Articulo Paralisis

Summary
Previously, we reported that one individual who had a motor complete, but sensory incomplete spinal
cord injury regained voluntary movement after 7 months of epidural stimulation and stand training. We
presumed that the residual sensory pathways were critical in this recovery. However, we now report in
three more individuals voluntary movement occurred with epidural stimulation immediately after
implant even in two who were diagnosed with a motor and sensory complete lesion. We demonstrate
that neuromodulating the spinal circuitry with epidural stimulation, enables completely paralysed
individuals to process conceptual, auditory and visual input to regain relatively fine voluntary control of
paralysed muscles. We show that neuromodulation of the sub-threshold motor state of excitability of the
lumbosacral spinal networks was the key to recovery of intentional movement in four of four individuals
diagnosed as having complete paralysis of the legs. We have uncovered a fundamentally new
intervention strategy that can dramatically affect recovery of voluntary movement in individuals with
complete paralysis even years after injury.
Key words
human spinal cord injury

epidural stimulation

voluntary movement
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Introduction
The clinical diagnosis of having a motor complete lesion commonly classified by the American Spinal
Injury Association Impairment Scale (AIS) as grade A or B (Marino et al., 2003; Waring et al., 2010) is
when there is no clinical evidence of volitional activation of any muscle below the lesion. Presently, the
prognosis of recovery of any intentional control of movement below the injury level after clinically
defined complete paralysis for over 2 years is negligible. This diagnosis has immediate and severe
implications for the patient often limiting the rehabilitation and interventional strategies provided that
are targeted for recovery (Waters et al., 1992, 1998; Ditunno, 1999; Burns et al., 2003; Calancie et al.,
2004b). There is not currently an effective treatment that would result in regaining voluntary motor
function for these individuals. The presumed solution ultimately has been thought to be to promote
regeneration of axons across the lesion with the hope that functionally beneficial connections can be
formed (Richardson et al., 1980; David and Aguayo, 1981; Zhao et al., 2013).
However, we previously reported the return of control of movement in one individual with motor
complete, but sensory incomplete spinal cord injury >2 years after complete paralysis after 7 months of
intense stand training using epidural stimulation (Harkema et al., 2011a). These unexpected results led
us to theorize that the residual sensory pathways were critical in mediating the voluntary movements
elicited with epidural stimulation and specific intent by the individual. The intense stand training and
repetitive stimulation may have driven neural plasticity that eventually resulted in the ability to
voluntarily move the legs. In this study, we include three additional individuals with chronic spinal cord
injury; one was AIS B (sensory incomplete) and two AIS A (sensory complete), who were also classified
as motor complete using all currently available clinical and neurophysiological testing (Dimitrijevic et
al., 1992a; McKay et al., 1997,2005). We tested their ability to move voluntarily with epidural
stimulation after implantation (before any training with stimulation) and then again after the intense
stand training using epidural stimulation intervention (see Supplementary material for description of
stand training) and after intense step training in combination with epidural stimulation. We hypothesized
that the individuals with AIS A spinal cord injury would not elicit any voluntary movement using
epidural stimulation even after training and that the individual with AIS B spinal cord injury would
develop the ability to voluntarily move the legs only after training. These experiments were conducted as
part of a larger ongoing study of stand and step training in combination with epidural stimulation in
individuals with chronic motor complete spinal cord injury.
Materials and methods
Characteristics of subjects
An epidural spinal cord stimulation unit (Medtronics, RestoreADVANCED) and a 16-electrode array
was implanted at vertebrae T11T12 over spinal cord segments L1S1 (Harkema et al., 2011a) in four
individuals with motor complete spinal cord injury (Table 1 and Supplementary Fig. 1) using the
following inclusion criteria: (i) stable medical condition without cardiopulmonary disease or
dysautonomia that would contraindicate standing or stepping with body weight support training; (ii) no
painful musculoskeletal dysfunction, unhealed fracture, contracture, pressure sore, or urinary tract
infection that might interfere with stand or step training; (iii) no clinically significant depression or
ongoing drug abuse; (iv) no current anti-spasticity medication regimen; (v) non-progressive spinal cord
injury above T10; (vi) AIS A or B; (vii) no motor response present in leg muscles during transmagnetic
stimulation; (viii) not present or bilateral delay of sensory evoked potentials; (ix) no volitional control
during voluntary movement attempts in leg muscles as measured by EMG activity; (x) segmental
reflexes remain functional below the lesion; (xi) brain influence on spinal reflexes is not observed as
measured by EMG activity; (xii) must not have received Botox injections in the previous 6 months;
(xiii) be unable to stand or step independently; (xiv) at least 1-year post-injury; and (xv) must be at least
18 years of age
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Table 1
Clinical characteristics of four research participants
All four individuals implanted were male, at least 2 years post-date of injury and ranged in neurological
level from C7T5. The average age of all individuals was 26.9 ( 4) years at the time of implant. All
individuals were unable to stand or walk independently or voluntarily move their lower extremities
despite standard-of-care rehabilitation and additional intensive locomotor training (Harkema et al.,
2011b). The research participants signed an informed consent for electrode implantation, stimulation,
stand and stepping training interventions and physiological monitoring studies approved by the
University of Louisville and the University of California, Los Angeles Institutional Review Boards.
Clinical and physiological status
Standard of care clinical evaluations were performed to characterize the injury. Two clinicians
independently performed a physical exam and used the AIS to classify the injury clinically (Marino et
al., 2003; Waring et al., 2010). Two individuals were classified and confirmed as AIS-B and two
individuals were classified and confirmed as AIS-A before implantation and at the time of initial
lumbosacral spinal cord epidural stimulation (Supplementary Fig. 1).
Upper and lower extremity somatosensory evoked potentials were assessed clinically before
implantation and at multiple time points following implant in all participants (Perot and Vera,
1982; Dimitrijevic et al., 1983b) (Supplementary Fig. 1). All participants had normal somatosensory
evoked potentials from upper extremity median nerve stimulation at the wrist. Both AIS-B individuals
had bilateral cortical delays present from lower extremity stimulation at the posterior tibial nerve and
ankle, whereas both AIS-A individuals had no response (Supplementary Fig. 1). Transcranial magnetic
stimulation was used clinically to assess the functional integrity of the cortico-spinal tracts
(Dimitrijevic et al., 1992a;McKay et al., 1997, 2005). No motor evoked potentials in the leg muscles
were detected during transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in tested individuals. A single
pulse was delivered through a dual-cone coil placed slightly off centre from the scalp vertex to optimize
left and right hemispheres. Pulses of 100-s duration were delivered starting at 30% intensity increasing
by 5% until 85% of maximum intensity was reached. Data for Patients A45 (post step training with
epidural stimulation) and A53 (before implantation) are shown in Fig. 1A and C, respectively.
Individuals were asked to attempt a sustained dorsiflexion during which transcranial magnetic
stimulation was delivered following the same procedures described above. No motor evoked responses
in leg muscles were detected during the combined voluntary attempt and transcranial magnetic
stimulation and no movement resulted from the attempted action (Fig. 1B and D). Patient B13 was not
tested before implantation. Patients A45 and A53 were classified as motor and sensory complete and
Patients B07 and B13 as motor complete and sensory incomplete based on all clinical and
neurophysiological measures described above.

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Figure 1
Transmagnetic stimulation motor evoked potentials of the soleus (SOL) and tibialis anterior (TA) for
two subjects (Patients A45 and A53) performed during multiple stimulation intensities without active
dorsiflexion (A and C) and during active dorsiflexion (Band D). No responses were seen for either
subject at the recorded intensities.
Before electrode implantation, participants received a minimum of 80 locomotor training sessions
(Harkema et al., 2012b) using body weight support on a treadmill with manual facilitation. Average
body weight support throughout all sessions for all participants was 43.6% (4.5) walking at an average
speed of 1.07 m/s (0.04). Patients B07 and A45 had no significant EMG activity during stepping.
Patients B13 and A53 had significant muscle activity during stepping. There were no significant changes
in the EMG activity during stepping following the stepping intervention before implantation in any of
the four research participants (Harkema et al., 2012a). Some neurophysiological measures can be used to
detect residual descending input to the spinal circuitry even when there is no ability to voluntarily
execute movement below the level of lesion and these observations have been used to reach a diagnosis
of discomplete (Dimitrijevic et al., 1984; Sherwood et al., 1992; Dimitrijevic, 1994;Calancie et al.,
2004a; McKay et al., 2004). A functional neurophysiological assessment was performed at multiple time
points before and after implantation (Fig. 2) to assess residual motor output present during various
manoeuvres (Dimitrijevic, 1988; Dimitrijevic et al., 1992b; McKay et al., 2004, 2011; Li et al.,
2012). Supplementary Fig. 2 illustrates motor activity observed during 5-min relaxation, a reinforcement
manoeuvre (Dimitrijevic et al., 1983a, 1984) and attempts to actively move the ankle joint and hip joint
at different time points before and after implantation. EMG activity during attempts to move the legs or
during reinforcement manoeuvres was similar to the EMG seen during 5 min of relaxation in all
individuals. In Patients B13 and A53 mean EMG amplitudes were higher during attempted relaxation
compared with Patients B07 and A45 because of higher levels of resting excitability. In Patient A45
relaxation excitability increased post-stand training with epidural stimulation; however, no changes were
seen in the ability to activate motor neurons below the level of the injury during active voluntary
attempts. No functional connectivity between the supraspinal and spinal centres below the level of injury
was detected with clinical or neurophysiological assessments in any of the four subjects.

