Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu Katedra za patologiju

NAINI METASTAZIRANJA TUMORA

(seminarski rad)

Mentor: Ass.dr Suada Kuskunovi-Vlahovljak

Autor: Arnes abrid

SADRAJ

1. METASTAZA ........................................................................................................................... 3 2.a. Simptomi metastaze ............................................................................................... 3

2. MEHANIZAM METASTAZIRANJA ........................................................................................... 5 2.a. Angiogeneza ............................................................................................................ 5 2.b. Molekule i enzimi znaajni u procesu metastaze ................................................. 6 2.b.1. Adhezijske molekule ................................................................................ 6 2.b.2. Proteolitiki enzimi .................................................................................. 7 2.c. Faze invazije i metastaze ........................................................................................ 7 2.b.1. Invazija ekstracelularnog matriksa ......................................................... 8 2.c.2. irenje krvnim sudovima, izlazak iz cirkulacije, kolonizacija ............... 12 2.d. Putevi metastaze .................................................................................................. 13 2.e. irenje karcinoma na specifine lokacije ............................................................ 15

3. LITERATURA ................................................................................................................. 16

1.METASTAZA

Metastaza ili metastazna bolest, predstavlja irenje karcinoma sa jednog organa ili njegovog dijela na drugi organ ili dio organa. Naziv metastaza potie iz grke rijei pomjeranje, od , meta, "sljededi", and , stasis, "smjetanje". Do karcinoma dolazi kada se oteduje genetiki materijal delije, uzrokujudi nekontrolisanu proliferaciju, tj.umnoavanje. Mitozom dolazi do stvaranja primarnih tumora. Delije koje ine tumor podlijeu metaplaziji, displaziji, a potom i anaplaziji, ime njihov fenotip postaje maligni. Ovakav maligni fenotip omogudava intravazaciju u cirkulaciju, nakon ega slijedi ekstravazacija u nekom drugom dijelu tijela gdje dolazi do tumorigeneze. Neke delije karcinoma imaju mogudnost penetracije kroz zidove limfnih ili krvnih ila to ih dovodi u krvotok (cirkulirajude tumorske delije CTC) koji ih odvodi do drugih dijelova tijela. Ovakav nain irenja karcinoma poznat je kao limfatini ili hematogeni. Nakon to dospiju na drugu lokaciju u tijelo, delije karcinoma opet probijaju zid krvnih ili limfnih sudova, umnoavaju se i tvore jo jedan karcinom koji je mogude detektovati. Na takav nain nastao novi tumor je nazvan metastazni (ili sekundarni) tumor. Metastaza je jedan od faktora maligniteta karcinoma1. Delije sekundarnog ili metastaznog tumora su gotovo identine delijama primarnog tumora. Tako ukoliko metastazira karcinom dojke na pluda, sekundarni tumor de da sadrava tumorske delije porijeklom iz dojke. Takav karcinom pluda naziva se metastazirani tumor dojke, a ne tumor pluda.

1.a. Simptomi metastaze

Jedan od prvih znakova metastaze je oticanje lokalnih limfnih vorova. Ovisno o lokaciji same metastaze simptomi variraju. U kasnijim fazama karcinoma dolazi do bola, ali to nije jedan od prvih simptoma. Organi na koje karcinom najede metastazira su pluda, jetra, mozak i kosti. Simptomi prema organu na koji karcinomi najede metastaziraju: Limfni vorovi: limfadenopatija (upala limfnih vorova popradena njihovim oticanjem); Pluda: kaalj, hemoptizija (krvav sputum) i dispneja (oslabljeno ili izostalo disanje); Jetra: hepatomegalija (uvedana jetra), munina, utica; Kosti: bol u kostima, lomljenje oboljele kosti;

Ranije se mislilo da samo maligni tumori imaju kapacitet da metastaziraju.. Sada se ovo miljenje razmatra prema novim istraivanjima; Podsypanina K et al. (2008) Seeding and Propagation of Untransformed Mouse Mammary Cell in the Lung, Science

Mozak: neuroloki simptomi kao to je vrtoglavica, napadi i vertigo.

