CENTRAL NERVOUS SYSTEMS DEPRESSANTS

Numerous drugs possess CNS-depressant activity. These include many

sedative hypnotic agents (table 14.1). Dozens of other drugs that are used for
various pharmacologic purposes produce sedation as an adverse effect. Also.
Many chemicals cause drowsiness and CNS-depression as a major component of
toxicity. Thus, there are many categories Of CNS depressants.
This chapter will be limited to drugs used for sedative (antianxiety) and
hypnotic (sleep producing) effects. Alcohols and opioids have been discussed in
other chapters as examples of agents that produce CNS depression.
Antipysychotic drug (e.g., phenothiazines) and antidepressants (e,g., tricyclics)
will be convered in chapter 5.
Table 14.1. representative CNS* depressants
Barbiturates
Amobarbital
Butabarbital
Pentobarbital
Phenobarbital
Secobarbital
Nonbarbiturate
sedative/hypnotics
bromides
Cloral hydrate
Glutethimide
Meprobamate
Methaqualone
Methyprylon
paraldehyde
Benzodiazepines
Alprazolam
Chlorazepam

Chlordiazepoxide
Chlorazepate
Diazepam
Flurazepam
Halazepam
Lorazepam
Midazolam
Oxazepam
Prazepam
Temazepam
Triazolam
*CNS, central nervous
system
Medical uses for sedative hypnotic drugs have changed over the year. At one
time, sedative drugs were the agents to treat a wide variety of neurologic and
psychologic disorders ranging from minor anxiety and pain to epilepsy,
hypertension, and psychosis. Initially, opioids, bromides and alcohol were used,
but were later replaced by barbiturates, chloral hydrate, meprobamate, and similar
compounds. More recently, benzodiazepine derivatives have dominated the
market. A newer hypnotic, zolpidem, has been marketed recently as an agent that
has even less potential to cause toxicity in overdose.
Many of the older drugs are of historical interest only. Use of meprobamate,
methyprylon, and ethchlorvynol has declined over the pas decade, but they are
still causes of occasional tixic overdoses. Today, most sedative hypnotic drug
related poisonings are due to barbiturates or benzodiazepines. Whereas poisoning
with a barbiturate intoxications do not normally require aggressive treatment for
survival.
It cannot be disputed that Americans love to sedative themselves! sedative
hypnotic drugs account for hundreds of million prescription written annually in
the united states. If we add to this the many million doses of illicit depressants and
the tens of million of alcoholic drinks that are consumed each year, the magnitude

of the potential toxicity becomes clearer. Poisonings from CNS sedative hypnotic
occur too frequently, and are responsible for a large number of deaths annually.
There are pharmacologic differences among various classes of sedative
hypnotic drugs. However, management of acute toxicity is based on similar
general principles.
SEDATIVE HYPNOTIC DRUGS
A sedative is defined as a compound hat calms anxious and restless
individuals. Hypnotics cause drowsiness and facilitate sleep, which to close to the
normal pattern. An anesthetic produces deep sleep,unlike natural sleep. A person
who is a sleep after a dose of a sedative hypnotic can be aroused. But it is not
possible with anesthesia-induced sleep.
In a practical sense, the major difference among these three pharmacologic
classes is the degree of CNS depression produced, which is related to dose,.
However, large doses of many antianxiety drugs can cause anesthesia, and smaller
doses of a general anesthetic may produce mild sedation.
All of these agents produce similar effects on mood and consciousness. The
toxicity profile for CNS depressant is variable and depents not only on dose and
duration of action, but also the mental state of the individual and the physical
setting involved with the poisoning.
Barbiturates
By the advent of the 20 th century, bromides were the most popular and
widely used drugs to treat anxiety and insomnia. With synthesis of barbituric acid,
bromides were soon replaced with a new class of drugs, the barbiturates. These
drugs were divided into three groups based on latency of onset and duration of
action. Short-acting barbiturates have a duration of action of 4 to 6 hr, and include
pentobarbital and secobarbital. Intermediate-acting barbiturates produce sedation
persisting 8 to 10 hr, and include amobarbital and butabarbital. Long acting
barbiturates, such as Phenobarbital and barbital, have a duration of action of 12 to
24 hr. differences in potency of various barbiturates are minor.

This classification schene is for convenience only. The sort duration of

action of certain barbiturates cannot be equated with decreased toxicity potential.
In fact, just the opposite is true. Shorter acting barbiturates are more lipid soluble.
Hence, they reach higher CNS concentration and cause greater depression than
Phenobarbital. Furthermore, toxic blood concentrations of Phenobarbital are more
readily decrased by hemodialysis and alkaline diuresis than similar blood
concentrations of short acting barbiturates.
Not long after these agents were introduced, their potential for abuse was
realized and misuse became widespread. At the same time, there was an increase
in acute poisonings with barbiturate. Today, barbiturat poisonings are common in
intentional (suicidal) poisonings, but less frequently encountered in accidental
poisoning. Over 70% of suicides that occur annuaily are related to barbiturate
overdose, either alone or with ethanol (9,21). Barbiturates overdos currently ranks
as a leading cause of drug related hospital admissions and death in the United
States, as well as in many other countries around the world.
One of the reported contributing factors to barbiturate poisoning is drug
automatism. To illustrate, assume thet an individual consumes a prescribed dose
of sedative and becomes drowsy. Later, not remembering that he has already taken
a previous doses, he swallows another dose. This act may be repeated again and
again until a potentially lethal quantity has been consumed. An interesting
speculaton is that the term automatism may be used conveniently to explain why a
victim of barbiturate or other cebtral sedative intoxication died, rather than
admitting it was a suicide.
Mechanism of barbiturate toxicity
The most prominent toxic effect of barbiturate overdoses is classic,
progressive CNS depression. Even when taken in large anesthetic doses,
peripheral effects are minimal. If barbiturate induced coma persists, toxic
sequelec, including cardiovaskuler, pulmonary, and other organ systems
complication may result.

Barbiturates depress the polysynaptic neuronal pathways primarily, with

monosynaptic pathways affected to lesser extent. This action is believed to be due
to a direct gamma-amino butyric acid (GABA) like effect, or to stimulation of
GABA release. GABA is an inhibitory neurotransmitter within the CNS. When
released, central depression is noted. The effect of barbiturates on GABA appears
similar to that of benzodiazepines, except that not all barbiturate actions can be
explained by this action. Other mechanisms include an interaction with
norepinephrine and acetylcholine. Evidence for the significance of these actions in
poisoning by barbiturates is not as convincing as for interaction with GABA.
Respiratory depression is the major toxic event that folloes barbiturate
ingestion and usually causes early death. At a dose approximately three times
greater than neede for hypnosis, the bodys neurogenic driving force for breathing
is eliminated. Hypoxic and chemoreceptor forces are also depressed. Therefore,
for driving force is diverted to the carotid and aortic bodies, with increasing doses
of barbiturates, the hypoxic driving force becomes even less responsive and the
remaining driving forces eventually fail to operate. This, then, contributes to acid
base imbalances characteristic of barbiturate poisoning.
Hypothermia is another potentially serious problem that follows toxic
ingestions of barbiturates. Lowered body temperature results from direct
depressant action on the thermoregulatory center. It potentiates acidosis, hypoxia,
and shock.
Sympathetic ganglia are depressed with large doses. This may help explain
why toxic barbiturate doses do not cause significant cardiovascular effects, but
only slight decreases in blood pressure and heart rate, as would be expected
during sleep. High concentrations have direct myocardial suppressant actions,
causing decreased force of contraction with reduced cardiac output. This along
with the effect on the sympathetic nervous system and developing anoxia from
depressed respiration, helps explain the origin of shock that results from large
doses.
Other significant clinical features of barbiturate toxicity include decreased
gastrointestinal motility and tone, which may lead to increased drug absoption.

Bullous lesions on the fingers, buttocks, and around the knees have been reported
in about 6% of all patients with acute barbiturate poisonings and may be helpful in
differential diagnosis of an unconscious patient. These lesions are not seen
exclusively wit barbiturates, however.
Recovery from barbiturate toxicity is usually complete after complete after a
prescribed treatment protocol. Complications, including hypostasis pneumonia,
bronchopneumonia, lung abscesss, pulmonary and cerebral edema, circulatory
collapse, irreversible renal shutdown, and neurologic lesions, may result. Such
complications are the usual cause of delayed death.

Characteristic of barbiturate poisoning

Barbiturates can produce a wide range of CNS effects varying from sedation
to hypnosis, to anesthesia, and eventually to complete paralysis of central
voluntary and involuntary functions. Extent of paralysis is dependent primarily on
dose. Consequently, severity of CNS depression after barbiturate overdose is also
a function of dose.
Barbiturate poisoning can be expected to occur when 5 to 10 times the
normal hypnotic dose is ingested. The normal hypnotic and, therefore, toxic doses
for the classes of barbiturates varies because of differences in duration of action
and lipid solubility. For example, short acting barbiturates are highly lipid soluble
and potentially more toxic than long acting barbiturates, which are less lipid
soluble. Lethal doses of short acting barbiturates produce death in a short period
of time. In suicides victims are often found dead at the scene or they die shortly
thereafter. In contrast, patiens who overdose on long acting barbiturates generally
die later in the hospital. The normal hypnotic doses for barbiturates, pertinent
pharmacokinetic

parameters,

and

therapeutic,

toxic,

and

lethal

blood

concentrations are given in table 14,2. Tolerance to barbiturates or other

depressants, if present, may modify the anticipated toxicity profile and should be
taken into consideration.

Table 14.2. barbiturate classification system

Characteristics
Rade name

Short acting
Sekobarbital

Amobarbital

Butabarbital

Fenobarbital

Barbital

Nembutal

Seconal

amytal

butisol

luminal

veronal

6-8

4-6

8-10

8-10

12-24

12-24

23-40

20-28

14-42

34-42

24-140

hepatic

hepatic

hepatic/renal

50-100

100-200

50-200

0,01-0,10

0,01-0,10

0,70-1,0

action (hr)
Plasma half
life (hr)

Hypnotic dose
(mg)

Long acting

Fenobarbital

Duration of

Detoxification

Intermediate acting

renal

renal

100-200

100-200

300-500

0,01-0,50

0,01-0,50

1,5-3,9

1,0

0,70-1,0

1,0-3,0

1,0-3,0

4,0-6,0

6,0-8,0

1,0 and >

1,0 and >

3,0 and >

3,0 and >

7,85-8,03

7,90

7,75

7,7

Therapeutic
drug
Concentration
(mg/dL)
Toxic drug
Concentration
(mg/dL)
Lethal drug
Concentration

8,0 15,0
and >

10,0 and >

(mg/dL)
Ka

7,24

7,8

Caution should be exercised when at tempting to relate reported blood

concentration data to degree of poisoning. It must be remembered that these are
not absolute values. They represent a range of blood concentration indicating
therapeutic, toxic, or lethal levels. Severity of barbiturate intoxication is better
determined

by

the

victims

clinical

manifestations.

Barbiturate

blood

concentrations are usually used to confirm the initial diagnosis. If the clinical

features indicate signs of severe CNS depression, but laboratory results still show
low blood barbiturate concentration, this may indicate that one or more additional
CNS-depressant drugs are involved. The most likely offender is ethanol.
Drug concentrations can be used to identify the specific barbiturate
invoved, which aids in predicting the extent and duration of toxic effects. Progress
of the poisoned patient can be monitored by determining drug concentrations. To
illustrate, elimination kinetics for barbiturates after acute overdose or even chronic
abuse is not the same as with therapeutic doses. Serial drug concentrations can be
used to determine if elimination kinetics have changed.
Table 14.3 lists various states of consciousness and responses of the
poisoned patient. Blood barbiturate concentrations generally parallel clinicl
manifestations. However, the same precautions must be exercised when in
terpreting the data.
Table 14.3. clinical manifestations of acute barbiturate intoxication
Stage of
consclousness
Alert

Short acting barbiturate

Degree of intoxication

(blood concentration,
g/mL)

No signs of CNS depression

<6

All degree of CNS depression

Drowsy

Stuporous

between alert and stuporous

Markedly sedated but responsive to

verbal or tactile stimuli

14

Responsive to painful stimuli but

Coma 1(stage 1)

not to verbal or tactile stimuli; no

disturbance in respiration or blood

18

pressure
Coma 2 (stage 2)

Unconscious, not responsive to

painfull stimuli; no disturbance in

22

respiration or blood pressure.

