U skeletnim i sranim miiima,

interakciju aktina i miozina kontroliu

troponin i tropomiozin

SRANA INSUFICIJENCIJA

Miozin

Doc. dr Miroslav Savi

Institut za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Vezivanje Ca++ za troponin uklanja

tropomiozin i omoguuje vezivanje
miozina za aktin

Aktin

Troponin

Tropomiozin

ATP-azna aktivnost glavica miozina

obezbeuje energiju za koraanje
miozina du aktinskog filamenta

ATP
Ca++

ADP

Ca++

Ca++

Ca++

Za aktivaciju RyR u srcu, neophodan je

ulazak ekstracelularnog Ca++ kroz voltanozavisne Ca++ kanale, koji su slini sa DHPR
---

+++

Ca++
+

KONTRAKCIJA osnovna
funkcija miinih elija

+++

---

Ca++
Ca++
Ca++

Ca++

Ca++
Ca++

Ca++ Ca++

Uzroci srane insuficijencije

Definicija srane insuficijencije

Za ogromnu veinu pacijenata, uzroci su:

Srana insuficijencija je kompleksni kliniki
sindrom koji moe da nastane usled bilo kojeg
strukturnog ili funkcionalnog poremeaja
srca koje oteuje sposobnost komore da se
puni krvlju ili da izbacuje krv
Kardinalne manifestacije: dispneja, umor i
retencija tenosti

1.

Ishemijska bolest srca

2.

Hipertenzija

3.

Dilatativna kardiomiopatija

4. Oboleli zalisci
Levo, dilatirano srce
(zbog hipertenzije)
Desno, normalno srce

NYHA (New York Heart Association)

klasifikacija SI
Klasa I: Fizika aktivnost nije ograniena
Klasa II: Blago ogranienje fizike
aktivnosti
Klasa III: Izraeno ogranienje fizike
aktivnosti
Klasa IV: Nemogunost izvoenja fizikih
aktivnosti bez nelagodnosti

Stadijumi srane insuficijencije (ACC/AHA)

Rizik od srane isuficijencije:

Stadijum A

Visok rizik od razvoja SI (bez

simptoma i znakova)

Stadijum B

Asimptomatska disfunkcija LK

Srana insuficijencija:
Stadijum C

Simptomi SI u anamnezi (ili trenutno)

Stadijum D

Zavrni stadijum

HF

Srana insuficijencija vs kongestivna srana

insuficijencija

Budui da optereenje zapreminom kongestija nije

prisutno kod svih pacijenata (a postoje znaci
hipoperfuzije tkiva), terminu srana
insuficijencija se daje prednost u odnosu na
stariji termin kongestivna srana insuficijencija

Minutni volumen
Zapremina krvi koju svaka od komora
ispumpa za 1 minut
Minutni volumen (MV) = srana
frekvenca x sistolni volumen
SF = 70 otkucaja/min
SV = 70 ml/otkucaju
MV = 4.9 L/min *

*Prosena ukupna zapremina krvi = 4-6 L

STARLING-OV ZAKON SRCA

Sistolni volumen: zavisi od kontraktilnosti,

prethodnog i naknadnog optereenja
Prethodno optereenje (eng. preload) je
optereenje srca volumenom na kraju dijastole,
odnosno pritisak koji se stvara tokom punjenja
komore
Naknadno optereenje (eng. afterload) je
optereenje srca pritiskom, odnosno arterijski
pritisak koji komora mora da nadvlada tokom
kontrakcije
U razliitim stanjima poremeene funkcije srca ili
cirkulacije, prethodno i naknadno optereenje su
izmenjeni

35Rad

Poveanje prethodnog
optereenja poveava
rad srca tokom
narednog sistolnog
perioda.

sistole

30
25
20
15
10
5
0

10

15

20

25

30

35

End-dijastolni pritisak, mm Hg

energija kontrakcije
srca zavisi od duine
vlakna srane miine
elije na kraju
dijastole