Slika 1.: ematski prikaz metastaze tumora

2. MEHANIZAM METASTAZIRANJA
Metastazni tumori su esti u kasnim fazama karcinoma. irenje je mogude penetracijom u okolna tkiva, krvnim i/ili limfnim ilama. Metastaza je kompleksan niz radnji, a tokom kojih tumorske delije naputaju primarni tumor i ire se organizmom putem krvotoka, limfnih ila ili direktnim irenjem. Da bi do ovoga dolo delije se odvoje od primarnog tumora te se veu na proteine ekstraceluarnog matriksa (ECM). Delije ove proteine razgrauju, to im omogudava da se probiju kroz ECM i udalje se od primarnog tumora. Lokacija metastaze nije uvijek nasumina. Odreeni tipovi karcinoma imaju tendencu da metastaziraju na odreene organe ili tkiva u procentima koji su znatno vedi od statistikih ansi. Tumor ima mogudnost metastaze jedino onda kada uspostavi dohod krvi koja mu donosi kisik i hranjive materije. Metastaza i invazija su faktori maligniteta. Iako su istraivanja na ljudima i mievima pokazala kako se svakog dana milioni malignih delija oslobaaju u cirkulaciju, relativno rijetko dolazi do metastaze. Kod nekih pacijentica sa karicinomom dojke u krvi i kotanoj sri pronaene su maligne delije iako se kod njih nikada nisu razvile metastaze. Tumorska masa stvara klonsku proliferaciju delija koja posjeduje kapacitet za invaziju i metastazu. Jedino klonske proliferacije mogu metastazirati, nasuprot primarnog tumora koji ne moe. Metastaza i invazija se odvijaju u vie faza i pod djelovanjem niza faktora, pa se ovdje daje iroka paleta mogudnosti za organizam da se odbrani od malignih delija.

Slika 2.: Karcinom sa uspostavljenim dohotkom krvi

2.a. Angiogeneza
Naunici su otkrili da je jedan od kljunih dogaaja neophodan za metastazu stvaranje novih krvnih ila ili tumorska angiogeneza. Razlog ovome je potreba malignih tumora za kisikom (O2) i nutritijentima kako bi opstali i mogli rasti. Tumori tako dovode do
5

angiogeneze. Ona nastaje stvaranjem traaka kapilara iz ved postojede kapilarne mree (roditeljski kapilari) i/ili stimuliranjem endotelnih prekusorskih delije (EPC) u kotanoj sri da migriraju u podruje tumora. Vaskularnog endotelnnog faktora rasta (vascular endothelial growth factor - VEGF) i ostali faktori rasta koje oslobaaju tumorske delije djeluju direktno na roditeljske kapilare koji formiraju nove kapilarne trake. Faktor nekroze tumora (tumor necrosis factor - TNF) kojeg lue makrofazi je znaajan u stimulaciji tumorskih delija da osobaaju faktore angiogeneze. Hemotaktini faktori koji su produkovani od strane tumorskih delija i inflamatornih delija (poglavito makrofaga) pomau pri stvaranju kapilanih traaka. Enzimi kao to je proteaza, reguliu ravnoteu izmeu angiogeneze i mnogih faktora koji inhibiraju angiogenezu (kao to su angiostatin i endostatin), a takoer vre invaziju na bazalnu membranu roditeljskih kapilara i omogudavaju migraciju endotelnih delija kako bi formirale nove kapilare. Monoklonska antitijela se stvaraju u cilju inhibicije tumorske angiogeneze; npr.bevacizumab je rekombinovano humanizirano antitijelo koje inhibira vezivanje VEGF-a za endotelne delije novonastalih kapilarnih traaka. Ova antitijela se koriste u terapiji metastaznih karcinoma debelog crijeva i nekih karcinoma pluda. Dokazano je da inhibitori angiogeneze preveniraju metastazu karcinoma. Nekoliko delijskih populacija odgovorno je za rast tumora. Jedne od njih su endotelne progenitorne delije, koje su veoma znaajne za rast krvnih ila tumora (tumorska angiogeneza) i metastazu. Ovo otkride je objavljeno u asopisu Science (2008) i Genes and Development (2007), a istraivanje je potvreno u publikaciji Cancer Research (August 2010). Endotelne progenitorne delije je mogude oznaiti pomodu inhibitora DNK vezivanja 1 (inhibitor of DNA Binding 1 ID1). Ovako je omogudeno pradenje endotelnih progenitornih delija od kotane sri gdje nastaju, putem krvi, pa sve do podruja tumora, ak i onih endotelih progenitornih delija koje izgrauju krvne ile tumora u procesu angiogeneze.