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Figure 2
Timeline of implantation and experimental sessions for all participants. All individuals underwent a
screening phase with at least 80 sessions of locomotor training before implantation. Patient B07 was the
first subject implanted and voluntary activity was not found until the end of stand with epidural
stimulation (ES). He was tested with EMG at this time point, however, T1 represents the first
experimental session with force and fine motor control testing. Patients A45, B13 and A53 were tested
with the same protocol post implantation and before the beginning of stand training with epidural
stimulation. All participants initiated a home training programme for voluntary activity after the initial
finding of their ability to move with epidural stimulation. Clinical evaluations including transcranial
magnetic stimulation, Functional Neurophysiological Assessment, somatosensory evoked potentials and
ASIA (American Spinal Injury Association) exams were performed before and after the 80 sessions of
locomotor training during the screening phase and at the conclusion of stand and step training with
epidural stimulation. Blue arrows show time points where clinical evaluations took place. Patient A53 is
currently undergoing step training with epidural stimulation. SeeSupplementary Tables 1 and 2 for
further details.
Assessment of voluntary movement
Patient B07 was the first research participant to be implanted and we did not discover his ability to
perform voluntary movements of the legs with epidural stimulation until the conclusion of the stand
training intervention using epidural stimulation. We then designed and conducted the initial experiments
to assess this individuals voluntary function. Subsequently, the three additional research participants
were implanted and before beginning any training interventions we conducted the experiments assessing
voluntary movement (T1; see Fig. 2). As a result we have different time points for voluntary
experiments in relation to training interventions for the first participant compared to the other three
participants. Refer to the Supplementary Table 1 for a list of experimental sessions and testing time point
used on each figure for each research participant.
We collected EMG, joint angles, and tensile force data at 2000 Hz using a 24-channel hard-wired AD
board and custom-written acquisition software (LabView, National Instruments). Bilateral EMG
(Motion Lab Systems) from the soleus, tibialis anterior, medial hamstrings, vastus lateralis, adductor
magnus, gluteus maximus, and intercostal (sixth rib) muscles was recorded using bipolar surface
electrodes with fixed inter-electrode distance (Harkema et al., 1997). Bilateral EMG from the iliopsoas,
extensor hallucis longus and extensor digitorum longus was recorded with fine wire electrodes. Two
surface electrodes placed symmetrically lateral to the electrode array incision site over the paraspinal
muscles were used to record the stimulation artefact. Hip, knee, ankle and first toe joint angles were
acquired using a high-speed optical motion capture system (Motion Analysis). EMG data were rectified
and high-pass filtered at 32 Hz using Labview software customized by our laboratory. Tensile force was
measured using a piezoelectric load cell (Kistler) mounted on a frame placed around the mat table.
Stimulation parameters were optimized for each leg and joint movement. Cathodes and anodes were
selected to target primary motor pool activation areas that were key in the movement. Stimulation was
constant and all participants achieved movement at optimal frequencies of either 25 Hz or 30 Hz.
Voltage was typically tested through a wide range from sub-movement threshold to above optimal.
Although initially configuration parameters were specific to a single joint movement and right or left
leg, after training, participants were able to perform multiple movements on left and right legs using the
same configuration (Supplementary Table 2).
The participants were in a supine position throughout all recordings. To measure force during extension
of the first toe a ring was secured over the toe and attached to a force transducer by way of a non-elastic
cable. Similarly the ring and cable were secured around the distal portion of the foot when recording
force during ankle dorsiflexion. To record force during flexion of the knee and hip combined the cable
was secured to the ankle. The cable had sufficient compliance to allow the leg to move from full
extension to a position in which the knee and hip could reach a <30 angle. The resistance to the
movement was equivalent to the weight of the cable (0.16 N) and the friction force of the foot with the
table in the early phase of the leg flexion. A computer monitor displayed a real time sine wave with
frequency of 0.25 Hz as well as the force measured by the load cell as the research participants
performed the requested action. Both signals were used to determine the degree to which the individual
could translate the timing of the visual appearance of the sine wave to an analogous change in force.
Although the sine wave was continuously displayed to the participants, they were instructed to initiate
each effort with the rising phase of a sine wave of their choosing. There was no instruction to match the
amplitude of force generation with the peak of the sine wave, and there was no verbal command given
before the attempts.
To assess the ability to translate an auditory signal to an analogous change in force a signal from a tone
generator (300 Hz tone frequency), modulated at 0.25 Hz was sent through headphones. Three different
volumes (60, 70 and 80 dB) were presented in a random order. The research participant was instructed to
modulate the force based on the modulation frequency of the sound and the given amplitude. A trial
period was conducted so the participant could listen at the three different volumes and learn to
discriminate between them. Full leg flexion was the only action tested with the auditory cues.
Stimulation parameters used during these trials were matched to those found as optimal during the visual
cue assessment for the same leg.
During experimental sessions continuous stimulation was provided with optimal parameters during all
attempts. Stimulation was shut down only to change configurations and to assess the ability to move
with no stimulation at the beginning of trials for each joint and side. Experimental sessions lasted for 2
h and left/right leg, ankle and toe were tested starting by assessing threshold and optimal stimulation
parameters using visual cues. Each joint was also assessed for fine motor control and accuracy including
the modulation of three levels of force generation, fast oscillations and sustained force.
Voluntary movement training programme
A home-based stimulation protocol was developed to allow the individuals to stimulate for 1 h while
practicing intentional movement in the supine position. This protocol started immediately after the first
assessment of successful voluntary movement was obtained (Fig. 2). All research participants were
asked to practice daily (7 days a week) for 1 h. The stimulation protocol for the home-based programme
was determined in the laboratory. The individuals modulated the voltage needed to optimize each
movement after the stimulation configurations were selected for each individual to optimize the
voluntary movement of the whole leg, ankle and toe (Supplementary videos 1-3).
Results
Four individuals diagnosed with clinically motor complete paralysis and implanted with a lumbrosacral
spinal cord stimulator at least 2.2 years post injury (3.0 0.95 years) were able to execute intentional
movements of the legs in response to a verbal command. No motor activity was present when attempting
to move without epidural stimulation following a verbal command (Patient B07) or a visual cue (Patients
B13, A45 and A53) (Fig. 3A). However, all four individuals were able to generate EMG activity and
movement during ankle dorsiflexion in the presence of epidural stimulation (Fig. 3B) during their first
experimental session [T1 (before stand training): Patients A45, B13, A53 and post stand training: Patient
B07, see Fig.2].

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Figure 3
Lower extremity EMG activity during voluntary movement occurred only with epidural stimulation in
four individuals with motor complete spinal cord injury. EMG activity during attempts of ankle
dorsiflexion (A) without stimulation and (B) with stimulation. Force was not collected for Patient B07.
Electrode representation for each subject denotes the stimulation configuration used. Although
stimulation was applied throughout the time shown in B, in all four subjects EMG bursts were
synchronized with the intent to move. Grey boxes are cathodes and black boxes are anodes, white boxes
are inactive electrodes. Stimulation frequency varied from 25 to 30 Hz. Muscles, surface EMG:
intercostal sixth rib (IC), tibialis anterior (TA), soleus (SOL); fine wire EMG: iliopsoas (IL), extensor
digitorum longus (EDL), extensor hallucis longus (EHL). Black bars represent flexion as determined by
peak force generation and white bars represent passive extension (from peak force to return to resting
position). Although the subjects were instructed to flex and extend, they were unable to actively extend
before training. Grey highlighted indicates the active flexion/extension period.
Appropriate activation and movement of ankle and toe muscles was achieved by all individuals when
performing ankle dorsiflexion with epidural stimulation (Fig. 3B). In one subject (Patient B13) clonic-
like activity in the toe extensors was present during the movement and sustained clonic activity remained
when commanded to relax (Beres-Joneset al., 2003). However, this clonic activity did not prevent the
movement. Patients A45 and A53 had tonic activity in the soleus before the attempt, showing a
reduction in amplitude during the dorsiflexion effort. Reciprocal inhibition of antagonist muscles was
also present in the execution of other movements such as leg flexion. These results demonstrate that
humans diagnosed with complete motor paralysis can recover volitional motor drive which can drive
coordinated, task-specific movements in the presence of lumbosacral spinal cord epidural stimulation.
Force and rate of modulation
Having observed some recovery of the ability to move intentionally by each of the four individuals, we
began to assess the motor control fidelity. Graded levels of force were generated on command by three
of four individuals (Fig. 4A and B). Three subjects (Patients B07, A45 and A53) generated forces that
proportionately matched the percent of effort requested in flexing the entire leg (Fig. 4B). The level of
activation of the iliopsoas muscle reflected the relative magnitude of force generated during leg flexion.
The activation of the intercostal muscles (sixth rib), was closely synchronized with the initiation of force
generation, generally reflecting the percent effort in stabilizing the rib cage (Fig. 4A). Reciprocity in the
EMG activity of extensors and flexors when flexing and extending the leg further indicates that the
neural activation specificity to the lumbosacral motor pools was sufficient to generate a functionally
coordinated movement (Fig. 4A and C). When Patient A45 was asked to generate a sustained contraction
for as long as possible the effort could be maintained for a few seconds followed by several oscillatory
movements (Fig. 4C). There was alternating activity in the iliopsoas and vastus lateralis, with the vastus
lateralis only becoming activated after flexor activity ended. Patients B07 and A53 were also able to
perform sustained leg flexion. In all cases, the integrated force was closely linked to the iliopsoas EMG
amplitude (Fig. 4D). Patient A53 demonstrated a similar pattern of alternating activity between the
iliopsoas and vastus lateralis as shown by the other AIS-A individual (Patient A45). Patient B13 was
unable to generate graded levels of force or a sustained effort before training and could not consistently
discriminate low and medium efforts following training.

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Figure 4
Force level and endurance of voluntary movements. (A) Left leg force and left iliopsoas, vastus lateralis
and intercostals EMG activity generated during a low (20%), medium (60%) and high (100%) effort of
hip/knee flexion with epidural stimulation from Patient A45. Grey shading indicates force duration. (B)
Integrated leg force (left y-axis) and iliospsoas EMG activity (righty-axis) from Patients A45 (red), B07
(black) and A53 (blue) during hip/knee flexion with epidural stimulation. Solid symbols (with solid line)
represent the integrated force for each attempt and open symbols (with dash line) represent the integrated
EMG of the iliopsoas muscle for each attempt. (C) Left leg force and iliopsoas, vastus lateralis and
intercostals EMG activity generated during a request to sustain voluntary flexion as long as possible
from Patient A45. Shaded grey indicates duration of sustained force. (D) Integrated force (solid bar) and
iliopsoas EMG (open bar) during sustained contraction from Patients A45, B07 and A53 as shown in C.
Electrode representation denotes the stimulation configuration used by Patient A45. Grey boxes are
cathodes and black boxes are anodes, white boxes are inactive electrodes. Stimulation frequency was 25
Hz. Muscles, surface EMG: intercostal sixth rib (IC), vastus lateralis (VL); fine wire EMG: iliopsoas
(IL). Stimulation artefact recorded over paraspinal muscles at T12 [epidural stimulation (ES) = blue
trace]. FRC = force measured through load cell and non-elastic wire.
To further assess the level of control of the newly acquired ability to move in the presence of epidural
stimulation the individuals were then asked to oscillate as rapidly as possible. The cycle rate for the toe
was 1 Hz for Patient B07 (Fig. 5AC) and 0.4 Hz for Patient A45 and 0.85 Hz for Patient A53 when
oscillating the whole leg (Fig. 5DG, Supplementary Video 4). Clonic activity (6.5 Hz) of the extensor
hallicus longus was not linked to the stimulation frequency (30 Hz) and occurred throughout the test in
Patient B07 (Fig. 5B). EMG responses were initiated just before there was a rise in force (Fig. 5C).
There was no periodic bursting of EMG activity within the timeframe of a single force effort (Fig. 5C).
As noted earlier Patients A45 and A53 had reciprocity in the modulation of the EMG of the iliopsoas
and the vastus lateralis during leg flexion and extension (Fig. 5DG). In Fig. 5D, one of the oscillatory
cycles has been marked in red and green, which denote the modulation of the amplitude of the EMG of
the iliopsoas and vastus lateralis. Figure 5E shows the relative modulation of the hip flexor and knee
extensor, and also highlights the one oscillation with flexion in red and extension in green (Patient A45).
Patient A53 showed a similar modulation of the iliopsoas and vastus lateralis during multiple oscillatory
cycles of leg flexion (Fig. 5FG). After home-based training Patient B07 was able to generate similar
reciprocal activation of flexors and extensors between the iliopsoas and vastus lateralis, but only during
single attempts. Patient B13 was not able to generate different levels of force, oscillations or sustain the
contractions upon request at his initial testing. His level of clonus and spasticity throughout the day was
markedly higher than the other individuals.

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Figure 5
Rate of voluntary movements controlled by three individuals with motor complete spinal cord injury.
(A) Force and extensor hallucis longus (EHL) EMG activity during fast voluntary first toe
flexion/extension against a compliant resistance from Patient B07 from a single attempt. (B) A 1-s
sweep from A before initiation of force generation encompassed by the first dashed vertical box. Ten 10
ms traces of EHL are overlaid every 0.1 s (bottom panel). The red crosses represent the timing of the
stimulation artefact. (C) A 1-s period (A) during one cycle of force generation encompassed by the
second dashed vertical box. Traces of EHL are shown as an overlay of 31 responses marked relative to
the stimulation stimulus (bottom panel). (D and F) Force (black line) and iliopsoas and vastus lateralis
EMG activity during fast voluntary whole leg flexion/extension against a compliant resistance from
Patients A45 and A53, respectively. The linear envelope of the EMG signals (purple line, filter: second-
order Butterworth 500100 Hz) is shown over the raw signal. (E and G) Plot of linear envelope of the
vastus lateralis versus iliopsoas from D and F. Red over the linear envelopes represents the flexion phase
while green represents the extension phase of one cycle of the movement. Electrode representation for
each subject denotes the stimulation configuration used. Grey boxes are cathodes and black boxes are
anodes, white boxes are inactive electrodes. Stimulation frequency varied from 25 to 30Hz. Muscles,
surface EMG: vastus lateralis (VL); *fine wire EMG: iliopsoas (IL), extensor hallucis longus (EHL).
Stimulation artefact recorded over paraspinal muscles at T12 [epidural stimulation (ES) = blue trace].
Visual and auditory processing
We also assessed whether volitional control could modulate the level of activation of the appropriate
motor pools based on visual and/or auditory input. All individuals could modulate the motor tasks
according to visual and auditory cues. The individuals were asked to synchronize the flexion of the leg,
dorsiflexion of the ankle and extension of the toe according to the rise and fall of a sine wave displayed
on a computer screen. The individuals were able to consistently activate the appropriate muscles for the
specified action with temporally synchronized force generation (data not shown). We compared the
ability of the four individuals to modulate the flexion of the leg to a visual cue during optimal
stimulation to three volume levels (60, 70 and 80 dB) of a similar auditory cue (Fig. 6). Individuals were
asked to generate leg flexion in response to the onset of a 0.25 Hz auditory signal with the level of force
to be generated to correspond to the amplitude of the tone. Data shown in Fig. 6 are for the following
time points, T3: Patients B07 and A45; T2: Patient B13; and T1: Patient A53 (Supplementary Table
1 and Fig. 2). Three of four individuals were able to discriminate between sound amplitudes, although
the differentiation between low and medium forces was not consistent in Patients B13 and B07. For
Patients A45 and B07, EMG amplitude of the iliopsoas and the adductor for the high volume was
comparable with the EMG amplitudes generated when the force was modulated by a visual cue using the
same stimulation parameters. The results demonstrate that auditory and visual cues were processed by
the sensorimotor cortex so that the appropriate spinal interneuronal systems below the level of injury
enabling the subject to titrate the desired level of excitability of the correct motor pools for the intended
movement.

