DERMATOLOKA

FARMAKOLOGIJA

Anatomija koe
Folikul dlake
Lojne lezde
Stratum corneum
(0.8mm 0.006mm)
Epidermis
Dermis
(3 5mm)
Potkono tkivo

Doc. dr Miroslav Savi

Institut za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Putevi transporta
kroz SC

Matriks dlake
Ekkrine znojne lezde

Penetracija ulazak supstance u odreeni organ ili tkivo

Permeacija penetracija kroz jedan sloj u naredni, koji
se i strukturno i funkcionalno razlikuje od prethodnog
Apsorpcija preuzimanje supstance u vaskularni sistem

Koa i ciljna mesta za dejstvo lekova u koi

Stratum
corneum

Keratolitici
Antifungalni lekovi

Epidermis

Anti-akne
Dermis

Antipsorijatici
Antivirotici
Povrinski svrab i bol
Antiinflamatorno
- Ekcem
-Dermatitis
Kalcipotrien kod psorijaze

U dermatologiji se koriste i lekovi za sistemsku primenu:

Sistemski retinoidi, kortikosteroidi
Citotoksini i imunosupresivni lekovi kod imunoloki
posredovanih bolesti
Monoklonska antitela i drugi biofarmaceutski lekovi

D Dermat(olog)ici

ATC klasifikacija: 5 nivoa

ATC kod

ATC tekst

1 Glavna anatomska
grupa

ATC nivo

Alimentarni trakt i
metablizam

2 Terapijska
podgrupa

A10

Lekovi za diabetes
mellitus

3 Farmakoloka
podgrupa

A10B

Oralni lekovi za
sniavanje glukoze
u krvi

4 Hemijska podgrupa A10B A

Bigvanidi

5 Hemijska
supstanca

Metformin

A10B A02

D Dermatologici

D06 Antibiotici i hemoterapeutici za dermatoloku primenu

D06A Antibiotici za topikalnu primenu
D06B Hemoterapeutici za topikalnu primenu
D06C Antibiotici i hemoterapeutici, kombinacije
D07 Kortikosteroidi, dermatoloki preparati
D07A Kortikosteroidi, monokomponentni
D07B Kortikosteroidi, kombinacije sa antisepticima
D07A Kortikosteroidi, kombinacije sa antibioticima
D07B Kortikosteroidi, ostale kombinacije
D08 Antiseptici i dezinficijensi
D09 Lekoviti zavoji
D10 Preparati protiv akni
D10A Preparati protiv akni za topikalnu primenu
D10B Preparati protiv akni za sistemsku primenu
D11 Ostali dermatoloki preparati

D01 Antifungalni lekovi za dermatoloku primenu

D01A Antifungalni lekovi za topikalnu primenu
D01B Antifungalni lekovi za sistemsku primenu
D02 Emolijensi i protektivi
D02A Emolijensi i protektivi
D02B Protektivi protiv UV-zraenja
D03 Preparati za leenje rana i ulcera
D03A Cikatrizanti
D03B Enzimi
D04 Antipruritici, ukljuujui antihistaminike, anestetike i dr.
D05 Antipsorijatici
D05A Antipsorijatici za topikalnu primenu
D05AA Katrani
D05AC Derivati antracena
D05AD Psoraleni za topikalnu primenu
D05AX Ostali antipsorijatici za topikalnu primenu
D05B Antipsorijatici za sistemsku primenu
D05BA Psoraleni za sistemsku primenu
D05BB Retinoidi za leenje psorijaze
D05BX Drugi antipsorijatici za sistemsku primenu

Definicije primarnih konih lezija

Makula
Svaka promena boje ili konzistencije, bez izdignua iznad povrine
okolne koe. Ne bledi na pritisak. Kada je dijametar >1cm oznaava se
kao patch
Papula
Ograniena izdignuta povrinska lezija <1cm (ili 5 mm) u dijametru.
Plak (ploa)
Povrinska kona promena blago izdignuta iznad okolne koe,
zaravnjene povrine, obino vea od 3 cm u dijametru (obavezno vea od
5 mm).
Plik
Papule ili plakovi koji karakteristino iezavaju u toku par sati; erupcija
koja se sastoji od plikova se oznaava kao urtikarija i obino svrbi
Nodula
Ograniena izdignuta, vrsta lezija >1cm (ili 5 mm) u dijametru; velika
nodula se oznaava kao tumor.
Osip (ra) moe da bude meovit, otuda makulo-papularni osip".

Definicije primarnih konih lezija

Vezikula
Ograniena izdignuta lezija koja sadri bistru tenost. <0.5cm u
dijametru.

