drugo miljenje

koje je objavljeno poetkom devedesetih, na 524 000 mukaraca i 125 000 ena utvren je porast mortaliteta uz niske koncentracije kolesterola. To je bilo u skladu s ranijim nalazima velike Framinghamske studije. Radilo se o bolestima dinog i probavnog sustava, te o karcinomima. Kao objanjenje ponuena je spekulacija da nizak kolesterol nije uzrok, ve posljedica nekih od tih bolesti. Autori izvjetaja istaknuli su znaenje i temeljnu ulogu" kolesterola, sup-stancije koja je bitno i blisko ukljuena u mnoge aspekte stanine strukture i funkcije". S potonjim bi se zasigurno suglasio Walter Hartenbach, autor i u nas objavljene knjige La o kolesterolu". On tumai da je kolesterol osnovna graevna tvar stanine membrane i drugih straninih struktura, unih kiselina, vitamina D i steroidnih hormona kortikosteroida, mineralokortikoida i spolnih hormona. Sniavanje razine kolesterola, tvrdi Hartenbach, dovodi do slabljenja vitalnosti i plodnosti, poremeaja u izgradnji kostiju i muskulature, te promjene u ravnotei elektrolita i glukoze. Citira itav niz znanstvenika i lijenika koji su uvjereni da je hipoteza o kolesterolu kao uzroku ateroskleroze bez utemeljenja i da je zahtjev za sputanje njegove serumske razine neodgovoran i opasan. Naime, postoje brojni znanstveni radovi koji dovode u pitanje prevladavajue tumaenje patofiziologije ateroskleroze. Pozivajui se na te radove, Uffe Ravnskov u svom lanku naslovljenom Je li ateroskleroza posljedica povienog kolesterola?" konstatira da razina serumskog kolesterola umrlih osoba slabo korelira sa stupnjem ateroskleroze na obdukciji, da slino vrijedi za vezu koncentracije kolesterola i nalaza koronarografije, odnosno stupnja kalcifikacije koronarnih arterija, te da nema dokaza za povezanost kolesterola i ateroskleroze perifernih arterija. Niti u ljudi s vrlo visokim vrijednostima kolesterola u sklopu familijarne hiperkolesterolemije na arterijama se ne nalaze tipine aterosklerotine promjene. U pokusima s kuniima koji se uzimaju kao dokaz aktualne hipoteze, ivotinje su bile tovljene velikim koliinama kolesterola i u stvari otrovane tom supstancijom koju u prirodi ne unose hranom. Istraivanja koja su pratila promjene aterosklerotinih naslaga uz intervencije koje su sniavale kolesterol u krvi, takoer ne potkrepljuju dominantno tumaenje jer su nalazi bili raznoliki i nekonzistentni. Sam plak sadri vrlo malu koliinu kolesterola. Ravnskov ne porie vezu ateroskleroze i klinike kardiovaskularne bolesti, kao ni odreenu vezu kolesterola i kardiovaskularne bolesti (barem u mukaraca); ono u to sumnja je povezanost kolesterola i ateroskleroze.

Sluaj kolesterol
Stvaranje bolesti, II dio*
Lidija Gajski

66

Prije nekoliko godina British Medical Journal pozvao je itatelje da predloe najee ne-bolesti i da meu njima izaberu svoje favorite. Pod pojmom ne-bolesti podrazumijevala su se stanja koja se nepotrebno smatraju bolestima. Jedan od najee spominjanih entiteta u toj anketi bila je hiperkolesterolemija. I dok su za stanja poput starenja (na vrhu liste), debljine, menopauze ili elavosti, obrazloenja bila vie-manje narativna, kritiari hiperkolesterolemije podastrli su obilje znanstvenih dokaza u prilog svoje teze. A ta teza je - za veliku veinu ljudi hiperkolesterolemija ne nosi poveanu ansu bolesti i smrti i postupci koji smanjuju kolesterol u krvi beskorisni su i nepotrebni. U argumentaciji ove tvrdnje njeni su zagovornici, a meu njima su vodei Malcolm Kendrick i Uffe Ravnskov , u prvom redu predoili nalaze epidemiolokih, odnosno opservacijskih istraivanja. Ti nalazi, primjerice, govore da stanovnici june Europe manje boluju od koronarne bolesti od onih u sjevernoj, usprkos slinim vrijednostima kolesterola. Istraivai projekta MONICA Svjetske zdravstvene organizacije, provedenog u 38 populacija iz 21 zemlje s ciljem utvrivanja veze izmeu kolesterola, krvnog tlaka, puenja i tjelesne teine s jedne, te stope koronarnih dogaaja s druge strane, doli su do zakljuka da je dinamika spomenutih rizinih imbenika slabo povezana s trendovima u koronarnoj bolesti i da ih ne moe zadovoljavajue objasniti. SAD su izmeu ezdesetih i osamdesetih godina prolog stoljea zabiljeile znaajan pad uestalosti koronarne bolesti, premda u tom razdoblju gotovo da nije bilo promjene