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Figure 6
Voluntary movement with epidural stimulation performed in response to visual and auditory cues in four
individuals with motor complete spinal cord injury. Averaged linear envelopes (filter: Winter
Butterworth low-pass 2 Hz) of EMG activity and force (FORCE) generated from three trials. The left
panel of each participant represents whole leg flexion/extension in response to a visual cue during
optimal stimulation. Black line represents the mean signal and grey line indicates 1 SD (standard
deviation) about the mean. The red line represents the oscilloscope signal which served as the visual cue.
The right panel of each participant represents whole leg flexion in response three different volumes of an
auditory cue during optimal stimulation. Black line represents the mean signal and grey line indicates
one standard deviation about the mean. The red line represents the oscilloscope signal that matched the
auditory volume cue. Stimulation parameters and voltages for the visual and auditory attempts were the
same for each subject. Electrode representation for each subject denotes the stimulation configuration
used. Grey boxes are cathodes and black boxes are anodes, white boxes are inactive electrodes.
Stimulation frequency varied from 25 to 30 Hz. Muscles, surface EMG:intercostal sixth rib (IC),
adductor magnus (AD); fine wire EMG: iliopsoas (IL).
Effects of repetitive training on voluntary performance
Daily training using epidural stimulation with stand training and home-based voluntary training with
epidural stimulation resulted in the generation of voluntary efforts with higher forces and lower
stimulation voltages to reach the thresholds that enabled voluntary motor responses in two individuals
(Patients B07 and B13). After 28 weeks of home-based stand and voluntary training with epidural
stimulation in Patient B07, the stimulation threshold for force generation was lower. The threshold
intensity was further reduced after an additional 12 weeks of training (Fig. 7A). Similar results were
observed in both legs and during toe extension for Patient B07 (data not shown). Following stand
training and home-based voluntary training (Fig. 2), Patient B13 showed a similar trend of lower
threshold for force generation even achieving movement with no stimulation. With continued home-
based voluntary training and at the conclusion of step training, Patient B13 maintained the ability to
perform leg flexion with no stimulation. The peak force to stimulation strength relationship for Patient
B13 post step training was characteristic of a parabolic function. Stimulation amplitudes between 0.5 V
and 1.5 V resulted in force values lower than those obtained when moving with no stimulation. From 1.5
V to 2.5 V, force increased linearly with increased intensity. In the case of Patient A45, although a force
increase was not observed at lower stimulation voltages following training, improvements in the
accuracy to match the oscilloscope signal were observed (Fig. 7B).

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Figure 7
Stimulation voltage to force relationship during voluntary movement with epidural stimulation in three
individuals with motor complete spinal cord injury. (A) Relationship between stimulation strength (V)
and peak force (N) during hip/knee flexion for three time points in Patients B07, A45, B13 and A53
(only two time points tested). Cubic line of best fit is shown. Electrode representation for each subject
denotes the stimulation configuration used. Grey boxes are cathodes and black boxes are anodes, white
boxes are inactive electrodes. Stimulation frequency varied from 25 to 30Hz. (B) Top: overlap of linear
envelopes for IL (filter: Winter Butterworth low-pass 2 Hz) (green), force generation (red) and
oscilloscope signal (dark blue) for first time point (T1 = red) performed at optimal voltage.Middle:
overlap of linear envelopes (filter: Winter Butterworth low-pass 2 Hz) (green), force generation (black)
and oscilloscope signal (dark blue) for post stand training (T2 = blue) performed at optimal
voltage. Bottom: overlap of linear envelopes (filter: Winter Butterworth low-pass 2 Hz) (green), force
generation (black) and oscilloscope signal (dark blue) for last time point (T3 = black) performed at
optimal voltage. Attempts show improvements in accuracy of force generation during hip/knee flexion
following a visual cue.
Figure 7B compares the ability of all subjects to match force generation during leg flexion to a visual
cue at T1 (top panel), T2 (middle panel) and T3 (bottom panel). Patient A45 showed the greatest
accuracy improvement matching the force generation to the visual cue (Fig. 7B). This accuracy was
demonstrated both while responding to a visual cue, as well as to an auditory cue. Patient A53 is
currently undergoing step training, therefore T3 data have not been collected. These results demonstrate
the ability of the spinal networks to learn with task-specific training and improve motor pool recruitment
to promote force generation and accuracy. Another representation of the volitional contributions in a
more task-specific activity was demonstrated by Patients A45 and A53 while stepping on the treadmill
with body weight support and manual assistance, in the presence of epidural stimulation (Fig. 8). During
stepping, Patient A45 was able to modulate the amount and pattern of EMG activity of lower extremity
muscles when consciously thinking about stepping and moving the legs through the step cycle (Fig. 8A).
Amplitude and burst duration of the flexors and extensors (bilaterally) were increased, extensors of the
left knee and bilateral ankles were also modulated by the intent. Linear envelope plots of flexors and
extensors show a general increase in amplitude although the coordination was not changed (Fig. 8B).
Similarly, Patient A53 was able to modulate the amplitude of EMG of flexors and extensors during the
step cycle (Fig. 8C). Both participants were able to have a greater modulation of the flexor groups as
compared to the extensors. This is consistent with their voluntary activity practice as all participants
regained the ability to perform flexion tasks with a greater difficulty performing active extension. This
ability to modulate EMG with intent during stepping was only seen in two of three individuals. Because
of the fact that this observation was performed after the completion of all laboratory training for Patient
B07, we never tested his ability to modulate motor output during stepping. Patient B13 was not able to
show this ability during stepping; this might be the result of the higher sensitivity to stimulation and
greater difficulty in performing multiple repetitions of volitional activity.

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Figure 8
Modulation in EMG activity during volitional assistance during stepping with epidural stimulation by an
individual with motor complete spinal cord. Coordination and amplitude of EMG was modified by the
intent to step. (A) Left and right activity during continuous stepping (40% body weight support, 1.07
m/s) with epidural stimulation and manual assistance. Initial steps show EMG pattern while the subject
(Patient A45) is not thinking about stepping. Section within the red dashed lines show the period of steps
while the subject is consciously thinking about stepping and facilitating each step (with voluntary
intent). (B) Plot of linear envelope of the EMG signals of the soleus (SOL) versus tibialis anterior
(TA, top) and rectus femoris (RF) medial hamstrings (MH, bottom) (filter: second-order Butterworth
500100 Hz). Black plots represent both the steps before and after the voluntary intent to assist; red plots
represent all steps within the dashed lines during voluntary intent to assist from A. (C) Similar data from
Patient A53 during continuous stepping (40% body weight support, 0.36 m/s) with epidural stimulation
and manual assistance. Plot of linear envelope of the EMG signals of the soleus versus tibialis anterior
(top) and rectus femoris versus medial hamstrings (bottom) (filter: second-order Butterworth 500100
Hz). Black plots represent both the steps before and after the voluntary intent to assist, while red plots
represent steps in which Patient A53 is consciously thinking about stepping and facilitating each step.
Electrode representation denotes the stimulation configuration used. Grey boxes are cathodes and black
boxes are anodes, white boxes are inactive electrodes. Stimulation frequency was 40 Hz for Patient A45
and 30 Hz for Patient A53. Note Patient A53 was using three interleaved configurations. Muscles: soleus
(SOL), medial gastrocnemius (MG), tibialis anterior (TA), medial hamstrings (MH), vastus lateralis
(VL), and rectus femoris (RF). EMG data are presented in mV. Hip, knee and ankle are sagittal joint
angles (degrees). The break in kinematic data is the result of a brief interruption in the recording. Ground
reaction forces (FSCAN) reflect stance and swing phase (N).
Discussion
This study demonstrates the ability of four individuals with chronic complete motor paralysis to execute
voluntary tasks with selectivity of appropriate motor pools in the presence of epidural stimulation. High
fidelity sensorimotor translation of visual and auditory signals were processed to control the timing and
amount of force generated during the movements. In three of four individuals, we observed the recovery
of voluntary movement with epidural stimulation soon after implantation, two of whom had complete
loss of both motor and sensory function (Supplementary Videos 13). This shows that by
neuromodulating the spinal circuitry at sub-threshold motor levels with epidural stimulation, chronically
complete paralysed individuals can process conceptual, auditory, and visual input to regain specific
voluntary control of paralysed muscles. We have uncovered a fundamentally new intervention strategy
that can dramatically affect recovery of voluntary movement in individuals with complete paralysis even
years after injury.
The results in the three individuals who were tested after implantation, but before repetitive training,
suggests that descending connections to the spinal cord circuitry may have existed since the time of
injury. Patient B07 did not show voluntary ability until after 7 months of epidural stimulation and stand
training, from an attempt he initiated. The initial study protocol did not include attempted voluntary
movements so we cannot verify whether movement was possible before training. However, Patients
A45, B13 and A53 were able to voluntarily execute movements after 11, 4 and 7 days of epidural
stimulation, respectively (Supplementary Table 1). Anatomical connections may have persisted after the
injury that were previously silent because of loss of conduction as a result of disruption of myelin or
the ionic channels of the neurons (Waxman, 1989;Fehlings and Nashmi, 1996; Shi and Blight,
1997; Sinha et al., 2006;Coggan et al., 2011). In our study, these individuals initially were able to elicit
these intentional movements only with the epidural stimulation indicating that the limited influence of
the available supraspinal connections was not sufficient to activate motor pools. As demonstrated in Fig.
1B and D, transcranial magnetic stimulation did not show any changes in excitation even when the
individuals were requested to attempt to actively dorsiflex the ankle at the time the transcranial magnetic
stimulation pulse was delivered. This suggests that the alteration of the spinal cord circuitry with
epidural stimulation was enhancing the central excitatory drive to the motor neurons. Conceivable
through activated lumbosacral interneurons, since before the intent of the movement the motor pools
were not active (Angel et al., 1996, 2005;Djouhri and Jankowska, 1998; Edgley et al., 2004; Cabaj et al.,
2006;Bannatyne et al., 2009). The somatosensory evoked potentials results in the two AIS-B individuals
showing a shorter latency of responses after training may suggest improved somatosensory transmission
promoted by repetitive epidural stimulation.
The resting general excitability state of the spinal circuitry was different among the four individuals that
participated in this study (Supplementary Fig. 2). There were differences in stimulation intensity
thresholds seen across individuals for the generation of movement (Fig. 7). Patients B07 and A45
required higher levels of stimulation to initiate movement and had relatively low levels of clonus and
spasticity throughout the day. In contrast, Patients B13 and A53, the more spontaneously active
individuals who reported more clonus and spasticity, could initiate movement at lower thresholds of
stimulation. We propose that the functional state of spinal network excitability of interneurons
(Bannatyne et al., 2009) and motor neurons was modulated by the epidural stimulation, presumably
driving them closer to their appropriate activation threshold, enabling intentional movement (Quevedo et
al., 2005; Berg et al., 2007; Yarom and Hounsgaard, 2011). Thus, loss of voluntary control of movement
may be attributed to not only a physical disruption of descending connections, but also to a physiological
alteration of the central state of excitability of the spinal circuitry (Edgerton et al., 1997; de Leon et al.,
1999;Tillakaratne et al., 2002). These findings have important implications regarding the significance of
sub-motor threshold modulation of spinal circuitry as an important factor in motor control in the
uninjured as well as injured spinal cord.
The recovery of the volitional motor drive in four individuals diagnosed with complete motor paralysis
(Fig. 3) could have been facilitated by lumbosacral spinal cord epidural stimulation through transmission
of rostro-caudal signal propagation through the propriospinal interneuronal projections (Zaporozhets et
al., 2006, 2011; Courtine et al., 2008; Cowleyet al., 2008; Flynn et al., 2011). We assessed the
individuals ability to execute a movement on command by comparing the EMG and force patterns with
a sine wave pattern on a computer screen (Fig. 7B). In general, at the first time point tested, all
individuals demonstrated a delay in the initiation of the force relative to the rise of the sine wave and the
force decline was earlier than the decline of the position cursor. Regardless of these time differences in
initiation and termination of the effort, the patients could clearly execute the movements on command.
The delay in the motor response related to the intention to move observed in each individual could be
consistent with the voluntarily controlled motor commands being mediated more indirectly through
descending propriospinal pathways. Although we cannot rule out a delay of processing the auditory and
visual cues, there is precedence in the rat model that tonic intraspinal stimulation immediately caudal to
the injury resulted in functional improvements comparable with those seen following long-distance axon
regeneration (Yakovenko et al., 2007).Cowley et al. (2010) showed that even in the absence of long
direct transmission, propriospinal pathways through commissural projections can transmit a locomotor
command to the lumbrosacral spinal cord with 27% success. Thus, the stimulation may facilitate
excitation of propriospinal neurons which supports propagation of the voluntary command to the
lumbosacral spinal cord.
It is also possible that reticulospinal neurons may mediate ipsilateral corticospinal tract relay through
commissural interneurons. Studies have shown that commissural interneurons activated by reticulospinal
neurons have direct contacts with interneurons mediating reflex actions from Group Ib tendon organ
afferents and Group II muscle spindle afferents and modulate actions of these interneurons. (Edgley et
al., 2004; Cabaj et al., 2006).The strengthening of reticulospinal connections to motor neurons was
demonstrated in monkeys following a unilateral corticospinal tract lesion (Zaaimi et al., 2012). Future
studies are needed to probe pathways including propriospinal, corticospinal, reticulospinal and
vestibulospinal, that have residual connectivity and can support the propagation of signals.
In all four research participants, their ability to voluntarily move improved over time with daily epidural
stimulation and voluntary training while also receiving stand or step training. Figure 7 shows the effect
of training on the ability to generate higher forces with similar stimulation intensities as well as the
ability to more accurately match a visual cue. These results demonstrate the ability of the spinal
networks to learn with task-specific training and improve motor pool recruitment to promote force
generation and accuracy. Conceivably, after repetitive epidural stimulation and training, plasticity of
these disrupted pathways could have resulted in a more functional state. The newly established
functional connectivity presumably involves multiple, novel neuronal pathways and synapses
(Raineteau et al., 2002). Exercise training after spinal cord injury in a rodent model has been shown to
enhance corticospinal tract sprouting and increased functional connections to spinal neurons (Bareyre et
al., 2004; Engesser-Cesar et al., 2007; Courtine et al., 2008; Goldshmit et al., 2008; Flynn et al., 2013).
Similarly it is conceivable that sprouting or growth of axons across the lesion occurred in response to
repetitive epidural stimulation and/or stand training. Axonal sprouting is unlikely as the mechanism for
early execution of the voluntary movement in three of four individuals studied here.
This study demonstrates that individuals diagnosed as clinically motor complete can develop functional
connectivity across the lesion in the presence of epidural stimulation. This emphasizes the importance of
resolving the uncertainty associated with classifying a patient as clinically complete and then
determining that no recovery is possible (Waters et al., 1998; Ditunno, Jr, 1999; Burns et al.,
2003; Calancie et al., 2004a; Kakulas, 2004). Although the exact mechanisms that enabled these
surprising results cannot be definitively identified, the possibility of re-establishing functionally
meaningful voluntary control in the presence of epidural stimulation places a high priority on
reconsideration of the mechanisms contributing to paralysis in humans. These results indicate that
epidural stimulation with activity-dependent plasticity can be used to develop effective therapeutic
interventions for recovery of movement in individuals with chronic complete motor paralysis.
The acquired ability to have fine motor control and fidelity of movement in the presence of epidural
stimulation currently has limitations when attempting to translate functional benefit to daily life. The
lack of a usable interactive patient interface with embedded control algorithms makes the movements as
used before injury limited. However, all four of these individuals have found unique ways to incorporate
their ability to move their trunk and legs into daily activities. For example, they use their trunk and leg
epidural stimulation configurations during physical workouts and facets of their daily life allowing them
to be more stable, pursue activities for longer periods of time and they report greater strength and less
fatigue. We are following these reported activities to guide the design of the control algorithms and
patient interfaces. Future experiments with improved technology are needed expediently to take the most
advantage functionally of these neurophysiological findings in people after severe spinal cord injury.
Funding
US National Institutes of Health, NIBIB, under the award numberR01EB007615, and NIGMS P30
GM103507, Christopher and Dana Reeve Foundation, the Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable
Trust, Kessler Foundation, University of Louisville Foundation, and Jewish Hospital and St. Marys
Foundation, Frazier Rehab Institute and University of Louisville Hospital.
Supplementary material
Supplementary material is available at Brain online.
Acknowledgements
We would like to express our appreciation to Rebekah Morton, Matthew Green and Paul Criscola for
their invaluable support of the research volunteers. We are indebted to our research participants whose
dedication, motivation and perseverance made these findings possible.
Abbreviations
AIS