Bula
Ograniena izdignuta lezija koja sadri bistru tenost. >0.5cm u
dijametru.
makula, patch

papula, plak

Pustula
Ograniena izdignuta lezija koja sadri mutnu tenost (leukociti).
<0.5cm u dijametru.
Pustularna bula"

Cista
upljina ispunjena tenou ispod dermisa.
nodula; tumor

plik

Lezije ispunjene tenou

VEZIKULA
BULA

cista

vezikula, bula

PUSTULA
pustula

CISTA

Definicije sekundarnih konih lezija

Eritem
Dilatacija povrinskih kapilara, koja izaziva crvenilo.
Uvek bledi na pritisak
Purpura
Oteenje povrinskih kapilara iz kojih curi krv. Ne
bledi na pritisak.
Erozija
Povrina na koi/sluzokoi sa parcijalnim gubitkom
dermisa ili mukozne membrane
Ulceracija
Povrina na koi/sluzokoi sa kompletnim gubitkom
dermisa ili mukozne membrane.
Fisura
Pukotina u dermisu

Erythema multiforme sa konjunktivitisom Stevens- Johnsonov sindrom

izvetavan (vrlo retko) pri primeni brojnih lekova

DEMATOLOKA NEELJENA DEJSTVA LEKOVA -primeri

Lekom izazvan ekcematozni dermatitis (brojni lekovi; vrlo retko)

Primeri moguih neeljenih efekata

na nivou koe i potkonog tkiva
Lamivudin+zidovudin
Povremeni: osip i pruritus
Retki: pigmentacija noktiju i koe, koprivnjaa i znojenje
Ciprofloksacin
Povremeni: osip, svrab, koprivnjaa Retki: reakcije fotosenzitivnosti,
nastanak plikova Izuzetno retki: petehije, erythema multiforme minor,
erythema nodosum, Stevens-Johnsonov sindrom, toksina
epidermna nekroliza (Lyell-ov sindrom)
Insulin
Na mestu aplikovanja injekcije insulina esto se moe javiti lokalna
alergija (1/100 do < 1/10) u obliku crvenila, otoka i svraba, koja se
povlai obino u roku od nekoliko dana ili nedelja. U nekim
sluajevima, za ovu pojavu su odgovorni drugi inioci, npr. iritansi u
sredstvima za dezinfekciju koe ili neadekvatan metod aplikovanja
injekcije

KORTIKOSTEROIDI u dermatolokim
preparatima: razvrstani u etiri grupe,
prema klasifikaciji SZO

Primer izvetaja o dermatolokom

neeljenom dejstvu leka
Fotosenzitivnost (Inaloz HS, Kirtak N, Herken H, Ozgoztasi O, Aynacioglu AS.

Slabi (grupa I): metilprednizolon, hidrokortizon,

prednizolon
Umereno potentni (grupa II): klobetazon,
hidrokortizon butirat, flumetazon, fluokortin,
fluperolon, fluorometolon, flupredniden, desonid,
triamcinolon, alklometazon, hidrokortizon buteprat,
deksametazon, klokortolon
Potentni (grupa III): betametazon, fluklorolon,
dezoksimetazon, fluocinolon acetonid, fluokortolon,
diflukortolon, fludroksikortid, fluocinonid,
budesonid, diflorazon, amcinonid, halometazon,
mometazon, metilprednizolon aceponat,
beklometazon, hidrokortizon aceponat, flutikazon,
prednikarbat, difluprednat, ulobetazol
Vrlo potentni (grupa IV): klobetazol, halcinonid

Citalopram-induced photopigmentation. Journal of Dermatology 28: 742-745,

2001)

ena (50 godina) poela je da prima citalopram 20 mg/dan, a nakon dva

meseca doza je poveana na 40 mg/dan. Osam meseci kasnije,
pacijentkinja se javila dermatologu zbog difuzne, smee-crne pigmentacije
povrina koe izloenih suncu, iji je poetak javljanja koincidirao sa
poveanjem doze citaloprama, a zatim su promene postepeno progredirale.
Test foto-provokacije doveo je do tamnjenja povrina koje nisu bile izloene
suncu. Biopsija je utvrdila atrofijski dermatitis i prisustvo melanofaga i
oteenog kolagena u celoj debljini dermisa. Citalopram je obustavljen i
preporueno je izbegavanje sunca. Nakon est meseci, reakcija
fotosenzitivnosti se delimino povukla.

Baza neeljenih reakcija SZO navodi oko 60 sluajeva reakcije fotosenzitivnosti.

U prikazanom sluaju, autori pretpostavljaju da je citalopram bio uzrono
povezan sa difuznom fotopigmentacijom koju nije pratila inflamatorna reakcija,
to ukazuje na ne-alergijsku prirodu reakcije.

