Nark Ole Psi

b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Lkemedelsbehandling vid narkolepsi

bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation r frfattarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas drfr inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Patogenes, genetik och immunologi

Tomas Olsson
Frekomst och diagnostiska kriterier

Ingemar Persson, Nils Feltelius
Diagnostik av narkolepsi
Eva Svanborg
Narkolepsi klinisk bild, samsjuklighet och sociala aspekter

Tove Hallbk, Kristina Malmgren
Behandling av narkolepsi hos barn och ungdomar

Lars Palm
Behandling av vuxna med narkolepsi

Kristina Malmgren, Markku Partinen
I n f o r m at i o n f r n L k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 013
19
Patogenes, genetik och immunologi

Tomas Olsson
Sammanfattning
Den senaste tiorsperioden har gett en starkt kad frstelse fr hur narkolepsi med kataplexi uppkommer.
Sjukdomen beror p en selektiv skada/nervcellsfrlust
av hypokretin-producerande nervceller i hypotalamus,
med fljd av icke mtbara eller mycket lga niver av
denna neuropeptid i cerebrospinalvtska. Normalt
fungerar neuropeptiden som en transmittor i bland
annat hjrnbark och smn- och vakenhetsreglerande
centra och bortfallet av peptiden r hrmed orsaken till
det symtomspektrum man ser vid narkolepsi. Sjukdomen r extremt starkt associerad till en enskild HLAklass II-genvariant, HLA-DQ06:02, samt i lgre grad
till andra immunreglerande genvarianter som r vanliga
i vr befolkning, bland annat T-cellsreceptor alfa. Klass
II-proteiner presenterar peptider fr T-celler, och
kopplingen till just DQ06:02 talar fr att en mycket
specifik aminosyrasekvens/autoantigen som kanske r
unik fr hypokretinneuron, r central i patogenesen.
Detta frmodade antigen r dock nnu inte identifierat.
Sammantagna data talar allts starkt fr en immunspecifik destruktion av hypokretinneuron, troligen p
grund av autoimmunitet. Liksom vid andra organspecifika inflammatoriska sjukdomar medverkar livsstilsoch omgivningsfaktorer samt infektioner till att utlsa
sjukdom. Det hela har starkt aktualiserats av den nyligen
beskrivna starka kningen av antalet fall i anknytning
till H1N1-virusinfektion/-vaccination, och en hypotes
fr sambandet r s kallad molecular mimicry, dr ngot
i vaccinet utlst en narkolepsirelaterad autoimmunitet
hos en andel knsliga individer.
Selektiv neuronfrlust och hypokretin/

orexin i cerebrospinalvtska
Hypokretin/orexin r en neuropeptid som produceras i en
liten nervcellskrna lokaliserad till laterala hypotalamus.
Antalet neuron uppskattas till cirka 70000 och nervcellsutskott frn dem projicerar mycket brett i centrala nervsystemet, bland annat till hjrnans cortex, men ocks till hjrnstam och centra som reglerar smn och vakenhet. Projektion
till omrden som reglerar aptit och psykiska funktioner har
ocks freslagits. Ett genombrott i frstelsen av denna
sjukdom kom frst 1999, d det visade sig att mutationer i
receptorn 2 fr hypokretin i experimentdjur reproducerade
sjukdomen (1,2). Kort drefter kunde man post mortem i
humana fall pvisa frlust av hypokretininnehllande neuron i denna nervcellskrna mnga r efter insjuknande.
Nervellsfrlusten sgs i ett fall, med en mycket sllsynt genetisk defekt (3), men hypokretinfrlusten noterades ocks i
det stora flertalet fall av spontan idopatisk narkolepsi med
kataplexi, medan en mer begrnsad frlust av hypokretinn-
20
euron har setts i fall av narkolepsi utan kataplexi (4,5). Av stor

vikt r ocks att frlusten/skadan r mycket selektiv fr hypokretinneuron. Neuron alldeles intill r helt intakta. Det r
uppenbart att frlusten av dessa nervceller och fristtningen
av neuropeptiden som en neurotransmittor r grunden fr
den symtombild personerna med narkolepsi med kataplexi
uppvisar. Det ligger utanfr detta kapitel att diskutera detaljerna i den neurofysiologiska delen av problematiken.
Redan denna mycket selektiva skada p en specifik nervcellsgrupp r ett argument fr en hypotes dr autoimmuna
mekanismer kan vara verksamma, eftersom immunsystemet
via sin adaptiva immunitet (T-cellsreceptorer och antikroppar) frmr att skilja mycket specifikt mellan mlantigen.
Sjukdomen liknar hrvidlag en lng rad andra organ-, vvnads- eller cellspecifika inflammatoriska sjukdomar dr autoimmunitet r den starkaste hypotesen, som typ I-diabetes
och multipel skleros. Ett problem vid narkolepsi r dock att
det inte finns vvnadsstudier i anknytning till det akuta/
subakuta insjuknandet d omrdet inte r tillgngligt fr
biopsier. Post mortem-studierna begrnsas till mycket lng
tid efter insjuknande och visar inga tecken p inflammation,
vilket dock inte utesluter att det kan ha frekommit vid insjuknandet. Ngra tecken till en allmn, systemisk inflammatorisk aktivering, med frndringar pvisbara i blodprov,
har inte upptckts vid narkolepsi. Detta till skillnad mot en
del misstnkt autoimmuna sjukdomar som ledgngsreumatism, men som ven saknas vid andra, till exempel multipel
skleros.
Den selektiva frlusten av hypokretinproduktion reflekteras ocks i avsaknad av, eller gravt snkta niver av, hypokretin i cerebrospinalvtska (6,7). Detta fenomen brjar nu
kunna utnyttjas ven som std i diagnostiken av sjukdomen.
I de fall man lyckats f tillgng till cerebrospinalvtska ven
mycket tidigt efter symtomdebut r niverna mycket lga
eller saknas. Detta talar fr att neurondestruktionen/-skadan
r akut till subakut, ngot som i sin tur talar fr en inflammatorisk orsak snarare n en primrt neurodegenerativ. Vid
mer kroniska inflammatoriska sjukdomar kan olika former
av antiinflammatorisk terapi ge drastiska resultat som vid
ledgngsreumatism eller multipel skleros. Det snabba frloppet, med troligen definitiv neurondestruktion, och den
vanligen sena diagnosen, gr dock att det kan bli svrt att
lyckas med sdan terapi. Frsk med intravenst immunglobulin har generellt sett hittills inte gett ngra positiva resultat
(Figur 1).
rftlig predisposition/genetik
Den familjra riskkningen vid narkolepsi liknar i hg grad
den man ser vid en rad andra organspecifika inflammatoriska
sjukdomar; frstagradsslktingar har en 1040 gngers
riskkning och konkordansen fr enggstvillingar r cirka
25 % (8). I frsta hand r detta frenligt med en rftlig
komponent, men utesluter inte familjrt delade riskfaktorer.
Figur 1. Hypotetiskt scenario hur narkolepsi med kataplexi uppkommer. Omgivningsfaktorer, till exempel influensa och streptokockinfektioner, men ven H1N1-vaccination samt, troligen andra nnu ej definierade faktorer, aktiverar ett autoimmunt systemiskt immunsvar specifikt fr hypokretinneuron i hypotalamus. Nstan enbart individer med HLA klass II-varianten DQB1*06:02 frmr binda och
presentera peptider som antas ha struktur liknande ett autoantigen unikt fr hypokretinneuron. Via T-cellsreceptor (TCR) aktiveras
autoimmuna T-celler som nr omrdet med hypokretinneuron med skada p dessa som fljd av fristtning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner). Vidare kan B-celler f hjlp till autoantikroppsbildning som kan delta i skadeprocessen. Bortfall eller skada av
hypokretinneuronen leder sedan till minskad neuropeptidfristtning i mnga omrden i hjrnan, med den karakteristiska symtombilden som fljd.
Periferi
TCR
T-cell
Blod-hjrn-barrir
Omgivningsfaktorer
Hypotalamus
Hypokretin
fristtning
Cytokiner
APC
HLA-DQ0602
B-cell
Immun attack
Oknd Peptid
Blod-hjrn-barrir
Antikroppar
Hypokretin Neuron
Illustration: Mohsen Khademi
Framfr allt r diskordansen om 75 % mellan enggstvillingar ett starkt argument fr att livsstils-/omgivningsfaktorer ocks medverkar i etiologin. rftligheten och den starka
misstanken om en autoimmun patogenes har dock varit
vgledande fr en intensiv genetisk forskning kring narkolepsi under den senaste tiorsperioden, frst inriktad mot
HLA-gener (Human Leucocyte Antigen) och senare mjliga
riskgener utanfr HLA-komplexet.
HLA-gener
HLA-komplexet p mnniskans kromosom 6 innehller
cirka 200 gener, varav en mycket stor andel r immunreglerande gener. I detta sammanhang r HLA klass II-gener
viktiga. De kodar fr proteiner som uttrycks p antigenpresenterande cellers yta, och dr binder korta peptider av antigen frn till exempel infektisa agens. CD4 +T-celler binder
till och knner via sin T-cellsreceptor igen klass II-peptidkomplexet och aktiveras hrefter, bland annat till proliferation, effektorcellsfunktioner och T-cellshjlp fr antikroppsproduktion. Detta r ndvndigt i vrt frsvar mot
infektioner, och systemet aktiveras givetvis efter vaccinationer. I det humana genomet r de antigenpresenterande
HLA-generna de mest polymorfa, sledes med hgst variation mellan individer. Man har spekulerat i orsaken till detta,
men en plausibel frklaring skulle kunna vara att det har

funnits ett evolutionrt tryck fr variation mellan individer,
s att ingen patogen mikroorganism ska kunna undg infektionsfrsvar p artniv.
Det finns flera HLA klass II-molekyler med en komplicerad terminologi: HLA DR, HLA DQ och HLA DP. Var och
en har en alfa- och en betakedja som dimeriserar efter bindning av peptid som uttrycks p cellytan. Sm variationer i
gensekvens ger skillnad i proteinstruktur och skillnader i
vilka antigena peptider (cirka 1220 aminosyror lnga) som
kan bindas och frambringa ett immunsvar. Nomenklaturen
fr HLA klass II-molekylerna bygger p dessa gensekvenser.
Nstan samtliga organspecifika misstnkt autoimmuna
sjukdomar uppvisar i olika grad en association till vissa specifika HLA klass II-molekylvarianter, oftast med riskkningar i storleksordningen 24 gnger. Till exempel medfr
brarskap av den s kallade DRB1*15:01-haplotypen ett odds
ratio (OR) om ~3 fr att utveckla multipel skleros. En svrighet vid studier av klass II-geners influens p sjukdom har
varit att specifika DR- och DQ-molekyler ligger mycket nra
varandra och samrvs, varfr man ofta inte kunnat avgra
vilken av dem som r viktig fr etiologin/patogenesen. Delvis har detta kunnat lsas genom att studera populationer
med rekombinationer mellan DQ- och DR-molekylerna.
Mekanismerna fr hur klass II-gener pverkar risk fr sjuk-
21
dom hos mnniska r under stndig diskussion. Experimentellt r det helt fastlagt att preferenser i bindning av kroppsegna (autoantigena) peptider av specifika klass II-varianter r
avgrande. Hos mnniska r detta svrt att bevisa. Effekten
kan finnas p tv niver:
1) Mer eller mindre effektiv eliminering av autoreaktiva Tceller i thymus.
2) Preferentiell igenknning av nativa eller post-translationellt modifierade peptider systemiskt. Mjligen inkluderar detta peptider frn mikroorganismer som strukturellt
liknar kroppsegna peptider, utan att fr den skull uppvisa ngon betydande likhet i aminosyra-sekvens, s
kallad molecular mimicry (9).
Generellt utgr studier av mekanismerna fr HLA-associationen vid autoimmuna sjukdomar en viktig ingng till
att frst vilka precisa delar av den adaptiva immuniteten
som driver sjukdom. I s fall vore s kallad antigenspecifik
terapi mjlig.
Vid narkolepsi med kataplexi r HLA-associationen till
sjukdom extrem. Hos vldefinierade fall br mer n 95% (i
en del studier 98100%) HLADRB1*15:01-DQB1*06:02.
Denna association ses hos alla etniciteter vrlden ver. Haplotypen r mycket vanlig i Skandinavien med en prevalens p
2530 %. I andra befolkningar ses lgre andelar som till
exempel 1015% i Medelhavsomrdet. Detta kan utgra en
delfrklaring till skillnader i narkolepsifrekomst mellan
lnder. Ytterligare std fr betydelsen av dessa klass II-gener
r att narkolepsirisken r ungefr frdubblad hos homozygoter fr haplotypen. Studier av andra etniciteter har gett
mycket starka belgg fr att det r DQ-molekylen som r
instrumentell vid narkolepsi (10). Vidare har s kallade genome wide association studies (GWAS) pvisat starkt skyddande haplotyper, DRB1*13:01-DQB1*0603, ven i nrvaro av DQB1*06:02 (11). I senare studier har det freslagits
att skyddet kan bero p dimerisering mellan DQ-alfakedjor
tillhrande denna haplotyp till DQ-betakedjor frn
DQB1*06:02, vilket ger en annan peptidbindande struktur
(10). Sammantaget talar alla dessa HLA-data fr en extrem
specificitet i bindningen av frmodade peptid(er), som
skulle kunna driva ett specifikt immunsvar via CD4 +T-celler
med slutliga konsekvenser i form av destruktion av just hypokretinneuron. Frekvensen av den skyddande haplotypen i
Skandinavien r cirka 10%, vilket i sin tur gr att omkring
20 % av vr befolkning ur HLA-synpunkt har frutsttningar fr att f sjukdomen.
Icke HLA-gener
I GWAS har under senare r pvisats ytterligare single nucleotide polymorphisms (SNPs) med relation till fyra ytterligare riskkande gener:
1. T-cellsreceptorTCR alfa lokuset (OR~2) (12)
2. P2RY11 (OR~1,3) (13)
3. Katepsin H (OR~1,34)
4. TNSF4/OX40L/CD252 (OR~1,33) (14)
Fynden ger ytterligare std fr en immunologisk patogenes vid narkolepsi. Eftersom det trimolekylra komplexet
mellan HLA-molekyl, peptid och TCR r centralt i den
adaptiva immuniteten r TCR underskt vid mnga misstnkt
autoimmuna sjukdomar. Men hittills har ingen association
22
skert bekrftats vid alla dessa sjukdomar, vilket gr narkolepsi unikt. TCR-association gr det n mer sannolikt att en
mycket specifik peptidstruktur knns igen i patogenesen.
P2RY11 r involverad i immuncellsverlevnad, medan
katepsin och TNSF4 r involverade i antigenpresentation,
allt frenligt med en immunologisk patogenes.
Stora material har analyserats i dessa GWAS med god
tckning ver genomet, vilket gr det mycket osannolikt att
man kommer att finna riskkande genvarianter med strre
effekter n med OR i storleksordningen 1,3. Det hindrar
inte att framtida analyser av nnu strre material kommer att
skert kunna pvisa vldigt mnga riskgener med lgt eller
modest inflytande. S har fallet varit vid multipel skleros dr
den senaste GWAS pvisade ett femtiotal riskgener, nstan
alla med immunologisk funktion (15). Fortsatt internationellt samarbete fr att samla stora material kommer drfr
att bli viktigt och det r sannolikt att mnga fler riskgener
kommer att uppdagas. ven om riskkningen fr varje gen
r liten, pvisas patogenesvgar som kan ge ppningar fr
prevention och/eller terapi.
Ett populrt tema p senare r har varit upptckten av
gemensamma gener mellan olika inflammatoriska sjukdomar. Upp emot en tredjedel av MS-riskgener r sdana, men
pfallande mnga verkar vara organspecifika. Det internationella narkolepsikonsortiet har deltagit i det s kallade
immunochip-experimentet dr nio olika inflammatoriska
sjukdomar nominerat sina SNP. Vid narkolepsi har ytterligare tv riskgener pvisats, samt tv misstnkta, men pfallande mnga har inte kunnat reproduceras (14). Vid dessa
sjukdomar finns allts tv kategorier riskgenerorganspecifika samt icke organspecifikadet stora flertalet dock
med immunologisk funktion.
Livsstils och omgivningsfaktorer samt