Unresponsive or abnomally
responsive to painfull stimuli, slow,
Coma 3 (stage 3)

shallow, spontaneous respirations

26

with low but adequate blood

pressure.
Unresponsive or abnormally
Coma 4 (stage 4)

responsive to painful stimuli; apnea

and inadequate respirations;

34

inadequate blood pressure

Benzodiazepines
Because of inherent dangers common to therapeutic and toxic doses of
barbiturates and older nonbarbiturate sedative hypnotic compounds, drug that are
as pharmacologically effective as barbiturates, but possess a wider margin of
safety, are constantly being developed. One of the outcomes of research is a class
of drugs known as benzodiazepines.
Thousands of Benzodiazepine derivatives have been synthesized and
hundreds tested for CNS depressant effects. Characteristics of those that are
currently used are summarized in table 14.4. they represent the single most widely
used group of sedative drugs. Current research is directed toward further
refinement of this class. It is doubtful that they will be replaced as a group for
many years.
Benzodiazepines have a high therapeutic index and are the safest of all
sedative hypnotic drugs. In other words, the range between therapeutic dose nd
toxic or lethal dose is extremely wide. Increasing dosage, even to massive
amounts, will not cause general anesthesia, as opposed to other sedative drugs.
Consequently, their overall potential for toxicity is low, and patients with
benzodiazepine overdose present with fewer problems.

Mechanism of benzodiazepine toxicity

Most toxic effects of benzodiazepines result from their sedative action on
the CNS. At extremely high doses, neuromuscular blockade may occur. Also, after
intravenous injection, peripheral vasodilation causes a fall in blood pressure, and
shock may result.
Within the CNS, benzodiazepines are selective for polysynaptic pathways.
They inhibit presynaptic transmission by stimulating the inhibitory neutransmitter,
GABA. This action is believed to occur because the drugs antagonize a specific
protein that normally inhibits binding of GABA to its receptor site. This effect is
also generalized, occurring throughout the CNS. Although there is experimental
evidence to suggest that benzodiazepines also stimulate or inhibit other central
neutransmitters, there are more supportive arguments for its effect on GABA.
Table 14.4. Properties of representative benzodiazepine derivatives
Drug

Oral

dosage

range

Peek oral

Half

plasma

life

Major active metabolites

Elimination
rate

concentratio
ns
Anodolytics

Desmethyldiazepam (30-

Diazepam (Valium)

6-40 mg/day

1-2

20-50

Chlordiazepoxide

15-100 mg/day

2-4

5-30

(librium,

60)
Desmethylchlordiazepoks
ida, demoxepam,

Slow
Slow

libritabs,

various other)
Chlorazepate

desmetildiazepam
15-60 mg/day

Slow

30-60

(Treroxene)
Prazepam (centrax)

3-hydroksiprazepam,
20-60 mg/day

78

desmetildiazepam
n-3-hydroksihalazepam,

Slow

Halazepam

desmetildiazepam

(paxipam)

60-160 mg/day

1-3

Oxazepam (serax)
Lorazepam (ativan)
Alprazolam (xanax)
Hypnotic

Slow

None
None

Rapid
intermediete

30-120 mg/day

1-2

5-10

2-6 mg/day

10-20

0,75-4 mg/day

0,7-1,6

12-19

Flurazepam

-hydroxyalprazolam

Intermediete

desalkytflurazepam(50100)

(dalmone)

15-60 mg

50-100

15-30 mg

2-3

9-12

0,125-0,5 mg

0,5-1.5

2,3

none
Slow

Temazepam
(restorit)
Triazolam (tislclon)

-hydroxytriezolam

Table 14.5. characterics of benzodiazepine toxicity

Mild

Moderate

Ataxia

Responds

Severa
to Responds only to deep pain

verbal stimuli
Drowsiness

Coma stage 0-1

Respiratory
Hypotension (rare)
Coma stage 1-2

Intermediate

rapid

to

Respiration is not markedly affected, even with hypnotic doses of most

benzodiazepines. Some derivatives may decrease alveolar ventilation (decreased
PO2, increased PCO2) and induce CO2 narcosis in persons with preexisting
compromised respiratory function ( e.g., chronic obstructive pulmonary disease).
Benzodiazepines potentiate the respiratory depressant effect produced by other
sedative drugs when taken concomitantly. Most deaths associated with
benzodiazepine overdoses fter oral ingestion have actually occurred in persons
who ingested ethanol or another CNS depressant concurrently. Intravenous dosing
has greater associated risk of life threatening hypotenion and respiratory
depression leading to death.
Characteristic of benzodiazepine poisoning
Signs and symptoms of benzodiazepine overdose are presented in table
14.5. effects on motor performance are more prominent than cognition. On
occasion, severe paranoia, psychosis, halluicinations, and hypomanic behavior are
noted.
Even in large doses, benzodiazepines caus little more than stage 0 or stage I
coma. The patient can still be aroused. When not arousable, or when
cardiovascular and respiratory functions are severely depressed, other depressants
may have been ingested. Serum benzodiazepine concentration do not correlate
well with toxic signs and symptoms. For diazepam, toxic blood concentration are
between 0,5 and 2,0 mg/dL.
Tolerance to benzodiazepines can occur after chronic ingestion. There may
be cross tolerance to barbiturates, methaqualone, and ethanol, also.
Other depressants
Another half dozen or more CNS depressant drugs constitute the remaining
ones that are still reported to be occasional causes of poisoning. Toxicity reports
have declined in recent years.
Chloral hydrate

Chloral hydrate as well chloral betaine and triclosof sodium, are potent CNS
sedatives. Chloral hydrate is converted to its active metabolite, trichloroethanol.
Chloral betaine

and triclosof are converted to

Chloral

hydrate and

trichloroethanol, respectively. Chloral hydrate and metabolites of chloral betaine

and triclosof are lipid soluble and readily enter the CNS. Poisoning remembles
barbiturate intoxication. The LD50 for Chloral hydrate in rats is 200 to 500
mg/kg. significant toxicity occurs with doses > 2g. Lethal doses are between 5 and
10 g.
Chloral hydrate and ethanol in combination are referred to as th infamous
Mickey Finn. Whether intense CNS depression that results is additive or
synergistic to the depressants is not known. It has been suggested that each drug
inhibits the metabolism of the other. If this is true, the overall effect may be more
than additive. The corrosive action of Chloral hydrate may cause gastritis, nausea,
and vomiting. In addition, it has been shown to be nephrotoxic and hepatotoxic.
Glutethimide, Ethchlorvynol, and Methyprylon
Like other nonbarbiturate CNS depressants, Glutethimide, Ethchlorvynol,
and Methyprylon (he GEM sedatives) produce toxic symptoms similar to
barbiturate poisoning. These depressants have unique characteristic features. For
examples, they produce significant fluctuations in the depth of coma, and the
duration of coma is markedly prolonged. Severe hypotension , respiratory
depression, bradycardia, hypothermia, and pulmonary edema occur to greater
extent than typically noted with barbiturate poisoning. This probably occurs from
direct action on the vasomotor center. Complications include hypovolemia,
secondary to decreased peripheral resistance and persistent acidosis.
In addition, Glutethimide has significant anticholinergic actions, resulting in
mydriasis, blurred vision, dry mouth, constipation, and hyperthermia (after initial
hypothermia).
The cyclic fluctuation in depth of coma and wakefulness after overdose with
Glutethimide may be due to recycling through the enterohepatic circulation, or

formation and accumulation of an active metabolite, 4-hydroxy-2-ethyl-2-phenylglutaramide. This metabolite has a long half life. And is at least two times more
potent than the parent compound. Another factor unique to Glutethimide is that its
anticholinergic activity can reduce gastric motility significantly, permitting the
already absorbed drug to be metabolized. After a time, bowel activity returns,
more drug is absorbed, and the cycle continues.
Meprobamate
With introduction into medicine in the 1950s, meprobamate was an
alternative to barbiturates for reducing anxiety. For nearly two decades, until the
advent of benzodiazepines, meprobamate and its derivatives were the most
commonly used nonbarbiturate antianxiety drugs.
Symptoms of meprobamate overdose are similar to those of barbiturate.
Coma has been associated with blood concentrations be tween 10 and 20 mg/dl.
The dosage range for severe toxicity is varied and probably due to individual
differences in the rate of metabolism. Death results from irreversible shock,
respiratory depression, and pulmonary edema. Twelve grams was fatal in one
instance, whereas other patients have survived doses as high as 40 g (1, 16,36). An
interesting case study of meprobamate toxicity is presented at the end of this
chapter.
Methaqualone
Methaqualone is a drug with abuse potential. Users of illicit methaqualone
report that it increase interpersonal relations and has aphrodisiac activity.
Its precise mechanism of toxicity is unknown. Depressant action is believed
to be similar to that of barbiturates. However, because methaqualone does produce
sensual effects that differ from barbiturates , at least part of their activity differs.
Mild toxic effects include hangover, headache, stupor, restlessness, dry mouth,
and blurred vision. Severe overdoses, which are usually consistent with blood
concentrations exceeding 3mg/dl., generally produce cema accompanied by
pyramidal signs, such as hypenonia, hyperreflexia, myoclonus, and convulsions.
These effects are usually not observed in other sedative hypnotic overdoses.

Severe hypotension and pulmonary edema are usually absent with methaqualone
intoxication, but hemorrhagic tendencies, due to inhibition of platelet aggregation
and peripheral neuropathies, are frequently observed.
Antihistamines
Table 14.6. characteristics of anhistamine toxicity
CNS effect

Anticholinergic effects

Children

Adults

Excltement

Disorlentation

Dilated pupils

Tremors

Ataxia

Blurred vision

Hyperactivity

Dizziness

Tachycardia

Hallucinations

Sedation

Warm skin

Hyperreflexia

Coma

Dry mouth

Convulsions

Diminished bowel sounds

Urinary retention

With introduction of antihistamines in the late 1940s, it was realized quickly

that these drugs produced a variety of effects centered around CNS depression.
Sedation is the most common side effect of most antihistamines in adults (table
14.6). in overdose, CNS depression leading to coma may result. However,
additional symptoms that resemble anticholinergic actions may also be present,
and may be more significant than the degree of depression. These include
mydriasis, flushing, fever, dry mouth, and blurred vision. Children usually
experience central stimulation, hallucinations, tonic clonic convulsion, and
hyperpyrexia, rather than depression. Interesting case studies illustrating signs and
symptoms of antihistamine overdose are presented.

Management of CNS depressant drug overdose

Management of CNS depressant drug overdose follows the same basic
principles. Most clinical experience has accumulated with management of
barbiturate intoxications. Therefore, management of barbiturate poisoning will
serve as a model for the other CNS depressant discussed in this chapter.
Survival after CNS depressant overdose is very good. Fewer than 2% of
victims succumb.
In the 1930s and 1940s, the primary treatment was directed toward heroic
decontamination by gastric lavage followed by generous doses of activated
charcoal. This practice was replaced in the late 1940s and early 1950s with a
protocol that called for administration of large doses of CNS stimulants
(analeptics). Morbidity and mortality rates with this treatment often ran into the
40% to 50% range. Analeptic drugs stimulated respiration sufficiently, but also
increased the brains demand for oxygen. Added to this was an increased chance
for convulsions and cardiac arrhythmias. Today, analeptics are not part of the
conventional treatment protocol.
Vasopressors were formerly given to elevate blood pressure. They can
reduce blood volume significantly. If the patient is already hypotensive, the
chance for survival is reduced. They are no longer recommended. Rather, cautious
fluid replacement and inotropig agents, such as dopamine and dobutamine, are
preferred.
In the 1960s the Scandinavian Method for treating barbiturate intoxication
was developed because it was recognized that the two most significant
pathophysiologic effects of CNS depressant toxicity were hypoxia and shock. The
protocol (fig. 14.1 ) originated with Scandinavian physicians. It stressed support
of physiologic functions, good nursing care, and no analeptic or vasopressor
therapy. Basic elements of the approach are still retained.

Fig. 14. 1. Management of ecute barbiturate poisoning

PCESI n ruvo ce panrv lups e eao na rsr tevet a ftivo r e a p p r o p r ia te

fmdve ulimeitaartothn l axine gifr ae ictiom a etion n t n w o ithr
agpfo ubosf nysod occd tiorhu pnisg tioun trrs sicn in a g f tsc ac r e n e

The highest priority in treating any victim of depressant poisoning is to

stabilize respiration and correct anoxia. If the brain suffers damage from
insufficient oxygenation, other procedures will be of little benefit.

