Bases moleculares del cncer

Molecular basis of cancer

Judith MezaJunco,* Aldo MontaoLoza,** Alvaro AguayoGonzlez***

* Residente de tercer ao de Oncologa.

** Residente de tercer ao de Gastroenterologia.
*** Departamento de Oncologa. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn.

Reimpresos:
Dra. Judith MezaJunco
Departamento de Oncologa.
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.
Vasco de Quiroga No. 15. Col. Seccin XVI,
14080. Mxico, D.F.
Correo electrnico: judithmj@hotmail.com

Recibido el 8 de marzo de 2005.

Aceptado el 3 de agosto de 2005.

ABSTRACT
Cancer is a group of diseases characterized by an autonomous proliferation of
neoplastia cells which have a number of alterations, including mutations and genetic
instability. Cellular functions are controlled by proteins, and because these proteins are
encoded by DNA organized into genes, molecular studies have shown that cancer is a
paradigm of acquired genetic disease. The process of protein production involves a
cascade of several different steps, each with its attendant enzymes, which are also
encoded by DNA and regulated by other proteins. Most steps in the process can be
affected, eventually leading to an alteration in the amount or structure of proteins,
which in turn affects cellular function. However, whereas cellular function may be
altered by disturbance of one gene, malignant transformation is thought to require two

or more abnormalities occurring in the same cell. Although there are mechanisms
responsible for DNA maintenance and repair, the basic structure of DNA and the order
of the nucleotide bases can be mutated. These mutations can be inherited or can occur
sporadically, and can be present in all cells or only in the tumor cells. At the nucleotide
level, these mutations can be substitutions, additions or deletions. Several of the
oncogenes discussed below, including the pB3, cfms, and Ras genes, can be activated
by point mutations that lead to aminoacid substitution in critical portions of the
protein. This article examines the current concepts relating to cellular mechanism that
underlie the molecular alterations that characterize the development of cancer.
Key words. Cancer. Neoplastia cells. Oncogenes. Genes suppressor tumors.

RESUMEN
El cncer comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferacin
autnoma de clulas neoplsicas que tienen varias alteraciones, incluyendo mutaciones
e inestabilidad gentica. Las funciones celulares son controladas por protenas
codificadas por DNA que est organizado en genes y los estudios moleculares han
mostrado que el cncer es el paradigma de una enfermedad gentica adquirida. El
proceso de produccin de las protenas involucra una serie de eventos, cada uno de
stos con sus respectivas enzimas, las cuales tambin son codificadas por DNA y
reguladas por otras protenas. La mayora de estos eventos puede verse afectada y
eventualmente desencadenar una alteracin en la cantidad o estructura proteica, que a
su vez afecte la funcin celular. Sin embargo, mientras que la funcin celular puede ser
alterada por disturbios de un gen, la transformacin maligna requiere que ocurran dos
o ms anormalidades en la misma clula. Si bien, existen mecanismos responsables
del mantenimiento y la reparacin de DNA, su estructura bsica y el orden de sus
bases de nucletidos puede mutar. Estas mutaciones pueden heredarse u ocurrir de
manera espordica y pueden presentarse en todas las clulas o slo en las clulas
tumorales. A nivel de los nucletidos, estas mutaciones pueden ser sustituciones,
adiciones o deleciones. Ms adelante se discutirn varios oncogenes, incluyendo el
p53, cfms y Ras, que pueden activarse por mutaciones puntuales que originen la
sustitucin de aminocidos en puntos crticos de la protena. Este artculo examina los
conceptos actuales relacionados con los mecanismos celulares causales de las
alteraciones moleculares que caracterizan el desarrollo del cncer.
Palabras clave. Cncer. Clulas neoplsicas. Oncogenes. Genes supresores de
tumores.

INTRODUCCIN
El cncer se desarrolla a partir de la acumulacin y seleccin sucesiva de alteraciones
genticas y epigenticas, que permiten a las clulas sobrevivir, replicarse y evadir
mecanismos reguladores de apoptosis, proliferacin y del ciclo celular.1

Los mecanismos responsables de mantener y reparar el DNA pueden verse afectados

por mutaciones.2 Las mutaciones pueden ser hereditarias o espordicas y pueden
presentarse en todas las clulas de la economa o slo en las clulas tumorales. A nivel
de nucletido, estas mutaciones pueden ser por sustitucin, adicin o delecin y estas
mutaciones alteran la fisiologa celular induciendo a la transformacin de la
misma.3 Varios oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y cfms, a los cuales nos
referimos ms adelante, pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a
la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las protenas.
El descubrimiento de que los virus RNA producan tumores (retrovirus), surgi de la
observacin que la produccin del tumor era el resultado de la introduccin de
oncogenes virales dentro del genoma celular del husped. Al mismo tiempo se observ
que el DNA de varios tumores humanos difera del tejido no tumoral, y que el elemento
responsable de la transformacin maligna podra inducirse en otras "clulas blanco". La
homologa del oncogn viral, al oncogn celular fue establecida en 1976 por
Stehelin4 con su trabajo en el virus del sarcoma de Rous y el gen src, responsable de
tumor en pollos; desde entonces varios oncogenes han sido descubiertos. Adems, se
demostr que los oncogenes celulares activados existen como protooncogenes y que
su mutacin o expresin anormal conduce a la transformacin maligna. Estos
protooncogenes pueden ser divididos de acuerdo con la funcin celular.
El grupo ms pequeo de oncogenes est formado por un subgrupo de factores de
crecimiento e incluye csis, que produce el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(sus siglas en ingls PDGF); hst/Kfgf, productor de factor de crecimiento de
angiognesis; y el int2 que produce otros factores de crecimiento. Los receptores de
factores de crecimiento forman otra clase de protooncogenes e incluyen erbBl, erb
B2, met, cfms, kit, trk, ret y sea. En la estructura de estos genes se incluyen los
dominios proteicos para la unin de ligandos, transmembrana y dominios catalticos
transmembrana, los cuales en la mayora de los genes son una cinasa de tirosina que
cataliza la transferencia de un grupo fosfato hacia la protena blanco. La activacin
oncognica lleva a la activacin constitutiva del receptor en ausencia de ligando.
En el progreso de sealizacin de la membrana celular hacia el ncleo, participan el
grupo de oncogenes transductores de seales que est constituido por proteincinasas
citoplasmticas (abl, fes, fgr, Ick, src, yes, raf1, mos y pim1) y protenas unidas a
GTP (H, K, Nras, gsp y gip2). Aunque algunas de las cinasas son treoninacinasas
y serina, la mayora son tirosincinasas y comparten homologa en su dominio
cataltico. La activacin oncognica parece alterar la funcin de los dominios de
regulacin negativa, los cuales permiten a estas enzimas fosforilar constitutivamente
sus sustratos.
Los oncogenes unidos a GTP forman un pequeo subgrupo de protenas unidas a
guanina (protenas G), que son responsables de la transmisin de seales de ligandos
de superficie celular (incluyendo los factores de crecimiento, hormonas y
neurotransmisores) hacia eventuales efectores como adenilato ciclasa o fosfolipasa C.
Esta transduccin mediada por conversin de GTP hacia GDP involucra a las protenas
activadoras de GTPasa (GAP). Las protenas G tales como los oncogenes de la familia,
se activan a travs de amplificacin o por mutaciones puntuales que alteran la unin

