INKOMPATIBILNOST, STABILNOST I STABILIZACIJA LJEKOVITIH OBLIKA

Inkompatibilnosti su razlicite nepodnosljivosti lijekova, tj. razlicite promjene lijekova koje

smanjuju vrijednost i/ i l i mijenjaju izgled Ijekovitog oblika zbog reakcija izmedu Ijekovitih
supstanci, izmedu Ijekovitih i pomocnih supstanci, izmedu pomocnih supstanci, kao i Ijekovitih
ili pomocnih supstanci i primarnog pakovnog materijala.
Inkompatibilnost kod lijekova moze da dovede do:
a) gubitak ili smanjenje bioloske aktivnosti lijeka,
b) povecanje njegove toksicnosti,
c) neki drugi nezeljeni efekat.
Promjenena na lijeku koje nastaju kao posljedica inkompatibilnosti mogu biti vidljive i
nevidljive.
Vidljive promjene lijeka ukljucuju:
stvaranje tesko topljivih reakcijskih produkata npr. izlucivanje taloga ili kristala bez hemijskih
promjena ili kao produkti hemijskih promjena,
nastajanje razlicitih obojenih reakcijskih produkata,
stvaranje plinovitih reakcijskih produkata.
promjena agregatnog stanja.
promjena koloidnog stanja,
promjena viskoznosti odnosno konzistencije npr. skrutnjavanje ili omeksavanje Ijekovitog
oblika,
stvaranje eksplozivnih smjesa.
odvajanje faza u disperznim sistemima.
Nevidljive promjene lijeka su:
hidroliza
neutral izacija
oksidacija
redukcija
adicija
esterifikacija odnosno saponiflkacija
razgradnja (dekompozicija).
Nevidljive inkompatibilnosti mogu se ustanoviti jedino ispitivanjem aktivnosti Ijekovite
supstance.

Prema

uzroku inkompatibilnost moze biti:

fizicka,
hem ij ska.
fizicko-hemijska i
fizioloska inkompatibilnost

Fizicka inkompatibilnost
Fizicke inkompatibilnosti najcesce se ocituju promjenom rastvorljivosti, viskoznosti, agregatnog
stanja i disperzijskog sistema.
Promjene rastvorljivosti
- Dodavanjem polarnih rastvaraca i elektrolita vodenim pripravcima makromolekulskih tvari,
dolazi do dehidratacije, njihovog medusobnog grupisanja i flokulacije.
- Supstance koje su rastvorljive u etanolu vrlo brzo se istaloze ukoliko se u rastvor doda voda
ili ako dode do isparavanja i gubitka etanola.
- Adsorpcijom Ijekovite supstance na mikrokristalnu celulozu dovodi do nekompletnog
rastvaranja Ijekovite supstance iz Ijekovitog oblika.
Promjene viskoznosti
- Na viskoznost pripravaka moze uticati promjena pH-vrijednosti.
- loni zbog hidratacijskog afiniteta dovode do desolvatacije hidrokoloida sto sprecava njihovo
bubrenje. Zato se dodatkom elektrolita koji sadrze ione kalcija ili magnezija, smanjuje
viskoznost tvari sa sluzima.
- U maloj kolicini konzervansi mogu dovesti do promjene viskoznosti hidrokoloida.
Promjena agregalnog stanja
- Mijesanjem nekih Ijekovitih supstanci nastaju eutekticke smjese, supstance reaguju
medusobno, a taliste nastalog produkta je nize od talista pojedinih sastojaka.
Supstance sklone stvaranju eutekticnih smjesa su: Aminopirin. Aspirin, Benzokain, Kamfor.
Lidokain. Mentol. Paracetamol, Rezorcinol. Salicilna kiselin.
Promjena u disperzijskim sistemima
Promjene ovog tipa mogu nastati kod mijesanja cvrsto-cvrsto, cvrsto-tecno i tecno-tecno.
- Prilikom mijesanja prasaka ili granulata moze doci do njihovog razdvajanja kao posljedica
razlicite gustine i / i l i velicine cestica. To za posljedicu ima neujednacenost sadrzaja Ijekovite
supstance i netacnost u odziranju lijeka.