Topikalni kortikosteroidi
Kortikosteroidi

Topikalni kortikosteroidi se
koriste u leenju inflamatornih
stanja koe (koja nisu posledica
infekcije), posebno ekcema,
kontaktnog dermatitisa, uboda
insekata i ekcema izazvanog
skabijesom.
Kortikosteroidi suprimiraju
inflamatornu reakciju; nisu
kurativni, i moe se javiti
odskono pogoranje stanje po
obustavljanju terapije. Generalno,
koriste se za olakavanje
simptoma i suprimiranje znakova
bolesti kada druge mere, kao to
su emolijensi, nisu efikasne.
Kontraindikovani su kod
netretiranih bakterijskih, gljivinih
ili virusnih konih lezija, kod acne
rosacea, i perioralnog dermatitisa;
potentni kortikosteroidi su
kontraindikovani kod rairenih
psorijatinih plaka

Sistemske ili potentne topikalne koritkosteroide treba izbegavati kod psorijaze, ili
davati pod nadzorom specijaliste. Naime, iako ovi lekovi mogu da kratkotrajno
suprimiraju psorijazu, po prestanku terapije mogu da se jave relaps ili izraeno
pogoranje, to se ponekad ispoljava kao pustularna psorijaza. Topikalna primena
potentnih kortikosteroida kod rairene psorijaze moe dovesti do sistemskih, pored
lokalnih neeljenih dejstava. Kod psorijaze pregiba i lica korisna je kratkotrajna (2-4
nedelje) primena blagih do umerenih topikalnih kortikosteroida. U sluaju psorijaze
skalpa, razumna je primena potentnijih kortikosteroida, kao to su betametazon ili
fluocinonid.
Najpotentniji topikalni kortikosteroidi su rezervisani za uporne dermatoze. Treba
izbegavati primenu potentnih kortikosteroida na licu i konim pregibima, s tim da u
odreenim okolnostima dermatolozi povremeno propisuju takvu terapiju.
Deca su posebno osetljiva na neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida, ali briga o
bezbednosti ne treba da dovede do nedovoljne terapije. Blagi kortikosteroid kao to
je hidrokortizon 1% mast ili krem je koristan kod osipa u regiji pelena (najvie 5-7
dana primene) i atopijskog ekcema. Umereno potentan ili potentan kortikosteroid
moe da bude odgovarajui kod tekog atopijskog ekcema ekstremiteta tokom 1-2
nedelje, a po poboljanju stanja treba se prebaciti na manje potentan kortikosteroid.
Kod akutnog pogoranja atopijskog ekcema moe da bude adekvatna primena
potentnijeg topikalnog kortikosteroida u kratkom periodu do vraanja kontrole stanja.
Kontinuirana dnevna primena blagog kortikosteroida kao to je hidrokortizon 1% je
ekvivalentna intermitentoj primeni potentnog kortikosteroida kao to je betametazon
0.1%. Roditeljima treba skrenuti panju da tretman nije nuno ogranien na najgore
povrine.

Varijacije u apsorbovanoj dozi: u zavisnosti od stanja koe

viestruko poveanje apsorpcije preko oteene,
okludirane povrine

Neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida

Blagi i umereno potentni topikalni kortikosteroidi su povezani sa retkim

neeljenim dejstvima, dok je pri primeni potentnih i vrlo potentnih lekova iz
ove klase neophodan poseban oprez. Apsorpcija preko koe moe, retko, da
dovede do adrenalne supresije i ak Cushingovog sindroma, u zavisnosti od
tretiranog podruja i trajanja terapije. Apsorpcija je najvea tamo gde je koa
tanka ili mlada, ili u intertriginoznim podrujima; okluzija je poveava.

15

10

Lokalna neeljena dejstva obuhvataju:

irenje i pogoranje neleene infekcije;
Tanjenje koe, koje moe da se povue nakon obustavljanja terapije, ali
originalna struktura se ne vraa;
ireverzibilne striae atrophicae i telangiektazije;
kontaktni dermatitis;
perioralni dermatitis;
akne, ili pogoranje akni ili akni rosacea;
blaga depigmentcija koja moe da bude reverzibilna;
Izvetavana je i hipertrihoza

U cilju smanjenja potencijala izazivanja neeljenih dejstava, vano je da se

preparat primenjuje u tankom sloju, samo na izmenjene povrine, ne ee
nego dva puta dnevno, kao i da se odabere najmanje potentna formulacija koja
je efikasna

Feldmann RJ, Maibach HI. Penetration of 14C

hydrocortisone through normal skin:
effect of stripping and occlusion. Arch Dermatol. 1965; 91:
661-6.

