INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA

TRDNIH FARMACEVTSKIH OBLIK

Doc. dr. Janez Kerč

Lek farmacevtska družba d.d.

November, 2005
VSEBINA

UVOD PREGLED PROCESOV V PROIZVODNJI

· sestava farm. oblike TRDNIH FARMACEVTSKIH OBLIK
· oprema 1. Tehtanje
· prostori 2. Predhodno sejanje/mletje
· osebje 3. Predhodno mešanje
4. Granuliranje
PRIPRAVA NA 5. Sušenje
PROIZVODNJO 6. Sejanje/mletje
A. Naročilo surovin 7. Končno mešanje
B. Sprejem surovin 8. Tabletiranje
C. Vzorčenje 9. Oblaganje tablet
D. Skladiščenje 10. Kapsuliranje
11. Izdelava pelet

PROIZVODNI PROSTORI

DOKUMENTACIJA
 PROIZVODNI PROCES IN KONTROLA
OD VSTOPNEGA DO IZSTOPNEGA SKLADIŠČA

UK N SKLADIŠČE KARANTENA
(VSTOP SUROVIN IN
A EMBALAŽE)

D STANJE ZALOG PK

Z
Delovni nalog
O

R PRIPRAVA SERIJE
TEHTALNICA PRIPRAVA PROIZVODNJE
- prostorov
- opreme
S
- zaščitnih sredstev
PROIZVODNJA: TK - osebja
I
-PRIPRAVA
-IZDELAVA KARANTENA
S
-PAKIRANJE
T KK

E
SKLADIŠČE
KONČNIH KARANTENA
M
IZDELKOV
A
PK - PREVZEMNA KONTROLA
TK - TEKOČA KONTROLA, MEDFAZNA KONTROLA
IZDAJA KK - KONČNA KONTROLA
 POGOJI ZA USPEŠNO PROIZVODNJO:
•SESTAVA FARMACEVTSKE OBLIKE
določena v Razvoju (čimbolj enostavna sestava in tehnološki
postopek !? – sodobni trendi)
posebne oblike: zapoznelo, podaljšano in nadzorovano
sproščanje; šumeče tablete, itd
•OPREMA
tip opreme določen v razvoju – obstoječe ali investicije
izbira opreme, ustrezno vzdrževanje,
•PROSTORI
cGMP: ločeni prostori za različne operacije, materiali, pretok
zraka (navzkrižna kontaminacija)
•OSEBJE
Sodelovanje razvojnoraziskovalnega in proizvodnega tima,
UK, marketing, vodstvo
Frequency distribution of dosage form types manufactured in the UK*

Dosage form Frequency (%) .

Tablets 45.8
Capsules 13.0
Liquid oral 16.0
Injections 15.0
Topicals 3.0
Eye preparations 1.8
Suppositories and pessaries 3.3
Aerosols 1.2
Others 0.3 .
*Data Sheet Compendium
 PRIPRAVA NA PROIZVODNJO
A. Naročilo surovin
- proizvajalci in dobavitelji (eden ali več)

B. Sprejem surovin
- centralno skladišče (identifikacija materiala in
dokumentacije ⇒ šifra, kontrolna številka surovine

C. Vzorčenje
- analize po specifikaciji

D. Skladiščenje
- v karanteni do analize ⇒ sproščena surovina za
tehtanje
- računalniško ažuriranje dejanskega stanja zalog
 ORGANIZACIJSKA SHEMA PROIZVODNJE
PROIZVODNJA “STAREGA” IZDELKA
MP

OPP

DN DN
TENOL.
TL
POST.

PROIZVODNI PDN
OBRAT NATEHTANE
SUROVINE MP - Marketing in prodaja
OPP - Operativna priprava proizvodnje
PDN - Priprava delovnih nalogov

DN - Delovni nalog
TL - Tehtalni list
TEHNOLOŠKI POSTOPEK (pasivni in aktivni del)
 ORGANIZACIJSKA SHEMA PROIZVODNJE
PROIZVODNJA NOVEGA IZDELKA
RR-REGISTRACIJE

OPP

DN
DN DN

OR

TENOL. TL
POST.
PROIZVODNI PDN
OBRAT NATEHTANE
SUROVINE OPP - Operativna priprava proizvodnje
OR - Operativni razvoj
PDN - Priprava delovnih nalogov

DN - Delovni nalog
TL - Tehtalni list
TEHNOLOŠKI POSTOPEK (pasivni in aktivni del)
 TEHNOLOŠKI POSTOPKI PRI IZDELAVI TRDNIH
FARMACEVTSKIH OBLIK