u serumskoj razini kolesterola u populaciji. U Francuskoj, Japanu i drugdje rasla je tijekom devedesetih prosjena razina kolesterola u populaciji, a pojavnost koronarne bolesti kretala se upravo suprotno. Podruje bive Jugoslavije imalo je prije 20-30 godina, dakle u razdoblju koje je odredilo dananje stope kardiovaskularne smrtnosti, znaajno nie razine kolesterola od zapadne Europe. Danas ova regija ima bitno vei sranoilni mortalitet od onoga u zapadnoj Europi. Istraivanja koja su analizirala ispitanike po spolu, uglavnom su pokazala da nema povezanosti izmeu razine serumskog kolesterola i kardiovaskularnih bolesti u ena. Drugim rijeima, u ena je vrijednost kolesterola nebitan laboratorijski parametar, bez utjecaja i znaenja na duinu ivota i morbiditet. Poznato je da ene imaju prosjeno viu razinu kolesterola od mukaraca, a ipak su 10 do 15 godina starije od njih u trenutku prvog infarkta. Kad je rije o mukarcima, studije poput Framinghamske i MRFIT, demonstrirale su vezu hiperkolesterolemije i koronarne bolesti (neki istraivai otkrili su nepodudarnost izvornih podataka i tumaenja istraivanja koje je preuvelialo nalaze), no ona je bila izraenija tek u grupi sredovjenih mukaraca, dok je u starijoj populaciji u kojoj se zbiva veina sranih smrti, gubila na vanosti. I druga istraivanja nala su nedostatak povezanosti izmeu razine kolesterola i srane bolesti u starijih ljudi, tovie neka su pokazala da je hiperkolesterolemija u toj dobi protektivni imbenik vezan uz produenje ivota. U istraivanju amerikog Nacionalnog instituta za srce, plua i krv (NHLBI)

*lanak je nastao, na molbu urednitva, adaptacijom poglavlja iz autoriine knjige Lijekovi ili pria o obmani (Pergamena, Zagreb, 2009). U knjizi je tema dokumentirana brojnim referencama (u cijeloj knjizi ima ih blizu tisuu), a itatelji ih na zahtjev mogu dobiti i od autorice (lidija-gajski@zg.htnet.hr).