Zavisnost rada srca od dijastolnog punjenja moe da se objasni na

celularnom nivou hipotezom klizajuih filamenata

Kompenzatorne promene u SI

Aktivacija SNS
Aktivacija RAS
Ubrzanje rada srca
Oslobaanje ADH
Oslobaanje atrijalnog natriuretskog peptida
Uveanje komora
Hipertrofija miokarda

Odnos izmeu plazma noradrenalina i mortaliteta kod

pacijenata sa SI
Cumulative mortality (%)
100 Overall
p<0.0001

Noradrenaline > 900 pg/ml

80
60

Noradrenaline > 600 pg/ml

and < 900 pg/ml

40
Noradrenaline < 600 pg/ml
20
0
0

12

24

36

48

60
Months
NEJM 1984; 311: 819-823

Zaarani krug SI

Neurohormonalni disbalans u
nekompenzovanoj SI

Oteenje srca
Slabost pumpe

Vazokonstrikcija
Retencija natrijuma i vode
Neurohormonalna aktivacija
Renin angiotenzin-aldosterone sistem
Simpatikus
Drugi: npr. natriuretski peptidi

Biomarkeri u sranoj insuficijenciji

Endotelin
Aldosteron
Angiotenzin II
Vasopresin
Noradrenalin

vazokonstrikcija

ANP
BNP
NO
Bradikinin
Prostaciklin

vazodilatacija

Neurohormonalna aktivacija u SI
Aldosteron

Noradrenalin

Mortalitet nakon 35 meseci (%)

Plazma BNP

Angiotenzin II

Kvartil
Plazma BNP (pg/ml)
Braunwald E.
NEJM 2008,
358, 2148

Plazma noradrenalin
(pg/ml)

Noradrenalin

Progresija bolesti

hipertrofija, apoptoza, ishemija,

aritmije, remodelovanje, fibroza

Pristup pacijentu sa SI

Neurohormonalna blokada

Procena funkcije leve komore (ehokardiogram,

radionuklidni ventrikulogram)

Aldosteron
Angiotenzin II

Antagonist aldosterona
Noradrenalin

EF < 40%
Procena volumnog
statusa

-antagonist

ACE Inhibitor

Znaci i simptomi
retencije tenosti

ARA

Diuretici
(titrirati do euvolemijskog stanja)

Progresija bolesti

hipertrofija, apoptoza, ishemija,

aritmije, remodelovanje, fibroza

* pacijenti sa perzistentnim simptomima i

posebne populacije

Uproeni algoritam za tretman SI

Kontrolisati volumen Usporiti progresiju bolesti

Diuretik

Inhibicija
sistema
RAAS

Beta antagonist

Tretirati rezidualne simptome

Digoksin

ACE inhibitor

-antagonist

*AT2 R ant.
antagonist
aldosterona
digoksin
hidralazin/
izosorbid

Kardiotoniki glikozidi

Bez znaka i simptoma

retencije tenosti

Jedini srani glikozid koji se danas iroko kliniki koristi je digoksin

Glavni mehanizmi dejstva lekova iz ove grupe su inhibicija Na+,K+ pumpe
(prvenstveno u srcu) i poveanje parasimpatikusne aktivnosti
Farmakoloki efekti su: usporenje rada srca i smanjenje brzine
sprovoenja kroz AV vor; poveanje snage kontrakcije; poremeaji ritma
(blok AV sprovoenja i poveana ektopika predvodnika aktivnost) se
mogu javiti pri (viim) terapijskim koncentracijama
Digoksin je jedini lek sa pozitivnim inotropnim dejstvom za koji je
pokazano da ne poveava mortalitet kada se primeni kod pacijenata sa
sranom insuficijencijom
Digoksin ima dugo poluvreme eliminacije, glavni put eliminacije je
bubrena ekskrecija neizmenjenog leka. Bubrena funkcija je glavna
determinanta doziranja digoksina. Brza digitalizacija per os se postie
primenom 1-1.5 mg u podeljenim dozama tokom 24 h. Doza optereivanja u
veoma hitnim sluajevima moe da se primeni intravenskom infuzijom
(retko neophodno)

