AMINOCIDOS PLASMTICOS

ORIGINAL

Desequilibrio de aminocidos plasmticos en pacientes autistas

y en sujetos con trastorno de dficit de atencin
o hiperactividad
M. Zavala a, H.V. Castejn a, P.A. Ortega a, O.J. Castejn a, A. Marcano de Hidalgo a, N. Montiel b
IMBALANCE OF PLASMA AMINO ACIDS IN PATIENTS WITH AUTISM AND SUBJECTS
WITH ATTENTION DEFICIT/HYPERACTIVITY DISORDER
Summary. Introduction. Plasma and brain amino acids are influenced by dietary intake. Alterations of plasma amino acid
concentrations have been reported in neuropsychiatric disorders. Objective. To analyse the plasma amino acid values in
subject diagnosed with autism, with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), and healthy subjects as controls.
Patients and methods. Forty subjects affected by autism, 11 with ADHD and 41 healthy subjects (age range 3-18 years old)
were included in this study. Peripheral venous blood was obtained in fasting condition, collected in EDTA tubes and
centrifuged. Plasma was de-proteinised with sulfosalicylic acid. Amino acids were analysed by ion exchange liquid chromatography with an LKB amino acid analyser with sodium citrate elution system and ninhydrin reaction. Results were expressed
as mol/L. Results and conclusions. In both disorders a diminution of phenylalanine and glutamine plasma concentrations
was observed beside an increase of glycine. Lysine appeared increased only in autistic subjects. These alterations produce
an imbalance with the rest of plasma amino acids competing at the brain-blood barrier by the same transport system thus
causing alterations in the metabolism and/or transport of amino acids to the brain, altering CNS functions. The phenylalanine
decreasing, beside glycine increasing appear to support the hypothesis of a disorder in the inhibitory neurotransmission
system, especially in ADHD. The diminution of phenylalanine and the increasing of lysine in autism are suggestive that these
two amino acids are metabolically related. [REV NEUROL 2000; 33: 401-7]
Key words. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Autism. Plasma amino acids.

INTRODUCCIN

2001, REVISTA DE NEUROLOGA

mnima, constituye la condicin psiquitrica ms comn en los

nios de edad escolar. Se caracteriza por falta de atencin, hiperactividad y comportamiento impulsivo, y afecta al desarrollo
social del nio, tanto en la escuela como en el hogar [6]. Su
prevalencia se estima entre el 3 y el 20% de la poblacin en edad
escolar [2,7-9]. Actualmente, el diagnstico del autismo y del
TDAH se basa en la historia clnica, aunque ltimamente se han
producido avances en las investigaciones bioqumicas, genticas e imaginolgicas de ambos trastornos.
En cuanto a su etiopatogenia, algunos rasgos de comportamiento son parecidos, por lo que es posible que ambos trastornos compartan hiptesis comunes, como las basadas en el concepto de atencin [7,9] y en la alteracin de la sntesis, regulacin o funcin del sistema dopaminrgico sugerida en el
TDAH, aunque los sistemas noradrenrgico y adrenrgico tambin pueden verse afectados [7]. Un desequilibrio entre dos
mediadores diferentes puede causar perturbaciones en la conducta, adems de la alteracin especifica de cada neurotransmisor [10].
Respecto a la accin de neurotransmisores, existen AA que
actan como neurotransmisores inhibidores (taurina, glicina),
excitadores (glutamato, aspartato), precursores de neurotransmisores (tirosina, fenilalanina, triptfano) o transductores de los
componentes transmisores (glicina y serina, en los procesos de
transmetilacin). Todos estos AA derivan de los nutrientes de la
dieta o, por va endgena, del metabolismo intermediario y de la
degradacin de las protenas [11]; circulan por la sangre libremente o unidas a las protenas o a las clulas sanguneas. La
entrada de los AA en el cerebro depende de las caractersticas de
los sistemas de transporte en la barrera hematoenceflica (BHE)
para los diferentes tipos de AA: neutros, cidos o bsicos [12] .
Por tanto, la captacin cerebral de AA a travs de la BHE depender de su concentracin plasmtica y de la capacidad de los AA

REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407

401

Sin duda, el desequilibrio de aminocidos (AA), as como otros

desequilibrios nutricionales, puede afectar el desarrollo cerebral,
alterando el proceso de su maduracin estructural y funcional [1],
lo cual podra relacionarse con diversos trastornos neuropsiquitricos, entre ellos, el autismo y el trastorno por dficit de atencin
con hiperactividad (TDAH), ambos caracterizados en elManual
de Diagnstico y Estadstica de la Asociacin Psiquitrica Americana (DSM-IV) [2].
El autismo, descrito inicialmente por Leo Kanner [3], es un
trastorno generalizado del desarrollo que se caracteriza por una
alteracin cualitativa de la interaccin social y de la comunicacin, as como por patrones de comportamiento, intereses y actividades restringidos, repetitivos y estereotipados. Estudios previos demuestran que la hiperactividad es una de las enfermedades frecuentemente asociadas al autismo [4,5].
El TDAH, antiguamente denominado disfuncin cerebral
Recibido: 07.03.01. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones:06.05.01.
a
Instituto de Investigaciones Biolgicas. Laboratorio de Psiquiatra Biolgica. Facultad de Medicina. b Laboratorio de Mtodos Inmunolgicos.
Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo,
Venezuela.
Correspondencia: Dra. Mara Zavala de Ferrer. Ctedra Libre de Autismo
Infantil. Edificio del Rectorado. Av. Guajira. Vicerrectorado Acadmico. La
Universidad del Zulia. Maracaibo Edo. Zulia, Venezuela. Telefax: +5861
598324. E-mail: zavalam@ iamnet.com
Agradecimientos. A la Ctedra Libre de Autismo Infantil por la cofinanciacin de este trabajo. A los doctores Joaqun Pea y Enoe Medrano, a la
psicloga ngela Villalobos y a la nutricionista Gisela Gmez, por la evaluacin neurolgica, psicolgica y nutricional de los pacientes, respectivamente. Al ingeniero Jess R. Urrieta, por su asistencia tcnica. Y a todas las
instituciones que permitieron la interaccin con los pacientes.

