While FEV1/FVC <70% is widely used as the criterion for diagnosing COPD, there is ongoing debate around its accuracy and reliability. Using a fixed cut-off can lead to overdiagnosis in older patients and underdiagnosis in younger patients, as the FEV1/FVC ratio decreases with age. The document argues that using lower limit of normal (LLN) values based on age, sex, height and ethnicity is a more accurate approach. It notes several studies have shown the fixed ratio criterion misses early disease in young adults and overestimates obstruction in older adults, potentially leading to unnecessary treatment and misallocation of healthcare resources.
While FEV1/FVC <70% is widely used as the criterion for diagnosing COPD, there is ongoing debate around its accuracy and reliability. Using a fixed cut-off can lead to overdiagnosis in older patients and underdiagnosis in younger patients, as the FEV1/FVC ratio decreases with age. The document argues that using lower limit of normal (LLN) values based on age, sex, height and ethnicity is a more accurate approach. It notes several studies have shown the fixed ratio criterion misses early disease in young adults and overestimates obstruction in older adults, potentially leading to unnecessary treatment and misallocation of healthcare resources.
While FEV1/FVC <70% is widely used as the criterion for diagnosing COPD, there is ongoing debate around its accuracy and reliability. Using a fixed cut-off can lead to overdiagnosis in older patients and underdiagnosis in younger patients, as the FEV1/FVC ratio decreases with age. The document argues that using lower limit of normal (LLN) values based on age, sex, height and ethnicity is a more accurate approach. It notes several studies have shown the fixed ratio criterion misses early disease in young adults and overestimates obstruction in older adults, potentially leading to unnecessary treatment and misallocation of healthcare resources.
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
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Per la Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), a livello mondiale, sono stati fatti molti passi avanti negli ultimi 10 anni. Sono aumentati linteresse e la con- sapevolezza della elevata prevalenza della malattia, della morbilit e delle sue conse- guenze sulla qualit della vita e sulla mor- talit. Oggi non ci sono pi dubbi sul fatto che la BPCO costituisca un grande proble- ma per la salute pubblica, del quale prima lopinione pubblica, gli addetti ai lavori e le autorit sanitarie non avevano ancora piena consapevolezza. Hanno partecipato a que- sto progresso molti organismi internazionali come lOrganizzazione Mondiale della Sa- nit, lEuropean Respiratory Society (ERS), lAmerican Thoracic Society (ATS) e le So- ciet Scientiche nazionali; molte persone hanno contribuito a creare e a diffondere documenti e linee guida sulle procedure diagnostiche e sugli interventi che sono stati poi adottati e implementati localmente. Ormai largamente condiviso che la BPCO una condizione patologica caratte- rizzata da unostruzione al usso aereo persi- stente, non completamente reversibile e che generalmente progressiva. Questa limita- zione del usso aereo causata sia da una malattia delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) che dalla distruzione parenchima- le (ensema) e pu ridurre la capacit fun- zionale polmonare no allinsufcienza respi- ratoria. altrettanto ben condiviso che per la diagnosi, lostruzione al usso aereo deve essere dimostrata dalla spirometria. ben condiviso che per la diagnosi, lostruzione al usso aereo deve essere dimostrata dalla spirometria. Tuttavia, c unarea di criticit per quan- to riguarda i criteri diagnosti- ci per denire la presenza di ostruzione al usso aereo. Tuttavia, abbastanza incredibilmente, c ancora unarea di criticit per quanto Il rapporto VEMS/CVF come cut-off sso un parametro accurato e afdabile per la diagnosi funzionale di ostruzione bronchiale nella BPCO: CON FEV1/FVC as a xed cut-off is an accurate and reliable parameter for functional diagnosis of bronchial obstruction in COPD: CON Pneumo-Boxe 363 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012 