Oxygen should be given and the patient ventilated mechanically if needed.

A cuffed endotracheal tube should be use in Stage 4 come to decrease risk of
aspiration pneumonia during lavage. To help prevent hypostatic pneumonia, the
victim should be turned frequently. Prophylactic antibiotic treatment was thought
to be beneficial. Now, it is considered unnecessary and can lead to superinfection.
Since circulatory collapse is major threat after ingestion of massive doses of
CNS depressant, cardiovascular function must be assessed quickly and
deficiencies corrected. The treatment of choice in circulatory shock is volume
expansion with a fluid challenge followed by appropriate pressor agent (e.g.
dopamine).
Renal failure is the cause of one-sixth of all death. Therefore, kidney
function must be monitored constantly. Sign of uremia may be an indication for
hemoperfusion or hemodialysis.
One supportive measure have been estabilished, blood and urine sample
should be obtained for toxicologic analysis. Result of analysis can aid diagnosis
and evaluation of effectiveness of treatment.
Prevent Further Absorption of the Poison
If no contraindication exist, ipecac induced emesis should be considered. In
a comatose individual, gastric lavage is appropriate. Active charcoal adsorbs
barbiturates and most other CNS-depressant drugs. A slurry can be instilled into
the stomach through a nasogastric tube. Studies have shown repeat active charcoal
treatment significantly decrease their plasma half-life. In some case, this
procedure works as well as hemadialysis and hematoperfusion. A cathartic should
be given to enhance elimination of the remaining drug.
Increase Excretion Of Absorbed Drug
Increased excretion of the absorbed drug may be accomplished by repeated
doses of activated charcoal, dieresis, dialysis, or hematoperfusion.
Barbiturate are weak acid, varying from pKa 7,2 for Phenobarbital, to 8,1
for secobarbital. Thus, alkalinization will promote ionization of at least half the
drug in the glomerular filtrate and cause it to be excretion more readily. Only

long-action barbiturate, which are eliminated primarily via the kidney, are readily
eliminated by alkalinization. Urinary alkalinization is ineffective for short and
intermediate-acting barbiturate, or for any of the other CNS depressant presented
in this chapter.
Neuvonen and Elonen have shown that multiple doses of activated charcoal
starting 10 hr after Phenobarbital ingestion in healthy individual significantly
reduce blood concentration. Wheeas controls had a Phenobarbital half-life 110 hr,
activated charcoal reduce this to 20 hr. since Phenobarbital undergoes
enterohepatic circulation, it is possible that activated charcoal may interfere with
barbiturate reabsorpsion. Other have shown similar result with nasogastric
administration of activated charcoal.
Peritoneal dialysis increases elimination of some CNS depressant, but this
procedure appears to be of low efficiency and is no longer recommended.
Hemodialysis is variably effective in removing significant amount of CNS
depressant from blood in case in toxic/lethal ingestions, or when the patient is in
severe hemodynamic or renal compromise, and prolonged coma is likely.
Hemoperfusion have been shown to effectively remove significant amounts of any
of he CNS depressant discussed.
In some cases, greater efficacy may have been shown using charcoal
hemoperfusion over resin hemoperfusion. Even thought these extracorporeal
measures reduce blood drug concentration in vitro, their clinical significance may
be questioned. Many of the drugs discussed in this chapter are either highly
protein-bound or have a large volume of distribution that limits the effectiveness
of these procedures. Table 14.7 summarizes the effectiveness of various
procedures used to increase the elimination of CNS depressant overdoses.

Table 14.7. effectiveness of procedures to enhance drug elimination In CNS drug

poisonings
Drug
Barbiturates
Short-intermediate

FD

PD

HD

CH

RH

Ineffective

__

+/-

++

+++

Long-acting

++

__

Benzodiazepines

Not indicated

Not indicated

++

+++

Not

Not

Not

recommended

recommended

recommended

Chloral hydrate

Not recommended

Not recommended

+/-

++

++

Ethchloryvinol

Not recommended

Not recommended

++

+++

Gluthetalmide

Not recommended

Not recommended

+++

+++

Methyprylon

Ineffective

+/-

++

+++

Meprobamate

Not recommended

+/-

++

+++

+++

Methaqualone

Not recommended

Not recommended

+/-

__

__

antihistamines

Ineffective

Not

Not

recomended

recommended

FD, force dieresis; PD, peritoneal dialysis; HD, Hemodialysis; CH, Charcoal
hemoperfusion; RH, Resin hemoperfusion.
__, ineffective or no data; +/-, may be effective; +, effective; ++, good
effectiveness; +++, excellent effectiveness.
Benzodiazepine antidote
Flumazenil (Mazicon), 1,4-imidazobenzodiazepine is an antagonist that can
reduce or terminate the sedative, anxiolytic, anticonvulsant, ataxic, anesthetic, and
muscle relaxant effects of benzodiazepines in a dose dependent manner. Despite it
short half-lofe, small doses (0,2 to 1,0 mg) of flumazenil are usually effective in
reversing the sedative action of benzodiazepine poisonings.
Flumazenil is generally well tolerated. Adverse effect are usually mild,
consisting mainly of nausea and vomiting. The appearance of a withdrawal
syndrome is possible due to displacement of the agonist from the receptor site, but
the incidence is low.

O
COOC2H2
N

N
N

CH3

Flumazenil

H2C
N

Cl

Midazolam

Summary
Intoxication with CNS depressants causes a series of predictable effect
highlighted by respiratory failure and cardiovascular collapse. Although certain
depressant drugs may produce other characteristic symptoms, none take
precedence over these two symptoms.
Treatment should be directed toward maintenance of vital functions,
prevention of further absorption, and reduction of blood levels of absorbed drug.
Good nursing is an important component of therapy, there are no specific antidote
for most sedative-hypnotic drugs.
Case studies

Case studies : barbiturate overdose

History : case 1
A 55-year old woman was found in deep coma after ingesting an estimated
30 capsules of a sedative preparation, each containing 100 mg Pentobarbital
sodium and 260 mg carbromal. On admission to a hospital, blood pressure was
80/60 mm Hg; pulse, 80 beats/min; and respirations, 20/min and shallow. Pupils
are dilated and fixed, no reflexes were present, and the patient was totally
unresponsive to command or stimuli. She was intubated and keep on a respirator.
Large vesicles and bullae containing a clear fluid were present on the dorsal
surface of her hands, around both knees, and on her heels.
Her initial serum barbiturate blood concentration was 4,3 mg/dL. Because
her condition was deteriorating and respiratory acidosis appeared, hemodialysis
was instituted. After two sessions of 8 to 9 hr each, she awoke on the third
hospital day. At this point she was able to breathe without aid of a respirator. She
made an uneventful recovery and was released about2 weeks after admission.
At the time of this patients discharge, the skin lesion were healed.
Physicians who reported on this case observed that barbiturate were present in
these blister, and implied that the drug had irritated the skin capillaries to cause
vesicle formation. Similar blister formation had also been noted after poisoning
with a variety of other sedative drugs and chemicals, including carbon monoxide.
It thus appears that this is nonspecific and should not be use to differentiate one
drug from another when attempting to define the nature of the poison.
History : case 2
A 22 year old woman, with a history of generalized seizure and
schizophrenia, ingested an undetermined quantity of Phenobarbital. She had also
been taking fluphenazine hydrochloride and benzotopine mesylate for her medical
condition. She presented to the emergency department in coma, responding only
to paintful stimuli. Her vital signs included : blood pressure, 110/60 mm Hg;
pulse, 102 betas/min, and rectal temperature, 37,3 0C. intravenous fluids were
instituted. Respiration was supported artificially.

She was intubated with an andotracheal tube and lavage. With the
nasogastric tube in place, 40 gram activated charcoal was administrated followed
by 20 gram sodium sulfate. Activated charcoal (40 gr) and magnesium citrate (60
ml) were administrated every 4 hr for five additional doses.
Toxicology analysis of blood for alcohol and other drugs was negative
except for Phenobarbital. The initial blood Phenobarbital concentration of 141
g/ml dropped to 47 g/ml within 24 hr, during which time her clinical condition
rapidly improved.
Discussion
1. Mydriasis (dilated pupils) is a common sign of severe intoxication with
sedative drugs. This was reported for patient 1. Why do you think mydriasis
occurs? When present, what is the patients probable prognosis?
2. Yhe bullous skin lesions present in patient 1 contained barbiturate. Why is
this not surprising?
3. Patient 2 received an initial dose of sodium sulfate, and magnesium citrate
every 4 hr. what was the purpose of this treatment, and was it successful?
Case study : unexpected Death FromMeprobamate
History
a 51 year old woman was found unconscious by her husband after the
supposedly ingested 50 meprobamate tablet (400 mg each). She was a known
alcoholic and had attempted suicide previously. She was also an asthmatic, and
her medications included prednisone, bronchodilators, and multiple tranquilizers.
When she arrived at the hospital she was unconscious, all reflexes were absent,
and she responded only to deep pain. Her blood pressure was 110/60 mm Hg.
Gastric lavage was initiated mmediately. Three liters of fluid were necessary
before the returned solution failed to show the presence of a white cloudy
substance. Gastric lavage was repeated again on two separate occasions, and both
procedures resulted in negligible return of ingested drug.
Further treatment was supportive. Ten hours after she was found
unconscious, she was able to speak clearly, deep-tendon reflexes were normal, and
blood pressure was 140/90 mm Hg.
Toxicologic analysis revealed an initial blood meprobamate concentration of
14,4 mg/ dL. It wes later learned that she had actually ingested 95 meprobamate
tablets, or approximately 38 gram.

She continued to show improvement throughout he second hospital day and

at midnight was resting comfortably. Blood pressure was 140/80 mm Hg.
However at 1.30 a.m., she was foun unconscious and cyanotic, with no pulse or
respiration. Attempts to revive her were unsuccessful.
Postmortem findings initially provided no evidence or pathologic
explanation for her death, or why she revealed a moderate degree of pulmonary
edema and visceral congestion. Postmortem meprobamate concentration included:
blood, 18 mg/dL; brain, 14 mg/dL; kidney, 50 mg/dL; liver, 30mmg/dL; and total
stomach contents, 25 g. it was then that a large white mass was found in her
stomach.
Discussion
1. This patient was doing fairly well until she was found unconscious and
cyanotic in the hospital. How can you explain these events? Why did the
patient die?
2. What was the white mass found in her stomach? Could you predicted that this
clumping of meprobamate would occurs? (Hint : what do you learn in chapter
3 concerning concentration of ingested drugs?)
CASE STUDY : METHYPRYLON INTOXICATION
History
A 57 year old woman was admitted to the hospital after she ingested 22,5 gr
of methyprylon, 2 to 12 hr previously. She was deeply comatose and not
responding to painful stimuli. All reflexes were absent, except for a weak
papillary response to light. Vital signs included blood pressure, 60/32 mm Hg; and
pulse 68 beats/min. respirations were slow and shallow.
Treatment was instituted with gastric lavage, during which time systolic
pressure dropped to 30 mm Hg and respiration ceased. She was intubated rapidly,
and breathing maintained with a respirator. Blood pressure returned to normal
with metaraminol bitartrate (Aramine).
To initiate forced dieresis, hypertonic mannitol and furosemide were given.
Intravenous fluid consisting of 5% dextrose and 0,45% saline with potassium
chloride were continued.
Four hours after admission, hemodialysis was instituted and, within 2 hr
after dialysis, the patient corneal and deep tendon reflexes showed signs of
responding. Dialysis was continued for another 6.5 hr when slight muscular

twitching movement was noted. She was given phenytoin and diazepam to control
these myoclonic movements. She also began to breath and move spontaneously.
The initial methyprylon blood concentration was 20,9 mg/dL. Five hr later it
had dropped to 9,2 mg/dL, and after dialysis, to 3 mg/dL. The quantity of drug
recovered by gastric lavage was 4,3 gram, or about 20% of the ingested dose. It
was also estimated that the amount eliminated during 8,5 hr dialysis period was
3,6 g, which accounted for another 20% of the ingested dose. Approximately 600
mg were excreted in the urine, which accounted for less than 5% of the ingested
dose.
By 18 hr after admission, the patient was fully awake, aware of the
environment, and attempting to talk. Over the next view days she was confused,
but this gradually cleared, and she was discharged on the 12 th hospital day.
Discussion
1. This patient, recovering from poisoning induced by a CNS sedative.
Comment on the use of a therapeutic measure.
CASE STUDIES : MASSIVE DIAZEPAM OVERDOSE
History : case 1
A 61 year old woman was admitted to a hospital approximately 8 hr after
ingestion of 450 to 500 mg diazepam. She was receiving chemotherapy for
multiple myeloma and imipramine for depression. Her drug overdose was an
attempted suicide. On admission, blood pressure was 110/80 mm Hg; heart rate,
75 to 80 beats/min; and respirations, 20/min. she was visibly depressed and
responsive only to noxious stimuli. Laboratory test results were within normal
limits.
The cause intoxication was not initially of naloxone hydrochloride (Narcan),
0.4 mg, and 50% dextrose. She showed no improvement. She was therefore
placed under constant monitoring, and further treatment was nonspecific. Fluid
administration continued. Other than isolated incidence of mild hypotension
(90/50 mm Hg) that soon resolved, there were no major changes in her clinical
state.
She was fully alert and responsive 24 hr after admission and was discharges
the following day with no apparent complications.
History : Case 2

