Visoka medicinska kola strukovnih studija

Milutin Milankovic Beograd

Seminarski rad

Predmet:Klinika farmakologija

Tema:Interakcije izmedju lekova

Profesor:
Student:
Prof.dr Slobodan Milovanovic
Raguth

Ljubinka
C114

Maj 2013.godine,u Beogradu

Sadrzaj:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Uvod
Sinergizam i antagonizam
Osnovni faktori i individualne razlike
Sistematina procena lek - lek interakcija
In vivo istraivanja lek-lek interakcija
Farmakodinamske interakcije lekova
Farmakokinetike interakcije
Zakljuak
Literatura

Uvod

S konstantnim poveanjem broja lekova i broja starijih pacijenata, kao i prolifarmacijom pacijenata s
tekim oboljenjima, poveava se rizik za interakcije lekova. Kako interakcije lekova za posledicu mogu
imati ozbiljne neeljene efekte ili izostajanje terapijskog efekta, izuzetno je vano da zdravstveni
strunjaci odluke o propisivanju, izdavanju i primeni lekova zasnivaju na pouzdanim dokazima dobijenim
u istraivanjima, potujui hijerarhiju u njihovom vrednovanju. Generalno, sprovode se in vitro, a potom i
in vivo studije. Istrauju se veliki metaboliki putevi ukljueni u metabolizam novog molekulskog
entiteta, kao i potencijal indukcije humanih enzima ukljuenih u metabolizam lekova. Taj pristup
uglavnom istrauje enzime citohroma P-450, a moe biti primenjen i na metabolike puteve koji ukljuuju
druge enzime. Velik napredak u istraivanjima lek-lek interakcija bio je pristup za praenje interakcija
lekova i transportera za ksenobiotike. Interakcije je mogue istraiti i dodatnim studijama populacione
farmakokinetike, kao i farmakodinamikim praenjima i postregistracionim monitoringom izvetavanih
neeljenih reakcija i drugih informacija iz literature.
Interakcija lekova definie se kao modifikacija efekata leka pogoenog interakcijom (lek rtva, engl.
victim drug) usled prethodne ili istovremene primene leka koji prouzrokuje interakciju (lek krivac, engl.
perpetrator drug). Dva opteprihvaena mehanizma interakcija koje se deavaju u organizmu pacijenta
jesu farmakodinamiki i farmakokinetiki. Kako interakcije lekova mogu imati za posledicu ozbiljne
neeljene efekte ili izostajanje terapijskog efekta, izuzetno je vano da zdravstveni strunjaci odluke o
propisivanju, izdavanju i primeni lekova zasnivaju na pouzdanim dokazima dobijenim u istraivanjima. U
izboru najboljeg dokaza primenjuje se koncept medicine zasnovane na dokazima koja se zasniva na
hijerarhiji u njihovom vrednovanju.
Ozbiljnost neeljenih posledica interakcija lekova nije mogue jednoznano kategorisati. Tako Britanske
nacionalne formule (BNF) u dodatku Interakcije lekova daju listu od oko 3 000 interakcija ili grupa
interakcija (broj individualnih interakcija lekova je oko 5 000), od ega je oko 900 (oko 1 500
individualnih interakcija) oznaeno kao interakcije koje su potencijalno rizine i stoga uporednu primenu
oznaenih lekova treba izbegavati ili sprovoditi obazrivo i uz odgovarajui monitoring. Publikacija
Stockleys Drug Interactions 2010 sadri preko 1 500 monografija interakcija koje su rangirane i kojima je
dodeljen jedan od etiri simbola koji oznaavaju :
1) interakcije koje za posledicu mogu imati ozbiljne ishode ili kontraindikaciju za istovremenu primenu
lekova;
2) interakcije koje kao posledicu mogu imati bitne rizike za pacijenta i stoga je neophodno prilagoavanje
doze ili paljiv monitoring;
3) mogue interakcije kod kojih je neophodno informisati pacijenta o moguim neeljenim reakcijama i/ili
sprovoditi monitoring i
4) interakcije za koje se smatra da nisu kliniki znaajne.
Radna grupa za farmakoterapiju i informacije o lekovima u Holandiji ustanovila je skalu sa est kategorija
za procenu vanosti neeljenih efekata koji su posledica interakcije lekova. Granice izmeu kategorija
nisu otre, a rizik raste idui od kategorije A ka kategoriji F. Za neeljene efekte kategorije A i B kliniki
znaaj se procenjuje kao generalno mali. Vanost neeljenih efekata kategorije C i D smatra se kliniki
znaajnim, dok neeljeni efekti kategorije E i F mogu da ugroze vitalne funkcije ili da rezultiraju fatalnim
ishodom (Tabela 1). Postoje brojne publikacije s informacijama o interakcijama izmeu lekova, ali one
neretko imaju delimino ili potpuno suprotstavljene stavove prema teini i znaaju interakcije. Stoga je
zadatak selekcije autoritativnih izvora informacija obino preputen samom zdravstvenom strunjaku, s
time to ishod procene moe da varira i u zavisnosti od specijalnosti strunjaka. Karakteristian primer se
odnosi na upitnik sa 40 potencijalnih interakcija pojedinih predstavnika grupe antireumatskih lekova koji
modifikuju tok reumatoidnog artritisa i nekog ne-antireumatskog leka, koji su u jednom holandskom
istraivanja, uz punu dostupnost informacijama, popunile grupe od tri reumatologa i tri klinika