GTP o la actividad de GTPasa, llevando a la estimulacin prolongada de las enzimas

efectoras.
El grupo ms grande de protooncogenes consiste de reguladores transcripcionales
(erbA1, erbA2, ets1, ets2, fos, jun, myb, cmyc, Lmyc, Nmyc, re, ski, H0X11,
Lyt10, lyt1, Tal1, E2A, PBX1, RARa, rhombotin/Ttg1, rhom2/Ttg2). Estos
genes contienen diferentes dominios funcionales que regulan la unin del DNA y las
interacciones protenaprotena. La expresin de estos genes est regulada para
responder a las seales de proliferacin/diferenciacin.
Las bases tericas y la evidencia de los genes supresores de tumores se originaron
del trabajo de Knudson5 en su investigacin sobre el retinoblastoma familiar y
espordico. El anlisis citogentico de familias con retinoblastoma demostr delecin
del cromosoma 13ql4 en cada clula del paciente. Las investigaciones futuras
demostraron prdida de la funcin, por delecin o mutacin del segundo alelo o alelo
remanente del gen Rb. En los casos de retinoblastoma espordico, la prdida del
primero y segundo alelo Rb estn confinadas a las clulas del tumor y por lo tanto
requiere de dos pasos en los que se alteren o pierdan ambos alelos. La prdida de
funcin del gen Rb se asocia a otros tipos de cncer, como el de mama, prstata,
clulas pequeas de pulmn y algunas neoplasias hematopoyticas. La protena
codificada por este gen es un regulador transcripcional y el blanco de inactivacin
durante la oncognesis por los productos protenicos de los virus tumorales DNA:
papiloma virus,6 virus simiano 407 y adenovirus E1A.8
El gen p53 es el segundo gen supresor de tumores, la prdida de su funcin se implica
en el desarrollo de cncer de colon, mama, pulmn y cerebro; adems del sndrome de
cncer familiar LiFraumeni,9 que ocurre de manera similar al retinoblastoma familiar,
con prdida de la funcin de un alelo en todas las clulas, seguido por la prdida del
segundo alelo en la clula tumoral.10 La inactivacin puede ocurrir a travs de la
prdida cromosmica o mutacin. El gen Bcl211 es un gen regulador de la muerte
celular programada (apoptosis). La protena Bcl2 funciona en la membrana celular de
la mitocondria, prolongando la vida de la clula individual, previniendo su apoptosis. El
incremento en la vida de las clulas afectadas puede no conferir una transformacin
maligna, pero permite la activacin de protooncogenes o la prdida de la funcin de
los genes supresores de tumores.12

CICLO CELULAR
El intervalo entre cada divisin celular es definido como ciclo celular. Cada ciclo celular
consiste en cuatro fases ordenadas y estrictamente reguladas, denominadas Gl (brecha
o gap 1), S (sntesis de DNA), G2 (brecha o gap 2) y M (mitosis/meiosis). La sntesis
del DNA ocurre en la fase S, la separacin de cromosomas y divisin celular ocurre en
la fase M, y las fases Gl y 2, son de crecimiento. Las clulas mamferas quiescentes
que no estn activamente en crecimiento residen en la fase GO, un estado de
descanso. Los factores que modulan la salida de GO y la progresin a Gl son cruciales
para determinar la frecuencia del crecimiento.13

El ciclo celular regula la duplicacin de la informacin gentica. Los puntos de

restriccin son pausas en el ciclo celular durante los cuales se asegura la duplicacin
del DNA y permiten editar y reparar la informacin gentica que cada clula hija
recibe. Antes que las clulas no transformadas pasen al punto de restriccin requieren
de factores de crecimiento y nutrientes especficos. Posterior al paso del punto de
restriccin, la progresin es factor y nutriente independiente. Debido a que la clula es
dependiente de varios estmulos extracelulares durante la fase Gl, esta fase es
considerada un punto primario en la regulacin del crecimiento.14

Controladores del ciclo celular

Los estudios genticos identificaron al gen crtico, cdc2, que controla la progresin del
ciclo celular. El producto gentico de cdc2 regula la transicin de la fase S y M. Este
gen codifica una proteincinasa serina/treonina de 34kDa (p34cdc2). Actualmente se
conocen varios homlogos de cdc2 y son llamados cinasas dependientes de ciclinas
(cdks).15
Los estudios bioqumicos muestran que la protena cdc2 est presente en niveles
constantes a travs del ciclo celular con actividad oscilante, lo cual implica que factores
exgenos regulan su actividad. Se han estudiado dos principales mecanismos
postraslacionales: subunidades y modificaciones covalentes por fosforilacin. Las
ciclinas son sintetizadas durante la interfase y son destruidas abruptamente al final de
la mitosis. Al inicio se identificaron dos ciclinas (A y B), actualmente se conocen seis
familias de genes de ciclinas en mamferos, stas son clasificadas por su secuencia
homologa y por el punto dentro del ciclo celular en el cual tienen su funcin. Son
divididas en dos clases funcionales: las que actan en G2/M (ciclinas Bl y B2)16 y las
que actan en Gl/S (ciclinas C, D y E).17,18 La ciclina A es la excepcin, ya que est
presente de la fase S a la M.19
La nueva familia de genes supresores de tumores, implicados en la regulacin del ciclo
celular aberrante, tienen la funcin de evitar la progresin del ciclo celular al interferir
con la activacin de ciclinas/cinasas de cdk. Las tres principales protenas inhibidoras
de cinasa de cdk son p21, p27 y pl6.2022 Estos productos genticos detienen el
crecimiento en ausencia de factores de crecimiento, por reguladores negativos del
crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta o por agentes que daan
el DNA induciendo la expresin de p53; en tales casos las clulas responden
produciendo estas protenas inhibidoras ciclinas/cdk.23

Ciclinas de fase G2/M

Las ciclinas B son necesarias para llegar a la mitosis y su degradacin es necesaria
para salir de la misma. Son degradadas abruptamente en la transicin de metafase

anafase. Cuando las ciclinas estn mutadas hay arresto en la metafase debido a que
no se pueden degradar.
La ciclina A se sintetiza durante la fase S y es degradada durante la metafase, poco
antes de la destruccin de la ciclina B. La mutacin en la ciclina A previene la
progresin de la fase S y M. La ciclina A, pero no la B, se asocia con protenas
reguladoras del crecimiento celular, como el producto del gen del retinoblastoma (Rb),
el factor de transcripcin E2F y la oncoprotena E1A del adenovirus. Hasta el momento
no se ha aislado un homlogo de ciclina A en levaduras, sugiriendo un papel crtico en
el control del ciclo celular en eucariontes.