infektionsrelaterade faktorer
Det r helt klart att inte enbart rftlig disposition frklarar
narkolepsi. Det r sannolikt att det finns mnga icke-genetiska faktorer som kan utlsa sjukdom hos genetiskt knsliga
individer. Epidemiologiska studier fr att faststlla detta r
svra att utfra rent generellt, och kanske srskilt p en relativt ovanlig sjukdom som narkolepsi. Vid andra inflammatoriska sjukdomar har man p senare r kunnat se en rad faktorer med mttlig pverkan, till exempel aktiv och passiv
rkning, brist p solljusexponering, lga vitamin D-halter,
hgt body mass index (BMI), vissa virusinfektioner med
mera. Vid narkolepsi har srskilt streptokockinfektioner (16)
och influensa, speciellt H1N1-stammen (17) varit i fokus,
men ven passiv rkning under barndomen (18). En riskfaktor r uppenbarligen ocks lder, d sjukdomen oftast debuterar just fre eller i anknytning till puberteten. Sist men
inte minst br den tidsrelaterade kningen av narkolepsi
efter vaccinationskampanjen med Pandemrix mot svininfluensa (H1N1-stammen) i Sverige och Finland nmnas
(1921). De hittills testade Pandemrixassocierade fallen har
i nstan alla fall haft varit brare av DQ06:02. Trots den
distinkt faststllda riskkningen med Pandemrixvaccination
har nd en mycket liten andel av frmodat genetiskt knsliga individer drabbats, vilket talar fr att andra faktorer
ocks medverkat. Associationen till infektioner/vaccination
kan hypotetiskt diskuteras p flera stt. En attraktiv mjlighet r molecular mimicry, dr delar av ett infektist
agens med struktur som efterliknar ngon hittills oknd
komponent specifik fr hypokretinneuron, presenteras av
DQ06:02-molekyler med autoimmunt angrepp som fljd.
Tanken stds av att aktiv infektion inte frefaller behvas,
utan att det rcker med avddat virus. Det r ocks mjligt
med en mer ospecifik aktivering av immunsystemet, innehllande preexisterande autoimmuna celler. Ytterligare en mjlighet r att adjuvans i vaccinet pverkat CD4 + T-cellssvaret i
en mer proinflammatorisk riktning. Dock r inte narkolepsi
knt som en fljd av andra vaccinationer.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Immunsvar
Trots den extrema HLA-associationen, samt den unika associationen till TCR-alfalokus, som starkt talar fr en
mycket immunspecifik reaktion, sannolikt autoimmun mot
ngot antigen unikt fr hypokretinneuron, s har man inte
skert identifierat ngot specifikt autoantigen eller peptid
drav. Det finns beskrivet antikroppar mot Tribbles 2 homolog (Trib 2) hos en mindre fraktion personer med narkolepsi,
tidigt efter diagnos (22). Fyndet r dock inte specifikt fr
narkolepsi och antikropparna saknas i de Pandemrixassocierade fallen (Partinen M, peronligt meddelande). Antikropparna kan vara sekundra till vvnadsskadan i hypotalamus.
Man har ocks pvisat antikroppar mot hypokretin-1 i immunkomplex vid narkolepsi, vilket dock nnu ej reproducerats och r av oklar valr (23). Vidare, som beskrivits ovan,
kan man sllan studera sjukdomen tidigt efter insjuknande
och det angripna omrdet i centrala nervsystemet r inte tkomligt fr analys. Det terstr allts att frst de exakta
immunologiska mekanismerna bakom sjukdom och kanske
framfr allt det frmodade autoantigen som r centralt.
Detta r dock inte unikt fr narkolepsi, utan gller de flesta
organspecifika inflammatoriska sjukdomar. Studier av den
extrema HLA-associationen vid narkolepsi relaterad till immunsvar kan dock bli hgintressanta fr frstelsen av
HLA-association till inflammatorisk sjukdom generellt sett.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Lin L, Faraco J, Li R, et al. The sleep disorder canine narcolepsy is

caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell
1999;98:36576.
Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al. Narcolepsy in orexin
knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell
1999;98:43751.
Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al. A mutation in a case of early onset
narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human
narcoleptic brains. Nat Med 2000;6:9917.
Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Localized loss of hypocretin
(orexin) cells in narcolepsy without cataplexy. Sleep 2009;32:9938.
Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of
hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000;27:46974.
Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency
in human narcolepsy. Lancet 2000;355:3940.
Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid
hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002;59:155362.
Mignot E. Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology
1998;50(2 Suppl 1):S1622. Review.
Harkiolaki M, Holmes SL, Svendsen P, et al. T cell-mediated autoimmune disease due to low-affinity crossreactivity to common microbial
peptides. Immunity 2009;30:34857.
Han F, Lin L, Li J, et al. HLA-DQ association and allele competition
in Chinese narcolepsy. Tissue Antigens 2012;80:32835.
Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, et al. Genome-wide association study
identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against
narcolepsy. Nat Genet 2010;42:7869.
Hallmayer J, Faraco J, Lin L, et al. Narcolepsy is strongly associated
with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet 2009;41:70811.
Kornum BR, Kawashima M, Faraco J, et al. Common variants in
P2RY11 are associated with narcolepsy. Nat Genet 2011;43:6671.
doi: 10.1038/ng.734. Epub 2010 Dec 19. Erratum in: Nat Genet.
2011;43:1040.
Faraco J, Lin L, Kornum BR, et al. ImmunoChip study implicates antigen presentation to T cells in narcolepsy. Plos Genet
2013;9(2):e1003270.
International Multiple Sclerosis Genetics Consortium Genetic risk and
a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476:2149.
Longstreth WT Jr, Ton TG, Koepsell TD. Narcolepsy and streptococcal infections. Sleep 2009;32:1548.
Han F, Lin L, Warby SC, et al. Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China. Ann Neurol.
2011;70:4107.
Ton TG, Longstreth WT Jr, Koepsell T. Active and passive smoking
and risk of narcolepsy in people with HLA DQB1*0602: a populationbased case-control study. Neuroepidemiology 2009;32:11421.
Partinen M, Saarenp-Heikkil O, Ilveskoski I, et al. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009
H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS One
2012;7(3):e33723.
Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03 adjuvanted AH1N1
vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood
narcolepsy in Finland. PLoS One 2012;7(3):e33536.
Medical Products Agency. Occurrence of narcolepsy with cataplexy
among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and
Pandemrix vaccinations. Results of a case inventory study by the MPA
in Sweden during 20092010. 2011. www.mpa.se.
Cvetkovic-Lopes V, Bayer L, Dorsaz S, et al. Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest
2010;120:7139.
Deloumeau A, Bayard S, Coquerel Q, et al. Increased immune complexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy. PLoS One.
2010;5(10):e13320. doi: 10.1371/journal.pone.0013320.
23
Frekomst och diagnostiska kriterier

Ingemar Persson, Nils Feltelius
Sammanfattning

Frekomsten av narkolepsi, i termer av incidens (antalet nyinsjuknade diagnostiserade fall per antal personer och tid), r
svrstuderad d sjukdomen r mycket sllsynt, debuterar med svrtydbara symtom och kan ta lng tid att upptcka och
diagnostisera.
Den allmnna frekomsten har i ett ftal tidigare publikationer kvantifierats med en vergripande incidens om cirka ett
fall per 100000 personer och r, ngot lgre hos personer under 20r n frn 20rs lder och uppt och med en topp i
incidenskurvan vid 1530rs lder (srskilt fr flickor/kvinnor).
Nya detaljerade incidensdata frn Patientregistret i Sverige och frn databaser i sju europeiska lnder visar stabila och
likartade incidenstal fr diagnostiserad narkolepsi ver den senaste 10-rsperioden, allmnt med niver fr incidenstalen
fram till och med 2009 som r i paritet med tidigare publikationer.
I samband med start av H1N1-pandemin och av vaccinationsaktiviteter i september 2009 pvisas, i Sverige och Finland,
en stark och abrupt incidenskning fr narkolepsi, srskilt bland vaccinerade barn/ungdomar 19 r och yngre. Epidemiologiska studier har senare pvisat incidenskningar av liknande storleksordning relaterat till vaccination med
Pandemrix i Frankrike, England och Irland.
Belgg finns fr en viss ssongsvariation med hgst incidens under vren, enligt fynd i en ekologisk studie frn Kina. En
srskilt hg incidenstopp noterades sex mnader efter H1N1-epidemi i frnvaro av vaccinationer, fynd som kan ge std
fr en etiologisk roll av H1N1-infektionen.
Introduktion
Narkolepsi r en sjukdom vars frekomst r svr att studera
eftersom den r mycket sllsynt, den kan yttra sig genom
svrtolkade symtom och det kan ta lng tid frn frsta symtom till diagnos. Narkolepsi, srskilt hos barn och ungdomar,
har ftt frnyad aktualitet efter den kade frekomsten som
rapporterats i samband med H1N1-pandemin 20092010
och associationen med vaccination med Pandemrix.
Syftet r hr att beskriva sjukdomens frekomst i Sverige
och andra lnder, epidemiologiska observationer relaterade
till kn, lder, kalendertid och geografi och till samband
med omgivningsfaktorer.
Bakgrund
Definition av sjukdomen
Vid berkning av sjukdomsfrekomst och fr att kunna
jmfra resultaten i olika studier r det av avgrande betydelse att kriterierna fr diagnos (case definition) r tydligt
definierade. Exempel p kriterier som anvnds r American
Sleep Academy criteria (Faktaruta 1) och Brighton Collaboration Case Definition (Faktaruta 2). Beroende p vilka kriterier som anvnds och precisionen i diagnostiken kan siffror
om frekomst variera.
Faktaruta 1. American Sleep Academy criteria

(1).
A. Excessive sleepiness or sudden muscle weakness
B. Recurrent daytime naps or lapses into sleep, daily for at
least three months
C. Sudden bilateral loss of postural muscle tone in association with intense emotion (cataplexy)
D. Associated features:
- Sleep paralysis
- Hypnagogic hallucinations
- Automatic behaviours
- Disrupted major sleep episodes
E. Polysomnography demonstrating one or more of the
following
- Sleep latency less than 10minutes
- REM sleep latency less than 20minutes
- A mean sleep latency of less than 5minutes
- Two or more sleep-onset REM periods
F. HLA typing demonstrating DQB1*0602 or DR2 positivity
G. No medical or mental disorder accounting for the
symptoms
H. Other sleep disorders present without being the primary
cause of the symptoms
Minimal criteria: B plus C, or A plus E plus G
24
logiska data bidra till frstelsen fr omgivningsfaktorers

betydelse fr insjuknande och frlopp i narkolepsi. Nedan
presenteras svl deskriptiva data ver frekomsten incidens
(antalet nya fall per antal personer och tid, uttryckt som antal
fall per 100000 personr) och prevalens (antalet befintliga
fall i en population vid en viss tidpunkt eller period) och
dess variationer i samband med introduktionen av mjliga
etiologiska faktorer som H1N1-influensan och H1N1-vaccinationer.
Den vanligen tillgngliga kllan fr kartlggning av frekomsten r register ver diagnostiserade fall av narkolepsi.
D det kan ta lng tid frn sjukdomsdebut till frdigstlld
utredning och diagnos kan mtten p frekomsten ver tid
pverkas av hndelser som stimulerar eller frkortar tiden till
utredningar.
Faktaruta 2. Brighton Collaboration Case

Definition (2)
Level 1
- Excessive daytime sleepiness and/or suspected
cataplexy AND
- CSF hypocretin-1 deficiency
Level 2
- Excessive daytime sleepiness AND
- Definite cataplexy AND
- Level 1 or 2 MSLT abnormalities
Level 3
- Excessive daytime sleepiness AND
- Level 1 MSLT abnormalities
- Absence of other mimicking disorders
Incidens, prevalens och tidsmnster

Data frn Patientregistret i Sverige
I Patientregistret vid Socialstyrelsen (3) registreras vrdtillfllen i sluten vrd liksom genom specialistbesk vid sjukhus.
Skning har gjorts i registret fr att ta ut nya fall av narkolepsi sedan 2007, det vill sga som frstagngs-vrdtillflle
med ICD-10 diagnos G47.4 som huvuddiagnos eller bidiagnos, kontrollerat bakt i tiden till och med 1998. Hr visas
data fr ren 20072010: Tabell I ger antalet nya fall per ldersgrupp och r (kvartal fr 2010) och Tabell II motsvarande berknade incidenstal. Data fr 2011 skall tillfras s
snart som mjligt.
Fr detaljer i den kliniska bilden, se manus Narkolepsi

klinisk bild, samsjuklighet och sociala aspekter (Hallbk/
Malmgren).
Epidemiologi
Frutom att beskriva frekomst av sjukdom kan epidemio-
Tabell I. Antal registrerade diagnostiserade fall: frstagngsvrdtillfllen med G47.4 som huvud- eller bidiagnos,
kontrollerat bakt till och med 1998.
2007 totalt
2008 totalt
2009 totalt
lder
04
59
21
1014
11
32
1519
10
24
2024
11
2010 per kvartal

2
2010 totalt
2529
10
3034
14
3539
15
12
4044
15
4549
5054
5559
11
6064
12
6569
7074
7579
8084
65
191
85+
Totalt
81
95
96
40
1
33
53
25
Antal nya fall i Sverige

Antalet nya fall frefaller vara stabilt under ren 20072009.
Under 2010 ses en kraftig kning, med nra en dubblering
av det totala antalet diagnostiserade fall; kningen r srskilt
stor i ldersgruppen 519(2024)r, mjligen med strsta
tillskottet under tredje och fjrde kvartalen.
Tabell II. lderspecifika incidenstal: definierade

utifrn frstagngsvrdtillfllen med G47.4 som
huvud- eller bidiagnos, kontrollerat bakt till och
med 1998. Antal nya fall per 100000 personer och
r.
lder
2007
2008
2009
2010
04
0,19
0,75
1,06
0,90
59
0,64
0,00
0,20
4,12
1014
0,36
0,95
0,00
6,50
1519
0,32
1,10
0,78
3,82
2024
1,46
0,70
0,68
1,78
2529
1,63
1,53
1,59
1,73
3034
1,51
1,19
1,55
2,41
3539
0,64
0,96
2,38
1,89
4044
1,05
0,74
1,05
2,28
4549
0,51
0,17
0,82
0,79
5054
0,69
1,03
1,20
0,86
5559
0,83
1,86
0,52
1,40
6064
0,82
1,92
1,12
1,29
6569
1,18
0,85
1,00
0,94
7074
1,14
2,50
1,61
1,82
7579
1,29
0,33
0,66
1,65
8084
0,40
0,80
0,40
0,41
85+
0,84
1,65
1,62
1,20
Totalt
0,86
1,03
1,03
2,04
Incidens
De berknade incidenstalen r varierande (instabila) p
grund av f fall, srskilt i de yngsta ldersgrupperna. Som
frvntat frn Tabell I kar de berknade incidenstalen i ldersgrupperna 519r, men ocks i gruppen 2024r. Den
strsta kningen synes ha skett i ldersgruppen 1014 r,
med en incidensrat 2010 p 6,5 per 100000 personr.
Mot bakgrund av sjukdomens karaktristika r uppskattade incidenstal dock oskra. En viktig faktor r nr sjukdomen debuterar, det vill sga presenterar de frsta symtomen.
Oftast r sdan information inte tillgnglig, srskilt inte i
register ver diagnostiserad narkolepsi. Berkning av incidens bygger oftast just p tidpunkten fr diagnos som fast-
26
stlls efter varierande, ofta lng, tid i frhllande till frsta

symtom. Denna frdrjning mellan frsta symtom och diagnos kan pverkas (frkortas) av den kade uppmrksamhet
som intrffat efter rapporter om narkolepsifall efter vaccination med Pandemrix under sommaren 2010.
Invntade data fr r 2011 kommer att f betydelse fr
att ytterligare frst och tolka trender i incidensen.
Prevalens
Prevalensen av narkolepsi i Sverige har p basis av tidigare
framtagna incidenstal och det livsvariga frloppet uppskattats till hgst 4500 fall (4). Den uppskattade prevalensen av
narkolepsi uppges i vstvrlden vara 2050 fall per 100000
(5).
Data frn internationella underskningar

Litteraturen
I litteraturen har tidigare (fre H1N1-pandemin 2009
2010) endast ett ftal publikationer rapporterat incidensuppskattningar. En USA-baserad studie uppgav incidensen
fr narkolepsi med kataplexi till 0,74 per 100000 personr,
respektive 1,37 per 100000 personr utan kataplexi, uppmtt under en 30-rsperiod (5).
Europeisk studie
Resultat frn en studie genomfrd i det europeiska forskningskonsortiet VAESCO (Vaccine Event Surveillance and
Communication) har kartlagt incidensen av narkolepsi i
Sverige, Finland, Danmark, Norge, Italien, Holland och
Storbritannien (6). Syftet med VAESCO-studien var att
kvantifiera incidensen fr diagnostiserad narkolepsi fre,
under och efter H1N1-pandemiperioden 20092010, det
vill sga eventuell frndring av incidenstal enligt lder, kn
och tidsperiod. Data frn olika tillgngliga kllor samlades
in frn de sju lnderna och analyserades gemensamt fr ren
20002010. Rapporten publicerades i december 2012 av
ECDC (6). Nedan anges incidensdata fr diagnostiserad
narkolepsi, poolade fr de sju lnderna respektive specifikt
fr Sverige (Tabell III).
Poolad incidens fr sju lnder, 20002010