Na+-K+-ATPaza

Klinika primena
Ca-kanal

Sarkoplazmatski
retikulum

Srana insuficijencija:
Digoksin je indikovan za terapiju hronine srane insuficijencije kod
koje je dominantni problem sistolna disfunkcija. Terapijska korist
je najvea kod pacijenata sa ventrikularnom dilatacijom. Digoksin
je posebno indikovan kada je srana insuficijencija praena
atrijalnom fibrilacijom.

Ca-ATPaza

Supraventrikularne aritmije:
Digoksin je indikovan za terapiju pojedinih supraventrikularnih
aritmija, posebno atrijalnih undulacija i fibrilacija, kada je glavni
korisni efekat smanjenje ventrikularne frekvence.

Ca-Na antiport

Na+
Digoksin
inhibie
Na-KATPazu

Na+
Na-K ATPaza

K+

Toksinost kardiotonikih glikozida

Bezbednost primene

Hipokalemija senzitizuje miokard na dejstva sranih glikozida

Redovno praenje serumske koncentracije leka tokom terapije
odravanja nije neophodno, osim ako se sumnja na problem
Kod pacijenata koji primaju digoksin treba periodino procenjivati
serumske elektrolite i bubrenu funkciju (koncentracija kreatinina
u serumu)
esta neeljena dejstva (1-10%): vrtoglavica, vizuelne smetnje
(zamagljen ili uto prebojen vid); bigeminija, trigeminija,
produenje PR intervala, sinusna bradikardija; munina,
povraanje, dijareja; koni osipi.

Plazmatske koncentracije ne mogu same da pouzdano ukau na toksinost, ali

verovatnoa razvoja toksinosti raste progresivno sa porastom koncentracija
u rasponu 1.5 do 3 ng/mL (terapijske koncentracije 1 do 2 ng/ml)
Kod odraslih bez bolesti srca: 10 do 15 mg digoksina dovodi do smrtnog
ishoda kod polovine pacijenata. Vie od 25 mg: smrt ili progresivna toksinost
koja odgovara jedino na Fab fragmente antitela koji veu digoksin
Srane manifestacije su najei i najozbiljniji znakovi kako akutne tako i
hronine toksinosti: mogu gotovo svaki tip aritmije. Uobiajeni su viestruki
poremeaji ritma kod istog pacijenta. Prevremene ventrikularne kontrakcije su
esto najranija i najea aritmija. Bigeminija ili trigeminija se takoe esto
javljaju. Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su veoma uobiajene, kao i
srani blokovi prvog, drugog i treeg stepena i AV disocijacija.
Rana toksinost moe da se manifestuje jedino produenjem PR intervala.
Srani zastoj iz asistole ili ventrikularne fibrilacije: obino fatalan.
Gastrointestinalni simptomi: anoreksija, munina i povraanje su vrlo
uobiajeni i kod akutne i kod hronine toksinosti.
Neuroloke i vizuelne manifestacije je javljaju i kod akutne i kod hronine
toksinosti. Vrlo uobiajeni su vrtoglavica, zamor i iscrpljenost. Najea
vizuelna smetnja je aberacija kolornog vida (predominacija uto-zelene). Ovi
neuroloki i vizuelni simptomi mogu da perzistiraju ak i po povlaenju drugih
znakova toksinosti.