Ciclinas de fase Gl/S

Las ciclinas Gl/S se clasifican como C, D y E, se expresan especficamente durante la
fase Gl y S. Las ciclinas E son asociadas con cdk2. El complejo Ecdk2 tambin se
combina con otras protenas reguladoras celulares como Rb y E2F. Las ciclinas D se
asocian con cdks 2, 4 y 5; el complejo ciclina Dcdk4 fosforila especficamente el
producto del gen Rb; los complejos ciclina DI y D3cdk2 se asocian con el antgeno
nuclear de proliferacin celular (PCNA).24 En la figura 1 se ejemplifican los eventos ms
importantes del ciclo celular.

Factores de crecimiento
La comunicacin intercelular es crtica para el desarrollo embrionario y diferenciacin
de los tejidos, as como para la respuesta sistmica a heridas e infecciones. Estas
complejas vas de sealizacin son en gran parte reguladas por factores de
crecimiento, stos pueden influir en la proliferacin celular por vas positivas o
negativas e inducir una serie de respuestas en clulas blancoespecficas. La
interaccin de un factor de crecimiento con su receptor por una unin especfica, activa
la cascada de eventos bioqumicos intracelulares. Las molculas que regulan estas
respuestas son llamadas segundos mensajeros.

Receptores de los factores de crecimiento

Estos receptores tienen varios dominios, como los ligandos de unin extracelular,
transmembrana, proteincinasa de tirosina y de carboxilo terminal. La activacin del
receptor puede suceder por dos mecanismos: por cambios conformacionales en el
dominio externo del receptor y por dimeriz acin u oligomerizacin del receptor
inducida por el ligando de unin.25
1. Familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF). Esta familia incluye el
factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), factor de crecimiento similar al EGF
de unin a heparina, factor de crecimiento derivado de schwannoma, amfirregulina y
betacelulina. Estas protenas comparten similitudes de secuencia, as como alta
afinidad por el receptor del EGF y efectos mitognicos en clulas con respuesta al EGF.
Hay cuatro receptores del EGF, designados como ERBB 1, 2, 3 y 4.26,27
2. Familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Hay nueve miembros
conocidos de esta familia, tambin llamados factores de crecimiento de unin a la
heparina. Debido a que sta puede unirse a estas protenas y potenciar su actividad
biolgica; stos incluyen al FGF acdico (FGF1), FGF bsico (FGF2), int2 (FGF3), hst/
KS3 (FGF4), FGF5, FGF6, factor de crecimiento de queratinocitos (FGF7), factor de
crecimiento inducido por andrgenos (FGF8) y factor activador glial (FGF9). Los FGFs
son mitognicos para las clulas mesenquimatosas, neuroectodrmicas y de origen
epidrmico, y su sobreexpresin puede ocasionar transformacin maligna. Algunos FGF
mantienen la supervivencia neuronal, inducen la diferenciacin de adipocitos y de
clulas neuroepiteliales y puede inhibir la diferenciacin de las clulas musculares. 28
3. Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). Tambin llamado hepatotropina o
hepatopoyetina. Tiene actividad de regeneracin de las clulas hepticas, es mitgeno
para los melanocitos, clulas renales tubulares, endoteliales y algunas epiteliales.
Parece ser idntico a los factores que interactan en la dispersin de las clulas
endoteliales y vasculares.29
4. Familia del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). La insulina se
involucra en la regulacin de las respuestas anablicas, como la captura de glucosa,

lipognesis, transporte de iones y aminocidos; tambin estimula la sntesis del DNA y

el crecimiento celular. Las funciones de los IGF I y II, se reconocieron como factores
sricos que interactan con la hormona de crecimiento para estimular al tejido
esqueltico, por lo que anteriormente se llamaban somatomedinas. La somatomedina
C es idntica al IGF tipo I y el factor estimulante de la multiplicacin es idntico al IGF
tipo II. Los principales efectos biolgicos de los IGF son la estimulacin de la
replicacin celular. Los receptores para IGF tipo I poseen actividad de tirosincinasa,
en contraste con los receptores del IGF tipo II, el cual carece de esta actividad.30
5. Neurotrofinas. El prototipo es el factor de crecimiento neural (NGF), el cual ayuda
a la supervivencia y diferenciacin de las neuronas simpticas y sensoriales del sistema
nervioso perifrico e influye en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas
colinrgicas cerebrales. La segunda neurotrofina es el factor neurotrfico derivado del
cerebro. Ambas neurotrofinas se unen con alta afinidad a miembros de la familia de
tirosincinasa (trk), un producto de protooncogn con actividad de proteincinasa de
tirosina y con menor afinidad ap75.31
6. Familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Es uno de
los principales mitgenos de las clulas del tejido conectivo; consiste en dos cadenas
(A y B). Las clulas del tejido conectivo y glial tienen gran sensibilidad a sus efectos
mitgenos. Los receptores y del PDGF se activan por dimerizacin. El PDGF se
expresa por varios tumores humanos como osteosarcoma, melanoma,
oligodendroglioma, etc.32 El factor de crecimiento derivado del endotelio vascular
(VEGF)33,34 es un mitgeno potente de las clulas endoteliales de los pequeos y
grandes vasos, adems de que promueve la angiognesis; carece de efecto sobre
fibroblastos, las clulas epiteliales de la crnea, los queratinocitos o las clulas de la
corteza suprarrenal. El factor de crecimiento placentario (PGF) es otro miembro de esta
familia y su secuencia es similar a la de VEGF y PDGF. No hay reportes de fosforilacin
por tirosina, por lo que es probable que Fit regule los efectos biolgicos de VEGF/VPF
en el endotelio capilar.
7. Factores de crecimiento para clulas hematopoyticas. El crecimiento, la
supervivencia y la diferenciacin de las clulas hematopoyticas son regulados por
diversos polipptidos (aproximadamente 18), entre los cuales estn las interleucinas,
factores estimulantes de colonias y la eritropoyetina. La sealizacin de la mayora de
estas molculas se regula por miembros de la superfamilia de receptores para
hematopoyetina, aunque el factor de crecimiento de macrfagos y el factor de clulas
madre usan receptores proteincinasa de tirosina. El factor estimulante de colonias1
(CSF1), tambin es llamado factor estimulante de macrfagos (MCSF), se sintetiza
por macrfagos y monocitos activados, as como fibroblastos y otras clulas
mesenquimatosas, regula la proliferacin y diferenciacin de los precursores de
fagocitos mononucleares y se requiere para la supervivencia de monocitos y
macrfagos maduros. El receptor del CSF1 es codificado por el protooncogn c
fms y se considera miembro de la familia de los receptores del PDGF, ya que son
similares en su secuencia primaria. La expresin de este receptor est limitada a los
monocitos, macrfagos y sus progenitores. Este oncogen puede llegar a ser activado
por mutaciones dentro del dominio extracelular que inducen constitutivamente la
actividad de proteincinasa de tirosina.35 El factor de clulas madre (SCF), participa en
la melanognesis, hematopoyesis y gametopoyesis. El producto del protooncogn c

