WERKGROEP 4, OPDRACHT 1

O S T E O C L A S T : H E R K O M S T I N H E T L I C H A A M , FU NC T I E E N R E G U L AT I E V AN D E F U NC T I E

HERKOMST, KENMERKEN EN FUNCTIES VAN DE OSTEOCLAST

Osteoclasten zijn grote, meerkernige cellen van ongeveer 40 micrometer die ontstaan zijn door fusie van monocyten die zijn gedifferentieerd uit hemopoietische stamcellen in het beenmerg. Osteoclasten krijgen signalen dat er bot moeten worden afgebroken en synthetiseren hierdoor lacunes van Howship in het botweefsel. Osteoclasten hebben receptoren voor calcitonine en dit hormoon remt hun activiteit. Osteoblasten worden geactiveerd door PTH produceren een osteoclaststimulating factor waardoor de resorptie juist wordt gestimuleerd. Integrines in het cytoplasma van de osteoclasten binden zich stevig aan de matrix van het bot (met behulp van actinefilamenten die aanwezig zijn in het cytoplasma) en zorgen vormen hiermee een rand om de ruffled border. Deze ruffled border is een celmembraan die zich nestelt in het botweefsel en onder andere voor een groter oppervlak voor botresorptie dient. In de afgesloten ruimte tussen de ruffled border en de botmatrix heerst een lage pH door de protonpomp die aanwezig is in de ruffled border. De osteoclast secreteert via deze pomp waterstofionen naar deze ruimte zodat er een zuur milieu ontstaat.
FIGUUR 1: EEN BLOEDCAPPILAIR GROEIT IN DE TUNNEL DAT GECREEERD IS DOOR OSTECLASTEN.

Hierdoor kunnen er in deze ruimte lysosomale enzymen voorkomen. Vooral collagenase komt veel voor in deze ruimte (deze enzymen breken collageen af). De zure omgeving helpt ook bij de ontbinding van CaPO4 in het botweefsel. De lysosomen breken de botmatrix langzaam af en de afbraakproducten kunnen worden hergebruikt. Osteoclasten kunnen zich binden op beenmatrix en het vervolgens weg eten. Hierdoor kunnen ze diep in het compacte been doordringen, waardoor er holtes ontstaan waar andere cellen naartoe migreren. De osteoclasten verwijderen het been met een ongeveer 50m per dag. Een bloedcapillair kan vervolgens in zon tunnel groeien en de bekleding van die tunnel wordt dan bedekt met osteoblasten (zie figuur 1) De structuur van compacte bot ontstaat doordat de osteoblasten in deze holtes steeds lagen met nieuwe matrix produceren. Dit doen ze met een snelheid van ongeveer 1 2 m per dag. Hierdoor vult de tunnel zich geleidelijk aan en ontstaat er een smalle gang om het bloedvat heen. Veel osteoblasten komen vast te zitten in het beenmatrix en overleven als osteocytringen. Elk kanaal bevat zo een of meerdere bloedvaten die het bot zo van noodzakelijke voedingstoffen voorzien. Er worden tegelijkertijd nieuwe tunnels gevuld met beenmatrix, waar andere weer geboord worden door osteoblasten die door oude gevulde tunnels graven. Hierdoor