farmaceuta. Dokazi na osnovu kojih su potencijalne interakcije ule u upitnik kategorisani su na osnovu
kriterijuma navedenih u Tabeli 1. Meu 40 potencijalnih interakcija osam je imalo nivo dokaza 0, sedam
nivo dokaza jedan, dve nivo dokaza dva i 23 nivo dokaza tri. Treba uoiti da ni kod jedne od potencijalnih
interakcija nije postojao najvii nivo dokaza, koji bi poticao iz kontrolisanih ispitivanja na ljudima s
direktnim praenjem kliniki znaajnih ishoda. Posle usaglaavanja unutar svoje grupe, reumatolozi i
kliniki farmaceuti su sa da iline odgovarali na dva pitanja:
1. Na osnovu obezbeene informacije o lek-lek interakciji, da li zakljuujete da e ova
kombinacija lekova interagovati?
2. Kad procenjujete da kombinacija interaguje, da li je neophodna bilo kakva neposredna
intervencija?
U pogledu prvog pitanja, slaganje dveju grupa strunjaka bilo je u statistikom smislu dobro: u 29
sluajeva odgovori obeju grupa bili su pozitivni, a u osam negativni, dok su kod tri potencijalne
interakcije reumatolozi ali ne I kliniki farmaceuti smatrali da e se interakcija zaista i ispoljiti. Meutim,
u pogledu potrebe preduzimanja odreenog odgovora stavovi se znatno mimoilaze: u 17 sluajeva
usaglaena je potreba reagovanja, u 13 sluajeva obostrano je procenjeno da reakcija nije potrebna, dok su
u po pet sluajeva reumatolozi ali ne i kliniki farmaceuti smatrali da je potrebno reagovati, kao i obrnuto.
Zanimljivo, u deset interakcija kod kojih nije bilo slaganja u vezi s potrebom za odgovorom (25%
ukupnog broja), reumatolozi su ee predlagali reakciju kod potencijalnih neeljenih efekata, a kliniki
farmaceuti kod potencijalnog izostanka odgovora. U citiranom istraivanju nije se pristupilo postizanju
konsenzusa kao narednom koraku, to jest usaglaavanju stavova dveju grupa, to bi bio optimalan nain
razreavanja nedoumica.

Tabela 1. Kategorije dokaza o interakcijama (preuzeto iz reference 4)

Kategorija

Dokaz

Farmakodinamike studije na ivotinjama; in

vitro studije, podaci iz fajlova
Nekompletne, publikovane studije sluaja
(dodatni faktori objanjavaju neeljene
reakcije)
Dobro dokumentovane, publikovane studije
sluaja,retrospektivna analiza serije sluajeva
Kontrolisane studije o interakcijama kod
pacijenata ili zdravih dobrovoljaca sa surogat
ishodima
Kontrolisane studije o interakcijama kod
pacijenata ili zdravih dobrovoljaca s kliniki
znaajnim ishodima

2
3

Tabela 1.Kategorije klinikog znaaja interakcija (preuzeto i modifikovano prema referenci 4)