M. ZAVALA, ET AL
Tabla I. Distribucin y caractersticas de sexo y edad de los sujetos analizados, de acuerdo a su condicin de salud.
Condicin

Promedio de edad
(aos DE)

Sexo

Tabla II. Caractersticas de los sujetos con autismo, sntomas y trastornos

patolgicos asociados.
Paciente Edad

Sexo Sntomas y trastornos patolgicos asociados

A1

10

Convulsiones

A2

11

Hiperactividad

Grupo 1

Autismo

40

9,9 4,7

M= 26
F= 14

Grupo 2

TDAH

11

8,9 3,8

M= 10
F= 01

A3

06

Sndrome de Down

A4

05

Autoagresividad

Grupo 3

Control sano

41

7,3 3,4

M= 20
F= 21

A5

03

Hiperactividad-autoagresin

A6

11

Hiperactividad

A7

09

Hiperactividad

A8

13

A9

11

A10

12

A11

03

Hiperactividad

A12

13

Convulsiones

A13

13

Autoagresin

A14

15

Convulsiones-autoagresin-esclerosis tuberosa

A15

15

A16

08

Hiperactividad

A17

07

Convulsiones

A18

15

A19

05

Hiperactividad-autoagresin

A20

05

Hiperactividad

A21

05

Hiperactividad

A22

07

A23

16

Sndrome de Down

A24

09

Convulsiones-hiperactividad

A25

03

Hiperactividad

A26

05

Hiperactividad

A27

07

A28

17

A29

17

Convulsiones

A30

05

A31

18

A32

06

Hiperactividad

A33

15

Convulsiones

A34

10

A35

10

Convulsiones

A36

14

A37

08

Convulsiones

A38

03

A39

16

de la misma clase para utilizar idntico sistema de transporte.

Esta capacidad depender de las concentraciones relativas de los
AA plasmticos y de la afinidad relativa de cada AA por el
sistema de transporte [1,12], lo que puede influir en el nivel de
produccin de los AA en el cerebro y, por tanto, en la funcin de
los neurotransmisores especficos [13]. El cerebro es muy sensible a los cambios en la concentracin de AA plasmticos, incluso a niveles fisiolgicos [14]. Ejemplos de esta sensibilidad
son la inhibicin de la sntesis de protenas cerebrales cuando
existe hiperfenilalanemia, y la reversin de esta inhibicin al
administrarse otros AA neutros grandes (AANG), que compiten
con este aminocido por el transporte desde la sangre hasta el
cerebro, a travs de la BHE. Como el sistema nervioso central
(SNC) depende de la circulacin sangunea para la liberacin o
recepcin de sustratos esenciales, muchos ciclos metablicos
cerebrales dependen del control nutricional [10]. Por ejemplo, la
administracin de triptfano a animales o a seres humanos aumenta la sntesis de serotonina en el cerebro [15]. Los AA de
cadena ramificada son muy sensibles al dficit diettico; dos de
ellos, la valina y la isoleucina, compiten con otros AANG por el
mismo sistema de transporte en la BHE [10,14]; concentraciones alteradas de estos AA, o un cambio en su relacin con otros
AA competidores, pueden advertir de un desequilibrio potencial
en los AA esenciales o de un posible error metablico de algunos
AA selectivos [16], por lo que variaciones en los AA (en su
concentracin o en la relacin entre ellos) podran alterar la
sntesis de algunos neurotransmisores en el SNC, con sus respectivas consecuencias funcionales. Aun cuando los AA sanguneos no dependen exclusivamente de la dieta, en una muestra
de individuos sanos y bien alimentados de una determinada regin, el anlisis de sus AA plasmticos generara, al promediarlos, un perfil de AA que reflejara no slo los hbitos dietticos
de esa poblacin, sino tambin, en cierto sentido, los parmetros
bioqumicos y genticos del metabolismo de sus AA. Tal perfil
podra considerarse luego como representativo (control) de la
poblacin seleccionada. Una vez establecidos los intervalos normales de los AA individuales, las desviaciones en el patrn de
AA plasmticos en una muestra de sujetos enfermos podran
suministrar informacin sobre el estado nutricional o metablico de tales individuos [17]. De ah la importancia de analizar los
AA de personas sanas y de compararlos con el perfil de una
muestra de pacientes de la misma regin con trastornos neurolgicos o psiquitricos.
Diversas investigaciones sobre AA plasmticos en pacientes
autistas y en sujetos con TDAH han informado de variaciones en
su concentracin [4,13,18-23]. Sin embargo, los resultados de
los AA individuales generan controversia. El propsito de esta
investigacin fue analizar el perfil de AA plasmticos en una

402

F: femenino; M: masculino; : sin sntoma o patologa asociados. a Autista en

remisin.

REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407

AMINOCIDOS PLASMTICOS
Tabla III. Concentracin de aminocidos plasmticos en sujetos sanos
(control), con autismo y con trastorno de dficit de atencin con hiperactividad (TDAH). Adems, se expresan los valores de las relaciones glu/tau,
gli/tau y lis/tau en las tres condiciones.

Tau

Control
(n= 41)

Autismo
(n= 40)

47,88 2,84

40,97 2,09

Gln

347,39 12,84

Glu

44,73 2,78

176,39

TDAH
(n= 11)
37,68
c

5,69

38,92 1,90

204,84 17,33 c
35,77

3,93

3,78

245,51 14,67 b

Gli

179,24 10,48

237,10 8,82

Ala

207,99 10,05

188,57 7,52

190,23 15,29

Val

141,89 8,96

146,02 5,66

118,85

8,43

Met

19,20 1,16

20,44 1,33

20,79

1,35

Ile

54,82 3,41

49,88 2,92

43,35

4,78

Leu

104,60 5,79

92,60 3,66

93,64

9,32

Tir

64,12 3,31

59,68 2,19

68,23

4,43

Fen

73,49 5,11

58,52 2,56

His

102,17 6,39

99,91 3,88

51,08 4,28 a
91,04

5,07

Lis

119,14 7,30

157,07 4,10

138,99 11,73

Arg

71,98 3,80

72,38 3,72

86,11

7,11

Glu/tau

1,01 0,07

1,08 0,10

1,04

0,13

Gli/tau

4,24 0,41

6,41 0,44 c

7,19 0,99 b

Lis/tau

2,90 0,34

4,26 0,29 a

4,13

0,46

Los valores representan el promedio de las concentraciones de los aminocidos

plasmticos expresados en mol/l DE. La significacin se expresa slo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette (p< 0,05) como por
ANOVA (a p< 0,05, b p< 0,01, c p< 0,001), comparados con el grupo control.

muestra de pacientes con autismo y con TDAH, y comparar su

concentracin con la de una muestra de sujetos sanos (control),
de edades comparables y de la misma regin. Las variaciones
individuales en el perfil de AA podran ofrecer indicios de la
fisiopatologa o de la etiopatogenia de los trastornos neuropsiquitricos analizados.
PACIENTES Y MTODOS
La muestra consisti en 92 nios y jvenes de la ciudad de Maracaibo (Venezuela), de ambos sexos y con edades comprendidas entre 3 y 18 aos. Los
sujetos se clasificaron en tres grupos: un grupo de sujetos autistas (n= 40) y
uno de nios con TDAH (n= 11), ambos grupos diagnosticados por psiquiatras segn los criterios del DSM-IV; y un tercer grupo, conformado por
individuos de la misma ciudad y origen tnico, de edades similares, clnicamente sanos, sin trastornos neuropsiquitricos ni nutricionales, que se tomaron como control.
Los pacientes autistas se seleccionaron de tres instituciones de educacin especial: la Unidad de Autismo y la Unidad Olegario Villalobos,
ambas adscritas al Ministerio de Educacin, Seccional Zulia, y la fundacin privada Peter Alexander de nios autistas del Zulia, en Maracaibo. En
todos los casos se entrevist a la madre o representante y se obtuvo informacin sobre los pacientes, as como los antecedentes obsttricos prenatales y perinatales. Los pacientes con TDAH se seleccionaron del Hogar
Clnica San Rafael, en Maracaibo. El grupo control lo conformaron nios
que acudieron a la consulta de control de nios sanos, del Instituto de
Prevencin y Asistencia Social del Ministerio de Educacin. En todos los

REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407

grupos de estudio se excluy a aquellos nios a los que, mediante evaluacin nutricional antropomtrica, se diagnostic como desnutridos, a los
que presentaban algn trastorno gastrointestinal o a los que estaban recibiendo algn medicamento que interfiriera en la absorcin de alimentos.
En todos los casos se solicit consentimiento escrito de los padres o representantes para la inclusin del sujeto en el estudio. Asimismo, el protocolo
fue previamente aprobado por el Comit Tcnico-tico del Instituto de
Investigaciones Biolgicas. La evaluacin clnica de todos los sujetos
incluy historia peditrica, neurolgica, psiquitrica, psicolgica y nutricional. En la evaluacin psicolgica de los pacientes autistas se aplic un
instrumento validado para el estudio de la gravedad del sndrome autista
[24], y para analizar los problemas de conducta de los nios con TDAH se
aplicaron las escalas propuestas por Sattler [25] en cuanto a calificacin de
la hipercinesis, adaptacin al saln de clases y evaluacin de la capacidad
social y personal de los nios.
Recogida y proceso de la muestra sangunea
Antes de recoger la muestra, se prepararon tubos con un volumen de
cido sulfosaliclico suficiente para desproteinizar 1 ml de plasma, segn
la tcnica descrita por Teerlink et al [26]. Las muestras se extrajeron en
horario de maana (de 7 a 9 h) y los pacientes estaban en ayunas. La
extraccin se realiz por venipuntura antecubital y aproximadamente 6
ml de sangre se depositaron en tubos que contenan EDTA como anticoagulante. La sangre se centrifug inmediatamente a 2.000 g durante 10
min. Se extrajo el sobrenadante, se transfiri a tubos con cido sulfosaliclico para su desproteinizacin y se centrifug de nuevo. Los sobrenadantes se congelaron posteriormente a -20 C hasta su posterior anlisis
[27,28].
Anlisis de aminocidos
El anlisis de aminocidos se realiz por cromatografa lquida de intercambio inico, utilizando un analizador de aminocidos LKB, modelo
4101. La columna (6 mm 39 cm) se llen con resina Ultrapac 11, en forma
sdica. El proceso de elucin y separacin se realiz durante tres horas, con
gradiente de pH obtenido mediante soluciones tampn de citrato de sodio
pH 3,15, 4,15 y 6,40, respectivamente. La temperatura de la columna se
mantuvo a 40 C durante la primera hora, y luego se elev a 70 C hasta el
final de la elucin. La derivatizacin poscolumna y la posterior cuantificacin se realiz mediante reaccin de ninhidrina a 100 C y deteccin a
570 nm, con un colormetro conectado a un registrador LKB, modelo
302. Como referencia cuantitativa y de calibracin del aparato se prepar
una solucin patrn que contena 14 AA, representativa de la muestra
fisiolgica (100 nmol/ml en 0,002 N de HCl), la cual se aplic (0,5 ml)
a la columna antes y despus de cada tres o cuatro anlisis de las muestras.
Los AA individuales se obtuvieron de Sigma Chemical Co. (St. Louis,
Mo 63178), Merck (Schuchardt, Mnchen) y Riedel (De Haen Ag Seelze,
Hannover). Los valores de concentracin de los AA libres en el plasma
y de la solucin patrn se calcularon directamente de los aminogramas
[28]. Los resultados finales se expresaron en mol/L. Para cada AA registrado se calcul su valor medio de concentracin plasmtica en el total
de sujetos de cada grupo de estudio, as como la desviacin estndar
(DE). El anlisis estadstico de los datos se realiz por medio del Sistema
de Anlisis Estadstico SAS/STAT [29]. Para encontrar diferencias significativas entre los grupos se aplic inicialmente el anlisis de la varianza
(ANOVA), con intervalo de confianza del 95%, y luego la prueba t de
Dunnette.
RESULTADOS
En el presente trabajo hemos analizado los AA plasmticos de una muestra
de sujetos sanos (n= 41), autistas (n= 40) y con TDAH (n= 11); la tabla I
muestra sus caractersticas en cuanto a sexo y edad. En la tabla II se expresa
la comorbilidad de los sujetos autistas, en los cuales las patologas ms
asociadas eran hiperactividad y sndromes convulsivos. Los sujetos con
TDAH se caracterizaron como del tipo combinado, de acuerdo con la
tipificacin del DSM-IV [2]. Aunque en esta muestra no se especific la
comorbilidad ms frecuente, en una muestra mayor de nios con TDAH
(n= 175) analizada por una de los coautores [30], la comorbilidad neuropsiquitrica ms frecuente era la dislexia (6,8%), junto con crisis convulsivas (3,4%) y accidentes repetidos (3,4%), seguido de trastorno disocial

403

M. ZAVALA, ET AL
Tabla IV. Relaciones de cada uno de los aminocidos neutros grandes
(AANG) plasmticos en comparacin con la suma de los restantes aminocidos (AANG) que compiten en la barrera hematoenceflica por el mismo
sistema L de transporte, en los sujetos analizados (control, autismo, TDAH).

Tabla V. Relaciones de algunos aminocidos individuales con respecto a

la suma de los restantes ( AA) que compiten en la barrera hematoenceflica por el mismo sistema de transporte, en sujetos sanos (control), con
autismo y con TDAH.

Control
(n= 41)

Autismo
(n= 40)

TDAH
(n= 11)

Relacin

Control
(n= 41)

Autismo
(n= 40)

TDAH
(n= 11)

Val/AANG

0,33 0,02

0,38 0,01 a

0,32 0,02

Leu/AA

0,47 0,02

0,42 0,01

0,51 0,05

Met/AANG

0,04 0,00

0,04 0,00

0,05 0,00

Fen/AA

0,28 0,01

0,23 0,01

Ile/AANG

0,11 0,00

0,10 0,00

0,10 0,01

Val/A A

0,73 0,04

0,85 0,02 b

0,73 0,07

Leu/AANG

0,24 0,01

0,22 0,01

0,24 0,02

Met/A A

0,06 0,04

0,07 0,00

0,08 0,01

Tir/AANG

0,14 0,01

0,13 0,00

0,17 0,01

Fen/AANG

0,15 0,01

0,13 0,00

0,11 0,01

His/AANG

0,23 0,01

0,24 0 ,01

0,23 0,01

Los valores representan el ndice promedio DE. La significacin se expresa slo

en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette (p< 0,05)
como por ANOVA (a p< 0,05), comparados con el grupo control.