A 28 year old man was brought to the hospital approximately 10 hr after

ingesting 2000 mg diazepam. Vita signs included blood pressure, 100/60 mmHg;
heart rate, 68 betas/min; and respirations, 16/min. he was responsive to verbal
stimuli, and oriented to time, place, and person.
All laboratory test results were within normal physiologic limits. Initia;
blood diazepam concentration was approximately 20 g/mL, which is at least 40
times the minimal effective drug concentration. Blood diazepam concentration
remained elevated well above the normal therapeutic concentration for
approximately 4 to 5 days.
The patient initial treatment consisted of intravenously administered 50%
dextrose and naloxone hydrochloride, 0,4 mg. his condition is not improve. He
was then placed under observation and vital signs monitored. He was responsive
and fully alert within 2 days after ingestion, at which time he was transferred to a
psychiatric ward for further evaluation.
Discussion
1. Does it seem strange that both patients survived these otherwise massive
doses of drug? If you disagree, explain why. In neither case did spontaneous
emesis occur, nor was it induced. Thus, both victims probably did absorb
most of what they ingested.
2. Why was naloxone use in the initial treatment of booth patients? Why was
dextrose given?
3. Even though recovery was rapid for patient 2, diazepam blood concentrations
remained elevated well above the therapeutic range for several days. Why
was he fully recovered long before blood concentrations were in the
therapeutic range (that is, what factor may account for this discrepancy)?
Case study : Clonazepam poisoning
History
A 4-year-old boy was found by his mother on the living room floor. On the
floor in an adjoining room were several opened and spilled bottles of his mothers
anticonvulsant medication, clonazepam, a benzodiazepine. The mother last saw
the boy about 5 hr earlier. At that time he was behaving normally. Now, the boy
was not arousable.
He was transported to a hospital where he was awakened easily. He received
syrup of ipecac, which produced a clear vomitus. Because it was assumed that (a)

he did ingest a large quantity of clonazepam, and (b) the tablets had dissolved and
he apparently absorbed the medication, he was taken to a larger medical center.
On admission, vitals included pulse, 80 beats/min; blood pressure, 80/56
mmHg; respirations, 18/min; and temperature, 36oC. He responded to vocal
commands, but made no spontaneous movements, and did not vocalize. Pupils
were miotic, and equal. Deep tendon reflexes were brisk and symmetrical.
Laboratory findings are shown in the table 14.8.
The boy was placed on a cardiac monitor in the ICU. A test dose of 0,4 mg
naloxone produced no change in his condition. Gastric lavage brought up no tablet
fragments. He was then given magnesium sulfate (5 g) and activated charcoal (5
g) via nasogastric tube. A charcoal was passed in 3 hr.
During the first 24 hr of hospitalization, seven distinct cycles ranging from
alert agitation to unresponsive coma with miotic pupils were noted. Abdominal Xray failed to disclose a concretion. By 5 hr postadmission, bowel sounds were
markedly hypoactive. A second dose of magnesium sulfate returned bowel activity
to normal.
By 24 hr postadmission (36 hr postingestion) the boy was alert, active, and
behaving normally. He was kept for 7 days, at which time physical examination
was normal.
A blood sample taken shortly after admission was sent out for analysis. It
revealed a clonazepam blood concentration of 69 ng/mL. A typical oral
therapeutic dose in a adult, measured 8 hr postingestion, would give a blood
concentration of 4.2 to 9.6 ng/mL. (see ref.35.)
Table 14.8. Laboratory findings
Na+
= 138 mEq/L
K+
= 4,8 mEq/L
Glucose
= 125 mg/dL
BUN
= 6 mg/dL
SGOT
= 17 U/L
BUN, blood urea nitrogen; SGOT. Serum glutamate oxaloacetate
transaminase.
Discussion
1. Explain the phenomenon of CNS cycling and explain how this shifting of
neurologic response is illustrated in this case.
2. When the boys pupils were described as miotic and equal, what does this
mean as far as a diagnostic feature?

3. Why was naloxone administered? When the patient did not respond to
naloxone, what conclusions could be made concering the possible ingestion
of benzodiazepine?
4. Why does clonazepam cause diminution of bowel sounds?
Case study: Flumazenil For the reversal of refractory benzodiazepineinduced shock
History
A 76-year-old woman arrived at an emergency facility complaining of
weakness. She had a long history of progressive orthopnea, leg edema, and
progressive cough. She had a long-term smoking habit, but denied any known,
related medical problems.
The woman was alert. Respirations (labored) were 40/min; pulse was
regular. 117 beats/min; blood pressure, 180/80 mmHg. Partinent physical findings
included the presence of rales in the right lower half of her left chest. Mild to
moderate pedal edema was abserved. A chest X-ray film showed multiple masses
in the right lung and large left pleural effusion.
Oral tracheal intubation was performed and diazepam 10 mg given over 3
min when the patient developed respiratory failure . One minute later the patient
became bradycardic (40 beats/min), hypotensive (systolic pressure 40 mmHg),
and she required ventilatory assistance. This deterioration was thought to be due
to the benzodiazepine.
The patient received 1 mg atropine and a dopamine infusion of 20
g/kg/min. These interventions increased her pulse to 50 beats/min and systolic
blood pressure to only 60 mmHg after 5 min.
She than received flumazenil 1 mg intravenously. Within 2 min, her pulse
increased to 74 beats/min, systolic pressure improved to 100 mmHg, and the
benzodiazepine-induced CNS and respiratory depression were completely
reversed. The dopamine infusion was rapidly discontinued with no change in the
patients condition.
The patient was admitted to the ICU and a diagnosis of adenocarcinoma of
the lung was confirmed. Several days later she again developed agitation for
which she received lorazepam 1 mg, intravenously. She again exhibited
bradycardia and hypotension. She was unresponsive to standard therapy. The

deterioration of her cardiovascular status was not treated and her vitar signs
returned to normal by 90 min. After a prolonged hospital course the patient
succumbed to her cancer (see ref.6)
Discussion
1. Outline the mechanism of action of flumazenil in reversing

diazepine-

induced pharmatologic effects. The patient did not receive flumazenil after an
adverse reaction to lorazepam. Would it have reversed this benzodiazepines
action had it been administered?
2. A 10 mg intravenous dose of diazepam is not normally toxic. Outline the
factors that may have contributed to this patients adverse response to
diazepam.

DEPRESAN SISTEM SARAF PUSAT

Banyak obat yang memiliki aktivitas sebagai CNS-depresan. Dibawah ini
agen-agen hipnotis sedatif (tabel 14.1). Puluhan obat lain yang digunakan untuk
berbagai tujuan farmakologi dapat menghasilkan sedasi sebagai efek samping.
Juga banyak zat kimia yang menyebabkan kantuk dan CNS-depresi sebagai
komponen utama toksisitas. Dengan demikian, ada banyak kategori dari depresan
SSP.
Bab ini akan terbatas pada obat yang digunakan untuk penenang (anti
cemas) dan hipnotis (menghasilkan efek tidur). Alkohol dan opioid telah dibahas
dalam bab-bab lain sebagai contoh agen yang menghasilkan depresi SSP. Obat
Antipysychotic (misalnya, fenotiazin) dan antidepresan (contohnya Trisiklik) akan
dibahas dalam bab 5.
Keperluan medis untuk obat hipnotik sedatif telah berubah sepanjang
tahun. Pada suatu waktu, obat penenang adalah agen untuk mengobati berbagai
gangguan neurologis dan psikologis mulai dari kecemasan ringan dan nyeri, untuk
epilepsi, hipertensi, dan psikosis. Awalnya, opioid, bromida dan alkohol yang
digunakan, namun kemudian digantikan oleh barbiturat, hidrat chloral,
meprobamate, dan senyawa sejenisnya. Baru-baru ini, turunan benzodiazepin
telah mendominasi pasar. Sebuah baru hipnotis, zolpidem, telah dipasarkan barubaru ini sebagai agen yang memiliki bahkan kurang berpotensi menyebabkan
keracunan pada overdosis.
Banyak obat yang lebih tua dari menarik sejarah saja. Penggunaan
meprobamate, methyprylon, dan ethchlorvynol telah menurun selama dekade pas,
tetapi mereka masih menyebabkan overdosis beracun sesekali. Saat ini, sebagian
besar sedatif hipnotik keracunan obat yang terkait adalah karena barbiturat atau
benzodiazepin. Sedangkan keracunan dengan intoksikasi barbiturat biasanya tidak
memerlukan pengobatan agresif untuk bertahan hidup.
Tidak dapat dibantah bahwa Amerika suka sedatif sendiri! obat hipnotik
sedatif mencapai ratusan juta resep ditulis setiap tahunnya di Amerika Serikat.
Jika kita menambahkan ini banyak juta dosis depresan terlarang dan puluhan juta

dari minuman beralkohol yang dikonsumsi setiap tahun, besarnya potensi

toksisitas menjadi lebih jelas. Keracunan dari CNS sedatif hipnotik terjadi terlalu
sering, dan bertanggung jawab atas sejumlah besar kematian setiap tahunnya.
Ada perbedaan farmakologis antara berbagai golongan obat hipnotik
sedatif. Namun, manajemen toksisitas akut didasarkan pada prinsip-prinsip umum
yang sama.
OBAT HYPNOTIC SEDATIVE
Sebuah sedatif didefinisikan sebagai senyawa yang menenangkan individu
cemas dan gelisah. Hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur, yang
menutup ke pola normal. Obat bius menghasilkan tidur nyenyak, tidak seperti
tidur alami. Seseorang yang tidur setelah dosis hipnotik sedatif dapat terangsang.
Tapi itu tidak mungkin di induksi tidur dengan anestesi.
Dalam arti praktis, perbedaan farmakologis utama antara tiga kelas
tersebut adalah tingkat depresi SSP yang dihasilkan, yang berhubungan dengan
dosis,. Namun, dosis besar dari banyak obat anti ansietas dapat menyebabkan
anestesi, dan dosis yang lebih kecil dari anestesi umum dapat menghasilkan obat
penenang ringan.
Semua agen ini menghasilkan efek yang sama pada suasana hati dan
kesadaran. Profil toksisitas untuk depresan SSP adalah variabel dan tidak hanya
tergantung pada dosis dan durasi kerja, tetapi juga kondisi mental individu dan
pengaturan fisik yang terlibat dengan keracunan.
1. Barbiturat
Dengan munculnya abad ke-20, bromida adalah obat yang paling
populer dan banyak digunakan untuk mengobati kecemasan dan insomnia.
Dengan sintesis asam barbiturat, bromida segera diganti dengan obat kelas
baru, barbiturat. Obat ini dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan latensi
onset dan durasi kerja. Barbiturat bertindak pendek memiliki durasi kerja 4
sampai 6 jam, dan termasuk pentobarbital dan sekobarbital. Intermediateacting barbiturat menghasilkan sedasi bertahan 8 sampai 10 jam, dan
termasuk amobarbital dan butabarbital. Barbiturat bertindak panjang, seperti

Phenobarbital dan barbital, memiliki durasi kerja dari 12 sampai 24 jam.

perbedaan potensi berbagai barbiturat yang kecil.
Skema klasifikasi ini adalah untuk memudahkan saja. Semacam durasi
kerja barbiturat tertentu tidak bisa disamakan dengan potensi toksisitas
menurun. Bahkan, justru sebaliknya adalah benar. Barbiturat bertindak
pendek lebih larut dalam lemak. Oleh karena itu, mereka mencapai
konsentrasi SSP yang lebih tinggi dan menyebabkan depresi lebih besar dari
Phenobarbital. Selain itu, konsentrasi darah beracun dari fenobarbital lebih
mudah decrased oleh hemodialisis dan alkali diuresis dari konsentrasi darah
serupa barbiturat akting singkat.
Tidak lama setelah agen ini diperkenalkan, potensi mereka karena
melanggar disadari dan penyalahgunaan menjadi luas. Pada saat yang sama,
ada peningkatan keracunan akut dengan barbiturat. Hari ini, keracunan
barbiturat yang umum di disengaja (bunuh diri) keracunan, tetapi kurang
sering ditemui dalam keracunan. Lebih dari 70% kasus bunuh diri yang
terjadi setiap tahun terkait dengan overdosis barbiturat, baik sendiri atau
dengan etanol. Overdosis Barbiturat saat ini menempati urutan sebagai
penyebab utama obat terkait penerimaan rumah sakit dan kematian di
Amerika Serikat, serta di banyak negara lain di seluruh dunia.
Salah satu faktor yang berkontribusi dilaporkan keracunan barbiturat
adalah otomatisme obat. Untuk mengilustrasikan, diasumsikan individu
mengkonsumsi dosis sedative yang diresepkan dan menjadi mengantuk.
Kemudian, tidak mengingat bahwa ia telah mengambil dosis sebelumnya, dia
menelan dosis lain. Tindakan ini dapat diulang lagi dan lagi sampai jumlah
yang berpotensi mematikan telah dikonsumsi. Sebuah spekulasi yang menarik
adalah bahwa istilah otomatisme dapat mudah digunakan untuk menjelaskan
mengapa korban barbiturat atau keracunan sedatif sentral lainnya meninggal,
daripada mengakui itu bunuh diri.