- Suspenzije u tecnom i l i polucvrstom stanju mogu se razdvojiti zbog izrazene polidisperznosti

rasprsenih cestica i rasta kristala dispergirane faze, te male viskoznosti disperzijskog sistema.
- U tecnim i polucvrstim emulzijskim oblicima odlaganjem Ijekovitih supstanci na granici faza
moze se razoriti sistem. Razlog tome moze bit! reakcija emulgatora i Ijekovite supstance, pri
cemu nastaje tesko topljiva sol. Isto se desava sa Ijekovitim supstancama tenzidnog obiljezja,
koje na granici faza sa prisutnim emulgatorom ometaju stvaranje emulgatornog sloja.

Hemijska inkompatibilnost
Hemijska inkompatibilnost nastaje usljed hemijske reakcije kod pomijesanih supstanci. Moze se
manifestovati talozenjem. promjenom boje, raspadanjem supstanci, ili stvaranjem nekih
jedinjenja. Posebno je znacajno sto usljed hemijskih reakcija moze doci do nastajanja zapaljivih i
eksplozivnih smjesa.
Stvaranje taloga
- Promjenom pH-vrijednosti otopina Ijekovitih supstanci koje su slabe baze ili slabe kiseline.
dolazi do njihovog talozenja. Postizanje kriticne pH-vrijednosti zavsi od koncentracije
supstanci.
- Dodavanjem istovrsnih iona relativno zasicenim ili zasicenim otopinama Ijekovitih supstanci,
zbog prekoracenja produkta rastvorljivosti, moze nastupiti talozenje. Talozenje moze nastupiti
i dodatkom drugih. stranih iona zbog prekoracenja granice rastvorljivosti soli.
- Hemijske reakcije izmedu pojedinih ionogenih Ijekovitih supstanci ili ionogenih Ijekovitih
supstanci i pomocnih supstanci cesto uzrokuje talozenje.
Promjena boje
Reakcijom aldehidnih grupa secera (najcesce laktoza) sa amino grupama drugih supstanci
u istom Ijekovitom obliku, dolazi do Mailardove reakcije koju karakterise promjena boje
Ijekovitog oblika u tamniju.

Oksidoredukcijske reakcije
- Antioksidansi za vodene sisteme reaguju sa morfinom stvarajuci spojeve slabijeg terapijskog
ucinka.
- Prisustvo rezidua u pomocnim supstancama moze uticati na kvalitet usljed interakcije sa
Ijekovitim supstancama ili drugim vaznim sastojcima Ijekovitog oblika.Tako redukujuci
seceri, kao rezidue u manitolu dovode do oksidativne degradacije ciklicnoh heptapeptida.
- Inkompatibilnosti uvjetovane oksidacijskim procesima mogu izazvati i enzimi prisutni u
pomocnim supstancama.
Redukcijske reakcije kao uzroci inkompatibilnosti su manje vazne.

Ostale promjene
- Zbog inkompatibilnosti treba oprezno postupati pri mijesanju kiselih i baznih supstanci i l i
njihovim mijesanjem sa solima. Mijesanjem baza sa kiselinama ili estrima zbog pojave
neutralizacije, odnosno saponifikacije.
- Pri nekim hemijskim reakcijama stvaraju se plinovi. Na primjer karbonati sa kiselinama
razvijaj ugljik dioksid, peroksidi u prisustvu kiselina otpustaju kiseonik. sulfide sa kiselinama
daju hidrogensulfide.
- Posljedica hemijskih reakcija moze bit i stvaranje eksplozivnih smjesa. Npr. Srebro-nitrat sa
fenolom. krezolom i drugim aromaticnim alkoholima stvara eksplozivnu smjesu.