riguarda i criteri diagnostici per denire la presenza di ostruzione al usso aereo. Negli anni 90, almeno in Europa, era stata gene- ralmente adottata la denizione operativa delle linee guida sulla BPCO della European Respiratory Society (ERS) 1 secondo la quale la presenza di ostruzione delle vie aeree viene identicata da un rapporto tra volume espiratorio massimo al secondo (VEMS) e capacit vi- tale forzata (CVF) inferiore a 88% negli uomini e 89% nelle donne (che corrisponde al 5 percentile della di- stribuzione normale, usando i teorici della Comunit Europea del Carbone e dellAcciaio) 2 . Analogamente i documenti congiunti dellATS e dellERS sulle pro- ve di funzionalit respiratoria pubblicati a met degli anni 2000 raccomandano di utilizzare, per identicare lostruzione al usso delle vie aeree, il Limite Inferiore di Normalit derivato statisticamente (Lower Limit of Normal-LLN values) 34 . Diversamente, le Linee Guida della Global Iniziative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) e lInter- national Consensus Statement dellATS e dellERS per la BPCO affermano che lostruzione al usso aereo presente quando il rapporto VEMS/CVF inferiore al 70% 56 . Questo criterio stato stabilito per semplicare la diagnosi ma non tiene conto delle modicazioni che accadono in funzione dellet e dal sesso. Infatti, dal mo- mento che il rapporto VEMS/CVF inversamente pro- porzionale allet, con luso di un cut-off sso si deter- mina una sovrastima dellostruzione nei soggetti anziani ed una sottostima negli individui pi giovani (Figura1) 7 . Dal momento che il rapporto VEMS/ CVF inversamente proporzionale allet, con luso di un cut-off sso si determina una sovrastima dellostru- zione nei soggetti anziani ed una sotto- stima negli individui pi giovani. Dunque questo criterio certamente pi semplice e pi facile da ricordare ma porta a errori nella classi- cazione dei pazienti 8-12 . Anche le linee guida GOLD gi dal 2007 riconosco- no la possibilit di una sovradiagnosi con il cut-off sso del 70% nei soggetti anziani ma trascurano la potenzia- le sottodiagnosi nella popolazione pi giovane 13 . Negli Stati Uniti, Roberts e colleghi hanno documentato che, se invece dellLLN derivato dal data set del Third Natio- nal Health and Nutrition Examination Study viene utiliz- zato il metodo del rapporto sso al 70%, agli estremi di et e altezza un grande numero di prove spirometriche viene interpretato come viziato da un difetto ostruttivo 7 . Considerando il LLN derivato dalla stessa serie di dati come corretto e come gold standard, Hansen et al. hanno dimostrato, rispetto al cut-off sso, la bassa sensibilit nella terza e nella quarta decade e lalta fre- quenza di soggetti normali mal identicati come individui anormali, nella settima e nella ottava decade 11 .
In effet- ti, applicando il cut-off sso del 70%, la prevalenza di ostruzione delle vie aeree in varie popolazioni di soggetti sani non-fumatori sopra i 60 anni si attesta tra 17-45% negli uomini e il 7-26% nelle donne 14 . Pertanto nei pazienti anziani limpiego del cut-off sso pu condurre ad una sovradiagnosi di malattia con il conseguente rischio, anche in considerazione del progressivo aumento della popolazione anziana, di un immotivato aumento della prevalenza dei soggetti che ricevono prescrizioni di farmaci broncodilatato- ri (Figura 2) 15 . Ne deriverebbero importanti costi non giusticati, una sbagliata allocazione delle risorse ed un importante danno individuale e sociale. Uno studio longitudinale ha sottolineato che i pa- zienti anziani potenzialmente sovradiagnosticati dal cut-off sso presentano un aumentato rischio di rico- vero per cause legate alla BPCO 16 . Tuttavia va ricor- dato che la dispnea un sintomo aspecico e spesso fuorviante, la cui diagnosi differenziale deve prendere in considerazione diverse patologie a carico di diversi organi. Questo maggiormente vero se consideriamo proprio i pazienti anziani. In effetti stato recentemente dimostrato che circa il 21% dei pazienti anziani con una storia di BPCO, che accedono in pronto soccorso per dispnea e la cui sintomatologia viene interpretata come di origine respiratoria, in realt hanno uno scompenso cardiaco misconosciuto 17 .