Incidensraterna var under perioden 20002010 relativt
likartade i de underskta lnderna. Den poolade vergripande incidensen var 0,93 per 100000 personr (95% CI
0,900,97); raterna per ldersgrupp: 05 r = 0,13
(0,070,20), 519r=0,83 (0,750,91), 2059r=1,06
(1,011,11), 60+ r = 0,88 (0,810,95). Incidensraterna
fr Sverige avvek inte nmnvrt frn de gemensamma,
poolade raterna.
Incidensen beskrev en topp i ldern 1530 r som var
hgre fr flickor n pojkar (Figur 1).
Tabell III. Frn VAESCO-rapporten (6), Tabell 5.1.2: Incidence rate of narcolepsy by country (20002010, excluding
Norway).
< 5 years
519 years
2059 years
60+ years
Group Total
IR
95%CI
IR
95%CI
IR
95%CI
IR
95%CI
IR
95%CI
0.13
(0.070.20)
0.83
(0.750.91)
1.06
(1.011.11)
0.88
(0.810.95)
0.93
(0.900.97)
Denmark
0.17
(0.070.35)
0.90
(0.741.09)
1.91
(1.762.07)
1.36
(1.161.58)
1.42
(1.331.52)
Finland
0.00
2.12
(1.732.56)
1.30
(1.121.49)
0.81
(0.611.06)
1.25
(1.121.39)
Italy (Tuscany
& Emilia Romagna)
0.10
(0.030.28)
0.18
(0.100.29)
0.29
(0.230.35)
0.30
(0.23
0.28)
0.27
(0.230.31)
Sweden
0.22
(0.070.52)
0.85
(0.711.01)
1.07
(0.981.18)
1.15
(1.001.31)
1.03
(0.961.10)
United Kingdom
(GPRD)
0.12
(0.030.31)
1.22
(1.091.37)
1.02
(0.931.11)
1.05
(0.861.27)
1.02
(0.931.11)
Netherlands (IPCI)
(non-validated)
0.00
0.93
(0.511.57)
1.65
(1.282.09)
0.86
(0.461.49)
1.26
(1.021.55)
Netherlands (IPCI)
(validated)
0.00
0.31
(0.100.74)
0.24
(0.120.43)
0.00
0.19
(0.110.32)
Pooled*
*Excluding Norway, including Finland 2010 and validated NL-IPCI rates. IR=Incidence rate (number of cases per 100 000 person-years).
Figur 1. Frn VAESCO-rapporten (6), Figur 5.1.1: Pooled incidence of narcolepsy diagnosis by age and sex for all
participating countries (20002010).
Incidence rate per 100 000 PY
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
F (DK, IT-ER, IT-TU, NL, UK)

F (DK, FI, IT-ER, IT-TU, NL, UK, SE)
0,2
M (DK, IT-ER, IT-TU, NL, UK)

M (DK, FI, IT-ER, IT-TU, NL, UK, SE)
0,0
04
59
1014 1519 2024 2529 3034 3539 4044 4549 5054 5559 6064 6569 7074 7579 8084 85+
Age category
Incidens av diagnostiserad narkolepsi i Sverige 20002010

Den vergripande incidensraten fr Sverige var 1,0 fall per
100000 personr under perioden 20002010. Raterna visar
ingen systematisk trend under denna period. Raterna var
ngot hgre fr flickor/kvinnor n fr pojkar/mn, 1,18
respektive 0,88 per 100000 personr (Tabell IV).
Figur 2 visar utvecklingen under perioden i de fyra ldersgrupperna. Fr ldersgruppen 519r ses en kraftig kning
till en niv p 4,5 fall per 100000 personr.
Incidensen i de vriga lnderna

I Finland var incidensmnstret likartat det som visats fr
Sverige. I ldersgruppen 519r steg incidensen till 7,2 per
100000 personr under 2010.
I de vriga fem lnderna terfanns ingen kning i incidenser under perioden 20092010.
Konklusion i VAESCO-rapporten
I VAESCO-rapporten konkluderas att analysen av incidens
fr diagnostiserad narkolepsi bekrftar fynden frn epidemiologiska studier i Sverige och Finland som visat en 712faldigt kad incidens av narkolepsi i ldersgruppen yngre n
20r (se nedan) (7).
Det kan noteras att en kad risk fr narkolepsi hos barn
och ungdomar sedermera har rapporterats i en studie frn
Storbritannien; ngon kad incidens har dock inte pvisats i
rapporten (vilket skulle kunna frklaras till exempel av lgre
andel vaccinerade barn/ungdomar, lngre tid mellan symtomdebut och registrerad diagnos).
Kinesisk ekologisk studie
Av intresse r en ekologisk, epidemiologisk studie frn Kina
(8). Den beskriver ssongsvariation i narkolepsiincidens i
centrala delar av Kina. Som ett genomgende mnster beskrevs att incidensen var som hgst under vren, i april
mnad. Studiens huvudresultat var emellertid en ovanligt
27
Tabell IV. Frn VAESCO-rapporten (6), Tabell 5.1.15: Incidence rate of narcolepsy diagnosis by year and sex per
100,000 PY, for Sweden.
Year
Women
95%CI
Men
95%CI
Total
95%CI
2000
0.00
0.00
0.00
2001
0.00
0.00
0.00
2002
1.78
(1.422.20)
1.65
(1.312.07)
1.72
(1.462.00)
2003
1.31
(1.011.68)
0.91
(0.661.22)
1.11
(0.911.35)
2004
1.38
(1.071.76)
0.86
(0.621.17)
1.13
(0.921.36)
2005
0.75
(0.521.04)
0.85
(0.611.16)
0.80
(0.631.00)
2006
0.80
(0.571.10)
0.40
(0.240.62)
0.60
(0.450.78)
2007
0.88
(0.631.19)
0.56
(0.370.83)
0.72
(0.560.92)
2008
0.91
(0.661.23)
0.69
(0.470.97)
0.80
(0.631.01)
2009
1.06
(0.791.41)
0.53
(0.340.78)
0.80
(0.621.01)
2010
1.75
(1.382.19)
1.51
(1.171.92)
1.63
(1.371.92)
Total
1.18
(1.071.29)
0.88
(0.790.98)
1.0
(0.961.10)
Figur 2. Frn VAESCO-rapporten (6), Figur 5.1.12: Incidence of narcolepsy diagnosis by age and year per
100,000 PY, for Sweden.
Incidence rate per 100 000 PY
8,000
<5
519
2059
60+
7,000
6,000
5,000
4,5
4,000
3,000
2,000
1,000
0,000
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Year
hg incidenstopp fr narkolepsi som intrffade cirka sex

mnader efter det att en H1N1-epidemi hade drabbat populationen i det studerade omrdet. D andelen vaccinerade
individer var mycket lg antogs incidenskningen tala fr att
H1N1-influensan per se orsakat ett kat antal nya fall av
narkolepsi. Fyndet har vckt uppmrksamhet och blivit underlag fr hypotesen att H1N1-viruset sjlvt r involverat i
genesen av narkolepsi (via immunologisk mekanism).
Sammanfattningsvis tyder tillgngliga data p att incidensen fr diagnostiserad narkolepsi har varit tmligen likartad och stabil i Europa under perioden fram till H1N1pandemin 2009 och i paritet med incidensen som beskrivs i
publikationer frn ett ftal andra utomeuropeiska lnder.
Incidensen r i dessa data cirka 1 per 100 000 personr,
ngot lgre bland barn och ungdomar; 0,8 per 100 000
personr. Den ldersspecifika incidensen har en topp vid
1530rs lder, srskilt fr flickor.
I Sverige (och Finland) kade incidensen dramatiskt mellan 2009 och 2010 i ldersgruppen 1019r, som en ter-
28
spegling av en kad incidens hos (den hga andelen) vaccinerade (Pandemrix) jmfrt med ovaccinerade barn/
ungdomar.
Vaccination mot H1N1-influensa

(Pandemrix) och risk fr narkolepsi
Lkemedelsverket har genomfrt tv studier, en registerbaserad kohortstudie och en fallinventeringsstudie, som bda
visar en cirka fyra till sju gnger kad risk fr narkolepsi hos
barn och ungdomar som vaccinerats med Pandemrix
(9,10).
Studier frn andra europeiska lnder visar ocks p riskkningar i epidemiologiska studier. I Finland redovisas en
cirka tolv gnger kad risk hos barn/ungdomar efter vaccination med Pandemrix (11), frn Frankrike rapporteras en
femfaldigt kad risk efter H1N1-vaccination (12), frn
England en cirka 14 gnger kad risk (13) och frn Irland en
13-faldig riskkning hos barn/ungdomar (14) efter vaccination med Pandemrix.
Referenser
1. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of
Sleep Disorder (ICSD) second edition. Westchester, IL: 2005.
2. Brighton Collaboration: https://brightoncollaboration.org. Narcolepsy, case definitions.
3. Patientregistret: http://www.socialstyrelsen.se/register/halsodataregister/patientregistret.
4. Informationscentrum fr ovanliga diagnoser, Socialstyrelsen: http://
www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser.
5. Silber M, K rahn L, Olson E, et al. The epidemiology of narcolepsy
in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep
2002;25:197202.
6. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination. A multicountry European epidemiological investigation.Technical Report. European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, September 2012. Available at: http://ecdc.europa.eu/en/publications/
Publications/Forms/ECDC_DispForm.aspx?ID=9597.
7. Han F, Lin L, Warby S, et al. Narcolepsy onset is seasonal and increased
following the 2009 H1N1 pandemic in China. Ann Neurol 2011;70:

4107.
8. Black S, Eskola J, Siegrist CA, et al. Importance of background rates of
disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with
pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet 2009;374:211522.
9. Medical Products Agency Sweden. A registry based comparative cohort

study in four Swedish counties of the risk for narcolepsy after vaccination
with Pandemrix - A first and preliminary report, by the Medical Products Agency. http://www.lakemedelsverket.se/english/All-news/
NYHETER-2011/A-Swedish-registry-based-cohort-study-providesstrengthened-evidence-of-an-association-between-vaccination-withPandemrix-and-narcolepsy-in-children-and-adolescents-/
10. Medical Products Agency Sweden. Occurrence of narcolepsy with cataplexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic
and Pandemrix vaccinations Results of a case inventory study by the
MPA in Sweden during 20092010. June 30, 2011. http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2011/Rapport-fran-fallinventeringsstudie-om-Pandemrix-och-narkolepsi/
11. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03 Adjuvanted AH1N1
Vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood
narcolepsy in Finland. PLoS One. 2012;7(e33536723).
12. Influenza, Influenza and Narcolepsy Vaccination: French Contribution
to the European Control Case Study. NarcoFlu-FV Study. Final Report.
EMA, July 25, 2012.
13. E Miller, et al. Risk of narcolepsy in children receiving an ASO3 adjuvanted AH1N1 (2009) influenza vaccine in England. Regulatory Report,
EMA, 2012.
14. Investigation of an increase in the incidence of narcolepsy in children
and adolescents in 2009 and 2010. Final Report of National Narcolepsy
Study Steering Committee. Regulatory Report, EMA, April, 2012.
Samtliga nummer av Information frn Lkemedelsverket

20012013 finns p
www.lakemedelsverket.se
29
Diagnostik av narkolepsi
Eva Svanborg
Sammanfattning
Anamnesen r den viktigaste delen av diagnostiken av
sjukdomen narkolepsi, det vill sga fr att visa typ av
symtom och hur frekventa dessa r. Fr att bekrfta
klinisk misstanke krvs viss laboratoriediagnostik. Fr
objektiv mtning av versmnighet (hypersomni) r
det Multipla SmnLatens Testet (MSLT) guldstandard.
Detta visar den genomsnittliga tiden fr insomnande
vid 45 tillfllen dagtid under standardiserade betingelser. Vid narkolepsi anses en genomsnittlig smnlatens
kortare n 8minuter vara diagnostisk. Normalt intrffar REM-smn inom 6090minuter efter insomnande,
men vid narkolepsi kan flera s kallade sleep-onset
REM-episoder (SOREM) registreras. Fyndet av
SOREM stder starkt diagnosen. En felklla r dock
kort smntid natten fre underskningen; detta kan ge
bde kort medelsmnlatens och SOREM. Smntiden
natten fre underskningen br drfr objektivt mtas,
vilket kan ske med s kallad polysomnografi eller actigrafi. Andra sjukdomar som str smnen, till exempel
smnapnsyndrom, kan ocks ge falskt positivt utfall av
MSLT-testet, varfr dessa br uteslutas fre underskningen. Fr att utvrdera effekten av behandling kan
Multiple Wake Test (MWT) anvndas. Detta utfrs i
princip p samma stt som MSLT, men instruktionen
till patienten r att frska hlla sig vaken under testet.
Genetiska prover kan ocks anvndas. I princip alla
personer med narkolepsi och kataplexi r brare av
HLA-DRB1*1501-DQB1*0602-haplotypen, men den
finns ocks bland 1525 % i normalpopulationen.
HLA-typning r allts inte diagnostisk, men kan anvndas fr att gra diagnosen mindre sannolik. Slutligen
kan halten av den hypotalamiska neuropeptiden hypokretin (orexin) i liquor underskas. Niver av hypokretin 1
under 110 pg/mL i liquor ses hos mer n 90 % av alla
personer med narkolepsi och kataplexi. Detta anses idag
vara det skraste diagnostiska testet, men det r nnu inte
allmnt tillgngligt i Sverige.
Inledning
Den kanske viktigaste manifestationen av sjukdomen
narkolepsi r kad dagtrtthet. Det andra kardinalsymtomet, kataplexi, kan manifestera sig senare, och ocks ha
olika kliniska uttryck som inte alltid r s ltta att identifiera. I flertalet fall r dock symtombilden tydlig och klinisk hypersomni mste ocks freligga fr att diagnosen
ska kunna stllas. Fr att bekrfta diagnosen brukar man
dock gra ngot eller ngra objektiva tester, som nedan
beskrivs nrmare.
30
MSLT
Ett stt att objektivt mta versmnighet (hypersomni)
dagtid r det s kallade Multipla SmnLatens Testet (MSLT)
(1). MSLT mter den fysiologiska tendensen att somna i en
ostimulerande milj. Detta test, utfrt enligt det protokoll
vi nu anvnder, utvecklades ursprungligen p 1970-talet av
Mary Carskadon fr att objektivisera dagsmnighet efter
smndeprivering (2). Hon kunde d visa att smnlatensen,
det vill sga tiden mellan frsksstart och insomnande, r
direkt korrelerad till fregende natts smntid hos normalpersoner.
En metaanalys av tillgnglig litteratur har visat att genomsnittlig smnlatens fr narkolepsipatienter r 3,1minuter (SD 2,9 min) och fr personer med idiopatisk hypersomni 6,2minuter (SD 3,0min) (3). Man brukar anse att
genomsnittlig smnlatens kortare n 5 minuter under
MSLT-testet r klart patologiskt, det vill sga skert visar en
versmnighet, medan vrden ver 10minuter anses normala. Vad gller narkolepsi anses en genomsnittlig smnlatens kortare n 8minuter vara diagnostisk, d 90% av dessa
patienter har kortare latenser n detta vrde (4). Dock mste
man minnas att ven individer i normalpopulationen kan ha
korta medelsmnlatenser; i en studie fann man en medelsmnlatens p 10,54,6minuter hos personer utan knd
sjukdom (5).
Fyndet av s kallad sleep-onset REM (SOREM)-episoder
r mycket mer specifikt fr narkolepsi. Om REM-smn intrffar inom 10minuter efter smnstart (sleep-onset REM)
under tv eller fler av fem underskningssessioner stder
detta diagnosen narkolepsi (4). Under normal nattsmn
brukar en frsta REM-period inte intrffa frrn efter
6090minuter, men efter smndeprivering kan den intrffa
betydligt tidigare. Detta gller ven fr personer med narkolepsisjukdom. SOREM i MSLT kan dock frekomma
ven hos normalpersoner och vid andra smnrelaterade
sjukdomar, srskilt smnapnsyndrom (5). I en stor studie
av 2 083 patienter fann man att det positiva prediktiva vrdet
av tv eller fler SOREM-perioder i MSLT var 57% och det
negativa prediktiva vrdet var 98% (6).
Det finns ocks en betydande variabilitet i MSLT-resultaten mellan olika testtillfllen hos narkolepsipatienter.
Smnlatensen kan variera med flera minuter, och vid ett
tillflle kanske man inte finner ngra SOREM alls. Detta
innebr vid negativt resultat att underskningen behver
upprepas om den kliniska misstanken r stark. Srskilt gller
detta ldre personer (>35r) och ven barn (7), dr smnlatensen inte behver vara srskilt kort. Vad gller misstnkt
narkolepsi utan kataplexi r det viktigt att diagnosen kan
verifieras med MSLT. Nr det gller narkolepsi med kataplexi kan man numera ven anvnda orexin i liquor som diagnostiskt test (se nedan), och behver d inte upprepa
MSLT.
Barn och MSLT