Fizicko-hemijske inkompatibilnosti
Makromolekulske tvari kao tenzidi i umjetni pakovni material, sa Ijekovitim i pomocnim
supstancama stvarju molekulske komplekse, uklopljene spojeve i micelarne asocijate.
Molekulski kompleksi nastaju vezanjem molekula Ijekovitih supstanci i pomocnih tvari
uglavnom ionskom asocijacijom, dipole-dipol vezama, vodikovim mostovima i hidrofobnim
vezama.
Uklopljeni spojevi. inkluzije. nastaju uklapanjem malih molekula Ijekovite supstance u supljine
ili pore makromolekulskih tvari, najcesce pomocu mehanickih sila (ciklodekstrini).
Micelarni asocijati nastaju ukljucivanjem molekula lipofilnih Ijekovitih supstanci u micele
pomocnih tvari centralno. palisadno ili povrsinski.
Ove inkompatibilnosti su iskoristene za oblikovanje razlicitih Ijekovitih pripravaka.

Farmakoloske inkompatibilnosti
Farmakoloske inkompatibilnosti zbivaju se u organizmu. Mogu dovesti do smanjenja djelovanja
lijeka- antagonizma ili pojacanja djelovanja lijeka- sinergizma.
Djelovanje lijeka ovisi o apsorpciji, a na gastrointestinalnu apsorpciju utice peristaltika.
Parasimpatolitici smanjuju peristaltiku zeluca te lijekovi koji se istovremeno daju duze ce se
zadrzavati u zelucu. To uzrokuje usporenu apsorpciju ili razgradnju lijekova osjetljivih na nize
pH-vrijednosti.
Laksativi ubrzavaju pasazu sadrzaja zelucano-crijevnog trakta te smanjuju apsorpciju drugih
lijekova.
Antacid smanjuju pH-vrijednost u zelucu cime se smanjuje apsorpcija slabo kiselih lijekova, dok
ce se slabe baze u ovim uslovima bolje apsorbirati.

Lijekovi se u organizmu metaboliziraju pod djelovanjem enzima. Aktivnost ovih enzima moze se
povecati pod dejstvom drugih lijekova cime slab! dejstvo prvobitno apliciranog lijeka. U
protivnom, lijekovi mogu inhibirati enzime koji ucestvuju u metabolizmu lijekova i time
povecati djelovanje prvog lijeka.
Promjenom pH-vrijednosti urina moze se postici promjena stupnja disocijacije, a lijekovi se
bolje izlucuju u disociranom obliku.

Sprecavanje inkompatibilnosti
Da bi se sprijecila pojava inkompatibilnosti u Ijekovitim oblicima, potrebno je uraditi detaljna
predformulacijska istrazivanja kojima ce se ispitati kompatibilnost aktivne supstance sa
ekscipijensima i pakovnim materijalom.