Mekanisme toksisitas barbiturat

Efek toksik yang paling menonjol dari overdosis barbiturat klasik,

progresif depresi SSP. Bahkan ketika diambil dalam dosis anestesi besar, efek
perifer yang minimal. Jika barbiturat diinduksi koma berlanjut, gejala sisa
beracun, termasuk kardiovaskuler, paru, dan sistem organ lainnya dapat
menyebabkan komplikasi.
Barbiturat terutama, menekan jalur saraf polisinaps dengan jalur
monosynaptic terpengaruh untuk tingkat yang lebih rendah. Tindakan ini
diyakini disebabkan oleh gamma-amino asam butirat langsung (GABA)
seperti efek, atau stimulasi pelepasan GABA. GABA adalah neurotransmitter
inhibisi dalam SSP. Ketika dilepas, depresi pusat dicatat. Pengaruh barbiturat
pada GABA muncul mirip dengan benzodiazepin, kecuali bahwa tidak semua
tindakan barbiturat dapat dijelaskan oleh aksi ini. Mekanisme lain termasuk
interaksi dengan norepinefrin dan asetilkolin. Bukti pentingnya tindakan ini
keracunan oleh barbiturat tidak begitu meyakinkan sebagai interaksi dengan
GABA.
Depresi pernafasan adalah peristiwa beracun utama yang folloes
konsumsi barbiturat dan biasanya menyebabkan kematian dini. Pada dosis
sekitar tiga kali lebih besar dari neede untuk hipnosis, kekuatan pendorong
neurogenik tubuh untuk bernafas dihilangkan. Hipoksia dan kemoreseptor
pasukan juga tertekan. Oleh karena itu, untuk mengemudi kekuatan dialihkan
ke badan karotis dan aorta, dengan meningkatnya dosis barbiturat, kekuatan
pendorong hipoksia bahkan menjadi kurang responsif dan kekuatan
pendorong yang tersisa akhirnya gagal untuk beroperasi. Ini, kemudian,
memberikan kontribusi untuk asam ketidakseimbangan dasar karakteristik
keracunan barbiturat.
Hipotermia adalah masalah lain yang berpotensi serius yang
mengikuti ingestions beracun dari barbiturat. Tubuh hasil suhu diturunkan
dari tindakan depresan langsung pada pusat termoregulasi. Ini potentiates
asidosis, hipoksia, dan shock.

Ganglia simpatis tertekan dengan dosis besar. Ini mungkin membantu

menjelaskan mengapa dosis barbiturat beracun tidak menimbulkan efek
kardiovaskular yang signifikan, tetapi hanya sedikit penurunan tekanan darah
dan denyut jantung, seperti yang diharapkan selama tidur. Konsentrasi tinggi
memiliki langsung tindakan penekan miokard, menyebabkan penurunan
kekuatan kontraksi dengan curah jantung berkurang. Ini bersama dengan efek
pada sistem saraf simpatik dan mengembangkan anoksia dari penurunan
pernapasan, membantu menjelaskan asal-usul kejutan yang dihasilkan dari
dosis besar.
Gambaran klinis yang signifikan lainnya toksisitas barbiturat termasuk
penurunan motilitas gastrointestinal dan nada, yang dapat menyebabkan
peningkatan absoption narkoba. Lesi bulosa dengan jari, pantat, dan di sekitar
lutut telah dilaporkan pada sekitar 6% dari semua pasien dengan keracunan
barbiturat akut dan dapat membantu dalam diagnosis diferensial dari pasien
tidak sadar. Lesi ini tidak terlihat barbiturat eksklusif kecerdasan, namun.
Pemulihan dari toksisitas barbiturat biasanya selesai setelah selesai
setelah protokol pengobatan yang diresepkan. Komplikasi, termasuk
hypostasis pneumonia, bronkopneumonia, abscesss paru, edema paru dan
otak, peredaran darah, shutdown ginjal ireversibel, dan lesi neurologis, dapat
menyebabkan. Komplikasi tersebut adalah penyebab kematian biasa tertunda.
Karakteristik keracunan barbiturat
Barbiturat dapat menghasilkan berbagai efek SSP bervariasi dari
sedasi ke hipnosis, anestesi, dan akhirnya untuk menyelesaikan kelumpuhan
fungsi sukarela dan tidak sukarela pusat. Tingkat kelumpuhan tergantung
terutama pada dosis. Akibatnya, tingkat keparahan depresi SSP setelah
overdosis barbiturat juga merupakan fungsi dari dosis.
Keracunan barbiturat dapat diharapkan terjadi ketika 5 sampai 10 kali
dosis hipnotis normal tertelan. Normal hipnotis dan, oleh karena itu, dosis
toksik untuk kelas barbiturat bervariasi karena perbedaan durasi kerja dan
lipid kelarutan. Sebagai contoh, barbiturat akting pendek sangat larut dalam
lemak dan berpotensi lebih beracun daripada panjang bertindak barbiturat,

yang kurang larut dalam lemak. Dosis mematikan barbiturat akting pendek
menghasilkan kematian dalam waktu singkat. Dalam kasus bunuh diri korban
sering ditemukan tewas di tempat kejadian atau mereka mati segera
sesudahnya. Sebaliknya, penderita yang overdosis pada barbiturat akting
panjang umumnya mati kemudian di rumah sakit. Dosis hipnotis normal
untuk barbiturat, parameter farmakokinetik yang bersangkutan, dan
konsentrasi darah terapeutik, beracun, dan mematikan diberikan dalam tabel
14,2. Toleransi terhadap barbiturat atau depresan lainnya, jika ada, dapat
memodifikasi profil toksisitas diantisipasi dan harus dipertimbangkan.
Perhatian harus dilakukan ketika di menggoda untuk mengaitkan
sesuatu melaporkan data konsentrasi darah ke tingkat keracunan. Harus
diingat bahwa ini bukan nilai absolut. Mereka mewakili berbagai konsentrasi
darah yang menunjukkan kadar terapeutik, beracun, atau mematikan.
Keparahan keracunan barbiturat lebih baik ditentukan oleh manifestasi klinis
korban.

Konsentrasi

darah

barbiturat

biasanya

digunakan

untuk

mengkonfirmasi diagnosis awal. Jika gambaran klinis menunjukkan tandatanda depresi SSP berat, tetapi hasil laboratorium masih menunjukkan
konsentrasi barbiturat darah rendah, ini dapat menunjukkan bahwa satu atau
lebih obat CNS-depresan yang terlibat. Yang paling mungkin adalah pelaku
etanol.
Konsentrasi obat dapat digunakan untuk mengidentifikasi barbiturat
spesifik invoved, yang membantu dalam memprediksi tingkat dan durasi efek
toksik. Kemajuan pasien keracunan dapat dipantau dengan menentukan
konsentrasi obat. Untuk menggambarkan, kinetika eliminasi untuk barbiturat
setelah overdosis akut atau bahkan penyalahgunaan kronis tidak sama dengan
dosis terapi. Konsentrasi obat Serial dapat digunakan untuk menentukan
apakah kinetika eliminasi telah berubah.
Tabel 14.3 daftar berbagai negara kesadaran dan tanggapan dari pasien
keracunan. Konsentrasi barbiturat darah umumnya sejajar manifestasi clinicl.
Namun, tindakan yang sama harus dilakukan ketika di terpreting data.
2. Benzodiazepin

Karena bahaya yang melekat umum untuk dosis terapi dan beracun
dari barbiturat dan senyawa sedatif hipnotik nonbarbiturate tua, obat yang
adalah sebagai farmakologi efektif barbiturat, tetapi memiliki margin yang
lebih luas keselamatan, yang terus dikembangkan. Salah satu hasil penelitian
adalah kelas obat yang dikenal sebagai benzodiazepin.
Ribuan derivatif Benzodiazepine telah disintesis dan ratusan diuji
untuk efek depresan SSP. Karakteristik mereka yang saat ini digunakan
dirangkum dalam tabel 14.4. mereka merupakan kelompok yang paling
banyak digunakan obat penenang. Penelitian saat ini diarahkan perbaikan
lebih lanjut dari kelas ini. Diragukan bahwa mereka akan diganti sebagai
kelompok selama bertahun-tahun.
Benzodiazepin memiliki indeks terapeutik yang tinggi dan paling
aman dari semua obat hipnotik sedatif. Dengan kata lain, rentang antara dosis
terapi nd dosis beracun atau mematikan sangat luas. Peningkatan dosis,
bahkan sejumlah besar, tidak akan menyebabkan anestesi umum, sebagai
lawan obat penenang lainnya. Akibatnya, potensi mereka secara keseluruhan
untuk toksisitas rendah, dan pasien dengan benzodiazepine overdosis hadir
dengan lebih sedikit masalah.
Benzodiazepin memiliki indeks terapeutik yang tinggi dan paling
aman dari semua obat hipnotik sedatif. Dengan kata lain, rentang antara dosis
terapi nd dosis beracun atau mematikan sangat luas. Peningkatan dosis,
bahkan sejumlah besar, tidak akan menyebabkan anestesi umum, sebagai
lawan obat penenang lainnya. Akibatnya, potensi mereka secara keseluruhan
untuk toksisitas rendah, dan pasien dengan benzodiazepine overdosis hadir
dengan lebih sedikit masalah.
Mekanisme toksisitas benzodiazepin
Kebanyakan efek toksik benzodiazepin hasil dari tindakan penenang
mereka pada SSP. Pada dosis yang sangat tinggi, neuromuskular blokade
mungkin terjadi. Juga, setelah injeksi intravena, vasodilatasi perifer
menyebabkan penurunan tekanan darah, dan shock bisa terjadi.
Dalam SSP, benzodiazepin yang selektif untuk jalur polisinaps.
Mereka

menghambat

transmisi

presinaptik

dengan

merangsang

neutransmitter penghambatan, GABA. Tindakan ini diyakini terjadi karena

obat antagonis protein tertentu yang biasanya menghambat pengikatan GABA
ke situs reseptor. Efek ini juga umum, yang terjadi di seluruh SSP. Meskipun
ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa benzodiazepin juga
merangsang atau menghambat neutransmitters sentral lainnya, ada argumen
yang lebih mendukung untuk efek pada GABA.
Respirasi tidak nyata terpengaruh, bahkan dengan dosis hipnotis yang
paling benzodiazepin.
Beberapa turunan dapat menurunkan ventilasi alveolar (penurunan
PO2, peningkatan PCO2) dan menginduksi CO2 pembiusan pada orang
dengan yang sudah ada sebelumnya fungsi pernapasan terganggu (misalnya,
penyakit paru obstruktif kronik). Benzodiazepin terjadi efek depresan
pernafasan yang dihasilkan oleh obat penenang lain ketika diambil
bersamaan. Sebagian besar kematian terkait dengan overdosis benzodiazepin
etelah konsumsi oral benar-benar terjadi pada orang-orang yang tertelan
etanol atau CNS depresan lain secara bersamaan. Dosis intravena memiliki
risiko yang lebih besar terkait kehidupan hypotenion mengancam dan depresi
pernafasan menyebabkan kematian.
Karakteristik keracunan benzodiazepine
Tanda dan gejala overdosis benzodiazepin disajikan dalam tabel 14.5.
efek pada kinerja motor yang lebih menonjol daripada kognisi. Pada
kesempatan, paranoia berat, psikosis, halluicinations, dan perilaku hypomanic
dicatat.
Bahkan dalam dosis besar, benzodiazepin caus sedikit lebih dari
stadium 0 atau tahap I koma. Pasien masih bisa terangsang. Ketika tidak
arousable, atau ketika fungsi kardiovaskular dan pernapasan yang mengalami
depresi berat, depresi lain mungkin telah tertelan. Konsentrasi benzodiazepine
serum tidak berkorelasi dengan baik dengan tanda-tanda dan gejala toksik.
Untuk diazepam, konsentrasi darah beracun adalah antara 0,5 dan 2,0
mg / dL. Toleransi terhadap benzodiazepin dapat terjadi setelah konsumsi
kronis. Mungkin ada silang toleransi terhadap barbiturat, methaqualone, dan
etanol, juga.