drugo miljenje
Povieni kolesterol, smatraju skeptici kolesterola"**, nije uzrono povezan sa sranoilnim bolestima, ve bi mogao biti tek marker rizika, odnosno popratni fenomen razvoja ateroskleroze. Slijedom toga intervencije s ciljem sniavanja serumskog kolesterola ne bi imale puno smisla ni efekta. I ini se da je upravo tako. Usprkos opem uvjerenju, dijeta sa smanjenim unosom masnoa i kolesterola nema uinka na kardiovaskularne bolesti. Niti ranija istraivanja poput Framinghamskog i MRFIT, niti ona kasnija, kao ni sustavni pregled svih relevantnih klinikih pokusa objavljen 2001., nisu pokazali da smanjenje i prilagodba unosa masnoe ima efekta na ukupnu smrtnost ili na smrtnost uzrokovanu sranom boleu; u pokusima duljeg trajanja demonstriran je tek skroman uinak na nefatalne kardiovaskularne dogaaje. Neuinkovitost prehrane s manje masti oekivana je i logina ne samo onima koji dovode u pitanje vezu kolesterola i ateroskleroze, ve i onima koji poznaju metabolizam te supstancije. Velika veina kolesterola u organizmu sintetizira se u jetri, a tek mali dio dolazi iz hrane. Redukcija unosa namirnica bogatih kolesterolom tek neznatno i kratkorono mijenja njegovu koncentraciju u krvi. S druge strane, promjena unosa drugih masti, npr. smanjenje zasienih na raun nezasienih masnih kiselina, takoer je bez efekta na serumski kolesterol jer nema puno veze s njegovom kemijskom strukturom i metabolizmom. Dijeta, dakle, ne djeluje, niti na razinu serumskog kolesterola, niti na pobol i smrtnost od sranoilnih bolesti. A to je s lijekovima? Prve generacije hipokolesterolemika nisu se nikad znaajnije koristile zbog toksinosti. No inhibitori HMG-CoA reduktaze, odnosno statini, doivjeli su nevien procvat. Od registracije prvog preparata iz te skupine, lovastatina 1987. godine do danas, ova klasa lijekova zauzela je i vrsto dri vodea mjesta na listama najpropisivanijih farmaka. U emu je tajna njihova uspjeha? Zasigurno ne u djelotvornosti. Osim ako pod djelotvornou ne podrazumijevamo laboratorijsku" djelotvornost smanjenje serumske koncentracije kolesterola, koja nam je svima podmetnuta kao pokazatelj uinkovitosti. No kao to je ranije obrazloeno, razina kolesterola u krvi ima malo veze s kardiovaskularnim bolestima. Kad je rije o klinikoj uinkovitosti, tj. smanjenju pobola i smrti, skromna korist od statina demonstrirana je u pokusima sekundarne prevencije, dakle na osobama s ve verificiranom sranoilnom boleu. Metaanalize pokazuju da u njih statin godinje smanjuje stopu kardiovaskularnih dogaaja za oko 1% (redukcija apsolutnog rizika), pri emu prevladavaju koronarni incidenti (infarkti, korist od ove grupe lijekova (250-280 lijeenih za sprjeavanje jednog sranoilnog dogaaja godinje, bez efekta na duinu ivota). Osim toga, statini se jednako daju i mukarcima i enama, iako dokazi o uinkovitosti tih preparata u ena ne postoje. U statinskim pokusima prevladavali su mukarci, a ena je najee bilo premalo da bi se mogle vjerodostojno statistiki obraditi. Sustavni pregled koji je izvukao" sve ene iz statinskih pokusa i skupno ih analizirao, nije naao kliniku korist od statina u ena, ak niti u onih sa sranom boleu. Statini su se ranije propisivali samo pri znaajno povienim koncentracijama kolesterola i njihov se efekt na koronarne dogaaje objanjavao njenom redukcijom. Potom se pojavilo tumaenje da djeluju neovisno o razini kolesterola, putem drugih, antiinflamatornih i antioksidacijskih svojstava. No, prijanje shvaanje nije naputeno, pa se koncentracija kolesterola kao indikacija za uvoenje i indikator praenja statinske terapije i dalje koristi. Tako sada koegzistiraju oba meusobno protuslovna koncepta, pa se davanje statina moe pravdati i pri visokim i pri niskim vrijednostima kolesterola, prema potrebi. Razina kolesterola je nebitna, no istovremeno je ipak bitna jer se inzistira na to niim vrijednostima. S tim se ciljem zadnje vrijeme primjenjuju vrlo visoke doze statina, ime se ne dobiva gotovo nita na smanjenju pobola, a raste uestalost nuspojava. Dakle, koji je to razlog da su statini tako izvanredno koritena i popularna grupa lijekova, usprkos vie nego skromnoj uinkovitosti (toliko skromnoj da ih obavijeteni pacijenti odbijaju)? Kako to da se rutinski uvode sranim bolesnicima i dijabetiarima, ali i zdravim ljudima, enama kao i mukarcima, starima i mladima, onima s visokim i onima s normalnim vrijednostima kolesterola? Na koji je nain kolesterol od nebitnog i praktiki nepoznatog biolokog parametra u petnaestak godina postao najomraeniji medicinski pojam, glavna tema razgovora u lijenikoj ordinaciji i jedan od najveih globalnih zdravstvenih problema? Rije je o obmani stvorenoj promiljenom i sustavnom kampanjom irokih razmjera. Ona zapoinje sa znanstvenim istraivanjima, nastavlja se s medicinskom edukacijom i javnim prosvjeivanjem" i zavrava politikom. U opservacijskim istraivanjima razliitim je zahvatima na razini metodologije i interpretacije preuvelian patogeni znaaj hiperkolesterolemije.