2.b. Molekule i enzimi znaajni u procesu metastaze

2.b.1. Adhezijske molekule
itav metastazni proces, od vezivanja tumorskih delija na okolni ekstracelularni matriks, do njegovog rasta kao sekundarnog tumora, ovisi o ekspresiji brojnih adhezijskih molekula koje se nalaze na povrini tumorskih delija. Prisustvo takvih molekula varira prema: (1) tipu tumora, (2) svakom individualnom klonu (heterogenost tumora), (3) nivou maligne progresije. Neke od najznaajnijih adhezijskih molekula koje se aktiviraju u procesu invazije su: integrini, posebne porodice imunoglobulina, kadherini i katenini. Integrini su transmembranske bjelanevine tipa receptora koje direktno uestvuju u delijskim (delija delija i delija matriks) vezama i indirektno uzrokuju odvajanje delija, migraciju i opstanak. Vezivanjem na ciljne matriks metaloproteine (MMP), kao to su kolagenaze, stvaraju put metastatskim delijama. Posebne porodice imunoglobulina kao to je intercelularna adhezijska molekula 1 (ICAM-1), usko je povezana sa potencijalom delija za metastazu i agresivnosti brojnih tumora.
6

Kadherini su porodica kalcijum ovisnih transmembranskih adhezijskih molekula koje su ukljuene u meudelijske veze. E-kadherin je ispoljen na povrini svih epitelnih delija i posreduje u delija-delija adhezijskim vezama, zajednikom interakcijom po principu patent zatvaraa. Kako je njegova ekspresija izostala u vedini karcinoma, izgleda kako je on supresor metastaze, a njegov izostanak omogudava malignim delijama da napuste primarni tumor. Katenini su proteini koji se vezuju na unutardelijski dio E-kadherina i stvaraju mehaniku vezu izmeu molekula citoskeleta i E-kadherina, to je kljuno za dobru interakciju epitelnih delija. Kao i kadherini i katenini su slabo ili nikako ispoljeni u vedini karcinoma. Interesantno je da se -kadherini veu na genske produkte adenematoznih polipa debelog crijeva (APC). Mutacije na APC- ili genima -katenina su dovedene u vezu sa karcinomom debelog crijeva.

2.b.2. Proteolitiki enzimi

Razaranje bazalne membrane koja razdvaja epitel od njegove mezenhimalne komponente je jedan od prvih dogaaja u invaziji tumorskih delija. Bazalna membrana je izgraena od nekoliko komponenti ekstracelularnog matriksa, kao to su kolagen tipa IV, laminini i proteoglikani. Maligne, inflamatorne i stromalne delije koje su povezane sa karcinomom lue mnotvo proteaza koje razlau jednu ili vie komponenti bazalne membrane. Takvi enzimi ukljuuju plazminogen aktivator tipa urokinaza (u-PA) i matriks metaloproteinaze (MMP-e), kao i kolagenaze. U-PA pretvara serum plazminogen u plazmin, serinsku proteazu koja razgrauje laminine i aktivira tip IV prokolagenaza. U-PA aktivnost je balansirana inhibitorom plazminogen aktivatora (PAI). Promjene ekspresije u-PA, u-PA receptori i PAI su zabiljeeni u brojnim karcinomima. MMP-i ukljuuju porodicu cink-ovisnih endopeptidaza koje su podloni specifinim tkivnim inhibitorima. MMP -i su intersiticijalni kolageni, stromelizini, elatinote i molekule membranskog tipa. Ovi enzimi sintetizirani i deponovani u normalnom matriksu, gdje su neophodni za fizioloko remodeliranje tkiva, kao to je zarastanje rana. U ovakvim uslovima balans MMP-a i tkivnih inhibitora MMP-a je dobro regulisana. Nasuprot tome, u invazivnim tumorima i tumorima metastaznog fenotipa tumorske delije remete ovu ravnoteu. Kod mnogih karcinomima je uspostavljena veza izmeu povedane ekspresije MMP-a i invazivnog kapaciteta ili metastaznog potencijala tumorskih delija. Poremedena aktivnost MMP-a omogudava prolaz delija karcinoma kroz ekstracelularni matriks.

