FARMAKOKINETIKA

Prof. Zoran Todorovi

Institut za farmakologiju,
kliniku farmakologiju i
toksikologiju
Medicinski fakultet, Univerzitet
u Beogradu

Izbor puta primene leka

Lek
Terapijski proces

Prolazak rastvorenih supstanci kroz

elijske membrane
Pasivna difuzija hidrosolubilnih lekova
Pasivna difuzija liposolubilnih lekova (C, Po/w, pH,
P)
Aktivni transport
Pinocitoza/fagocitoza
Olakana difuzija
Pasivna filtracija
Adsorpcija na elijske elemente
Prolazak kroz pukotinaste spojeve

Transmembranski transport
- Mehanizmi Jednostavna difuzija kroz lipidni dvosloj i filtracija: pasivni
procesi, bez proteinskog nosaa, u smeru gradijenta
koncentracije
Olakana difuzija: pasivan proces, uz pomo proteinskog
nosaa, u smeru gradijenta koncentracije
Aktivni transport: aktivni proces (primarni ili sekundarni),
uz pomo proteinskog nosaa, nasuprot gradijenta
koncentracije
Simport (sekundarni aktivni transport)
Antiport (sekundarni aktivni transport)

P-glikoproteini
Multidrug resistance gene MDR1
Bubrezi, uni kanalii, asctrociti
mozga, GIT
Rezistencija na antikancerske lekove
Verapamil - blok

Zatieni prostori
Krvno-modana i krvno likvorska barijera
Placentalna barijera
...

Resorpcija

Rastvorljivost leka
Koncentracija leka
Lokalni faktori
Protok krvi
Resorptivna povrina

pH zavisna raspodela, zarobljavanje jona

Resorpcija
Brzina i stepen resorpcije
Bioloka raspoloivost: apsolutna i relativna

Distribucija
Plazma: centralni prostor
Periferni prostor: ekstracelularna tenost,
intracelularna tenost
Vezivanje za proteinske nosae, koncept
slobodne frakcije

Distribucija
Slobodna frakcija leka

u proceni Vd
Csl.:

efikasnost
due dejstvo
eliminacija
distribucija (Cserum > Clikvor)

albumina - Csl.

Afinitet za proteine plazme > 95%!

endogene supstance.

Kiseli lekovi: ekstracel.; album.

Bazni lekovi: intracel.; 1-k. gp.

Distribucija
Poetna faza - srce, mozak, jetra, bubrezi;
kasnije: miii, masno tkivo, koa...
Faktori: rastvorljivost, vezivanje za proteine
plazme, pH, vezivanje za sastojke elija
CNS, placenta

Distribucija
Depoi:
proteini i elijski elementi plazme, masno tkivo, kosti,
transcelularne tenosti (GIT)
C, Af., broj veznih mesta
dejstvo, izluivanje (GF, TS - ?!)
endogene supstance

Eliminacija lekova
Biotransformacija + izluivanje
(kombinacija, najee)
Reakcije I i II faze biotransformacije

Prekursori i aktivni metaboliti

Aktivni lek neaktivni metabolit
Aktivni lek aktivni metabolit
Aktivni lek toksini metabolit
Neaktivni lek (prekursor) aktivni lek

Izraen metabolizam prvog

prolaska: aspirin, gliceriltrinitrat,
metoprolol, morfin...

Izluivanje u neizmenjenom obliku:

furosemid, gentamicin, atenolol...

Citohromi P450
Terminalne oksidaze (monooksigenaze),
hemoproteinske strukture
Zajedno sa NADPH-citohrom P450
reduktazama, ine tzv. "mikrozomni sistem
oksidaza meovite funkcije (microsomal
mixed-function oxidase system)
O/r: Fe(3+) Fe(2+) [NADPH, O2]
CYP1, CYP2, CYP3

Supstrati za izoenzime CYP450

Faktori koji utiu na

biotransformaciju lekova
Genetski polimofizam
urodjene razlike interindividualne varijacije u
brzini metabolisanja lekova
autozomno recesivno nasledjivanje
"polimorfizam" - bar 2 grupe individua u
populaciji sa razliitom sposobnou
metabolisanja lekova
npr. CYP2D6 polimorfizam za metabolisanje debrisokina (710% belaca nema enzim); 10-20 puta manja sposobnost za
metabolisanje antiaritmika, beta blokatora, triciklinih
antidepresiva i neuroleptika - preko CYP2D6

Drugi lekovi (interakcije...)