MSLT har i flera studier utvrderats som diagnostiskt test fr
narkolepsi med kataplexi hos barn ldre n 5r och tonringar (79). Sensitiviteten har varit mycket god, varierande
mellan 79 och 100%. Flertalet underskta barn med narkolepsi hade medelsmnlatens <8minuter, och mnga ocks
kortare n 5 minuter samt mer n tv SOREM-episoder.
Data frn normala individer visade att prepubertala barn
eller ungdomar i tidig pubertet var mindre bengna att
somna under MSLT n ldre individer. Vidare mste frekomst av SOREM bedmas med frsiktighet; en studie av
normala individer visade att 48% av barnen i adolescens hade
minst en SOREM. MSLT r inte ett anvndbart test fr sm
barn som regelmssigt sover p dagen; inga normaldata
finns. I de publicerade sm studier som finns betrffande
utfall av nattlig polysomnografi hos barn med narkolepsi
anges ofta kraftigt strd nattsmn samt SOREM.
Utfrande av MSLT-underskningen
MSLT r ett helt standardiserat test. Nedanstende riktlinjer
mste fljas fr att internationella normalvrden ska vara
giltiga (10).
Registrering, minimikrav fr montage

Minst fyra EEG-avledningar, tv EOG-avledningar (gonrrelser), en EKG-avledning och en EMG-avledning. Detta
r ndvndigt fr att kunna tskilja vakenhet, icke-REMsmn och REM-smn. Testet utfrs vid fem tillfllen med
tv timmars mellanrum, med frsta registrering tidigast
1,5timme efter uppvaknandet p morgonen. Alternativt kan
totalt fyra tillfllen anvndas om frgestllningen r hypersomni och inte narkolepsi, eller om REM-smn har upptrtt
under minst tv av de fyra frsta underskningssessionerna.
Frberedelser
Patienten br inte ha intagit smnmedel, lugnande medel
eller centralstimulerande medel under en vecka fre registreringen. Antidepressiva lkemedel br om mjligt sttas ut
tv veckor fre underskningen, d de kan ge SOREM. Patienten ska inte ha intagit alkohol under det senaste dygnet
fre registreringen, och fr inte ha intagit kaffe, te, coca-cola
eller andra koffeinhaltiga drycker morgonen fre.
Det r viktigt att patienten har sovit normalt tiden fre
underskningen. Srskilt gller detta den sista natten, d
patienten enligt Mary Carskadons ursprungliga protokoll
ska ha sovit minst sex timmar fr att resultatet av MSLTunderskningen ska vara giltigt. Fr att skerstlla detta,
rekommenderas i amerikansk litteratur (9) att patienten ska
genomg polysomnografi (registrering av minst tv EEGavledningar, gonrrelser och munbotten-EMG) natten
fre MSLT. Andra smnrelaterade sjukdomar eller smnstrande tillstnd, srskilt smnapnsyndrom och periodiska
benrrelser, kan ocks stra smnen och ge upphov till en
kad dagsmnighet. Drfr rekommenderas tillgg till
den polysomnografiska registreringen av luftfldesmtning, andningsrrelseregistrering och EMG frn benen.
Ngot specifikt krav betrffande antal timmars smn nat-
ten fre MSLT finns inte vad gller barn, eftersom barn oftast
normalt har en lngre smntid n vuxna och som dessutom
varierar ganska kraftigt beroende p lder.
Ett ytterligare skl till att man krvde minst sex timmars
bevisad smn infr MSLT var att man bedmde att det
fanns en risk att missbrukare skulle hlla sig vakna hela natten fre underskningen fr att stadkomma en narkolepsiliknande bild med kort smnlatens och tminstone en
SOREM-episod. Narkolepsi var ju en av de f anledningarna
att f amfetamin frskrivet legalt. Denna risk bedms i Sverige idag som liten, men kan inte helt negligeras.
Fre underskningen br patienten dessutom ha frt
smndagbok i 12 veckor fr att man ska kunna bedma
hans/hennes allmnna smnstatus. Har patienten genomgende sovit kort ntterna fre underskningen pverkar
detta givetvis underskningsresultatet.
En svrighet med frberedelsen fr MSLT r att mnga
patienter med narkolepsi har mycket dlig nattsmn;
sjukdomen beskrivs oftast som en hypersomni, men kan
ocks sgas best av en ofrmga att bibehlla svl vakenhet
som smn under lngre perioder. Detta medfr det paradoxala att mnga narkoleptiker ocks anvnder hypnotika
till natten. Fljden av detta r att det inte r skert att man
ngonsin kan registrera sex timmars smn hos en narkoleptiker natten fre MSLT-underskningen. Min egen erfarenhet r att detta srskilt gller barn med sjukdomen. Flertalet
av dessa har kraftigt fragmenterad nattsmn med kort total
smntid.
Vidare kan polysomnografi komplicera MSLT p s vis att
nattsmnen strs av sjlva underskningen. Fullstndig polysomnografi med tillgg av andningsparametrar och benelektroder kan frvisso ge en smnstrning, i synnerhet om
den utfrs i en fr patienten ovan milj som smnlaboratorium eller patienthotell. En ytterligare komplikation r att
tillgngen till polysomnografi i Sverige r lgre n tillgngen
till MSLT. Samtliga neurofysiologiska kliniker i landet utfr
MSLT-underskningar. Personal med frmga till EEGtolkning under smn och tillgng till EEG-registreringsapparatur r ndvndig fr att testet ska kunna utfras. Alla
neurofysiologiska kliniker utfr emellertid inte polysomnografi. Detta har inneburit en begrnsning i utbudet av diagnostiska registreringar med lnga vntetider som fljd.
Ett stt att komma runt dessa problem r att erstta polysomnografin med s kallad actigrafi. Detta innebr kontinuerlig registrering av armrrelser, vilket visar perioder av vila
och aktivitet och medger en uppskattning av tider fr vakenhet och smn, ven om det inte rr sig om ngon exakt
mtning. Frdelen r att mtning kan ske under lngre perioder, vanligen 12veckor, och apparaturen str inte patienten d den ryms i en armbandsklocka eller ett band buret p
verarmen. Den apparatur vi anvnder i Linkping visar
ocks kroppsposition, det vill sga tid i liggande vila. En
person som hllit sig uppe hela natten fr att inte somna
upptcks allts. Man fr ocks en betydligt skrare bild av
patientens smnsituation under veckan fre underskningen
med hjlp av actigrafi n om man enbart litar till en smndagbok. Actigrafi som frberedelse till MSLT rekommenderas ocks i International Classification of Sleep Disorders
(ICSD-2) (4), och av American Academy of Sleep Medicine
2007 (Practice parameters for the use of actigraphy) (11).
31
Differentialdiagnoser till narkolepsi
Hypokretin i liquor
Det r frvisso viktigt att utesluta andra smnrelaterade

sjukdomar som kan ge hypersomni med frkortad smnlatenstid i MSLT. Srskilt br man beakta det obstruktiva
smnapnsyndromet (OSAS), som ju r mycket vanligare n
narkolepsi (24% av befolkningen). Man mste dock minnas att nstan hlften av patienterna med narkolepsi ocks
har andra smnrelaterade sjukdomar; OSAS, men ven periodiska benrrelser och REM-smnsjukdom (bibehllen
frmga till rrelser under REM-smn, som kan ge upphov
till ett slags avancerad smngng). Det r nskvrt att sdan
diagnostik fregr remiss till MSLT-underskning. Ur
sjukvrdsekonomisk synpunkt r det givetvis bttre att
smnapnregistrering (grna med ett tillgg av benrrelseregistrering) sker frst, d kostnaden fr en sdan underskning r betydligt mindre. Om behandlande lkare har en
patient med versmnighet som dominerande symtom,
men inte kataplexi, br andra sjukdomar uteslutas innan
man vervger narkolepsi. Min egen erfarenhet r att flertalet vuxna som remitteras fr misstnkt narkolepsi med versmnighet i sjlva verket har dygnsrytmrubbningar, bristande smnhygien eller nattliga smnsvrigheter, s att
actigrafi-underskningen ger diagnos, inte MSLT-underskningen.
Sedan det har visats att sjukdomen orsakas av brist p den

hypotalamiska neuropeptiden hypokretin (orexin) har detta
ocks brjat anvndas diagnostiskt. Niver av hypokretin 1
<110pg/mL i liquor ses hos mer n 90% av alla narkoleptiker med kataplexi och ven hos vissa fall utan kataplexi (14).
Detta test anses idag vara det skraste fr diagnostik av
narkolepsisjukdomen. Niver under 110 pg/mL frekommer i princip aldrig hos normalpersoner, men lga hypokretinniver kan freligga vid andra sjukdomar ssom GuillainBarrs syndrom, hjrntumrer, skalltrauma och encefalit. I
mnga fall med svr narkolepsi r hypokretinniverna i liquor inte mtbara. Detta test utfrs dock inte rutinmssigt i
Sverige, men r att rekommendera i tveksamma fall, till exempel d MSLT inte ger konklusiva resultat.
Multiple Wake Test (MWT)
5.
Fr att utvrdera effekten av behandling kan MSLT anvndas, men sensitiviteten r relativt lg. Ett annat test som kan
anvndas fr att utvrdera effekten av behandling r Multiple Wake Test (MWT), som i princip utfrs p samma stt
som MSLT, men dr instruktionen till patienten r att frska hlla sig vaken under testet; patienten fr allts inte
blunda. Fr individer yngre n 18 r r MWT inte anvndbart, d det inte finns ngra publicerade normalvrden.
Referenser
1.
2.
3.
4.
6.
7.
8.
9.
10.
HLA-testning
Genetiska prover kan och br ocks anvndas. I princip alla
personer med narkolepsi och kataplexi r brare av HLADRB1*1501-DQB1*0602-haplotypen, men den r ocks
vanligt frekommande i kaukasisk normalpopulation
(1525%) (12). Enbart HLA-typning rcker allts inte fr
diagnos, men dremot fr att gra diagnosen mindre sannolik. Det kan ocks vara bra att knna till att brare av
HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 som ocks har DRB1*1301DQB1*0603 (heterozygoter) tycks vara skyddade mot sjukdomen (13).
32
11.
12.
13.
14.
Carskadon MA, Dement WC, Mitler MM, et al. Guidelines for the
multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness.
Sleep 1986;9:51924.
Carskadon M, Dement W. Effects of total sleep loss on sleep tendency.
Percept Mot Skills 1979;48:495506.
Arand D, Bonnet M, Hurwitz T, et al. The clinical use of the multiple
sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep
2005;28:12344.
American Academy of Sleep Medicine: International Classification of
Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, 2nd edition. Westchester, Ill., 2005.
Mignot E, Lin L, Finn L, et al. Correlates of sleep-onset REM periods
during the Multiple Sleep Latency Test in community adults. Brain
2006;129:160923.
Aldrich MS, Chervin RD, Malow BA. Value of the multiple sleep latency test (MSLT) for the diagnosis of narcolepsy. Sleep
1997;20:6209.
Dauvilliers Y, Gosselin A, Paquet J. Effect of age on MSLT results in
patients with narcolepsy-cataplexy. Neurology 2004;62:4650.
Guilleminault C, Pelayo R. Narcolepsy in prepubertal children. Ann
Neurol 1998;43:13542.
Aurora RN, Lamm CI, Zak RS, et al. Practice parameters for the nonrespiratory indications for polysomnography and multiple sleep latency
testing for children. Sleep 2012;35:146773.
Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep
Medicine (Littner M, Kushida C, Wise M, et al): Practice parameters
for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance
of wakefulness test. Sleep 2005;28:11321.
Standards of Practice Committee, American Academy of Sleep Medicine 2007: Practice parameters for the use of actigraphy in the assessment of sleep and sleep disorders: an update for 2007. Sleep
2007;30:51929.
Mignot E, Lin L, Rogers W, et al. Complex HLA-DR and -DQ interactions confer risk of narcolepsy-cataplexy in three ethnic groups.
Am J Hum Genet 2001;68:68699.
Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, et al. Genome-wide association study
identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against
narcolepsy. Nat Genet 2010;42:7869.
Mignot E, Lammers GJ, Ripley B. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002;59:155362.
Narkolepsiklinisk bild, samsjuklighet och sociala

aspekter
Tove Hallbk, Kristina Malmgren
Sammanfattning
Narkolepsi r en kronisk neurologisk sjukdom med
symtom betingade av en strning av regleringen av
smn och vakenhet. Sjukdomen pverkar alla aspekter
av det dagliga livet och r funktionshindrande. Den
narkoleptiska symtomtetraden innefattar kataplexi,
daghypersomni samt hallucinos och paralys relaterade
till insomnande/uppvaknande. Hos barn ses vid insjuknandet ett mer fulminant frlopp n hos vuxna.
Diagnosen r klinisk med std framfr allt av smnunderskningar.
Hypersomnin r ofta det frsta symtomet och kan
freg kataplexi med ibland flera r. Kataplexi innebr
attackvis frlust av tonus i tvrstrimmig muskulatur,
oftast utlst av starka knslor. Paralys och hallucinos i
grnslandet mellan smn och vakenhet kan upptrda i
normalbefolkningen och r inte i sig sjlva diagnostiska
fr narkolepsi. Mnga personer med narkolepsi har
fraktionerad nattsmn och den nattliga dyssomnin blir
ofta vrre med ren.
Vuxna med narkolepsi har problem p arbetsmarknaden, de kan ha svrigheter att klara heltidsarbete, att
komma i tid, och kan somna p arbetsplatsen. Hg arbetslshet och frtidspension har beskrivits. Imperativa
smnattacker kan leda till bilolyckor. Barn och ungdomar har svrigheter att hnga med och klara skolan.
Frustrationen ver att avvika frn kamraterna och
stndigt frska dlja symtomen kan leda till nedstmdhet, aggressivitet och uttagerande beteende, eller hyperaktivitet och uppmrksamhetsproblematik.
Det finns en betydande samsjuklighet vid narkolepsi:
dels andra smnrelaterade strningar som smnapnsyndrom, Periodic Limb Movement Syndrome och Restless Legs Syndrome; dels vervikt och hypotalamiska
strningar med bland annat fr tidig pubertet. Depression r vanligt.
Det finns en bristande frstelse i samhllet fr de
problem personer med narkolepsi har. Det psykosociala
stdet frn behandlande lkare/team tillsammans med
livsstilsrd utgr en vsentlig del av omhndertagandet.
hallucinos anses vara REM-smnsdissocierade symtom.

Ocks andra associerade symtom har beskrivits, ssom mardrmmar och amnesi med automatismer. Senare har nattlig
dyssomni med fragmenterad smn ofta kommit att inkluderas bland kardinalsymtomen och det str alltmer klart att
narkolepsi inte primrt r en hypersomni, utan en strning
av regleringen av smn och vakenhet. Individer med narkolepsi sover inte mer n andra men de kan varken hlla sig
tillrckligt vakna dagtid eller tillrckligt sovande nattetid.
Narkolepsi frekommer ocks utan kataplexi och ter sig
d betrffande vriga symtom som narkolepsi med kataplexi.
Svrighetsgraden av symtomen vid narkolepsi varierar, alltifrn s lindrig att individen inte skt fr det till svrt funktionshindrande (24). Vid tidig symtomdebut (framfr allt
fre puberteten) ses en svrare sjukdomsbild, svl vad gller
EDS som kataplexi (1,5). Ofta tar det lng tid innan det
uppmrksammas att symtomen betingas av narkolepsiden
genomsnittliga frdrjningen mellan symtomdebut och diagnos r tio r (6). Diagnosen r klinisk med std framfr allt
av smnunderskningar.
Huvudsymtomen vid narkolepsi
Bakgrund
Hypersomni och smnattacker