PRAŠKI GRANULATI TABLETE OBLOŽENE KAPSULE POSEBNE

TABLETE OBLIKE
tehtanje + + + + -pelete
(sejanje) + + + + -trde in mehke
mešanje + + + + kapsule
vlažno suho + + + (s tekočimi in
granuliranje granuliranje poltrdnimi
-s potiskanjem sistemi:
-v zvrtinčenih -raztopine
plasteh -suspenzije
sušenje + + + -emulzije
mletje, sejanje + + + -mikroemulzije
mešanje + + idr.)
TABLETIRANJE + KAPSULIRANJE
OBLAGANJE
 TEHTANJE
OPP
Delovni nalog PDN
Tehtalni list
Surovine za proizvodno serijo
•Šifra surovine
•Kontrolna številka
•Dejanska natehta

Označen DN

Računalniška materialna bilanca

Proizvodnja
SEJANJE, MLETJE
Namen:
enakomerna velikost delcev za zagotovitev
homogenega mešanja

•Zmanjšanje velikosti delcev učinkovine ali pom. snovi

•Upoštevati fizikalne lastnosti snovi ⇒ pogoji mletja

Drobilni mlini
Oscilacijski sejalniki
Vibracijska sita
SEJANJE, MLETJE DROBILNI MLIN
•Noži ali kladiva
•Velikost odprtin mreže
•Hitrost mletja
SEJANJE, MLETJE OSCILACIJSKI MLIN
•Velikost odprtin mreže
•Hitrost sejanja
SEJANJE, MLETJE VIBRACIJSKA SITA
•Serija sit
•Ločevanje frakcij delcev
 MEŠANJE

DELITEV ŠARŽNIH MEŠALNIKOV GLEDE NA VRSTO MEŠANJA:

a. Vrtenje celotnega mešalnika (valjasti, kubični, V-mešalnik,

stožčasti)

b. Vrtenje celotnega mešalnika in vrtenje dodatnega mešala

c. Stacionarni mešalnik z vrtečim mešalom (planetarni, konusni s

polžem, sigma mešalniki, idr.)

d. Hitrovrteči mešalniki (granulatorji) z mešalom in hitrovrtečim

mešalom

e. Vrtinčnoslojni granulatorji
MEŠANJE Vrtenje celotnega mešalnika (valjasti, kubični, V-mešalnik, stožčasti)
MEŠANJE Kontejner (mešalnik)
MEŠANJE Vrtenje celotnega mešalnika in vrtenje dodatnega mešala
MEŠANJE Stacionarni mešalnik z vrtečim mešalom (sigma, planetarni, konusni s polžem)
MEŠANJE Hitrovrteči mešalniki (granulatorji) z mešalom in hitrovrtečim mešalom
MEŠANJE Vrtinčnoslojni granulatorji
DIREKTNO TABLETIRANJE
Enostaven in ekonomičen
proces za idealne
učinkovine in pomožne
snovi
Funkcionalne – univerzalne
pomožne snovi za direktno
tabletiranje – laktoza, škrobi,
Sejanje sladkorji – polioli, itd
Mešanje
Tabletiranje
GRANULIRANJE

∗ SUHO GRANULIRANJE (kompaktiranje, briketiranje)

∗ VLAŽNO GRANULIRANJE
GRANULIRANJE

∗ SUHO GRANULIRANJE (kompaktiranje, briketiranje)

Krožni kompaktor
 VLAŽNO GRANULIRANJE
• veliko učinkovine ⇒ zmanjšanje nasipnega volumna
• zelo malo učinkovine ⇒ enakomerna porazdelitev
• slabo topna učinkovina ⇒ raztopimo v veliki količini
topila, ki ga odstranimo v vrtinčnoslojnem granulatorju
GRANULIRANJE V Shema hitrovrtečega granulatorja
HITROVRTEČIH
MEŠALNIKIH

Faze: mešanje, vlaženje,

gnetenje, dispergiranje,
sušenje, sejanje

Kritični parametri: količina

topila, temperatura, pogoji in
čas mešanja, hitrost mešala in
sekalca.
VLAŽNO GRANULIRANJE

Hitrovrteči granulator s stacionarnim mešalom

VLAŽNO GRANULIRANJE

Hitrovrteči granulator s stacionarno posodo

VLAŽNO GRANULIRANJE

Sekalni elementi hitrovrtečega mešalnika

VLAŽNO GRANULIRANJE
Granuliranje v vrtinčnoslojnih
granulatorjih

Faze: segrevanje, razprševanje,

sušenje

Kritični parametri: pretok zraka,

vstopna in izstopna temperatura,
hitrost razprševanja, hitrost
pretoka, tlak razprševanja.
VLAŽNO GRANULIRANJE Duplikator
VLAŽNO GRANULIRANJE Fluid Bed Instalations
SUŠENJE
• Sušenje na pladnjih (v opuščanju)

• Vakuumsko sušenje (termolabilne učinkovine)

• Vrtinčnoslojni sušilniki (tudi kombinacije z mikrovalovnim

in vakumskih sušenjem)

SEJANJE/MLETJE (REGRANULACIJA)

KONČNO MEŠANJE
TABLETIRANJE

Ekscentrične tabletirke – na udarec

Rotacijske tabletirke (Fette, Killian, Courtoy….)