Digoksin NE smanjuje mortalitet... Ali

smanjuje hospitalizaciju (6%)

Tretman predoziranja kardiotonikih glikozida

50

Nakon skoranje ingestije: lavaa (ispiranje) eluca; velike doze aktivnog

uglja
Ako je prisutna hipokalemija, treba je korigovati suplementima kalijuma,
oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti situacije. U sluajevima
ingestije velikih koliina digoksina moe da se razvije hiperkalemija, usled
oslobaanja kalijuma iz skeletnih miia. Pre primene kalijuma kod
predoziranja digoksina mora se odrediti serumska koncentracija kalijuma.
Bradiaritmije mogu da odgovore na atropin, ali i ugradnja privremenog
vodia sranog ritma moe da bude neophodna. Ventrikularne aritmije mogu
da odgovore na lidokain ili fenitoin
Digoksin-specifina Fab antitela su specifian i vrlo efikasan tretman za
toksinost digoksina. Intravensku primenu digoksin-specifinih (ovjih)
fragmenata antitela (Fab) prati brza reverzija komplikacija povezanih sa
ozbiljnim trovanjem digoksinom, digitoksinom i srodnim glikozidima

40

Mortalitet
(%)

30

placebo
Digoxin

20
10
0
0

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Meseci
Digitalis Investigation Group, N Engl J Med 1997;336:525-33

Terapije od pokazane koristi kroz

kardiovaskularni kontinuum

Ishod hronine terapije SI

Lekovi koji poveavaju

mortalitet:
Dobutamin
Ksamoterol
Pimobendam
Flosekinan
Vesnarinon
Ibopamin
Inamrinon
Milrinon
Enoksimon

Lekovi koji smanjuju mortalitet:

Antagonisti receptora
ACE inhibitori
Antagonisti receptora za AT
Antagonisti aldosterona
Izosorbid i hidralazin kod
crnaca
Lekovi koji mogu da poboljaju
simptome bez pogoranja
krajnjeg ishoda:
Srani glikozidi
Diuretici Henleove petlje

Post-MI
Blaga-umer. Teka
SI
Post-MI disfunkcija LK
SI

IBS
DM
...drugi
faktori
rizika
ACE
Inhibitor

HOPE
(ramipril)
TIBBS

Beta-antagon.(bisoprolol)
ARA
Aldosteronski
Antagonist

HOPE
(ramipril)
BHAT/Norwegian
(propranolol/timolol)
(metoprolol)

AIRE/SAVE
(ramipril/kaptopril)
CAPRICORN
(karvedilol)
VALIANT
valsartan
EPHESUS
(eplerenon)

SOLVD /CONSENSUS
(enalapril)
MERIT/US CARV
(karvedilol)
ELITE II
Losartan=Captopril
Val-HFT
(Valsartan)

COPERNICUS
(karvedilol)
CHARM
kandesartan
RALES
(spironolakton)

Smanjenje rizika od smrtnog ishoda zapaeno u klinikim

ispitivanjima ACEI u SI i disfunkciji leve komore
Studije nakon infarkta miok.

15

Placebo

10

n=3991

ER Metoprolol
sukcinat
3

9 12 15 18 21

1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0

Bisoprolol

Verovatnoa preivljavanja

Kumulativni mortalitet (%)

P=.0062 (adjusted)
P=.00009 (nominal)

Placebo

vs placebo

vs placebo

P=.3
vs placebo

P=.128
visoka doza
vs niska doza

P=.002
vs placebo

P=.019
vs placebo

P=.001
vs placebo

Mortalitet:

60

200

400

600

800

Vreme (dani)

34%

34%

8 12 16 20 24 28

Meseci

35%

Spironolakton smanjuje smrtnog kod

pacijenata sa tekom kongestivnom SI

1663 NYHA III & IV pacijenata

sa LVEF 35% leenih sa
ACE, diuretikom petlje,
digoksin
25 mg spironolakton vs
placebo; 24 meseca praenja
30% smanjenja moratliteta;
35% smanjenja
hospitalizacije zbog
pogoranja SI, oba p<.001