y retardo mental leve (2,2%). La tabla III muestra las concentraciones

(media DE) de los AA plasmticos en los sujetos sanos, en los autistas
y en los nios con TDAH. Ntese que, en los sujetos autistas, la glicina y
la lisina aumentaron significativamente (p< 0,001), mientras que la glutamina y, en menor medida, la fenilalanina mostraban concentraciones
menores con respecto al grupo control. En los sujetos con TDAH, el nico
AA que haba aumentado significativamente fue la glicina, mientras que,
al igual que en los autistas, la glutamina y la fenilalanina mostraron valores
menores. En la tabla III tambin se expresan los resultados del anlisis de
la relacin glutamina/taurina (glu/tau) y glicina/taurina (gli/tau); mientras
que la relacin glu/tau se mantena en el intervalo de normalidad (alrededor de 1) en los dos trastornos neuropsiquitricos, la relacin gli/tau aumentaba tanto en caso de autismo como de TDAH.
Con el fin de estudiar la capacidad de los AANG (glutamina, glu;
valina, val; metionina, met; isoleucina, ile; leucina, leu; tirosina, tir;
fenilalanina, fen; histamina, his) por el mismo sistema L de transporte en
la BHE, se analiz la relacin de cada AA individual respecto al resto de
AANG (Tabla IV). Ntese que, en los autistas, slo aumentaba la relacin
val/AANG, con una significacin de p< 0,05. En los nios con TDAH,
la nica relacin que apareca alterada, disminuyendo, era fen/AANG,
con una significacin de p< 0,5. La relacin del resto de los AA se encontraba dentro del intervalo normal. Se observ tambin el comportamiento
de otro grupo de AA que compiten por un mismo sistema transportador
(leu, fen, val y met), por lo que se estudi la relacin de cada AA individual respecto a la sumatoria del resto (Tabla V); se encontr que la
relacin de fenilalanina disminua tanto en autistas (p< 0,01) como en
nios con TDAH (p< 0,05), mientras que en los primeros, la relacin de
valina respecto al resto de los AA competidores aumentaba significativamente (p< 0,01).
En la tabla III se observ tambin una tendencia (poco significativa) a
disminuir la concentracin plasmtica de valina en los nios con TDAH, por
lo que se decidi analizar la relacin de cada AA estudiado respecto a la
valina (Tabla VI). Se observ que la relacin glu/val aumentaba significativamente en los dos trastornos neuropsiquitricos, mientras que la relacin
gli/val slo se incrementaba de modo significativo en los nios con TDAH.
En los sujetos autistas disminuan las relaciones tau/val, glu/val, ala/val, leu/
val y fen/val, siendo esta ltima la de mayor significacin estadstica
(p< 0,001).
En vista del evidente incremento de la concentracin de lisina en los
sujetos autistas, se decidi analizar la relacin de cada uno de los AA respecto a la lisina (Tabla VII); se encontr que, exceptuando el valor de la relacin
gli/lis, las restantes relaciones de los AA mostraron valores mucho menores.
Por el contrario, en los nios con TDAH, los valores de las relaciones gln/
lis, glu/lis y fen/lis aumentaron significativamente; slo se observ disminucin de los valores en las relaciones tau/lis y met/lis.

404

0,22 0,02 a

Los valores representan el ndice promedio DE de cada relacin. La significacin

se expresa slo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette
(p< 0,05) como por ANOVA ( a p< 0,05, b p< 0,01), comparados con el grupo control.

Tabla VI. Relacin de aminocidos individuales con respecto a valina en

sujetos sanos (control), con autismo y con TDAH.
Relacin

Control
(n= 41)

Autismo
(n= 40)

0,40 0,04

0,29 0,02 b

0,32 0,03

Gln/val

2,84 0,20

1,24 0,05

1,73 0,11

Glu/val

0,39 0,05

0,28 0,02 a

0,30 0,02

Gli/val

1,44 0,12

1,70 0,08

2,16 0,20 b

Ala/val

1,65 0,12

1,33 0,06 a

1,62 0,10

Met/val

0,15 0,02

0,14 0,01

0,18 0,02

Ile/val

0,42 0,02

0,35 0,02

0,40 0,06

Leu/val

0,81 0,05

0,65 0,02 b

0,86 0,12

Tir/val

0,52 0,04

0,42 0,02

0,60 0,06

Fen/val

0,55 0,03

0,41 0,02 c

0,45 0,05

His/val

0,81 0,05

0,71 0,03

0,80 0,06

Lis/val

0,95 0,07

1,14 0,06

1,21 0,11

Arg/val

0,57 0,04

0,52 0,03

0,73 0,06

Tau/val

TDAH
(n= 11)

Los valores representan el ndice promedio DE de cada relacin. La significacin se expresa slo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de
Dunnette (p< 0,05) como por ANOVA ( a p< 0,05, b p< 0,01, c p< 0,001), comparados con el grupo control.