DEPRESAN LAINNYA
Lain setengah lusin atau lebih CNS obat depresan merupakan yang tersisa
yang masih dilaporkan penyebab sesekali keracunan. Laporan toksisitas telah
menurun dalam beberapa tahun terakhir.
1. Kloral hidrat
Kloral hidrat juga betaine kloral dan natrium triclosof, ampuh obat
penenang

SSP.

Chloral

hydrate

diubah

menjadi

metabolit

aktif,

trichloroethanol. Kloral betaine dan triclosof dikonversi ke Kloral hidrat dan

trichloroethanol, masing-masing. Kloral hidrat dan metabolit dari betaine
kloral dan triclosof larut lipid dan mudah memasuki SSP. Keracunan
remembles intoksikasi barbiturat. LD50 untuk Kloral hidrat pada tikus adalah
200 sampai 500 mg / kg. toksisitas yang signifikan terjadi dengan dosis> 2g.
Dosis mematikan adalah antara 5 dan 10 g.
Kloral Hidrat dan etanol dalam kombinasi yang disebut sebagai th
terkenal Mickey Finn. Apakah intens depresi SSP yang dihasilkan adalah
aditif atau sinergis dengan depresan tidak diketahui. Ia telah mengemukakan
bahwa setiap obat menghambat metabolisme lainnya. Jika ini benar, efek
keseluruhan mungkin lebih dari aditif. Tindakan korosif Kloral hidrat dapat
menyebabkan gastritis, mual, dan muntah. Selain itu, telah terbukti
nefrotoksik dan hepatotoksik.
2. Glutethimide, Ethchlorvynol, dan Methyprylon
Seperti depresan SSP nonbarbiturate

lainnya,

glutethimide,

Ethchlorvynol, dan Methyprylon (dia "GEM" obat penenang) menghasilkan

gejala toksik yang mirip dengan keracunan barbiturat. Depresan ini memiliki
ciri-ciri yang unik. Untuk contoh, mereka menghasilkan fluktuasi yang
signifikan dalam kedalaman koma, dan durasi koma adalah nyata
berkepanjangan. Hipotensi berat, depresi pernafasan, bradikardia, hipotermia,
dan edema paru terjadi pada tingkat yang lebih besar dari biasanya dicatat
dengan keracunan barbiturat. Ini mungkin terjadi dari tindakan langsung pada
pusat vasomotor. Komplikasi meliputi hipovolemia, sekunder penurunan
resistensi perifer dan asidosis persisten.

Selain itu, glutethimide memiliki tindakan signifikan antikolinergik,

sehingga midriasis, penglihatan kabur, mulut kering, konstipasi, dan
hipertermia (setelah hipotermia awal).
Fluktuasi siklik secara mendalam koma dan terjaga setelah overdosis
dengan glutethimide mungkin karena daur ulang melalui sirkulasi
enterohepatik, atau pembentukan dan akumulasi metabolit aktif, 4-hydroxy-2etil-2-fenil-glutaramide. Metabolit ini memiliki waktu paruh yang panjang.
Dan setidaknya dua kali lebih kuat dari senyawa induk. Faktor lain yang unik
untuk glutethimide adalah bahwa aktivitas antikolinergik yang dapat
mengurangi motilitas lambung secara signifikan, yang memungkinkan obat
sudah diserap untuk dimetabolisme. Setelah beberapa waktu, aktivitas usus
kembali, lebih obat diserap, dan siklus terus.
3. Meprobamate
Dengan diperkenalkannya menjadi obat pada 1950-an, meprobamate
adalah alternatif untuk barbiturat untuk mengurangi kecemasan. Selama
hampir dua dekade, sampai munculnya benzodiazepin, meprobamate dan
turunannya adalah yang paling umum digunakan obat anti ansietas
nonbarbiturate.
Gejala overdosis meprobamate mirip dengan barbiturat. Coma telah
dikaitkan dengan konsentrasi darah akan tween 10 dan 20 mg / dl. Kisaran
dosis untuk toksisitas berat bervariasi dan mungkin karena perbedaan
individu dalam tingkat metabolisme. Hasil Kematian dari shock ireversibel,
depresi pernafasan, dan edema paru. Dua belas gram fatal dalam satu contoh,
sedangkan pasien lainnya selamat dosis setinggi 40 g (1, 16,36). Sebuah studi
kasus yang menarik toksisitas meprobamate disajikan pada akhir bab ini.
4. Methaqualone
Methaqualone adalah obat dengan potensi penyalahgunaan. Pengguna
methaqualone

terlarang

melaporkan

bahwa

meningkatkan

hubungan

interpersonal dan memiliki aktivitas afrodisiak.

Its mekanisme yang tepat toksisitas tidak diketahui. Tindakan depresan
diyakini mirip dengan barbiturat. Namun, karena methaqualone tidak
menghasilkan efek sensual yang berbeda dari barbiturat, setidaknya bagian

dari kegiatan mereka berbeda. Efek toksik ringan termasuk mabuk, sakit
kepala, pingsan, gelisah, mulut kering, dan penglihatan kabur. Overdosis
parah, yang biasanya konsisten dengan konsentrasi darah melebihi 3mg / dl.,
Umumnya menghasilkan CEMA disertai tanda-tanda piramidal, seperti
hypenonia, hyperreflexia, mioklonus, dan kejang-kejang. Efek ini biasanya
tidak diamati dalam overdosis obat penenang hipnotis lainnya. Hipotensi
berat dan edema paru biasanya tidak hadir dengan methaqualone keracunan,
namun kecenderungan perdarahan, karena penghambatan agregasi platelet
dan neuropati perifer, sering diamati.
5. Antihistamin
Dengan diperkenalkannya antihistamin pada akhir 1940-an, ia cepat
menyadari bahwa obat ini menghasilkan berbagai efek berpusat di sekitar
depresi SSP. Sedasi adalah efek samping yang paling umum dari kebanyakan
antihistamin pada orang dewasa (Tabel 14.6). dalam overdosis, depresi SSP
menyebabkan koma bisa terjadi. Namun, gejala tambahan yang menyerupai
tindakan antikolinergik juga dapat hadir, dan mungkin lebih penting daripada
tingkat depresi. Ini termasuk midriasis, flushing, demam, mulut kering, dan
penglihatan kabur. Anak-anak biasanya mengalami stimulasi pusat,
halusinasi, kejang tonik klonik, dan hiperpireksia, bukan depresi. Studi kasus
yang menarik yang menggambarkan tanda-tanda dan gejala overdosis
antihistamin disajikan.
MANAJEMEN CNS DEPRESAN OBAT OVERDOSIS
Manajemen SSP obat depresan overdosis mengikuti prinsip-prinsip dasar
yang sama. Kebanyakan pengalaman klinis telah terakumulasi dengan
pengelolaan intoksikasi barbiturat. Oleh karena itu, manajemen keracunan
barbiturat akan menjadi model untuk depresan SSP lain yang dibahas dalam bab
ini.
Bertahan hidup setelah CNS depresan overdosis sangat baik. Kurang dari
2% dari korban menyerah.

Pada 1930-an dan 1940-an, perawatan primer diarahkan dekontaminasi

heroik oleh pencucian lambung diikuti dengan dosis yang sedikit dari arang aktif.
Praktek ini diganti pada tahun 1940-an dan awal 1950-an akhir dengan protokol
yang menyerukan pemberian dosis besar CNS stimulan (analeptics). Morbiditas
dan mortalitas dengan pengobatan ini sering berlari ke kisaran 40% sampai 50%.
Obat analeptic dirangsang respirasi cukup, tetapi juga meningkatkan permintaan
otak oksigen. Ditambahkan ke ini adalah kesempatan peningkatan untuk kejang
dan aritmia jantung. Hari ini, analeptics bukan bagian dari protokol pengobatan
konvensional.
Vasopressor yang sebelumnya diberikan untuk meningkatkan tekanan
darah. Mereka dapat mengurangi volume darah secara signifikan. Jika pasien
sudah hipotensi, kesempatan untuk bertahan hidup berkurang. Mereka tidak lagi
dianjurkan. Sebaliknya, penggantian dan inotropig agen cairan hati-hati, seperti
dopamin dan dobutamin, lebih disukai.
Pada tahun 1960 Metode Skandinavia untuk mengobati keracunan
barbiturat dikembangkan karena diakui bahwa dua efek patofisiologis yang paling
signifikan dari SSP toksisitas depresan adalah hipoksia dan shock. Protokol (gbr.
14.1) berasal dokter Skandinavia. Ini menekankan dukungan fungsi fisiologis,
perawatan yang baik, dan tidak ada terapi analeptic atau vasopressor. Elemen
dasar dari pendekatan ini masih dipertahankan.
Prioritas tertinggi dalam mengobati setiap korban keracunan depresan
adalah untuk menstabilkan respirasi dan anoksia yang benar. Jika otak mengalami
kerusakan dari tidak cukup oksigenasi, maka diperlukan prosedur lain.
Oksigen harus diberikan dan ventilator diberikan pada pasien jika
diperlukan. Dilengkapi sebuah tabung endotrakeal harus digunakan dalam Tahap 4
untuk mengurangi risiko pneumonia aspirasi selama pencucian lambung. Untuk
membantu mencegah pneumonia hipostatik, korban harus sering berbalik.
Pengobatan antibiotik profilaksis dianggap menguntungkan. Sekarang, itu
dianggap tidak perlu dan dapat menyebabkan superinfeksi.
Karena peredaran darah adalah ancaman utama setelah konsumsi dosis besar
SSP depresan, fungsi kardiovaskular harus dikaji dengan cepat dan defisiensi

diperbaiki. Perlakuan pilihan shock sirkulasi adalah penambahan volume dengan

tantangan cairan diikuti oleh agen penekan yang sesuai (misalnya dopamin).
Gagal ginjal adalah penyebab dari seperenam dari semua kematian. Oleh
karena itu, fungsi ginjal harus dipantau terus-menerus. Tanda uremia dapat
menjadi indikasi untuk hemoperfusi atau hemodialisis.
Salah satu ukuran yang mendukung telah dipilih, darah dan sampel urin
harus diperoleh untuk analisis toksikologi. Hasil analisis dapat membantu
diagnosis dan evaluasi efektivitas pengobatan.
Mencegah Penyerapan Lanjut Dari Racun
Jika tidak ada kontraindikasi ada, ipecac diinduksi emesis harus
dipertimbangkan. Dalam individu koma, pencucian lambung lambung yang tepat.
Arang aktif akan mengadsorpsi barbiturat dan sebagian besar obat SSP-depresan
lainnya. Sebuah bubur dapat ditanamkan ke dalam perut melalui selang
nasogastrik. Penelitian telah menunjukkan berulang pengobatan arang aktif secara
signifikan mengurangi waktu paruh plasma mereka. Dalam beberapa kasus,
prosedur ini bekerja dengan baik seperti hemodialisis dan hemoperfusi. Sebuah
obat pencahar harus diberikan untuk meningkatkan eliminasi obat yang tersisa.