kit es el receptor de SCF, miembro de la familia del receptor de PDGF, inicialmente

reconocido como el gen transformante del virus del sarcoma felino.

SEALES DE TRANSDUCCIN (DE LOS RECEPTORES TIROSINCINASA)

El conocimiento de la cascada de eventos bioqumicos activada por la estimulacin de
receptores tirosincinasa aument en los ltimos aos y hoy proporciona evidencia de
la importancia de estas vas de sealizacin en el cncer. El PDGF sirve como prototipo
para la identificacin de los componentes de estos sistemas. Ciertas molculas se
asocian fsicamente y/o se fosforilan por el receptor cinasa PDGF. Las conocidas hasta
el momento son fosfolipasa C (PLC), cinasa de fosfatidil inositol 3 (PI3K), p21 ras,
protena activadora de GTPasa (GAP) y tirosincinasas src. Todas stas comparten
homologa con src en las regiones 2 y 3, por lo que se llaman SH. El producto del
protooncogn far se relaciona fsicamente con el receptor y con la tirosina fosforilada,
aunque esta ltima carece de los dominios SH 2 y 3. PLC, est involucrado en la
generacin de dos segundos mensajeros importantes, trifosfato de inositol y
diacilglicerol. El primero causa liberacin de calcio intracelular y el segundo activa
protencinasas C (PKC). Los segundos mensajeros aparecen rpidamente en las
clulas despus de la estimulacin por factores de crecimiento tales como el PDGF. El
incremento relativo en su sntesis se correlaciona con la habilidad del receptor cinasa
especfico para inducir la fosforilacin de tirosina del PLC.
PI3K fosforila el anillo inositol en la tercera posicin de PI y llega a asociarse
fsicamente con varias tirosincinasas activadas. La subunidad de protena (85kDa)
contiene dos dominios SH2 y SH3 y su tirosina fosforilada, que por s misma carece de
actividad PI3K. El dominio cataltico se asocia con una protena de 110 kDa, que es
parte de un complejo heterodmero con la protena de 85kDa.
GAP tiene ntima relacin con la funcin de las protenas Ras y ras codifica a p21, que
es un componente crtico en las vas de sealizacin mitognicas intracelulares debido
a que ras p21 oncognicamente activado induce sntesis de DNA. Las mutaciones que
causan la activacin oncognica de ras llevan a la acumulacin de ras p21 GTP; GAP
estimula la actividad GTPasa inherente en ras p21 y comnmente las mutaciones
oncognicas en rasbloquean esta habilidad. GAP es un regulador negativo de la funcin
de ras, tambin participa en complejos rasp21 como un efector en las funciones de
sealizacin; por lo tanto, las mutaciones que daan las interaccionesras p21 con GAP
tambin bloquean las funciones biolgicas de ras.
La habilidad de varios receptores cinasas para interactuar con sustratos conocidos,
difiere marcadamente; el receptor cinasa de PDGF interacta con PLCy, PI3K y GAP,
mientras que el receptor de CSF1 tiene mnima afinidad por PLCy o GAP; el receptor
de EGF y erbB2 son ineficientes para la fosforilacin de tirosina GAP; los receptores
de FGF inducen fosforilacin de tirosina del sustrato conocido como p90, lo cual no se
logra con ningn otro receptor. Las seales del receptor de insulina se llevan a cabo
nicamente a travs de la protena IRS1.

Las protenas de sealizacin (localizadas por debajo del receptor en la va de

transduccin de seales mitognicas) se pueden clasificar en dos grupos: el tipo I con
funcin enzimtica, incluyen src, PLCy, GAP, fosfatasa de tirosina de PRP1C y al
oncogn vav. El tipo II, son protenas que sirven como adaptadores o subunidades
reguladoras de las protenas de sealizacin, ya que carecen de actividad cataltica.
Incluyen la subunidad p85 de PI3K, ccrk, nck, she y sem5/GRB2/ASH; nck y she son
genes de transformacin potente.
Las cinasas de protenas activadoras de mitosis (MAP) son gatillos para las vas de
transduccin de seales. Las MAP se designaron al inicio como protenas de 4145 kDa
que eran rpidamente fosforiladas en residuos de tirosina siguiendo un tratamiento de
factor de crecimiento celular o como resultado de la transformacin por oncogenes que
codifican para cinasa de tirosina. Las MAP han sido designadas de acuerdo con su
sustrato: cinasas de ERT (cinasa treonina del receptor del EGF), cinasas de MAP2
(cinasa de la protena de mielina bsica) y cinasas de RSK (cinasacinasa de la
protena S6 ribosomal). A todas stas se les conoce como ERKs (cinasas reguladoras
de seales extracelulares).
Las caractersticas ms importantes en la va de la sealizacin de factores de
crecimiento a travs de MAP cinasas empiezan a ser claras, quizs el evento ms
temprano en desencadenar la cascada de seales es la activacin de ras p21, el cual
en forma directa o indirecta activa la cinasa treonina/serina de Raf (producto del
protooncogn raf). Las formas activadas oncognicamente de Raf resultan de
deleciones o mutaciones en su dominio terminal y se han identificado en varios
tumores. El producto del oncogn raf incrementa la actividad de cinasa de
treonina/serina. La cinasa de Raf es el activador directo de la cinasa de MAP; siguiendo
la fosforilacin de la cinasa de MAP, ocurre la trascripcin gentica del producto del
protooncogn jun, el factor de transcripcin p62 y Myc; tambin fosforila a RSK y
aunque su sustrato principal es la protena S6 ribosomal, el producto del proto
oncogn Fos y una protena nuclear designada SRF tambin pueden ser sus blancos.
Se han hecho diversas investigaciones para conocer las conexiones entre las seales
bioqumicas que salen primariamente del receptor y viajan hasta el ncleo celular,
resultando en la activacin transcripcional de genes especficos y la inactivacin de
otros. Estos factores transcripcionales incluyen: jun, fos, mycc, myb,
re y ets,identificados inicialmente como oncogenes virales y posteriormente ligados a
las vas de sealizacin mitognica. Jun y fos son genes inducidos tempranamente por
una amplia variedad de factores de crecimiento en varios tipos celulares; la expresin
de myc tambin es inducida por la estimulacin de factores de crecimiento y su funcin
es crtica para la proliferacin celular normal.
En la figura 2 se esquematizan los eventos ms importantes que ocurren con los
factores de crecimiento, sus receptores y la cascada de seales.