DISCUSIN
Hemos estudiado una poblacin de autistas y de sujetos con TDAH
de la ciudad de Maracaibo (Venezuela), con el objetivo de establecer si el patrn de sus AA plasmticos muestra alteraciones con
respecto al patrn de una poblacin del mismo grupo de edad, sana
y de la misma ciudad. Los valores de las concentraciones de los
AA plasmticos obtenidos en el grupo control son comparables o
estn comprendidos en los intervalos descritos por otros investigadores en el plasma de nios y jvenes sanos de edades similares
[17,31]. Sin embargo, los valores de taurina y glutamato permanecen cerca de los lmites inferiores de la normalidad. Estos
valores se mantuvieron bajos tambin en el resto de los grupos
analizados. Diversas investigaciones en sujetos adultos [31,32]
informan de valores similares, o incluso inferiores: Perry et al
[18] notifican valores de glutamina inferiores en 40 nios sanos

REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407

AMINOCIDOS PLASMTICOS
Tabla VII. Relacin de aminocidos individuales con respecto a lisina en
sujetos sanos (control), con autismo y con TDAH.
Relacin

Control
(n= 41)

Autismo
(n= 40)

TDAH
n= 11)

Tau/lis

0,48 0,04

0,27 0,02 c

0,27 0,03 a

Gln/lis

3,21 0,15

1,15 0,04 c

1,55 0,16 c

Glu/lis

0,44 0,03

0,25 0,01 c

0,28 0,04 b

Gli/lis

1,60 0,06

1,93 0,05

1,93 0,22

Ala/lis

1,88 0,13

1,24 0,05 c

1,47 0,18

0,18 0,02

0,13 0,01

0,16 0,02

0,92 0,10 a

Val/lis
Met/lis

1,27 0,09

0,94 0,04

Ile/lis

0,51 0,04

0,32 0,02 b

0,33 0,04 a

Leu/lis

0,96 0,08

0,60 0,02 c

0,69 0,07

Tir/lis

0,60 0,04

0,39 0,02 c

0,53 0,06

Fen/lis

0,67 0,06

0,37 0,01

His/lis

0,92 0,09

0,63 0,02 b

0,69 0,05

0,64 0,03

0,68 0,07

Arg/lis

0,46 0,02

0,39 0,04 b

Los valores representan el ndice promedio DE de cada relacin. La significacin se expresa slo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de
Dunnette (p< 0,05) como por ANOVA ( a p< 0,05, b p< 0,01, c p< 0,001), comparados con el grupo control.

Tabla VIII. Relacin de dos aminocidos neutros pequeos (glicina, alanina) con respecto a la suma de aminocidos neutros grandes (AANG)
determinados en el plasma de sujetos sanos (control), con autismo y con
TDAH.
Relacin

Control
(n= 41)

Autismo
(n= 40)

TDAH
(n= 11)

AANG

554,6 29,68

529,6 17,26

481,7 25,73

Gli/AANG

0,34 0,02

0,46 0,02 a

0,51 0,04 a

Ala/AANG

0,39 0,02

0,36 0,01

0,40 0,04

Los valores representan el ndice promedio DE de cada relacin. La significacin

se expresa slo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette (p< 0,05) como por ANOVA (a p< 0,001), comparados con el grupo control.

y 34 nios autistas de los mismos intervalos de edad. Ello puede

deberse al material empleado en la toma de la muestra sangunea, pues se ha demostrado que venipunturas repetidas producen
un descenso particular en los niveles de taurina y de glutamato
plasmticos [31]. ste puede haber sido nuestro caso, si consideramos que la muestra mayoritariamente se compona de nios,
por su edad, inquietos, lo que todava se evidencia ms en nios
autistas y con TDAH, en quienes la toma de la muestra sangunea resulta muy difcil.
Los valores superiores de glicina y de lisina en el plasma de
los sujetos autistas difieren de los de Perry et al [18], quienes
nicamente informaron de una disminucin de metionina, isoleucina y leucina; estos dos ltimos AA tambin haban disminuido en un estudio previo realizado en nuestro laboratorio [4]
en pacientes autistas, los cuales se compararon con un nmero

REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407

menor de sujetos control. Los valores superiores de glicina y

lisina contrastan tambin con los de Moreno et al [19], quienes
notificaron un aumento de los niveles de aspartato, glutamato y
leucina.
Hemos informado tambin de la disminucin de las concentraciones de glutamina en los sujetos con autismo y TDAH. Este
hallazgo coincide con el de Moreno et al [19], quienes notificaron
una disminucin de glutamina en el plasma de sujetos autistas.
Tambin se ha observado un descenso de glutamina plasmtica en
otra condicin neuropsiquitrica, la corea de Huntington [32].
Los valores inferiores de fenilalanina en los pacientes con
TDAH coinciden con los notificados por Bornstein et al [22] en
esta condicin neuropsiquitrica. Sin embargo, en nuestra investigacin, la concentracin de fenilalanina plasmtica disminua tanto en el TDAH como en el autismo. Al analizar la relacin de estos AA con respecto al resto de los AANG se encontr
que la relacin fen/AANG slo disminua en el grupo de sujetos
con TDAH. El descenso de uno o varios AA, y su relacin con
los otros AA competidores por el mismo sistema de transporte
hacia el cerebro, produce un desequilibrio que es aprovechado
por el resto de AA competidores para penetrar y acumularse en
el cerebro. Probablemente sea ste el caso de la fenilalanina en
los sujetos con TDAH y de la valina en los autistas. La fenilalanina es un precursor de la tirosina, y sta, a su vez, de las catecolaminas. Las neuronas captan la tirosina de un modo activo y
la transforman en dopa, primero, y dopamina, posteriormente,
mediante la accin de los enzimas tirosina-hidroxilasa y decarboxilasa. La dopamina se almacena en l as neuronas dopaminrgicas, mientras que en las neuronas noradrenrgicas se transforma en noradrenalina por accin del enzima dopamina-betahidroxilasa [33]. Las neuronas dopaminrgicas actan en el
control del movimiento y regulan la memoria y el comportamiento sexual. Nuestros resultados parecen apoyar la hiptesis
de que el TDAH constituye un trastorno del sistema de control
inhibitorio [7,9,34], en el cual se alteran principalmente la
dopamina y la noradrenalina.
Los AA neutros pequeos, como la alanina y la glicina, tambin compiten con los otros AA neutros que atraviesan la BHE con
el mismo sistema transportador. En nuestra investigacin, la glicina aumentaba en el TDAH y en el autismo. El hecho de que la
glicina fuera el nico AA que aumentara significativamente en
el plasma de los pacientes con TDAH apoya an ms la hiptesis
de la alteracin del sistema inhibitorio en este trastorno. Dicha
alteracin podra ocurrir tambin en los sujetos autistas, especialmente en aquellos que cursan con hiperactividad asociada
[4]. Se ha considerado la glicina como un AA neurotransmisor
inhibitorio que se libera principalmente en la mdula espinal
[35], se ha especulado que podra ejercer un efecto neurotxico
en el cerebro, y se ha informado de valores superiores en el
plasma de nios con hiperglicinemia cetsica del recin nacido
y de nios con enfermedades debilitantes, con prdida de peso
[36]. Los pacientes analizados en la presente investigacin no
presentaban desnutricin.
En los sujetos autistas, adems de la glicina, tambin aumentaba la lisina plasmtica. Se ha informado que, en el proceso de
sntesis de las protenas [37], cuando un AA es limitante, otros
AA intentan suplir esta deficiencia incrementando su concentracin para facilitar su oxidacin. El requerimiento de un AA
como la lisina puede determinarse mediante la oxidacin de
otros como la fenilalanina; por tanto, las concentraciones plasmticas de fenilalanina (y de metionina) [38,39] se han consi-

405

M. ZAVALA, ET AL

derado como indicadores en los estudios metablicos y de oxidacin de AA, sobre todo la fenilalanina [40,41]. La disminucin de fenilalanina y el aumento de lisina observados en el
plasma de los pacientes autistas permiten sugerir su correlacin metablica.
Otro resultado que llam la atencin en pacientes autistas
fue el aumento en la relacin val/AANG, aunque los valores de
valina plasmtica se encontraban dentro de un intervalo normal.
Un cambio en la relacin de valina con respecto a los otros AA
competidores podra indicar un potencial desequilibrio en los
AA esenciales o un posible error metablico de algunos AA en
particular [16]. Adems, las diversas relaciones de la valina
plasmtica con otros AA se consideran como las variables ms
significativas para detectar cualquier forma y grado de desnutricin [17,42-44], aunque, como se ha referido, los sujetos analizados en esta investigacin presentaban una nutricin adecuada.
El aumento de la relacin gln/val y gli/val en los nios con
TDAH, y de gln/val en los sujetos autistas, podra indicar la
existencia de un desequilibrio de este AA esencial, comn a
ambas enfermedades. Estas deficiencias y desequilibrios conducen a limitaciones en la sntesis de algunas protenas tisulares
[45], incluyendo las del tejido nervioso.
En ambos trastornos neuropsiquitricos se observ un descenso de la glutamina plasmtica, que regula la degradacin de
las protenas hepticas; este proceso, adems de desempear
un importante papel en la remodelacin y en el mantenimiento
de la estructura y la funcin celulares, permite suministrar, a
los diferentes rganos y tejidos, las cantidades requeridas de
AA para la gluconeognesis y otras reacciones oxidativas y de
biosntesis. Este intercambio se realiza a travs de los AA plasmticos [46]. Un descenso en los niveles plasmticos de glutamina es suficiente para que se estimule la proteolisis en el
hgado. El hecho de que dos de los AA reguladores, la fenilalanina y la glutamina, disminuyan en el TDAH y en el autismo
induce a pensar que se ha alterado algn proceso en el metabolismo o en el transporte de estos AA reguladores, y que esta

alteracin influye negativamente en la estructura y la funcin

del SNC.
Investigaciones previas han sugerido que las concentraciones
plasmticas de taurina y de glutamato podran estar interrelacionadas, y que una relacin alterada glu/tau podra indicar un trastorno metablico. En sujetos sanos, la relacin glu/tau tiene usualmente un valor cercano a la unidad (18). En nuestra investigacin,
el grupo control present un valor de 1,01; el de autistas, 1,08, y
el de sujetos con TDAH, 1,04. Este resultado confirma que el
procedimiento de anlisis de los AA fue el adecuado y que en el
autismo y en el TDAH, la relacin glu/tau es normal y estable.
Otro hallazgo interesante fue la elevada concentracin de lisina plasmtica slo en los sujetos autistas. Este resultado confirma los que se haban notificado previamente [4], es decir, que una
alta concentracin de lisina se relaciona principalmente con el
autismo, ms que con las enfermedades asociadas al mismo.
Cuando se analiz la relacin de cada AA individual respecto
a la lisina se observ que, exceptuando la relacin gli/lis, las restantes relaciones disminuan muy significativamente en los sujetos autistas; en los sujetos con TDAH, slo dos relaciones (tau/lis
y met/lis) disminuan, mientras que otras cuatro (gln/lis, glu/lis,
fen/lis e ile/lis) aumentaban. Estos desequilibrios sugieren que en
ambos trastornos, principalmente en el autismo, existe una alteracin en el metabolismo o en el sistema de transporte de la lisina.
Un aumento de la casustica de nios con TDAH podra confirmar
o descartar esta hiptesis.
En conclusin, los hallazgos obtenidos en las concentraciones plasmticas de AA de sujetos autistas y con TDAH,
especialmente en lo que se refiere a su desequilibrio, parecen
indicar una afectacin del sistema de neurotransmisin inhibidora en ambos trastornos neuropsiquitricos, especialmente en
el TDAH, adems de alteraciones metablicas de sntesis o
degradacin de los AA que podran afectar la estructura y la
funcin del SNC en dichos trastornos. Estos resultados podran
servir de base para futuras investigaciones sobre su fisiopatologa o etiopatogenia.