Meningkatkan Ekskresi Dari Obat Yang Diserap

Peningkatan ekskresi obat yang diserap dapat dicapai dengan dosis berulang
arang aktif, diuresis, dialisis, dan hemoperfusi.
Barbiturat adalah asam lemah, dengan pKa yang bervariasi dari pKa 7,2
untuk fenobarbital, 8,1 untuk sekobarbital. Dengan demikian, alkalinisasi akan
mempromosikan ionisasi setidaknya setengah obat dalam filtrat glomerular dan
hal itu menyebabkan terjadinya ekskresi yang lebih mudah. Hanya barbiturat
dengan aksi-panjang, yang dieliminasi terutama melalui ginjal, dapat segera
dihilangkan oleh alkalinisasi. Alkalinisasi urin tidak efektif untuk barbiturat
dengan aksi-pendek dan menengah, atau untuk salah satu depresan SSP lainnya
yang disajikan dalam bab ini.

Neuvonen dan Elonen telah menunjukkan bahwa beberapa dosis arang aktif
mulai 10 jam setelah Phenobarbital dikonsumsi seseorang yang sehat secara
signifikan

mengurangi

konsentrasi

darah.

Sedangkan

kontrol

memiliki

Phenobarbital waktu paruh 110 jam, arang aktif mengurangi ini untuk 20 jam.
setelah fenobarbital mengalami sirkulasi enterohepatik, ada kemungkinan bahwa
arang aktif dapat mengganggu reabsorpsion barbiturat. Hasil lain menunjukkan
yang serupa dengan pemberian nasogastrik arang aktif.
Dialisis peritoneal meningkatkan eliminasi beberapa depresan SSP, tetapi
prosedur ini tampaknya memiliki efisiensi yang rendah dan tidak lagi dianjurkan.
Hemodialisis efektivitasnya bervariasi dalam menghilangkan sejumlah besar SSP
depresan dari darah dalam kasus beracun / suntikan mematikan, atau ketika pasien
dalam hemodinamik berat atau membahayakan ginjal, dan mungkin koma
berkepanjangan. Hemoperfusi telah terbukti efektif menghilangkan sejumlah
besar dari salah satu depresan SSP dibahas.
Dalam beberapa kasus, keberhasilan yang lebih besar mungkin telah
terbukti menggunakan arang hemoperfusi atas resin hemoperfusi. Bahkan
langkah-langkah ekstrakorporeal mengurangi konsentrasi obat darah secara in
vitro, signifikansi klinis mereka dapat dipertanyakan. Banyak obat yang dibahas
dalam bab ini yang terikat protein sangat-baik atau memiliki volume distribusi
besar yang membatasi efektivitas prosedur ini. Tabel 14.7 merangkum efektivitas
berbagai prosedur yang digunakan untuk meningkatkan eliminasi CNS depresan
overdosis.
Table 14.7 efektivitas prosedur untuk meningkatkan eliminasi obat Di CNS
keracunan obat
Obat
Barbiturates

FD

PD

HD

CH

RH

Ineffective

__

+/-

++

+++

Long-acting

++

__

++

+++

Benzodiazepines

Not indicated

Not indicated

Short-intermediate

Not

Not

Not

recommended

recommended

recommended

Chloral hydrate

Not recommended

Not recommended

+/-

++

++

Ethchloryvinol

Not recommended

Not recommended

++

+++

Gluthetalmide

Not recommended

Not recommended

+++

+++

Methyprylon

Ineffective

+/-

++

+++

Meprobamate

Not recommended

+/-

++

+++

+++

Methaqualone

Not recommended

Not recommended

+/-

__

__

antihistamines

Ineffective

Not

Not

recommended

recommended

FD, memaksa diuresis; PD, dialisis peritoneal; HD, Hemodialisa; CH, Arang
hemoperfusion; RH, Resin hemoperfusion.
__, Efektif atau tidak ada data; +/-, Mungkin efektif; +, Efektif; ++, Efektivitas
yang baik; +++, Efektivitas sangat baik
Antidote Benzodiazepine
Flumazenil (Mazicon), 1,4-imidazobenzodiazepine adalah antagonis yang
dapat mengurangi atau menghentikan obat penenang, ansiolitik, antikonvulsan,
ataksia, efek anestesi, dan relaksan otot benzodiazepin dalam dosis dengan cara
yang tergantung. Meskipun waktu nya paruh pendek, dosis kecil (0,2 sampai 1,0
mg) dari flumazenil biasanya efektif dalam membalikkan sedatif keracunan
benzodiazepine.
Flumazenil umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping biasanya
ringan, terutama terdiri dari mual dan muntah. Munculnya sindrom penarikan diri
ini dimungkinkan karena perpindahan dari agonis dari situs reseptor, namun
insiden ini jarang terjadi.

O
COOC2H2
N

N
N

CH3

Flumazenil

H2C
N

Cl

N
F

Midazolam

Ringkasan
Intoksikasi dengan depresan SSP menyebabkan serangkaian efek yang dapat
diprediksi ditekankan oleh kegagalan pernafasan dan kolaps kardiovaskular.
Meskipun obat depresan tertentu dapat menghasilkan gejala khas lainnya, tidak
diutamakan lebih dari dua gejala ini.
Pengobatan harus diarahkan pemeliharaan fungsi penting, pencegahan
penyerapan lebih lanjut, dan pengurangan kadar obat yang diserap. Baik
keperawatan merupakan komponen penting dari terapi, tidak ada obat penawar
khusus untuk sebagian besar obat sedatif-hipnotik.

Studi Kasus
Studi Kasus: Overdosis Barbiturat
Sejarah: Kasus 1
Seorang wanita berusia 55 tahun itu ditemukan dalam keadaan koma setelah
menelan sekitar 30 kapsul sediaan obat penenang, masing-masing berisi 100 mg
sodium Pentobarbital dan 260 mg carbromal. Saat masuk ke rumah sakit, tekanan
darah 80/60 mmHg; denyut nadi, 80 denyut / menit; dan pernapasan, 20 / menit
dan dangkal. Pupil yang melebar dan tetap, tidak ada refleks, dan pasien benarbenar tidak tanggap terhadap perintah atau rangsangan. Dia diintubasi dan terus
respirator. Vesikel besar dan bula yang berisi cairan bening yang hadir pada
permukaan dorsal tangan, di sekitar kedua lutut, dan tumit.
Konsentrasi serum darah barbiturat awalnya adalah 4,3 mg / dL. Karena
kondisinya memburuk dan asidosis pernafasan muncul, hemodialisis dilakukan.
Setelah dua sesi 8 sampai 9 jam masing-masing, dia terbangun pada hari sakit
ketiga. Pada titik ini ia mampu bernapas tanpa bantuan respirator. Dia membuat
pemulihan yang lancar dan dibebaskan sekitar 2 minggu setelah masuk.
Pada saat dikeluarkan pasien ini, lesi kulit telah sembuh. Dokter yang
melaporkan kasus ini mengamati bahwa barbiturat hadir dalam melepuh ini, dan
tersirat bahwa obat ini memiliki kapiler kulit teriritasi menyebabkan pembentukan
vesikel. Pembentukan lepuh serupa juga telah dicatat setelah keracunan dengan
berbagai obat penenang lainnya dan bahan kimia, termasuk karbon monoksida.
Dengan demikian tampak bahwa ini tidak spesifik dan tidak boleh digunakan
untuk membedakan satu obat dari yang lain ketika mencoba untuk menentukan
sifat racun.
Sejarah : Kasus 2
Seorang wanita berusia 22 tahun, dengan riwayat kejang umum dan
skizofrenia, tertelan kuantitas belum ditentukan Phenobarbital. Dia juga telah
memakai hidroklorida fluphenazine dan benztropine mesylate untuk kondisi
medisnya. Dia dibawa ke gawat darurat dalam keadaan koma, menanggapi hanya
pada stimulus yang menyakitkan. Tanda-tanda vital nya termasuk: tekanan darah,

110/60 mm Hg; denyut nadi, 102 beta / min, dan suhu rektal, 37,3 0C. cairan infus
yang diberikan. Respirasi didukung secara buatan.
Dia diintubasi dengan tabung endotrakeal dan pencucian lambung. Dengan
tabung nasogastrik di tempat, 40 gram arang aktif diberikan diikuti oleh 20 gram
natrium sulfat. Arang aktif (40 gr) dan magnesium sitrat (60 ml) diberikan setiap 4
jam selama lima dosis tambahan.
Analisis toksikologi dari darah untuk alkohol dan obat-obatan lainnya
adalah negatif kecuali Phenobarbital. Konsentrasi Fenobarbital darah awal 141 mg
/ ml turun menjadi 47 mg / ml dalam waktu 24 jam, selama waktu kondisi klinis
nya cepat membaik.
Diskusi
1.

Midriasis (pupil melebar) merupakan tanda umum dari keracunan berat dengan
obat penenang. Hal ini dilaporkan untuk pasien 1. Mengapa Anda berpikir

2.

midriasis terjadi? Ketika terjadi, apa pasien kemungkinan prognosis?

lesi kulit bulosa hadir dalam pasien 1 yang terkandung barbiturat. Mengapa hal ini

3.

tidak mengherankan?
Pasien 2 menerima dosis awal natrium sulfat, dan magnesium sitrat setiap 4 jam.
apa tujuan dari pengobatan ini, dan itu berhasil?
Studi Kasus: Kematian Tak Terduga Dari Meprobamate
Sejarah
Seorang wanita berusia 51 tahun ditemukan pingsan oleh suaminya setelah
diduga menelan 50 tablet meprobamate (masing-masing 400 mg). Dia dikenal
alkoholik dan telah mencoba bunuh diri sebelumnya. Dia juga seorang penderita
asma, dan obat-nya meliputi prednison, bronkodilator, dan beberapa obat
penenang. Ketika ia tiba di rumah sakit dia tidak sadarkan diri, semua refleks
tidak ada, dan dia menjawab hanya rasa sakit yang mendalam. Tekanan darahnya
110/60 mm Hg.
Bilas lambung dimulai segera. Tiga liter cairan yang diperlukan sebelum
larutan kembali tidak berhasil menunjukkan adanya zat berawan putih. Bilas
lambung diulang lagi pada dua kesempatan terpisah, dan kedua prosedur
menghasilkan pengembalian diabaikan obat tertelan.

Perawatan lebih lanjut adalah yang mendukung. Sepuluh jam setelah ia

ditemukan pingsan, dia bisa berbicara dengan jelas, refleks tendon dalam-normal,
dan tekanan darah 140/90 mm Hg.
Analisis toksikologi menunjukkan konsentrasi meprobamate darah awal
14,4 mg / dL. Ia kemudian mengetahui bahwa dia benar-benar menelan 95 tablet
meprobamate, atau sekitar 38 gram.
Dia terus menunjukkan peningkatan sepanjang hari kedua dia di rumah sakit
dan pada tengah malam sedang beristirahat dengan nyaman. Tekanan darah
140/80 mm Hg. Namun pada 01:30, ia ditemukan tak sadarkan diri dan sianotik
(membiru), tanpa denyut nadi atau pernapasan. Upaya untuk menghidupkan
kembali tidak berhasil.
Temuan autopsi awalnya tidak memberikan bukti atau penjelasan patologis
untuk kematiannya, atau mengapa ia menunjukkan tingkat moderat edema paru
dan kemacetan viseral. Konsentrasi meprobamate otopsi meliputi: darah, 18 mg /
dL; otak, 14 mg / dL; ginjal, 50 mg / dL; hati, 30mmg / dL; dan jumlah isi perut,
25 g. saat itulah massa putih besar ditemukan di perutnya.
Diskusi
1. Pasien ini melakukan hal yang wajar sampai ia ditemukan tak sadarkan diri
dan sianotik di rumah sakit. Bagaimana Anda bisa menjelaskan peristiwa ini?
Mengapa pasien mati?
2. Apa massa putih yang ditemukan dalam perutnya? Bisakah Anda
memperkirakan bahwa penggumpalan ini meprobamate akan terjadi?
(Petunjuk: apa yang Anda pelajari dalam bab 3 tentang konsentrasi obat
tertelan).
Studi Kasus: Keracunan Methyprylon
Sejarah
Seorang wanita berusia 57 tahun itu dirawat di rumah sakit setelah dia
menelan 22,5 gr methyprylon, 2 sampai 12 jam sebelumnya. Dia mengaku sangat
koma dan tidak menanggapi rangsangan yang menyakitkan. Semua refleks tidak
ada, kecuali untuk respon papiler yang lemah terhadap cahaya. Tanda-tanda vital
meliputi tekanan darah, 60/32 mm Hg; dan denyut nadi 68 kali / menit. respirasi
yang lambat dan dangkal.
Pengobatan diterapkan dengan bilas lambung, selama tekanan waktu sistolik
turun menjadi 30 mm Hg dan pernapasan berhenti. Dia diintubasi dengan cepat,