Resumen
Previamente, informamos que un individuo que tena una motor completo, pero sensorial incompleta
lesin medular recuper el movimiento voluntario despus de 7 meses de estimulacin epidural y
soporte de la formacin. Presume que criticaban las vas sensoriales residuales en esta recuperacin. Sin
embargo, ahora Divulgamos en tres individuos ms movimiento voluntario se produjo con el estmulo
epidural inmediatamente despus del implante hasta en dos que fueron diagnosticados con una lesin
completa del motor y sensorial. Nos demuestran neuromodulating el circuito con el estmulo epidural
espinal, permite a las personas totalmente paralizadas proceso entrada conceptual, auditiva y visual para
recuperar el control voluntario relativamente fina de los msculos paralizados. Mostramos la
Neuromodulacin del estado motor subumbrales de excitabilidad de la sacrolumbar espinal redes era la
clave para la recuperacin del movimiento intencional en cuatro de los cuatro individuos diagnosticados
como teniendo una parlisis completa de las piernas. Hemos descubierto una fundamentalmente nueva
estrategia de intervencin que puede afectar dramticamente la recuperacin del movimiento voluntario
en individuos con aos incluso parlisis completa despus de la lesin.
Palabras clave
lesin de la mdula espinal humana

estmulo epidural

movimiento voluntario
Seccin anterior Seccin siguiente
Introduccin
El diagnstico clnico de tener un motor completo lesin comnmente considerado por la americana
espinal lesiones Asociacin debilitacin escala (AIS) grado A o B (Marino et al., 2003; Waring et al.,
2010 ) es cuando no hay ninguna evidencia clnica de activacin volitiva de cualquier msculo debajo de
la lesin. En la actualidad, el pronstico de recuperacin de cualquier control intencional del
movimiento por debajo del nivel de lesin tras una parlisis completa clnicamente definida por ms de 2
aos es insignificante. Este diagnstico tiene implicaciones inmediatas y severas para el paciente a
menudo limita la rehabilitacin y estrategias de intervencin que son destinados a la recuperacin (aguas
et al., 1992, 1998; Ditunno, 1999 ; Burns et al., 2003 ; Calancie et al., 2004b ). Actualmente no hay un
tratamiento eficaz que resultara en recuperar la funcin motora voluntaria para estos individuos. La
presunta solucin en ltima instancia, ha sido pensada para promover la regeneracin de los axones a
travs de la lesin con la esperanza de que se pueden formar conexiones funcionalmente beneficiosas
(Richardson et al., 1980; David y Aguayo, 1981 ; Zhao et al., 2013 ).
Sin embargo, Divulgamos previamente el retorno del control de movimiento en un individuo con motor
completo, pero la lesin medular incompleta sensorial > 2 aos despus de la parlisis completa despus
de 7 meses de entrenamiento intenso soporte utilizando la estimulacin epidural (Harkema et al.,
2011un). Estos resultados inesperados nos llevaron a teorizar que criticaban las vas sensoriales
residuales en la mediacin de los movimientos voluntarios sacados con estimulacin epidural e intencin
especfica por el individuo. El stand de intenso entrenamiento y estimulacin repetitiva pueden haber
conducido plasticidad neuronal que eventualmente result en la capacidad de mover voluntariamente las
piernas. En este estudio, se incluyen a tres otras personas con lesin medular crnica; uno era AIS B
(sensorial incompleta) y dos AIS A (sensorial completa), que tambin se clasificaron como motor
completo utilizando todo actualmente disponibles ensayos clnicos y neurofisiolgicos (Dimitrijevic et
al., 1992un; McKay et al., 1997 , 2005 ). Hemos probado su capacidad para moverse voluntariamente
con el estmulo epidural despus de la implantacin (antes de cualquier entrenamiento con estimulacin)
y luego otra vez despus del entrenamiento intenso soporte mediante intervencin de estimulacin
epidural (ver material complementario para la descripcin del soporte de la formacin) y despus de un
entrenamiento intenso paso en combinacin con el estmulo epidural. Nuestra hiptesis es que los
individuos con lesin de la mdula espinal A AIS no provocara ningn movimiento voluntario mediante
estimulacin epidural incluso despus del entrenamiento y que el individuo con lesin de la mdula
espinal AIS B desarrollara la capacidad de mover voluntariamente las piernas solamente despus del
entrenamiento. Estos experimentos se realizaron como parte de un estudio en curso de soporte y
entrenamiento en combinacin con el estmulo epidural en personas con lesin medular completa del
motor crnico paso.
Materiales y mtodos
Caractersticas de los sujetos
Una unidad de estimulacin epidural de la mdula espinal (Medtronics, RestoreADVANCED) y una
matriz de 16 electrodos fue implantado en las vrtebras T11T12 sobre la mdula espinal segmentos L1
S1 (Harkema et al., 2011un) en cuatro individuos con lesin medular completa del motor (tabla 1 y
suplementarios 1 Fig.) utilizando los siguientes criterios de inclusin: () estable condicin mdica sin
enfermedad cardiopulmonar o Disautonoma que podra contraindicar de pie o caminar con soporte de
peso corporal de formacin; (ii) no disfuncin musculoesqueltica dolorosa, fractura intuido,
contractura, dolor de la presin o infeccin del tracto urinario que podra interferir con el soporte o paso
de formacin; (iii) ninguna depresin clnicamente significativa o uso indebido de drogas en curso; (iv)
no hay rgimen actual de la medicacin contra la espasticidad; (v) lesin de la mdula espinal no
progresivos sobre T10; (vi) AIS A o B; (vii) no hay respuesta motora presente en msculos de las
piernas durante el estmulo transmagnetic; (viii) no presentan o sensorial bilateral demora evoc
potenciales; (ix) control volitivo durante el movimiento voluntario no tentativas en los msculos de la
pierna segn lo medido por actividad EMG; (x) segmentarios reflejos continen funcionando por debajo
de la lesin; (xi) cerebro influencia sobre los reflejos espinales no se observa como es medido por
actividad EMG; (xii) que no han recibido las inyecciones de Botox en los ltimos 6 meses; (xiii) sea
incapaz de pararse o paso independientemente; (xiv) por lo menos 1 ao posterior a la lesin; y (xv)
debe ser al menos 18 aos de edad
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Tabla 1
Caractersticas clnicas de cuatro participantes en la investigacin
Todos los cuatro individuos implantados eran masculinos, por lo menos fecha tras 2 aos de la lesin y
se extendieron en nivel neurolgico de C7T5. La edad promedio de todos los individuos fue 26,9 ( 4)
aos en el momento del implante. Todos los individuos eran incapaces de pie o caminar
independientemente o voluntariamente mover sus extremidades inferiores a pesar de rehabilitacin
estndar de atencin y ms intensivo entrenamiento locomotor (Harkema et al., 2011b). Los
participantes en la investigacin firmaron un consentimiento informado para la implantacin de
electrodos, estimulacin, soporte y las intervenciones de formacin y estudios fisiolgicos de vigilancia
aprobados por la Universidad de Louisville y la Universidad de California, Los ngeles comits de
revisin institucional de escalonamiento.
Estado clnico y fisiolgico
Se realizaron evaluaciones clnicas estndar del cuidado para caracterizar la lesin. Dos mdicos
independiente realiza un examen fsico y utiliza el AIS para clasificar la lesin clnicamente (Marino et
al., 2003; Waring et al., 2010 ). Dos individuos fueron clasificados y confirmados como AIS-B y dos
individuos fueron clasificados y confirm como AIS-A antes de la implantacin y en el momento del
estmulo epidural de la mdula espinal lumbosacra inicial (suplementario 1 Fig. ).
Superior al tiempo mltiples puntos tras implantacin en todos los participantes y los potenciales
evocados somatosensoriales de la extremidad inferiores se evaluaron clnicamente antes de la
implantacin (Perot y Vera, 1982; Dimitrijevic et al., 1983b ) (Suplementario 1 Fig.). Todos los
participantes tenan los potenciales evocados somatosensoriales normales de la estimulacin de la
extremidad superior del nervio mediano en la mueca. Ambos individuos AIS-B tuvieron retrasos
corticales bilaterales actuales de la estimulacin de la extremidad inferior en el nervio tibial posterior y
el tobillo, mientras que ambos individuos AIS-A recibido ninguna respuesta (suplementario 1 Fig.). La
estimulacin magntica transcraneal fue utilizada clnicamente para evaluar la integridad funcional de
los tractos crtico-espinal (Dimitrijevic et al., 1992un; McKay et al., 1997 , 2005 ). No hay potenciales
evocados motor en msculos de las piernas fueron detectados durante la estimulacin magntica
transcraneal de la corteza motora en los individuos muestreados. Un solo pulso fue entregado a travs de
una bobina de doble cono colocada ligeramente fuera de centro desde el vrtice del cuero cabelludo para
optimizar los hemisferios derecho e izquierdos. Pulsos de duracin 100-s fueron entregados a partir de
las 30% intensidad aumentando un 5% hasta el 85% de intensidad mxima se alcanz. Informacin para
pacientes A45 (post entrenamiento del paso con el estmulo epidural) y A53 (antes de la implantacin)
se muestran en Fig. 1A y C, respectivamente. Individuos pidieron a intentar una dorsiflexin sostenida
durante la cual transcranial estimulacin magntica fue entregada siguiendo el mismo procedimiento
descrito anteriormente. No hay respuestas motoras evocadas en msculos de la pierna fueron detectadas
durante el combinado voluntario tentativa y transcraneal estimulacin magntica y ningn movimiento
result de la accin intento (Fig. 1B y D). B13 paciente no se ha probado antes de la implantacin.
Pacientes A45 y A53 fueron clasificados como motora y sensorial completan y pacientes B07 y B13
como motor completo y sensorial incompleta basado en todas las medidas clnicas y neurofisiolgicas
descritas.