Kategorija
A

Kliniki znaaj
Neeljene reakcije
Odsustvo ili kliniki efekti Preuranjeni
ventrikularni
bez znaaja
otkucaji,uveanje
internacionalizovanog
normalizovanog odnosa do 4
Prolazne smetnje (krae od Neeljene reakcije koje su
dva dana) bez zaostalih posledica
simptoma
uveane
bioraspoloivosti
kalcijumskih
antagonista
dihidropiridinske klase, amnezija,
slabost, glavobolja, nauzej
Prolongirane smetnje
Neeljene reakcije koje su
(27 dana) bez zaostalih posledica
simptoma
uveane
bioraspoloivosti
antiepileptika, neuspeh terapije
suplementima
gvoa,
tiroksinom,
antidepresivima,
parkinsonizam, tremor, uvean
rizik za krvarenja iz gornjeg dela
gastrointestinalnog trakta
Prolongirane smetnje (due Neeljene reakcije koje su
od sedam dana) ili posledica
uveane
permanentni simptomi ili bioraspoloivosti aminoglikozida,
invaliditet, uvean rizik od digoksina,
neuspeha
terapije
ili duboke
venske
tromboze,
ozbiljnih ali nefatalnih konvulzije, neuspeh terapije
oboljenja
diureticima Henleove petlje
Uvean rizik za fatalni Prolongiran
QT
interval,
ishod,
rabdomioliza, pulmonalni
uvean rizik za neuspeh embolizam, neuspeh
terapije
ivotno antiretrovirusne terapije,
ugroavajuih
bolesti, odbacivanje transplantata
uvean
rizik
od
zatrudnjivanja (bez rizika
za majku ili plod)
Fatalni ishod, potencijalno Torsades de pointes, serotoninski
fatalni neeljeni efekti, sindrom
uvean
rizik
odzatrudnjivanja
(s rizikom za majku ili
plod)

Sinergizam i antagonizam
Istovremena primena vie lekova je esta pojava u savremenoj terapiji. Pri tom lekovi ne deluju uvek
nezavisno jedan od drugog, ve mogu uzajamno delovati preko resorpcije, raspodele, i eliminacije, kao i
prilikom njihovog dejstva na samom receptoru. Rezultat moe biti pojaavanje dejstva (sinergizam) ili
slabljenje dejstva (antagonizam).
Kad interakcija uzrokuje poveanje dejstva jednog ili oba leka interakcija se naziva sinergistiki uinak.
"Aditiva sinergija" nastaje kada je konani uinak jednak zbiru uinaka dva leka. Kad je konani uinak
puno vei od zbira dveju uinaka to se zove poboljana sinergija. U retkim sluajevimazajedniki efekat
sinergista je vei od zbira njihivih pojedinanih efekata.Tada govorimo o potenciranju dejstva
(supraaditivni efekat). Ovaj koncept je priznat od strane veine autora.
Na sinerginom delovanju lekova zasniva se kombinovana terapija mnogih oboljenja. Npr. kombinacija
vazodilatatora i diuretika u leenju srane insuficijencije, leenje TBC kombinovanjem vie
antituberkulotika. Kombinovana terapija se sprovodi istovremenim, ali odvojenim davanjem lekova koje
lekar odabira, podeavajui doze i dozne intervale prem individualnim potrebama bolesnika. ona je
opravdana ako se njom postie terapijski efekat koji se ne moe postii samo jednim lekom, ak i kad se
ovaj primeni u maksimalnoj terapijskoj dozi. Na alost u praksi se suvie esto primenjuje vie lekova i
kada ne postoji potreba ili indikacija za to, to je neracionalno i neekonomino a moe biti i opasno.
Postoje i gotovi preparati koji sadre odreenu kombinaciju lekova, ija primena olakava zadatak lekara i
ini leenje manje tegobnim za pacijente, ali znatno ograniava mogunost individualnog doziranja
pojedinih komponenti leka. Opravdana je u sluajevima kada se dokae da svaka komponenta doprinosi
terapijskom dejstvu i da kombinacija u celini daje bolje rezultate leenja nego pojedinane komponente.
Npr. kombinacija sulfametoksazola i timetoprima. Komponente koje nisu neophodne za terapiju mogu da
prouzrokuju alergijske reakcije.
Kada zajedniki efekat dva leka manji od zbira njihovih pojedinanih fekata govorimo o antagonizmu.
Ispoljava se na razne naine:
Funkcionalni antagonizam je est i nastaje kada dva agonista deluju na razliite receptore u istom
organu, prouzrokujui suprotne efekte. Npr. antagonistiko dejstvo salbutamola i histamina na glatke
miie bronhija.
Fizioloki antagonizam je vrlo srodan funkcionalnom. Tad dva agonista deluju na isti organ u suprotnom
smislu, ali preko razliitih receptora koji su prostorno meusobno odvojeni. Npr. Glikokortikoidi
prouzrokuju povienje glikemije, dok je isulin smanjuje.
Hemijski antagonizam nastaje kada dva leka u organizmu meusobno hemijski reaguju, pri emu nastaje
neaktivno jedinjenje. Npr. Neutralizacija heparina protamin-sulfatom.
Znaaj upotrebe antagonista je pre svega u leenju pojedinih trovanja, odnosno primene specifinih
antagonista ili antidota.Koriste se pored to ovih situacija i u druge terapijske svrhe, u nameri da spree
neeljene efekte glavnog leka, to ine delimino uspeno.