Hypersomnin r ofta det frsta symtomet och kan freg
kataplexi och andra symtom med flera r (3). Ofta beskrivs
imperativa smnattacker som det mest typiska fr EDS vid
narkolepsi men det r endast toppen av isberget. Personer
med narkolepsi kan inte hlla sig tillrckligt vakna dagtid, de
har ofta en stndig smnighet som tilltar i passiva och monotona situationer (i vntrum, p bussen, som bilpassagerare,
under en trkig frelsning/lektion) och efter mltider, och
insomningsbengenheten kar d (2,3). Ibland kan smnattackerna vara mer dramatiska och individen kan somna stende, vid matbordet med gster, under spel och lek eller
under ett telefonsamtal med en nra vn.
Vid narkolepsi kan korta tupplurar dagtid vara till stor
nytta, personen knner sig piggare och vaknare under ngra
timmar (7). Smnhygien i form av regelbundna smnvanor
och undvikande av smndeprivation r andra viktiga livsstilsaspekter som patienterna oftast uppmrksammar sjlva,
men dr rd frn behandlande lkare ocks r av stort vrde
(8). Den terhmtande komponenten efter en smnattack
eller en tupplur r inte typisk fr barn som oftast r trtta vid
uppvaknandet.
Beskrivningen av symtombilden som kom att ges namnet

narkolepsi gjordes redan i slutet av 1800-talet av Westphal
och Glineau oberoende av varandra (fr referenser se [1]).
Den narkoleptiska symtomtetraden, som innefattar kataplexi,
daghypersomni (EDS: Excessive Daytime Sleepiness) samt
hallucinos och paralys relaterat till insomnande (hypnagogt)
eller uppvaknande (hypnopompt), beskrevs av Yoss och Daly
1957 (fr referenser se [1]). Svl kataplexi som paralys och
Kataplexi
Kataplexi innebr attackvis frlust av muskeltonus som oftast
utlses (triggas) av starka knslor. Kataplexi kan variera
mycket i utbredning, intensitet duration och r oftast bilateral men kan vara asymmetrisk. Total kataplexi kan innebra
att individen handlst faller omkull, medan partiell kataplexi
33
varierar alltifrn upplevelse av sm ryckningar (twitchings)

till att hakan eller huvudet faller ner, sluddrigt tal, hngande
gonlock eller att knna viker sig (det senare frekommer
dock ven i normalbefolkningen, att ngra enstaka gnger
ha knt sig knsvag i samband med starka knslor r inget
anmrkningsvrt). De flesta kataplexiattacker r korta, majoriteten av de partiella attackerna varar under tio sekunder,
och de totala oftast mindre n tv minuter. Typiskt r att
muskelkraften terkommer momentant s snart kataplexiattacken r ver. Attackerna kan vara hopade och ett tillstnd
av status cataplecticus kan ibland frekomma, dels i samband med fortsatt emotionell aktivering (som till exempel
intensivt skratt), dels som ett reboundfenomen vid utsttning av mediciner mot kataplexi (9). Vid uttalad EDS kar
risken fr kataplexi (4).
De knslor som oftast triggar kataplexi r intensivt skratt,
att sjlv bertta ett skmt (ofta innan man ntt till pongen)
eller att sjlv flla en vitsig kommentar. Av knslor som inte
r relaterade till skmt och skratt r ilska, att ovntat mta
en vlbekant person och verraskningar vanligast. Fr samtliga knslor gller att intensiteten r av betydelse fr kataplexirisken. Kataplexiattacker utan emotionell trigger frekommer ocks men r mindre frekvent och kataplexi anses
sllan utlsas av stress, fysisk aktivitet eller rdsla (3,4).
Hos barn beskrivs i samband med insjuknandet ett mer
fulminant frlopp och tillstnd med generell hypotoni,
framfr allt involverande ansiktet i form av kontinuerlig
muskelhypotoni med ppen mun, framskjuten tunga och
ptos (facies cataplecticus). Symtomen frvrras, liksom vrig
kataplexi, av emotioner enligt ovan och kan leda till frsmrat tandstatus och felstllning av bett och tnder. Dessutom
beskrivs ofrivilliga dyskinetiska och dystoniska rrelser i
gonbryn, tunga, ansikte och armar med stereotypa muskelrrelser (1013).
Kataplexiattacker innebr kontrollfrlust och upplevs
som pinsamt, varfr personer med narkolepsi ofta aktivt
frsker undvika knda triggers. Detta innebr en social
begrnsning och de berttar ofta att de efter sjukdomsdebuten upplevs som trkiga av vnkretsen. Kataplexin blir ofta
lindrigare med ren men det r oklart om detta r en reell
frndring eller orsakas av en anpassning till sjukdomen.
Skadetillfllen i anslutning till kataplexiattacker r vanligare n vad som tidigare uppmrksammats. I en enktunderskning rapporterade ver 40 % av patienterna att de
ngon gng skadade sig, varav 14% ibland eller ofta (4).
Hypnagog/hypnopomp paralys och hallucinos

Paralys och hallucinos frekommer i grnslandet mellan
smn och vakenhet. Hallucinos r vanligare vid insomnande
(hypnagogt) n vid uppvaknande (hypnopompt). Symtomen
kan upptrda kombinerat eller isolerat. Paralysen varar oftast
bara ngra sekunder men vid enstaka tillfllen flera minuter.
Tvrstrimmig muskulatur drabbas, andningen r inte pverkad och personen kan blinka. Om nrstende uppmrksammar attacken kan sensorisk stimulering (som berring)
abrupt bryta paralysen.
Hallucinosen kan vara auditiv, visuell eller somestetisk.
En av de vanligaste upplevelserna som mnga beskriver r en
intensiv knsla av att det finns ngon i rummet, man kanske
34
hr drren ppnas, steg i rummet eller andetag frn ngon

som nrmar sig. Hallucinationerna svl som paralysen
upplevs ofta vara skrmmande. Hos barn (och ibland hos
vuxna) kan detta leda till rdsla fr att somna och att sova
sjlv. Hos barn kan detta leda till sjlvtillfredstllande beteende med olika ritualer eller behov av att ha en frlder
sova nde hos sig.
Bde paralys och hallucinos kan upptrda isolerat i normalbefolkningen (paralys hos cirka 6% och hallucinos hos
upp till 24%) och r inte i sig diagnostiska fr narkolepsi.
(13)
Nattlig dyssomni och mardrmmar

Personer med narkolepsi somnar oftast snabbt, men mnga
har en fraktionerad nattsmn med mnga uppvaknanden.
Den nattliga dyssomnin blir ofta vrre med ren. Cirka
hlften knner sig inte utsvda d de vaknar. Mnga har
mardrmmar som ofta r frgstarka med obehagliga och
intensiva knslor. Samma mardrm om att man blir jagad
eller ddad kan terkomma och kan dessutom fortstta vid
uppvaknandet som en hallucination (3).
Amnesi med automatismer

Dagtid kan personer med narkolepsi gra saker de sedan
inte minns. De kanske fortstter med en aktivitet eller pratar
p ett inadekvat stt och har eftert amnesi fr det intrffade.
Man diskuterar om detta rr sig om mikrosmnepisoder
eller om det r en mer allmn kognitiv pverkan med koncentrationssvrigheter betingade av EDS (1).
I en studie p 51 prepubertala barn med narkolepsi hade
38 smnparalys, 30 hypnagoga hallucinationer, tolv nattskrck och 22 mardrmmar dagligen eller flera gnger varje
vecka. Dessa symtom tillsammans med kataplexi och automatismer dljs ofta mer eller mindre medvetet av patienten
och frekomst och frekvens r drfr svrvrderade (14,15).
Klinisk bild vid narkolepsi triggad av H1N1vaccinationen

Den kliniska bilden vid narkolepsi triggad av H1N1-vaccinationen domineras framfr allt av insjuknandet i en barnpopulation, vilket ven fre vaccinationen ofta prglades av
ett mer fulminant frlopp, men som p grund av den lga
incidensen inte var tillrckligt uppmrksammat.
Samsjuklighet
Man har i flera studier visat en kad frekomst av obstruktivt
smnapnsyndrom (OSA) vid narkolepsi (9,824,8 %),
framfr allt vid vervikt, kad lder och hos mn. Daghypersomni (EDS) r huvudsymtom vid bde OSA och narkolepsi. ven de neurofysiologiska fynden vid OSA liknar dem
vid narkolepsi, varfr det finns en kad risk fr att man missar narkolepsidiagnosen vid utredning av OSA (16).
PLMS (Periodic Limb Movement Syndrome) r betydligt
vanligare hos vuxna och barn med narkolepsi n hos ldersmatchade kontroller. Nr PLMS frekommer vid narkolepsi
ses en kad frekomst av uppsplittrad smn och uppvaknan-
den, kortare smnlatens och en kad dagsmnighet tydande

p en strre svrighetsgrad av sjukdomen. Vid PLMS, liksom
vid RLS (Restless Legs Syndrome) som ocks r vanligare vid
narkolepsi, r den patofysiologiska mekanismen densamma
som vid narkolepsi, med dysfunktion i dopaminerga system
p grund av hypokretinbrist (1719).
REM-smn utan atoni associerat med livlig motorik och
tendens till att leva ut sina drmmar r symtom p REMsmnsjukdom (RBD: REM Sleep Behavior Disorder). Detta
tillstnd kan frekomma isolerat men r oftare associerat
med narkolepsi eller neurodegenerativ sjukdom. Orsaken till
de olika tillstnden r densamma och anses bero p en dysreglering av muskeltonus under REM-smn p grund av
hypokretinbrist (20,21).
Hypokretinsystemet spelar en viktig roll i regleringen av
inte bara smn, utan ven av autonom och metabol funktion inklusive hormonell reglering frn hypotalamus, vilket
r av betydelse fr en del samsjuklighet. vervikt r vanligt
vid narkolepsi med kataplexi och viktkningen sker ofta
snabbt och pltsligt i samband med insjuknandet. Pverkat
tbeteende i form av hetstning nattetid r beskrivet och
kan frstrkas nr den aptitsnkande effekten av centralstimulantia slpper p kvllen. Trots ett ofta minskat fdointag ses kad BMI, kad bukfetma samt metabola frndringar som talar fr kad insulinresistens och kad frekvens
av metabolt syndrom hos bde barn och vuxna med narkolepsi med kataplexi.
Fr tidig pubertet anses ocks vanligare vid narkolepsi
och frefaller bero p hypotalamisk strning orsakat av hypokretinbrist. Dessutom ses en strning i sekretionsmnstret
av tillvxthormon som troligen orsakas av den uppsplittrade
nattsmnen (2225).
Eventuell pverkan p minne, inlrning och exekutiva
funktioner r nnu oknd. Den frsmrade nattsmnen,
med minskad djupsmn och mnga uppvaknanden, leder till
koncentrationssvrigheter och uppmrksamhetsproblem. I
de enstaka studier som finns inom detta omrde idag har
man inte pvisat frsmrad kognitiv frmga men frsmrad
uppmrksamhet och arbetsminne (26,27).
Psykosociala aspekter av narkolepsi

Narkolepsi r en kronisk neurologisk sjukdom som fr de
flesta med ptagliga symtom pverkar alla aspekter av det
dagliga livet och r funktionshindrande (28). Att inte vara
tillrckligt vaken dagtid och lida av en fraktionerad nattsmn
innebr att ha en lgre energigrad som individen stndigt
mste anpassa sig till. Man orkar inte lika mycket i skolan
eller p arbetet och ofta har man ingen ork ver till fritidsaktiviteter. Man undviker en del aspekter av social samvaro, som
sena kvllar och spontana infall, och p grund av risken fr
kataplexi ven skmt och glada lekar. Fr barn kan detta,
tillsammans med frustrationen ver att avvika frn kamraterna och att stndigt frska dlja symtomen, ofta leda till
nedstmdhet, aggressivitet och uttagerande beteende eller
hyperaktivitet och uppmrksamhetsproblematik. Detta r
symtom som kan upptrda vid all typ av hypersomni hos
barn. Vuxna och ldre tonringar drar sig mer undan, anpassar sig efter sjukdomen och avstr frn social samvaro. Mnga
beskriver att all kraft gr t till att klara av arbetet och ned-
stmdhet r vanligt. Mnga studier har visat att depression r

vanligt frekommande (hos upp till 30 % av patienterna i
olika studier) och liksom hos andra patientgrupper utgr
depression den starkaste prediktorn fr den nedsatta hlsorelaterade livskvalitet som ses vid narkolepsi (29,30).
Personer med narkolepsi har problem p arbetsmarknaden, de kan ha svrigheter att klara av heltidsarbete, att komma
i tid, och kan somna p arbetsplatsen. Hg arbetslshet och
frtidspension har beskrivits (31). Det har ppekats att det
inte finns ngon validerad skala av svrighetsgraden vid narkolepsi, vilket bland annat skulle underltta bedmning av
graden av funktionsnedsttning (32). Imperativa smnattacker kan leda till bilolyckor (31) och personer med narkolepsi mste vara vlbehandlade fr att ha mjlighet att kra
bil. Rdgivning r viktig, till exempel att undvika bilkrning
dliga dagar, undvika lngkrningar och att kra ensam,
samt att vara uppmrksam p tilltagande smnighet och vid
behov kra in p en parkering och ta en tupplur.
Det finns en bristande frstelse fr de problem personer
med narkolepsi har p grund av strningen av regleringen av
smn och vakenhet. Eftersom de flesta kan frhlla sig till att
vara smnig och till och med till att somna ofrivilligt i monotona situationer, utstts personer med narkolepsi ofta fr
moraliserande synpunkter och frment goda rd, vilket kan
upplevas plgsamt d de faktiskt inte kan ta sig i kragen.
Symtomen r ocks snarlika annan tonrsproblematik och
misstolkas ofta som detta. Hos det mindre barnet kan det
kompenserande beteendet i form av uttagerande eller hyperaktivitet frvxlas med annan beteendeproblematik eller
social problematik. Hr kan behandlande lkare bist med
frklarande intyg till skola och arbetsplats om sjukdomen,
och ocks med tydliga rd om vad man dr kan gra fr att
sttta individen. Svl skolbarn som vuxna behver frstelse
fr att de kan behva rra p sig och g ut ur klassrum/arbetsrum nr smnigheten kommer ver dem. Mer std i
skolan, extratid i provsituationer, kanske hemskrivningar
och ibland anpassad studiegng kan vara vrdefullt. Mjligheten att ta en tupplur p frmiddagen eller p lunchrasten
r mycket vrdefull men tyvrr ofta svr att stadkomma.
Barn och ungdomar mste f hjlp med att arrangera detta
och bli vckta d de annars knner sig utsatta och utpekade
och avstr frn en viktig del i behandlingen. Ungdomar behver rdgivning om studier och arbete och fr personer
med svr sjukdom kan deltidssjukskrivning behvas. Uppmrksamhet p risk fr depression r viktig. Det psykosociala stdet frn behandlande lkare/team tillsammans med
livsstilsrd (7) utgr en vsentlig del av omhndertagandet
av patienter med narkolepsi vid sidan av lkemedelsbehandlingen, som ju endast r en symtomlindrande behandling.
Frutom kontakt med dietist, kurator, sjukgymnast och arbetsterapeut r samtalskontakt med initierad psykolog ofta
av stort vrde.
Referenser
1.
2.
Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet

2007;369:499511.
Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, et al. Meta-analysis
of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy
individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep 2004;27:125573.
35
3.
Sturzenegger C, Bassetti CL. The clinical spectrum of narcolepsy

with cataplexy: a reappraisal. J Sleep Res 2004;13:395406.
Overeem S, van Nues SJ, van der Zande WL, et al. The clinical features of cataplexy: a questionnaire study in narcolepsy patients with and
without hypocretin-1 deficiency. Sleep Med 2011;12:128.
Dauvilliers Y, Montplaisir J, Molinari N, et al. Age at onset of narcolepsy in two large populations of patients in France and Quebec.
Neurology 2001;57:202933.
Morrish E, King MA, Smith IE, et al. Factors associated with a delay
in the diagnosis of narcolepsy. Sleep Med 2004;5:3741.
Garma L, Marchand F. Non-pharmacological approaches to the treatment of narcolepsy. Sleep 1994;17(8 Suppl):S97102.
Hirai N, Nishino S. Recent advances in the treatment of narcolepsy.
Curr Treat Options Neurol 2011;13:43757.
Ristanovic RK, Liang H, Hornfeldt CS, et al. Exacerbation of cataplexy following gradual withdrawal of antidepressants: manifestation
of probable protracted rebound cataplexy. Sleep Med 2009;10:416
21.
Serra L, Montagna P, Mignot E, et al. Cataplexy features in childhood narcolepsy. Mov Disord 2008;23:85865.
Peraita-Adrados R, Garcia-Penas JJ, Ruiz-Falco L, et al. Clinical,
polysomnographic and laboratory characteristics of narcolepsy-cataplexy in a sample of children and adolescents. Sleep Med
2011;12:247.
Schreyer S, Buttner-Ennever JA, Tang X, et al. Orexin-A inputs onto
visuomotor cell groups in the monkey brainstem. Neuroscience
2009;164:62940.
Plazzi G, Pizza F, Palaia V, et al. Complex movement disorders at
disease onset in childhood narcolepsy with cataplexy. Brain
2011;134(Pt 12):348092.
Guilleminault C, Pelayo R. Narcolepsy in prepubertal children. Ann
Neurol 1998;43:13542.
Aran A, Einen M, Lin L, et al. Clinical and therapeutic aspects of
childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children.
Sleep 2010;33:145764.
Sansa G, Iranzo A, Santamaria J. Obstructive sleep apnea in narcolepsy. Sleep medicine 2010;11:935.
Dauvilliers Y, Pennestri MH, Petit D, et al. Periodic leg movements
during sleep and wakefulness in narcolepsy. J Sleep Res
2007;16:3339.
Jambhekar SK, Com G, Jones E, et al. Periodic limb movements
during sleep in children with narcolepsy. J Clin Sleep Med
2011;7:597601.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
36
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Plazzi G, Ferri R, Franceschini C, et al. Periodic leg movements

during sleep in narcoleptic patients with or without restless legs syndrome. J Sleep Res 2012;21:15562.
Dauvilliers Y, Rompre S, Gagnon JF, et al. REM sleep characteristics
in narcolepsy and REM sleep behavior disorder. Sleep
2007;30:8449.
Lloyd R, Tippmann-Peikert M, Slocumb N, et al. Characteristics of
REM sleep behavior disorder in childhood. J Clin Sleep Med
2012;8:12731.
Schuld A, Hebebrand J, Geller F, et al. Increased body-mass index in
patients with narcolepsy. Lancet 2000;355:12745.
Peterson PC, Husain AM. Pediatric narcolepsy. Brain Dev
2008;30:60923.
Poli F, Plazzi G, Di Dalmazi G, et al. Body mass index-independent
metabolic alterations in narcolepsy with cataplexy. Sleep
2009;32:14917.
Nevsimalova S. Narcolepsy in childhood. Sleep Med Rev
2009;13:16980.
Moraes M, Rossini S, Reimao R. Executive attention and working
memory in narcoleptic outpatients. Arq Neuropsiquiatr
2012;70:33540.
Delazer M, Hogl B, Zamarian L, et al. Executive functions, information sampling, and decision making in narcolepsy with cataplexy.
Neuropsychology 2011;25:47787.
Nishino S. Clinical and neurobiological aspects of narcolepsy. Sleep
Med 2007;8:37399.
Vignatelli L, Plazzi G, Peschechera F,et al. A 5-year prospective cohort study on health-related quality of life in patients with narcolepsy.
Sleep Med 2011;12:1923.
Stores G, Montgomery P, Wiggs L. The psychosocial problems of
children with narcolepsy and those with excessive daytime sleepiness
of uncertain origin. Pediatrics 2006;118(4):e111623.
Broughton R, Ghanem Q, Hishikawa Y, et al. Life effects of narcolepsy in 180 patients from North America, Asia and Europe compared
to matched controls. Can J Neurol Sci 1981;8:299304.
Ingravallo F, Vignatelli L, Brini M, et al. Medico-legal assessment of
disability in narcolepsy: an interobserver reliability study. J Sleep Res
2008;17:1119.
Behandling av narkolepsi hos barn och ungdomar

