RAZNI SISTEMI

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.

Terapija astme
Hronina opstruktivna bolest plua
Antitusici i ekspektoransi
Antagonisti histaminskih H2 receptora
Inhibitori protonske pumpe
Antacidi
Antiemetici
Prokinetici
Laksansi
Antidijarojici
Eradikacija H. pylori
Kalcijum i vitamin D u metabolizmu kostiju
Bisfosfonati u terapiji osteoporoze
Estrogeni i SERM u terapiji osteoporoze
PTH, kalcitonin i kortikosteroidi u osteoporozi
Topikalna primena kortikosteroida u dermatologiji
Retinoidi u dermatologiji
Lekovi u terapiji glaukoma
Oralni antikoagulansi
Heparinski antikoagulansi
Fibrinolitiki lekovi
Antianemijski lekovi
Zamenici plazme
Terapija dislipidemija
Dejstva, primena i neeljeni efekti statina
Dejstva, primena i neeljeni efekti fibrata
Terapija gojaznosti
Terapija dijabetes melitusa
Insulin
Oralni antidijabetici

249

250

TERAPIJA BRONHIJALNE ASTME

Bronhijalna astma je hronina inflamatorna bolest disajnih puteva koju karakterie prekomerna
reaktivnost traheobronhijalnog stabla na razliite stimuluse. Hiperaktivnost je posledica poveanog broja
i aktivnosti 2, a smanjenog broja i aktivnosti 1 i M3 receptora. Uestalost astme je oko 5% u adultnoj
populaciji (intrizika, idiopatska) , a kod dece 10% (ekstrizika).
Patofizioloka manifestacija: bronhijalna astma je reverzibilno suenje disajnih puteva, usled akutne
bronhokonstikcije, edema bronhijalnog zida, poveane sekrecije viskozne sluzi i strukturnih promena
disajnih puteva (remodelovanje). Reverzibilnost opstrukcije se odnosi samo na akutne napade dispneje,
dok patoloke promene koje nastaju u toku bolesti nisu reverzibilne. (hipertrofija glatkih miinih elija i
promene epitela). Kod astme je najvei problem ekspirijum, dolazi do hipoksije u pluima.
Zbog svega pomenutog javlja se:

smanjenje forsiranog ekspiratornog volumena

hiperinflacija plua i toraksa
poveanje rada i zamor disajne muskulature
poremeaj ventilaciono-perfuzionog odnosa
poremeaj u koncentraciji gasova u arterijskoj krvi

Klinika slika:

jako otean ekspirijum

guenje
zvidanje u pluima
kaalj
teskoba u grudima

Napadi astme se najee javljaju nou ili rano ujutru. Simptomi mogu trajati nekoliko minuta do
nekoliko sati, a mogu nestati spontano ili pod dejstvom lekova. Napad se zavrava produktivnim kaljem
kojim se izbacuje beliast, lepljiv sputum koji predstavlja odlivak bronhija.

PATOGENEZA
Astmu treba prvenstveno posmatrati kao inflamatornu bolest koja rezultuje bronhijalnom
hiperaktivnou i bronhospazmom. U ranoj fazi inflamacije dominira bronhokonstikcija, a u kasnoj
dramatina inflamacija i hiperreaktivnost.

251

Kada doe do dejstva antigena na bronhije, aktiviraju se T-limfociti koji aktiviraju B-limfocite koji
produkuju IgE. IgE se vezuje za odgovarajue receptore na mastocitima i eozinofilima iz kojih se
oslobaaju citokini (IL, TNF), histamin, leukotrijeni a sve ove supstance primarno dovode do
bronhokonstikcije i do inflamacije, ali ona u ranoj fazi nije tako izraena kao u kasnoj. Ove supstance su
okidai za kasniju obilatu inflamaciju.
elije koje uestvuju u inflamaciji u bronhijalnoj astmi: limfociti; mastociti; eozinofili; neutrofili; makrofazi
-njihovom aktivacijom oslobaaju se proinflamatorni medijatori: histamin, citokini, bradikinini,
prostaglandini, leukotrieni.
U zapaljenskom procesu dominiraju leukotrieni.
Aspirin i drugi NSAIL nisu pogodni za astmatiare! Oni mogu indukovati astmatini napad. Ako se NSAILima blokira sinteza prostaglandina, time se forsira leukotrijenski put metabolizma arahidonske kiseline, a
leukotrijeni imaju veoma znaajnu ulogu u inflamaciji u bronhijalnoj astmi.
Efekti:

bronhokonstrikcija
vazodilatacija
eksudacija
hipersekrecija mukusa, ije su posledice hipertrofija GM i ireverzibilne promene epitela
hiperreaktivnost

Kasna faza inflamacije nastupa 2-6 h nakon izlaganja pokretau astme i traje 8-12h. U ovoj fazi se deava
razvoj inflamacije i poveanje osetljivosti disajnih puteva na spoljanje nadraaje to se odrava i do 5
dana.
Proinflamatorne supstance se taloe u submukozi tako da postoji hronina inflamacija koji karakterie:

bronhokonstrikcija
edem sluznice bronhija
hipersekrecija mukusa (viskozni mukozni epovi)
hipertrofija glatkih miia bronhija
vazodilatacija

Inicijatori akutnog napada astme su alergijski i nealergijski. U velikom broju sluajeva alergeni dovode do
inflamacije: polen, bu, praina, dim cigarete, perje, ivotinjske dlake (inflamatorni bronhospastini
agensi). Kod nealergijske astme smatra se da dolazi do aktivacije tj. senzitizacije senzornih nerava koji
dovode do produkcije medijatora inflamacije.
Napad astme mogu izazvati i farmakoloki stimulusi: aspirin i drugi NSAIL, -antagonisti ( u pluima se
nalaze 2 receptori, u glatkoj muskulaturi bronhija, i njihovom aktivacijom dolazi do bronhodilatacije;
blokadom ovih receptora moe doi do bronhokonstrikcije, posebno kod pacijenata sa opstruktivnim

252

bolestima plua), sulfitni agensi (konzervansi, pa se astmatiarima preporuuje pririodna hrana),

tartazin (vetaka boja, koristi se i u proizvodnji lekova).
Takoe do napada astme mogu dovesti infekcije, posebno virusne, fiziki napor (zbog uestalog i
produbljenog disanja to je provocirajui faktor), emocionalni napor. Smatra se da dete sa ekcemima i
alergijskim rinitisom ima dobru podlogu za razvoj astme, ali i genetika ima vaan uticaj.

REGULACIJA TONUSA GLATKE MUSKULATURE BRONHIJA

adrenergika (u bronhijama su veoma prisutni 2 receptori koji nisu u vezi sa simpatikusnom

inervacijom, i njihovom aktivacijom dolazi do bronhodilatacije). Bronhije, dakle nemaju
simpatiku inetvaciju.
holinergika (u pluima su prisutni muskarinski receptori koji su u vezi sa PS inervacijom,
aktivacijom muskarinskih receptora u bronhijama dolazi do bronhokonstrikcije; 2-agonisti su
veoma vani u tretmanu bronhijalne astme, kao i antagonisti muskarinskih receptora)
neadrenergika neholinergika (NANC) : NO, VIP, SP, neurokinin - prisutna je i u GIT-u gde su
5HT3 Rc koji pokreu inhibitorni NANC koji inhibira Ach neuron i motilitet u GIT-u.

Dijagnostifikovanje astme je na bazi:

anamneze
fizikog pregleda
testova za ispitivanje plune funkcije

Od testova se najvie koristi forsirani ekspirijumski volumen u prvoj sekundi (FEV 1). To je najbolji test za
odreivanje stepena opstrukcije u disajnim putevima i prema njemu se odreuje teina astme.
U kunim uslovima, za praenje bolesti se primenjuje mera vrnog protoka (peek flow meter) kojim se
meri ekspirijumski vrni protok (PEF). Teina astme se odreuje ne samo stepenom smanjenja PEF, ve i
dnevnim varijacijama vrednosti. to su varijacije vee, oblik astme je tei. Dnevne varijacije PEF se
izraunavaju kao razlika izmeu jutarnje vrednosti odmah nakon ustajanja, pre primene bronhodilatatora
(kada su najnie) i u veernjim satima (12 sati kasnije) posle primene bronhodilatatora (kada su vrednosti
najvie). Dnevna varijabilnost >20% ukazuje na astmu. Ako je PEF tek neto vei od 20%, ispituje se
reaktivnost bronhija (histamin, metaholin) ali retko. Alergoloka ispitivanja na koi su nepouzdana.
Perspektiva u dijagnostici: odreivanje medijatora inflamacije u sputumu, krvi i urinu.
Klasifikacija astme po teini:
I stepen:

povremena (intermitentna) astma

II stepen:

blaga trajna terapija ; glukokortikoidi sa ili bez agonista

III stepen:

umerena trajna - terapija ;povaava se doza glukokortikoida+ agonista+teofilin retard

IV stepen:

teka trajna - terapija ;povaava se doza glukokortikoida+ agonista+teofilin retard

253

LEENJE
Primarno se lei sa 2 grupe lekova: 2-agonistima (bronhodilatatori) i glukokortikoidima
(antiinflamatori).
Ostali:

metilksantini (teofilin) - bronhodilatator

blokatori muskarinskih receptora u pluima (ipatropijum Br) - bronhodilatator
antiinflamatorni lekovi-stabilizatori mastocita i blokatori leukotrijena

Svi su oni samo pomona terapija. Noviji lekovi su monoklonska IgE At.
2-agonisti i glukokortikoidi se primenjuju u formi aerosola jer se na taj nain lek aplikuje u velikom %
tamo gde je to potrebno i jer se time minimiziraju sistemski efekti ovih lekova. Oko 10% leka
primenjenog putem inhalacije dospeva u plua, a 90% se proguta. Kako ovi lekovi imaju izraen I prolaz
kroz jetru, sistemski efekti nisu veliki.

2-AGONISTI
2-agonisti imaju veoma jednostavan mehanizam dejstva: aktivacija 2 receptora na glatkim miinim
elijama bronhija ime se aktivira adenil ciklaza koja cepa ATP do ADP koji je II glasnik. U mehanizmu
dejstva uestvuju i 2 receptori na proinflamatornim elijama (mastociti, bazofili, eozinofili, neutrofili,
limfociti) ime se inhibira oslobaanje inflamatornih medijatora. Kako se vrlo brzo razvija tolerancija na
ove lekove, 2-agonisti se ne koriste kao antiinflamatori.
Podela 2-agonista:
-kratkodelujui (koriste se samo za simptomatsko otklanjanje astme tj.samo u napadu)

salbutamol
fenoterol
terbutalin
metaproterenol

Pod dejstvom ovih lekova dolazi do poveanja morbiditeta i mortaliteta astmatiara, koriste se kod
akutnog napada, njima se moe prekinuti asmatiki napad u ranoj fazi inflamacije, ne koriste se za
hroninu terapiju ve po potrebi. Poetak dejstva je za nekoliko min, kraj za nekoliko sati. (kad se daju
inhalaciono). Pretpostavka je da prilikom metabolizacije salbutamola vie stvara S enantiomer koji je
neaktivan (lek se primenjuje u obliku racemske smee, a aktivan je R oblik).

254

Fenoterol je najei uzrok smrtnosti pacijenata, posebno kod jakih napada. Nema objanjenja zato je to
tako. Terbutalin i metaproterenol znatno manje uzrokuju smrtnost. Stoga su smanjene maksimalne doze
ovih lekova koje se mogu primeniti u napadu i njihova primena je ograniena samo na napad astme
(nekada su se primenjivali u hroninoj terapjij). Pretpostavka je da se sa aktivacijom 2 receptora sve vie
smanjuje njihov broj i osetljivost.U praksi se vrlo retko javlja tolerancija na bronhodilatatorne efekte 2
agonista.
-dugodelujui

(koriste se za profilaksu, sa inhalacionim glukokortikoidima)

salmeterol
formoterol

Ukoliko se koriste sami (bez inhalacionih glukokortikoida) takoe dovode do poveanja morbiditeta i
mortaliteta astmatiara. Salmeterol i formoterol se koriste za dugotrajnu upotrebu i za profilaksu i samo
uz glukokortikoide!!! Poetak dejstva salmeterola je 10-20 minuta, a duina dejstva oko 12h. Formoterol
meutim otpoinje sa dejstvom za 2-3 minuta, a duina dejstva je oko 12h.
Farmaceutski oblici: sprej ili rastvor za inhalaciju, a za sistemsku primenu tablete i sirup. Per os primena
se preporuuje kod dece ispod 5 godina i za teku egzacerebraciju astme, jer inhalacioni oblici mogu
dodatno da iritiraju disajne puteve.
Dejstvo otpoinje do 2- 20 minuta i traje 12 sati (daju se 2x dnevno).
Neeljeni efekti 2-adrenergikih agonista:
1. tremor
u popreno-prugastoj muskulaturi nalaze se 2 receptori ijom aktivacijom dolazi do tremora-lakog
drhtanja, koje se primarno odnosi na ruke; tremor obino vremenom nestaje jer se na njega razvija
tolerancija; protiv tremora se koriste 2-antagonist. blokatori zaustavljaju tremor kod menadzerske
bolesti, a deluju i centralno anksiolitiki.
2. palpitacije, tahikardija, aritmije
u srcu se nalaze 1 receptori; 2 agonisti su selektivni, ali u farmakologiji nita nije crno-belo, oni dovode
do poremeaja sranog ritma; to znai da se u srcu ne nalaze samo 1 receptori, oni jesu dominantni i
njihovom aktivacijom se ostvaruju sva 4 pozitivna efekta na srce (dromotropni, batmotropni, inotropni i
hronotropni); u neuporedivo manjoj populaciji zastupljeni su i 2 receptori na sranom miiu; 2 agonisti
su primarno selektivni za 2 receptore, ali se ta selektivnost gubi prilikom poveanja doze; selektivnost
nije nikada apsolutna!!!; poremeaji sranog ritma pod uticajem 2 agonista se posebno javljaju kod
primene komercijalnih inhalatora koji kao potiskivae leka imaju fluorirane ugljovodonike; fluorirani
ugljovodonici poveavaju osetljivost srca na dejstvo kateholamina (kod napada astme bolesnik je uplaen
pa se javlja povean nivo kateholamina) ; dakle, 2 agonisti+ fluorirani ugljovodonici uzrokuju ove
neeljene efekte)

255

3. nervoza, glavobolja, periferna vazodilatacija i retko grevi u miiima

2-antagonisti (lipofilni) se izmeu ostalog koriste i kao anksiolitici; stoga sledi da 2 agonisti dovode do
nervoze; u krvnim sudovima se nalaze primarno 2 receptori ijom aktivacijom dolazi do vazodilatacije,
otuda periferna vazodilatacija
4. hipersenzitivne reakcije
(paradoksalni bronhospazam, angioedem, urtikarija, hipotenzija) Predpostavlja se da se paradoksalna
bronhokonstrikcija javlja zbog nishodne regulacije 2 Rc, zbog njihove dugotrajne stimulacije, drugi autori
kau da je to polsedica supstanci koje ulaze u sastav inhalatora. Ova pojava se deava samo kad se 2
agonisti primenjuju sami, problem se reava kombinacijom sa glukokortikoidima.
5. posle velikh doza mogua je hipoK
glikogenoliza u jetri podarzumeva cepanje glikogena na molekule glukoze, pakovanje glukoze u formu
glikogena vri se uz K jone; kateholamini-A, NA, dopamin, dovode do poveanog preuzimanja K od strane
elija; obzirom da 2 agonisti imitiraju efekte kateholamina, logino je zato pod njihovim dejstvom moe
da se javi hipoK; to je specifina odbrana organizma od straha, da ne bi dolo do hiperK)

GLUKOKORTIKOIDI
Glukokortikoidi su lekovi broj 1 u leenju bronhijalne astme (sa ili bez 2 agonista). Oni redukuju
bronhijalnu hiperreaktivnost, poveavaju dijametar vazdunih puteva i smanjuju uestalost napada u
hroninoj terapiji. Svojom antiinflamatornom aktivnou oni smanjuju edem i time poveavaju dijametar
vazdunih puteva.
Mehanizam antiastmatinog dejstva:
Antiinflamatorno dejstvo glukokortikoida se svodi na inhibiciju produkcije citokina (IL, TNF-),
prostaglandina, leukotrijena i drugih medijatora inflamacije. Takoe vre inhibiciju infiltracije
inflamatornih elija u pluima.
Poetak njihovog dejstva je odloen jer je potrebno da se izvri odgovarajua produkcija proteina
mehanizmom genske transkripcije (2-6h). Zbog toga se ovi lekovi ne koriste primarno kod akutnog
napada.
Glukokortikoidi vre svojevrsnu stabilizaciju inflamatornih elija ime se inhibira oslobaanje citokina, a
takoe blokiraju produkciju fosfolipaze A2. Fosfolipaza A2 deluje na lipide elijske membrane i dovodi do
oslobaanja arahidonske kiseline iz koje nastaju prostaglandini i leukotrijeni, koji su vani medijatori
inflamacije. NSAIL inhibiraju biosintezu PG, dok glukokortikoidi blokiraju biosintezu i PG i LT, deluju
stepenicu pre NSAIL, tako to blokiraju formiranje arahidonske kiseline i stoga su toliko moni
antiinflamatori.

256

Glukokortikoidi deluju lipolitiki, smanjuju broj limfocita. To je razlog vie njihove efikasnosti u tretmanu
bronhijalne astme.
Predstavnici glukokortikoida za inhalacionu primenu:

beklometazon
budesonid
triamcinolon
flunizolid
flutikazon

Posle inhalacione primene glukokortikoida, poboljanje se primeuje ve posle prve nedelje terapije, a
maksimalan efekat se dostie kroz 2-4 nedelje.
Mogui neeljeni efekti usled primene inhalacionih glukokortikoida:
Glukokortikoidi u bronhijalnoj astmi znae ivot. Kako se uglavnom primenjuju lokalno, mogunost
pojave leka u sistemskoj cirkulaciji i neeljenih efekata usled toga je minimalna. Inhalacionom primenom
se postie maksimalna efikasnost na mestu delovanja i minimiziranje sistemskih, a samim tim i neeljenih
efekata.
10% leka dospe do traheobronhijalnog stabla, a 90% do git-a, ali se minimalno resorbuje, a i ono to se
resorbuje ima I prolaz kroz jetru i ne dospeva do sistemske cirkulacije.
Najei neeljeni efekat inhalacione primene glukokortikoida je kandidijaza u ustima i promuklost.
Incidenca kandidijaze je <5% i ne smanjuje se primenom spejsera. Glukokortikoidi osim to su
antiinflamatori, oni su i imunosupresivi i suprimiraju imuni odgovor u usnoj duplji pa stoga dolazi do
bujanja kandide. Promuklost se javlja zbog kandidijaze, ali i zbog efekta glukokortikoida na metabolizam
proteina. Naime, ovi lekovi vre razgradnju proteina pa uzrokuju atrofiju miia.
Neeljeni efekti su i supresija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg (javlja se jatrogeni Kuingov
sindrom), inhibicija rasta , ostali neeljeni efekti su slabije izraeni.
Sistemski glukokortikoidi (oralni i p.e.) se koriste u sledeim sluajevima:

u terapiji akutnih napada kada se teka opstrukcija ne suzbija ili se ak pogorava uprkos
intenzivnoj terapiji bronhodilatatorima, kod status asmatikusa (primenjuju se visoke doze leka,
ali ipak ne dolazi do ispoljavanja sistemskih efekata)
u terapiji hronine astme nakon neuspeha prethodnog optimalnog reima doziranja, sa estim
pogoranjem simptoma ili poveanja teine astme

257

Predstavnici glukokortikoida za sistemsku primenu:

metilprednizolon = Urbazon
prednizolon
prednizon
hidrokortizon

Metilprednizolon, prednizolon, prednizon su jai glukokortikoidi sa manje mineralokortikoidnih efekata,

hidrokortizon ima najizraeniji mineralkortikoidni efekat pa ga posle 72h treba zameniti
metilprednizolonom.
Primenjuju se u krajnjoj nudi i u visokim dozama.
Neeljeni efekti sistemskih glukokortikoida su relativno malo izraeni ukoliko se primenjuju u kratkom
vremenskom periodu (5-10 dana). Najee se tokom kratke primene javljaju promene raspoloenja (u
smislu euforije ili disforije i depresije, povean apetit, dijabetes, kandidijaza., hipertenzija u sluaju
hidrokortizona. Ostali neeljeni efekti koji se javljaju u sluaju dugotrajne primene glukokortikoida su
osteoporoza (jer su glukokortikoidi antagonisti Ca na nivou GIT i bubrega, smanjuju resorpciju Ca2+ i
inhibiraju reapsorpciju Ca2+ u bubrezima, deluju i direktno na osteoblaste () i na osteoklaste (+)),
hipertenzija (jer glukokortikoidi imaju malo izraena i mineralokortikoidna svojstva, dovode do
reapsorpcije vode i Na a izbacuju K), katarakta, krvarenja iz git-a, supresija osovine hipotalamus-hipofizanadbubreg, gojaznost, istanjenje koe, miina slabost i podlonost infekcijama.