2.c. Faze invazije i metastaze

Razlii autori faze invazije i metastaze dijele na razliite naine. Proces dijelimo u dva koraka: 1) invazija ekstracelularnog matriksa (ECM-a) i 2) irenje krvnim sudovima, izlazak iz cirkulacije, kolonizacija2.

I. Robbins, Stanley L. (2010): Patoloke osnove bolesti

2.c.1. Invazija ekstracelularnog matriksa

Strukturna organizacija i funkcija normalnih tkiva odreena je interakcijom izmeu delija i ECM-a. Tkiva su organizovana u odjeljke koji su meusobno odvojeni pomodu dva tipa ECM-a: bazalna membrana i intersticijsko vezivo. Iako drugaije organizacije, obje strukture su izgraene od kolagenih vlakana, glikoproteina i proteoglikana. U metastaznoj kaskadi tumorske delije moraju vriti interakciju sa komponentama ECM-a u vie koraka. Prvo se mora unititi bazalna membrana, zatim prodi intersticijsko vezivo i u konanici delije moraju dodi u cirkulaciju penetrirajudi vaskularnu bazalnu membranu. Isti se proces ponavlja kada iz cirkulacije tumor dolazi u tkivo u procesu ekstravazacije. Postalo je jasno da ECM i stromalne delije ne predstavljaju dovoljno jaku barijeru tumorskim delijama, ak ta vie oni su dobra podloga u kojoj reciproni signali izmeu tumorskih i stromalnih delija mogu ili prevenirati ili poticati tumorigenezu. Stromalne delije koje djeluju na tumorske delije ukljuuju delije uroenog i steenog imuniteta, kao i fibroblaste. Broj na istraivanja su pokazala kako fibroblasti povezani sa karcinomima pokazuju izmjenjenu ekspresiju gena koji sadre ifre za molekule ECM-a, proteaze, inhibitore proteaza, i razne faktore rasta. Prema tome, tumorske delije ive u kompleksnom i lako izmjenjivom miljeu koji ini ECM, faktori rasta, fibroblasti i imune delije sa znaajnom interakcijom navedenih komponenti jednih meu drugim. Najuspjeniji tumori su oni koji imaju mogudnost da se prilagode svom okruenju te vre interakciju sa komponentama svog okolia.

Slika 3.: Usporedba normalnog epitela (A), karcinoma in situ (B), invazivnih (B i C), primarnih (C) i metastaziranih tumora (D).

Invazija ECM-a potie metastazu i to je aktivni proces koji se odvija na sljededi nain: Promjene u vezama meu delijama; Degradacija ekstracelularnog matriksa; Vezivanje na komponente ekstracelularnog matriksa; Migracija tumorskih delija.

Promjene u vezama meu delijama ili disocijacija delija je rezultat alteracija u intercelularnim adhezivnim molekulama. Normalne delije su povezane i meusobno i za podlogu brojnim adhezijskim molekulama. Meudelijske veze se uspostavljaju preko transmembranskih glikoproteina iz porodice kadherina. E kadherini su ukljueni u meudelijske veze meu istim epitelnim delijama, a pored toga to ih meusobno vezuju omogudavaju i meusobnu komunikaciju. Intracelularno E-kadherini su vezani za katenine i aktinske komponente citoskeleta. Kod nekih karcinoma, kao to je adenokarcinom debelog crijeva i dojke, oslabljena je funkcija E-kadherina. Zbog toga dolazi do slabljenja meudelijskih veza, ime je omogudeno odvajanje delija od primarnog tumora u okolno tkivo. E kadherini su vezani za citoskelet preko katenina, proteina lociranih pod plazmalemom. Normalno funkcionisanje E-kadherina ovisi o njihovoj vezi sa kateninima. Kod nekih karcinoma E kadherini su normalni, ali je njihova funkcija oslabljena zbog mutacije gena za katenine.