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Figura 1
Motor de estimulacin Transmagnetic potenciales evocados del sleo (SOL) y tibial anterior (TA) por
dos sujetos (pacientes A45 y A53) realizados durante varias intensidades de estmulo sin dorsiflexion
activo (A y C) y dorsiflexion activo (By D). No hay respuestas fueron vistos por cualquier tema en las
intensidades registradas.
Antes del implante del electrodo, los participantes recibieron un mnimo de 80 sesiones de
entrenamiento locomotor (Harkema et al., 2012b) con soporte de peso corporal en una cinta con la
facilitacin de manual. Soporte de peso corporal promedio a lo largo de todas las sesiones para todos los
participantes fue de 43,6% (4) caminando a una velocidad promedio de 1.07 m/s (0, 04). B07
pacientes y A45 no tenan significativa actividad EMG durante el escalonamiento. Pacientes B13 y A53
tuvieron actividad muscular significativo durante el escalonamiento. No hubo significativos cambios en
la actividad EMG durante el paso tras la intervencin paso a paso antes de la implantacin en cualquiera
de los participantes en la cuatro investigacin (Harkema et al., 2012un). Algunas medidas
neurofisiolgicas pueden utilizarse para detectar la entrada descendente residual a los circuitos de la
columna vertebral incluso cuando no hay ninguna habilidad para ejecutar voluntariamente movimiento
por debajo del nivel de lesin y de estas observaciones se han utilizado para llegar a un diagnstico de
'discomplete' (Dimitrijevic et al., 1984; Sherwood et al., 1992 ; Dimitrijevic, 1994 ; Calancie et al.,
2004un ; McKay et al., 2004 ). Se realiz una evaluacin neurofisiolgica funcional en varios puntos del
tiempo antes y despus de la implantacin (Fig. 2) para evaluar la salida del motor residual presente en
diversas maniobras (Dimitrijevic, 1988; Dimitrijevic et al., 1992b ; McKay et al., 2004 , 2011 ; Li et al.,
2012 ). Complementario Fig. 2 ilustra la actividad motora observada durante 5 minutos la relajacin, una
maniobra de refuerzo (Dimitrijevic et al., 1983un, 1984) e intenta activamente mover la articulacin del
tobillo y articulacin de la cadera en diferentes puntos temporales antes y despus de la implantacin.
Actividad EMG durante intentos de mover las piernas o durante las maniobras de refuerzo fue similar al
EMG durante 5 min de relajacin en todos los individuos. En los pacientes B13 y A53 amplitudes EMG
fueron superiores durante la relajacin del intento en comparacin con los pacientes B07 y A45 por los
altos niveles de excitabilidad en reposo. En la relajacin del paciente A45 excitabilidad aumentado
soporte post entrenamiento con el estmulo epidural; Sin embargo, no hay cambios fueron vistos en la
capacidad de activar las neuronas motoras por debajo del nivel de la lesin durante intentos voluntarios
activos. No hay conectividad funcional entre los centros de la columna vertebral por debajo del nivel de
la lesin y supraspinal fue detectada con evaluaciones clnicas o neurofisiolgicas en cualquiera de los
cuatro temas.

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Figura 2
Cronograma de implantacin y sesiones experimentales para todos los participantes. Todos los
individuos experimentaron una fase de proyeccin con al menos 80 sesiones de entrenamiento locomotor
antes de la implantacin. B07 paciente fue el primer tema implantado y actividad voluntaria no fue
encontrada hasta el final del soporte con el estmulo epidural (ES). l fue probado con EMG en este
punto del tiempo, sin embargo, T1 representa la primera sesin experimental con fuerza y pruebas de
control motor fino. Los pacientes A45, B13 y A53 fueron probados con el mismo protocolo post la
implantacin y antes del comienzo del entrenamiento de soporte con el estmulo epidural. Todos los
participantes iniciaron un programa de formacin casa de actividad voluntaria tras el hallazgo inicial de
su capacidad de movimiento con el estmulo epidural. Evaluaciones clnicas, incluyendo la estimulacin
magntica transcraneal, evaluacin neurofisiolgica funcional, potenciales evocados somatosensoriales y
ASIA (Asociacin Americana de lesin espinal) exmenes fueron realizados antes y despus de las 80
sesiones de entrenamiento locomotor durante la fase de proyeccin y en la conclusin del soporte y paso
de formacin con el estmulo epidural. Flechas azules Mostrar momentos donde llevaron a cabo
evaluaciones clnicas. A53 paciente est experimentando actualmente el entrenamiento del paso con el
estmulo epidural. Vercomplementarias las tablas 1 y 2 para obtener ms informacin.
Evaluacin del movimiento voluntario
Paciente B07 fue el primer participante de la investigacin que se implanta y nosotros no descubri su
capacidad para realizar movimientos voluntarios de las piernas con el estmulo epidural hasta la
conclusin de la intervencin de entrenamiento de soporte utilizando la estimulacin epidural. Entonces
hemos diseado y llevado a cabo los experimentos iniciales para evaluar esta funcin voluntaria es
individual. Posteriormente, los tres participantes de la investigacin adicional fueron implantados y antes
de iniciar cualquier intervencin formacin realizamos los experimentos evaluar movimiento voluntario
(T1; ver 2 Fig.). Como resultado tenemos diferentes puntos temporales para experimentos voluntarias en
relacin con las intervenciones de entrenamiento para el primer participante en comparacin con los
otros tres participantes. Se refieren a la complementario tabla 1 para obtener una lista de sesiones
experimentales y pruebas punto del tiempo usado en cada figura para cada participante investigacin.
Hemos recogido datos de fuerza de traccin en 2000 Hz usando un tablero del anuncio hard-wired 24
canales y software de adquisicin escritas a medida (LabView, National Instruments), ngulos de las
juntas y EMG. EMG bilateral (sistemas de laboratorio de movimiento) del sleo, tibial anterior, medial
isquiotibiales, vastus lateralis, magnus aductor, maximus del glteo y intercostal (sexta costilla) los
msculos se registr usando electrodos bipolares de superficie con distancia entre electrodo fija
(Harkema et al., 1997). EMG bilateral de los iliopsoas, longus de los hallucis del extensor y longus del
digitorum del extensor se registr con electrodos de alambre fino. Dos electrodos de superficie
colocados simtricamente laterales a la incisin de la matriz de electrodos sobre los msculos
paraespinales fueron utilizados para registrar el artefacto de estimulacin. Cadera, rodilla, tobillo y
primer dedo conjunta ngulos fueron adquiridos mediante un sistema de captura de movimiento ptico
de alta velocidad (anlisis de movimiento). Datos de EMG fueron rectificados y filtrado paso alto a
32Hz utilizando Labview software personalizado por nuestro laboratorio. Fuerza de traccin se midi
utilizando una clula de carga piezoelctrico (Kistler) montada sobre un bastidor colocado alrededor de
la mesa mat.
Los parmetros de estimulacin fueron optimizados para cada pierna y movimiento articular. Ctodos
y nodos seleccionaron a las areas activacin meta principal motor de la piscina que fueron clave en el
movimiento. Estimulacin era constante y todos los participantes logran movimiento en frecuencias
ptimas de cualquier 25 Hz o 30 Hz. voltaje tpicamente fue probada a travs de una amplia gama de
umbral de movimiento secundario anteriormente ptima. Aunque inicialmente los parmetros de
configuracin eran especficos de un solo movimiento mixto y derecha o izquierda pierna, despus del
entrenamiento, los participantes pudieron realizar mltiples movimientos de izquierda y derecha piernas
usando la misma configuracin (complementario tabla 2 ).
Los participantes estaban en una posicin supina a lo largo de todas las grabaciones. Para medir la fuerza
durante la extensin del primer dedo un anillo se asegur sobre el dedo del pie y conectado a un
transductor de fuerza a travs de un cable no elstica. Del mismo modo el anillo y el cable se aseguraron
alrededor de la porcin distal del pie cuando la grabacin de la fuerza durante el dorsiflexion del tobillo.
A fuerza de registro durante la flexin de la rodilla y la cadera combinado el cable fue asegurado hasta el
tobillo. El cable tena suficiente cumplimiento para permitir que la pierna se mueva de extensin
completa a una posicin en la que podran llegar a la rodilla y la cadera una < ngulo de 30. La
resistencia al movimiento era equivalente del peso del cable (0,16 N) y la fuerza de friccin del pie con
la tabla en la fase temprana de la flexin de la pierna. Un monitor de computadora muestra una onda
sinusoidal de tiempo real con frecuencia de 0,25 Hz, as como la fuerza medida por la clula de carga ya
que los participantes en la investigacin realizaron la accin solicitada. Ambas seales fueron utilizados
para determinar el grado al que el individuo pudiera traducir la sincronizacin de la apariencia visual de
la onda sinusoidal a un cambio anlogo en vigor. Aunque la onda senoidal se visualiza continuamente a
los participantes, fueron mandados para iniciar cada esfuerzo con la fase creciente de una onda
sinusoidal de su eleccin. No haba ninguna instruccin para que coincida con la amplitud de la
generacin de fuerzas con el pico de la onda de seno y no haba ninguna orden verbal ante los intentos.
Para evaluar la capacidad de traducir una seal auditiva a un cambio anlogo en vigor una seal de un
generador de tono (frecuencia del tono de 300 Hz), modulada en 0,25 Hz fue enviada a travs de
auriculares. Tres diferentes volmenes (60, 70 y 80 dB) se presentaron en un orden aleatorio. El
participante de la investigacin fue instruido para modular la fuerza basada en la frecuencia de
modulacin del sonido y la amplitud dada. Se realiz un perodo de prueba para que el participante
puede escuchar en los tres volmenes diferentes y aprender a discriminar entre ellos. Flexin de pierna
completa fue la nica accin probada con las seales auditivas. Los parmetros de estimulacin
utilizados durante estos ensayos fueron igualados a los que se encuentran como ptimo durante la
evaluacin de la localizacin visual de la misma pierna.
Durante las sesiones experimentales fue proporcionada estimulacin continua con parmetros ptimos
durante todos los intentos. El estmulo fue cerrado slo para cambiar las configuraciones y para evaluar
la capacidad de moverse con ningn estmulo al principio de los ensayos para cada lado y la junta.
Sesiones experimentales duraban h 2 y pierna izquierda/derecha, tobillo y pie fueron probados a partir
mediante la evaluacin de umbral y los parmetros de estimulacin ptima utilizando seales visuales.
Tambin se evalu cada articulacin para control del motor fino y precisin incluyendo la modulacin
de los tres niveles de generacin de fuerzas, las oscilaciones rpidas y fuerza sostenida.
Programa de formacin del movimiento voluntario
Un protocolo de estimulacin en el hogar fue desarrollado para permitir a los individuos estimular
para1 h mientras practicaba movimiento intencional en la posicin supina. Este protocolo iniciado
inmediatamente despus de la primera evaluacin del movimiento voluntario exitoso fue obtenida (2
Fig.). Todos los participantes de la investigacin se pidieron a practicar diariamente (7 das a la semana)
durante 1 hora. El protocolo de estimulacin para el programa en el hogar se determin en el laboratorio.
Los individuos modulan la tensin necesaria para optimizar cada movimiento despus de que las
configuraciones de estmulo fueron seleccionadas para que cada individuo optimizar el movimiento
voluntario de toda la pierna, tobillo y pie (complementario vdeos 1-3).
Resultados
Cuatro individuos diagnosticados con parlisis completa del motor clnico e implantado con un
estimulador de la mdula espinal de lumbrosacral al menos 2,2 aos post lesin ( 3,0 aos 0,95) fueron
capaces de ejecutar movimientos intencionales de las piernas en respuesta a una orden verbal. No hay
actividad motora estuvo presente cuando se intenta mover sin estmulo epidural tras un comando verbal
(paciente B07) o una seal visual (pacientes B13, A45 y A53) (Fig. 3A). Sin embargo, todos los cuatro
individuos fueron capaces de generar movimiento y actividad EMG durante el dorsiflexion del tobillo en
presencia de estmulo epidural (Fig. 3B) durante su primera sesin experimental [T1 (antes de la
formacin de soporte): pacientes A45, B13, A53 poste soporte y formacin: paciente B07, ver Fig.2 ].