METILKSANTINI
Trea ozbiljna grupa lekova koji se koriste u tretmanu bronhijalne astme.Predstavnici su teofilin i
aminofilin. Neselektivni su. Mehanizam dejstva:

inhibicija enzima fosfodiesteraze

(fosfodiesteraza razlae cAMP i cGMP, a oni vre relaksaciju glatke muskulature, pa se ovom
inhibicijom poveava nivo cAMP-a)
blokada adenozinskih receptora dovode do bronhodilatacije

Neeljeni efekti:
teofilin je lek sa malom terapijskom irinom, koncentracije 10-20 mg/L i manje dovode do
bronhodilatacije; obavezno je praenje leka u krvi

-nervoza, tremor
-GIT smetnje(nauzeja, povraanje)
-insomnija , konvulzije (naroito pri predoziranju, to nije teko jer ima malu terapijsku irinu)
-palpitacije, aritmije
(blokadom fosfodiesteraze se poveava nivo cAMP-a i cGMP-a ime se imitiraju efekti
kateholamina na srcu)

258

Teofilin se primenjuje kao alternativni lek ili kao dopuna terapiji kortikosteroidima i drugim
amtiinflamatornim lekovima, kod pacijenata koji ne reaguju adekvatno na terapiju 2 agonistima.
Primenjuje se u formi tableta, retard tableta u hroninoj terapiji i injekcija.

ANTIHOLINERGICI
Primenjuju se zajedno sa kratkodelujuim 2 agonistima u napadu astme. Ne primenjuju se kod hronine
astme, ali se primenjuju kod hroninih opstruktivnih bolesti plua u kojima je izraen holinergiki tonus.
Prestavnici su ipratropijum i tiotropijum. Neeljeni efekti su suva usta, opstipacija, tahikardija, fibrilacija.
Ipratropijum je neselektivni M blokator, blokirae i presinaptike M2 Rc to i nije korisno. Tiotropijum ne
deluje na M2 pa se tako uva negativna povratna sprega. Poto holinergika kontrola nije izraena kod
astme, ovi lekovi nisu preterano korisni kod astme, vie u terapiji hronine opstruktivne bolesti plua
(COPD).

STABILIZATORI MASTOCITA
Predstavnici su kromolin, nedokromil, ketotifen (ima i antihistaminska H1 svojstva). Koriste se u
hroninoj terapiji kod dece.

INHIBITORI LEUKOTRIJENSKOG PUTA

Imaju neuporedivo manji znaaj od prethodno pomenutih grupa lekova. Oni ili vre antagonizaciju
leukotrijenskih receptora ili inhibiraju sintezu leukotrijena. Prestavnici su zafirlukast, montelukast,
zileuton. Lukasti su inhibitori LT receptora, a zileuton inhibira sintezu prostaglandina. Pogodni su za
astmu uzrokovanu NSAIL.
U terapiji astme se primenjuju jo i anti IgE monklonska antitela.Registrovana samo u SAD.
Preporuke u terapiji astme:

inhalaciona primena lekova

stepenasti pristup dugotrajnom leenju astme
trudnoa i astma (treba produiti leenje jer je mnogo opasniji napad astme nego neeljeni
efekti)
status astmatikus, stanje koje karakteriu dugotrajni napadi astme (glukokortikoidi i 2 agonisti
pareteralno i.v.)

259

HRONINA OBSTRUKTIVNA BOLEST

PLUA
Zapalenje bronhija i bronhiola.Kasnije nastaje emfizem usled dugotrajnog kaljanja.
Najee usled puenja, aerozagaenja, infekcije u detinjstvu.
Kaalj, kasnije produktivan, sviranje u grudima.
TERAPIJA

Prestati sa puenjem.
Terapija simptomatska:
BRONHODILATATORI-salbutamol
ANTIHOLINERGICI
ipratropijum-bromid-najvaniji lek
tiotropijum-deluje oko 10X jae od ipratropijuma. Dejstvo mu traje due od 24h.
KORTIKOSTEROIDIinhalatorno ili oralno
TEOFILIN
KISEONIK
Hirurgija
Transplantacija plua

U sluaju hroninih opstruktivnih bolesti plua terapija je ista kao kod astme, s tim to su znaajniji
antiholinergici, a daje se i O2

260

ANTITUSICI I EKSPEKTORANSI
KAALJ (TUSIS):

SUV: obolenja disajnih puteva(faringitis, laringitis, traheitis, akutni bronhitis); pneumonija;

pleuritis; kratka faza u toku gripa (prva 2-3 dana); sinobronhijalni sindrom; poetna TBC; ak.
insuficijencija levog srca; infarkt plua; zbog primene ACE inhibitora; kod neurasteninih osoba;
ak. insuficijencija levog srca; infarkt plua; karcinom bronha, tumori medijastinuma;
retrosternalna struma
PRODUKTIVNI: hronini bronhitis (akutno pogoranje); hronina pneumonija; bronhiektazije;
apsces plua; tuberkuloza; edem plua; veliki kaalj

SUVI KAALJ-ANTITUSICI
CENTRALNI
Poveavaju prag nadraaja neurona koji se nalaze u centru za kaalj u CNS-u.
OPIJATNI

kodein, morfin, metadon - jako efikasni, deluje antitusiki i analgetiki. Izazivaju zavisnost.
dekstromorfan, folkodin, noskapin -ne uzrokuju zavisnost

NEOPIJATNI-SINTETSKI: Ne uzrokuju zavisnost. Deluju relaksantno na glatke miie bronhija i ublaavaju

"spastiki" kaalj.

butamirat (Sinecod)
pipazetat (Selvigon)
fedrilat
klofedanol
glaucin

PERIFERNI
Smanjuju nadraaj ili blokiraju receptore za kaalj u perifernim tusigenim zonama.

pentoksiverin
prenoksidiazin
benzonatat

INDIKACIJA ZA SVE ANTITUSIKE: suvi kaalj

KONTRAINDIKACIJA: depresija disanja

261

EKSPEKTORANSI
Kod produktivnog kalja.Olakavaju iskaljavanje (ekspektoraciju) tako to smanjuju viskoznost
bronhijalnesluzi. to vie tople tenosti, inhalacije
EKSPEKTORANTNE SOLI: jodidi, hloridi, acetati
Sono dejstvo-eliminiu se preko sluznice bronhija, vezuju za sebe vodu i tako razmekavaju bronhijalni
sekret. Deluju i direktno nadraajno na lezde.
Neeljeni efekti:

velike doze - jodna kijavica (zbog velikog poveanja sekrecije), u najteim sluajevima
moenastati edem plua.
metalni ukus u ustima, otok parotidnih lezda i akne po koi.

Kontraindikacije : hipertireoza, tuberkuloza i preosetljivost na jod.

EKSPEKTORANTNE DROGE

Koren Ipekakuane- sadri emetin-INFUZ

Saponinske droge (koren Senegae, Saponariae, Primulae) sadre saponine

U obliku DEKOKT-a i komercijalnih preparata. U < dozama -lokalno nadraajno na X zavretke u eludcu.
U > dozama povraanje

262

FARMAKOLOGIJA DIGETIVNOG TRAKTA

Digestivni trakt ima svoj vlastiti NS-enteriki NS. Protee se od usta do rektuma. Ima vie neurona nego
kimena modina. Spoljanji sloj ine longitudinalni miii, a unutranji cirkularni miii, izmeu je veliki
mijenteriki pleksus (Auerbahov pleksus). Ispod cirkularnog sloja i mukoze je unutranji, submukozni
(Mejnerov) pleksus koji je znatno manji od mijenterikog. Pleksusi su povezani neuronskim vezama,
parasimpatikusom i simpatikusom (jai je PS). PS delom ide do miia sfinktera lezda ali dobrim delom
ulazi u sastav neurona mijenterikog pleksusa. Parasimpatikus u gornjim delovima GIT-a deluje u velikoj
meri direktno.
Transmiteri koji se oslobaaju iz:

parasimpatikusa - Ach
simpatikusa - NA
brojnih 5-HT neurona serotonin
odgovarajuih neurona oslobaaju se ATP (purinergiki), NO, peptidni neurotransmiteri

GIT ima vlastitu inervaciju pa moe raditi bez uticaja CNS-a, s tim to parsimatikus znaajnije utie na
aktivnost, dok je uticaj simpatikusa slab.
Aktivnost GIT-a se ogleda kroz:

rad miia (kontrakciju i relaksaciju sfinktera)

produkciju
u njemu su svi tipovi egzokrinih lezda koje stvaraju digestivne sokove-enzime za varenje u
lumen creva, a postoje i endokrine lezde koje oslobaaju hormone koji prelaze u krvotok
(primer: gastrin u elucu) i parakrine lezde koje oslobaaju hormone u svoju okolinu i ti hormoni
deluju lokalno (primer:histamin u elucu)

263

Regulacija sekrecije HCl iz iz parijetalnih elija

Tri glavna stimulusa deluju na parijetalne elije:

Gastrin (hormon) receptori za gastrin (Ca2+)

Acetilholin (neurotransmiter) M3 receptori (Ca 2+ )
Histamin (lokalni hormon) H2 receptori (cAMP )

cAMP i Ca2+ deluju sinergisti na sekreciju HCl.

Prostaglandini E2 i I2 inhibiraju sekreciju kiseline stimuliu sekreciju sluzi i bikarbonata.
U sluzokoi su mukusne elije koje produkuju bikarbonat i sluz. Stimulator su prostaglandini. Sluzi i HCO3 ine zatitnu barijeru koja spreava agresivno delovanje eludanog soka (sadri HCl, pepsin); brzina
stvaranja ovog odbrambenog soka je veoma velika-obnavlja se 10 puta u sekundi. Pored toga, PGI deluju
i na krvne sudove koji vaskularizuju eludac i dovode do dilatacije tj. dobre prokrvljenosti eluca.
Mukusnu barijeru razaraju alkohol, sire, eludana kiselina. Kofein i alkohol pojaavaju sekreciju HCl.
Somatostatin inhibira sekreciju HCl.
Gastrin - je peptidni hormon koji se stvara u G elijama sluznice antruma eluca i duodenuma, izluuje
se u krvotok, i zatim putem krvi stie do parijetalnih elija. Receptori za gastrin se nalaze na parijetalnim
elijama. Ove receptore blokira proglumid (eksp). Njegovo glavno dejstvo je stimulacija sekrecije kiseline
u parijetalnim elijama. Gastrin takoe poveava sekreciju pepsinogena i stimulie protok krvi i motilitet
eluca.

264

Acetilholin - se oslobaa iz zavretaka holinergikih nerava i stimulie M3 receptore na povrini

parijetalnih elija i M1 receptore na povrini ECL (enterohromafne elije) elija koje sadre histamin.
Histamin - delujui na H2 receptore stimulie sekreciju HCl iz parijetalnih elija.
Hipoteza jedne elija: acetilholin, gastrin i histamin deluju direktno na parijetalne elije i stimuliu
sekreciju HCl.
Hipoteza dve elije: acetilholin, gastrin i histamin deluju direktno na parijetalne elije, ali acetilholin i
gastrin deluju i indirektno tj. deluju na ECL elije i stimuliu luenje histamina koji zatim deluje na
parijetalne elije.

Kako nastaje HCl?

U parijetalnoj eliji iz CO2 i H2O nastaje ugljena kiselina. Enzim koji u tome uestvuje je karboanhidraza.
H2CO3 disosuje na bikarbonat i vodonikov jon . H2CO3 je izvor H+ iz HCl, a CL- ima u velikom % u krvi i
poreklom je iz soli. Pumpa uvlai CL- u eliju iz plazme, a druga izbacuje CL- iz elije u lumen eluca,
zajedno sa K+. Protonska pumpa vraa K+ nazad u eliju, ali takoe izbacuje H+ jon u lumen eluca. Cl- jon
iz plazme se zamenjuje sa HCO3- jonom. Time u lumenu eluca ostaje HCl. Kiselina koju stvara protonska
pumpa ima pH 1, ali se ona razlae u elucu (pH eludanog soka je 1,5, dnevno se stvara 2,5L eludanog
soka: HCl, pepsin, unutranji faktor - potreban za apsorpciju vit B12).
Stanja u kojima je vano smanjiti sekreciju eludane kiseline su:

Peptika ulkusna bolest

Refluksni ezofagitis
Zollinger-Ellison-ov sindrom

265

PEPTIKA ULKUSNA BOLEST

Peptika ulkusna bolest podrazumeva postojanje duodenalnog i/ili eludanog ulkusa. Ulkus se definie
kao oteenje integriteta sluzokoe eluca i/ili duodenuma koje u promeru zahvata vie od 5mm, dok se
njegova dubina protee do submukoze. Najei simptom peptike ulkusne bolesti je epigastrina bol
koja se pojaava na prazan stomak a smiruje uzimanjem hrane.
Komplikacije peptike ulkusne bolesti

gastrointestinalno krvarenje kao najea komplikacija

perforacija ulkusa
stenoza pilorusa

Uzroci peptikog ulkusa nisu u potpunosti jasni. Ova bolest nastaje kao posledica poremeene ravnotee
izmeu agresivnih faktora (HCl, pepsin) i faktora zatite tj. obnove sluzokoe eluca (mukus, bikarbonati,
prostaglandini, faktori rasta). Smatra se da najvaniju ulogu u nastanku ove bolesti imaju: H. pylori i
NSAIL. Odreenu ulogu u nastanku peptike ulkusne bolesti imaju i puenje, stres, alkohol, nain ishrane,
genetska predispozicija.

Helicobacter pylori
Gram negativna bakterija koja se najee nalazi u dubljim slojevima mukusa koji prekriva sluzokou
eluca. Ova bakterija igra vanu ulogu u nastajanju peptike ulkusne bolesti (oko 60% ulkusa udrueno je
sa infekcijom H. pylori), limfoma eluca kao i u nastajanju adenokarcinoma eluca. Smatra se da infekcija
H. pylori moe da dovede do smanjene produkcije somatostatina, koji mehanizmom negativne povratne
sprege inhibira luenje gastrina. Prenoenje ove bakterije s osobe na osobu mogue je oralno-oralnim i
fekalno-oralnim putem.

NSAIL
Prostaglandini igraju vanu ulogu u odravanju integriteta i obnove sluzokoe. Ukoliko se njihova sinteza
poremeti, a to se deava prilikom primene NSAIL, smanjuje se odbrambena sposobnost i obnova
mukoze, to olakava njeno oteenje. Oteenje sluzokoe moe biti izazvano i lokalnim delovanjem
NSAIL. Selektivni inhibitori COX2 u manjoj meri oteuju sluzokou eluca.

266

GASTROEZOFAGUSNA REFLUKSNA BOLEST (GERB)

Jedna od najeih bolesti GIT-a. Vie od 15% osoba ima goruicu najmanje jednom nedeljnom a oko 7%
ima goruicu svakodnevno. Simptomi su posledica vraanja eludane kiseline i ostalog eludanog
sadraja u jednjak. Refluks se javlja kada nestane gradijent pritiska izmeu donjeg ezofagusnog sfinktera i
eluca. Uzrok tome moe biti trajni ili prolazni pad tonusa donjeg ezofagusnog sfinktera. Refluksni
ezofagitis je komplikacija refluksa koja nastaje kada odbrambeni mehanizmi sluznice ne mogu da umanje
oteenje nastalo dejstvom kiseline, pepsina i ui.
Uobiajeni simptomi: goruica, hipersalivacija, podrigivanje, povraanje/regurgitacija
Tretman raznolik promene ivotnih navika(alkohol, duvan), izbegavanje odreene hrane, obrok 4-6 h
pre spavanja, visok jastuk i lekovi antacidi, inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora

ZOLLINGER-ELLISON-OV SINDROM

Zollinger-Ellison-ov sindrom tumor endokrinog pankreasa (gastrinom) koji lui velike koliine gastrina.
Hipergastrinemija koja nastaje iz automne neoplazme odgovorna je za klinike manifestacije ove bolesti.
Gastrin stimulie luenje HCl vezujui se za receptore na parijetalnim elijama eluca i indukujui
oslobaanje histamina iz ECL elija. Poveano luenje HCl izaziva nastajanje peptikog ulkusa, erozivni
ezofagitis i dijareju.

267

Lekovi koji smanjuju

sekreciju/neutraliu HCl u elucu:

Blokatori histaminskih H2 receptora

Inhibitori protonske pumpe
Antimuskarinski lekovi
Antacidi

BLOKATORI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA

Lekovi koji se koriste su: cimetidin (kod nas vie nije registrovan) i ranitidin. Noviji lekovi su: nizatidin
(najbri poetak dejstva) i famotidin (najjai inhibitor sekrecije HCl, njegovo dejstvo nastupa sporije ali
traje due u porenenju sa ranitidinom).
Mehanizam dejstva: Blokatori H2 receptora kompetitivno antagonizuju dejstvo histamina na svim H2
receptorima, ali se uglavnom koriste u cilju inhibicije sekrecije HCl u elucu.
Ovi lekovi se primenjuju oralno i brzo se resorbuju. Postoje preparati cimetidina, ranitidina i famotidina
za intramuskularnu i intravensku upotrebu. Ovi lekovi smanjuju i bazalnu i sekreciju kiseline izazvanu
unoenjem hrane za 90%. Inhibiu stimulatorne efekte histamina, gastrina i acetilholina. Sa
smanjenjem zapremine eludanog soka smanjena je i sekrecija pepsina. Ubrzavaju zarastanje gastrinih
i duodenalnih ulkusa.
Indikacije

Peptika ulkusna bolest

Refluksni ezofagitis
Profilaktika primena je neophodna radi suzbijanja recidiva

Primena: 2x dnevno ili 1x uvee, 4-8 nedelja

Neeljeni efekti:

neeljena dejstva su retka

proliv, nestabilnost, bolovi u miiima, prolazna ospa i hipergastrinemija
Cimetidin ponekad izaziva ginekomastiju i impotenciju kod mukaraca (vezuje se za androgene
receptore)
Inhibira CYP 450 izoenzime i tako moe usporiti metabolizam velikog broja lekova (oralni
antikoagulansi i triciklini antidepresivi, teofilin, lidokain, hinidin, propranolol, labetalol,
metoprolol, metronidazol, etanol)

268

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Najpotentniji supresori sekrecije HCl u elucu. Prvi inhibitor protonske pumpe: omeprazol. Ostali:
lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol.
Pro-lekovi: akumuliraju se u kiseloj sredini kanalikula parijetalnih elija i tu se prevode u aktivni
sulfonamidski oblik koji se kovalentno vee za SH grupe protonske pumpe.
Mehanizam delovanja:
Blokatori protonske pumpe su slabije baze, ulaze u untutranjost parijetalne elije kao potpuno
neutralni, dospevaju do kanalia u kojem je protonska pumpa i tek se u kiseloj sredini ovog kanalia
aktiviraju. Po aktivaciji 2 molekula omeprazola se vezuju za enzim H+/K+-ATP-azu kovalentnim vezama i
time ireverzibilno blokiraju ovaj enzim. Da bi se nastavila aktivnost ove pumpe, potrebna je de novo
sinteza enzima. Da se ne bi aktivirali u eludcu, vri se peletizacija i oblikovanje gastrorezistentnih
kapsula. Znaajno smanjuju i bazalnu i stimulisanu sekreciju kiseline u elucu (za 80-95%). Prouzrokuju
najbru i najjau supresiju sekrecije HCl eluca, tako da dovode do breg zaceljivanja ulkusa
u poreenju sa blokatorima H2 receptora.
Petog terapijskog dana se uspostavlja ravnotea, pH eluca biva oko 5,3, to je idealno i to se postie sa
doziranjem jednom dnevno. Sa veim dozama bi se potpuno blokirala HCl, a to nije cilj.
Primenjuju se 1x dnevno, ujutro, tokom 4 (ulkusduodenuma) ili 8 nedelja (ulkus eluca); pantoprazol
tokom 2 (4) ili 4 (8) nedelja.
Mogunost poveanja rizika od neoplazmi eluca kod dugotrajne primene, zbog: a) snane stimulacije
sekrecije gastrina i b) kolonizacije bakterijama koje nitrate hrane prevode u kancerogene nitrozamine;
kod kratkotrajne primene kod ljudi (do 8 nedelja) nema dokumentovane opasnosti.
Neeljena dejstva
neeljena dejstva nisu esta
glavobolja i proliv ponekad poprimaju teak oblik. Osip, vrtoglavica, somnolencija, konfuzija,
impotencija, ginekomastija
novije studije pokazuju da dua primena ovih lekova poveava rizik od nastanka pneumonije,
infekcije prouzrokovane Clostridium difficile, kao i da poveava rizik od frakture kuka.
izgleda da istovremena primena inhibitora protonske pumpre i klopidogrela poveava rizik od
nastanka reinfarkta.

ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA

Teorijski, veliki znaaj ACh u regulaciji gastrine sekrecije.Antagonisti muskarinskih receptora mogu da
smanje bazalnu sekreciju za 40-50%, a stimulisanu jo manje. Neselektivni antimuskarinici (atropin i sl.)
nisu pokazali potrebnu kliniku efikasnost, a neeljeni efekti mogu biti izraeni.
Pirenzepin i telenzepin relativno selektivni za M1 receptore ne koristi se vie.

269

ANTACIDI
Individualan izbor optimalnog antacida: dostupni i bez recepta
Indikacije: simptomatski tretman peptikog ulcera (obino tokom prvih nekoliko dana leenja
standardnim antisekretornim lekovima, a zatim povremeno po potrebi) i dispepsija. Za monoterapiju
ulkusne bolesti, trebalo bi ih koristiti esto i u visokoj dozi; ne uzimati ih istovremeno sa drugim
lekovima.

Na 2CO3 (soda bikarbona) - u elucu sa HCl gradi NaHCO3, oslobaa se vremenom CO2 pa dolazi
do rastezanja zida eluca i oputanja tonusa; deluje trenutno; nedostak je to nije pogodna za
dugotrajnu terapiju
Ca2+ soli (CaO, CaCO3)- Ca2+ meutim ima povratni (REBOUND) efekt, neutralie HCl ali stimulie
elije koje produkuju gastrin i time indirektno stimulie sekreciju HCl
Mg2+ soli Mg2+ je dosta povoljniji jer deluje i laksantno; kombinuje se sa Al, tj. Al(OH)3 koji
reaguje sa HCl i nastaje AlCl3 koji prelazi u creva, pa se kod dugotrajne upotrebe stolicom gube
fosfati i dolazi do razvoja osteoporoze; stoga se vie ne primenjuje Al(OH)3 ve Al2(PO4)3
Alfogel - Al2(PO4)3
Kombinacije Al (deluje neeljeno opstipantno) i Mg (deluje laksantno), esto uz dodatak Na koji
je snaan antacid (Rupurut, Gelusil-lac (Al-Mg-silikat (Smecta), direktno adsorbuje HCl, vezuje
je za svoju povrinu, oblae sluznicu eluca)

Antacidi vezuju slobodnu HCl i poveavaju pH~5, kada je pepsin neaktivan, znaaj ovih lekova danas je
minimalan, jer su uvedeni pravi antisekretorni lekovi.

Citoprotektivni lekovi

Sukralfat - kompleks Al(OH)3 + saharoza heksasulfat. Elektronegativni deo molekule koji nastaje
oslabaanjem Al vezuje se za elektropozitivne proteine i oblae oteenu mukozu: protektivna
viskozna pasta. Neophodna kisela sredina za aktivaciju.
Neeljeni efekti: konstipacija, smanjenje apsorpcije brojnih lekova

Jedinjenja bizmuta (bizmut subcitrat, subgalat, subnitrat)

Mehanizam delovanja viestruk: heliraju proteine i oblau bazu ulcera; adsorbuju pepsin;
spreava vrsto vezivanje H.pylori za ir i isti ga od bakterija, stimulie stvaranje PgE2.
Efikasnost u monoterapiji komparabilna antagonistima H2 receptora.
Ali, neprijatni neeljeni efekti: tamnjenje zuba, jezika i stolice, munina, povraanje
Toksini efekat: encefalopatija (insuficijencija bubrega apsolutna kontraindikacija)
Mizoprostol - Stabilan sintetski analog PgE1. Stabilizacija integriteta gastrointestinalne mukoze.
Koristi se u prevenciji oteenja mukoze eluca kod hronine primene NSAIL.
Neeljena dejstva: dijareja, grevi u abdomenu; kontrakcije uterusa

270

Prostaglandini E2 stimuliu HCO3-, sluz, poveavaju prokrvljenost eluca, smanjuju kiselost eluca. Lekovi
koji blokiraju prostaglandine su: NSAIL, kortikosteroidi. Kod njihove hronine upotrebe slabi odbrambena
barijera eluca i raste tendencija ka razvoju UB i krvarenja iz GIT-a.
U elucu je prisutna COX1 pa bi trebalo delovati vie na COX2, ali to poveava rizik od bolesti srca. U
praksi, prihvatljiv lek je diklofenak. Postoji i analog prostaglandina mizoprostol, koji se primenjuje u
kombinaciji sa NSAIL i kortikosteroidima kod pacijenata koji moraju da uzimaju ove lekove, a imaju GIT
tegobe. Problem je to mizoprostol uzrokuje dijareju, pa je poeljno dati omeprazol ili neki drugi blokator
pumpe uz NSAIL ili kortikosteroide. Mizoprostol je kontraindikovan u trudnoi i nije registrovan kod nas.
Od ulkusne bolesti neto vie boluju mukarci i osobe sa O krvnom grupom. Klasina terapija (ranitidin)
bolesti traje 4-8 nedelja. U poetku 2 puta dnevno, kasnije 1 uvee, jer jedna od najvanijih stvari terapiji
ulkusa je smanjiti none sekrecije HCl. Izmeu dva naleta bolesti, povremeno se koriste antacidi. Terapija
inhibitorima protonske pumpe traje 2 nedelje. Ako je naen Helicobacter Pylori uvode se i kombinacije
antibiotika.

Kombinacije za eradikaciju H. pylori

omeprazol + amoksicilin + metronidazol

omeprazol + klaritromicin + amoksicilin
tetraciklin + metronidazol +helati bizmuta

Identifikacija se vri, uzimanjem uzorka preko sonde ili preko testa ureaze na uzorku krvi .
Terapija eradikacije traje 1-2 nedelje. Kod H. pylori pozitivnih pacijenata, eradikaciona terapija je
superiorna (ulcus duodenuma) ili ekvivalentna (ulkus eluca) sa standardnom antisekretornom
terapijom; u prevenciji relapsa, efekti eradikacije su komparabilni efektima produene primene
antisekretornih lekova kod oba tipa ulkusa, i znaajno bolji od efekata placeba.
Zaceljenje ulcera ubrzavaju antagonisti H2 receptora i inhibitori protonske pumpe; jedinjenja bizmuta i
sukralfat pokazuju slinu efikasnost, ali zbog neeljenih efekata i potrebe eeg doziranja (do 4 puta
dnevno) ree se koriste alternativni lekovi. Eradikacija H. pylori pokazuje komparabilnu efikasnost.
Meutim, ponekad: antisekretorna terapija + eradikacija H. pylori + obustava NSAIL: perzistentan
idiopatski ulkus.
Krajnja mera: hirurka intervencija.

271

ANTIEMETICI

Centar za povraanje sa nalazi u produenoj modini, od njega polaze motoriki neuroni koji stimuliu
eludac i dijafragmu, to izaziva motoriki in povraanja. To je odbrambena radnja kojom se iz eluca
izbacuju tetne materije.
U centru za povraanje se nalaze muskarinski receptori M1, a pored je hemoreceptorna okidaka zona
(area postrema= deo produene modine bez krvno-modane barijere) do koje dospeva krv, zajedno sa
toksinima. U ovoj zoni su 5-HT3 receptori i dopaminski D2 receptori. Iz limbikih struktura kore mozga
direktno u centar za povraanje stiu informacije o neprijatnim utiscima, munim scenama, mirisima,
strahu, bolu koje mogu izazvati povraanje. Otklanjanjem emotivnog izvora ono prestaje, izuzetno se
pacijentu da je lorazepam i.v. (ako pacijent ne moe da se smiri).
Blokatori H1 receptora
dimenhidrinat
prometazin
Blokatori muskarinskih receptora
skopolamin (u obliku transdermalnih flastera)

272

Iz labirinta (unutranjeg uha), informacije idu u vestibularna jedra koja se nalaze u produenoj modini i u
njima se ukrtaju informacije iz oiju i centra za ravnoteu.U sluaju senzornog konflikta, kakav se javlja
tokom putovanja brodom, avionom, automobilom, kada se istovremeno kreu slika predmeta i centar za
ravnoteu, dolazi do bolesti putovanja-kinetoze. Do vrtoglavice, munine i povraanja dolazi kod
Menijerove bolesti koja je posledica loe leene upale uha kod dece. Tad je poremeeno kretanje
endolimfe. Eksperimentalno se povraanje moe izazvati sipanjem tople vode u uho. Efikasni u
suzbijanju povraanja kod kinetoza (oralno 30 min pre polaska na put) i kod postoperativnog
povraanja. Prometazin je naroito efikasan kod jutarnje munine u trudnoi.
Kod kinetoza i Menijerovog sindroma treba delovati na vestibularna jedra, gde se nalaze histaminski H1 i
muskarinski receptori M1. Koriste se stari antihistaminici koji su lipofilni, prolaze KMB i neselektivni
(deluju i na histaminske i na muskarinske receptore). Lekovi izbora su dimenhidrinat (Dramamin,
Dimigal, daje se 1h pre polaska na put, ima znaajan sedativni efekat to je veoma povoljno),
skopolamin u vidu flastera koji se lepe iza uha. Moe se koristiti i prometazin (Fenergan) koji takoe
blokira muskarinske i histaminske receptore, ima strukturu slinu antiholinergicima pa otuda blokira i
muskarinske Rc.
Iz krvi, supstance direktno stiu u hemioreceptornu okidaku zonu, gde se nalaze 5-HT3 i D2 receptori.
BLOKATORI D2 RECEPTORA
Fenotiazini
o hlorpromazin
Butirofenoni
o haloperidol
metoklopramid i domperidon
o Efikasni kod povraanja izazvanog zraenjem, uremijom (metaboliko povranje)
kao i virusima.
Iz GIT-a, impulsi putuju preko senzitivnih grana vagusa na kojima su brojni 5-HT receptori. Grane vagusa
idu ili direktno u hemioreceptornu okidaku zonu ili ulaze u sastav tractus solitarius-a (veliki neuronski
snop, ide iz produene modine preko ponsa do viih struktura mozga) od kojeg se odvajaju grane vagusa
do centra za povraanje. Na njima se nalaze brojni muskarinski M1, histaminski H1, 5-HT3 i neurokininski
NK1 receptori. To je posebno vano kod povraanja koje uzrokuju citostatici i zraenje. Citostatici su
manje ili vie emetogeni, npr. cisplatin je dramatino ematogen. Da bi se sprovela terapija citostaticima,
mora se reiti problem povraanja.

273

SELEKTIVNI BLOKATORI 5-HT3 RECEPTORA

ondansetron
tropisetron
granisetron
5-HT3 receptori se nalaze na donjim granama vagusa koje polaze iz donjeg dela GIT-a, u tractus
solitarius-u i u hemioreceptornoj okidakoj zoni.
Primenjuju se kod povraanja u toku hemoterapije, kada dolazi do oteenja enterohromafinih elija u
GIT-u koje su pune serotoninom. Ima ih puno u GIT-u, prskanjem granula sa serotoninom on se oslobaa
i nadrauje GIT. Neeljeni efekti glavobolja i nelagodnost GIT-a nisu esti.
BLOKATORI NK1 RECEPTORA
aprepitant
Na NK1 receptore deluje supstanca P, mali polipeptid od 11 aminokiselina.Ona prenosi bolne impulse, a
ima i brojne fizioloke funkcije u organizmu. Deluje i u tractus solitarius-u na NK receptore i izaziva
snano povraanje. Aprepitant je lek koji je registrovan u SAD i EU. To je moan lek za obustavu
povraanja u terapiji citostaticima.
KANABINOIDI
nabinol
dronabinol
Koriste se za suzbijanje povraanja izazvanog citostaticima. Mehanizam antiemetikog dejstva nije u
potpunosti jasan, ali se smatra da je u ovaj mehanzam ukljuena aktivacija CB1 receptora smetenih
u centru za povraanje. Ovi lekovi poveavaju apetit pa se koriste kod anoreksije.
Neeljena dejstva su esta pospanost, vrtoglavica, suvoa usta, ali i promene raspoloenja,
hipotenzija, halucinacije.
GLUKOKORTIKOIDI
deksametazon
metilprednizolon
U tekim sluajevima se kombinovano daju i kortikosteroidi i to deksametazon, u udarnoj terapiji 20mg,
a kasnije 8 mg. On poveava osetljivost receptora na delovanje drugih antiemetika.
Povraanje u poetku trudnoe se verovatno javlja jer fetus alje produkte metabolizma u krv majke.
Najbolje je da se ne lei. Moe se postepeno davati vit B6 kao placebo terapija, a ako nema uspeha, treba
ukljuiti antihistaminike (prometazin) ili metoklopramid. Ako ni to ne pomogne ide se na antipsihotike
(haloperidol, hlorpromazin).

274

PROKINETICI
Prokinetici su lekovi koji poveavaju motilitet GIT-a. Deluju na mijenteriki pleksus tj. na neurone koji
inerviu GIT, u smislu poveanja peristaltike i breg prolaska hrane kroz trakt. Dopamin, prisutan u
znaajnim koliinama u GIT-u inhibira motilitet GIT-a. Aktivacijom D2 receptora, dopamin inhibira
oslobaanje acetilholina (stimulie motilitet GIT-a) iz motornih neuronamijenterikog pleksusa.
Glavni simptomi hipomotiliteta su nauzeja, goruica i oseaj punoe eludca.
METOKLOPRAMID
Osnovni lek je metoklopramid (Klometol, Reglan), blokator centralnih dopaminskih D2 receptora,
antagonist 5-HT3 receptora i antagonista 5-HT4 receptora na periferiji. U enterikom sistemu pojaava
peristaltiku, prevashodno u elucu gde ubrzava pranjenje eluca. Manje deluje na duodenum, a jo
manje na tanko crevo. D2 i 5-HT 4 receptori se nalaze na neuronima koji oslobaaju Ach, pa se njihovom
stimulacijom Ach oslobaa i stimulie pranjenje eluca. Dopaminski receptori se nalaze u blizini centra
za povraanje, pa je metoklopramid i dobar emetik. Kod refluksne bolesti se stoga primenjuju antacidi i
prokinetici.
Indikacije:

ezofaringealna regurgitacija
hronina dispepsija
dijabetina gastropareza

(pareza=slabljenje muskulature; kod dijabetesa propada nerv koji inervie eludac, pa slabi njegovo
pranjenje)
Metoklopramid deluje tako to brzo prazni eludac i tako to blokira centar za povraanje. Kod due
upotrebe izaziva neeljene efekte koji su tipini za antipsihotike (umor , pospanost, glavobolja,tardivna
diskinezija, ekstrapiramidalni sindrom....). Metoklopramid i domperidon stimuliu oslobaanje
prolaktina (galaktoreja, ginekomastija, impotencija, poremeaji menstrualnog ciklusa).
Kontraindikovana je kombinacija metoklopramid + fenotiazini.
Od prokinetika se jo koriste bromoprid i domperidon (Motilium, ne prolazi KMB pa nema neeljene
efekte koji su posledica dejstva na CNS, a ostvaruje isti farmakoloki efekat kao metoklopramid).
Domperidon se daje i kod emeze usled dejstva L-DOPE.
CISAPRID
Cisaprid (Cisap) deluje na 5-HT4 receptore (ne i na dopaminske!). Deluje na ceo GIT, od eluca do
rektuma i aktivira ga, pa se moe primeniti i kod opstipacije, za ponovnu aktivaciju creva kod starijih kod
postoperativne atonije, kod regurgitacije hrane. Zbog interakcija i neeljenih efekata, pije se samo u
bolnici. Prednost nad metoklopramidom je odsustvo antidopaminergikog delovanja ime se izbegavau
distonija i hiperprolaktinemija, a relativni nedostatak je to to pojaava motilitet kolona i moe
izazvati proliv.

275

U jetri postoje dva velika metabolika puta:

1.konjugacija (supstanca se vezuje za H2SO4 ili glukuronsku kiselinu i neizmenjena izluuje putem
mokrae)
2.transformacija hemijske molekule oksidacija, redukcija, hidroksilacija(vre je citohromi P450, ima ih
vie podfamilija; metabolizam veine lekova ide preko 3A4 izoenzima; ako dva leka imaju isti
metabolizam, jedan e brzo metabolisati, a koncentracija drugog veoma raste; zbog interakcija, Cisap je
uzrokovao aritmije, a bilo je i smrtnih sluajeva)
Cisaprid se vezuje za proteine plazme, ako se paralelno da lek koji e smanjiti njegov metabolizam
poveae se udeo slobodne frakcije i verovatnoa nastanka neeljenih i toksinih efekata, to ima za
posledicu produenje Q-T intervala i nastanak fatalnih aritmija.
TEGASEROD
Tegaserod je parcijalni agonist 5-HT4 receptora. Primenjuje se kod iritabilnih creva, za regulaciju
peristaltike i kod opstipacije i dijareje; smanjuje napetost i bolove creva. Poto je parcijalni agonista on
e spreiti vezivanje 5 HT , ali e prouzrokovati manji bioloki odgovor nego 5HT.
SUKRALFAT
Sukralfat je disaharid sukroza, sulfatisan, u kompleksu sa Al(OH)3. U kiseloj sredini eluca stvara gel,
odvaja se Al i ostaje sukroza koja je sulfatisana. Sloj mukoze creva je elektronegativan, a unutranji
(miini) sloj elektropozitivan. Gel se nee lepiti tamo gde ne postoji oteenje jer je elektronegativan,
lepi se na mestu ranica tj. gde je elektropozitivan sloj (prepoznaje oteenje na osnovu naelektrisanja).
Veoma je koristan kao alternativni lek. Nije registrovan kod nas, ali ga ima u apotekama.

LAKSANSI
Treba ih primenjivati samo iz objektivnih medicinskih razloga:

hemoroidi
angina pektoris praena opstipacijom
u trudnoi (treba izbei naprezanje)

Deci ih ne treba davati, eventualno se daju supozitorije glicerola. Opravdano je i neophodno primeniti
ove lekove pre dijagnostikih zahvata i hirurkih intervencija.

276

Lekovi se klasifikuju prema nainu delovanja:

1.Nadraajni (kontaktni) laksansi
Drae nervne pleksuse koji idu kroz creva, naroito Auerbahov submukozni, i time pojaavaju
peristaltiku. Bisakodil (Dulcolax) i Na-bikosulfat su blagi laksansi. Dulkolax se daje u formi supozitorija.
Deluju odloeno, aplikuju se uvee, a stolica se oekuje ujutru. Koriste se i kod dece kada je to
neophodno. Bisakodil se resorbuje, izluuje putem ui i ponovo resorbuje (enterohepatina cirkulacija) i
zato dugo deluje.
Popularan je i aj od sene koji sadri emodin koji pojaava peristaltiku. U visokim koncentracijama moe
izazvati greve pa ga ne treba davati trudnicama ili se primenjuje uz veliki oprez. Supozitorije glicerola i
supozitorije (Medilax) koje sadre glicerol i Na-laurilsulfoacetat spadaju u grupu blagih kontaktih
laksativa, ne drae kolon.
2.Osmotski laksansi
Privlae vodu i zadravaju se u crevima i ine stolicu voluminoznom. Voda je najidealniji laksans, kao i
biljna vlakna (mekinje, itarice) koji poveavaju zapreminu crevnog sadraja, rasteu creva, a to stimulie
peristaltiku.