epizode angine pektoris, revaskularizacijski zahvati), dok je uinak na cerebrovaskularne bolesti upitan. To znai da tek jedna od sto osoba godinje ima koristi od terapije. Istodobno se apsolutni rizik smrti smanjuje jo bitno manje, tako da se spasi tek jedan ivot na 250 do 300 lijeenih godinje. Najpoznatije statinske studije ovog tipa bile su 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), na temelju koje su statini iroko uvedeni u terapiju koronaropata, te HPS (Heart Protection Study), pomou koje su im proirene indikacije i sputene ciljne vrijednosti kolesterola. Povrh kardiovaskularnih bolesnika, statini se propisuju i potpuno zdravim ljudima. Istraivanja primarne prevencije (zdravi ljudi) nisu, meutim, dokazala nikakvu realnu

67

** Neki od kritiara kolesterolske hipoteze okupljeni su u Meunarodnoj mrei skeptika kolesterola (www.thincs.org/)

drugo miljenje
U statinskim pokusima, koje uglavnom financiraju proizvoai statina, manipuliralo se s uzorkom ispitanika na taj nain da su ene, u kojih statini ne djeluju, ukljuivane u malom broju, a u interpretaciji i saetku izvjetaja djelotvornost je proglaena za cijelu populaciju. Razlika izmeu grupe na statinu i one na placebu ne izraava se apsolutnim, nego relativnim brojevima, pa se na taj nain stvarna razlika od 1% pretvara u razliku od 30%. Studije s takvim krivotvorenim zakljucima objavljuju se u vodeim medicinskim asopisima (ovisnima o novcu oglaivaa iz farmakoindustrije), dalje se citiraju u strunoj literaturi, na predavanjima, simpozijima i kongresima (plaenima od proizvoaa lijekova), putem farmaceutskih predstavnika ulaze u lijenike ordinacije i uz pomo novinara dospijevaju u TV emisije i na naslovnice najtiranijih svjetskih novina (iji su vlasnici dioniari farmaceutskih kompanija). Njihovi glavni promotori i tumai ugledni su medicinski strunjaci i autoriteti, svi redom na platnim listama farmaceutskih tvrtki. Oni isti koji su zadnjih petnaestak godina, opet na temelju krivotvorenih opservacijskih istraivanja, spustili normalne i ciljne vrijednosti kolesterola sa 6,5 na 5 mmol/l, za bolesnika 4,5, pa i nie (prosjena vrijednost kolesterola u odrasloj populaciji je 6,5 mmol/l). to nie, to bolje", kae jedan od vodeih autoriteta Scott Grundy, stvarajui tako situaciju u kojoj velika veina ljudi ima hiperkolesterolemiju i podlona je lijeenju. A drave, tj. zdravstvene vlasti, umjesto da obue i zaposle vlastite vjerodostojne i objektivne strunjake, prihvaaju ekspertizu ovakvih savjetodavaca i spremno ukljuuju statine na liste lijekova osnovnog zdravstvenog osiguranja za sve mogue indikacije i skupine, toleriraju njihovu visoku cijenu i otvorenu promidbu. Pa dobro, rekli bismo, ako je ve prijevara na taj nain stvorena, kako to da se la takvih razmjera odrava tolike godine i zato je ve netko nije raskrinkao? Kolikogod teko shvatljiv, odgovor je prilino logian imamo li u vidu globalni gospodarsko-politiki ustroj i model drutva u kojem ivimo. Naravno da postoje znanstvenici i lijenici koji misle drugaije. No stvar je u tome da je njihov glas uutkan galamom mnogostruko jaeg vladajueg establimenta koji je nastao i hrani se novcem farmaceutskih kompanija. Kritine znanstvenike i lijenike ne zove se na strune simpozije, njihovi se lanci ne tiskaju u medicinskim asopisima, oni su ignorirani, diskreditirani i tretirani kao neprijatelji. Lijenici i javnost imaju pravo znati za stajalita suprotna vaeoj hipotezi o vezi kolesterola i koronarne bolesti, ali se ta informacija teko iri zbog monog kolesterolskog kartela", objanjava jedan britanski lijenik u poznatom asopisu. Ilustrira to primjerom znanstvenika kojem je ukinuta financijska potpora, pa i radno mjesto, te drugoga koji je grubo oklevetan na nacionalnoj televiziji jedne zemlje, dok mu je na drugoj knjiga spaljena pred oima gledatelja. Ameriki lijenik Thomas Moore ovako opisuje poraz protivnika kolesterolske kampanje u SAD: Provodili su istraivanja i pisali analize, no to je sve to su mogli uiniti. Nisu imali novca za sponzoriranje nacionalnih kongresa. Njihovi lanci nisu dolazili do novinara i popularnog tiska. Za razliku od dravnog instituta za srce, nisu imali sredstva da izgrade enormni savez razliitih stranaka s financijskim ili drugim interesom u pitanju kolesterola. Oni nisu provodili ankete o stavovima javnosti niti su imali na raspolaganju potporu za edukaciju. ...Odmetnici nisu imali novca, niti vjetina, a moda ak ni interesa da svoje stavove obznane javnosti ... bili su pobijeeni ... rastuom koalicijom koja je podsjeala na medicinsku verziju vojno-industrijskog kompleksa."