Osnovni faktori i interidividualne razlike

Mogue je iskoristiti pozitivne interakcije lekova. Meutim, negativne interakcije su obino vie
interesantne zbog patolokog znaaja i stoga to su esto neoekivane i mogu proi nedijagnostikovane.
Prouavajui faktore koje favoriziraju pojavu interakcija trebalo bi biti mogue spreiti ih ili barem
prepoznati ih na vreme. Faktori i uslovi koji predisponiraju ili pojavu interakcija ukljuuju:

Starost: Faktori koji se odnose na promene u ljudskoj fiziologiji sa godinama to utie na

interakciju lekova. Na primer, metabolizam jetre, bubrega, transmisija nerava ili funkcija kotane
se smanjuju starenjem
Polipragmazija: to vie lekova pacijent uzima vea je verovatnoa da e doi do interakcije
Genetski inioc: Geni uslovljavaju sintezu enzima koji metabolizuju lekove. Neke rase imaju
genotipske varijacije koje bi mogle smanjiti ili poveati aktivnost tih enzima. Posledica toga bi,
povremeno, moe biti vea sklonost prema interakcijama lekova i time vea predispozicija za
neeljena dejstva tih interakcija. Npr genotipske varijacije za citohrom P450.
Bolesti jetre ili bubrega: Krvne koncentracije lekova koji se metaboliu u jetri i / ili eliminiu
putem bubrega mogu se menjati ako je bilo koji od tih organa oteen, to se vidi poveanjem
koncentracije leka u krvi.
Uzak terapijski indeks:. Gde je razlika izmeu efektivne doze i toksine doza mala (npr. digoksin
Strma kriva doza-odgovor: Male promene u doziranju leka uzrokuju velike promene u
koncentraciji leka u krvi pacijenta
Telesna masa, rasna pripadnost, nacionalne pripadnost, pol, hormonski status, ishrana, bioritam i
stres, kondicija

Sistematina procena lek - lek interakcija

Praenje potencijala lekova za interakcije znatno je promenjeno u poslednjoj deceniji. Ove promene
bazirane su na sve veem znanju o enzimima ukljuenim u metabolizam lekova i transporterima
ksenobiotika, razvoju alata za istraivanje interakcija i ekspanziji in vitro istraivanja na humanim
tkivima. Predvianje kliniki znaajnih interakcija izmeu lekova izazov je za farmaceutsku industriju i
regulatorne agencije. Tako je Agencija za hranu i lekove Sjedinjenih Amerikih Drava ustanovila
smernice za sprovoenje in vitro i in vivo ispitivanja lek-lek interakcija u fazi razvoja novih molekulskih
entiteta. Potencijal za interakcije uglavnom se istrauje pre dospevanja leka na trite, kad se sprovode in
vitro, a potom i in vivo studije. Dodatne studije mogu biti neophodne zbog obaveza postregistracionog
praenja ili zbog podrke razliitim aplikacijama, kao to su nove indikacije ili nove preporuene doze.
Razvoj novih naunih znanja ili izvetavanje o postregistracionim interakcijama lekova takoe mogu
zahtevati dodatne studije. U razvoju leka rana in vitro i in vivo istraivanja mogu odgovoriti na
postavljena pitanja o lek-lek interakcijama ili biti smernice za dalja istraivanja. U mnogim sluajevima,
negativni rezultati in vitro i ranih faza klinikih istraivanja eliminiu potrebu za daljim klinikim
istraivanjima. Eventualno uoene interakcije mogu se istraivati u kasnijim fazama klinikog ispitivanja,
ukoliko je to neophodno. Uvek kad je to mogue istraivanje metabolizma lekova treba sprovoditi na
humanim tkivima, elijama ili supelijskim frakcijama. Postojanje razlike u enzimima metabolizma

lekova u humanoj i animalnoj populaciji ograniava mogunost ekstrapolacije rezultata. In vitro

istraivanja lek-lek interakcija.