MgSO4 (gorka so) se slabo resorbuje pa ne treba oekivati neeljene efekte, ali vezuje vodu i
deluje nadraajno pa kompletno isti creva i veoma je dobar pre hirurkih intervencija. Deluje
ve posle 30 minuta.
Makrogol (PEG) je praak koji upija velike koliine vode ime se poveava volumen, zid creva se
rastee i stimulie peristaltika. Vezuju i do 100 x vie vode.
Laktuloza je disaharid (fruktoza+galaktoza) koji organizam ne moe da vari jer nema
odgovarajuih enzima. Slabo se apsorbuje. Zbog puno OH grupa privlai vodu. Ne koristi se
iskljuivo kao laksans, ve se primenjuje i kod portne encefalopatije koja se javlja kod ciroze jetre.
Amonijak je produkat metabolizma proteina, ali i razgadnje hrane. Izbacuje se kao urea (CO2 +
NH3=urea + H2O) koja se eliminie putem bubrega. Ako se ne vri detoksikacija amonijaka, on kao
liposolubilan prolazi KMB, pa se zbog bolesti jetre javljaju neuroloke smetnje, portna
encefalopatija.
Laktuloza dospeva intaktna u kolon gde podlee fermentaciji pri emu nastaju mlena, siretna,
mravlja kiselina...koje zakisele sadraj kolona pa se amonijak jonizuje, postaje hidrosolubilan i
vie ne moe na proe u cirkulaciju.

277

ANTIDIJAROJICI
Dijareja je najee izazvana virusom, retke su bakterijske (Salmonella). One su samoograniavajue jer
prestaju po izbacivanju mikroorganizma koji ih je izazvao. Ukoliko je ozbiljna (20 i vie stolica tokom dana
koje su najpre vodene, zatim penuave i konano krvare) moraju se leiti na klinici.
Kod dijareje je najopasnija dehidratacija, posebno kod dece i starih i posebno ako je kombinovana sa
povraanjem. Prvi i osnovni korak u leenju je nadoknada vode (rehidratacija). Kod odraslih, daje se
mineralna voda, supe ili Ringerov rastvor (Na, K, Ca hlorid) gotovi preparati koji sadre Na+, K+, Cl-, HCO3i glukozu (ona se dodaje kako bi se pospeila resorpcija jona). Praak se rastvori u vodi i uzima na svakih 5
min, za odrasle supena a za decu kafena kaika, sve dok ne prestane dijareja. Eventualno se daje
adsorbens kako bi se adsorbovali toksini koji su uzrokovali dijareju. Veoma dobar adsorbens je Al-Mg
silikat (Smekta) kao i jedinjenja bizmuta( Bi polisilikat) takoe i medicinski ugalj.
Najvie i najee se koriste preparati Flonivin, Linex... to su ili ivi ili liofilizovani bacili mlenokiselinskog vrenja ili njihove spore (Bacilus subtillis u Flonivinu). Time se vri zasejavanje GIT-a jednom
kulturom koja pomera patoloku kulturu koja je uzrokovala dijareju.
Bacilus subtilus ima viestruku korist za domaina, produkuje brojne enzime koji pomau varenju, obara
pH i stvara lou sredinu za patogene, direktno deluje na Proteus i Stafilococus. Primenjuju se kod
samoograniavajuih dijareja i predstavljaju pomonu terapiju. Njihova efikasnost je skromna.
Ako je dijareja dugotrajna i praena grevima, daje se loperamid. To je periferni morfin, ne deluje na
CNS. Veoma je efikasan. Kontraindikovan je kod dijareja infektivnog porekla.
Eventualno se koriste i crevni antiseptici. Obino su to sulfonamidi koji se resorbuju u crevima.
Primenjuju se kod putnike dijareje. Mogu se davati i preventivno kod putovanja u egzotine krajeve. To
su oni sulfonamidi koji se teko resorbuju, kod nas je registrovan sulfagvanidin.

278

KOSTI I VITAMIN D
Ljudski skelet se sastoji 80% od kompaktnog kortikalnog i 20% od trabekularnog kotanog tkiva.
Kortikalno kotano tkivo je gusto, kompaktno i uglavnom je smeteno spolja u kostima, dok je
trabekularno, mreaste, odnosno sundjeraste strukture i ini unutranji sloj kostiju. Telo dugih kostiju je
izgradjeno najveim delom od kortikalnog kotanog tkiva, dok trabekularno tkivo izgradjuje epifize digih
kostiju i najvei deo tzv. pljosnatih kostiju: kosti lobanje i karlice, rebra, prljenove, sternum.
Trabekularno kotano tkivo je, budui da ima vee povrine i da je vie metaboliki aktivno, vie
pogodjeno razliitim faktorima koji dovode do gubitka kotanog tkiva.
Glavne mineralne materije u kostima su soli kalcijuma i fosfata.
Vie od 99% ukupnog kalcijuma u naem telu je ugradjeno u skelet, najveim delom kao kristali
hidroksiapatita, ali i u nekristalnom obliku kalcijumovih soli fosfata i karbonata. Sve ove soli ine vie od
polovine mase kostiju.
Organski matriks kostiju naziva se osteoid.
Glavni sastojak osteoida ine kolagena vlakna, ali su tu i proteoglikani, osteokalcin i razliite vrste
fosfoproteina, od kojih se jedan, osteonektin, vezuje i za kalcijum i za kolagena vlakna i tako spaja ove
dve vane komponente u jedinstveni kotani matriks. Kristali kalcijum-fosfata u formi hidroksiapatita
taloe se u osteoidu, transformiui ga u vrst kotani matriks.

279

Ishrana, lekovi i fizika aktivnost takodje utiu na remodelovanje kosti.

Gubitak kotanog tkiva od 0.5-1% godinje kod osoba oba pola oko 35.- 40. godine. Ta stopa
gubitka raste i do 10% godinje kod ena u menopauzi (i kod kastriranih mukaraca) i onda se postepeno
ustaljuje na 1-3% godinje. Gubitak kotanog tkiva tokom menopauze uzrokovan je naglim porastom
osteoklastne aktivnosti i uglavnom zahvata trabekularne (pljosnate) kosti. Kasniji gubitak kotanog tkiva
kod oba pola uslovljen je pre svega opadanjem broja osteoblasta i zahvata najveim delom kortikalne
(dugake) kosti.

HORMONI UKLJUENI U METABOLIZAM KOSTIJU I PROCES

REMODELOVANJA
Parathormon (PTH) poveava koncentraciju kalcijuma u krvi tako to:
-

mobilie kalcijum iz kostiju

smanjuje ekskreciju kalcijuma preko bubrega
poveava sintezu kalcitriola.

Vitamin D
U ljudi postoje 2 izvora vit D:
1. ergokalciferol (D2) koji se dobija iz hrane, tanije iz ergosterola biljaka;
2. holekalciferol (D3) koji se stvara u koi iz 7-dehidroholesterola, posredstvom UV-zraka. Sam 7dehidroholesterol se stvara iz holesterola u zidu tankog creva.

280

Kalcitriol
poveava koncentraciju Ca2+ u plazmi tako to:

mobilie Ca2+ iz kostiju

poveava resorpciju Ca2+ u crevima
smanjuje ekskreciju Ca2+ preko bubrega

Estrogeni
Uzrokuju apoptozu (programiranu elijsku smrt) osteoklasta. Smanjenje i prestanak luenja estrogena
tokom menopauze moe dovesti do osteoporoze.
KLINIKI VANI ASPEKTI PRIMENE HST
Velike klinike studije:
WHI (Womens Health Initiative 1998, trajala 5,2 godine, zavrena 2002.) rizici primene HST su vei od
koristi !!! i to za 15% (kada se uporede grupa pacijenata na HST i na placebu). HERS (Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study, 1998, trajala 4,1 godinu, zavrena 2002.)
1. rizik od nastanka kancera dojke (WHI-26%veu stopu nastanka u odnosu na placebo)
2. rizik od nastanka tromboembolijskih poremeaja (vie nego 100% poveanje embolije plua)
3. ostali rizici: rizik nastanka loga (WHI: 41% vea stopa nastanka modanog udara-loga),
koronarne bolesti (HERS studija: poveanje 50% u prvoj godini primene u odnosu na placebo
iako je HDL bio znaajno povean a LDL znaajno smanjen, a u WHI studiji 29% vea stopa
nastanka koronarne bolesti u odnosu na placebo) smanjuje rizik nastanka kancera kolona
(37%) fraktura kuka (33%) runog zgloba i kimenih prljenova.
Kalcitonin
Lue ga C elije tireoidne lezde. Inhibira kotanu resorpciju smanjenjem resorptivne aktivnosti
osteoklasta, a manjim delom zbog poveane ekskrecije kalcijuma putem bubrega.
Sa porastom kalcijuma u krvi, raste i sekrecija kalcitonina.
Glukokortikoidi
Fizioloke koncentracije glukokortikoida potrebne su za diferencijaciju osteoblasta. Farmakoloke
koncentracije inhibiraju stvaranje kotanog tkiva, zbog inhibicije diferencijacije i aktivnosti osteoblasta, i
stimulacije osteoklastne aktivnosti, zbog ega dolazi do osteoporoze.

281

POREMEAJI STRUKTURE KOSTI

Osteoporoza smanjenje kotane mase sa oteenjem unutranje arhitekture kotanog tkiva
Osteopenija smanjenje sadraja minerala u kostima
Osteomalacija i rahitis smanjenje mineralizacije kosti zbog nedostatka vit D
Pagetova bolest prekomerna resorpcija i izgradnja kosti, kao i neuravnoteen odnos izmedju ove dve
aktivnosti.

LEKOVI KOJI SE KORISTE ZA LEENJE POREMEAJA KOSTIJU

Bifosfonati imaju trodimenzionalnu strukturu sposobnu da helira dvovalentne katjone kao to je
kalcijum. Imaju jak afinitet za kosti.
Mehanizam dejstva antiresorptivna aktivnost nastaje usled apoptoze osteoklasta. Bifosfonati se
adsorbuju na kristale hidroksiapatita u kostima i smanjuju njihovo rastvaranje.
Predstavnici:
Alendronat, Residronat, Etidronat - osteoporoza
Pamidronat - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima
Ibandronska kiselina - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima
Zoledronina kiselina - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima
Indikacije:
-

Profilaksa i leenje osteoporoze u postmenopauzalnih ena kao i u mukaraca

Profilaksa i leenje osteoporoze izazvane kortikosteroidima
Pagetova bolest
Hiperkalcijemija usled maligniteta u kostima i metastaza u kostima kod kancera
dojke, prostate, tireoideje i hematolokih neoplazmi.

Neeljena dejstva
-

GIT smetnje (abdominalni bol, nauzja, povraanje, ezofagitis)

Bol u kostima i miiima
Glavobolja
Hipokalcijemija, hipofosfatemija
Osteonekroza viline kosti, naroito pri ekstrakciji zuba, i/ili osteomijelitis

282

Preparati na bazi estrogena

Raloksifen selektivni modulator estrogenih receptora = agonist estrogenih receptora u kostima i
kardiovaskularnom sistemu i antagonist ovih receptora u uterusu i mlenim lezdama.
Indikacija prevencija i leenje osteoporoze umenopauzi.
Neeljena dejstva tromboembolije, toplotni talasi.
Vitamin D
Pod vitaminom D se podrazumevaju: ergokalciferol (kalciferol, vitamin D2), holekalciferol (vitamin D3),
alfakalcidiol (1- hidroksiholekalciferol), kalcitriol (1,25 dihidroksi- holekalciferol), kalcifediol
(25hidroksiholekalciferol),
Dnevne potrebe vitamina D u odraslih: 200-400 jedinica (5-10 g) ergokalciferola.
Indikacije
-Profilaksa i leenje nutricionog rahitisa. Kod osoba koje se ne izlau suncu ili jedu hranu koja je
siromana vit D - 800 jedinica.
- Leenje osteomalacije i renalne osteodistrofije
- Hipoparatireoidizam 2.5 mg (100 000 jedinica)/dan
- Prevencija i leenje osteoporoze - 400-800 jedinica/dan.
- Malabsorpcija ili hronina bolest jetre - farmakoloke doze kalciferola od 1 mg (40 000 jedinica)/dan.
Vano!! Kod pacijenata koji su na farmakolokim dozama vit D mora se pratiti Ca u plazmi.
Kalcitonin
Indikacije (daje se injekciono i u formi nazalnog spreja)
- hiperkalcijemija razliitog porekla (neoplastina oboljenja, hiperparatireoidizam, tireotoksikoza)
- osteoporoza razliite etiologije (postmenopauzalna, kortikosteroid-zavisna)
- Pagetova bolest
- Bolovi u kostima kod malignih oboljenja
Neeljena dejstva: GIT smetnje, crvenilo lica.
Soli kalcijuma glukonat i laktat

283

DERMATOLOKA FARMACIJA
Koa ima tri sloja :

epiderm
dermis
hipodermis ( potkono tkivo)

Epidermis je viestruko tanji od dermisa. ine ga: Str. corneum, Str. lucidum. Str. granulosum, Str.
spinozum, Str. Basale. Stratum corneum je vrlo tanak, ali predstavlja veoma vanu barijeru za na
organizam, predstavlja sloj keratinocita bez jedra koje su metaboliki mrtve elije.
Dermis se sastoji iz :
-

elastinih i kolagenih vlakana

inkapsuliranih nervnih zavretaka
arterijsko-venskih anastomoza
folikuli dlaka
lojne lezde
ekkrine znojne lezde

Transport kroz stratum corneum :

transcelularan
folikularni
intercelularni (paracelularni) put

Stratum corneum ine :

mrtve oroale elije hidrofilne prirode

meuelijski matriks u kojem dominiraju lipidne lamele, pa je izrazito hidrofobne prirode

Permeacija = penetracija kroz jedan sloj u naredni koji se i strukturno i funkcionalno razlikuje od
prethodnog
Apsorpcija = preuzimanje supstance u krvotok

284

Lekovi koji se primenjuju topikalno :

-

keratolitici
antifungalni lekovi
antipsorijatici
antivirotici
antiinflamatori (ekcem, dermatitis)
kalcipotrien kod psorijaze

Lekovi za sistemsku primenu :

-

sistemski retinoidi, kortikosteroid

citotoksini i imunosupresivni lekovi(kod imunoloki posredovanih bolesti)
monoklonska antitela

ATC (anatomsko- terapijsko-hemijska) klasifikacija :

1.nivo : prema glavnoj anatomskoj grupi (npr.alimentarni trakt i metabolizam)
2.nivo : prema terapijskoj podgrupi (npr.lekovi za dijabetes melllitus)
3.nivo : prema farmakolokoj podgrupi (npr.oralni lekovi za sniavanje glukoze u krvi)
4.nivo : prema hemijskoj podgrupi (npr.bigvanidi)
5.nivo : prema hemijskoj supstanci (npr.metformin)
Dermat(olog)ici :
D01: Antifungalni lekovi za dermatoloku primenu
D01A : antifungalni lekovi za lokalnu primenu
D01B : antifungalni lekovi za sistemsku primenu
D02: Emolijensi i protektivi
D02A : Emolijensi i protektivi
D02B : Protektivi protiv UV zraenja
D03 : Preparati za leenje rana i ulcera
D03A : Cikatrizanti
D03B : Enzimi
D04 : Antipruritici, ukljuujui antihistaminike, anestetike i dr.

285

D05 : Antipsorijatici
D05A : Antipsorijatici za topikalnu primenu
D05AA : Katrani
D05AC : Derivati antracena
D05AD : Psoraleni za topikalnu primenu
D05AX : Ostali antipsorijatici za topikalnu primenu
D05B : Antipsorijatici za sistemsku primenu
D05BA : Psoraleni za sistemsku primenu
D05BB : Retinoidi za leenje psorijaze
D05BX : Drugi antipsorijatici za sistemsku primenu
D06 : Antibiotici i hemoterapeutici za dermatoloku primenu
D06A : Antibiotici za topikalnu primenu
D06B : Hemoterapeutici za topikalnu primenu
D06C : Antibiotici i hemoterapeutici, kombinacije
D07 : Kortikosteroidi, dermatoloki preparati
D07A : Kortikosteroidi, monokomponentni
D07B : Kortikosteroidi, kombinacije sa antisepticima
D07A : Kortikosteroidi, kombinacije sa antibioticima
D07B : Kortikosteroidi, ostale kombinacije
D08 : Antiseptici i dezinficijensi
D09 : Lekoviti zavoji
D10 : Preparati protiv akni
D10A : Preparati protiv akni za topikalnu primenu
D10B : Preparati protiv akni za sistemsku primenu
D11 : Ostali dermatoloki preparati

286

Definicije primarnih konih lezija :

Makula = svaka promena boje ili konzistencije, ali bez izdignua iznad povrine okolne koe, ne bledi na
pritisak; ako je >1cm, oznaava se kao patch
Papula = povrinska lezija,ograniena i izdignuta, <1cm (ili 5mm) u dijametru
Plak = povrinska kona promena, blago izdignuta iznad okolne koe, zaravnjene povrine; obino >3cm u
dijametru (obavezno >5mm)
Nodula = ograniena,izdignuta,vrsta lezija, <1cm (ili 5mm) u dijametru; velika nodula se oznaava kao
tumor
Osip (ra) moe da bude meovit, otuda se naziva makulo-papularni osip
Vezikula = ograniena,izdignuta lezija koja sadri bistru tenost; < 0,5cm u dijametru
Bula = ograniena,izdignuta lezija koja sadri bistru tenost; > 0,5cm u dijametru
Pustula = ograniena, izdignuta lezija koja sadri mutnu tenost (leukociti), < 0,5cm; ako je > 0,5 cm
naziva se pustularna bula
Cista = upljina ispunjena tenou ispod dermisa

Definicije sekundarnih konih lezija :

Eritem = dilatacija povrinskih kapilara, koja izaziva crvenilo, uvek bledi na pritisak
Purpura = oteenje povrinskih kapilara iz kojih curi krv, ne bledi na pritisak
Erozija = povrina parcijalnog gubitka dermisa ili mukozne membrane
Ulceracija = povrina kompletnog gubitka dermisa ili mukozne membrane
Fisura = pukotina u dermisu
Dermatoloka neeljena dejstva lekova : primeri
- lekovima izazvani ekcematozni dermatitis
-multiformni eritem sa konjuktivitisom (Stevens-Johnsonov sindrom, ne javlja se bez lekova) , kad se
pustule u koi spoje u jedno veliko crbenilo sa edemom. Plikovi po koi, ustima, oima, genitalijama, sa
povienom temperaturom i bubrenom insuficijencijom. Moe biti neeljeni efekat azola ili nukleozidnih
inhibitora reverzne transkriptaze.

287

KORTIKOSTEROIDI
U dermatolokim preparatima, prema SZO, kortikosteroidi su razvrstani u 4 grupe :
Grupa 1 : slabi, blagi
-

metilprednizolon
hidrokortizon
prednizolon

Grupa 2 : umereno potentni

-

klobetazon
fluokortin
flupredniden
alklometazon
klokrtolon

- hidrokortizon butirat
- fluperolon
- desonid
- hidrokortizon buteprat

- flumetazon
- fluorometolon
- triamcinolon
- deksametazon

Grupa 3 : potentni
-

betametazon
- dezoksimetazon
- fluocinolon acetonid
fluokortolon
- diflukortolon
- fludroksikortid
fluocinonid
- budesonid
- diflorazon
amcinonid
- halometazon
- mometazon
metilprednizolon aceponat
beklometazon
- hidrokortizon aceponat
flutikazon
- prednikarbat
- difluprednat
ulobetazol

Grupa 4 : vrlo potentni

-

klobetazol
halcinonid

Potentnost se ocenjuje na osnovu tzv.vazokonstriktornog testa. Kada se nanese preparat sa

kortiokosteroidima na kou i ostavi nekoliko sati a zatim ispere, uoava se zona bledila. Bledilo je
najizraenije kod vrlo potentnih kortikosteroida, a najmanje kod blagih.