Considerando la cascada de eventos que lleva a la proliferacin celular inducida por el

factor de crecimiento, el punto de ataque ms obvio parecera ser la interaccin inicial
entre el factor de crecimiento y su receptor en la superficie de la clula tumoral, por
medio de antagonistas especficos (contra los sitios de unin, el receptor o el factor de
crecimiento), produccin de anticuerpos monoclonales que neutralicen la funcin del
factor de crecimiento o al receptor. Es un hecho que la terapia molecular se va
incorporando a la terapia actual contra el cncer.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

El concepto de los genes supresores de tumores (GST), proviene de experimentos
genticos en clulas somticas, donde la hibridizacin entre clulas cancerosas y
clulas normales, fue no tumorignica, lo que sugiere que la presencia de uno o varios
genes de las clulas normales eran dominantes y capaces de suprimir el potencial
tumorignico de las clulas cancerosas. Con el avance en la tecnologa gentica, se
hizo posible analizar fusiones microcelulares que contenan cromosomas humanos
normales del padre y clulas cancerosas, resultando un hbrido no productor de tumor.
Con estos experimentos se han detectado varios cromosomas portadores de GST

(Cuadro 1).

Estas ideas recibieron apoyo de los estudios epidemiolgicos realizados por

Knudson5 en retinoblastomas, quien postul que haba un locus gentico que ms
tarde fue llamado gen Rb. Los pacientes con presentacin temprana y con tumores
bilaterales heredaban una copia gentica defectuosa de este gen y un alelo normal.
Con mayor frecuencia (95%), las mutaciones surgen del alelo normal y los tumores
aparecen en edades tempranas de la vida. Los pacientes con tumor unilateral nico
heredan dos alelos normales o silvestres de Rb.De manera infrecuente (una en 30,000
personas) dos mutaciones independientes ocurren en el mismo gen, destruyendo el
gen Rb y resultando en cncer. Por este postulado es el concepto de que un gen
normalmente previene el desarrollo de cncer o el crecimiento de tumores y que
ambas copias de genes deben estar perdidas para dar origen al cncer. En la forma
hereditaria del retinoblastoma, hay una mutacin heredada y una somtica, mientras
que en la forma espordica ocurren dos mutaciones somticas (Figura 3).

La existencia de los GST ha permitido un mejor entendimiento de la predisposicin

gentica al cncer, el tipo celular o tejido especficamente asociado con algunos genes
anormales y sus productos, as como la reproducibilidad en las anomalas cariotpicas
de ciertos cnceres. La existencia de los GST y de los oncogenes fue postulada hace
ms de 20 aos y actualmente se reconocen varias diferencias entre ambos (Cuadro
2).

Las mutaciones que activan a los protooncogenes hacia oncogenes pueden residir en
el gen estructural y alterar directamente al producto proteico o en algunos casos son
encontradas en la porcin reguladora de un gen y condicionan la sobreproduccin del
producto proteico normal. En ambos casos el producto gentico alterado gana una
funcin, resultando en una continua sealizacin o una seal anormal para la
proliferacin o crecimiento celular. Este tipo de mutaciones son dominantes para el
alelo silvestre y no hay seleccin futura en este gen para la acumulacin de mutaciones
en este locus. En contraste, los productos de los GST actan de alguna forma para
detener la proliferacin celular, aun en presencia de sealizaciones anormales, en este
contexto los GST son reguladores negativos de la proliferacin celular y la prdida o
mutacin de un alelo no impacta en la funcin del otro, por lo que ambos alelos deben
estar mutados para inactivar la funcin del gen.
Debido a que la mutacin de un oncogn acta de modo dominante para contribuir a la
proliferacin anormal, es poco probable que un feto que hereda tal mutacin pueda
sobrevivir normalmente a trmino, generalmente hay muerte intrauterina y pocas
veces son encontradas en la lnea germinal. Sin embargo, en algunos casos las
mutaciones de los GST pueden no desarrollar un fenotipo en estado de heterocigoto y
los individuos con mutaciones germinales en Rb yp53 nacen normalmente. En ambos
casos, hay una predisposicin alta para cncer, que con frecuencia muestran
preferencia por algn tipo celular o tejido. As, los pacientes que heredan una mutacin
de Rb frecuentemente (95%) desarrollan retinoblastomas y si este tumor es curado, el
individuo tiene un alto riesgo de desarrollar un sarcoma osteognico. La predisposicin
gentica para el desarrollo de cncer por el locus Rb y p53 resulta en una preferencia
por un tipo celular o tejido por esta enfermedad y esto no se debe a una expresin
restringida a un tejido de estas dos protenas, ya que ambas pueden ser detectadas en

todos los tejidos del cuerpo; sin embargo, la prdida de funcin de ambos genes tiene
un efecto diferente en cada tejido. Algunos tejidos dependen solamente de estos GST
para regular la proliferacin celular, como los retinoblastos; mientras que otros tejidos
pueden utilizar a los GST como amortiguadores en contra de la proliferacin celular
anormal (esto se observa con algunos oncogenes como el breabl en el cromosoma
Filadelfia de la leucemia mieloide crnica).