Slika 4.: Hematogeni nain irenja karcinoma

Degradacija ECM-a ukljuuje razaranje bazalne membrane i intersticijskog veziva. Tumori mogu sami sekretovati proteolitike enzime ili inducirati stromalne delije (fibroblasti i makrofazi) da sekretuju proteaze. Razliite porodice proteaza, kao to su matriks metaloproteinaze (MMP), katepsin D i urokinaza plazminogen aktivator su ukljuene u invaziju tumora. MMP-e regulie invaziju tumora, ne samo remodeliranjem nerastvorljivih komponenti bazalne membrane i intersticijskog veziva, nego i oslobaanjem faktora rasta ECM-a. Ovi faktori rasta se deponiraju u ECM-u, te se oslobaaju u prisustvu proteaza. Produkti raspadanja kolagena i proteoglikana takoer imaju hemotaktine i angiogene efekte, kao i faktore koji potiu rast. Npr. MMP9 je elatinaza koja razlae kolagen tipa IV, koji izgrauju bazalne membrane epitelnih delija i krvnih sudova, a takoer stimulie oslobaanje vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF-a) u odjeljke ECM-a. Benigni tumori dojke, debelog crijeva i eluca pokazuju slabu aktivnost kolagena tipa IV, dok njihovi maligni oblici pokazuju jako izraenu aktivnost kolagena tipa IV. U ovakvim sluajevima koncentracije inhibitora metaloproteinaza je smanjena na raun degradacije tkiva. Prema ovome logino je da su povedane koncentracije i ekspresija MMP-a i drugih proteaza. Ovakve poviene koncentacije su prisutne kod vedine tumora. U skorijim istarivanjima in vivo dokazano je da se tumorske delije mogu prilagoditi i drugaijim uslovima. Ovdje se poglavito misli na nain kretanja tumorskih delija. Ljudske delije pokazuju 3 naina kretanja: kolekivna motorika, mezenhimski-tip kretanja i ameboidno kretanje. Nasuprot ljudskim koje se kredu samo jednim od tri naina delije karcinoma mijenjaju nain svog kretanja. Najede se tumorske delije kredu ameboidnim kretanjem. Ovako se delije probijaju kroz matrix umjesto da ga razgrauju i stvaraju sebi put kroz njega. Ovakav nain kretanja je znaajno bri, a tumorske delije koriste vlakna kolagena kao brze putanje. Tumorske delije, makar u in vitro uslovima mogu da mjenjaju nain kretanja, to objanjava slab uinak MMP inhibitora u klinikim istraivanjima. Naunici danas pokuavaju da pronau terapiju koja bi onemogudila ili b arem usporila kretanje karcinoma, ime bi se uveliko smanjio broj metastaza.

10

Slika 5.: Mehanizam degradacije ECM-a i bazalne membrane epitelnih delija.

Promjene naina vezivanja tumorskih delija za proteine ECM-a. Normalne epitelne delije imaju receptore kao to su integrini koji se vezuju na laminine bazalne membrane i kolagene koji su polarizirani na bazalnoj strani. Ovi receptori omogudavaju da delija bude stabilno vezana. Oslabljena adhezija normalnih delija indukuje njihovu apoptizu. Ne iznenauje injenica da su tumorske delije rezistentne ne ovu programiranu delijsku smrt. Pored toga je sam matriks konfigurisan tako da potpomae invaziju i metastazu. Npr.raspadnu te komponente kolagena tipa IV i laminina bazalne membrane pomodu MMP2 i MMP9 stvara nova mjesta na koja se veu receptori tumorskih delija, ime se potie njihova migracija. Lokomocija ili kretanje je zadnji korak invazije, kojim delije karcinoma prolaze kroz bazalnu membranu i zone proteolize matriksa. Migracija je sloen viestepeni proces koji ukljuuje mnoge receptore i signalne molekule koje docnije poticajno djeluju na aktinski citoskelet. Delije se moraju vezati na matriks vodedim krajem, a odvojiti na repnom kraju, te kontrahovati aktinski citoskelet kako bi se pomjerile prema naprijed. Takvo kretanje je
11

potencirano i kontrolisano od strane citokina koje produkuju tumorske delije. Takoer i proteolitiki razloeni produkti, kao to je prethodno spomenutno oslobaaju nakupine faktora rasta unutar matriksa. Stromalne delije takoer produkuju paraktine efektore delijske pokretljivosti, kao to je faktor rasta hepatocita koji se vezuje na receptore tumorskih delija. Koncentracije ovog faktora se znaajno uvedavaju u invazivnim tumorima mozga kao to je glioblastoma multiforme, pomaudi karcinogenim delijama u mobilnosti.