STABILNOST LIJEKOVA
Stabilnost nekog lijeka predstavlja sposobnost zadrzavanja njegovog identiteta, sadrzaja,
kvaliteta i cistoce u predlozenom roku trajanja. Spoljasnji faktori (temperatura, vlaga, kiseonik,
mikroorganizmi, katalizatori. ambalaza. nacin i uslovi cuvanja) dovode do fizicko-hemijskih i
mikrobioloskih promjena lijeka, tj smanjuju njegovu stabilnost. Unutrasnji faktori koji uticu na
stabilnost lijeka su: osobine aktivnih i pomocnih supstanci (npr. rastvorljivost, fotosenzibilnost,
pH vrednost, velicina cestica, itd).
Na stabilnost lijeka mogu uticati i drug! faktori kao sto su izmjene u procesu proizvodnje,
promjena mjesta proizviodnje, novi dobavljaci sirovina.
Stabilnost lijekova utvrduje se kroz niz faza tokom razvoja svakog lijeka.
U predformulacijskoj fazi ispituje se stabilnost Ijekovite supstance i svih pomocnih suspstanci
koje ulaze u formulaeiju datog lijeka. Provode se studije forsirane degradacije ili ,,stres" studije,
koje traju 4-6 sedmica. U torn razdoblju ucestalo se provode analize odredenih parametara u
zavisosti od planiranog Ijekovitog oblika. ,.Stres" uslovi podrazumijevaju izlaganje Ijekovitih
supstanci, pomocnih supstanci, kao i njihovih mjesavina u definisanom odnosu, ekstremno
visokim/niskim temperaturama, vlagi i svjetlosti. ,.Stres" ispitivanja obuhvataju i reakcije
hidrolize (kisela i bazna). fotolize/fotodegradacije, oksidacije i redukciji Ijekovite supstance.
Uticajem jake baze (0,1 M. 2M i 5M rastvor NaOH), supstanca se testira na baznu hidrolizu na
sobnoj temperaturi.
Uticajem jeke kiseline (0,1 M, 2M i 5M rastvor HC1), supstanca se testira na kiselu hidrolizu na
sobnoj temperaturi.
Oksidacioni stres- uticaj H^OT (3%- 30 % rastvor HiO?) na supstancu pri sobnoj/povisenoj
temperaturi.
Fotostabilnost- uticaj sunceve svjetlosti.
Na osnovu dobivenih rezultata ,,stres" studija vrsi se odabir pomocnih supstanci za izradu
laboratorijskih proba lijeka.
Formulacijska faza podazumijeva izradu laboratorijskih proba gotovog lijeka. U ovoj fazi se
definise formulacija i parametri tehnoloskog postupka, primarni pakovni materijal te se razvijaju
analiticke metode kojim se kontrolisu parametri analize unaprijed postavljenim zahtjevima
kvaliteta. Broj laboratorijskih proba nije fiksan i zavisi od zahtjevnosti farmaceutskog oblika.
formulacije i zahtjeva kvaliteta. Na laboratorijskoj probi definiranog sastava i kvaliteta provodi
se ,,stres" test stabilnosti i prate se definisani kriticni parametri. Procjenom i statistickom
obradom dobivenih rezultata moze se predvidjeti stabilnost proizvoda cuvanog u kontrolisanim
uslovima.
Nakon definiranja sastava proizvoda, tehnoloskog postupka i primarnog pakovnog materijala na
laboratorijskim probama, vrsi se stabilitetna studija na pilot serijama.
Velicina pilot serije odgovar 1/10 buduce proizvodne serije. Stabilitetna studija ukljucuje
ispitivanje svih parametara cija bi promjena mogla uticati na kvalitet samog lijeka. To su

razgradnja i smanjivanje sadrzaja aktivne supstance, nastanak degradacionih produkata.

promjena mikrobioloske slike, gubitak integriteta primarnog pakovanja, promjena izgleda lijeka i
dr.
Studije stabilnosti provode se pri uslovima:
Normalnog (dugotrajnog) starenja lijeka. Uslovi: temperatura 25C i vlaznost 60%
Intermedijernog starenja Uslovi: temperatura 30C i vlaznost 65%
Ubrzanog starenja. Uslovi: temperatura 40C i vlaznost 75 %
Testiranje se vrsi u komorama u kojima su podeseni dati uslovi.
Uobicajeni plan studija stabilnosti dat je u tabeli 1.
Tabela 1. ICH program studija stabilnosti Inovog proizvoda
Uslovi

Interval testiranja (mjeseci)

25 C/60% RH

0,3,6,9,12,18,24,36

30C/65%RH

0,6,9,12

40C/75%RH

0,1,3,6

Podaci dobijeni nakon izvrsene studije stabilnosti koriste se za definisanje usiova cuvanja i roka
upotrebe proizvoda.
Stabilnost se prati na 3 serije lijeka. U datim vremenskim intervalima vrsi se analiza Ijekovitog
oblika i prate promjene koje nastaju. Ubrzane studije stabilnosti treba da sarze informacije za
najmanje 6 mjeseci cuvanja, dok dugotrajna studija stabilnosti traje onoliko kolikoi je predviden
rok trajanja lijeka
Za Ijekovite supstance ovi testovi su radeni kako bi se ispitala sama Stabilnost Ijekovite
supstance. Stres testiranja za Ijekovite oblike se provode kako bi se procijenio uticaj razlicitih
usiova na Stabilnost gotovog lijeka.
Razlicite farmaceutske kompanije imaju razlicit prostup testiranja supstanci i Ijekovitih oblika u
stres uslovima. Pri izvodenju ovih studija potrebno je voditi racuna koliko dugo supstance
izlagati stres uslovima, jer nije pozeljno dobiti degradacioe proizvode koji se nece pojavitiu u
stanjima normalnog skladistenja i u roku trajanja lijeka.