Lars Palm
Inledning
Dagtrtthet och insomnande p dagen
Det finns sparsamt med vetenskapliga studier av narkolepsi

hos barn och ungdomar, beroende p att sjukdomen uppfattats som sllsynt i barndomen och att de som insjuknat under
barn- och ungdomsr ofta gtt odiagnostiserade till vuxen
lder. Den aktuella epidemin av narkolepsi relaterad till
H1N1-immunisering har gjort sjukdomen mer knd och
kanske lttare igenknd.
Redovisningen nedan bygger till stor del p personlig erfarenhet i frening med ngra publicerade versikter (15).
Vid klassisk narkolepsi med kataplexiattacker hos barn och

ungdomar r det frsta behandlingssteget vanligen att pverka dagtrtthet och insomnande i skola och andra situationer. Fr de yngre finns mest erfarenhet med metylfenidat
eftersom detta anvnds vid ADHD och beslktade tillstnd.
Fr tonringar i de vre rgngarna kan modafinil vara ett
alternativ att starta med. Det r vanligt att kataplexiattackerna blir glesare och mindre intensiva om vakenheten stabiliseras. Behandling riktad specifikt mot dessa blir drfr aktuell nr doseringen av centralstimulantia r etablerad.
Metylfenidat finns tillgngligt dels som tabletter med
omedelbart upptag, dels som kapslar eller depottabletter
med frdrjt upptag med en viss del omedelbar och viss del
frdrjt upptag. Depottabletterna skiljer sig t i frdelningen
mellan omedelbart upptagen och frdrjt upptagen dos.
Enligt tillverkarnas uppgifter r den omedelbart upptagna
dosen 20% fr Concerta, 30% fr Equasym Depot och 50%
fr Medikinet och Ritalin kapslar med modifierad fristtning. Rent metylfenidat har en halveringstid p omkring 3,5
timmar.
Ofta prvas initialt en morgondos med frdrjt upptag
och med tt (telefon-)kontakt med behandlaren. Efter ngra
dagar kan familjen ofta redovisa dels effekten under frmiddagstimmarna, dels ange nr effekten brjar klinga av. Fr
lg dos visar sig med utebliven eller svag, kortvarig effekt och
vid fr hg dos brukar barnen uppleva sig vara speedade,
bli forcerade och veraktiva och f hjrtklappning. Det r
vanligast att ytterligare en dos av lngverkande metylfenidat
behver ges omkring lunchtid fr att klara skoldagen. Fr
barn med stora svrigheter att komma igng p morgonen
kan lngverkande metylfenidat kombineras med en lg dos
kortverkande givet direkt vid vckningen, alternativt en
lngverkande beredning med hg andel direktupptaget
metylfenidat.
Under eftermiddagen klingar effekten av lunchdosen ofta
av omkring klockan 1517. Mnga barn sover en stund efter
hemkomsten och klarar p s stt av att vara aktiva under
kvllen, men fr mnga r det motiverat med en extra
tillggsdos av metylfenidat p sen eftermiddag. Det kan fungera med ett lngverkande preparat, men fr att inte stra insomnandet och nattsmnen r det enklare att hantera kortverkande tabletter i en eller tv doser. Hr behver familjen ha
rrelsefrihet betrffande tidpunkt och antal extradoser beroende p kvllsaktiviteter.
Biverkningar: Metylfenidat kan ge en hjning av det perifera blodtrycket och hjrtfrekvensen. Det r allts motiverat
att liksom vid ADHD arrangera regelbunden kontroll av
puls och blodtryck (7). versikter av lngtidsbehandling
med metylfenidat motsger att risken fr kning av kardiovaskulra biverkningar skulle vara signifikant kad (810). Metylfenidat ger en nedsttning av aptiten som kan leda till att
patienten vill ta sen kvll eller natt. Bland andra mindre vanliga biverkningar finns hravfall, som r svrt i ungdomen.
Diagnos
Barn och ungdomar med narkolepsi kan komma till sjukvrden med mnga olika frgestllningar. Anfallen av tonuslshet och bristande kontaktfrmga fr tanken till
epilepsi, samma sak gr hallucinationer vid insomnande
eller uppvaknanden. Dagtrtthet och insomnande i udda
situationer ger misstanke om depression eller missbruk av
framfr allt cannabis. Mnga ungdomar som somnat p tg
eller buss har uppfattats som berusade eller drogpverkade.
Mnga gr igenom utredningar p misstanke om hjrntumr eller progressiva degenerativa tillstnd, och framfr
allt tar det fr mnga barn lng tid att komma till diagnos
och behandling.
Sjukhistorien leder lngt och en klassisk bakgrundshistoria med insomningsbengenhet, kataplexiattacker, hypnagoga hallucinationer och smnparalys tillsammans med
smnstrning nattetid stller egentligen diagnosen. I sjlva
verket r freningen av hypersomni och kataplexi mycket
karaktristisk, nrmast patognomon fr narkolepsi. En viktig
frga till patienten r Kan du st upp och skratta?. Vid insjuknande i narkolepsi r det vanligt att ungdomar gr upp
markant i vikt.
Utver somatisk och neurologisk underskning r nattlig smnregistrering fljt av multipelt smnlatenstest
(MSLT) med korta smnlatenser och REM-insomnande
tillrckliga i typiska fall. Lgg mrke till att referensvrden
fr MSLT fre puberteten skiljer sig frn vuxnas (6). Vid
oklar anamnes, tveksam MSLT och vid misstnkt narkolepsi utan kataplexi r det motiverat att komplettera med
HLA-typning och spinal-orexin.
Behandling
Narkolepsi r en sjukdom med mnga dimensioner. Fr en
fullgod behandling och uppfljning behvs ett teamarbete:
Lkare med specialkunnande om narkolepsi, sjukskterska,
dietist och kurator, men ven endokrinolog och barnpsykiater. Fr narkolepsi hos barn- och ungdomar r det klokt att
ha en regional kunskapssamling hos en central grupp.
Notera att inget lkemedel r registrerat fr behandling
av narkolepsi hos barn eller ungdomar.
37
Modafinil tillgngligt i Sverige r en racemisk kombination

av d- och l-modafinil. Modafinil binds till dopamintransportrer och inhiberar terupptag av dopamin. Strategin vid behandling med modafinil fljer den vid metylfenidat. Medlet r inte godknt fr barn men det finns klinisk
erfarenhet av anvndning i barn- och ungdomsldern (11).
I de sena tonren ges ofta 50100 mg p morgonen fljt
successivt av en lunchdos av samma styrka. En vanlig fortsatt
dosering r 100200mg+100200mg, eventuellt med ett
tillgg av 50100 mg sen eftermiddag, alternativt ett tillgg
av kortverkande metylfenidat. Effekten av modafinil stter
in mindre mrkbart n vid metylfenidat och det kan drfr
vara svrt att g frn metylfenidat till modafinil.
Biverkningar: Modafinil inducerar cytokrom CYP3A4/5,
vilket kan minska skyddseffekten fr hormonella antikonceptionsmedel. Ett tecken kan vara att mellanbldningar
brjar upptrda. Alternativ eller kompletterande preventivmetod rekommenderas fr patienter som behandlas med
modafinil, ven under tv mnader efter det att behandlingen avslutats.
Alternativet amfetamin eller dextroamfetamin innebr
knappast ngra frdelar i behandlingen och ett mindre urval
av beredningar finns att tillg. Natriumoxybat diskuteras
nedan under smnstrningar.
Mazindol r ett tricykliskt, icke-amfetamin centralstimulerande medel med anorektiska egenskaper som har en
dopaminerg effekt. Medlet r inte registrerat i Sverige. I en
retrospektiv journalgenomgng hos vuxna patienter med
narkolepsi (12) sgs effekt p dagtrttheten och ven p kataplexier. Medlet kan mjligen vara ett alternativ nr andra
preparat sviktar, men har en besvrlig biverkningsprofil (4).
Selegilin r en selektiv MAO-B-hmmare som har effekt
vid narkolepsi (13), sannolikt primrt eftersom det r en
prekursor till amfetamin (4).
Kataplexiattacker
De pltsliga attackerna av svaghet i muskulaturen, frn begrnsad stelhetsknsla i ansiktet till total slapp frlamning,
beskrivs av de flesta patienter som de mest besvrliga symtomen vid narkolepsi. De r ocks de mest svrtillgngliga fr
behandling.
Om kataplexiattackerna kvarstr nr vakenhetsbehandlingen brjar bli stabil r det indicerat med lkemedel riktade
specifikt mot dessa. Det enda lkemedel som i Sverige har
indikationen kataplexi vid narkolepsi r klomipramin, som
dock inte r rekommenderat fr barn och ungdomar.
SSRI-preparat anvnds men r inte godknda fr behandling av narkolepsi hos varken barn eller vuxna.
Behandlingssvaret och toleransen fr de olika SSRI-preparaten r individuell och det finns inte underlag fr att rekommendera ngot enskilt medel. Vid val av preparat br
faktorer ssom interaktioner och biverkningsprofil beaktas
och hnsyn tas till lkemedlens farmakokinetik. Fluoxetin
metaboliseras till exempel lngsammare n sertralin.
Behandlingen startas med lga doser, grna lgre n
motsvarande depressionsdoser, och kas sakta med hnsyn
till behandlingssvar och biverkningar. Erfarenhetsmssigt
ligger dosen ofta under dosen fr behandling av depression
med samma lkemedel.
38
Hos vissa patienter har kombinerade terupptagshmmare

av serotonin och noradrenalin eller rena hmmare av noradrenalinterupptag bttre effekt n rena serotoninterupptagshmmare. Aktuella medel kan vara venlafaxin eller reboxetin. Erfarenheten r begrnsad. ven atomoxetin r en
terupptagshmmare av noradrenalin fr vilken det finns
begrnsad erfarenhet (14), fler referenser i (1). Enstaka
ungdomar har svarat utmrkt p atomoxetin bde avseende
vakenhet och kataplexi, medan andra inte svarat alls (personlig erfarenhet).
Smnstrningar
Nattsmnen r ofta splittrad med flera uppvaknanden och
lngre vakna perioder, hallucinationer vid insomnande och
uppvaknande, mardrmmar och vid viktkning ocks tillkomst av smnapner. Under medicinering med centralstimulantia upplever mnga ungdomar att aptiten, som varit
borta under dagen, terkommer som en nattlig hunger och
gr det svrt att sova.
Smnmedel av antihistamintyp r ofta fr lngverkande
och ger en kad dsighet dagtid. Kortverkande insomningsmedel har otillrcklig effekt p efternattens smn.
Erfarenhetsmssigt har natriumoxybat (Xyrem), som r
natriumsaltet av gammahydroxysmrsyra, effekt p svra
smnstrningar hos barn med narkolepsi. Det tillhandahlls
i en flytande beredning med en utprglat salt smak. Natriumoxybat anvnds ven fr behandling av kataplexier och
dagtrtthet. Ett flertal kontrollerade studier visar dess effekt
vid narkolepsi hos vuxna (15), fler referenser i (4). Ett par
retrospektiva studier angende behandling av barn 317 r
visar god effekt och tolerans av natriumoxybat (16,17). Det
r oklart hur mycket av effekten p dagtrtthet och kataplexiattacker som beror p den frbttrade nattsmnen eller
r en egen farmakologisk mekanism.
Medlet r kortverkande med halveringstid omkring
timme. Det ges drfr som en dos vid insomnandet och en
24 timmar senare. Tidpunkten och frdelningen av
dosen kan justeras efter patientens smnlngd och smnkvalitet. Praktiskt frefaller inte behovet av en andra nattdos
vara ngot stort problem. Patienterna vaknar ofta spontant
eller nr effekten av den frsta dosen klingar av. I vissa fall
fr patienterna vckas (personlig erfarenhet).
Biverkningar r dels ospecifika med huvudvrk och illamende, hos ngra patienter viktnedgng, dels smnrelaterade med parasomnier som somnambulism och nattskrck,
enures eller smndruckenhet, sannolikt beroende p det
kade djupet av non-REM-smn. Smnapn kan tillkomma
eller frvrras, speciellt vid vervikt eller annan riskfaktor.
Strningar av smnen och tidiga morgonuppvaknanden frekommer (16). Psykiska biverkningar med inslag av ngest
eller depression kan upptrda, srskilt om patienten redan
fre behandlingen har en bengenhet fr detta (4).
Vid hga doser av natriumoxybat, srskilt i missbrukssammanhang, har man sett reaktioner vid snabbt avbrytande
av medicineringen (4) men sdana reaktioner har inte setts
vid behandling med rekommenderade doser (18). Vid missbruk ses ocks ddsfall vid verdosering, srskilt i samband
med alkoholfrtring. Det r viktigt att framhlla skillnaden mellan illegalt tillverkat och tillhandahllet GHB dr
kvalitet, styrka och renhet r oskra och natriumoxybat
som r det medicinskt anvnda preparatet (19).
Immunmodulerande behandling
Intravenst gammaglobulin har prvats i syfte att bryta den
autoimmuna processen. Tidiga serier gav hopp om framgng
(20,21) men senare resultat pekar inte p ngon effekt. Hos
sex egna fall behandlade inom 36 mnader efter H1N1vaccination och narkolepsidebut sgs ingen frbttring kliniskt eller i MSLT (Palm, opublicerade data) och samma
brist p effekt redovisas bland annat i (22).
Alemtuzumab som r en monoklonal antikropp har i ett
fall visat sig ha god effekt vid behandling av narkolepsi (23).
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Alternativ strategi
Som alternativ till den nu etablerade vgen att inleda behandling med vakenhetshjande medel och drefter vid
behov komplettera med medel mot kataplexi och smnstrning, har mjligheten att inleda behandlingen med natriumoxybat och sedan komplettera med andra alternativ diskuterats. Mjligen blir behovet av centralstimulantia och/eller
SSRI mindre med denna strategi och polyfarmaci med interaktionsproblem ocks mindre (4).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Billard M. Narcolepsy: Current treatment options and future approaches. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4:55766.
Nevsimalova S. Narcolepsy in childhood. Sleep Med Rev 2009;13:169
82.
Aran A, Einen M, Plazzi G, et al. Clinical and therapeutic aspects of
childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children.
Sleep 2010;33:145764.
Mignot EJ. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurotherapeutics 2012;9:73952.
Nevsimalova S, Pisko J, BuskovaJ, et al. Narcolepsy: Clinical differences and association with other sleep disorders in different age groups. J
Neurol 2012; e-pub ahead of print.
Palm L, Persson E, Elmqvist D, et al. Sleep and wakefulness in normal
preadolescent children. Sleep 1989;12:299308.
Hallberg P. Biverkningsprofil av centralstimulerande lkemedelmed
fokus p metylfenidat. Information frn Lkemedelsverket 2009;1:18
20.
Olfson M, Huang C, Gerhard T, et al. Stimulants and cardiovascular
events in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51:14756.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Martinez-Raga J, Knecht C, Szerman N, et al. Risk of serious cardiovascular problems with medications for attention-deficit hyperactivity
disorder. CNS Drugs 2012; e-pub ahead of print.
Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk
of adverse cardiovascular events?: A Systematic review. BMC Cardiovasc Disord 2012;12:41.
Lecendreux M, Bruno O, Franco P, et al. Clinical experience shows
that modafinil is an effective and safe treatment for paediatric narcolepsy. J Sleep Res 2012;21:4813.
Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, et al. Mazindol in narcolepsy and
idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a
long-term chart review. Sleep Med 2013;14:306.
Mayer G, Ewert Meier K, Hephata K. Selegiline hydrochloride treatment in narcolepsy. A double-blind, placebo-controlled study. Clin
Neuropharmacol 1995;18: 30619.
Niederhofen H. Atomoxetine also effective in patients suffering from
narcolepsy? Sleep 2005;28:1189.
Black J, Pardi D, Hornfeldt CS, et al. The nightly use of sodium oxybate is associated with a reduction in nocturnal sleep disruption: A
double-blind, placebo-controlled study in patients with narcolepsy. J
Clin Sleep Med 2010;6:596602.
Lecendreux M, Poli F, Oudiette D, et al. Tolerance and efficacy of sodium oxybate in childhood narcolepsy with cataplexy: A retrospective
study. Sleep 2012;35:70911.
Mansukhani M, Kotagal S. Sodium oxybate in the treatment of childhood narcolepsy-cataplexy: a retreospective study. Sleep Med
2012;13:60610.
Owen RT. Sodium oxybate: efficacy, safety and tolerability in the treatment of narcolepsy with or without cataplexy. Drugs Today (Barc)
2008;44:197204.
Carter LP, Pardi D, Gorsline J, et al. Illicit gamma-hydroxybutyrate
(GHB) and pharmaceutical sodium oxybate (Xyrem R): differences in
characteristics and misuse. Drug Alcohol Depend 2009;104:110.
Dauvilliers Y, Carlander B, Rivier F. Successful management of cataplexy with intravenous immunoglobulin at narcolepsy onset. Ann
Neurol 2004;56:9058.
Plazzi G, Poli F, Franseschini C. Intravenous high-dose immunoglobulin treatment in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. J
Neurol 2008;255:154954.
Knudsen S, Biering-Sorensen B, Kornum B, et al. Early IVIg treatment
has no effect on post-H1N1 narcolepsy phenotype or hypocretine deficiency. Neurology 2012;79:1023.
Donjacour CE, Lammers GJ. A remarkable effect of alemtuzumab in a
patient suffering from narcolepsy with cataplexy. J Sleep Res
2012;21:47980.
39
Behandling av vuxna med narkolepsi