288

Topikalni kortikosteroidi se koriste u leenju inflamatornih stanja koe koja nisu posledica infekcije,
posebno kod ekcema, kontaktnog dermatitisa, zapaljenja izazvanog ubodom insekta i ekcema izazvanog
skabijesom.
Kortikosteroidi suprimiraju, ali ne mogu da izlee inflamatornu reakciju, pa se po obustavi moe javiti
odskono pogoranje. Generalno, koriste se za olakavanje simptoma i suprimiranje znakova bolesti
onda kada druge mere, kao to su emolijensi, nisu efikasne.
Apsolutno su kontraindikovani kod netretiranih bakterijskih, gljivinih ili virusnih konih lezija, acne
rosacea i perioralnog dermatitisa. Potentni kortikosteroidi se ne koriste kod rairenih psorijatinih plaka.
Atopijski dermatitis (ekcem) je najee kono imunoloko oboljenje. Moe da se manifestuje suvom
koom, moe se javiti svrab sa crvenilom ili se javlja razvijeniji oblik. Koriste se emolijensi, a topikalni
kortikosteroidi se uvode sa pogoranjem stanja, kad se pojavi svrab.
Kod psorijaze treba izbegavati sistemske ili potentne kortikosteroide jer iako ovi lekovi mogu
kratkotrajno suprimirati psorijazu, moe doi do izrzitog pogoranja pa prestanku terapije, to se
ponekad ispoljava kao pustularna psorijaza. Kod psorijaze pregiba i lica korisno je dati blage
kortikosteroide, ali 2-4 nedelje. U sluaju psorijaze skalpa (deblja koa) , razumna je primena potentnijih
kortikosteroida (betametazon ili fluocinonid).
Najpotentniji topikalni kortikosteroidi su rezervisani za uporne dermatoze. Treba izbegavati primenu
potentnih kortikosteroida na licu i konim pregibima, s tim da u odreenim okolnostima dermatolozi
povremeno propisuju takvu terapiju.
Deca su posebno osetljiva na neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida, ali briga o bezbednosti ne
treba da dovede do nedovoljne terapije. Blagi kortikosteroidi kao to je hidrokortizon 1% mast ili krem je
koristan kod osipa u regiji pelena (najvie 5-7 dana primene) i atopijskog ekcema.
Umereno potentan ili potentan kortikosteroid moe da bude odgovarajui kod tekog atopijskog ekcema
ekstremiteta tokom 1-2 nedelje, a po poboljanju stanja treba se prebaciti na manje potentan
kortikosteroid.
Kod akutnog pogoranja atopijskog ekcema moe da bude adekvatna primena potentnijeg topikalnog
kortikosteroida u kratkom periodu do vraanja kontrole stanja.
Kontinuirana dnevna primena blagog kortikosteroida kao to je hidrokortizon 1% je ekvivalentna
intermitentnoj primeni potentnog kortikosteroida kao to je betametazon 0,1%. Roditeljima treba
skrenuti panju da tretman nije nuno ogranien na najgore povrine.

289

Neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida:

Blagi i umereno potentni kortikosteroidi su povezani sa retkim neeljenim dejstvima, dok je pri primeni
potentnih i vrlo potentnih lekova iz ove klase neophodan poseban oprez. Apsorpcija preko koe moe,
retko, da dovede do adrenalne supresije i ak Cushingovog sindroma, u zavisnosti od tretiranog podruja
i trajanja terapije. Apsorpcija je najvea tamo gde je koa tanka ili mlada, ili u intertriginoznim
podrujima; okluzija viestruko poveava apsorpciju.
Lokalna neeljena dejstva obuhvataju :
-

irenje i pogoranje neleene infekcije

tanjenje koe koje moe da se povue nakon obustave terapije, ali originalna struktura se ne
vraa
ireverzibilne striae atrophicae i telanglektazije
kontaktni dermatitis
perioralni dermatitis
akne, ili pogoranje akni ili acnae rosacea
blaga depigmetacija koja moe da bude reverzibilna
izvetavana je i hipertrihoza (pojaana maljavost)

U cilju smanjenja potencijala izazivanja neeljenih dejstava, vano je da se preparat primenjuje u tankom
sloju, samo na izmenjene povrine, ne ee od dve puta dnevno, kao i da se odabere najmanje potentna
formulacija koja je efikasna.
Kod topikalnih kortikosteroida, dozna zavisnost efekta izostaje. Retki su sluajevi da kortikosteroid
odreene koncentracije pripada klasi 1, a da u nekoj drugoj koncentraciji pripada nekoj drugoj klasi.

290

RETINOIDI
Derivati retinoinske kiseline aktiviraju dve familije intracelularnih receptora RAR i RXR tj.deluju na
ekspresiju gena.
Izotretinoin se koristi sistemski, u vidu kapsula. Tokom vienedeljne terapije dolazi do poboljanja
klinike slike kod tekih oblika akni, to je povezano sa smanjenjem aktivnosti lojnih lezda, kao i
smanjenjem njihove veliine. Takoe je utvreno i antiinflamatorno dejstvo izotretinoina na koi.
U patogenezi akni dolazi do hiperkeratinizacije epitelnog sloja pilosebacealne jedinice, to dovodi do
odbacivanja korneocita u folikularni kanal, blokiranja kanala keratinom i akumulacije sebuma. Ovo je
praeno nastankom komedona i na kraju, inflamatorne lezije.
Indikacija : teki oblici akni (nodularne akne ili akne sa rizikom od trajnih oiljaka) rezistentni na
odgovarajuu primenu standardne terapije sistemskim antibioticima i lokalnom terapijom.
Kontraindikacije : ne sme se primenjivati u trudnoi i tokom dojenja, niti kod ena u reproduktivnom
periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi za prevenciju trudnoe.
Predoziranje : izotretinoin je derivat vitamina A. Iako je akutna toksinost niska, nehotino predoziranje
moe da dovede do znakova hipervitaminoze A. Simptomi akutne toksinosti vitaminom A ukljuuju
teku glavobolju, muninu ili povraanje, pospanost, razdraljivost i pruritus.

Retinoidi kod psorijaze:

Acitretin je jedini retinoid za peroralnu primenu kod psorijaze. Osnovna indikacija je palmo-plantarna
pustularna psorijaza, teka, ekstenzivna i rezistentna na druge oblike terapije. Rizik od teratogenosti traje
2 godine po zavretku terapije.
Uobiajen terapijski odgovor na acitretin sastoji se od deskvamacije (sa eritemom ili bez njega) koju sledi
reepitelizacija.
Od retinoida, kod psorijaze se topiklano moe primeniti tazaroten, za leenje blagih do umerenih
psorijatinih plaka. Kontraindikovan je u trudnoi i tokom dojenja. Vrlo esto se javljaju pruritus, eritem,
peckanje, iritacija.

291

SAVREMENA TERAPIJA GLAUKOMA

Glaukom je progresivno oteenje optikog nerva koje prati gubitak vidnog polja.To nije povean
intraokularni pritisak (povean intraokularni pritisak je samo faktor rizika za nastanak glaukoma).
Glaukom moe da se razvije kod osoba sa normalnim okularnim pritiskom, a mogue je da povean
intraokularni pritisak ne bude praen nastankom glaukoma.
Prvi lek u terapiji glaukoma je bio pilokarpin.
Za autonomnu kontrolu oka znaajne su strukture prednjeg segmenta oka.

Parasimpatomimetiki efekti su locirani na nivou:

-duice (mii konstriktor pupile ima M3 receptore, to je cirkularni mii duzice ijom kontrakcijom dolazi
do mioze; drugi efekat je odvlaenje duice od ugla prednje one komore, stimulacijom 1 receptora
radijalnog misica duzice, dolazi do midrijaze )
-cilijarnog tela (muskarinski receptori M3 se nalaze na cilijarnom miiu, njihovom aktivacijom dolazi do
kontrakcije cilijarnog miia i do ispupenja soiva to predstvalja akomodaciju oka na blizinu, a dolazi i
do otvaranja trabekularne mree na bazi cilijarnog miia, to utie na otvorenost lemovog kanala)
Ona vodica se formira u epitelnim elijama cilijarnog tela. PS ne utie na formiranje one vodice, to
regulie S preko 2 i 2 receptora.
S regulie aktivnost i radijalnog miia duice koji se zove musculus dilatator pupile. Aktivacijom 1
receptora dolazi do kontrakcije dilatatora pupile i do poveanja radijusa zenice, a to je midrijaza.

292

Terapija glaukoma:
1. Analozi prostaglandina - latanoprost
Ona vodica ispunjava zadnju komoru oka, zatim izmeu soiva i duice prelazi u prednju onu
komoru i najveim delom (oko 90%) drenira se preko lemovog kanala.To je episkveralni put
dreniranja.Neto vie od 10% one vodice se drenira preko uveoskveralnog puta i to kroz
strukture cilijarnog miia. Latanoprost snano potencira oticanje one vodice kroz uveoskveralni
put.
2. Antagonisti -adrenergikih receptora
efikasniji su neselektivni antagonisti kakav je timolol, koji se i najvie koristi; manje efikasan je
betaksolol koji je 1 selektivan, smanjuju stvaranje one vodice
3. Agonisti 2-adrenergikih receptora
apraklonidin i brimonidin se najvie koriste, smanjuju produkciju one vodice
4. Inhibitori karboanhidraze
koriste se dorzolamid i brinzolamid; karboanhidraza je ukljuena u stvaranje one vodice
5. Holinergiki lekovi
direktni: pilokarpin, karbahol; indirektni: ehotiofat; nedostatak ovih lekova je to ne utiu na
stvaranje one vodice
U veini sluajeva, pacijenti imaju glaukom otvorenog ugla ( = ugao koji zaklapa duica sa ronjaom, u
tom uglu je lemov kanal), ree je prisutan glaukom zatvorenog ugla (postoji fiziko zatvaranje prilaza
lemovom kanalu tkivom duice).
Kada je aktivan parasimpatikus, primenom pilokarpina dolazi do odvajanja duice od ugla prednje one
komore. Kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla, pilokarpin je lek izbora. Konano leenje je
hirurko otklanjanje duice (iridektomija).
Kod veeg broja lekova, glaukom je kontraindikacija, a to se odnosi na glaukom zatvorenog ugla.T akvi
lekovi su svi simpatomimetici, svi lekovi sa antihistaminskim i antimuskarinskim efektom.
Simpatomimetik e dovesti do midrijaze i prestanka protoka one vodice a isti efekat se ostvaruje i sa
blokadom muskarinskih receptora. Stoga se ovi lekovi ne smeju davati pacijentima sa glaukomom
zatvorenog ugla.
Kod glaukoma otvorenog ugla mogue je da ni kombinovana terapija ne zaustavi progresiju bolesti i tada
se daje acetazolamid per os, kod akutnog progredirjueg glaukoma. Osmotski agensi lokalno i na kraju
hirurko leenje.

293

KOAGULACIJA KRVI I ANTIKOAGULANSI

Hemostaza je zaustavljanje krvarenja iz povreenog krvnog suda. To je FIZIOLOKA odbrambena reakcija
kojom se spreava prekomerni gubitak krvi.
Tromboza je PATOLOKO stanje i predstavlja intravaskularnu koagulaciju, bez vidljivog krvarenja.
Tri su osnovna uzroka tromboze :
-

povreda intime krvnog suda npr.plak

poremeaj toka krvi npr.fibrilacija pretkomora (tahiaritmije) ili dugo sedenje, kada dolazi do
zastoja krvi u venama nogu, usporeno kretanje krvi favorizuje nastanak ugruka.
poremeaji koagulacije

Arterijski i venski tromb se razlikuju.

Arterijski je beli, mali, vrsti tromb koji se sastoji prevashodno od trombocita, a sadri i neto fibrina i
leukocita. Ovaj tromb dovodi do zaepljenja arterije. Deo iza tromba zapada u ishemiju pa se javlja
infarkt miokarda. U terapiji ili prevenciji belog tromba koriste se aspirin i fibrinolitici.
Venski tromb je crveni tromb. Ima vrh od trombocita (bela glava) i veliku fibrinsku mreu u koju su
uhvaeni svi sastojci krvi, najvie eritrociti (to je rep tromba). Rep tromba je mek i lako otpada, a deo koji
se odvoji se naziva embolus. Embolus ide u sistem donje uplje vene pa u srce koje samelje tromb, tako
da on odlazi u plua i razvija se pluna embolija. Iz plua, tromb prelazi u levu komoru a odatle u srce, ili
u karotidu a zatim u glavu. U terapiji ili prevenciji crvenog tromba koriste se oralni antikoagulansi i
heparini (npr. kod plune embolije ili duboke venske tromboze nogu)
Hemostaza - Brz i lokalizovan prekid krvarenja prilikom oteenja krvnog suda. Spreava
hemoragiju(gubitak velike koliine krvi)
Tri procesa:
1. Spazam krvnog suda
2. Stvaranje trombocitnog epa
3. Zgruavanje krvi(koagulacija = stvaranje fibirinskih niti)
Stvaranje trombocitnog epa:
1. adhezija trombocita
2. aktivacija trombocita
3. agregacija trombocita - Povezivanje susednih trombocita fibrinogenom koji se vee za GPIIb/IIIa
receptore eksprimirane usled dejstva trombocitnih agonista (ADP, kolagen, trombin, TX A2...).
Agregirani trombociti eksprimiraju kisele fosfolipide, neophodne za aktivaciju X faktora i
protrombina: veza sa koagulacijom.

294

Koagulacija krvi je proces pretvaranja tene krvi u gusto elatinozno stanje (krvni kola). To je kaskadni
proces u kojem uestvuju proteolitiki enzimi i kofaktori. Proces se odvija po principu lavine-savki
naredni korak je sve vei i vei.
Sistem koagulacije je pod kontrolom
antikoagulantnog sistema i
fibrinolitikog sistema.

U krvi su prisutni proteolitiki faktorifaktori koagulacije I-XIII. Aktivirani

faktori koagulacije se oznaavaju malim
slovom a, pored broja.
Kaskada se zavrava na faktoru X koji se
aktivira i prelazi u Xa, a zatim aktivira
faktor II koji prelazi u IIa (protrombin se
pretvara u trombin), a koji pretvara
fibrinogen u fibrin koji stvara mreu.

Vitamin K (vitamin koagulacije), postoji u 3 oblika: K1, K2 i K3.Prirodni vitamin, K1, je prisutan u zelenom
povru i naziva se fitomenadion. K2 je farnohion i on je proizvod sinteze bakterija u git-u. K3 je menadion
i dobija se sintetskim putem.
Vitamin K je neophodan za aktivaciju
faktora II, VII, IX i X koji se sintetiu u jetri.
U strukturi ovih faktora je glutaminska
kiselina. Ovi faktori postaju aktivni tek
poto se izvri karboksilacija u poloaju
(uvoenje COOH), ime se omoguava
vezivanje Ca. COOH se pravi od CO2 i O2.
Viatmin K je hinon, kofaktor karboksilaze.
On mora de se redukuje u hidrohinon, koji
je izvor vodonikovih jona za COOH grupu.
Dakle, hidrohinon predaje svoje H i prelazi
u epoksid, koji se ponovo redukuje u
hinon. Pri tome se glutaminska kiselina
prevodi u -karboksiglutaminsku kiselinu.

295

Spreavanje koagulacije se vri dodavanjem Na ili K-citrata, koji vezuje Ca koji je kofaktor, pa izostaje
zgruavanje krvi.
Efekat vitamina K nastupa sporo i odloeno, pa se prvi tragovi dejstva uoavaju posle 12h, a vidljiviji
postaju tek nakon 2-3 dana. Vitamin K je liposolubilan i dobro se apsorbuje iz git-a, a za apsorpciju je
neophodna u.
Uzrok deficita vitamina K moe biti nedostatak ui (steatoreja, loe se resorbuju i masti pa se javlja
masna stolica), malapsorpcija vitamina K ili predoziranje oralnim antikoagulansima.
Vitamin K se obavezno daje trudnicama, neposredno pre poroaja, ili novoroenadima. Indikacija za
davanje vitamina K je i hipoprotrombinemijska hemoragija uzrokovana nedostatkom protrombina (a
samim tim i fibrina).
Na naem tritu se moe nai prirodni vitamin K-fitomenadion, kao i sintetski K3-menadion. Oba se
mogu dati injekciono ili oralno. Dva su indikacijska podruja za vit. K1 : krvarenje zbog
hipoprotrombinemije i daje se kod novoroenadi sporo i.v. i posle tri sata se odreuje protrombinsko
vreme (vreme potrebno za koagulaciju).

ORALNI ANTIKOAGULANSI
Oralni antikoagulansi su direktni antagonisti vitamina K, oni su strukturni analozi. Oralni antikoagulansi
imaju visok afinitet za reduktaze koje su neophodne za aktivaciju vitamina K. Dakle inhibiraju reduktaze
koje prevode vit. K u aktivnu formu, njihov efekat nastaje kasnije od heparina. Ovi lekovi koriste
reduktaze sa sopstvenu redukciju zbog ega izostaje aktivacija vitamina K.
Osnovni oralni antikoagulans je varfarin, a znaajni su i acenokumarol, etilbiskumacetat, fenindion.
Veoma je vano da pacijent uvek ima na raspolaganju svoj lek, jer je doziranje ovih lekova strogo
individualno i ustanovljeno na osnovu merenja protrombinskog vremena ili INR metodom (merenje
brzine koagulacije u sekundi, radi se u standardizovanom sistemu, kako bi se dobijali isti rezultati pri
merenju u razliitim ustanovama).
Primenom oralnih antikoagulanasa tei se produenju vremena koagulacije za 2 - 4,5 puta, u odnosu na
vreme pre terapije (tzv.nulto vreme). Ako je vreme < 2 nema efekata leka, a ako je >4,5 postoji opasnost
od krvarenja u git-u ili mozgu (prvi znak je pojava petehijalnih krvarenja, u vidu ljubiastih takica pod
koom).
Idealno bi bilo davati lek u bolnici, uz stalno merenje protrombinskog merenja INR metodom.
Kod oralnih antikoagulanasa su mogue brojne interakcije sa drugim lekovima, u smislu smanjenja ili
poveanja aktivnosti antikoagulanasa (npr. fenitoin saturie CYP 450 izoenzime koji metaboliu varfarin i
moe dovesti do hemoragije). Ne smeju se zamenjivati lekovi jedni drugima, ak i ako je re o istom leku
proizvdenom od strane razliitih kompanija. U sluaju nestaice leka, bira se potpuno novi lek.

296

Oralni antikoagulansi se koriste u prevenciji i leenju tromboembolija (kao to su duboke venske

tromboze nogu, tromboze plua..), fibrilacije pretkomora, kod pacijenata sa vetakim sranim zaliscima
(kao doivotna terapija!), hronina terapija infarkata kad postoji opasnost od embolije.Hronina terapija
se postie oralnom primenom jer im je dejstvo produeno.
Oralni antikoagulansi su izolovani i iz nekih biljaka. To su kumarinski derivati. Prvo su upotrebljavani kao
rodenticidi (protiv glodara). Kumarin se dodavao i cigaretama radi postizanja arome.
Neeljeni efekti: hemoragije (posebno u crevima i mozgu); nekroza mekih tkiva tromboza venula usled
inhibicije karboksilacije antikoagulantnih proteina C i S, koji imaju krae poluvreme eliminacije od II, VII,
IX i X faktora prokoagulantno stanje!
Postoje lekovi koji deluju slinim mehanizmom kao oralni antikoagulansi, a primenjuju se parenteralno.
Takav je heparin.

HEPARINSKI ANTIKOAGULANSI
Heparin se u naem organizmu nalazi u mastocitima, zajedno sa histaminom. To je smea
mukopolisaharida, nije jedinstvena molekula, a Mr je 4-40 000 (proseno 15 000) dobijen iz plua i creva
goveda ili svinja. Heparin je najjae negativno naelektrisana molekula i najjaa organska kiselina u naem
organizmu. U kompleksu sa serotoninom i bazofilima.
Osnovna kontrola koagulacije je antitrombin III. To je neaktivni faktor koji se aktivira delovanjem
heparina. On hvata II, VII, IX i X faktor koagulacije i blokira njihovu aktivnost. Heparin jako ubrzava
delovanje antitrombina, ne za sve faktore jednako. Posebno je osetljiv IIa - heparin i do 1000 puta
ubrzava dejstvo antitrombina na IIa. Heparin ima aktivni centar za koji vezuje antitrombin III, a koji
potom zakai faktor IIa. Na heparinu se takoe nalazi vezno mesto za IIa i zbog toga se toliko ubrzava
dejstvo antitrombina III na faktor IIa.
Heparin zaustavlja koagulaciju, ali ne razara tromb, samo spreava njegovo dalje poveanje. Heparin se
daje u obliku i.v. infuzije. Zbog urgentnosti situacije, prvo se daje vea doza (ak i injekciono i.v. bolus,
kod tromboze dubokih vena ili embolije plua), a zatim se daje danima kap po kap sve vreme dok postoji
opasnost da se tromb pokrene. Uz praenje parcijalnog tromboplastinskog vremena, koje treba da je 2
puta due od normalnog.
Novi heparini su manje molekule, veliine proseno 5000. Oni imaju samo aktivni centar za hvatanje
antitrombina III. Kompleks ovih malih heparina i ATIII je posebno aktivan prema faktoru X. Efekat je
jednak i kod jednih i drugih heparina.
Mali heparini se mogu dati s.c. Stabilniji su pa je dovoljna jedna injekcija dnevno. Veoma stabilno utiu
na koagulaciju krvi, pa nije potrebna stalna kontrola protrombinskog vremena i mogu se bezbedno
primenjivati u kunim uslovima. Jednako su efikasni kao i heparini vee molekulske mase, deluju due i
daju se 1 dnevno.