Nella storia clinica di questi pazienti una incorretta interpretazione della spirometria pu contribuire ad una erronea diagnosi e terapia. Al contrario nei giovani adulti limpiego del cut-off s- so del 70% pu portare a perdere lopportunit di una diagnosi precoce della malattia (Figura3) 18-20 .
Il rischio di una importante sottodiagnosi di ostruzione al usso aereo nei giovani adulti, ed in particolare tra le donne, quando viene applicato il cut-off sso stato dimostra- to in studi epidemiologici longitudinali. Cerveri e colleghi infatti hanno sottolineato come il cut-off sso al 70% identichi meno del 50% dei giovani soggetti che hanno unevidenza di ostruzione al usso aereo usando il cri- terio dei LLN 20 . I soggetti mal identicati come normali dal cut-off sso hanno un maggior rischio di presentare nel tempo una storia clinica di BPCO e di sviluppare una ostruzione, da moderata a grave, indicativa di BPCO (cio VEMS < 80% del predetto). Questo comporta un inaccettabile ritardo nella corretta diagnosi di malattia e Figura 1. Esemplicazione degli errori che si commettono quando si utilizza il rapporto VEMS/CVF con il cut-off sso del 70% (GOLD) rispetto al limite inferiore di normalit (LLN) nel denire lostruzione al usso aereo. Pneumo-Boxe Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012 364 nellattuazione di interventi terapeutici e preventivi. Le opportunit attualmente disponibili per la gestione della BPCO rendono la diagnosi precoce particolarmente im- portante. Infatti, anche se al momento non stata dimo- strata una efcacia sulla sopravvivenza a lungo termine, la terapia con i farmaci broncodilatatori a lunga durata dazione migliora la dispnea, la resistenza allesercizio e lo stato di salute. Inoltre lunico intervento certamente in grado di attenuare in modo decisivo la perdita di funzio- ne polmonare la cessazione del fumo ed stato ben documentato che la diagnosi di ostruzione al usso ae- reo aumenta lefcacia degli interventi per la cessazione del fumo nei soggetti malati 2122 . Cos la realizzazione del LLN nella pratica clinica, permettendo una pi corretta diagnosi precoce, pu contribuire a progressi signicati- vi nel trattamento della malattia e della prevenzione della sua progressione e delle sue complicanze. Gli studi pubblicati no ad oggi sug- geriscono che luso del cut-off sso conduce a costi sociali ed economici troppo elevati. I dati sulla relazione tra i diversi criteri usati per iden- ticare lostruzione al usso aereo (LLN vs cut-off sso) ed i risultati nella gestione della malattia sono decisivi per le raccomandazioni allimpiego clinico della spiro- metria e il criterio della semplicit non pu essere per- seguito a scapito di una corretta diagnosi. Dunque gli studi pubblicati no ad oggi suggerisco- no che luso del cut-off sso conduce a costi sociali ed economici troppo elevati. Inoltre, utilizzando il cut-off sso che manca di una giusticazione statistica non possibile conoscere a priori lentit dellerrore che si commette nella dia- gnosi. Generalmente, invece, per i principali parametri biologici si considerano per convenzione fuori dal limi- te normale i valori al di sotto del 5 percentile della distribuzione della frequenza delle misure di quel pa- rametro nella popolazione 23 25 .