Kristina Malmgren, Markku Partinen
Sammanfattning
Behandling vid narkolepsi fokuserar p de tre huvudsymtomen: daghypersomni, kataplexi och nattlig dyssomni
med fragmenterad smn. Doserna av lkemedlen anpassas efter svrighetsgraden av symtom respektive patienternas individuella knslighet fr biverkningar.
Modafinil r ett vakenhetshjande preparat vars effekt jmfrt med placebo verifierats i flera randomiserade kontrollerade studier (RCT) p vuxna. Modafinils
vakenhetshjande effekt anses inte vara lika uttalad som
effekten av amfetamin och metylfenidat. Centralstimulantia har anvnts under lng tid fr behandling av
dagsmnigheten vid narkolepsi. Den kliniska erfarenheten svl av effekt som av biverkningar r stor ven om
inget av preparaten har genomgtt ngon RCT fr behandling av narkolepsi. Biverkningarna domineras av
de sympatikomimetiska effekterna.
Tricyklika (srskilt klomipramin) har anvnts lngst
i behandlingen av kataplexi men har p grund av biverkningar i allt strre utstrckning ersatts av nyare antidepressiva. De kliniska erfarenheterna av SSRI- och SNRIpreparat r dock att de inte har en lika kraftfull
antikataplektisk effekt som tricyklika. Vid snabbt utsttande av antidepressiva kan kataplexin frsmras, s
kallad rebound.
Natriumoxybat har visats vara en effektiv och sker
behandling vid narkolepsi som verkar mot alla huvudsymtomen. Ett stort antal RCT har visat att natriumoxybat reducerar antalet kataplexiattacker, subjektiva
nattliga uppvaknanden, imperativa dagsmnsattacker,
subjektiv dagsmnighet och smnstadieshift. natriumoxybat kar vidare andelen djupsmn. De vanligaste
biverkningarna r illamende, aptitminskning, huvudvrk, yrsel, muntorrhet och morgontrtthet.
Bakgrund
Behandling vid narkolepsi fokuserar framfr allt p de tre
huvudsymtomen: daghypersomni, kataplexi och nattlig
dyssomni med fragmenterad smn. Behandlingen kan inte
stadkomma symtomfrihet men betydande symtomlindring.
Doserna av de anvnda lkemedlen anpassas efter svrighetsgraden av symtom respektive patienternas individuella
knslighet fr biverkningar.
Centralstimulerande lkemedel (amfetaminpreparat och
metylfenidat) har anvnts sedan 1930-talet fr att ka dagvakenheten (1,2). Inget av dessa preparat har genomgtt
ngon randomiserad kontrollerad studie (RCT) fr behandling av narkolepsi, men den samlade erfarenheten svl av
effekt som biverkningar r stor (se nedan). Den missbrukspotential som finns med dessa lkemedel har genererat oro
kring anvndandet av dem, svl hos behandlande lkare
som hos patienter. Beroende och missbruk r dock ovanligt
hos patienter med narkolepsi (3,4) och mnga patienter
40
minskar dos eller slutar sjlva med medicineringen om effekten inte r tillfredsstllande (5).
Antidepressiva brjade anvndas mot kataplexi och de
REM-smnsdissocierade symtomen paralys och hallucinos i
grnslandet mellan smn och vakenhet p 1960-talet, ven
hr utan ngra RCT.
Det frsta lkemedel mot daghypersomni vid narkolepsi
som genomgick placebokontrollerade randomiserade studier
var modafinil, vars effekt dock inte har jmfrts head to
head med amfetamin eller metylfenidat. Det lkemedel som
kliniskt visats ha bredast effekt mot de flesta narkolepsisymtom har visats vara natriumsaltet av GHB (natriumoxybat),
som d det testades p narkolepsipatienter fr att frbttra
nattsmnen ocks visade sig ha en antikataplektisk effekt vilket sedermera bekrftats i studier med evidensgrad A.
Behandling av hypersomni
Modafinil
Modafinil r ett vakenhetshjande preparat vars effekt jmfrt med placebo verifierats i flera RCT (evidensgrad A) p
vuxna (68). Lkemedlet har visats frbttra dagvakenheten svl i subjektiva skattningsskalor som i objektiva mtt
(maintenance of wakefulness test MWT). Det finns inga
studier som jmfr effekten av modafinil med de under lng
tid anvnda amfetaminpreparaten och det finns heller inga
studier av lngtidseffekter. Modafinil r registrerat fr behandling av narkolepsi hos vuxna. Modafinil har genomgtt
prvningar hos barn och unga med ADHD (9). De kliniska
erfarenheterna av modafinilbehandling av barn med narkolepsi r goda (10,11) men eftersom skerhet och effekt inte
faststllts i kontrollerade studier p barn r lkemedlet nnu
inte registrerat fr behandling av barn. Verkningsmekanismen r inte helt klarlagd men den r kvalitativt skild frn amfetamins effekt. D1- och D2-receptorantagonister kan
blockera modafinilinducerad vakenhet (12). Lkemedlet
har frhllandevis milda biverkningar och anses ha mindre
effekt p blodtrycket n centralstimulantia.
Den vanligaste biverkningen r huvudvrk som upptrder
hos cirka 20% av patienterna. Andra vanliga biverkningar r
minskad aptit, illamende, nervositet, ngest, depression,
irritabilitet och rinit, srskilt de frsta behandlingsveckorna
(1315). Modafinil tolereras vanligen vl av patienter med
depression eller annan psykisk sjukdom (16). Frsiktighet
br nd iakttas vid frskrivning av modafinil till patienter
med psykiatrisk problematik (17). Hos vuxna rapporterades
inga allvarliga fall av verknslighet med hudutslag i kliniska
studier. Sllsynta fall av allvarliga hudbiverkningar inklusive
Stevens-Johnsons syndrom har efter marknadsfring av
preparatet rapporterats bde hos vuxna och barn. Dock
finns inga rapporter om Stevens-Johnsons syndrom hos
barn i Europa (11).
Ett observandum r att modafinil r mycket interaktivt
och inducerar cytokrom P450-enzymer. S till exempel kan
skyddseffekten av hormonella antikonceptionsmedel minska
p grund av att modafinil inducerar CYP3A4/5. Modafinil

kan ocks hmma CYP2C19 vilket kan pverka clearance av
en rad andra lkemedel. Det r srskilt viktigt att ge preventivmedelsrdgivning (remiss till gynekolog) d djurstudier
har visat reproduktionstoxikologiska effekter av modafinil,
och behandling under graviditet avrdes.
Den kliniska erfarenheten r att den vakenhetshjande
effekten inte r lika uttalad som hos amfetamin och metylfenidat (15). Modafinil rekommenderas som frstahandsbehandling av dagsmnigheten och kan anvndas i en- eller
tvdos. Flera RCT har visat att tvdos (morgon och lunch)
har bttre effekt n endos (15,18). Dosspannet r frhllandevis litet. I praktiken varieras dagsdosen frn 100mg till
400mg dagligen (till exempel 100300 mg p morgonen
fljt av 100mg p dagen vid behov). Enstaka patienter tar
upp till 500mg. Modafinil br inte tas efter klockan 14 fr
att inte stra nattsmnen. Risken fr utveckling av tolerans
och beroende anses begrnsad hos patienter med narkolepsi
(19).
Centralstimulantia
Amfetaminer och metylfenidat har anvnts under lng tid
fr behandling av dagsmnigheten vid narkolepsi men det
finns inga studier med evidensgrad A fr den kliniskt sedan
lng tid vldokumenterade effekten. Av de olika preparaten
anses dextroamfetamin och metamfetamin vara de mest
potenta (15,20). Amfetaminpreparaten kan frskrivas p
licens. Metylfenidat har genomgtt kontrollerade studier
avseende ADHD (20) och r registrerat fr barn och
ungdomar p denna indikation; lngtidsbehandling har
inte utvrderats. Metylfenidat frskrivs som andrahandsbehandling av narkolepsi.
Verkningsmekanismen tros relatera till att metylfenidat
blockerar terupptaget av noradrenalin och dopamin. Metylfenidat metaboliseras inte av cytokrom P450 i ngon kliniskt relevant grad, men det finns rapporter som indikerar att
metylfenidat kan hmma metabolismen av en del lkemedel,
till exempel SSRI-preparat. Metylfenidat finns bde som
kort-och lngverkande beredningar vilket r en frdel och
dessa kan vid behov kombineras, ofta s att patienten som
morgondos anvnder lngverkande och vid behov under
dagen tar kompletterande kortverkande doser. Metylfenidat
kan ocks kombineras med modafinil (21). Det finns begrnsade data frn behandling av gravida kvinnor med metylfenidat, men i djurstudier r metylfenidat inte teratogent
hos rtta och kanin. Rekommendationen r att inte anvnda
metylfenidat under graviditet.
Biverkningarna hos centralstimulantia domineras av de
sympatikomimetiska effekterna med irritabilitet, huvudvrk,
nervositet, palpitationer, tremor och insomni vilka kan vara
dosbegrnsande. Mindre frekvent ses matleda och viktnedgng, orofaciala dyskinesier, illamende, svettning och sllsynt psykotiska symtom (17,22,23). Metylfenidat anses ha
ngot mindre biverkningar n amfetamin (15). Blodtryckskning korrelererar med blodhalten lkemedel men har inte
p ngot tydligt stt visats leda till hypertoni (24). I en systematisk versikt av kardiovaskulra insjuknanden relaterade
till behandling med centralstimulantia identifierades tre
populationsbaserade observationella studier av vuxna och i
tv av dem sgs en association mellan behandlingen och kad

kardiovaskulr sjuklighet (25). I studier av behandling med
metylfenidat vid ADHD har kat diastoliskt blodtryck p
24 mmHg och en pulskning p omkring 56 slag/minut
observerats hos vuxna (26). Metylfenidat r kontraindicerat
hos patienter med okontrollerad hjrtsjukdom och kraftigt
frhjt blodtryck, och frsiktighet rekommenderas fr patienter med hgt blodtryck.
Doseringen av centralstimulantia och antal dostillfllen
varierar mycket mellan individer och r avhngigt flera faktorer som sjukdomens svrighetsgrad, lkemedlets effekt och
biverkningar, individuella smnsvackor under dagen,
personliga preferenser, livsstil och s vidare. En del patienter
med lindrig narkolepsi medicinerar bara vid behov medan
andra kan behva upp till fyra doser per dag. Vanligen angivna dosintervall fr metylfenidat och amfetamin r
560mg, med maxdoser runt 100mg. Vid hgre doser r
den kliniska erfarenheten att biverkningarna kar men inte
effekten. Risken fr insomni vid sena doser av centralstimulantia varierar ocks. Det r viktigt att p individniv prva ut
medicineringen i successivt kande dos dr patienten aktivt
behver ta stllning till behovet av symtomlindring och
under en sdan titrering och utvrdering behvs tt lkarkontakt. Dosbehovet kan hos samma individ variera mycket
beroende p aktivitetsgrad, s till exempel kan hgre doser
behvas d personen sitter i mte eller gr p kurs jmfrt
med dagar med omvxlande arbetsuppgifter. Toleransutveckling frekommer hos en del patienter medan utveckling
av beroende r mycket ovanligt hos patienter med narkolepsi
(27,28).
Behandling av kataplexi
Antidepressiva har sedan 70-talet anvnts i behandlingen av
kataplexi. Av de tricyklika som d anvndes kom klomipramin
att bli det mest anvnda i kataplexibehandling och r fortfarande det enda antidepressivum i Sverige som har narkolepsiassocierade symtom (srskilt kataplexi) som indikation.
En systematisk studie av randomiserade eller kvasirandomiserade studier av behandling av narkolepsi med antidepressiva gjordes 2008 och uppdaterades 2010. En litteraturskning identifierade ett stort antal artiklar men de flesta
uppfyllde inte inklusionskriterierna fr den systematiska
versikten. Tre cross-over- och tv parallellgruppsstudier
inkluderades med sammanlagt 246 deltagare. Den metodologiska kvaliteten p studierna var svrbedmd. Vidare gick
det inte att genomfra ngon metaanalys d studierna hade
olika design eller olika utfallsmtt (29). Frfattarnas konklusion r att trots att klinisk konsensus kring effekten freligger
finns det inte ngon god evidens fr att antidepressiva har
effekt mot kataplexi och att det behvs RCT fr att klargra
detta. Den kliniska erfarenheten bygger i huvudsak p fallserier (29). Vid anvndandet av antidepressiva r det viktigt att
vga in att det inte r knt vilket/vilka preparat som har bst
effekt, inte heller durationen av effekten.
ven om antidepressiva har olika verkningsmekanismer r
rationalen fr deras effekt vid de REM-smnsdissocierade
narkolepsisymtomen att de alla pverkar monoaminerga
neurotransmittorer som r involverade i regleringen av smn
och vakenhet.
41
Tricyklika (srskilt klomipramin) (30,31) har anvnts lngst

men har p grund av biverkningar i allt strre utstrckning
ersatts av senare generationers antidepressiva i behandlingen
av kataplexi. Den uttalade antikolinerga effekten leder till
muntorrhet och takykardi samt urinretention, frstoppning
och suddig syn. Andra problem r viktuppgng och sedation. Nr de nya generationerna antidepressiva kom brjade
de drfr anvndas, dock utan genomfrande av adekvata
RCT. De kliniska erfarenheterna av SSRI-preparat r dock
att de inte har en lika kraftfull antikataplektisk effekt som
tricyklika (31). Ett ofta anvnt SSRI-preparat med mttliga
biverkningar r venlafaxin (1,31). D djurexperimentella
studier talar fr att det noradrenerga systemet r av strre
betydelse fr kontroll av kataplexi kan SNRI-preparat som
venlafaxin och NRI-preparat som atomoxetin teoretiskt
frvntas ha en kraftfullare effekt, vilket det dock inte finns
ngon dokumentation fr. Liksom med vrig behandling
vid narkolepsi kas dosen lngsamt fr att kunna bedma
den kliniska effekten och biverkningarna. Vid snabbt utsttande av antidepressiva (srskilt klomipramin men ven SSRI
och SNRI) kan kataplexin frsmras (rebound) (32) och ven
tillstnd av status kataplecticus har beskrivits. Det r drfr
mycket viktigt att trappa ut antidepressiva successivt.
Hos patienter dr behandling med centralstimulantia
inleds och dr kataplexi inte r ett stort problem, kan den
kade vakenheten i sig leda till minskning av kataplexibengenheten och det kan drfr vara lmpligt att frst titrera ut
den centralstimulantiados som ger optimal vakenhetshjande effekt och drefter ta stllning till behovet av antikataplektisk medicinering.
Behandling av hypnagog/hypnopomp
paralys och hallucinos
Dokumentationen av behandling vid dessa REM-smnsdissocierade symtom r nnu mer sparsam n fr kataplexi,
men antidepressiva anvnds med kliniskt god effekt
(18,33,34).
Behandling av nattlig dyssomni