dan pernafasan dijaga dengan respirator. Tekanan darah kembali normal dengan
metaraminol bitartrat (Aramine).
Untuk memulai diuresis paksa, manitol hipertonik dan furosemide
diberikan. Cairan intravena yang terdiri dari 5% dekstrosa dan 0,45% larutan
garam dengan kalium klorida kemudian dilanjutkan.
Empat jam setelah masuk, hemodialisis dilakukan dan, dalam waktu 2 jam
setelah dialisis, yang kornea dan mendalam refleks tendon pasien menunjukkan
tanda-tanda respon. Dialisis dilanjutkan selama 6,5 jam lain ketika gerakan otot
berkedut sedikit tercatat. Dia diberi fenitoin dan diazepam untuk mengendalikan
gerakan-gerakan mioklonik ini. Dia juga mulai bernapas dan bergerak secara
spontan.
Konsentrasi darah methyprylon awal adalah 20,9 mg / dL. Lima jam
kemudian turun menjadi 9,2 mg / dL, dan setelah dialisis, 3 mg / dL. Jumlah obat
ditemukan oleh bilas lambung adalah 4,3 gram, atau sekitar 20% dari dosis yang
tertelan. Ia juga memperkirakan bahwa jumlah dieliminasi selama periode dialisis
8,5 jam adalah 3,6 g, yang dicatat 20% dari dosis yang tertelan. Sekitar 600 mg
yang diekskresikan dalam urin, yang dicatat kurang dari 5% dari dosis yang
tertelan.
Dengan 18 jam setelah masuk, pasien benar-benar terjaga, sadar lingkungan,
dan mencoba untuk berbicara. Selama tampilan hari berikutnya dia bingung, tapi
ini secara bertahap dibersihkan, dan dia dipulangkan pada hari ke 12 di rumah
sakit.
1.

Diskusi
Pasien ini, pulih dari keracunan yang disebabkan oleh obat penenang CNS.
Komentar pada penggunaan ukuran terapeutik.
STUDI KASUS: OVERDOSIS MASSIVE DIAZEPAM
Sejarah: Kasus 1
Seorang wanita berusia 61 tahun itu dirawat di rumah sakit sekitar 8 jam
setelah mengkonsumsi 450-500 mg diazepam. Dia menerima kemoterapi untuk
myeloma ganda dan imipramine untuk depresi. Overdosis narkoba merupakan
mencoba bunuh diri. Pada saat masuk, tekanan darah 110/80 mm Hg; denyut
jantung, 75 sampai 80 denyut / menit; dan pernapasan, 20 / menit. ia tampak

tertekan dan tanggap hanya terhadap rangsangan berbahaya. Hasil uji

laboratorium dalam batas normal.
Penyebab keracunan awalnya tidak dari nalokson hidroklorida (Narcan), 0,4
mg, dan 50% dekstrosa. Dia tidak menunjukkan perbaikan. Oleh karena itu ia
ditempatkan di bawah pengawasan konstan, dan perawatan lebih lanjut adalah
nonspesifik. Pemberian cairan terus. Selain kejadian diisolasi hipotensi ringan
(90/50 mm Hg) yang segera teratasi, tidak ada perubahan besar dalam keadaan
klinisnya.
Dia sepenuhnya waspada dan responsif 24 jam setelah masuk dan
dipulangkan hari berikutnya tanpa komplikasi jelas.
Sejarah: Kasus 2
Seorang pria berusia 28 tahun dibawa ke rumah sakit sekitar 10 jam setelah
menelan 2000 mg diazepam. Tanda-tanda Vita meliputi tekanan darah, 100/60
mmHg; denyut jantung, 68 beta / min; dan pernapasan, 16 / min. ia responsif
terhadap rangsangan verbal, dan berorientasi pada waktu, tempat, dan orang.
Semua hasil uji laboratorium berada dalam batas fisiologis normal. awal;
Konsentrasi diazepam darah kurang lebih 20 mg / mL, yang setidaknya 40 kali
konsentrasi obat minimal yang efektif. Konsentrasi diazepam darah tetap
meningkat jauh di atas konsentrasi terapi normal sekitar 4 sampai 5 hari.
Pengobatan awal pasien meliputi intravena 50% dekstrosa dan nalokson
hidroklorida, 0,4 mg. kondisinya tidak membaik. Ia kemudian ditempatkan bawah
pengawasan dan tanda-tanda vital dipantau. Dia tanggap dan penuh waspada
dalam waktu 2 hari setelah konsumsi, yang pada waktu ia dipindahkan ke rumah
sakit jiwa untuk evaluasi lebih lanjut.
1.

Diskusi
Apakah tampak aneh bahwa kedua pasien dinyatakan selamat dari dosis besar
obat ini? Jika Anda tidak setuju, jelaskan mengapa. Dalam kasus juga tidak
terjadi muntah yang spontan, juga bukan disebabkan. Dengan demikian, kedua

2.

korban mungkin tidak menyerap sebagian besar dari apa yang mereka telan.
Mengapa nalokson digunakan dalam pengobatan awal pasien kedua? Mengapa

3.

dekstrosa diberikan?
Meskipun pemulihan adalah cepat untuk pasien 2, konsentrasi darah diazepam
tetap meningkat jauh di atas kisaran terapi selama beberapa hari. Mengapa ia

sepenuhnya pulih jauh sebelum konsentrasi darah berada dalam kisaran

terapeutik (yaitu, faktor apa dapat menjelaskan perbedaan ini)?
Studi kasus: keracunan Clonazepam
sejarah
Seorang anak 4 tahun ditemukan oleh ibunya di lantai ruang tamu. Di lantai
di ruang bersebelahan beberapa dibuka dan ceceran botol obat antikonvulsan
ibunya, clonazepam, benzodiazepin. Ibu yang terakhir melihat anak itu sekitar 5
jam sebelumnya. Saat itu ia berperilaku normal. Sekarang, anak itu tidak
arousable.
Ia dibawa ke rumah sakit di mana ia terbangun dengan mudah. Ia menerima
sirup ipecac, yang menghasilkan muntahan jernih. Karena diasumsikan bahwa (a)
dia menelan jumlah besar clonazepam, dan (b) tablet telah terlarut dan ia
tampaknya menyerap obat, dia dibawa ke pusat medis yang lebih besar.
Pada masuk, tanda-tanda vital meliputi denyut nadi, 80 denyut / menit;
tekanan darah, 80/56 mmHg; respirasi, 18 / menit; dan suhu, 36oC. Dia
menanggapi perintah vokal, tetapi tidak membuat gerakan spontan, dan tidak
bersuara. Pupil yang miotic, dan setara. Refleks tendon dalam yang cepat dan
simetris. Temuan laboratorium ditunjukkan pada tabel 14.8.
Anak laki-laki ditempatkan pada monitor jantung di ICU. Dosis uji 0,4 mg
nalokson tidak menghasilkan perubahan kondisinya. Bilas lambung dibesarkan
Tidak ada fragmen tablet. Ia kemudian diberi magnesium sulfat (5 g) dan arang
aktif (5 g) melalui selang nasogastrik. Sebuah arang dikeluarkan pada 3 jam.
Selama 24 jam pertama rawat inap, tujuh siklus yang berbeda mulai dari
agitasi waspada terhadap koma responsif dengan pupil miotic dicatat. Abdomen
gagal untuk mengungkapkan adanya konkresi. Dengan 5 jam pasca masuk, bunyi
usus yang nyata hipoaktif. Dosis kedua magnesium sulfat mengembalikan
aktivitas usus normal.
Dengan 24 jam pasca penerimaan (36 jam postingestive) anak itu siaga,
aktif, dan dalam kondisi normal. Dia terus selama 7 hari, pada saat pemeriksaan
fisik normal.
Sampel darah yang diambil tak lama setelah masuk dikirim untuk analisis.
Ini mengungkapkan konsentrasi darah clonazepam dari 69 ng / mL. Dosis terapi

oral yang khas pada orang dewasa, diukur 8 jam pasca konsumsi, akan
memberikan konsentrasi darah dari 4,2-9,6 ng / mL. (lihat ref.35.)
Tabel 14.8. hasil laboratorium
Na+
= 138 mEq / L
K+
= 4,8 mEq / L
Glukosa
= 125 mg / dL
BUN
= 6 mg / dL
SGOT
= 17 U / L
BUN, nitrogen urea darah; SGOT. Serum transaminase oksaloasetat
glutamat.
1.

Diskusi
Jelaskan fenomena SSP siklus dan jelaskan bagaimana pergeseran respons

2.

neurologis yang diilustrasikan dalam kasus ini.

Ketika pupil anak itu digambarkan sebagai miotic dan merata, apa artinya ini

3.

sejauh ciri diagnostik?

Mengapa naloxone diberikan? Ketika pasien tidak menanggapi nalokson, apa
kesimpulan

4.

yang

bisa

dibuat

mengenai

kemungkinan

konsumsi

benzodiazepine?
Mengapa clonazepam menyebabkan penurunan bunyi usus?
Studi Kasus: Flumazenil Untuk Pemulihan Refraktori Benzodiazepin Yang
Disebabkan Guncangan
Sejarah
Seorang wanita 76 tahun tiba di fasilitas darurat mengeluh kelemahan. Dia
memiliki sejarah panjang ortopnea progresif, edema kaki, dan batuk yang
progresif. Dia memiliki kebiasaan merokok jangka panjang, namun membantah
diketahui, masalah medis yang terkait.
Wanita itu siaga. Respirasi (bekerja) adalah 40 / menit; denyut nadi adalah
biasa. 117 denyut / menit; tekanan darah, 180/80 mmHg. hasil fisik yang
bersangkutan meliputi kehadiran rales di bagian bawah kanan dada kirinya.
Ringan sampai sedang pedal edema diamati. Sebuah film rontgen dada
menunjukkan beberapa massa di paru-paru kanan dan besar efusi pleura kiri.
Intubasi trakea oral dilakukan dan diazepam 10 mg diberikan selama 3
menit ketika pasien mengalami gagal napas. Satu menit kemudian pasien menjadi
bradikardia (40 denyut / menit), hipotensi (tekanan sistolik 40 mmHg), dan dia
membutuhkan bantuan ventilasi. Kerusakan ini dianggap karena benzodiazepine
tersebut.

Pasien menerima 1 mg atropin dan infus dopamin dari 20 mg / kg / min.

Intervensi ini meningkat denyut nadinya 50 denyut / menit dan tekanan darah
sistolik hanya 60 mmHg setelah 5 menit.
Dia kemudian menerima flumazenil 1 mg intravena. Dalam 2 menit, denyut
nadinya meningkat menjadi 74 denyut / menit, tekanan sistolik meningkat
menjadi 100 mmHg, dan benzodiazepine-yang diinduksi SSP dan pernafasan
depresi benar-benar terbalik. Infus dopamin dengan cepat dihentikan dengan tidak
ada perubahan dalam kondisi pasien.
Pasien dirawat ICU dan diagnosis adenokarsinoma paru-paru dikonfirmasi.
Beberapa hari kemudian ia kembali mengembangkan agitasi yang ia menerima
lorazepam 1 mg, intravena. Dia kembali menunjukkan bradikardia dan hipotensi.
Dia tidak responsif terhadap terapi standar. Memburuknya status kardiovaskular
nya tidak diobati dan tanda-tanda vital nya kembali normal dengan 90 menit.
Setelah perawatan rumah sakit berkepanjangan pasien meninggal karena kanker
nya (lihat ref.6)
1.

Diskusi
jelaskan mekanisme kerja dari flumazenil dalam membalikkan efek farmakologis
diazepine-diinduksi. Pasien tidak menerima flumazenil setelah reaksi yang
merugikan

2.

lorazepam.

Apakah

ia

memiliki

membalikkan

tindakan

benzodiazepin ini telah itu telah diberikan?

Dosis intravena 10 mg diazepam biasanya tidak beracun. uraikan faktor-faktor
yang mungkin telah memberi kontribusi respon yang merugikan pasien ini ke
diazepam.