Slika 6.: Mehanizam invazije i metastaze karcinoma

2.c.2. irenje krvnim sudovima, izlazak iz cirkulacije, kolonizacija

Kada se nau u cirkulaciji delije karcinoma su podlone unitavanju od st rane raznih mehanizama ukljuujudi apoptozu zbog slabe adhezije (anoikis), te uroeni i steeni imunitet. U cirkulaciji tumorske delije se grupiu u trombove. Ovo se deava zbog homotipine adhezije meu tumorskim delijama kao i heterotipine adhezije meu tumorskim delijama i delijama krvi, naruito trombocita. Formacija trombocit tumor agregata vjerovatno omogudava preivljavanje tumorskih dellija i njihovu implantaciju na drugu lokaciju. Tumorske delije se takoer mogu vezati na faktore koagulacije i aktivirati ih pri emu nastaju embolije. Zaustavljanje i ekstravazacija tumorskih trombova na udaljenim lokacijama ukljuuje adheziju na endotel, nakon ega slijedi prolazak kroz bazalnu membranu. U ovaj proces su ukljuene adhezijske molekule (integrini i laminini) i proteolitiki enzimi, kao i u procesu invazije. Naruito su interesantne CD44 adhezijske molekule koje se prezentuju na normalnim T limfocitima, koji ih koriste kako bi migrirali u odreena podruja limfnih tkiva. Takva migracija se uspostavlja vezivanjem CD44 molekula na hijaluronate endotelnih delija venula, a jaka ekspresija CD44 molekula ide u korist metastazi. Na novoj lokaciji, tumorske delije moraju proliferisati, razviti dotok krvi i odbraniti se od imunog sistema.

12

Slika 7.: Metastazni tumor u masnom tkivu koji je penetrirao kroz zid vene.

2.d. Putevi metastaze

Mjesto gdje cirkulirajude tumorske delije (CTC) naputaju kapilare da bi formirale sendarne tumore, dijelom ovisi o antomskoj lokaciji primarnog tumora. Vedina tumora netastazira u prvo kapilarno korito na koje naie. Mnogi naunici smatraju da prirodni putevi irenja karcinoma ne objanjavaju distribuciju metastaza. Neki karcinomi imaju tendencu da se ire na odreene lokacije. Ovakav tropizam organa se moe povezati sa sljededim mehanizmima: Kako je prvi korak ekstravazacije adhezija na endotel. Tumorske delije imaju adhezijske molekule iji ligandi imaju predispoziciju da se veu na endotelne delije ciljnih organa. U prilog tome ide injenica da se pojedine endotelne delije u vaskularnim koritima razliitih tkiva razlikuju po ekspresiji liganada adhezijskih molekula. Hemokini imaju vanu ulogu u odreivanju tkiva za metastazu. Na primjer. Neki karcinomi dojke ekspresuju hemokinske receptore. Ovi hemokini koji se veu na recetore su jako ekspresivni u tkivima gdje je karcinom dojke est. Limfni sistem je prvi sistem koji dolazi u odnos sa tumorskim delijama u cilju njihovog unitavanja i onemogudava njihovog irenje. Delije karcinoma kada dospiju u limfni sistem dolaze u regionalne limfne vorove aferentnim limfnim sudovima. Delije potom dolaze u sinuse limfnih vorova i vre invaziju na njihov parenhim. Tumorske delije koje ulaze u eferentne limfne sudove odlaze put duktus toracikusa odakle dospjevaju u sistemsku cirkulaciju gdje u kapilarnoj mrei dolaze do udaljenih organa te tako dolazi do formiranja metastaze.

13

Slika 8.: Metastazirani tumor limfnih vorova irenje putem krvi. Najedi nain metastaziranja sarkoma, kao i put irenja karcinoma. Sarkomi inicijalno penetriraju u kapilare ili venule i direktno se iri krvlju bez prethodnog prolaska kroz sistem limfnih sudova i vorova. One delije karcinoma koje dospiju u sistem portne vene metastaza se deava na jetri, a oni koji dospiju u sistem uplje vene metastaza se deava na pludima. Iako i karcinomi i sarkomi imaju hematogeni put irenja karcinoma, ali put irenja karcinoma uvijek ukljuuje invaziju lokalnih limfnih vorova i limfni sistem prije nego dospiju u krvotok.