297

Pored heparina, kod nas su registrovani i neki niskomolekularni heparini (dalteparin, enoksaparin,
nadroparin...). Na tritu se nalazi i direktno antitrombin III, koji se daje u veoma retkom poremeajunedostatku ATIII.
Protamin sulfat je antidot kod predoziranja heparinom, univerzalni kliniki antagonist heparina. To je
proteinska supstanca, veoma bazna, visokim afinitetom se vezuje za heparin i neutralie ga. Mehanizam
dejstva je disocijacija kompleksa heparin - antitombin III. Protamin je sam po sebi antikoagulans, pa se
traba uvati od predoziranja. Neeljena dejstva protamina su anafilaktike reakcije.
Heparini se primenjuju u leenju dubokih venskih tromboza (zbog brzog dejstva pogodan za leenje
akutnih tromboza), plune embolije, kod infarkta miokarda zajedno sa aspirinom ili fibrinoliticima (bolja
varijanta), u optoj hirurgiji, kod nestabilne angine.
Neeljeni efekti:
Hemoragija . Postoji rizik od krvarenja i ,to je apsurdno, od tromboze (vrlo retko se deava).
Nakon dugotrajne terapije, mogu se stvoriti antitela protiv trombocita, pa se razvija trombocitopenija.
Mogue je i da se trombociti ponovo aktiviraju i da ponovo doe do stvaranja novog tromba, ali vrlo
retko. Mogu se javiti i alergijske reakcije, jer je heparin poreklom iz svinja i goveda. Osteoporoza

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

Trombociti su krvne ploice koje, u normalnim uslovima, kliu preko intime krvnog suda koja je glatka.
Zdrava intima stvara prostacikline koji preavaju da se trombociti zalepe za zidove krvnog suda. Kada
naiu na povredu na krvnom sudu (ateroskleroza, hirurke intervencije na krvnim sudovima...) dolazi do
njihove adherencije. Intima je pozitivno naelektrisana, a subendotelni sloj negativno. Trombocit
prepoznaje mesto oteenja tako to kontaktira sa negativno naelektrisanom molekulom, najei se
(kao da pusti pseudopode) i time otpoinje njegova aktivacija.
Prva faza aktivacije trombocita je ulazak Ca2+ u trombocit i sekrecija ve nasintetisanih medijatoraserotonina i ADP-a. Serotonin dovodi do lokalne vazokonstrikcije, a ADP deluje na receptore za ADP koji
se nalaze na drugim trombocitima pa i oni bivaju aktivirani. U membrani trombocita se aktivira enzim
fosfolipaza koji izbija arahidonsku kiselinu-polinezasienu masnu kiselinu koja je izvor eikozanoida.
Arahidonsku kiselinu u citoplazmi ekaju dva enzima, ciklooksigenaza i lipooksigenaza. Ciklooksigenaza
prevodi arahidonsku kiselinu u prostaglandine a lipooksigenaza u leukotrijene. Prostaglandini i
leukotrijeni su medijatori brojnih reakcija u organizmu (jedna od njih je zapaljenje) ali imaju i brojne
druge uloge.
Kada se oslobodi arahidonska kiselina u trombocitima, na nju deluje COX i nastaju tromboksani TXA2. Iz
ATP-a, pod uticajem adenilat ciklaze, nastaje cAMP koji je II glasnik. Kada dominira cAMP, elija miruje
(drugi vaan drugi glasnik je Ca, kada on dominira, elija radi).

298

Tromboksan koi aktivnost adenilat ciklaze, pa se smanjuje nivo cAMP-a, to aktivira trombocit i on
poinje da pokazuje sve veu tenju ka agregaciji. Na povrini trombocita se izdiu receptori-to su
receptori tipa IIb/IIIa. Posredstvom ovih receptora obrazuju se mostovi od fibrinogena i na taj nain se
trombociti agregiraju. Ovo pokree proces koagulacije iji je rezultat stvaranje fibrinske mree i potom,
tromba.
U intimi zdravog krvnog suda, iz arahidonske kiseline, pod uticajem COX, nastaje PgI2 tj.prostaciklin. Kada
trombocit pokua da se zalepi za intimu, ona u trombocit ubrizgava PgI2. PgI2 aktivira adenil ciklazu ime
se poveava nivo cAMP-a i trombociti se odlepljuju od intime krvnog suda.
Aspirin je inhibitor COX. On se kovalentno vezuje za COX u trombocitu, acetiluje je, i inaktivie za celo
vreme ivota trombocita. Trombocit nema jedro, a samim tim nema ni sposobnost obnavljanja organela.
ivotni vek trombocita je 10 dana.
Intima krvnog suda je iva elija, ima jedro, a samim tim i sposobnost obnavljanja, pa ako se blokira COX
u intimi, ona e vremenom povratiti aktivnost.
Da bi se postigao fini, selektivni efekat, potrebno je primenjivati kardioloke doze aspirina od 100mg
dnevno (dovoljno je i 75mg). Kada se apsorbuje, aspirin prelazi u mezenterini krvotok gde hvata
trombocite na njihovom putu do jetre. U jetri u najveoj koliini dolazi do razlaganja aspirina, vri se
deacetilovanje i ostaje salicilna kiselina koja je reverzibilni inhibitor COX (aspirin je ireverzibilni inhibitor
COX). Do sistemske cirkulacije stie vrlo malo leka, ali i ta mala koliina biva blokirana jer je intima krvnog
suda iva elija. Sutinski se daje mala doza aspirina da bi to manje leka dolo do jetre.
Selektivni inhibitori COX2 (patoloka COX) su koksibi. To su lekovi koji uvaju eludac, u kojem se nalazi
COX1. Meutim, ovi lekovi su uzrokovali smrt vie od 100 000 ljudi u Americi.
COX se javlja u tri forme kao COX 1,2 i 3. COX 1 i 2 se razlikuju po irini kanala kroz koji treba da ue lek
kanal COX1 je ui. Stariji lekovi su manje molekule i mogu proi i kroz COX1 i COX2 kanal, pa su stoga
neselektivni. Novi lekovi su voluminoznije molekule pa ne mogu proi kroz COX1 kanal i deluju
prevashodno na COX2.
U trombocitima se nalazi samo COX1, pa u njih mogu ui samo stari lekovi. U zdravom krvnom sudu je
takoe prisutna samo COX1, ali ukoliko doe do povrede intime krvnog suda, njenu ulogu preuzima
subendotelni sloj u kojem se nalazi COX2. Kod starijih osoba, iz tog razloga, u krvnim sudovima dominira
COX2. Davanje selektivnih inhibitora COX2 u tom sluaju bi dovelo do agregacije trombocita. Jer koksibi
ostave TxA2 (destabilizuje trombocite), a unite PgI2 (stabilizuje trombocite). Dakle selektivni COX2
inhibitori nisu za one koji imaju bolesti KVS.
Od starijih lekova najprihvatljiviji je diklofenak. Diklofenak deluje vie na COX2 nego na COX1. Moe se
bezbedno davati zajedno sa malim kardiolokim dozama aspirina.

299

Dipiridamol blokira fosfodiesterazu u trombocitima (dejstvom fosfodiesteraze, cAMP se razlae do AMPa koji je potpuno neaktivan) ime se poveava nivo cAMP-a u njima pa dolazi do stabilizacije trombocita.
U poetku je doziran 3x25mg dnevno, kasnije 3x75mg dnevno. Danas se primenjuje 3x200mg na dan, ali
uz aspirin. Kod nas je registrovan lek Adrenoks koji sadri 200mg dipiridamola i 25mg aspirina a dozira
se tri puta dnevno. Aspirin mu poveava efikasnost.
Dipiridamol se daje uz oralne antikoagulanse kod pacijenata sa vetakim zaliscima, kod prevencije
infarkta miokarda i cerebralnih ishemijskih poremeaja.
Iz najeenih trombocita se oslobaa ADP koji deluje na receptore za ADP na drugim trombocitima i na
taj nain ih aktivira. Postoje lekovi, blokatori ADP receptora: tiklodipin i klopidogrel. Deluju preko svojih
aktivnih metabolita, pa im treba vreme za otpoinjanje dejstva. Neeljeno dejstvo: neutropenija.
Preko IIb/IIIa receptora direktno dolazi do agregacije trombocita. Abciksimab je mije antitelo (Fab
fragment mAt) koje se vezuje upravo za ove receptore. Tirofibam takoe antagonizuje IIa/IIIb
receptore. Indikacije za primenu navedenih lekova su profilaksa cerebrovaskularnih oboljenja, prevencija
infarkta miokarda, nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda...
Nijedan od pomenutih lekova nema prednost nad aspirinom, ali se daju u nekim posebnim sluajevima,
npr.kod ubacivanja stenta (kardioloka intervencija). U hroninoj terapiji, kada god je to mogue, treba
dati aspirin. Dipiridamol sa aspirinom se preporuuje pacijentima sa vetakim sranim zaliscima, kao
doivotna terapija. Tikoldipin se primenjuje kada se aspirin, iz odreenog razloga, ne moe primeniti.

FIBRINOLITICI
Kada otpone kaskada koagulacije, da nema konice, kroz 4 minuta bi sva krv u organizmu prela u
koagulum. Proces koagulacije kontroliu dva sistema : antikoagulantni i fibrinolitiki sistem.
Fibrinolitiki sistem ine plazminogen i plazmin. Kada se stvaraju fibrinske niti, nastaje mrea koja hvata
neaktivni plazminogen. Kada se aktivira, plazminogen prelazi u plazmin, proteolitiki enzim koji cepa niti
fibrina i razara tromb (jede tromb iznutra). Dakle, organizam sam rekanalie krvne sudove.
Kao aktivatore plazminogena koristimo dva leka: streptokinazu i alteplazu.
Streptokinaza je izolovana iz hemolitikog streptokoka grupe C. Primenjuje se i.v. kod tromboze
dubokih vena, plune embolije, akutnog infarkta miokarda...Ukoliko se da u toku prvog sata nakon
infarkta, poveava ansu za preivljavanje ak do 80%, a ako se da u toku prvih 12 sati, za 20-40%. to
vie vremena proe, to se tromb vie stabilizuje a okolno tkivo strada, pa je veoma bitno reagovati na
vreme. U kolima hitne pomoi obavezno mora da postoji streptokinaza. Ukoliko se kombinuje sa
aspirinom, ansa za preivljavanje se jo vie uveava. Jedina kontraindikacija za primenu ovg leka je
postojee krvarenje. Ukoliko postoji sumnja na krvarenje, odmah se daje aprotinin koji je blokator
plazmina. Kod ponavljanog davanja streptokinaze, moe se javiti alergijska reakcija jer streptokinaza ima
antigene osobine. Nakon 4 dana od inicijalne primene streptokinaze razvijaju se At koja eliminiu
streptokinazu. Imuna zatita traje godinu dana.

300

Alteplaza je imitacija unutranjeg, tkivnog aktivatora plazmonogena. Dobija se rekombinantnom

tehnikom. Jednako je efikasna kao streptokinaza, a prednost je to ne senzibilie organizam (nema
antigene osobine). Selektivna je za plazminogen u trombu pa ne dira plazminogen u plazmi. Pored nje se
koriste duteplaza, reteplaza, urokinaza.

ANEMIJE
Pod anemijom se podrazumeva insuficijencija eritrocita, odnosno, nedostatak hemoglobina koji prenosi
kiseonik od plua ka tkivima. Posledica su deficita Fe, Vit B12 i folne kiseline.
Dva su osnovna tipa anemija :
-

hipohromna (sideropenina, mikrocitna, broj eritrocita je smanjen, posledica je nedostatka Fe)

makrocitna(megaloblastna, eritrociti su veliki, ali nezreli, njihov broj je smanjen; posledica je
nedostatka folne kiseline ili vitamina B12; najei oblik je perniciozna anemija)

Sideropenina anemija :
U organizmu odraslog mukarca, prisutno je oko 4g Fe, a kod ena <3g. Od toga, 65% je u sastavu
hemoglobina, a 35% je u sastavu mioglobina, citohroma, enzima, u depo oblicima-feritin i hemosiderin,
transportnom obliku-transferin. U obliku feritina deponovano je u jetri, slezini, kotanoj sri, iz ovih
depoa se Fe lako mobilie u zavisnosti od potreba.
Hemoglobin se sastoji od 4 podjedinice od kojih se svaka sastoji od globina. Aktivni centar je hem, u
ijem sreditu je fero jon, Fe 2+, koji ima sposobnost da vee kiseonik i transportuje ga.
Fe se apsorbuje u obliku fero jona, Fe 2+. Generalno, jednovalentni joni se direktno apsorbuju,
dvovalentni se apsorbuju specifino, preko nosaa, dok se trovalentni joni praktino i ne apsorbuju.
Najbolji izvor Fe 2+ je meso. Epitelne elije creva apsorbuju ceo hem, pa se tek potom oslobaa Fe. Fe se
u epitelnim elijama creva prevodi u feritin, a ukoliko je potrebno tkivima, prevodi se u transferin koji
putem krvi dospeva do kostne sri gde se ugrauje u erirtrocite. Ne postoji mehanizam ekskrecije Fe, ono
se troi deskvamacijom creva.
Za odranje ravnotee, dovoljan je unos 1mg Fe dnevno. Iz hema, samo 1/5 Fe se apsorbuje, to znai da
se mora uneti bar 5mg da bi se zadovoljile dnevne potrebe. Kada su potrebe za Fe poveane (tokom
rasta i u trudnoi), treba uneti bar 15 mg Fe putem hrane.
U biljkama je prisutno trovalentno, feri gvoe. U prisustvu vitamina C, kao i u kiseloj sredini eluca, ono
se redukuje u feri oblik, a kada pree u baznu sredinu digestivnog trakta, ponovo prelazi u feri oblik koji
se slabo apsorbuje. Osnovni terapijski problem je dovesti Fe2+ jone do creva.

301

Anemija se razvija postepeno i dok se ne razvije u potpunosti, asimptomatska je. Osnovni simptom je
gubitak ivotne energije, umor, malaksalost, bledilo, gubitak libida...
Sideropenina anemija je znatno ea kod ena, posebno u trudnoi.
Kada god je to mogue, Fe treba dati oralno, u obliku fero soli: kapi za decu; feroglicin sulfat,
ferofumarat, ferosulfat (Ferro-gradument retard tablete)...Retard tablete koje postepeno oslobaaju
gve se ne raspadnu potpuno u duodenumu, gde su uslovi za resorpciju gvoa najbolji , nego lek ode i
u nie delove GIT-a iz kojih je resorpcija nepotpuna. Postoje i preparati Fe 3+: Fe sa polimaltozom, Fe u
kompleksu sa proteinima...Uz Fe se esto daje i folna kiselina, vitamin C, Cu, Mn...Na tritu postoji i Fe
za intramuskularnu primenu - Fe dekstran. To su injekcije Fe3+, vrlo su bolne; Fe se deponuje u miiu i
postepeno oslobaa u cirkulaciju. Fe se moe dati i i.v. putem, ali izaziva brojne neprijatnosti, a mogu se
javiti i alergijske reakcije. Parenteralno se primanjuje u situacijama kada pacijent ima inflamacije GIT-a.
Preparati Fe se jako teko podnose, izazivaju brojne git smetnje i javlja se crna stolica (boja potie od
neapsorbovanog Fe). Preparati sadre 100-200mg Fe, a apsorbuje se svega 1-2,5mg. Moraju se uvati
van domaaja dece jer su za njih veoma toksini i izazivaju nekrotizirajui gastritis, bilo je i smrtnih
sluajeva zbog krvarenja. Antidot kod trovanja gvoem je deferoksamin koji je helat i vezuje Fe, a od
hrane mleko i belance. Podnoljivost oralnih preparata Fe je bolja ako se daju posle jela.
Gvodje je indikovano kod sideropenijske anemije. Profilaktiki se daje trudnicama, kod menoragija,
posle gasterektomije, kao i bebama sa malom teinom na roenju i blizancima.

Makrocitna anemija :
Znatno je manje zastupljena u odnosu na sideropeninu anemiju. Javlja se kao posledica nedostatka
folne kiseline (vit B11) ili cijanokobalamina (vit B12).
Folna kiselina se u organizmu redukuje do dihidrofolne kiseline, a zatim do tetrahidrofolne kiseline koja
je aktivan princip i nosi metil grupu. Neophodna je za sintezu nukleinskih kiselina, posebno DNK.
Cijanokobalamin zajedno sa folnom kiselinom prenosi metil grupu, a takoe je neophodan u
metabolizmu masti, za aktivaciju koenzima A koji hvata acetil ostatak.
Folne kiseline ima u svom zelenom povru. Anemija zbog nedostatka ovog vitamina je veoma retka.
Dnevne potrebe su 100mg, a u svakoj hrani je ta koliina znatno vea. Potrebe se poveavaju u trudnoi,
posebno u samom poetku, jer je neophodna za pravilan razvoj neuralne tube fetusa iz koje se formira
nervni sistem.
Vitamin B12 se nalazi u namirnicama ivotinjskog porekla, a u biljkama nije prisutan. Stoga se anemija
moe javiti kod vegeterijanaca.
Perniciozna anemija je autoimuna bolest kod koje dolazi do stvaranja antitela na epitel eluca. Usled toga
dolazi do atrofije sluznice eluca, koja normalno stvara unutranji faktor koji se vezuje za vitamin B12 i
prenosi ga do creva, pa kada nema unutranjeg faktora, nema ni vitamina B12. Anemija usled nedostatka

302

vitamina B12 je takoe makrocitna, pa se na krvnom razmazu ne moe razlikovati od anemije

uzrokovane deficitom folne kiseline.
Kao posledica razvoja perniciozne anemije, propadaju zadnji rogovi kimene modine zbog nedostatka
mijelninskog omotaa nerava koji polaze iz zadnjih rogova i nervi na periferiji, pa se javlja trnjenje, a
zatim i paralitine pojave. Davanjem vit B12 moe se izleiti anemija u krvi ali se ne moe izleiti
propadanje nerava, ono se moe samo zaustaviti. Anemija se razvija postepeno jer su dnevne potrebe za
cijanokobalaminom jako male - 1g, a u jetri zdrave osobe je prisutno 5mg ovog vitamina, pa e do
pojave anemije doi tek nakon nekoliko godina.
Vitamin B12 se daje u formi hidroksikobalamina, injekciono. To su obino i.m. depo injekcije i primaju se
jednom meseno, do kraja ivota.
Ovaj vitamin ulazi u sastav tzv.vitaminskih koktela koji se daju bolesnicima sa bolovima u leima (kod
lumboiijalgije). U ove koktele se dodaje i metamizol (Novalgetol ).