Dva najvanija klinika razloga za sprovoenje in vitro istraivanja interakcija lekova su:
1. identifikovanje svih vanih metabolikih puteva i enzimaukljuenih u biotransformaciju novog
molekulskog
entiteta, kao i njegovih metabolita;
2. predvianje efekata novog leka na metabolizam drugih lekova.
Za in vitro istraivanja lek-lek interakcija koriste se sledei eksperimentalni modeli:
1. Supcelularne frakcije humanog tkiva jetre
1. Humani mikrozomi jetre (vezikule endoplazmatskog retikuluma)
U mikrozomalnoj frakciji jetre nalaze se citokrom P(CYP) 450 superporodica enzima, flavin
monooksigenaze, epoksidne hidrolaze i razliite transferaze
2. S-9 supcelularna frakcija
U pitanju je preparat koji ukljuuje i mikrozomalne i citosolne enzime.
2. Modeli celih elija

Hepatociti i precizno seeni komadii jetre

Modeli elija imaju brojne prednosti u odnosu na supcelularne frakcije: ukljuuju sve enzime koji po
sreduju u metabolizmu lekova u jetri, endogene kofaktore, odraavaju prirodno okruenje enzima, tanije
reprodukuju razliku izmeu ekstracelularne i intracelularne koncentracije lekova. Na ovakvim
eksperimentalnim modelima mogue je istraivati alternativne metabolike puteve za supstrat u prisustvu
lekova koji inhibiraju osnovni metaboliki put. Komadii jetre imaju dodatnu prednost u ouvanju
citoarhitekture i komunikacije meu elijama. Ipak, predvianje klirensa iz komadia jetre moe biti
manje precizno nego iz hepatocita i mikrozoma. Nedostatak hepatocita i komadia jetre jeste kratka
stabilnost enzimske aktivnosti.

Monosloj Caco-2 elija

Model koji istrauje apsorpciju i metabolizam na nivou humanog intestinuma. Na ovim modelima
istrauju se interakcije lekova koje potiu od inhibicije P-glikoprotein efluksnog mehanizma.
3. Heterologni i preieni humani enzimi koji metabolizuju lekove
Komercijalno dostupni preparati su: superporodica enzima citohrom P450, flavin monooksigenaze,
epoksidne hidrolaze i glutation-S-transferaze.
4. Imunohemijska ispitivanja

Selektivna inhibicija odreenih enzima citohroma P-450 u preparatima mikrozoma moe biti postignuta
pomou upotrebe poliklonskih ili monoklonskih antitela za specifine izoforme. Nedostatak ovog
eksperimentalnog modela jeste komercijalna nedostupnost antitela, nepotpunost u selektivnosti izmeu
lanova subporodice, nemogunost postizanja stoprocentne inhibicije i visok stepen interlaboratorijske
varijabilnosti u stepenu postignute inhibicije. Kao oblast istraivanja koja se posebno intenzivno razvija
izdvajaju se znanja o interakcijama na nivou transportera, koji su posebno bitni na membranama elija
creva, bubrenih tubula, unih puteva i krvno-modane barijere. Zbog znaaja moguih efekata na nivou
transportera, neophodno je za vreme razvoja novog molekulskog entiteta proceniti njegov potencijal za
interakcije. Najbolje je prouen efluksni transporter oznaen kao P-glikoprotein, kao i alati za procenu da
li je novi molekulski entitet in vitro supstrat ili inhibitor za P-glikoprotein.