Ci signica che, per convenzione, i parametri di funzionalit polmonare di un individuo sono considerati patologici se al di sotto o al di sopra del 5 percentile della frequenza di distri- buzione dei valori misurati in individui sani della stessa et e sesso. Ovviamente la scelta del 5 percentile arbitraria ma corrisponde al caratteristico livello biosta- tistico della soglia di probabilit che il risultato sia stato ottenuto per caso. In altri termini, per denizione, il 5% della popolazione normale ha valori pi bassi dei valori LLN; si sa quindi a priori che solo il 5% della popo- lazione verr erroneamente identicato come ostruito quando in realt sano. Tuttavia lapplicazione della statistica nel determina- re i criteri di normalit anche nellambito della siopato- logia respiratoria viene avversata sostenendo una ec- cessiva complessit di tale metodologia, in confronto al pi semplice cut-off sso. Questa posizione oggigiorno sembra per anacronistica e pretestuosa perch ormai software e hardware hanno cambiato il metodo di lavo- ro nei laboratori di siopatologia respiratoria e anche gli spirometri meno costosi possono memorizzare al loro interno le equazioni dei predetti e i valori LLN calcolati statisticamente, semplicando e abbreviando in questo modo il lavoro del medico che deve refertare le spirome- trie. Forse, in un primo momento la denizione statistica dei range di normalit pu sembrare complicata ma si- curamente tale difcolt pu essere facilmente superata con il suo uso routinario, cos come ogni mamma impa- ra presto a conoscere il signicato che i percentili hanno nel valutare la crescita del proprio glio! Perci anche il criterio della semplicit difcilmen- te sostenibile, a fronte di un inaccettabile rischio di dia- gnosi incorrette. Naturalmente lindividuazione statistica dei range di normalit presuppone luso di popolazioni di rife- rimento per costruire la distribuzione della frequen- za delle misure. Questa critica tuttavia sarebbe da applicare a tutte le variabili siologiche che vengono confrontate con parametri di riferimento determinati statisticamente. In effetti esistono alcune variabili per cui si considerano come limiti di normalit dei valori ssi, indipendenti dallet e dal sesso. Ne sono un esempio la pressione arteriosa ed il BMI. Tuttavia la pressione arteriosa sottoposta a molteplici e com- plessi meccanismi di regolazione che le consentono, in condizioni normali, di mantenersi stabile con lin- Figura 2. Impatto sulla prevalenza della BPCO di diverse denizioni di ostruzione al usso aereo; sono evidenziati il cut-off sso del 70% (GOLD) e limite inferiore di normalit (LLN) (da Celli et al., 2003 15 ,
mod.). Figura 3. Confronto fra cut-off sso del 70% (GOLD) e limite inferiore di normalit (LLN) derivato dai dati dello studio epidemiologico ECRHS sui giovani adulti (da Cerveri et al., 2008 20 , mod.). Pneumo-Boxe 365 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012 vecchiamento. Al contrario stato ben dimostrato che i parametri di funzione respiratoria come VEMS e CVF variano con let ed il sesso. Inoltre i valori di pressione al di sopra di quelli considerati normali sono stati associati ad un aumentato rischio di mortalit e morbilit in ogni fascia di et. Certamente il limite intrinseco di usare il criterio LLN la sua dipendenza dalle equazioni di predizione e dalla popolazione di riferimento dalla quale stata di- segnata lequazione di predizione. Idealmente lequa- zione di predizione dovrebbe essere derivata da misu- re ottenute in un campione rappresentativo di soggetti sani di una popolazione generale, o, secondariamente, in un vasto gruppo di volontari. Attualmente il comitato ATS/ERS non raccomanda nessuna serie specica di equazioni da usare in Europa ma suggerisce la neces- sit di un nuovo studio esteso a tutta Europa per deri- vare le equazioni di riferimento. Tuttavia, nonostante al momento non esistano equazioni valide di riferimento, le stesse linee guida GOLD non usano cut-off ssi per denire la gravit di malattia n per guidare le scelte terapeutiche, bens fanno riferimento alla riduzione del VEMS rispetto al valore predetto. Quindi la determina- zione statistica viene da tutti accettata per stadiare la malattia, ma non da alcuni per la sua diagnosi. Inne questa controversia che gi ben denita a livello scientico a livello strategico in Italia sembra essere ormai conclusa perch il recente documento congiunto di S.I.Me.R., AIPO, AIMAR, SIMG, AGE. NA.S, Ministero della Salute, e Commissione Sanit al Senato di imminente diffusione ha stabilito luso dei LLN nella diagnosi della BPCO. Bibliograa 1 ERS. 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