Slika 9.: irenje karcinoma putem krvi i limfe

Transplantacija ili implantacija. Ovim putem se karcinom prenosi upotrebom hirurkih instrumenata pri operacijama ili upotrebom igala usljed dijagnostikih pretraga. Delije
14

karcinoma se mogu rairiti u limfne vorove (regionalni limfni vorovi) u blizini primarnog tumora. Ovakav nain irenja naziva se regionalno oboljenje ili pozitivni vorovi (najede ga upotrebljavaju specijalisti kako bi opisali lokalne limfne vorove pozitivnim na malignost. Uobiajno je da se najmanje dva susjedna limfna vora testiraju biopsijom pri hirurkim zahvatima). Iako se ovakav nain irenja karcinoma ne opisuje kao matastaza, svakako znai lo ishod po pacijenta. Sve delije koje tokom operacije karcinoma dospiju u cirkulaciju uzrokuju metastazu.

2.e. irenje karcinoma na specifine lokacije

Iako se molekularni mehanizam kolonizacije jo uvijek ispituje na eksperimentalnim ivotinjama, obrazac koji se javlja je luenje citokina, faktora rasta i ECM molekula od strane delija karcinoma, koje se ponaaju kao stromalne delije u toj regiji, te stvaraju dobru podlogu za metastaziranje i dalji rast karcinoma. Postoji predispozicija za irenje karcinoma na specifine lokacije. Ovakva teza je prvi put spomenuta davne 1889. godine u teoriji sjeme i tlo (seed and soil) koju je postavio Stiven Paget (Stephen Paget). Predispozicija tumora da se iri na odreeni organ oznaena je kao organotropizam. Prema ovoj teoriji delije karcinoma slobodne u krvi teko opstaju, kao i van regije u kojoj je karcinom nastao, pa delije moraju nadi podruje slinih karakteristika. Lokacija metastaze ovisi o kompatibilnosti tumorskih delija (sjeme) i organa na koji ka rcinom metastazira (tlo). Dakle Ova teorija je primjenjiva obzirom da postoje odreeni karcinomi koji metastaziraju na ovakav nain; Karcinom dojke metastazira na kosti. Ovo se dovodi u vezu sa kalcijevim jonima koje karcinom koristi iz mlijenih lijezda, koji je takoer prisutan u kotanom tkivu. Melanomi metastaziraju na mozak zbog identinog embrionalnog porijekla modanih delija i melanocita koe. 1928.godine Dejms Eving (James Ewing) je teoriju sjeme i tlo oznaio kao neispravnu, te kazao kako se karcinomi ire iskljuivo anatomskim i mehanikim putevima. Ova je hipoteza nedavno ispitana i sugerie nekoliko hipoteza o ciklusu cirkulisanja tumorskih delija i predlae da se obrazac irenja karcinoma moe bolje objasniti perspektivom filter i protok (filter and flow) koju je u Julu 2012 godine postavila grupa autora u publikaciji u asopisu Nature Reviews Cancer. Mjesto lociranja tumora ovisi o vie faktora: a) nekada je ciljni organ prvi kapilar u koga delije dospiju; b) nekada dospiju u Batsonov prevertebralni pleksus ( ili Batsonove vene je mrea vena bez zalistaka koja povezuje duboke karline vene i torakalne vene, koje dreniraju krv donjeg dijela mokradne beike, dojke i prostate u unutranji vertebralni venski pleksus) i zavre u kimenoj modini; c) Nekada primarni karcinom oslobaa hemokine koji se veu na organe sa slinim receptorima hemokine kao primarni tumor; d) Nekada ciljni organi izluuju faktore koji signaliziraju tumor da se vee na taj organ.

15

3. LITERATURA

I. Robbins, Stanley L. (2010): Patoloke osnove bolesti, 8th ed., Saunders Elsevier, Philadelphia; E. Rubin, H.M. Reisner (2013): Essentials of Rubin's Pathology, 6th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia; E. F. Goljan (2011): Rapid Review Pathology 4th ed., Saunders Elsevier, Philadelphia; I. Damjanov, S. Jukid, M. Nola (2011): Patologija, 3nd ed., Medicinska Naklada, Zagreb;

16