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Figura 3
Actividad de EMG de la extremidad inferior durante el movimiento voluntario se produjo slo con el
estmulo epidural en cuatro individuos con lesin medular completa del motor. Actividad EMG durante
intentos de dorsiflexion del tobillo (A) sin estimulacin y (B) con el estmulo. Fuerza no fue recogido
por paciente B07. Representacin del electrodo para cada asignatura denota la configuracin de
estimulacin utilizada. Aunque se aplic estimulacin a travs del tiempo que se muestra en B, en todos
los cuatro temas EMG rfagas fueron sincronizadas con la intencin de moverse. Las cajas grises son
ctodos y cajas negras son los nodos, cajas blancas son electrodos de inactivos. Frecuencia de
estimulacin vari de 25 a 30 Hz. msculos, superficie EMG: intercostal sexta costilla (IC), tibial
anterior (TA), sleo (SOL); alambre fino EMG: iliopsoas (IL), extensor digitorum longus (EDL), longus
de los hallucis del extensor (EDH). Barras negras representan flexin segn lo determinado por las
barras de blanco y generacin de fuerza pico representan extensin pasiva (de fuerza mxima para
volver a la posicin de reposo). Aunque los sujetos fueron instruidos para flexionarse y extenderse,
pudieron ampliar activamente antes de entrenar. Gris resaltada indican el perodo activo
'flexin/extensin'.
Activacin apropiada y el movimiento de los msculos del tobillo y pie fue alcanzada por todos los
individuos al realizar dorsiflexion del tobillo con el estmulo epidural (Fig. 3B). En un tema (paciente
B13) estuvo presente durante el movimiento actividad clnica en los extensores del dedo del pie y
sostenida actividad clnica se mantuvo cuando mand a relajarse (Beres-Joneset al., 2003). Sin
embargo, esta actividad clnica no impidi el movimiento. Los pacientes A45 y A53 tuvieron actividad
tnica en el sleo antes de la tentativa, mostrando una reduccin de la amplitud durante el esfuerzo de
dorsiflexin. Inhibicin recproca de los msculos antagonistas tambin estuvo presente en la ejecucin
de otros movimientos como la flexin de la pierna. Estos resultados demuestran que los seres humanos
diagnosticados con parlisis completa del motor pueden recuperar la impulsin del motor volitiva que
puede manejar los movimientos coordinados, tareas especficas en presencia de estmulo epidural de la
mdula espinal lumbosacra.
Fuerza y velocidad de modulacin
Haber observado cierta recuperacin de la capacidad de mover intencionalmente por cada uno de los
cuatro individuos, comenzamos a evaluar la fidelidad de control del motor. Niveles de fuerza fueron
generados en comando por tres de los cuatro individuos (Fig. 4A y B). Las fuerzas de tres sujetos
(pacientes B07, A45 y A53) generados que proporcionalmente coincidan con el porcentaje de esfuerzo
solicitado en doblar la pierna entera (Fig. 4B). El nivel de activacin del msculo iliopsoas refleja la
magnitud relativa de la fuerza generada durante la flexin de la pierna. La activacin de los msculos
intercostales (sexta costilla), estrechamente se sincroniz con el inicio de la generacin de fuerza, que
generalmente reflejan el esfuerzo por ciento en la estabilizacin de la caja torcica (Fig. 4A).
Reciprocidad en la actividad EMG de los extensores y flexores cuando flexionando y extendiendo la
pierna ms indican que la especificidad de la activacin neuronal a las piscinas de motor sacrolumbar
fue suficiente para generar un movimiento coordinado funcionalmente (Fig. 4A y C). Cuando le
preguntaron paciente A45 para generar una contraccin sostenida 'tanto tiempo como sea posible' el
esfuerzo podra ser mantenido por unos pocos segundos, seguidos por varios movimientos oscilatorios
(Fig. 4C). Hubo actividad alterna en los iliopsoas y vastus lateralis, con los vastus lateralis slo
convertirse en activa despus de que termin la actividad del flexor. B07 pacientes y A53 tambin eran
capaces de realizar la flexin pierna sostenido. En todos los casos, la fuerza integrada estaba
estrechamente ligada a la amplitud de los iliopsoas EMG (Fig. 4D). A53 paciente demostr un patrn
similar de actividad entre los iliopsoas y vastus lateralis se alternan como se muestra en el otro individuo
AIS-A (paciente A45). B13 paciente fue incapaz de generar niveles de fuerza o de un esfuerzo sostenido
antes de entrenar y no podra discriminar constantemente esfuerzos bajos y medianos formacin.

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Figura 4
Nivel de fuerza y resistencia de los movimientos voluntarios. (A) fuerza de la pierna izquierda e
izquierdos iliopsoas, vastus lateralis e intercostales actividad EMG generada durante una baja (20%),
medio (60%) y alta (100%) esfuerzo de flexin de la cadera/rodilla con el estmulo epidural del paciente
A45. El sombreado gris indica fuerza de duracin. (B) fuerza de pierna integrado (izquierda y-eje) y
actividad iliospsoas EMG (derechay-eje) de pacientes A45 (rojo), B07 (negro) y A53 (azul) durante la
cadera/rodilla flexin con el estmulo epidural. Smbolos slidos (con lnea continua) representan la
fuerza integrada por cada intento y smbolos abiertas (con lnea de guin) el EMG integrado del msculo
iliopsoas para cada intento. (C) fuerza de la pierna izquierda y iliopsoas, vastus lateralis e intercostales
actividad EMG generada durante una solicitud para mantener tanto como sea posible del paciente A45
voluntaria flexin. Sombra gris indican duracin de fuerza sostenida. (D) fuerza integrada (barra slida)
y iliopsoas EMG (barra libre) durante la contraccin sostenida de los pacientes A45 y B07 A53 como se
muestra en C. Representacin del electrodo indica la configuracin de estimulacin utilizada por
paciente A45. Las cajas grises son ctodos y cajas negras son los nodos, cajas blancas son electrodos de
inactivos. Frecuencia de estimulacin era 25 Hz. msculos, superficie EMG: intercostal sexta costilla
(IC), vastus lateralis (VL); alambre fino EMG: iliopsoas (IL). Artefacto de estimulacin grabado sobre
los msculos paraespinales en T12 [estimulacin epidural (ES) = rastro azul]. FRC = fuerza medido a
travs de la clula de carga y el alambre no elstica.
Evaluar adems el nivel de control de la recin adquirida capacidad de moverse en presencia de estmulo
epidural que se preguntaron a los individuos a oscilar lo ms rpidamente posible. La tasa de ciclo para
el dedo fue 1Hz para paciente B07 (Fig. 5c) y 0,4 Hz para paciente A45 y 0,85 Hz para paciente A53
cuando oscilante toda la pierna (Fig. 5DG, complementario de Video de 4). Actividad clnica (6,5 Hz)
de la hallicus extensor largo no fue vinculada a la frecuencia de estimulacin (30 Hz) y ocurri a lo largo
de la prueba en el paciente B07 (Fig. 5B). Las respuestas EMG se iniciaron justo antes de que hubo un
aumento de la fuerza (Fig. 5C). No haba ningn peridico estallido de actividad EMG en el plazo de un
esfuerzo de fuerza nica (Fig. 5C). Como se seal anteriormente pacientes A45 y A53 tuvieron la
reciprocidad en la modulacin de la EMG de los iliopsoas y del vastus lateralis durante la flexin de la
pierna y extensin (Fig. 5DG). En Fig. 5D, uno de los ciclos oscilatorios ha estado marcada en rojo y
verde, que denotan la modulacin de la amplitud de los EMG de los iliopsoas y vastus lateralis. Figura 5
E muestra la modulacin relativa de los flexores de cadera y extensor de la rodilla y tambin destaca la
una oscilacin con flexin en rojo y la extensin en verde (paciente A45). A53 paciente demostr una
modulacin similar de los iliopsoas y vastus lateralis durante varios ciclos oscilatorias de flexin de la
pierna (Fig. 5FG). Despus de capacitacin domiciliaria B07 paciente era capaz de generar similar
activacin recproca de flexores y extensores entre los iliopsoas y vastus lateralis, pero slo durante los
intentos individuales. B13 paciente no era capaz de generar distintos niveles de fuerza, oscilaciones o
mantener las contracciones a peticin en su prueba inicial. Su nivel de clonus y espasticidad durante todo
el da fue notablemente superior a las dems personas.