Fragmenterad och otillrcklig nattsmn r ett stort problem
som dessutom ofta tilltar med ren fr mnga individer med
narkolepsi. Bensodiazepiner kan vara effektiva (35) men br
anvndas med frsiktighet. Det finns inga RCT dr effekten
av bensodiazepiner vid narkolepsi har underskts. Alla
bensodiazepiner minskar andelen djupsmn (smnstadium
3 och 4) som anses vara av betydelse fr terhmtning. Dels
br doserna vara sm s att det inte medfr ngon kvardrjande effekt nstfljande dag, dels medfr regelbundet bruk
toleransutveckling. Detta br diskuteras med patienterna
och ofta r anvndning av lga doser 23 gnger i veckan till
tillrcklig nytta. Det finns ocks en viss positiv klinisk erfarenhet av melatonin, men inga RCT dr effekten p nattsmnen vid narkolepsi underskts.
42
Behandling av flera symtom (EDS,

kataplexi, dyssomni) med natriumoxybat
Natriumoxybat introducerades frst inom anestesiologin
(36). Lga doser r anxiolytiska, ger muskelrelaxation och
amnesi. Ngot hgre doser ger kad djupsmn och REMsmn. Doser hgre n 60 mg/kg kan leda till anestesi,
andningsdepression och koma.
De frsta behandlingsfrsken vid narkolepsi gjordes
med syfte att frbttra nattsmnskvaliteten (37). Patienterna
rapporterade d ocks mindre kataplexibesvr dagtid och
denna upptckt ledde till fortsatta studier. I den frsta multicenter-RCT som genomfrdes deltog 136 narkolepsipatienter (38). Vid en dagsdos natriumoxybat om 9mg var svl
minskningen i antal kataplexiattacker per vecka som frbttringen p smnighetsskalan Epworth Sleepiness Scale (ESS)
hgst signifikant. Natriumoxybat tolererades i allmnhet vl
och det rapporterades inga allvarliga biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna var illamende, huvudvrk, yrsel och enures.
I en lngtids-RCT (744 mnader) visades att lngtidseffekten var god och man sg inte ngon rebound-kataplexi
vid pltsligt utsttande, vilket r knt frn behandling med
antidepressiva (39).
Till och med 2011 har nio RCT genomfrts dr effekten
av natriumoxybat vid narkolepsi studerats, inkluderande
1154 patienter (771 har behandlats med natriumoxybat och
383 har ftt placebo). I en vlgjord metaanalys visades natriumoxybat reducera antalet kataplexiattacker, subjektiva nattliga
uppvaknanden, imperativa dagsmnsattacker, subjektiv dagsmnighet och smnstadieshift. Natriumoxybat kade vidare
andelen djupsmn. Inga ptagliga effekter sgs p nattsmnslatens, total smntid, REM-smn och smnstadier (40).
De vanligaste biverkningarna r illamende, aptitminskning, huvudvrk, yrsel, muntorrhet och morgontrtthet.
Nykturi och somnambulism kan frekomma. Na-oxybat
kan ocks frvrra symtomen vid restless legs-syndrom.
Andra ovanligare biverkningar inkluderar depression, psykotiska frestllningar och andra psykiatriska symtom
(41,42). Patienter med narkolepsi kan ocks ha obstruktivt
smnapnsyndrom eller annan smnstrning. Risken fr
andningsdepression vid behandling med natriumoxybat br
beaktas och vid smnapnsyndrom br behandlingen inledas p sjukhus under kontrollerade former. Vidare br
eventuellt CPAP-behandling pbrjas innan behandlingen
med natriumoxybat inleds. Mnga patienter gr ned i vikt
under behandling med natriumoxybat, vilket de flesta narkolepsipatienter upplever som en frdel eftersom sjukdomen
ofta tfljs av viktuppgng.
Hos vuxna inleds behandling vanligen med 4,5g frdelat
p tv doserden frsta (2,25g) vid snggendet och den
andra (2,25g) 2,54 timmar senare. Om den andra dosen
tas runt midnatt har effekten oftast klingat av vid 45-tiden
och patienten kan ha svrt att sova lngre n s. Det rekommenderas inte att lgga till ngon bensodiazepin eller annat
gabaergt hypnotikum d risken fr andningsdepression
drmed kar. Det r viktigt att patienten har tt kontakt
med behandlande lkare s att doseringen kan titreras individuellt. Doskning sker lngsamt och beror av effekt och
tolerans. Den maximala dosen r 9g, frdelat p tv doser.
Doskningar fretas ofta i doser om 0,75g per dostillflle
och varje dos br utprvas i minst tv veckor, ibland lngre.

Ibland rcker den initiala dygnsdosen om 4,5g. Hos vuxna
r den genomsnittliga dosen 6g1,5g.
Natriumoxybat har visats vara en effektiv och sker behandling vid narkolepsi, och har anvnts under lng tid i flera
lnder. Ddsfall finns rapporterade hos patienter som missbrukat natriumoxybat och andra andningsdeprimerande lkemedel samtidigt (43,44), och aktivt missbruk av lkemedel
eller alkohol r en kontraindikation fr behandling med
natriumoxybat. Andra kontraindikationer r porfyri, nedsatt
leverfunktion och suicidrisk.
Icke-farmakologisk behandling
Personer med narkolepsi har ofta stor nytta av att planera in
korta tupplurar dagtid och det r viktigt att ven omgivningen frstr vikten av detta (45). Smnhygien i form av
regelbundna smnvanor och undvikande av smndeprivation r ocks angelget. Vidare br patienterna tillrdas att
undvika mltider med mycket snabba kolhydrater (15,46).
Andra allmnna livsstilsrd innefattar motion.
Framtida behandlingsmjligheter
Forskning pgr med sikte p mjligheten av hypokretinsubstitution intranasalt (47) och agonister som terapeutiska mjligheter. Immunterapi har prvats i enstaka fall i
form av kortikosteroider, plasmaferes och IVIG, hittills
utan vertygande resultat. Det r mjligt att tidig immunologisk behandling i framtiden kan vara en framkomlig
vg nr vi bttre frstr de patofysiologiska mekanismerna
vid narkolepsi.
Referenser
1.
Billiard M. Narcolepsy: current treatment options and future approaches. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4:55766.
2. Mignot EJ. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurotherapeutics: the journal of the American
Society for Experimental NeuroTherapeutics 2012;9:73952.
3. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. On the treatment of
rapid eye movement narcolepsy. Arch Neurol 1974;30:903.
4. Passouant P, Billiard M. The evolution of narcolepsy with age. In:
Guilleminault C DW, Passouant P (eds). Narcolepsy. New York: Spectrum Publications, 1976:17997.
5. Rogers AE, Aldrich MS, Berrios AM, et al. Compliance with stimulant
medications in patients with narcolepsy. Sleep 1997;20:2833.
6. Broughton RJ, Fleming JA, George CF, et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment
of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurology
1997;49:4445.
7.
Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime
somnolence of narcolepsy: US Modafinil in Narcolepsy Multicenter
Study Group. Neurology 2000;54:116675.
8. Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD. A randomized trial of the longterm, continued efficacy and safety of modafinil in narcolepsy. Sleep
Med 2000;1:10916.
9.
Biederman J, Pliszka SR. Modafinil improves symptoms of attentiondeficit/hyperactivity disorder across subtypes in children and adolescents. J Pediatr 2008;152:3949.
10. Ivanenko A, Tauman R, Gozal D. Modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in children. Sleep Med 2003;4:57982.
11. Lecendreux M, Bruni O, Franco P, et al. Clinical experience suggests

that modafinil is an effective and safe treatment for paediatric narcolepsy. J Sleep Res 2012;21:4813.
12. Qu WM, Huang ZL, Xu XH, et al. Dopaminergic D1 and D2 receptors
are essential for the arousal effect of modafinil. J Neurosci
2008;28:84629.
13. Schwartz JR, Feldman NT, Fry JM, et al. Efficacy and safety of modafinil for improving daytime wakefulness in patients treated previously
with psychostimulants. Sleep Med 2003;4:439.
14. Lavault S, Dauvilliers Y, Drouot X, et al. Benefit and risk of modafinil
in idiopathic hypersomnia vs. narcolepsy with cataplexy. Sleep Med
2011;12:5506.
15. Hirai N, Nishino S. Recent advances in the treatment of narcolepsy.
Curr Treat Options Neurol 2011;13:43757.
16. Killgore WD, Rupp TL, Grugle NL, et al. Effects of dextroamphetamine, caffeine and modafinil on psychomotor vigilance test performance after 44 h of continuous wakefulness. J Sleep Res 2008;17:309
21.
17. Crosby MI, Bradshaw DA, McLay RN. Severe mania complicating
treatment of narcolepsy with cataplexy. J Clin Sleep Med
2011;7:2146.
18. Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, et al. Practice parameters for
the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin.
Sleep 2007;30:170511.
19. Bastuji H, Jouvet M. Successful treatment of idiopathic hypersomnia
and narcolepsy with modafinil. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 1988;12:695700.
20. Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, et al. Long-term stimulant
treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder
symptoms. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Arch Gen Psychiatry 1997;54:85764.
21. Littner M, Johnson SF, McCall W V, et al. Practice parameters for the
treatment of narcolepsy: an update for 2000. Sleep 2001;24:45166.
22. Ullman KC. Narcolepsy and schizophrenia. Am J Psychiatry
1977;134:822.
23. Moturi S, Ivanenko A. Complex diagnostic and treatment issues in
psychotic symptoms associated with narcolepsy. Psychiatry (Edgmont)
2009;6:3844.
24. Simpson LL. Blood pressure and heart rate responses produced by damphetamine: correlation with blood levels of drug. J Pharmacol Exp
Ther 1978;205:36673.
25. Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk
of adverse cardiovascular events?: A systematic review. BMC Cardiovasc Disord 2012;12:41.
26. Kooij JJ, Burger H, Boonstra AM, et al. Efficacy and safety of methylphenidate in 45 adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. A
randomized placebo-controlled double-blind cross-over trial. Psychol
Med 2004;34:97382.
27. Mitler MM. Daytime sleepiness and cognitive functioning in sleep
apnea. Sleep 1993;16(8 Suppl):S6870.
28. Berman SM, Kuczenski R, McCracken JT, et al. Potential adverse effects of amphetamine treatment on brain and behavior: a review. Mol
Psychiatry 2009;14:12342.
29. Vignatelli L, DAlessandro R, Candelise L. Antidepressant drugs for
narcolepsy. Cochrane Database Syst Rev 2008(1):CD003724.
30. Passouant P, Baldy-Moulinier M, Aussilloux C. [Cataplexy associated
with Gelineaus disease; effect of clomipramine]. Rev Neurol
(Paris)1970;123:5660. Epub 1970/07/01. Etat de mal cataplectique
au cours dune maladie de Gelineau; influence de la clomipramine.
31. Houghton WC, Scammell TE, Thorpy M. Pharmacotherapy for cataplexy. Sleep Med Rev 2004;8:35566.
32. Ristanovic RK, Liang H, Hornfeldt CS, et al. Exacerbation of cataplexy
following gradual withdrawal of antidepressants: manifestation of
probable protracted rebound cataplexy. Sleep Med 2009;10:41621.
33. Montplaisir J, Gagnon JF, Postuma RB, et al. REM sleep parasomnias.
Handb Clin Neurol 2011;99:86982.
34. Leu-Semenescu S, De Cock VC, Le Masson VD, et al. Hallucinations
in narcolepsy with and without cataplexy: Contrasts with Parkinsons
disease. Sleep Med 2011;12:497504.
35. Thorpy M. Therapeutic advances in narcolepsy. Sleep Med
2007;8:42740.
36. Vickers MD. Gamma hydroxybutyric acid. Clinical pharmacology and
current status. Proc R Soc Med 1968;61:8214.
37. Broughton R, Mamelak M. The treatment of narcolepsy-cataplexy
with nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Can J Neurol Sci
1979;6:16.
38. A randomized, double blind, placebo-controlled multicenter trial
comparing the effects of three doses of orally administered sodium
oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep
2002;25:429.
43
39. Group USXMS. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for

the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep Med
2004;5:11923.
40. Boscolo-Berto R, Viel G, Montagnese S, et al. Narcolepsy and effectiveness of gamma-hydroxybutyrate (GHB): A systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med Rev
2012;16:43143.
41. Alshaikh MK, Gacuan D, George S, et al. Long-term follow-up of
patients with narcolepsy-cataplexy treated with sodium oxybate
(xyrem). Clin Neuropharmacol 2011;34:14.
42. Langford J, Gross WL. Psychosis in the context of sodium oxybate
therapy. J Clin Sleep Med 2011;7:6656.
43. Carter LP, Pardi D, Gorsline J, et al. Illicit gamma-hydroxybutyrate
(GHB) and pharmaceutical sodium oxybate (Xyrem): differences in
characteristics and misuse. Drug Alcohol Depend 2009;104:110.
44. Zvosec DL, Smith SW, Hall BJ. Three deaths associated with use of
Xyrem. Sleep Med 2009;10:4903.
45. Garma L, Marchand F. Non-pharmacological approaches to the treatment of narcolepsy. Sleep 1994;17:S97102.
46. Bruck D, Armstrong S, Coleman G. Sleepiness after glucose in narcolepsy. J Sleep Res 1994;3:1719.
47. Baier PC, Hallschmid M, Seeck-Hirschner M, et al. Effects of intranasal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy. Sleep
medicine 2011;12:9416.
Samtliga nummer av Information frn Lkemedelsverket

20012013 finns p
www.lakemedelsverket.se
44

Nark Ole Psi

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Nark Ole Psi

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Nark Ole Psi

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n

Lkemedelsbehandling vid narkolepsi

Patogenes, genetik och immunologi

Frekomst och diagnostiska kriterier

Narkolepsi klinisk bild, samsjuklighet och sociala aspekter

Behandling av narkolepsi hos barn och ungdomar

Behandling av vuxna med narkolepsi

Patogenes, genetik och immunologi

Selektiv neuronfrlust och hypokretin/

euron har setts i fall av narkolepsi utan kataplexi (4,5). Av stor

Illustration: Mohsen Khademi

men en plausibel frklaring skulle kunna vara att det har

Livsstils och omgivningsfaktorer samt

Lin L, Faraco J, Li R, et al. The sleep disorder canine narcolepsy is

Frekomst och diagnostiska kriterier

Faktaruta 1. American Sleep Academy criteria

logiska data bidra till frstelsen fr omgivningsfaktorers

Faktaruta 2. Brighton Collaboration Case

Incidens, prevalens och tidsmnster

Fr detaljer i den kliniska bilden, se manus Narkolepsi

2010 per kvartal

Antal nya fall i Sverige

Tabell II. lderspecifika incidenstal: definierade

stlls efter varierande, ofta lng, tid i frhllande till frsta

Data frn internationella underskningar

Poolad incidens fr sju lnder, 20002010

Incidence rate per 100 000 PY

F (DK, IT-ER, IT-TU, NL, UK)

M (DK, IT-ER, IT-TU, NL, UK)

Incidens av diagnostiserad narkolepsi i Sverige 20002010

Incidensen i de vriga lnderna

Incidence rate per 100 000 PY

hg incidenstopp fr narkolepsi som intrffade cirka sex

Vaccination mot H1N1-influensa

9. Medical Products Agency Sweden. A registry based comparative cohort

Samtliga nummer av Information frn Lkemedelsverket

Barn och MSLT

Registrering, minimikrav fr montage

Differentialdiagnoser till narkolepsi

Det r frvisso viktigt att utesluta andra smnrelaterade

Sedan det har visats att sjukdomen orsakas av brist p den

Multiple Wake Test (MWT)

Narkolepsiklinisk bild, samsjuklighet och sociala

hallucinos anses vara REM-smnsdissocierade symtom.

Huvudsymtomen vid narkolepsi

Hypersomni och smnattacker

Beskrivningen av symtombilden som kom att ges namnet

varierar alltifrn upplevelse av sm ryckningar (twitchings)

Hypnagog/hypnopomp paralys och hallucinos

hr drren ppnas, steg i rummet eller andetag frn ngon

Nattlig dyssomni och mardrmmar

Amnesi med automatismer

Klinisk bild vid narkolepsi triggad av H1N1vaccinationen

den, kortare smnlatens och en kad dagsmnighet tydande

Psykosociala aspekter av narkolepsi

stmdhet r vanligt. Mnga studier har visat att depression r

Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet

Sturzenegger C, Bassetti CL. The clinical spectrum of narcolepsy

Plazzi G, Ferri R, Franceschini C, et al. Periodic leg movements