GEN DEL RETINOBLASTOMA Y SU PROTENA

El gen Rb reside en 200 kb de ADN en el cromosoma 13 banda 14 y est formado de
27 exones, su protena est localizada en el ncleo celular y pesa de 10 a 110 kDa.
Esta protena se encuentra en las clulas en reposo, en fase GO o Gl, formando un
complejo con el factor de trascripcin llamado E2F, ste regula la activacin
transcripcional de varios genes virales y celulares, el cual a su vez regula enzimas que
sintetizan nucletidos y polimerizan el DNA. Cuando el complejo RbE2F se expone a la
protena E1A del adenovirus, el E2F es liberado y aumenta su habilidad para transcribir
DNA y activar genes para que la clula entre a la fase S del ciclo. Rbtambin regula
otras protenas o factores de transcripcin de la misma manera. Las mutaciones en el
sitio de unin de Rb, liberan al factor de transcripcin e impiden regular sus actividades
en el ciclo celular. Los productos que liberan oncogenes virales actan unindose
al Rb (con mayor afinidad que E2F) y liberando los factores de transcripcin.36

GEN P53 Y SU PROTENA

El gen p53 en humanos reside en 20 kb de DNA del 7pl3.1, est compuesto de 11
exones que producen ARNm de 2.22,5 kb y se expresan en casi todos los tipos
celulares de los tejidos del cuerpo. La protena del gen p53est formada por 393
residuos de aminocidos y es una fosfoprotena nuclear. De acuerdo con su secuencia
de aminocidos se le conocen tres dominios o unidades funcionales: el residuo de
aminocido 1, que contiene residuos de serina que son fosforilados por cinasas; el
segundo dominio es el responsable de unir secuencias especficas de DNA de p53 y el
dominio carboxilo terminal, que contiene residuos que son fosforilados por actividad de
cdk, encadenando a p53 para su actividad cinasa en el ciclo celular.
Las mutaciones de p53 se han detectado en varios carcinomas (ano, cerebro, colon,
esfago, estmago, hgado, pulmn, linfomas, ovario y prstata). La mayora de las
veces (87%) la mutacin consiste en prdida de produccin de su protena (mutacin
sin sentido). Las mutaciones somticas dep53 se encuentran en 5060% de los
cnceres humanos y tambin se pueden encontrar en mutaciones germinales de
algunas familias, como en el sndrome de LiFraumeni. Estos pacientes, adems,
tienen un alto riesgo de desarrollar segundas neoplasias a lo largo de su vida.
El fenotipo de los genes p53 mutados y sus productos genticos resultan de uno de
tres eventos: el primero resulta en prdida de la funcin para la supresin del
crecimiento celular; el segundo consiste en ganancia de una nueva funcin para

promover el crecimiento tumoral y el tercero en aumento en la inmortalizacin celular.

La vida media de la protena silvestre dep53 es slo de 20 minutos, mientras que la de
las protenas mutadas es de horas, lo cual resulta en concentraciones mucho mayores
de protenas p53 en clulas transformadas y en tejido tumoral. El p53 acta como un
factor de transcripcin o un activador transcripcional, las formas mutadas de la
protena p53 tiene habilidad reducida o inhabilidad para unirse al DNA. Hay varios
mecanismos para inactivar el gen supresor de tumores p53 en cncer, la primera y
ms comn en cnceres humanos es por mutacin; la segunda es por la va de
productos oncognicos virales, tales como la protena E6 del VPH 16 o 18 en cncer
cervical y la tercera va es por amplificacin del gen mdm2, que se observa en varios
sarcomas humanos. Recientemente se ha descrito un cuarto mecanismo, que resulta
en la inactivacin de la funcin dep53por localizacin intracitoplsmica de la protena
p53.
El antgeno SV40 T se une al p53 tipo silvestre y bloquea su habilidad para unirse a
secuencias especficas de DNA; la protena E1B del adenovirus y las protenas 18 y 16
del virus de papiloma humano (VPH), bloquean la habilidad dep53 para estimular la
expresin de genes regulados por ste.37

ONCOGENES
El cncer es un desorden que resulta de cambios genticos en la clula por mutaciones
adquiridas a travs del tiempo en mltiples genes o por mutaciones en genes clave que
predisponen a cnceres especficos. Por otro lado, se encuentra la etiologa infecciosa
del cncer, en la que algunos virus tumorales inducen transformacin al afectar
directamente a la clula. Los estudios de oncognesis viral sugieren que el fenotipo
maligno puede ser inducido por uno o varios eventos en genes particulares y que tales
genes pueden ser transmitidos por virus. La transformacin resulta de la activacin o
mutacin de genes reguladores clave que codifican productos con efecto pleiotpico
profundo en el crecimiento y diferenciacin celular. Estos genes celulares o virales
responsables de inducir o mantener el fenotipo maligno se conocen como oncogenes,
mientras que sus formas normales o no alteradas son conocidas como proto
oncogenes. Los tumores humanos se desarrollan como resultado de la transmisin viral
de tales genes o de la activacin de genes funcionalmente similares que se encuentran
en el genoma vertebrado humano. Las mutaciones no son el nico mecanismo para
activar a los oncogenes, en algunos casos como el protooncogn viral gag, la protena
de fusin es activada. En la mayora de los casos, la transformacin es dependiente de
la yuxtaposicin del protooncogn hacia la porcin terminal viral (LTR). El resultado
de esta yuxtaposicin es la sobrexpresin o la prdida de la regulacin trascripcional
de la protena, lo cual incrementa el producto protenico del gen, ocasionando cambios
en su estructura o expresin, con niveles altos o en tiempos inapropiados, lo que
implica la oncogenicidad. Los retrovirus pueden inducir algunos tumores con una larga
latencia (meses) y con pocos tumores; lo contrario sucede con los virus transformantes
que tienen latencias cortas (semanas) y pueden inducir mltiples tumores.

Los virus conocidos hasta el momento que contribuyen a la formacin de tumores son
pocos (Cuadro 3), por lo que la etiologa viral del cncer no ha sido demostrada en la
mayora de los tumores humanos.