• kapaciteta do več 100.000 tablet/uro

Predstiskanje
Polnilna naprava (Fil-o-matic)
Primerne lastnosti granulatov:
•Pretočnost
•stisljivost
TABLETIRANJE
Shema ključnih elementov rotacijske tabletirke
TABLETIRANJE
Shema cikla stiskanja rotacijske tabletirke
TABLETIRANJE
Rotacijska tabletirka
TABLETIRANJE
Polnilna naprava (fil-o-matic) rotacijske tabletirke
OBLAGANJE TABLET
Namen:
•organoleptične lastnosti (barva, okus, vonj)
•biofarmacevtske lastnosti (funkcionalne obloge za
kontrolirano, zadržano sproščanje, zaščito pred kislim
želodčnim sokom (acidorezistentne obloge), itd.)

•Dražiranje (v opuščanju)
•Lakirnje – filmsko oblaganje
- vodno lakiranje
- organsko lakiranje (etanol, aceton, metilenklorid)!!!!
DRAŽIRANJE
•Klasični, neperforirani bobni
a) hruškasti, b) heksagonalni, c) okrogli

Faze: zaščita jeder, glavna obloga, glajenje, nanašanje barvne obloge, loščenje
FILMSKO OBLAGANJE - LAKIRANJE TABLET
Perforirani bobni
Vodne ali organske suspenzije ali raztopine:
•Polimeri, mehčala, pigmenti, itd..

Shema
perforiranega
bobna

Faze lakiranja: predgretje, razprševanje, sušenje, loščenje

Parametri: temperatura dovodnega zraka in jeder, količina jeder, hitrost
vrtenja bobna, položaj šob za razprševanje, hitrost razprševanja…
FILMSKO OBLAGANJE - LAKIRANJE TABLET
Proizvodni lakirni bobni (Manesty, Glatt, Pellegrini, itd)
Kapaciteta 120-200kg, čas oblaganja 1,5-2,5 h za običajne obloge
WURSTERJEV POSTOPEK OBLAGANJA
Za majhne tablete, pelete in granulate

Omejitve: majhna velikost serije, zahtevana kvaliteta in velikost jeder, velika

investicijska vrednost opreme
 WURSTERJEV POSTOPEK OBLAGANJA

Posoda industrijske naprave z več cilindri

HUTTLIN “KUGELCOATER”
Postopek oblaganja v zvrtinčenih plasteh
•Vstopni zrak od zgoraj
•Dno posode za produkt iz lamel
•Šobe za razprševanje med lamelami
•Šobe so večdelne (spreminjanje mikroklime)
•Pnevmatsko polnjenje in praznjenje produkta
•Kapacitete 0,5-700L

Shema
HUTTLIN
“KUGELCOATER”

Industrijska naprava
KAPSULIRANJE
Tehnologija priprave granulata – granuliranje ali direktna zmes
Razlika v vezivih
Pretočnost, nasipni in zbiti volumen ⇒ velikost kapsul
Princip tvorbe čepa:
• kontinuirano (Zanasi, MG2, IMA)
• stopenjsko (Bosch, Hoeflinger Karg)
Kapaciteta: več 100.000 kps/h

Shema stopenjske
tvorbe čepa
KAPSULIRANJE
Shema kapsulirke s stopenjskim procesom stiskanja čepa
KAPSULIRANJE
Kapsulirka BOSCH
IZDELAVA PELET
• Velikost 0,5-1,5 mm
• Niso samostojna farmacevtska oblika
• Polnjenje v kapsule ali stiskanje v tablete (posebna polnila)

• Predvsem na področju gastro(acido)rezistentnih

farmacevtskih oblik zamenjujejo tablete in kapsule –
ZAKAJ?

“Dose dumping”
IZDELAVA PELET Metode za izdelavo pelet:
• razprševanje raztopine ali suspenzije učinkovine in veziva
na nevtralno jedro; izdelava pelet z oblaganjem (layering),

• razprševanje raztopine vezalca na vrteče se prahove v

zvrtinčenem toku zraka (rotating fluid-bed pelletisation),

• razprševanje talin maščob in voskov v hladnem tunelu;

izdelava pelet s strjevanjem talin (spray congealing),

• razprševanje raztopine ali suspenzije učinkovine in

pomožnih snovi v topel zračni tok; pelete nastanejo zaradi
izhlapevanja tekoče faze (spray drying),

• metoda iztiskanja in krogličenja (extrusion/spheronisation)

IZDELAVA PELET
IZDELAVA PELET