50

% mortalitet

Terapija beta antagonistima se preporuuje kod velike veine pacijenata

sa sistolnom disfunkcijom leve komore, ak i ako postoji dijabetes,
HOBP, ili periferna vaskularna bolest. Oprez je neophodan kod
pacijenata sa rekurentnom hipoglikemijom, astmom ili ishemijom
ekstremiteta u mirovanju. Poseban oprez zahteva odluka da se ovi
lekovi uvedu kod pacijenata sa izraenom bradikardijom (frekvenca <55)
ili izraenom hipotenzijom (sistolni pritisak <80 mmHg). Ovi lekovi se ne
preporuuju kod pacijenata sa astmom sa aktivnim bronhospazmom

P=.00014 (neprilagoeno)
P=.0014 (prilagoeno)

50

ER, produeno oslobaanje

Adams KF et al. J Card Fail 2006;12:10-38

Placebo

MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007.

CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13.
Packer M, et al. N Engl J Med. 2001;344:1651-1658.

Preporuke za beta antagoniste (HFSA)

Terapija sa beta antagonistima se preporuuje kod pacijenata sa
skoranjom dekompenzacijom SI, nakon optimizacije volumnog statusa i
uspenog obustavljanja diuretika i.v. i vazoaktivnih lekova, kao i
inotropne podrke. Kad god je mogue, terapiju sa beta antagonistima
treba zapoeti u bolnikim uslovima, u niskoj dozi pre otputanja
stabilizovanih pacijenata

80

n=2647

CONSENSUS Trial Study Group. NEJM. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. NEJM. 1991;325:293-302.
SOLVD Investigators. NEJM. 1992;327:685-691. AIRE Study Investigators. Lancet. 1993;342:821-828. Pfeffer MA et al.
NEJM. 1992;327:669-677. Kober L et al. NEJM. 1995;333:1670-1676. Packer et al. Circulation. 1999;100:2312-2318.

Karvedilol

90

70

Log ranga P=.00006

Praenje (meseci)
P=.0036

n=2289

100

P=.003

COPERNICUS

CIBIS-II

MERIT-HF
20

Preivljavanje(%
)

Studije SI

S
m
a
n
j
e
n
j
e
ri
z
i
k
a

Beta antagonisti smanjuju smrtnost

U blagoj do uznapredovaloj simptomatskoj SI

40
30
20
10
0
Spiro

Placebo

Pitt et al NEJM 1999;341:709-17

EPHESUS: Eplerenone Post-acute Myocardial

Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study

CHARM-Alternative
Primarni praeni parametar: KV smrt ili hospitalizacija

Kaplan-Meier procena smrtnosti bez obzira na uzrok

40

30
25

KV smrt ili SI
hospitalizacija (%)

Kumulativna incidenca (%)

35

50

smanjenje
relativnog rizika od
smrti bez obzira na
uzrok od 15%

Placebo
Eplerenon

20
15
10

placebo

10

RR = 0.85 (95% CI: 0.750.96)

12

15

18

21

24

27

30

33

Placebo, N:

3.313

3.064

2.983

2.830

2.418

1.801

1.213

709

323

99

Eplerenone, N:

3.319

3.125

3.044

2.896

2.463

1.857

1.260

728

336

110

RR, redukcija rizika

Pitt B, et al. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.

Broj na riziku:
kandesartan cil.
placebo

Vodii-smernice koje su objavili: European Society of Cardiology (ESC),

American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA),
Canadian Cardiovascular Society (CCS) i Heart Failure Society of
America (HFSA)
Svi vodii se slau da ACE inhibitori i beta antagonisti predstavljaju
osnovu terapije hronine srane insuficijencije: nivo dokaza za ovu
preporuku je optimalan podaci su dobijeni iz veeg broja
randomizovanih klinikih studija
Od beta antagonista, preporuuju se bisoprolol, karvedilol i metoprolol
sukcinat (ESC dodatno preporuuje nebivolol)
Svi vodii preporuuju i antagoniste receptora za aldosteron, kod
umerenih-izraenih simptoma/uznapredovale SI, ali nivo dokaza je
suboptimalan (jedino HFSA procenjuje da su dokazi optimalni)
Antagonisti receptora za angiotenzin II se preporuuju kod pacijenata
koji ne podnose ACE inhibitore
Postoje znaajna neslaganja u tipa preporuke (preporuuje se, treba
razmotriti, moe se razmotriti) i proceni nivoa dokaza (optimalan ili
suboptimalan) za uvoenje antagonista receptora za angiotenzin II kod
pacijenata koji ve primaju ACEI; ipak, postoje dokazi da ovakva
polifarmacija moe da smanji uestalost hospitalizacija