Pogled u budunost
Prim. dr. sc. Silvio Altarac, spec. urolog, znanstveni savjetnik "Pametne bombe" 21. stoljea trebale bi predstavljati snano oruje u borbi protiv terorizma. Takoer bi vano oruje trebali predstavljati lijekovi koji bi specifino odabirali i unitavali pojedine stanice. Molekularna znanost, genska terapija, spektroskopska magnetska rezonanca i tkivno inenjerstvo nazivi su novih tehnologija u medicini. Vraanje na molekularne osnove tumora poboljalo bi bolje razumijevanje njihove biologije i prenoenja signala na razini stanica te zaustaviti njihov rast i daljnje irenje. Manipulacijom imbenika kao to su hormonski receptori i angiogeneza mijenja se potpora domaina tumorskim stanicama kao i njihova opskrba, ime se pojaava uinak kemoterapije i drugih oblika lijeenja. Novi protokoli u lijeenju trebali bi se bazirati na injenici da je na "genetski materijal" jedinstven i da odreuje nastanak, razvoj i borbu protiv bolesti. Ispitivanjem "genetskog materijala" mogue je odrediti osobe koje su sklone razvoju karcinoma, kao i one kod kojih bi bio bolji uinak kemoterapije. Lijekovima, tzv. "pametnim bombama", dolo bi se u odreeno podruje u tijelu gdje bi se uinkovito uklonile abnormalne i manjkave stanice bez kolateralne tete okolnih tkiva. Razvojem lijekova specifinih za tkiva nali bi se razliiti "promotori" ili "prekidai" koji bi ukljuivali i iskljuivali gene. Specifinost tih lijekova poboljala bi se koritenjem DNK, RNK, proteina i virusa. Takoer, budunost medicine je u koritenju

novih vakcina baziranih na genskoj terapiji uz pomo vlastite DNK kao "kompjuterskog ipa" radi jaanja imunolokog sustava u borbi protiv karcinoma prostate, mokranog mjehura i bubrega. Inhibitori angiogeneze "izgladnjivat" e karcinom prekidanjem opskrbe krvlju i nutrijentima. Istraivanja nisu ograniena samo na lijeenje malignih bolesti ve i na biologiju pojedinih benignih frustrirajuih problema kao to su benigna hiperplazija prostate i urinarna inkontinencija. Od interesa je ispitivanje djelovanja sredinjeg ivanog sustava na seksualnu disfunkciju u oba spola. Postavljanjem "genskih ipova" u penis trebalo bi pomoi utvrivanju, a isto tako i u korekciji muke impotencije. Vane su informacije i u istraivanju genetske pozadine infertilnosti, osobito istraivanje gena na Y kromosomu. Od koristi e biti i tzv. "pametne igle" koje e pronalaziti "oteeno tkivo," spektroskopska magnetska rezonanca radi utvrivanja biokemijskih markera pojedinih bolesti, kao i uvoenje tzv. malih "pametnih instrumenata." Velika otkria u zadnjih stotinu godina samo su bila uvod za revolucionarna otkria koja e tek uslijediti.

69