Cuando los oncogenes virales fueron caracterizados se hicieron varias observaciones,

como que algunos oncogenes pueden transformar fcilmente clulas NIH 3T3, mientras
que otros no. Las propiedades ms importantes y claves del fenotipo modificado son la
transformacin morfolgica y la inmortalizacin de las clulas. Los oncogenes como el
vsrc, vraf y la protena media del poliomavirus T, miembros de la familia ras,se
consideran oncogenes que inducen transformacin morfolgica. Los oncogenes vmuy,
vmyb y el antgeno del polioma T, son genes inmortalizantes sin capacidad
transformante.
Muchos de los oncogenes se encuentran en la membrana o en el citosol celular y
codifican elementos para las vas de transduccin de seales. Otro gran grupo de stos
codifica protenas nucleares, como myc, myb, fos, yerbA. Pueden actuar afectando la
regulacin del ciclo celular, inhibiendo las vas normales involucradas en diferenciacin,
apoptosis o estimulacin del ciclo celular.
La activacin de los oncogenes en tumores humanos tiene especificidad por algunos
tejidos; la amplificacin del gen Nmyc ocurre comnmente en el neuroblastoma y en
el cncer pulmonar de clulas pequeas, pero es extremadamente raro en otros
tumores slidos de adultos. La traslocacin bcrabl casi siempre est presente en la
leucemia mieloide crnica y es particular para esta enfermedad y sus variantes. El
gen ras se encuentra mutado en un alto porcentaje de los cnceres de pncreas,
colorrectales y pulmonares y casi nunca en el esofgico, prosttico y mamario. La base
de estas diferencias es desconocida. La transformacin maligna requiere de una
proliferacin incontrolada, invasin a tejidos adyacentes y el desarrollo de metstasis;
en ausencia de lo ltimo, lo primero se convierte en un tumor benigno. Ciertos
oncogenes como ras pueden contribuir a ambos fenotipos.
La determinacin de todas estas vas moleculares requeridas para el mantenimiento de
la transformacin maligna es crucial para el desarrollo de terapias especficas
efectivas.38

ANGIOGNESIS
La capacidad de un tumor para inducir la proliferacin de vasos sanguneos en el
husped tiene un efecto importante en el crecimiento tumoral y el desarrollo de
metstasis. La actividad angiognica promueve la expansin rpida de las clulas
tumorales e incrementa el riesgo de metstasis. La observacin de que el crecimiento
tumoral depende de la induccin de neovascularizacin, se origin a principios de
1960, cuando las clulas tumorales eran inoculadas dentro de rganos prefundidos
aislados y la ausencia completa de angiognesis fue asociada con la restriccin del
crecimiento, con tumores pequeos menores de un mm3. Cuando el tumor era
transferido al ratn de origen, ste comenzaba a neovascularizarse y creca ms de
1,000 veces que en el rgano aislado. En 1971, Judah Folkman propuso la hiptesis de
que una vez que el tumor existe, cada incremento en la poblacin celular es precedido
por el aumento de capilares nuevos; existe evidencia indirecta que apoya esta
hiptesis:
El crecimiento tumoral en la crnea avascular del conejo se desarrolla lentamente y
en forma lineal; despus de la vascularizacin presenta un crecimiento exponencial y
rpido.
Los tumores suspendidos en el fluido acuoso de la cmara anterior del ojo del conejo
permanecen viables, avasculares y con un tamao limitado (menor de 1 mm3).
Despus de inducir neovascularizacin del iris, el tumor puede crecer 16,000 veces su
tamao original en dos semanas.
El crecimiento tumoral en el humor vitreo del conejo tiende a ser no mayor de 0.5
mm a lo largo de 100 das; una vez que el tumor llega a la retina, comienza la
neovascularizacin y en dos semanas puede incrementar su tamao 19,000 veces.
Los tumores implantados en la membrana corioalantoidea tienen restriccin en su
crecimiento mientras son avasculares, pero crecen rpidamente una vez
vascularizados.
Las metstasis del cncer de ovario (en humanos) al peritoneo, tan pequeos como
una semilla, raramente crecen ms all de unos pocos milmetros, hasta despus de
vascularizarse. La evidencia directa que apoya la misma hiptesis est basada en los
siguientes puntos:
1. Un inhibidor de la angiognesis, anlogo sinttico de fumagilin (AGM1470), inhibe
potencialmente el crecimiento tumoral y el de las clulas endoteliales in vivo e in vitro.
2. El factor de crecimiento de fibroblastos bsico (bFGF) es mitgeno para las clulas
endoteliales vasculares y tiene propiedades angiognicas; es producido por las clulas
endoteliales y stas tambin tienen receptores para este factor. Los estudios
experimentales que inocularon el DNA de bFGF humano a fibroblastos normales de
ratn, mostraron que estos fibroblastos fueron tumorig nicos, formando tumores
grandes y letales. La angiognesis fue mediada por la liberacin de bFGF del mismo y
esta liberacin se puede neutralizar por anticuerpos especficos con reduccin
dramtica en la neovascularizacin y volumen tumoral.

3. En otro experimento, el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular

(VEGF), un pptido angiognico, fue neutralizado por anticuerpos; este anticuerpo fue
administrado a ratones con tumores productores del VEGF y el crecimiento tumoral fue
inhibido en ms de 90%.
La hiptesis de que el crecimiento tumoral es dependiente de angiognesis, es
consistente con la observacin de que la angiognesis es necesaria, pero no suficiente
para continuar el crecimiento tumoral. Aunque la ausencia de angiognesis puede
limitar el crecimiento tumoral, la instalacin de angiognesis en un tumor permite,
pero no garantiza, la expansin tumoral.39

ANGIOGNESIS Y METSTASIS
En el inicio de la cascada de las metstasis, la angiognesis facilita la expansin del
tumor primario y proporciona un incremento del rea de superficie vascular que
permite que el tumor escape dentro de la circulacin y la expansin de implantes
metastsicos (Figura 4).

El melanoma cutneo menor de 0.76 mm de profundidad, rara vez produce metstasis,

mientras que los mayores de 1 mm tienen un potencial metastsico y letal. Esto se
asocia a angiognesis en la dermis, as como a neovascularizacin tumoral. La
neovascularizacin en tumores humanos actualmente se puede medir con anticuerpos
que identifican especficamente clulas endoteliales, tales como el antgeno relacionado
con el factor VIII. Este mtodo revela correlacin directa entre la alta densidad
microvascular en el corte histolgico de un cncer de mama invasor y la ocurrencia de
metstasis.
Las metstasis a ganglios linfticos tambin dependen de la angiognesis del tumor
primario, la neovascularizacin per se, puede incrementar la presin y el flujo de linfa
del tumor hacia los ganglios linfticos regionales.
La mayora de los tumores nacen sin actividad angiognica, existen en el estadio in
situ sin neovascularizacin por periodos largos. La neovascularizacin empieza cuando
un subgrupo de clulas dentro del tumor cambia hacia el fenotipo angiognico. En

algunos casos este cambio puede ocurrir antes de que el tumor est completamente
desarrollado (etapas preneoplsicas o preinvasoras).