ontstaat een patroon zoals in figuur 2. Op deze manier wordt bij een gezonde volwassen zoogdier elk jaar vijf tot tien procent van het bot vervangen. De osteoblasten die de matrix maken, produceren ook de signalen die osteoclasten werven en activeren om de matrix weer af te breken. Osteoblasten produceren twee verschillende eiwitten die hiervoor verantwoordelijk zijn: macrofaag-CSF en TNF11. Om excessieve degradatie van de matrix te voorkomen, secreteren osteoblasten ook osteoprotegerin die de werking van TNF11 blokkeert. De hoeveelheid osteoprotegerin die de fibroblasten produceren hangt of van de WNT signaling pathway. De WNT signaling pathway heeft twee funties in de vorming van bot. In een vroeg stadium regelt het de differentiatie van voorlopercellen in een fibroblast. Later is het actief in een gedifferentieerde fibroblast en helpt daar de balans tussen de aanmaak en afbraak van de matrix te behouden. Verstoring in deze balans kan leiden tot osteoporose waarbij een excessieve afbraak van het bot matrix plaatsvind en het bot zwakker wordt. Tegenovergesteld kan er ook osteopetrose plaatsvinden waarbij het bot extreem dik en dicht wordt. Hormoon signalen waaronder oestrogeen, androgeen en leptin, bekend vanwege zijn rol in de controle van eetlust, hebben een groot effect op deze balans. Op ze minst komen sommige effecten tot stand, doordat deze hormonen invloed hebben op de productie van TNF11 en osteoprotegerin in fibroblasten. Bot kan ook zijn structuur aanpassen vanwege langdurende mechanische krachten die op het bot werken, hierbij maken tandartsen bijvoorbeeld gebruik d.m.v. het aanbrengen van een beugel. Er zijn aanwijzingen dat dit komt, doordat mechanische stress de WNT signaling pathway activeert in fibroblasten of fibrocyten. Tenslotte kan bot ook een snellere en meer dramatische reconstructie ondergaan, wanneer het nodig is. Er liggen cellen in het bindweefsel rondom het bot die kraakbeen kunnen maken. Wanneer FIGUUR 2: OSTEONEN bot gebroken is, wordt het door cellen in de buurt gerepareerd door iets wat lijkt op de herhaling van het embryonale proces. Kraakbeen wordt eerst aangelegd om de twee stukken bot weer aan elkaar vast te maken en wordt daarna weer vervangen door bot.

CASUS MEVROUW BEEK EN MARIEKE JANSEN

De 43-jarig mevrouw Beek wordt onwel en wordt op grond van de bevindingen van de in allerijl gewaarschuwde huisarts nar het ziekenhuis gebracht, alwaar zij een spoedoperatie aan haar hart moet ondergaan. De operatie slaagt en de patiente herstelt gelukkig voorspoedig, althans wat haar hart betreft. de operatiewond op de borst geneest echter niet goed. Patiente voelt na een operatie aan haar hart merkwaardigerwijs kleine harde stukjes onder de huid ter plekke van de wond die bij aanraking niet gevoelig zijn, maar er duidelijk niet horen. Haar klacht wordt niet meteen bekeken, maar als na enige weken zon steentje door de patholoog onder het microscoop wel bestudeerd wordt, blijkt het beenweefsel te zijn. De operatiewond wordt opnieuw geopend en wordt opnieuw schoongemaakt, waarna de wond zich vlot sluit.

De 18-jarige Marieke Jansen, een enthousiast basketbalspeelster, komt bij de huisarts met toenemende pijn in haar linkerenkel, op ongeveer dezelfde plek waar zij 6 jaar geleden een ernstige botbreuk blessure heeft gehad. De huisarts verwijst haar door naar de orthopeed, die rontgenfotos en een MRI-scan laat maken. Het rntgenonderzoek laat zien dat er waarschijnlijk een ingekapseld stukje bot in het pijnlijke gebied aanwezig is dat operatief verwijderd moet worden. Na de operatie en het herstel van de wond heeft Marieke geen last meer van pijn. In beide casussen is er sprake van stukjes afgebroken bot, maar het grootste verschil in beide casussen is dat bij Marieke dit stukje bot pijn doet en bij mevrouw Beek niet. Dit komt waarschijnlijk doordat het stukje bot is ingekapseld, wat wil zeggen dat er bij Marieke een ontstekingsreactie plaats heeft gevonden. Hier hoort ook pijnsignalering bij. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat het stukje bot een zenuw raakt. Daarnaast is een ander verschil dat bij mevrouw Beek meerdere stukjes zijn. Zowel mevrouw Beek als Marieke Jansen hebben goed functionerende osteoclasten, maar toch zijn de botsplinters in beide gevallen niet opgeruimd. Een reden hiervoor zou kunnen zijn dat de osteoclasten niet de signalen krijgen om het botweefsel op te ruimen. Zoals eerder te lezen was, worden osteoclasten door osteoblasten gestimuleerd worden om in actie te komen doordat ze macrofaag-CSF en TNF11 uitscheiden. Fibroblasten scheiden osteoprotegerin uit, dat er voor zorgt dat TNF11 wordt geremd en helpen daarmee de balans in de matrix te handhaven. Doordat in beide gevallen een stukje bot in het bindweefsel terecht is gekomen, zijn er geen osteoblasten die de osteoclasten kunnen activeren om het bot af te breken. Daarnaast kunnen de osteoclasten bij Marieke het bot niet afbreken doordat het is ingekapseld.