Faktori koji utiu na

biotransformaciju lekova
Bolesti
ciroza jetre - ekspresija CYP1A2 i CYP2E1
hepatocelularni karcinom - ekspresija CYP2C (i
CYP3A - nije znaajno)
virusne infekcije (influenca, rinovir., adenovir., HS,
inf. mononukleoza) - eliminacija lekova (npr.
teofilin) (interferon ?)
bakterijske infekcije - eliminacija lekova
(interferon, fagociti...)

Starost (deca, stariji)

Farmakogenomika
GEN

LEK

KLINIKA POSLEDICA

NAT-2

Izoniazid, prokainamid...

Neuropatija, SLE

CYP2D6

-blokatori, antipsihotici...

Aritmija, diskinezije...

CYP2C9

NSAIL, fenitoin...

Dejstvo varfarina...

RYR-1

Halotan i dr. anestetici...

Maligna hipertermija

Primakin, sulfonamidi...

Hemolitika anemija

ACE

Kaptopril, enalapril

Izmenjen terapijski
odgovor kod SI, BI, hipert.

HERG

Hinidin

Aritmije (produen QT)

HKCNE2

Klaritromicin

Aritmije

Metabolizam lekova

Antioksidantna zatita
G6PD
Mete lekova

Lekovi koji inhibiu izoenzime

CYP450

Lekovi koji indukuju izoenzime

CYP450

Izluivanje
Izluivanje: feces (neresorbovani lekovi+
metaboliti; enterohepatina recirkulacija), plua,
mlena lezda
Bubrezi
GF: protok, vezivanje za proteine i elije plazme
TS: proksimalni tubuli; aktivan proces; anjoni i katjoni
(nespecifianost; naelektrisanje!); dvosmerni procesi
TR: proksimalni i distalni tubuli; pH

u: sekrecija (anjoni; katjoni; steroidi)

Linearna i nelinearna kinetika

Klirens
Mera brzine uklanjanja supstance iz celog
organizam ili njegovog dela
Zapremina telesne tenosti iz koje se
supstanca ukloni u jedinici vremena
Cluk. = brzina eliminacije/C = brzina
doziranja/Cplato = doza/AUC = ClH + ClR +
Clostalo
Clpl, Clkrvi;

Volumen distribucije
Zapremina telesne tenosti potrebna za rastvaranje date
koliine leka u nekom odeljku ili celom organizmu da bi
koncentracija leka odgovarala izmerenoj (u krvotoku) ili
izraunatoj (van krvotoka) koncentraciji tog leka
Vd = Q/C
Zbir Vd pojedinih odeljaka ini ukupni Vd u momentu
postizanja platoa koncentracija
Stvarni i prividni Vd
Malo lekova, ak i sa velikim afinitetom za proteine
plazme - samo u centralnom odeljku
Vei Vd nejonizovanih i lekova koji su manje vezani za
proteine plazme
Vei Vd - znak vreg vezivanje u perifernim tkivima

Poluvreme eliminacije
Vreme potrebno da se koncentracija leka
u plazmi ili nivo u organizmu smanji za
50%
t1/2 = 0,7 Vd / Cl = 0,7/k
Odreivano u fazi eliminacije

Akumulacija

Ponavljana primena leka - porast nivoa leka (i

njegovog farmakolokog efekta) sve dok se ne
postigne plato
Dozni interval - krai od 4 t1/2

Reim doziranja - plato

1) Plato (intermitentna primena leka):
brzina unosa = brzina eliminacije (uz
fluktuacije Cmin-Cmax)
promena brzine unosa - novi plato
2) Plato (kontinuirana primena leka) - nema
fluktuacija