Fase prevascular
En el tumor primario. Durante esta fase, la actividad angiognica es mnima o
ausente, el tumor permanece pequeo, el crecimiento celular es lento y el tiempo de
doblaje lleva aos; sin embargo, la proliferacin celular (medida con el ndice de
timidina) es tan alta como en la de un gran tumor vascularizado; si bien, la generacin
de clulas tumorales nuevas est balanceada por la muerte de clulas tumorales. La
mayora de las neoplasias prevasculares son difciles de detectar a menos que se
encuentren en la superficie, como en la piel, mucosa oral, cervix o vejiga.
En la metstasis. Uno de los mecanismos por los cuales las micrometstasis
pueden permanecer latentes por varios aos (por ejemplo, en cncer de mama o
pulmn), es que permanezcan en la fase prevascular. La neovascularizacin puede
permitir la expansin rpida y replicacin de las metstasis.

Fase vascular
Los tumores humanos que se someten a neovascularizacin entran en una fase de
crecimiento rpido, intensificacin de la invasin e incremento en el potencial
metastsico.
La neovascularizacin proporciona el inter cambio de nutrientes,
oxgeno y desechos. Las clulas endoteliales liberan factores de crecimiento (PDGF,
IGF, citocinas, GMCSF) que estimulan a las clulas tumorales (efecto paracrino).
La neovascularizacin es responsable de algunos sntomas que aparecen
despus de que el tumor ha cambiado a un fenotipo angiognico. La sangre en
la orina, esputo o entre los periodos menstruales, puede significar la presencia de un
tumor vascularizado en la vejiga, pulmn o cervix. Tambin puede presentarse edema
en los tumores cerebrales y ruptura o hemorragia de algunos tumores como el de
Wilms. La neovascularizacin se origina en un subgrupo de clulas. As, un
tumor puede contener reas con densidad microvascular alta y baja.

Mediadores moleculares de angiognesis

Reguladores positivos. El cambio hacia el fenotipo angiognico es mediado por el

balance entre reguladores positivos y negativos. Los reguladores positivos se
mencionan en el cuadro 4. El bFGF y el VPF/VEGF son los pptidos angiognicos
estudiados ms extensamente en los tumores humanos.

El bFGF es un fuerte mitgeno (fibroblastos, clulas endoteliales y clulas epiteliales) y

quimiotctico para las clulas endoteliales vasculares. En pacientes con cncer el bFGF
se puede movilizar hacia la matriz extracelular por colagenasas o heparinasas
derivadas del tumor, permanece elevado en el suero de estos pacientes, cuando
normalmente es depurado en minutos. Los niveles circulantes elevados de bFGF traen
en consecuencia la proliferacin acelerada de clulas endoteliales y el desarrollo de
metstasis.
La expresin de VPF/VEGF y de sus receptores, es regulada por la presencia de
hipoxia. Las reas de isquemia aparecen usualmente en la fase vascular del
crecimiento tumoral (como resultado de la compresin vascular) y esto puede explicar
los periodos cclicos de la angiognesis. El RNAm del VPF/VEGF es inducido en las
clulas epiteliales y fibroblastos por el factor de crecimiento transformante (TGF),
lo que explica que la accin angiognica del TGT es mediada en gran parte por el
VEGF.
Reguladores negativos. La actividad angiognica de un tumor no se puede
explicar tan slo por el incremento en la expresin, exportacin o movilizacin de
factores angiognicos; los mediadores positivos del crecimiento de los vasos capilares
deben sobrepasar una gran variedad de regulares negativos que en condiciones
normales defienden al endotelio vascular de la estimulacin. Algunos de los
mecanismos para la inhibicin de angiognesis son: un oligosacrido especfico de bajo
peso molecular derivado de heparansulfato ([ALCA1,4GlcNAcl,4]n); el
contacto cercano con otra clula y la liberacin de interfern P (IFNP) por fibroblastos

en algunos tejidos. Entre otros se encuentran el IFNa, factor derivado de plaquetas 4,

trombospondina, inhibidores titulares de metaloproteinasas, un fragmento de
prolactina de 16 kDa, tetrahidrocortisol y algunos otros metabolitos del cortisol.

Aplicaciones clnicas en la angiognesis

La determinacin de la intensidad de la angiognesis de un tumor puede ayudar a
predecir el riesgo de metstasis o recurrencia. Las tcnicas utilizadas son la medicin
de anticuerpos antifactor VIII y antiCD31.
La medicin de pptidos angiognicos en pacientes con cncer puede ser til para
determinar la eficacia del tratamiento. El primer uso clnico de la medicin del bFGF en
sangre, se realiz en pacientes con cncer renal, encontrndose bFGF anormalmente
alto. Posteriormente se utiliz la medicin de este factor en orina y lquido
cefalorraqudeo en pacientes con otros tipos de tumores (mama, hemangiomas,
cerebrales, etc.). Recientemente se han encontrado niveles sricos y urinarios
anormalmente elevados de VPF/ VEGF e IL8 en pacientes con cncer.
La terapia antiangiognica empez a usarse en humanos desde 1988, actualmente se
conocen varios inhibidores de angiognesis: PF4, anlogo de fumagillin AGM1470
(TNP470), CAI, el inhibidor de metaloproteinasas BB94, el peptidoglicano sulfatado
DS4152, el complejo de hidrocortisona y bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra
VEGF).4042

CONCLUSIONES
Las mutaciones del DNA pueden ser hereditarias o espordicas y presentarse en todas
las clulas o slo en las clulas neoplsicas. A nivel de nucletido, las mutaciones
pueden ser por sustitucin, adicin o delecin y stas alteran el funcionamiento celular
induciendo la transformacin. En la actualidad se reconocen mltiples oncogenes,
incluyendo ras, myc, fos y cfms, los cuales pueden ser activados por mutaciones
puntuales que llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las
protenas.
Los ltimos aos han sido testigos de un aumento en el conocimiento de algunos
(quiz slo los que representan la punta del iceberg) mecanismos celulares que llevan
al desarrollo del cncer en todas sus formas. Este conocimiento abri nuevos caminos
para el descubrimiento de agentes antineoplsicos efectivos como: antiangiognicos,
anticuerpos bloqueadores de receptores, inhibidores de vas especficas (farnesyl
transferasa, mTor, BCR/ABL, etc.) con los que a partir de finales de los aos 90's ya
existe una nueva etapa en la era del tratamiento del cncer. Mundialmente esta poca
se conoce como la del tratamiento dirigido a las alteraciones moleculares (target
directed therapy of cancer). El futuro es prometedor en la medida que se profundice en

el conocimiento de estos agentes y se aprovechen las ventajas de stos, ya sea solos o

en combinaciones.