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Figura 5
Tasa de los movimientos voluntarios controlado por tres individuos con lesin medular completa del
motor. (A) fuerza y extensor hallucis longus (EDH) actividad EMG durante primer voluntario rpido los
pies flexin/extensin contra una resistencia obediente del paciente B07 desde un solo intento. (B) un
barrido 1-s de una antes de la iniciacin de generacin de fuerzas abarcado por la primera casilla vertical
discontinua. Diez 10 ms rastros de EHL son overlaid cada 0,1 s (panelinferior ). Las cruces rojas que
representan los tiempos del artefacto de estimulacin. (C), A 1-s perodo (un) durante un ciclo de
generacin de fuerzas en el segundo cuadro vertical discontinuo. Rastros de EHL se muestran como una
superposicin de 31 respuestas marcadas en relacin con el estmulo de estimulacin (panelinferior ). (D
y F) fuerza (lnea negra) y los iliopsoas y vastus lateralis EMG actividad durante todo rpido voluntaria
la pierna de flexin/extensin contra una resistencia obediente de los pacientes A45 y A53,
respectivamente. La envolvente lineal de las seales EMG (lnea prpura, filtro: segundo orden
Butterworth 500100 Hz) se muestra sobre la seal cruda. (E y G) parcela de envoltura lineal de los
vastus lateralis versus iliopsoas de D y F. Rojo sobre los sobres lineales representa la fase de flexin
mientras que el verde representa la fase de extensin de un ciclo del movimiento. Representacin del
electrodo para cada asignatura denota la configuracin de estimulacin utilizada. Las cajas grises son
estimulacin vari de 25 a 30 Hz. msculos, superficie EMG: vastus lateralis (VL); * fino alambre
EMG: iliopsoas (IL), longus de los hallucis del extensor (EDH). Artefacto de estimulacin grabado
sobre los msculos paraespinales en T12 [estimulacin epidural (ES) = rastro azul].
Procesamiento visual y auditivo
Tambin evaluamos si control volitivo podra modular el nivel de activacin de las piscinas motor
apropiadas basado en entrada visual o auditiva. Todos los individuos podran modular las tareas del
motor segn las seales visuales y auditivas. Los individuos pidieron a sincronizar la flexin de la
pierna, la dorsiflexion del tobillo y la extensin del dedo del pie segn el ascenso y cada de una onda
senoidal mostrada en una pantalla de ordenador. Los individuos fueron capaces de activar
consistentemente los msculos apropiados para la accin especificada con la generacin de fuerza
temporal sincronizado (datos no mostrados). Comparamos la capacidad de los cuatro individuos que
modulan la flexin de la pierna a una seal visual durante la estimulacin ptima a tres niveles de
volumen (60, 70 y 80 dB) de una seal auditiva similar (6 Fig.). Las personas deban generar flexin de
piernas en respuesta a la aparicin de una seal auditiva de 0,25 Hz con el nivel de fuerza que se generen
para corresponder a la amplitud de la seal. Datos mostrados en Fig. 6 son para los siguientes puntos del
tiempo, T3: pacientes B07 y A45; T2: Paciente B13; y T1: paciente A53 (complementario tabla 1 y Fig.
2). Tres de los cuatro individuos fueron capaces de discriminar entre las amplitudes de sonido, aunque
no fue consistente en pacientes B13 y B07 la diferenciacin entre las fuerzas de bajas y medias. Para los
pacientes A45 y B07, amplitud EMG de los iliopsoas y los aductores para alto volumen era comparable
con las amplitudes de EMG generadas cuando la fuerza fue modulada por una seal visual utilizando los
mismos parmetros de estimulacin. Los resultados demuestran que auditivo y seales visuales fueron
procesadas por la corteza sensoriomotora as los sistemas apropiados de interneuronal espinales por
debajo del nivel de la lesin permitiendo el tema para valorar el nivel deseado de la excitabilidad de las
piscinas motor correctas para el movimiento previsto.

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Figura 6
Movimiento voluntario con el estmulo epidural realizado en respuesta a seales visuales y auditivas en
cuatro individuos con lesin medular completa del motor. Un promedio de sobres lineales (filtro:
invierno Butterworth pasabajas 2 Hz) de actividad EMG y fuerza (FORCE) generados a partir de tres
ensayos. El panel izquierdo de cada participante representa toda la pierna flexin/extensin en respuesta
a una seal visual durante la estimulacin ptima. Lnea negra representa la seal media y lnea gris
indica 1 SD (desviacin estndar) de la media. La lnea roja representa la seal osciloscopio que sirvi
como la seal visual. El panel de la derecha de cada participante representa la flexin pierna entera en
tres volmenes diferentes de respuesta de una seal auditiva durante la estimulacin ptima. Lnea negra
representa la seal media y lnea gris indica una desviacin estndar de la media. La lnea roja representa
la seal osciloscopio que coincidi con la seal auditiva volumen. Los parmetros de estimulacin y
tensiones para los intentos de visuales y auditivos eran iguales para cada asignatura. Representacin del
electrodo para cada asignatura denota la configuracin de estimulacin utilizada. Las cajas grises son
estimulacin vari de 25 a 30 Hz. msculos, superficie EMG:intercostal sexta costilla (IC), magnus
aductor (AD); alambre fino EMG: iliopsoas (IL).
Efectos del entrenamiento repetitivo en rendimiento voluntario
Entrenamiento diario utilizando estimulacin epidural con soporte de capacitacin y entrenamiento
voluntario en el hogar con el estmulo epidural dio lugar a la generacin de esfuerzos voluntarios con
fuerzas superiores y ms bajos voltajes de estimulacin para llegar a los umbrales que permiti
respuestas motoras voluntarias en dos individuos (los pacientes B07 y B13). Despus de 28 semanas de
domicilio soporte y entrenamiento voluntario con el estmulo epidural en paciente B07, el umbral de
estmulo para la generacin de fuerza fue menor. La intensidad del umbral se redujo an ms despus de
un adicional 12 semanas de entrenamiento (Fig. 7A). Resultados similares fueron observados en ambas
piernas y durante la extensin del dedo del pie para paciente B07 (datos no mostrados). Siguiente
soporte de formacin y entrenamiento voluntario en el hogar (2 Fig.), paciente B13 mostraron una
tendencia similar de umbral ms bajo para la generacin de fuerza hasta lograr movimiento con ningn
estmulo. Con continuo entrenamiento voluntario en el hogar y en la conclusin del entrenamiento paso,
B13 paciente mantiene la capacidad de realizar la flexin de la pierna con ninguna estimulacin. La
fuerza mxima a la relacin de fuerza de estimulacin por paciente B13 post entrenamiento paso era
caracterstico de una funcin parablica. Las amplitudes de estimulacin entre 0,5 V y 1,5 V dio lugar a
fuerza de valores inferiores a los obtenidos cuando se mueve con ningn estmulo. Desde 1,5 V a 2.5 V,
fuerza aumentaron linealmente con mayor intensidad. En el caso de paciente A45, aunque no se observ
un aumento de fuerza en tensiones de estimulacin ms bajas despus de formacin, se observaron
mejoras en la precisin para que coincida con la seal del osciloscopio (Fig. 7B).

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Figura 7
Voltaje de estimulacin para forzar la relacin durante el movimiento voluntario con el estmulo
epidural en tres individuos con lesin medular completa del motor. (A) relacin entre la fuerza del
estmulo (V) y fuerza mxima (N) durante la flexin de la cadera/rodilla por tres puntos de tiempo en
pacientes B07, A45, B13 y A53 (tiempo de slo dos puntos de prueba). Se muestra cbica lnea de mejor
ajuste. Representacin del electrodo para cada asignatura denota la configuracin de estimulacin
utilizada. Las cajas grises son ctodos y cajas negras son los nodos, cajas blancas son electrodos de
inactivos. Frecuencia de estimulacin vari de 25 a 30 Hz. (B) parte superior: superposicin de sobres
lineales para IL (filtro: invierno Butterworth pasabajas 2Hz) (verde), fuerza generacin (rojo) y la seal
de osciloscopio (azul oscuro) para el primer punto del tiempo (T1 = rojo) realizada en tensin ptima.
Medio: superposicin de sobres lineales (filtro: invierno Butterworth pasabajas 2Hz) (verde), fuerza
generacin (negro) y seal de osciloscopio (azul oscuro) para soporte de formacin post (T2 = azul)
realizada en tensin ptima. Fondo: superposicin de sobres lineales (filtro: invierno Butterworth
pasabajas 2Hz) (verde), fuerza generacin (negro) y la seal de osciloscopio (azul oscuro) para el ltimo
momento (T3 = negro) realizada en tensin ptima. Intentos de mostraren mejoras en la precisin de la
generacin de fuerza durante la flexin de la cadera/rodilla tras una seal visual.
Figura 7 B compara la capacidad de todos los temas hasta la generacin de fuerza durante la flexin de
la pierna a una seal visual en T1 (panel superior), T2 (panel central) y T3 (panel inferior). A45 paciente
mostr la mayor mejora en la precisin que empareja la generacin de fuerza de la seal visual (Fig.
7B). Esta precisin fue demostrada ambos mientras responde a una imagen cue, as como en cuanto a
una seal auditiva. A53 paciente se encuentra actualmente en formacin de paso, por lo tanto no han
recabado datos de T3. Estos resultados demuestran la capacidad de las redes de la columna vertebral
para aprender con formacin especfica para la tarea y mejorar la contratacin de vehculos para
promover la generacin de fuerza y precisin. Otra representacin de las contribuciones volitivas en una
actividad ms tareas especficas fue demostrada por los pacientes A45 y A53 mientras pisando la
caminadora con cuerpo peso soporte manual de asistencia y, en presencia de estmulo epidural (8 Fig.).
Durante el escalonamiento, A45 paciente fue capaz de modular la cantidad y el patrn de actividad EMG
de los msculos de la extremidad inferiores cuando conscientemente pensando en caminar y mover las
piernas a travs del ciclo del paso (Fig. 8A). Amplitud y explosin de la duracin de los extensores y
flexores (bilateralmente) fueron aumentados, extensores de la rodilla izquierda y tobillos bilaterales
tambin fueron modulados por la intencin. Envolvente lineal parcelas de flexores y extensores
muestran un aumento general en amplitud aunque la coordinacin no ha cambiado (Fig. 8B). Del mismo
modo, A53 paciente fue capaz de modular la amplitud del EMG de flexores y extensores durante la
etapa de ciclo (Fig. 8C). Ambos participantes fueron capaces de tener una mayor modulacin de los
grupos del flexor en comparacin con los extensores. Esto es consistente con la prctica de su actividad
voluntaria como todos los participantes recuperaron la capacidad para realizar tareas de flexin con una
mayor dificultad para realizar extensin activa. Esta habilidad para modular la EMG con intencin
durante la intensificacin slo fue vista en dos de los tres individuos. Debido al hecho de que esta
observacin se realiz despus de la terminacin de todo entrenamiento de laboratorio para paciente
B07, nunca hemos probado su habilidad para modular la salida del motor durante el escalonamiento.
B13 paciente no era capaz de mostrar esta habilidad durante el escalonamiento; Esto podra ser el
resultado de la mayor sensibilidad a la estimulacin y una mayor dificultad en la realizacin de mltiples
repeticiones de la actividad volitiva.