Zamenici plazme i perfuzioni rastvori

Deficit intravaskularne zapremine (hipovolemija) vs. deficit intracelularne/intersticijske tenosti.
Kristaloidi: Samo 25% ubrizganog rastvora kristaloida zadrava se intravaskularno, 75% podlee
ekstravazaciji u intersticijum

Hipotoni (5% glukoza), izotoni (fizioloki rastvor - NaCl 0.9%, Ringerov rastvor NaCl, KCl,
CaCl2) i hipertoni kristaloidi (npr. NaCl 7.5%)
Primena velikih zapremina NaCl 0.9% moe da izazove hiperhloremijsku acidozu

Koloidi: albumin i ne-proteinski koloidi: dekstran 40 i 70, hidroksietilskrob, poligelin (polipeptidni

razgraeni govei elatin)

Dekstrani izazivaju vie tekih anafilaktikih/anafilaktoidnih reakcija nego skrobovi ili

elatini
Najskuplja je primena albumina nema jasnih prednosti

Nema dokaza da primena koloida, u odnosu na primenu kristaloida, smanjuje rizik od smrtnog ishoda
kod pacijenata sa traumom, opekotinama ili nakon operacije
Rastvori za parenteralnu ishranu

Sprovodi se uvoenjem perifernog ili centralnog venskog katetera

Parcijalna i totalna parenteralna ishrana
Aminokiseline, fruktoza, glukoza, minerali, sojino ulje, fosfolipidi

Rastvori elektrolita - KCl, NaHCO3, NaCl

Rastvori za peritoneumsku dijalizu, hemodijalizu i hemofiltraciju

303

HIPERLIPOPROTEINEMIJA
U naem organizmu postoje 4 tipa masnih estica :

hilomikroni
HDL
LDL
VLDL

Sve masti koje se apsorbuju iz hrane ulaze u epitelne elije creva, u kojima nastaju hilomikroni.
Hilomikroni se sastoje iz lipofilnog jezgra (holesterol i trigliceridi) oko kojeg su lipofilne grupe (fosfolipidi i
apolipoproteini). Hilomikroni ulaze u limfne krvne sudove, u limfotok, zatim u venske krvne sudove,
mezenterijum i konano u sistemsku cirkulaciju. Na miinim i masnim elijama se nalazi enzim lipaza.
Hilomikroni se vezuju za ove elije i na njih deluje lipaza, to dovodi do razgradnje triglicerida, pa se u
tkiva oslobaaju masne kiseline. Ostaju mali hilomikroni koji sada imaju znatno vie holesterola. Ove
male hilomikrone hvataju hepatociti i u potpunosti ih razlau, pri emu se oslobaa holesterol i
trigliceridi. Holesterol se dobrim delom oksidie i prevodi u une kiseline koje se eliminiu stolicom.
Uloga ui je da emulguje masti-holesterol je najbolji emulgator u organizmu. Drugim delom, hepatociti
proizvode VLDL koji se sastoji od holesterola i triglicerida (vie je triglicerida). Pod uticajem lipaze,
trigliceridi se razlau i masne kiseline dospevaju u tkiva, a osiromaene VLDL prelaze u LDL koje imaju
puno holesterola a malo triglicerida.
Na endotelnim elijama krvnih sudova nalaze se receptori za LDL. Intima krvnih sudova ih usisava i alje
tkivima. Osnovni izvor holesterola su LDL estice koje zahvata intima krvnih sudova. Viak holesterola se
vraa nazad i biva prihvaen od strane HDL estica, pri emu ponovo nastaju LDL i VLDL. Dakle, LDL su
izvor holesterola u tkivima, a HDL iz tkiva izvlae viak holesterola.
Ukoliko su elije intime krvnog suda oteene, u njima otpoinje oksidativni stres i stvaraju se reaktivni
kiseonini radikali. LDL koji je dospeo u intimu se oksidie i vie ne moe da slui kao izvor holesterola za
tkiva. Ovaj oksidisani holesterol biva uniten od strane makrofaga koje time prelaze u penaste elije.
Penaste elije se uvlae pod intimu krvnog suda i time otpoinje proces ateroskleroze.
Sklerotini krvni sudovi su trake koje rastu ka unutranjosti krvnog suda smanjujui njegov lumen.
Unutranjost plaka je mast, a spolja je fibrozna kapa. Veoma je znaajno da ova fibrozna kapa bude
vrsta, jer ukoliko pukne, doi e do izlaska masti i trenutno e se stvoriti tromb. Jedan od najeih
uzroka infarkta miokarda je pucanje plaka.
Posledica hiperlipidemije je ateroskleroza. Ukoliko se radi o krvnim sudovima srca, doi e do razvoja
angine pektoris i infarkta miokarda. Ukoliko je re o krvnim sudovima mozga, javie se modani udar; ako
su to krvni sudovi u nogama, javie se povremeno epanje; u oku slepilo; u bubrezima propadanje
celog organizma.

304

Osnovni koraci u leenju hiperlipoproteinemije su nefarmakoloke mere, a tek potom farmakoloke.

Prvi korak je dijeta smanjenje telesne teine, a poveanje fizike aktivnosti, zatim prestanak puenja i
regulisanje hipertenzije i eventualno dijabetesa.
Cilj je da nivo ukupnog holesterola u organizmu bude < 6,5 mmol, da nivo LDL-a bude < 4,5 mmol, a nivo
HDL > 0,9 mmol. Odnos LDL/HDL je kolinik rizika odnos dobrih i loih masti. Ukoiko je ovaj odnos oko
3,5, to je dobro. Ukoliko je 4,5, osoba je pod rizikom.

Farmakoloka terapija :
Najznaajniji lekovi su statini (simvastatin, lovastatin...). Izolovani su iz plesni gljivica, a danas se dobijaju i
sintetskim putem. To su inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze (hidroksimetilglutaril-CoA reduktaza), koji
je kljuni enzim u sintezi holesterola.
Jedan deo holesterola je egzogeni (unet putem hrane) a drugi se sintetie u samom organizmu.
Holesterol je konstitutivna molekula, ulazi u sastav svih elijskih membrana, emulguje masti, gradi
hormone, vitamin D (tj. sve steroidne strukture u organizmu).
Statini su strukturno slini enzimu HMG-CoA reduktazi i blokiraju ga, ime se koi endogena produkcija
holesterola u jetri. Kako je holesterol nepohodna supstanca, jetra ga upuuje ka tkivima. Naime, na
povrini hepatocita, se eksprimiraju receptori za LDL i za njih se vezuje LDL iz krvi. Ovim mehanizmom,
statini mogu smanjiti nivo LDL-a ak do 60% (realno, oko 40%). Statini slabo deluju na trigliceride.
Mogue je da nivo triglicerida opadne za 10%, a da nivo zatitnog HDL-a poraste za 5% (maksimalno 10%,
ali se to veoma retko deava).
Za statine je potvreno da smanjuju broj nefatalnih i fatalnih kardiovaskularnih i modanih bolesti.
Deluju i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji. Ukoliko osoba ima faktor rizika za razvoj infarkta
miokarda, prventivno joj se daju statini, i to je primarna prevencija. Sekundarna prevencija podrazumeva
da je osoba ve imala infarkt miokarda pa se statini daju kako bi se spreila pojava novog. Statini su
lekovi koji poveavaju preivljavanje!
Studije su pokazale da, ak i nezavisno od uticaja na LDL, statini deluju blagotvorno kod osoba sa
poveanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Statini se daju u hroninoj terapiji nestabilne i
stabilne angine pektoris kao i kod infarkta miokarda.
Statini poboljavaju funkciju endotela krvnih sudova i obezbeuju normalno stvaranje NO-a u krvnim
sudovima, a samim tim i njihovu dilataciju. Oni stabilizuju plak, smanjuju agregaciju trombocita i
smanjuju nivo C-reaktivnog proteina (CRP).

305

Dva su osnovna odbrambena mehanizma organizma : nespecifini (zapaljenje) i specifini (imuni

odgovor). Promene na krvnim sudovima organizam doivljava kao zapaljenje i u jetri se stvara CRP koji
produbljuje proces ateroskleroze.
Zbog svega navedenog, statine preporuuju mukarcima starijim od 45 god i enama starijim od 55 god,
kao univerzalne lekove koji tite krvne sudove. Meutim, ovi lekovi su veoma skupi i gotovo je nemogue
da se nau u irokoj primeni u siromanijim drutvima. To su najkomercijalniji lekovi na svetu!
Neeljeni efekti statina : hepatotoksinost (potencijalna, moraju se pratiti enzimi jetre) i miozitis (poinje
bolovima u miiima, a javlja se propadanje elija popreno-prugaste muskulature; iz miia se oslobaa
mioglobin koji odlazi u bubrege gde ne biva eliminisan, pa dolazi do rabdomiolize i smrtnog ishoda).
Cerivastatin je puten u promet pre nego to su zavrena opsena klinika ispitivanja. Doziran je na
gornjoj dozvoljenoj granici i u terapiji korien zajedno sa fibratima, a dovodio je do rabdomiolize i smrti.
Kao neeljeno dejstvo javlja se i angioedem.
Posebno treba biti oprezan pri kombinovanju ovih lekova sa fibratima koji takoe mogu dovesti do
miozitisa i rabdomiolize. Dugotrajna terapija je generalno rizina zbog blokade steroidnih biosintetskih
puteva.

simvastatin
lovastatin
pravastatin
fluvastatin
atorvastatin

Statine treba kombinovati sa drugim lekovima za smanjenje masti u organizmu, npr sa fibratima.

FIBRATI
Predstavnici su: ciprofibrat, gemfibrozil i fenofibrat.
Fibrati deluju prevashodno na lipazu tj. na trigliceride. Nemaju znaajan uticaj na LDL i HDL. Primenom
ovih lekova, LDL se maksimalno moe smanjiti za 20%, a HDL poveati za 10%, ali se to jako retko deava.
Meutim, fibrati sniavaju trigliceride i do 50% (optimalno, za 30%). Fibrati poveavaju aktivnost lipaze,
sniavajui nivo triglicerida, i smanjuju sekreciju VLDL, snizavajui nivo LDL , a poveavajui nivo HDL.
Pored toga to stimuliu lipazu, stimuliu i oksidaciju mk.
Fibrati se primenjuju u monoterapiji ili u kombinaciji sa statinima, ali uz veliki oprez zbog mogunosti
nastanka miozitisa. U kombinaciji se smanjuje doza na u odnosu na punu terapijsku dozu.
Relativno se dobro podnose. Oni poveavaju sklonost ka stvaranju unih kamenaca, pa ih ne smeju
koristiti osobe sklone unim kamencima.

306

NIKOTINSKA KISELINA
Nikotinska kiselina takoe ima efekat na nivo masti. Deluje slabo na LDL i trigliceride ali moe poveati
HDL, teorijski i za 40%, to je najvea prednost ovog leka. Deluje tako to inhibira katabolizam HDL-a i
inhibira sekreciju VLDL iz jetre. Za razliku od vitaminskih doza koje su veoma male, nikotinska kiselina se
u ovu svrhu primenjuje u znatno veim dozama, pa dolazi do produkcije vazodilatatornih prostaglandina,
i javljaju se crvenilo i valunzi, kao neprijatnosti tokom primene leka. Ovaj efekat se moe ublaiti ukoliko
se da aspirin, 30 minuta pre nego to se uzme nikotinska kiselina. Retko se i koristi u monoterapiji, ulazi u
kombinovanu terpiju. Ostali ND: hiperurikemija, hiperglikemija, hiperpigmentacija.

SMOLE
Smole su stari lekovi, ali kod nas nikada nisu bili registrovani. Primenjuju se u kombinovanoj terapiji.
Predstavnici: holestipol, holestiramin.
Smole dospevaju u digestivni trakt, gde ne bivaju apsorbovane, ali vezuju une kiseline i poveavaju
njihovu eliminaciju putem stolice. Na taj nain se holesterol eliminie iz organizma. Vezivanjem i
uklanjanjem unih kiselina eliminiu se emulgatori pa se tako moe smanjiti apsorpcija lipofilnih
supstanci. Smole su katjoni koji vezuju une kiseline, nivo unih kiselina se smanjuje u hepatocitima,
to stimulie jetru da vie holesterola iz hrane prevede u une kiseline pa se tako potroi egzogeni
holesterol. Jetra tad postaje veliki potroa holesterola, poveana je ekspresija LDL receptora, i poveana
aktivnost HMG-KoA reduktaze i smanjuje se nivo LDL.
Smole nemaju sistemske ve lokalne efekte, ne resorbuju se. Teorijski, smanjuju LDL za 30% (realno, za
20%).
Izazivaju neprijatnosti u digestivnom traktu. ( muninu, nadutost, opstipaciju, dijareju). Nita to je
liposolubilno se ne sme davati uz ove lekove, jer bi bilo eliminisano putem stolice. Mogu se kombinovati
sa nikotinskom kiselinom.

Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola

ezetimib

Selektivni inhibitor resorpcije holesterola iz tankog creva, blokira aktivni transporter. Koristi se kod
pacijenata ije vrednosti LDL-a ne mogu da se obore do ciljnih vrednosti. Kombinuje se sa statinima.
I fibrati i smole su samo pomoni lekovi u terapiji!

307

FARMAKOTERAPIJA GOJAZNOSTI
Gojaznost je multifaktorijalni poremeaj energetskog bilansa u kome hronian unos kalorija jeste vei od
njihove potronje. Energetski bilans zavisi od unosa hrane i deponovanja energije u masnom tkivu i
potronje energije.
Ozbiljnog leka nema niti bi trebalo da bude. Sam uzrok govori da je reenje u naim rukama.
to smo debeli kad postoji homeostatska kontrola energetskog bilansa?
Centar za sitost i glad je u hipotalamusu, gde je i centar za termoregulaciju. Ali ukoliko se termostat u
centru za termoregulaciju na nivo vei od normalnog, primenom NSAIL temperatura se obara. Ali, to
nije sluaj sa gojaznou. Kako se regulie odnos unosa i iznosa E? Postoji neki normalan broj adipocita u
organizmu. Kada se broj povea, oni lue inslulin i leptin, koji putem krvi dospevaju do mozga i tamo, u
centru za sitost i glad, deluju na receptore i oslobaaju neuropeptid Y (NPY) i peptida slinom agutinu
(AGSP), a onda se lui i proopiomelanokortin, koji dovodi do ushodnog , oslobaanja
melanostimulirajueg hormona i oslobaanja NPY i peptida slinom agutinu, a sve to dovodi do
unosa hrane, energetske potronje, broja i veliine adipocita i telesne mase. Potpuno isto imamo
priu usled gladovanja kao u ogledalu. Na taj nain se regulie kontrola sitosti/gladi. Znai, leptin i insulin
su glavni u toj regulaciji. Zato debeli ljudi imaju veu incidencu diabetes mellitus-a tip 2. Gojaznost i
osetljivosti na insulin mogu se smatrati metabolikim sindromom.
Drugi faktori koji utiu, ne toliko bitno:
Pored leptina i insulina mnogi drugi faktori takoe imaju uticaja: drugi hormoni, neurotransmiteri i veliki
broj medijatora koje se oslobaaju iz masnog tkiva:

stimulatori apetita (oreksigeni faktori) kao to su: melanin koncentriui hormon (MCH),
oreksini A i B, galanin, gama-amino buterna kiselina (GABA), oslobaajui faktor za
somatotropin (GHRH), grelin
inhibitori apetita (anoreksigeni faktori) kao to su: kortikotropin oslobaajui hormon
(CRH), neurotenzin, TNF-, interleukin- (IL-1), 5-hidroksitriptamin, glukagonu slini
peptidi, bombezin, ciliarni neurotropni faktor (CNTF), transkript regulisan kokainom i
amfetaminom (CART),faktor sitosti holecistokinin

Zbog toga je neeljeno dejstvo valproata telesne mase (zbog dejstva preko GABA-e). Selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina dovode do ape ta.
Simpatikus igra znaajnu ulogu u potronji energije, ne samo u pogledu uticaja na rad KVS i skeletnih
miia za vreme fizikog rada, ve i u pogledu efekta na termogenezu. Termogeneza u smeim i belim
masnim elijama mitohondrijalni razdvajajui protein koji razdvaja oksidativnu fosforilaciju; aktivacija
-receptora u smeem masnom tkivu poveava lipolizu i oksidaciju masnih kiselina, poveavajui
stvaranje toplote.

308

BMI (telesna masa/kvadrat visine tela) > 30 znaajno poveava rizik od nastanka dijabetesa 2;
hiperholesterolemija; hipertenzije; ishemijske bolesti srca; unih konkremenata; kancera kolona, dojke,
prostate, une kese, jajnika i uterusa; osteoartritisa; hiperurikemije; i hipogondizma u mukarca.
Faktori koji doprinose gojaznosti su depresija, drugi psihosocijalni problemi i neki lekovi antipsihotici,
antidepresivi, antiepileptici, steroidi i antihipertenzivi.
Lekovi koji mogu dovesti do gubitka telesne mase: AB, NSAIL, SSRI,metformin, levo-DOPA, ACEI..
Kako nastaje gojaznost?
Zato je tako teko gojaznim ljudima da oslabe i da odre niu teinu? (kada ve postoji onakav
mehanizam, a mi moemo da uzimamo manje hrane i da se bavimo fizikom aktivnou, i dalje je teko!)
Zato to je fizioloki imperativ odravanja energetskih zaliha organizma jedan od ivotnih anksioma!
Moramo imati energetske zalihe.
Gojaznost je primarno poremeaj energetskog bilansa, ije pojedinosti nisu u potpunosti razjanjene, ali
moe ukljuiti sledee:
1. na periferiji sistem leptin/insulin ne mora dobro da funkcionie (nema onoliko koliko treba):
stvaranje i/ili osteljivost na leptin ili druge senzore masti
2. nedostatak u hipotalamikim neuronskim sistemima koji reaguju na leptin ili druge senzore
depoa masti
3. nedostatak u sistemima koji kontroliu potronju energije
4. doprinos genetike

Farmakoterapija
Osnovu leenja ine odgovarajua dijeta i fizike aktivnosti.
Lekovi se uvek kombinuju sa odgovarajuom dijetom i promenom ivotnih navika. Promene ivotnih
navika podrazumevaju voditi zdrav nain ivota: umerena fizika aktivnost, 2x-4x nedeljno riba, oko kg
povra i voa dnevno, 1 au crnog vina. Oni se primenjuju samo kao deo dugotrajnog integrativnog
terapijskog pristupa problemu telesne teine, koji pored primene leka obavezno obuhvata dijetu,
izmene u ponaanju, kao i poveanje fizike aktivnosti.
Lekovi koji se koriste u leenju gojaznosti ne lee gojaznost posle prestanka primene ako se nastavi sa
ranijim nainom ivota, izgubljena teina se vraa! Ovi lekovi samo doprinose elje za promenom
naina ivota.
Gubitak telesne teine poboljava kontrolu dijabetesa i hipertenziju, i rizik od nastanka KV-oboljenja,
ali koristi na duge staze teko je proceniti obzirom da se teina esto vraa.

309

Leenje se primenjuje samo u onih osoba koje ne reaguju na zadovoljavajui nain na rezime za
mravljenje koje ne ukljuuje primenu leka (npr. dijeta, poveana fizika aktivnost), tj. ukoliko tokom 3
meseca sprovoenja ovih mera ne mogu da postignu ili odre smanjenje teine vie od 10%.
Leenje bi trebalo prekinuti ukoliko je gubitak teine manji od 5% u toku prvih 12 nedelja terapije, ili ako
pacijent dobije na teini u bilo kom trenutnku terapije.
Danas kod nas i u svetu postoje samo 3 leka registrovana za leenje gojaznosti: orlistat, sibutramin i
rimonabant (u Engleskoj). Mnogi potencijalni lekovi su u razliitim fazama istraivanja.
Postoji malo podataka o tome kada koji lek treba primeniti, ali se orlistat preporuuje pacijentima koji
uzimaju veliku koliinu masti u ishrani, dok sibutramin preporuuje onima koji ne mogu da kontroliu
unos hrane. Slina odrednica ne postoji za primenu rimonabanta.
Kontraindikacije sa lekovima za gojaznost: Kombinacija orlistata i sibutramina je kontraindikovana, sve
dok ne budu dobijene dodatne informacije o efikasnosti i bezbednosti ove kombinacije.
Primena ostalih potencijalnih lekova: tireoidni hormoni nemaju primenu u tretmanu gojaznosti (iako
metabolizam), izuzev u pacijenta sa hipotireoidizmom.Primena diuretika moe neki put, ali hronina
primena dovodi do neeljenih efekata metabolikih (LDL i trigliceride, HDL, glikemiju).
Horionski gonadotropin i amfetamini (mogu dovesti do nastanka izofrenije).

ORLISTAT
Deluje periferno u GIT-u: inhibira gastrinu i pankreasnu lipazu, smanjuje razgradnju masti do masnih
kiselina i glicerola, te na taj nain smanjuje resorpciju masti. Primenom zajedno sa dijetom i fizikom
aktivnou u poreenju sa placebo terapijom, dijetom i fizikom aktivnou, efikasnost je manja od 3%.
To je na prvi pogled malo, ali sve zavisi o kakvoj osobi se radi. Ako imamo osobu koja je gojazna zbog
genetike, kvarova na nivou patofiziologije ili usled nekih oboljenja, za takvu osobu je i 3% znaajno
gubljenje telesne mase npr. ako je osoba imala 150kg i oslabila 4.5kg i toliko slabljenje moe da bude
odlian okida (moe da uvrsti volju) koji tera osobu da manje unosi hranu, da vie veba i da zaista
doe do efekta.
Gojaznost je pandemija, iroko rasprostranjena, farmaceut sme da preporui lek bez recepta (a ovi lekovi
za leenje gojaznosti se izdaju bez recepta), znai preporuiti neto na bazi metilceluloze, bilja.. a ako
pacijent trai lek za gojaznost treba napomenuti malu efikasnost, a podrati promenu ivotnih navika.
Izvestan gubitak teine u pacijenata na terapiji orlistatom verovatno je posledica manje unosa masti da bi
se izbegao neeljeni efekat steatoreja.

