During a womans reproductive years, myometrial

smooth-muscle cells undergo multiple cycles

of growth followed by involution under the
influence of ovarian hormones or the hormones
of pregnancy. These cycles make stem cells vulnerable
to the development of mutations. A point
mutation affecting the function of MED12, a
chromosomal rearrangement increasing the expression
of HMGA2, or some other gene defect in
a somatic stem cell in the myometrium may be
the initiating event of tumorigenesis. This original,
single genetic hit may alter key signaling
pathways such as those involving .-catenin and
TGF-., which regulate cell proliferation, survival,
and senescence and the formation of extracellular matrix, leading to clonal expansion of the
stem cells within the genetically normal myometrium.
The majority of the cells in this expanding
clone will differentiate and develop a phenotype
similar to that of myometrial smooth-muscle
cells but will also maintain the original mutation
or chromosomal rearrangement and an abnormal
epigenetic signature favoring further growth.
In this context, the inherent capability of
myometrial tissue to respond to estrogen and
progesterone for physiologic expansion during
the luteal phase of the ovulatory cycle or pregnancy may work to the advantage of
fibroidtumor
growth. Such growth may be mediated by
high levels of estrogen and progesterone receptors
in normal myometrial cells or by the differentiated
population of fibroid cells that send
paracrine signals to the receptor-deficient fibroid
stem cells for self-renewal. For unknown
reasons, most uterine fibroids do not acquire
further critical genetic hits and therefore remain
benign. Many diverse molecular and cellular
abnormalities may give rise to a uterine fibroid,
an extraordinarily common phenotype. Thus, depending
on their genetic and epigenetic makeup
and the nature of the surrounding molecular and
endocrine environment, these tumors vary in
their potential for massive further growth, dormancy,
and regression. The diverse mechanisms
that favor tumorigenesis and the growth of uterine
fibroids also provide the basis for their heterogeneous
response to medical therapy.
A class of antiprogestins currently represents
the most specific medical approach to targeting
a defined mechanism in fibroids (Fig. 4).69-72 In
fact, antiprogestins induce amenorrhea and reduce
tumor size in the majority of treated patients.
71,72 T argeting o f p athways i nvolving f ibroid
stem cells that primarily control tumor
growth should lead to the development of new
treatments.

Selama tahun reproduksi wanita, miometrium

sel otot polos menjalani beberapa siklus
pertumbuhan diikuti dengan involusi bawah
pengaruh hormon ovarium atau hormon
kehamilan. Siklus ini membuat sel-sel induk yang rentan
untuk pengembangan mutasi. Sebuah titik
mutasi yang mempengaruhi fungsi MED12, sebuah
kromosom penataan meningkatkan ekspresi
dari HMGA2, atau cacat gen lainnya di
sebuah sel induk somatik dalam miometrium mungkin
kejadian awal dari tumorigenesis. Asli ini,
hit genetik tunggal dapat mengubah sinyal kunci
jalur seperti yang melibatkan. catenin dan
TGF-., Yang mengatur proliferasi sel, kelangsungan hidup,
dan penuaan dan pembentukan matriks ekstraselular, yang mengarah ke ekspansi
klonal dari
sel dalam miometrium genetik yang normal batang.
Sebagian besar sel-sel di memperluas ini
clone akan membedakan dan mengembangkan fenotipe
mirip dengan miometrium otot polos
sel tetapi juga akan mempertahankan mutasi asli
atau kromosom penataan ulang dan normal
signature epigenetik mendukung pertumbuhan lebih lanjut.
Dalam konteks ini, kemampuan yang melekat
jaringan miometrium untuk menanggapi estrogen dan
progesteron untuk ekspansi fisiologis selama
fase luteal dari siklus ovulasi atau kehamilan dapat bekerja untuk keuntungan
fibroidtumor
pertumbuhan. Pertumbuhan tersebut dapat dimediasi oleh
tingkat tinggi reseptor estrogen dan progesteron
dalam sel miometrium normal atau oleh dibedakan
populasi sel fibroid yang mengirimkan
sinyal parakrin ke fibroid reseptor-kekurangan
sel untuk pembaruan diri batang. Untuk diketahui
alasan, fibroid rahim yang paling tidak memperoleh
lanjut hit genetik penting dan karena itu tetap
jinak. Banyak beragam molekuler dan seluler
Kelainan dapat menimbulkan fibroid uterus,
fenotip luar biasa umum. Jadi, tergantung
pada genetik dan epigenetik mereka
dan sifat molekul dan sekitarnya
lingkungan endokrin, tumor ini bervariasi dalam

potensi mereka untuk besar lebih lanjut pertumbuhan, dormansi,

dan regresi. Mekanisme beragam
bahwa tumorigenesis kebaikan dan pertumbuhan rahim
fibroid juga memberikan dasar untuk heterogen mereka
respon terhadap terapi medis.
Sebuah kelas antiprogestins saat ini mewakili
pendekatan medis yang paling spesifik untuk menargetkan
mekanisme yang ditetapkan di fibroid (Gambar. 4) 0,69-72 Dalam
Bahkan, antiprogestins menginduksi amenore dan mengurangi
ukuran tumor di mayoritas pasien yang diobati.
71,72 T argeting athways OFP saya nvolving f ibroid
sel yang terutama mengontrol tumor batang
Pertumbuhan harus mengarah pada pengembangan baru
perawatan.