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Figura 8
Modulacin de la actividad EMG durante volitiva asistencia durante por un individuo con la mdula
espinal completa del motor de escalonamiento con el estmulo epidural. Coordinacin y amplitud de
EMG fue modificado por la intencin de paso. Actividad (A) izquierda y derecha durante el paso
continuo (soporte de peso corporal de 40%, 1,07 m/s) con el estmulo epidural y ayuda manual. Pasos
iniciales muestran EMG patrn mientras el sujeto (paciente A45) no est pensando en pisar. Seccin
dentro de la muestra lneas punteadas rojas el perodo de pasos mientras el tema conscientemente est
pensando en dar un paso y facilitar cada paso (con intencin voluntaria). (B) parcela de envolvente lineal
de las seales EMG del sleo (SOL) versus tibial anterior (TA, parte superior) y los isquiotibiales del
msculo recto femoral (RF) medial (MH, parte inferior) (filtro: segundo orden Butterworth 500100
Hz). Parcelas negros representan los pasos de ambos antes y despus de la intencin voluntaria para
ayudar; parcelas rojos representan todos los pasos dentro de las lneas discontinuas durante la intencin
voluntaria para ayudar a. (C) datos similares de paciente A53 durante continua escalonamiento (soporte
de peso corporal 40%, 0.36 m/s) con estmulo epidural y ayuda manual. Parcela de envoltura lineal de
las seales EMG del sleo versus tibial anterior (parte superior) y del msculo recto femoral versus
isquiotibiales mediales (inferior) (filtro: segundo orden Butterworth 500100 Hz). Parcelas negros
representan los pasos ambos antes y despus de la intencin voluntaria para ayudar, mientras que rojas
parcelas representan pasos que paciente A53 conscientemente est pensando en pisar y facilitar a cada
paso. Representacin del electrodo indica la configuracin de estimulacin utilizada. Las cajas grises son
estimulacin era 40 Hz para paciente A45 y 30 Hz para paciente A53. Nota paciente A53 utilizaba tres
configuraciones intercaladas. Msculos: sleo (SOL), gastrocnemius intermedio (MG), tibial anterior
(TA), isquiotibiales mediales (MH), vastus lateralis (VL) y msculo recto femoris (RF). Se presentan
datos de EMG en mV. Cadera, rodilla y tobillo son ngulos conjuntos sagitales (grados). La ruptura de
datos cinemticos es el resultado de una breve interrupcin en la grabacin. Fuerzas de reaccin del
suelo (FSCAN) reflejan la postura y el swing fase (N).
Discusin
Este estudio demuestra la capacidad de cuatro individuos con parlisis motora completa crnica para
ejecutar tareas voluntarias con selectividad de piscinas de motor adecuados en presencia de estimulacin
epidural. Alta fidelidad sensoriomotora traduccin de seales visuales y auditivas se procesaron para
controlar el tiempo y la cantidad de fuerza generada durante los movimientos. En tres de los cuatro
individuos, observamos la recuperacin del movimiento voluntario con el estmulo epidural pronto
despus de la implantacin, dos de los cuales tenan prdida completa de la funcin sensorial y motora
(1-3 Videos complementarios). Esto demuestra que por neuromodulating los circuitos en los niveles del
motor subumbrales con el estmulo epidural espinal, crnicamente las personas paralticas completas
pueden procesar entrada conceptual, auditiva y visual para recuperar el control voluntario especfico de
los msculos paralizados. Hemos descubierto una fundamentalmente nueva estrategia de intervencin
que puede afectar dramticamente la recuperacin del movimiento voluntario en individuos con aos
incluso parlisis completa despus de la lesin.
Los resultados en los tres individuos que fueron probados despus de la implantacin, pero antes de
entrenamiento repetitivo, sugiere que descender las conexiones al circuito de la mdula espinal puede
existir desde el momento de la lesin. B07 paciente no demuestra habilidad voluntaria hasta despus de
7 meses de estimulacin epidural y soporte de formacin, de un intento de iniciar. El protocolo del
estudio inicial no incluy los movimientos voluntarios intentos as que no podemos verificar si el
movimiento era posible antes de entrenar. Sin embargo, los pacientes A45, B13 y A53 fueron capaces de
ejecutar voluntariamente los movimientos despus de 11, 4 y 7 das de estimulacin epidural,
respectivamente (complementario tabla 1). Conexiones anatmicas pueden haber persistido despus de
la lesin que fueron previamente 'silenciosa' debido a la prdida de la conduccin como consecuencia de
la interrupcin de la mielina o los canales inicos de las neuronas (Waxman, 1989; FEHLINGS y
Nashmi, 1996 ; Shi y tizn, 1997 ; Sinha et al., 2006 ; Coggan et al., 2011 ). En nuestro estudio, estos
individuos inicialmente fueron capaces de provocar estos movimientos intencionales solamente con el
estmulo epidural que indica que la influencia limitada de las conexiones del supraspinal disponible no
era suficiente para activar el motor de piscinas. Como se demostr en Fig. 1B y D, la estimulacin
magntica transcraneal no mostr cambios en la excitacin incluso cuando los individuos se les pidi
que intentan activamente dorsiflexin del tobillo en el momento en que fue entregado el pulso de la
estimulacin magntica transcraneal. Esto sugiere que la alteracin de los circuitos de la mdula espinal
con el estmulo epidural fue mejorando la impulsin excitatoria central a las neuronas motoras.
Concebible por medio de interneuronas sacrolumbar activado, puesto que antes la intencin del
movimiento de las piscinas de motor no estaban activas (Angel et al., 1996, 2005; Djouhri y Jankowska,
1998 ; Edgley et al., 2004 ; Cabaj et al., 2006 ; Bannatyne et al., 2009 ). Las somatosensoriales
evocaban resultados potenciales en los dos individuos AIS-B muestra una menor latencia de respuestas
despus de entrenamiento puede sugerir mejorada transmisin somatosensorial promovida por
estimulacin repetitiva epidural.
El estado de excitabilidad general reposo de la circuitera de la columna vertebral fue diferente entre los
cuatro individuos que participaron en este estudio (suplementario 2 Fig.). Hubo diferencias en los
umbrales de intensidad de estimulacin vistos a travs de individuos para la generacin de movimiento
(7 Fig.). Los pacientes B07 y A45 requieren altos niveles de estimulacin para iniciar el movimiento y
tena niveles relativamente bajos de clonus y espasticidad durante todo el da. En contraste, los pacientes
B13 y A53, los individuos ms espontneamente activos que reportaron ms clonus y espasticidad,
podran iniciar movimiento en umbrales ms bajos de estimulacin. Proponemos que el estado funcional
de la excitabilidad de la columna vertebral de la red de interneuronas (Bannatyne et al., 2009) y las
neuronas motoras fue modulada por el estmulo epidural, presumiblemente conducirlos acerca ms a su
umbral de activacin adecuada, permitiendo el movimiento intencional (Quevedo et al., 2005; Berg et
al., 2007 ; Yarom y Hounsgaard, 2011 ). Por lo tanto, la prdida del control voluntario del movimiento
puede atribuirse a no slo una interrupcin fsica de descender las conexiones, sino tambin a una
alteracin fisiolgica del central estado de excitabilidad de la circuitera de la columna vertebral
(Edgerton et al., 1997; de Len et al., 1999 ; Tillakaratne et al., 2002 ). Estos resultados tienen
implicaciones importantes con respecto a la importancia de modulacin sub motor umbral de circuitos
de la columna vertebral como un factor importante en el control motor en la mdula espinal lesionada,
as como lesionada.
La recuperacin de la impulsin del motor volitiva en cuatro individuos diagnosticados con parlisis
completa del motor (Fig. 3) pudo haber sido facilitado por sacrolumbar estmulo epidural de la mdula
espinal a travs de la transmisin de la propagacin de las seales rostro caudal a travs de las
proyecciones interneuronal propiospinal (Zaporozhets et al., 2006, 2011; Courtine et al., 2008 ;
Cowleyet al., 2008 ; Flynn et al., 2011 ). Se evalu la capacidad de los individuos para ejecutar un
movimiento en comando comparando el EMG y patrones con un patrn de onda sinusoidal de la fuerza
en una pantalla de ordenador (Fig. 7B). En general, en el primer punto de tiempo probado, todos los
individuos demostraron una demora en la iniciacin de la fuerza en relacin con el surgimiento de la
onda senoidal y la disminucin de la fuerza fue anterior a la cada del cursor de posicin.
Independientemente de estas diferencias de tiempo de inicio y terminacin del esfuerzo, los pacientes
claramente podran ejecutar los movimientos en el comando. La demora en la respuesta del motor
relacionada con la intencin de mover observados en cada individuo podra ser consistente con los
comandos del motor controlados voluntariamente ser mediados ms indirectamente a travs de
propiospinal vas descendentes. Aunque no podemos descartar una demora del procesamiento de las
seales auditivas y visuales, hay prioridad en el modelo de la rata que inmediatamente caudal a la lesin
el estmulo tnico intraspinal result en mejoras funcionales comparables con los que se ven despus de
la regeneracin del axn interurbano (Yakovenko et al., 2007). Cowley et al. (2010)demostr que
incluso en la ausencia de transmisin directa durante mucho tiempo, propiospinal las vas a travs de
proyecciones commissural pueden transmitir un comando locomotor para la lumbrosacral de la mdula
espinal con 27% de xito. Por lo tanto, la estimulacin puede facilitar la excitacin de las neuronas
propiospinal que apoya la propagacin del comando voluntario a la mdula espinal lumbosacra.
Tambin es posible que las neuronas reticulospinal pueden mediar rel del tracto corticoespinal
ipsolateral a travs de interneuronas commissural . Estudios han demostrado que commissural
interneuronas activados por las neuronas reticulospinal tengan contactos directos con interneuronas
mediar acciones reflejas del grupo Ib tendn rgano aferentes y grupo II huso de msculo aferentes y
modulan las acciones de estas interneuronas. (Edgley et al., 2004; Cabaj et al., 2006 ).El fortalecimiento
de las conexiones reticulospinal a las neuronas motoras fue demostrado en los monos tras una lesin
unilateral del tracto corticoespinal (Zaaimi et al., 2012). Se necesitan estudios futuros para sondear las
vas incluyendo propiospinal, corticoespinal, reticulospinal y vestibulospinal, que dispone de
conectividad residual y puede soportar la propagacin de las seales de.
En todos los participantes de cuatro investigaciones, su capacidad de moverse voluntariamente mejorado
con el tiempo con el estmulo epidural diario y entrenamiento voluntario mientras que tambin reciben
capacitacin soporte o paso. Figura 7 muestra el efecto del entrenamiento en la capacidad de generar
mayores fuerzas con similar intensidad de estimulacin, as como la capacidad de adecuar ms
exactamente una seal visual. Estos resultados demuestran la capacidad de las redes de la columna
vertebral para aprender con formacin especfica para la tarea y mejorar la contratacin de vehculos
para promover la generacin de fuerza y precisin. Concebible, despus de la estimulacin repetitiva
epidural y entrenamiento, plasticidad de estos caminos interrumpidos podra haber dado lugar en un
estado ms funcional. La conectividad funcional recin creada supuestamente implica mltiples, nuevos
caminos neuronales y las sinapsis (Raineteau et al., 2002). Ejercicio de entrenamiento despus de lesin
de la mdula espinal en un modelo de roedor se ha demostrado para mejorar el tracto corticoespinal
brotacin y mayores conexiones funcionales de neuronas espinales (Bareyre et al., 2004; Cesar-Engesser
et al., 2007 ; Courtine et al., 2008 ; Goldshmit et al., 2008 ; Flynn et al., 2013 ). Del mismo modo es
concebible que brotacin o el crecimiento de los axones a travs de la lesin se produjo en respuesta a la
estimulacin repetitiva epidural o soporte de la formacin. Rebrote axonal es improbable como
mecanismo de ejecucin temprana del movimiento voluntario en tres de los cuatro individuos estudiados
aqu.
Este estudio demuestra que los individuos diagnosticados clnicamente motor completo puede
desarrollar conectividad funcional a travs de la lesin en presencia de estmulo epidural. Esto pone de
relieve la importancia de resolver la incertidumbre asociada a clasificar a un paciente como clnico
completo y luego determinar que no hay recuperacin es posible (aguas et al., 1998; Ditunno, Jr., 1999 ;
Burns et al., 2003 ; Calancie et al., 2004un ; Kakulas, 2004 ). Aunque no pueden ser identificados
definitivamente los mecanismos exactos que permitieron estos resultados sorprendentes, la posibilidad
de reestablecer control voluntario funcionalmente significativa en presencia de estmulo epidural pone
una alta prioridad en la reconsideracin de los mecanismos que contribuyen a la parlisis en los seres
humanos. Estos resultados indican que el estmulo epidural con plasticidad dependiente de la actividad
puede usarse para desarrollar intervenciones teraputicas eficaces para la recuperacin del movimiento
en las personas con parlisis motora completa crnica.
La capacidad adquirida para tener control motor fino y la fidelidad del movimiento en presencia de
estmulo epidural actualmente tiene limitaciones cuando se intenta traducir beneficio funcional a la vida
cotidiana. La falta de una interfaz interactiva utilizable en paciente con algoritmos de control embebido
hace los movimientos como se utiliza antes de lesin limitada. Sin embargo, los cuatro de estos
individuos han encontrado formas nicas para incorporar su capacidad para mover sus piernas y tronco
en las actividades diarias. Por ejemplo, usan sus configuraciones de estmulo epidural tronco y pierna
durante los entrenamientos fsicos y facetas de su vida cotidiana permitindoles ser ms estable, ejercer
actividades durante perodos prolongados de tiempo y ellos reportan mayor fuerza y menor fatiga.
Estamos siguiendo estas actividades divulgadas para guiar el diseo de los algoritmos de control y las
interfaces pacientes. Futuros experimentos con tecnologa mejorada son necesarios conveniente
aprovechar la mayora funcionalmente de estos hallazgos neurofisiolgicos en personas despus de
lesin severa de la mdula espinal.
Financiacin
Nosotros, los institutos nacionales de salud, NIBIB, bajo la concesin nmeroR01EB007615y NIGMS
P30 GM103507, Christopher y Dana Reeve Foundation, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable
Trust, La Fundacin Kessler, Fundacin de la Universidad de Louisvilley Fundacin Hospital Judo y
Santa Mara, Instituto de rehabilitacin Frazier y Hospital de la Universidad de Louisville.
Material complementario
Material complementario est disponible en el cerebro en lnea.
Agradecimientos
Nos gustara expresar nuestro agradecimiento a Rebekah Morton, Matthew Green y Paul Criscola por su
inestimable apoyo de los voluntarios de investigacin. Estamos agradecidos a nuestros participantes de
investigacin cuya dedicacin, motivacin y la perseverancia hicieron posible estos resultados.
Abreviaturas
AIS

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