Izostanak dozne zavisnosti odgovora:

komercijalni topikalni kortikosteroidi

Izotretinoin

80
Hytone cream

70

Aristocort A cream
60
Kenalog cream
50

Aristocort oint.

40

Topicort cream

30

Aristocort cream

Synalar cream
10
0.01

Valisone cream

20

0.1

10

log concentration, %

Stoughton RB. The same glucocorticoid in brand-name products.

Arch. Dermatol. 1989; 125: 1509-1511.

Mehanizam dejstva: Derivati retinoinske kiseline aktiviraju dve familije

intracelularnih receptora: RAR (receptori za retinoinsku kiselinu) i RXR
(retinoidni X receptori). Poboljanje klinike slike kod tekih oblika akni
povezano je sa smanjenjem aktivnosti lojnih lezda i histoloki potvrenim
smanjenjem veliine lojnih lezda. Takoe, utvreno je i antiinflamatorno
dejstvo izotretinoina na koi. Naime, kod akni, hiperkeratinizacija epitelnog sloja
pilosebacealne jedinice dovodi do odbacivanja korneocita u folikularni kanal,
blokiranja kanala keratinom i akumulacije sebuma. Ovo je praeno nastankom
komedona, i na kraju inflamatorne lezije
Indikacija: teki oblici akni (kao to su nodularne akne, ili akne sa rizikom od
trajnih oiljaka) rezistentni na odgovarajuu primenu standardne terapije
sistemskim antibioticima i lokalnom terapijom.
Kontraindikacije: ne sme se primenjivati u trudnoi i tokom dojenja, niti kod
ena u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi za prevenciju
trudnoe
Predoziranje: izotretinoin je derivat vitamina A. Iako je akutna toksinost
izotretinoina niska, nehotino predoziranje moe da dovede do znakova
hipervitaminoze A. Simptomi akutne toksinosti vitaminom A ukljuuju teku
glavobolju, muninu ili povraanje, pospanost, razdraljivost i pruritus.

Leenje atopijskog dermatitisa

Acitretin je jedini retinoid za peroralnu

primenu kod psorijaze
Osnovna indikacija: palmo-plantarna
pustularna psorijaza, teka, ekstenzivna i
rezistenta na druge oblike terapije.
Rizik od teratogenosti traje dve godine
od zavretka terapije!
Uobiajeni terapijski odgovor na acitretin
sastoji se od deskvamacije (sa eritemom
ili bez njega) koju sledi reepitelizacija.
Od retinoida, kod psorijaze se topikalno
moe primeniti tazaroten, za leenje
blagih do umerenih psorijatinih plaka
Kontraindikovan kod trudnoe i dojenja
Vrlo esto se javljaju pruritus, eritem,
peckanje, iritacija

Topikalni steroidi

Emolijensi
Topikalni imunomodulatori: takrolimus i pimekrolimus predstavljaju dodatnu terapijsku
mogunost
Kod tekih, refraktornih sluajeva: UV zraenje, oralni kortikosteroidi, ciklosporin,
azatioprin, metotreksat, interferon-gama

Leenje psorijaze

Blage akne se lee sa topikalnim retinoidima, topikalnim

amtimikrobnim lekovima, salicilnom kiselinom ili
azelainom kiselinim
Umerene akne se lee sa topikalnim retionidima u
kombinaciji sa oralnim antibioticima i/ili benzoil peroksidom
Teke akne se esto lee sa oralnim izotretinoinom
Veina intervencija primarno spreava stvaranje novih akni,
a ima minimalni uticaj na postojee lezije
Otuda, za postizanje vidljivih rezultata moe da bude
potrebno i 8 nedelja tretmana

Razvijeni oblik

Raimer SS. Clin Pediatr 2000; 39: 114

Leenje akni vulgaris

Svrab i/ili rani znaci

zapaljenja

Suva
koa

TRETMAN

Teina bolesti

Retinoidi kod psorijaze

Topikalna terapija: keratolitici, kortikosteroidi,analozi vitamina

D (kalcipotrien i kalcitriol), tazaroten, katran kamenog uglja,
antralin
Sistemska terapija: acitretin; ciklosporin, takrolimus,
metotreksat, mikofenolat mofetil, sulfasalazin, 6-tioguanin,
hidroksiurea...
Bioloka terapija: rekombinantni humani citokini,
humanizovana monoklonska antitela (infliksimab....): utiu na
aktivnost T limfocita; izuzetno visoki zahtevi za efikasnost u
proceduri registracije
PUVA (oralni metoksalen + UVA): podaci o poveanoj
uestalosti melanoma, odreeni izvetaji i o riziku od
nemelanomskih konih kancera