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DESEQUILIBRIO DE AMINOCIDOS PLASMTICOS

EN PACIENTES AUTISTAS Y EN SUJETOS CON TRASTORNO
DE DFICIT DE ATENCIN CON HIPERACTIVIDAD
Resumen. Introduccin. Los aminocidos en la dieta influyen en su
concentracin en el plasma y en el cerebro. En pacientes neuropsiquitricos se ha descrito alteracin en la concentracin de aminocidos plasmticos. Objetivos. Analizar el perfil de aminocidos plasmticos en pacientes con autismo, con trastorno de dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH) y sujetos sanos (control). Pacientes y mtodos.
Se analizaron 40 pacientes autistas, 11 con TDAH y 41 sujetos sanos
con edades comprendidas entre 3 y 18 aos. La sangre, obtenida en
ayunas por puncin venosa, se recogi en tubos con EDTA; se centrifug y el plasma se desproteiniz con cido sulfosaliclico. El anlisis
de aminocidos se realiz por cromatografa lquida de intercambio
inico, en un analizador de aminocidos LKB, sistema de elucin de
citrato de sodio y reaccin de ninhidrina. Los resultados se expresaron
en mol/l. Resultados y conclusiones. En ambos trastornos se apreci
disminucin de las concentraciones plasmticas de glutamina y fenilalanina, as como aumento de la glicina. La lisina slo apareci aumentada en los casos de autismo. Estas alteraciones producen un
desequilibrio con el resto de los aminocidos que compiten en la
barrera hematoenceflica por el mismo sistema de transporte, afectndose el metabolismo y transporte de estos aminocidos hacia el
cerebro y, por consiguiente, la funcin del SNC. La disminucin de
fenilalanina y el aumento de glicina parecen apoyar la hiptesis del
trastorno de la neurotransmisin inhibitoria en ambos trastornos,
aunque principalmente en el TDAH. La disminucin de fenilalanina y
el aumento de lisina en autistas sugiere que estos dos aminocidos
estn relacionados metablicamente. [REV NEUROL 2000; 33: 401-7]
Palabras clave. Aminocidos. Autismo. Trastorno de dficit de atencin con hiperactividad.

DESEQUILBRIO DE AMINOCIDOS PLASMTICOS

EM DOENTES AUTISTAS E EM INDIVDUOS COM PERTURBAO DE DFICE DE ATENO COM HIPERACTIVIDADE
Resumo. Introduo. Os aminocidos na dieta influem na sua concentrao no plasma e no crebro. Foi descrita a alterao na concentrao de aminocidos plasmticos em doentes neuropsiquitricos.
Objectivos. Analisar o perfil de aminocidos plasmticos em doentes
com autismo, com perturbao de dfice de ateno com hiperactividade (PDAH) e em indivduos sos (controlo). Doentes e mtodos.
Foram analisados 40 doentes autistas, 11 com PDAH e 41 indivduos
sos, com idades compreendidas entre os 3 e os 18 anos. O sangue,
obtido em jejum por puno venosa, foi colhido para tubos com EDTA,
foi centrifugado e o plasma desproteinizado com cido sulfosaliclico.
A anlise de aminocidos foi realizada mediante cromatografia lquida por troca de ies, num analisador de aminocidos LKB, sistema de
eluio com citrato se sdio e reaco de ninidrina. Os resultados
foram expressos em mol/l. Resultados e concluses. Em ambas as
perturbaes observou-se diminuio das concentraes plasmticas
de glutamina e fenilalanina, assim como aumento de glicina. A lisina
apenas apareceu aumentada nos casos de autismo. Estas alteraes
produzem um desequilbrio com os restantes aminocidos que competem na barreira hematoenceflica pelo mesmo sistema de transporte,
afectando o metabolismo e o transporte destes aminocidos para o
crebro e, por conseguinte, a funo do SNC. A diminuio de fenilalanina e o aumento de glicina parecem apoiar a hiptese de perturbao da neurotransmisso inibitrias em ambas as perturbaes, mas
principalmente na PDAH. A diminuio de fenilalanina e o aumento
de lisina em autistas sugere que estes dois aminocidos esto relacionados metabolicamente. [REV NEUROL 2000; 33: 401-7]
Palavras chave. Aminocidos. Autismo. Perturbao de dfice de
ateno com hiperactividade.

REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407

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