310

Neeljeni efekti:

esti neeljeni efekti su masna ili uljasta stolica, hitni nagoni za stolicu, poveana
uestalost defekacije, flatulencija (poveani gasovi). Ree se mogu javiti abdominalni i
rektalni bolovi (GIT efekti minimizirani su smanjenjem unosa masne hrane).
U poslednje vreme je prijavljeno vie od 10 sluajeva hipertenzije.
Suplementarna terapija sa liposolubilnim vitaminima (posebno vitamin D) mogla bi se po
potrebi primeniti. Ukoliko su potrebni multivitaminski suplementi, treba uzimati
najmanje 2 sata posle primene orlistata ili pre spavanja.

Ono to se ne oekuje je da lek koji deluje lokalno dovede do hipertenzije. Ali kada se prestane sa
terapijom orlistatom nekima se pritisak normalizuje. Terapija vitaminom D jer se masti ne resorbuju.
Kontraindikacije:

Hronini malapsortivni sindrom, holestaza, trudnoa i dojenje. Orlistat ne bi trebalo

propisivati deci (ispod 12 godina)

Znai, orlistat bi trebalo propisivati pacijentima od 12 do 75 godina. Terapija bi trebalo da se produi

preko 3 meseca samo ako je gubitak teine vei od 5% od poetka terapije. Leenje ne bi trebalo da bude
due od 1 godine, nikada due od 2 godine.
Interakcije: antidijabetik akarboza, nije ozbiljna. Orlistat stupa s njim u interkaciju! Zato izbegavati
istovremenu primenu.
Najee primenjivano sredstvo u tretmanu gojaznosti je metilceluloza. Pored metilceluloze koriste se jo
i karaja, guar guma, agar, seme razliitih Plantago vrsta. Smatra se da ovi proizvodi utiu na smanjeni
unos hrane tako to izazivaju oseaj sitosti, jer bubre zadravajui vodu u lumenu creva, poveavajui
zapreminu crevnog sadraja i tako ubrzavaju peristalitku i deluju laksantno. Ali nema dovoljno podataka
koji bi govorili u prilog efikasnosti ovih prirodnih proizvoda u leenju gojaznosti.
Laksans + diuretik to ne treba raditi!

SIBUTRAMIN
Sluajno otkriveni triciklini antidepresiv, na pacove deluje anoreksigeno! Znai, mehanizam dejstva je
blokada preuzimanja NOR-a i 5-HT u presinapsu, u manjoj meri deluje na dopamin. On to radi u
hipotalamusu u centrima za regulaciju unosa hrane. Meutim, ovaj u svojoj strukturi ima amfetaminsku
strukturu! (jer triciklini antidepresivi dovode do telesne mase).
Mnogi lekovi koji suprimiraju apetit centralnim mehanizmom su povueni iz upotrebe usled: izazivanja
psihijatrijskih oboljenja i zavisnosti (amfetamini), oboljenja sranih valvula i pulmonalne hipertenzije
(dexfenfluramin, fenfluramin i fentermin). Efedrini isto ne zbog KV poremeaja!

311

Sibutramin ima tea neeljena dejstva:

suvoa usta, nesanica, opstipacija, glavobolja. Mogu se javiti tahikardija, palpitacije,

hipertenzija. Srednji porast sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska iznosi 2-3 mm Hg, a
srednji porast srane frekvencije 3-7 otkucaja u minuti. U pojedinim sluajevima javlja se
vei porast srane frekvencije i krvnog pritiska. Takoe su zabeleeni sluajevi atrijalne
fibrilacije i paroksizomalne supraventikularne tahikardije.
sibutramin se ne primenjuje due od 1 godine.

Kontraindikacije za primenu sibutramina su:

anamnestiki podaci o poremeajima ishrane (anorexia nervosa, bulimia nervosa);

psihijatrijska oboljenja; Tourett-ov sindrom; anamnestiki podaci o oboljenjima koronarnih
arterija, kongestivnoj sranoj insuficijenciji, tahikardiji, okluzivnom oboljenju perifernih
arterija, aritmijama ili cerebrovaskularnom oboljenju (modani udar ili tranzitorni ishemini
napad); nekontrolisana ili loe kontrolisana hipertenzija (>145/90 mmHg); hipertireoidizam;
hipertrofija prostate; feohromocitom; glaukom uskog ugla; anamnestiki podaci o
zloupotrebi lekova ili alkoholizam; trudnoa ili dojenje.

Interakcije: ima sistemsko dejstvo pa ne sa lekovima koji inhibiraju/indukuje MEJ (antimikotici su kolski
primeri inhibitora)

RIMONABANT
Lek sa pretpostavljenim centralnim i perifernim dejstvom
Mehanizam dejstva: selektivni inhibitor kanabinoidnih (CB1) receptora. Kanabinoidnih receptora CB1
ima u CNS-u i na periferiji, ukljuujui adipocite a imaju udela u energetskom balansu, metabolizmu
glukoze i lipida, kao i modulaciji neurona mezolimbikog sistema u regulaciji uzimanja ukusne, slatke i
masne hrane.
Neeljeni efekti: najei infekcije gornjeg respiratornog trakta (sinuzitis), gaenje, povraanje,
smanjena panja, suva usta.
Kontraindikacije: preosetljivost na lek, dojenje
Lekovi u leenju gojaznosti danas
Danas postoje samo tri leka u tretmanu gojaznosti: orlistat, sibutramin i rimonabant. Svi su efikasni
jedino ako se primenjuju sa kontrolisanim reimom ishrane, izmenom u ponaanju i poveanom fizikom
aktivnou. Podnoljivost ni jednog od njih nije idealna a sibutramin moe da izazove ubrzanje sranog
rada i poveanje krvnog pritiska. Ovi lekovi se preporuuju uglavnom gojaznim pacijentima koji imaju
rizik od nastanka bolesti koje su posledica gojaznosti. Za umereno gojazne i one osobe koje su
nezadovoljne svojim punakim izgledom, vaea preporuka je pridravajte se dijete i vebajte!!!

312

EERNA BOLEST
DIABETES MELLITUS najee metaboliko oboljenje. Preko 2% populacije boluje od dijabetesa. Porast je
epidemijski, procena da emo 2010. godine imati preko 3% obolelih. Uzrokovan je nedostatkom insulina,
koji je jedini hipoglikemijski agens. Jedini koji moe sniziti nivo eera u krvi, a brojni agensi (glukagon,
adrenalin, glukokortikoidi, hormoni rasta) mogu poveati nivo eera u krvi.
Dijabetes delimo u dva tipa:
TIP 1 - insulin zavisni - ist - javlja se u mladosti, pankreas je potpuno iscrpljen, nema produkcije insulina.
Verovatno je razlog autoimune prirode.
1. naslee
2. autoimuna-At na vlastite elije pankreasa, najverovatnije ga prouzrokuju virusi, koji otete
pankreas, pa se stvore At. Ali terapije autoimune bolesti je potpuno bez efekta.
TIP 2 - insulin nezavisan - dijabetes starih, odraslih. Ne javlja se rano, ve u odmaklom ivotnom periodu,
kod gojaznih.
1. Smanjena produkcija insulina
2. Smanjena osetljivost tkiva na insulin
Sa godinama, stanje se pogorava i na kraju oni preu na insulin.

Etioloki: nedostatak insulina

Terapija: supstituciona - insulin
Pankreas ima milion -elija langerhansovih ostrvaca. Te elije produkuju hormon insulin, koji se sastoji
od 2 polipeptidna lanca. A lanac (21 AK) i B lanac (30 AK) koji su povezani disulfidnim mostovima.
C-peptid nema nikakvu fizioloku ulogu u organizmu, ali je koristan zbog odnosa 1 molekul insulina :
1 molekul C-peptida. Preko odreivanja conc. C-peptida moemo da odredimo conc. insulina. -elije
pankreasa stvaraju insulin i pakuju ga (deponuju) u granulama. Zdrav pankreas ima zalihe oko 200 i.j.
insulina, to je dovoljno za 5 dana.
Insulin se oslobaa iz pankreasa na poziv glukoze.
Posle jela, conc. u krvi raste. Glukoza direktno ue u -elije pankreasa i u -elijama otpone njen
metabolizam, kroz Krebsov ciklus, nastaje energija ( u obliku ATP, energija u hemijskim vezama). Conc.
ATP u eliji raste.

313

-elije imaju ATP senzitivne K+ kanale (conc. K+ u eliji je mnogo vea, nego konc. extracelularno).
Otvaranje kanala => K+ izlazi iz elije => hiperpolarizacija => stabilizacija membrane. Blokada K+ kanala =>
depolarizacija => destabilizacija elijske membrane
ATP zatvori K+ kanale sa unutranje strane=> to depolarizuje eliju, otvaraju se voltano-zavisni Ca2+
kanali => Ca2+ ulazi u eliju, a u eliji je insulin u vezikulama (uobiajenim procesom) => oslobaa se
insulin i ulazi u cirkulaciju.
Insulin putuje putem krvi i deluje na insulinske receptore.
Postoje:

insulin zavisna tkiva = najvea masa naeg organizma (npr. miino, adipozno tkivo)
insulin nezavisna tkiva = nervni sistem, gonade (polne lezde) i eritrociti

Na povrini miinih i masnih elija nalazi se oko 30000 receptora za insulin. Dovoljno je zauzeti manje od
10% ovih receptora, pa da glukoza "ujuri" u eliju.
Receptori za insulin - glikoproteinski kompleks, sastoji se od 2 i 2 subjedinice. subjedinice su
meusobno povezane disulfidnim mostovima, a i i subjedinica su povezane disulfidnim mostovima.
Insulin se vezuje za spoljanje subjedinice, to aktivira subjedinice koje prolaze kroz elijsku
membranu. Informacija se prenosi na transporter, on zakai glukozu i uvue je u eliju. Dejstvo insulina
se prekida na taj nain to se ceo kompleks insulin-receptor uvue u membranu i tu enzimi razore insulin,
on se metabolie a slobodni receptor se vrati na P membrane. I insulin zavisna i insulin nezavisna tkiva
imaju transportere. Kod insulin zavisnih tkiva, transporter je uronjen u eliju, a receptorski kompleks sa
insulinom ga izgura napolje. Kod insulin nezavisnih tkiva lice transportera je ve na povrini, pa glukoza
moe da se vee.
Kada damo insulin osnovni efekat je hipoglikemija => conc. eera u krvi opada, a conc. eera u tkivu
raste. Insulin gura glukozu iz krvi u tkiva, u tkivu raste nivo eera, a sav viak se prevodi u glikogen.
Insulin smanjuje razlaganje masti ( lipolizu), izgradnju proteina i preuzimanje AK, izaziva
hipokalijemiju (jer se glukoza u tkivima deponuje zajedno sa K+), pa se ovaj efekat brzog prevoenja K+ iz
krvi u tkiva moe iskoristiti u terapijske efekte. (insulin se daje sa glukozom da bi snizio ekstracelularni
nivo kalijuma tako to e pospeiti njegov ulazak u elije)
Ukoliko nema insulina, conc. glukoze u krvi raste, conc. > 160mg % (klirens = oienje, clear) glukoza se
javlja u mokrai. Glikozurija poveana conc. eera u mokrai, mogua i kod zdrave osobe.
Poto se gubi tenost, jer se pojaano mokri, javlja se pojaana e polidipsija. Dva osnovna simptoma
dijabetesa su uestalo mokrenje i pojaana e.
eerna bolest oteuje mnoge organe, ali sutinski problem su krvni sudovi gde se javlja:
MAKROANGIOPATIJA propadanje velikih krvnih sudova aterioskleroza

314

MIKROANGIOPATIJA zadebljanje bazalnih membrana krvnih sudova. Slabljenje periferna cirkulacije,

to se manifestuje na:
Oima: RETINOPATIJA propadanje onih krvnih sudova, pregled onog dna jedina vidljiva cirkulacija,
vidimo krvne sudove.
Bubrezi: NEFROPATIJA poremeaj glomerularne filtracije, manifestacija = proteinurija
Nervi: NEUROPATIJA periferni nervi, prvo na nogama = trnjenje, slabljenje osetljivosti, dijabetesno
stopalo.
Dva nivoa oslobaanja insulina:
1. BAZALNI NIVO jedna jedinica na sat, svih 24h
2. Svaki put NA POZIV GLUKOZE posle jela dnevno se oslobodi 40-50 i.j.
Kod dijabetesa tipa 1: produkcija insulina je ili 0 ili zanemarljivo mala, posle obroka nema nikakvih
promena. Kod dijabetesa tip 2: kombinacija manje insulina + manja osetljivost tkiva (slab i spor
odgovor).

DIJABETES TIP 1
Kod tipa 1 jedina mogunost za leenje je davanje insulina. Dajemo ga onoliko koliko je potrebno da
imitira fizioloko dejstvo.
Hemijska nestabilnost S-S veza, nema ance da proe digestivni trakt kada bi se dao per os. Unosi se
injekcionim putem (potkono ili i.v.). Ranije korieni insulin iz pankreasa svinja (S) i goveda (Gili B),
danas se sve manje upotrebljavaju, jer se razlikuju od ljudskog, pa posle niza godina primene, imuni
sistem moe da primeti i razvije At.
Danas se uglavnom koristi HUMANI INSULIN, koji dobijamo rekombinantnom tehnikom. Prvo se dobijao
na Echerichiae coli, a danas se dobija na kvasnicama (jeftiniji, a ne reaguje Ag).
Zbog hemijske nestabilnosti molekula poluivot (T1/2) u krvi je 10 min. Pacijent bi trebao davati ogroman
broj injekcija, pa su svi osim kristalnog (koji se primenjuje i.v. u urgentnoj terapiji) DEPO OBLICI.
Urgentna terapija - kod teke hiperglikemije ili keto-acidoze. Metabolizam masti ide preko acetil-CoA,
kada nema normalnog metabolizma eera. Pojaava se metabolizam masti. Velika koliina acetil-CoA se
stvara ali nema pirogroane kiseline (Krebsov ciklus), pa acetilni ostaci u eliji grade ketonska tela (miris
izdahnutog vazduha kod dijabetiara na aceton).
DEPO PREPARATI INSULINA: kompleksiramo ga protaminom, Zn, Izofan (insulin + protamin). Modernija
varijanta su analozi insulina, kod kojih je promenjena kinetika. Organizam ne primeuje tu zamenu:
insulin LIZPRO kod koga su lizin i prolin zamenili mesta.

Semilente poludugi efekat, traje 4-8 sati

315

Lente dugi efekat, od 8-14 sati

Ultralente ultra dugi 14-22 sata

Insulin se u savremenoj terapiji pakuje u kampule mala ampula 100 i.j. insulina, stavlja se u PEN
(olovka), postoji i skala da se odredi jedinica insulina i stavi se iglica potkono se primenjuje. Tehniki,
veliki napredak.
Kod nas na tritu, imamo sve insuline od insulina kratkog delovanja (humani insulin, koji se daje i.v.,
svinjski insulin) do kombinacija insulina brzog i kratkog delovanja.
Kod dijabetesa tipa 1 jedini lek je insulin. Sve preparati insulina su depo preparati (T1/2 za insulin je 10
min). To je obino doivotna terapija, pa pacijenta uimo kako da primeni insulin: Bolje je dati 2 doze,
ujutru i uvee. Postoji i intenzivna terapija obino oko 4x na dan insulina, pa je tako bolja regulacija
glukoze. Kada kombinujemo insulin kratkog i insulin srednjeg delovanja u vie doza (moemo ispeglati
nivo glukoze, tj. due titimo pacijenta od variranja hiper- i hipo- glikemije.
Kod nas se i dalje ee koriste injekcije, nego kampule.
Neeljeni efekat insulina je hipoglikemija tad se oslobaa adrenalin TREMOR, UBRZAN PULS, ZNOJ.
To je hipoglikemijska kriza, reava se tako to se uzme neto slatko, dijabetiar uvek ima neto slatko
pored sebe.
Dijabetes tip 1 (oko 20%);

DIJABETES TIP 2
Kod dijabetesa tipa 2 : uvek kreemo sa dijetom i smanjujemo telesnu teinu (poveana fizika aktivnost
pacijenta). To samo po sebi retko redukuje eer, pa zato uvodimo ORALNE ANTIDIJABETIKE i nekoliko
godina uspevamo da odrimo normoglikemiju (normalan nivo eera u krvi je 6, a kod starijih je 7,5).
Klasini oralni antidijabetici podeljeni u 2 grupe:
1. Derivati sulfonilureje
2. Bigvanidini

DERIVATI SULFONILUREJE
blokada ATP-zavisnih K+ kanala, ali spolja ( u normalnim uslovima ATP koji nastaje iz glukoze, u eliji
blokira sa unutranje strane). Ovi lekovi ne mogu da poveaju proizvodnju insulina, ve samo mogu da
poveaju oslobaanje insulina. Delimo ih u nekoliko generacija:
I generacija: tolbutamid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid (vie se ne koriste)
II i III generacija: glicetazid, glipizid, glikvidon, glibenklamid najee se koriste.
Ovi lekovi mogu da poveaju telesnu masu, to nije poeljno kod dijabetiara.

316

BIGVANIDINI
metformin, fenformin(vie se ne koristi). Zbog primene ovih lekova, dolazilo je do smrti zbog laktike
acidoze skree metabolizam sa aerobnog na anaerobni. Problem kod ove acidoze je to nema nekih
manifestacija. Acidoza je pH< 7.2, kada pH ispod 7.1, onda se potroe puferi i organizam se bori pro v
toga oslobaanjem K+ - izaziva fatalne aritmije (dabe je davati i.v. bikarbonat, kada pacijent umire od
fatalne aritmije).
Laktike acidoze nema kod metformina, ali da ne dajemo kada imamo hipoksiju (oteeni bubrezi, jetra)
jer se tada poveava anca da organizam skrene sa aerobnog na anaerobni metabolizam.
Metformin:
1. osetljivost insulinskih receptora na insulin
2. inhibira glukoneogenezu u jetri
Ne poveava telesnu masu, nego je ak smanjuje, a nema ni sposobnosti da sam uzrokuje hipoglikemiju
(kod derivata sulfonilureje, zbog brzog ceenja insulina iz pankreasa hipoglikemija). Daju se u
kombinovanoj terapiji (sa derivatima sulfonilureje ili sa insulinom zbog osetljivosti receptora na
insulin).
metformin + glibenklamid = kombinacija; ovo je osnovna terapija, ali imamo i novije antidijabetike:

GLINIDI
repaglinid, nateglinid deluju kao derivati sulfonilureje, ali nisu strukturno slini njima i ovi blokiraju
K+ kanale. U odnosu na derivate sulfonilureje deluju bre, ali kratko i po pravilu ih dajemo 30 min pre
obroka (pokrivaju obrok). Ne daju se kada pacijent ne jede.

TIAZOLODINDIONI = GLITAZONI
roziglitazon, pioglitazon, troglitazon. Deluju periferno , ali ne kao metformin. Deluju postreceptorski:
uu u eliju i deluje na PPAR receptore (u jedru) u miiima i adipocitima (insulin zavisna tkiva).
Dejstvom na PPAR aktiviraju se specifini geni. Preko ovoga se poveava efektorski sistem koji radi iza
receptora za insulin insulin jae ostvaruje svoje intracelularne efekte.
Ni noviji antidijabetici se ne koriste samostalno. Diskretno se koriste (manje od derivata sulfonilureje i
metformina).

AKARBOZA
uslovno reeno, lek! Pseudotetrasaharid inhibira amilazu i glukozidazu koji razlau di-, tri- i polisaharide.
Inhibira razgradnju sloenih eera (skrobova) pa se tako smanjuje varenje skrobova i manje glukoze ulazi
u krv. Ne apsorbuje se iz GIT-a. Dosta nerastvornih skrobova prelazi u crevo => podloga za
mikroorganizme stvaraju se gasovi (pacijent ne moe da se suzdri od putanja vetrova).

317

esto su oralni antidijabetici most do davanja insulina, ali na kraju uvek prelaze na insulin.
Oralni antidijabetici = kod dijabetesa zip 2 jo pankreas poseduje neku aktivnost, produkuje insulin.
Derivati sulfonilureje imitiraju dejstvo insulina
Bigvanidini - osetljivost tkiva na insulin
Akarboza smanjuje apsorpciju eera iz digestivnog trakta

318