Doziranje leka bez udarne doze

Doza odravanja (DO) - postepeno
postizanje platoa
Linearna kinetika
brzina doziranja = brzina eliminacije = (ciljna
Cpl plato) x Cl : F
DO = brzina doziranja x dozni interval : F

Saturaciona kinetika
Cl = Vmax/Km + C C ... Cl ... t1/2
DO/DI = Vmax CSS / Km + CSS

Doziranje leka sa udarnom dozom

Jedna ili podeljena u vie frakcija (T), na
poetku leenja, u cilju brzog postizanja
terapijskih Cpl (kada se ne moe ekati 4 t1/2) npr. lidokain (t1/2 = 1 h)
UD = (ciljna Cpl plato) x Vd plato : F = 100 : (%
elim. leka za 1 DI) x DO = brzina inf. : k
Nedostaci:
izlaganje toksinim koncentracijama
spora eliminacija kod nekih lekova
opasno kod lekova sa dejstvom u fazi distribucije

Trajanje dejstva leka

Odravanje pragovnih ili terapijskih

koncentracija - neophodno za odravanje
minimalnog ili terapijskog dejstva
Lekovi sa brzim delovanjem:
1/4 EC50 < C < 4 EC50 kontinuirano linerano
smanjivanje efekta za 13% za 1 t1/2
C < 1/4 EC50 smanjivanje efekta srazmerno C

Lekovi sa odloenim delovanjem

spora distribucija - tiopental
spor metabolizam endogenih supstanci - varfarin

Kumulativni efekt: aminoglikozidi (kontinuirana

inf. > intermit.)

Individualizacija terapije
Za racionalan reim doziranja kliniar mora znati
farmakokinetske parametre leka: Cl, F, Vd plato,
t1/2, i poznavati raspodelu i brzinu njegove
resorpcije
Strategija ciljnih koncentracija leka:
izabrati ciljne koncentracije
predvideti Vd i Cl na osnovu tablinih vrednosti (za
populaciju)
dati udarnu dozu, izraunatu prema formuli
izmeriti Cpl i proceniti efekte leka
ponovo izraunati Vd i Cl, na osnovu merenih Cpl
ponavljati prethodna dva koraka do postizanja
optimalnog terapijskog odgovora

Individualizacija terapije
Cl : Fbolesnika = brzina doziranja : Cpl bolesnika
Cplato bolesnika : Cplato eljena = Dprethodna : Dnova
SD za tabline vrednosti F, Cl i Vd plato
moe biti 20 - 50% (velike varijacije u
populaciji)

Individualizacija terapije
Monitoring - praenje:
uzimati uzorke krvi neporedno pre primene sledee
doze leka (apsorpcija!; distribucija!) - osim kod lekova
koji se skoro potpuno eliminiu izmedju dve doze
npr. litijum - neposredno pre sledee doze
digoksin - 6 h posle prethodne doze
aminoglikozidi - ekati bar 1 h posle primene

poetak terapije bez udarne doze: ekati bar 4 t1/2,

osim kod toksinih lekova (prvi uzorak - posle 2 t1/2, pa
ako su C > 90% eljenih, dozu prepoloviti i ponovo
meriti posle 2 t1/2)

Farmakokinetika (apsorpcija, Cl, Vd, t1/2)

farmakodinamija (maksimalni efekt, osetljivost
ciljnih tkiva)

Odreivanje C leka u plazmi

Potvrdjena veza izmedju C i efekta (Th,
Tox)
Interindividulane varijacije u raspodeli
velike, a intraindividulane varijacije male
Efekt leka teko merljiv (inae merenje C nepotrebno)
CTh i CTox bliske (mala Th irina) - inae se
moe dati vea doza koja sigurno deluje npr. penicilin)

Patoloka stanja i FK
Insuficijencija jetre
Insuficijencija bubrega + hemodijaliza i
peritonealna dijaliza
Srana insuficijencija
Gojaznost
(+ Interakcije lekova)