1013
1015

929
887

HR, hazard racio; CI, interval poverenja

Terapija hronine srane insuficijencije

HR 0.77 (95% CI 0.670.89), P=.0004

Prilagoeni HR 0.70, P<.0001

36

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj na riziku

kandesartan cileksetil

20

P=.008

406 (40.0%)
334 (33.0%)

30

23% RR

40

Vreme (godine)

831
798

3.5

434 122
427 126
Granger CB, et al. Lancet. 2003;362(9386):772-776.

Terapija hronine srane insuficijencije

Preporuke za digoksin su takoe u izvesnoj meri neusaglaene

Kod pacijenata u sinusnom ritmu, prema trima smernicama,
digoksin treba razmotriti (nivo dokaza optimalan ili
suboptimalan) dok CCS preporuuje primenu ovog leka (sa
optimalnim nivoom dokaza)
Kombinacija hidralazin-izosorbid dinitrat je pokazala znaajnu
efikasnost u studiji sa Afrikim Amerikancima, i preporuuje se
ili je treba razmotriti kod ovih pacijenata; podaci za optu
populaciju su nedovoljni za utvrivanje realnog mesta ovog
tretmana kod pacijenata sa sranom insuficijencijom
Vodii nisu usaglasili ni preporuke za nefarmakoloke procedure
terapije resinhronizacije srca i implantacije kardioverter
defibrilatora

Konvencionalna terapija akutne srane insuficijencije

Akutna srana insuficijencija

Dve primarne hemodinamske determinante
akutne SI su smanjen minutni volumen (koji moe
biti praen poveanim sistemskim vaskularnim
otporom) i poveani pritisci punjenja leve komore
Ako su prisutne obe komponente, pacijent je
hladan i vlaan (perfuzija tkiva je nedovoljna i
prisutna je kongestija); mogue su i sve druge
kombinacije, tako da postoje 4 osnovna
hemodinamska profila

Smanjiti
volumen

IV diuretici
Smanjuju
Optereenje
volumenom
Diuretici
Henleove
petlje

Smanjiti
prethodno
i/ili
naknadno
optereenje

Vazodilatatori
Smanjuju
preload i
afterload

Poveati
kontraktilnost

Inotropna
sredstva
Poveavaju
kontraktilnost

Nitroglicerin
Dobutamin
Nitroprusid
Milrinon
Nesiritid (rekombinantni Dopamin
oblik BNP)
Levosimendan

Pozitivni inotropni lekovi

cAMP nezavisni agensi

Srani glikozidi
Soli kalcijuma
Liotironin (T3)
-AR agonisti
Kalcijumski senzitizeri
(levosimendan)

cAMP zavisni agensi

-adrenergiki agonisti
Dobutamin
Dopaminergiki agonisti
Dopamin
Dopeksamin
Inhibitori PDE
Milrinon
Amrinon
-Glukagon: kod ASI
izazvane predoziranjem
-adrenergikim
agonistima

Farmakoterapija akutne SI
Dodatno, ukoliko je sistemski krvni pritisak nizak,
moe se ukazati potreba za uvoenjem
vazokonstriktornih lekova: dopamin u viim dozama
(5 i vie mikrograma/kg/min), u kojima deluju i kao
agonist na 1 receptorima, adrenalin, fenilefrin,
vazopresin
Produena primena vazokonstriktora moe dovesti
do zatajenja bubrega i jetre, kao i gangrene
ekstremiteta, tako da se oni primenjuju iskljuivo u
urgentnim situacijama