STABILIZIRANJE LJEKOVITIH OBLIKA

Pri izboru Ijekovitih oblika i tehnike izrade, potrebno je u obzir uzeti stabilnost Ijekovite
supstance. Da bi lijek bio kvalitetan, Ijekovita supstanca mora ostati nepromijenjena tokom
proces izrade i mora biti stabilna u izradenom Ijekovitom obliku roku trajanja lijeka.
Da bi se povecala stabilnost osjetljivih supstanci, u Ijekovite oblike mogu se dodati pomocne
supstance oznacene kao stabilizator!. Kao stabilizator! djeluju:

Konzervansi

Antioksidansi

Korigensi

Polimeri

Film ovojnice

Konzervansi su mikrobioloski stabilizator!. Sprecavaju uticaj mikroorganizma na lijek. Oni

moraju biti sirokog spektra djelovanja. brzog i trajnog djelovanja, bez sklonosti sorpcije na
lijekove, bez okusa i mirisa.
Antioksidansi su hemijski stabilizatori. Sprecavaju ili odgadaju oksidativni raspad Ijekovitih
supstanci i pomocnih supstanci. Oni se dodaju ili kao oksidacijska zastita Ijekovitih supstanci u
vodenim rastvorima ili za odgadanje uzeglosti masnog medija u kojem se nalazi Ijekovita
supstanca. Najcesce su to askorbinska kiselina, vinska kiselina ili limunska.

Stabilizatori polimeri su pomocne tvari koje omogucuju dobru inkorporaciju aktivne tvari u
polimernu matricu koja moze sluziti i kao nosac aktivne supstance. Polimerni stabilizatori obicno
su polimeri topljvi u vodi koji se koriste za stvaranje i odrzavanje viskoznoga medija u
farmaceutskim tekucinama . Obicno se koriste za polucvrste i tekuce oblike pripravaka koji
najcesce sadrze disperziju polimera u vodi, etanolu, glicerolu. Najcesce su to polimeri koji
zadrzavaju viskoznost u emulzijama/disperzijama, odnosno bubre i stvaraju gelove kao npr.
derivati celuloze. poolietilen-oksid, polimetilmetakrilat, polietilen-glikol, skrob.

Film ovojnice koje se koriste za kontrolu otpustanja lijeka, obicno na bazi modificiranih akrilata
ili modificirane celuloze. posebno su dizajnirane tako da omogucuju stabilne karakteristike
filmova cija se svojstva ne mijenjaju vremenom, predvidljiv i reproducibilan nacin otpustanja
lijekova te kinetiku optustanja neovisnu o pH okoline u kojoj se lijek otapa.

Za stabilizaciju Ijekovitih supstanci mogu se primjenjivati i razliciti tehnolosk postupci. Jedan od

takvih postupaka je liofilizacija. Liofilizacija predstavija susenje iz smrznutog stanja. Obavlja se
na taj nacin da se vlaga prisutna u preparatu zamrzne, odnosno prevede u led, a zatim u vakuumu
led sublimuje i na taj nacin se preparat osusi. Kod liofilizacije se koristi osobina vode odnosno
leda da pod snizenim pritiskom tj. u vakuumu ima osobinu sublimacije. Liofilizacija se
primjenjuje za susenje termolabilnih supstanci pa se na ovaj nacin dobivaju neki antibiotic!,
serumi, vakcine. biljni ekstrakti i si.
Ovim postupkom se obezbeduje ocuvanje svih termolabilnih jedinjenja u pocetnoj sirovini, a
nizak krajnji sadrzaj vlage obezbeduje mikrobiolosku stabilnost i trajno konzervisanje.