In vivo istraivanja lek-lek interakcija

In vivo studije lek-lek interakcija dizajnirane su tako da porede koncentraciju ispitivanog leka (supstrata)
u uslovima prisustva i odsustva leka koji stupa u interakcije. Kako odreena studija moe da razmatra vei
broj pitanja i ima vie klinikih ciljeva, koriste se razliiti dizajni studija lek-lek interakcija:
randomizovane unakrsne studije, jednosekvencijalne unakrsne studije, studije paralelnih grupa. Takoe,
mogue su razliite kombinacije moguih doznih reima za supstrat i za lek koji stupa u interakcije:
pojedinana doza/pojedinana doza, pojedinana doza/viestruka doza, viestruka doza/pojedinana doza,
viestruka doza/viestruka doza. Odabir studijskog dizajna zavisi od brojnih faktora koji se odnose kako
na supstrat tako i na lek koji stupa u interakcije. Ove studije obino mogu biti otvorene (nemaskirane),
sem ukoliko su farmakodinamiki ishodi (na primer neeljeni dogaaji koji su podloni pristrasnosti)
kritiki bitni za procenu interakcije. Izbor pojedinanog ili viestrukog doznog reima u ovim studijama
zavisi od toga da li su ispitivani lekovi namenjeni akutnoj ili hroninoj upotrebi i njihovih
farmakodinamikih/farmakokinetikih karakteristika (na primer poluvreme eliminacije, odgoeno vreme
za nastupanje farmakodinamikog odgovora, osobina indukcije enzima).
Kad je lek kompetitivni inhibitor metabolizma supstrata (verovatno najzastupljeniji mehanizam
inhibicije), inhibicija je obino maksimalna kad inhibitor postigne ravnoteu i kad inhibisani supstrat
postigne novo stanje ravnotee s duim poluvremenom eliminacije. Kad lek indukuje enzime metabolizma
supstrata, maksimalna indukcija moe biti van postignutog stanja ravnotee, pa su i predvianja oteana.
Klinike studije lek-lek interakcija najee se sprovode na zdravim dobrovoljcima, a dobijeni rezultati
treba da predvide rezultate u populaciji pacijenata. Sprovoenje klinikih studija lek-lek interakcija na
populaciji pacijenata kojoj je lek namenjen ima prednost u odnosu na populaciju zdravih dobrovoljaca kad
se istrauju farmakodinamiki efekti leka koji nisu ispoljeni kod zdravih dobrovoljaca.
Konano, korisne informacije o interakcijama mogu se dobiti i pomou merenja plazma koncentracija
lekova koji stupaju u interakciju (populaciona farmakokinetika). Uzorkovanja mogu biti manje ili vie
frekventna, a sprovode se tokom faze drugih i treih klinikih istraivanja.

Farmakodinamske interakcije lekova

Promena u odgovoru organizma na administraciju leka vaan je faktor farmakodinamske interakcije. Ove
promene je izuzetno teko klasifikovati s obzirom na irok izbor naina delovanja koji postoje i injenice
da mnogi lekovi mogu izazvati njihov efekat kroz vie razliitih mehanizama. Ovaj irok spektar
raznolikosti takoe znai da, u svim osim najoitijih sluajeva, vano je istraiti i razumeti te mehanizme.
Postoji osnovana sumnja da ima vie nama jo uvek nepoznatih interakcija nego onih poznatih.
Farmakodinamske interakcije se mogu pojaviti na:
1. Nivou receptora: su najlake definisane, i najei. Iz perspektive farmakodinamike, dva
dleke se mogu smatrati:

Homodinamski,ukoliko deluju na isti receptor:

1. isti agonisti: ako se veu na glavni lokus receptora, izazivajui slian efekt
onom od glavne leka.
2. Parcijalni agonisti: imaju isto dejstvo kao glavni lek, ali sa manjim
intenzitetom.
3. Antagonisti: kada se vezuju direktno za receptor, ali je njegovo dejstvo
suprotno onome od glavnog leka. Mogu biti kompetitivni i nekompetitivni.

Hemodinamski komepetitori, ukoliko deluju na razliite receptore

2. Mehanizmi transdukcije signala: To su procesi koji poinju nakon interakcije leka sa

receptorom. Npr. poznato je da hipoglikemija uzrokuje poveano oslobaanje kateholamina
koji dalje aktiviraju mehanizme koji dovode do poveanja nivoa eera u krvi. Oslobaanje
kateholamina takoe izaziva niz simptoma koji omoguavaju organizmu da prepozna ta se
deava i dovede do preventivne akcije (jede eer). Ukoliko pacijent uzima insulin i u isto
vreme beta blokator, onda e beta blokator da blokira kateholaminske receptore, tada nee
doi do reakcije koju inae izazivaju kateholamini ukoliko doe do hipoglikemije. Dakle,
telo nee doneti korektivne mehanizme i bie poveana opasnost od ozbiljne reakcije kao
rezultat ingestije oba leka u isto vreme.
3. Antagonistiki fizioloki sistemi: Npr. digoksin i furosemid

Farmakokinetike interakcije
Faramakokinetike interakcije su interacije izmeu istovremeno primenjenih lekova, koje se odigravaju na
svim farmakokinetikim parametrima (resorpcija, distribucija, metabolisanje i izluivanje) Dva leka
istovremeno primenjena mogu promeniti dejstvo jedan drugom ( tako npr. lek A menja koncentraciju
leka B koji stie na mesto delovanja).
Interakcije na nivou resorpcije mogu biti u vidu:

Usporene resporpcije. Nastaje istovrmeno primenom lekova koji inhibiu

pranjenje eluca (npr. atropin ili opijati). Takoe dodavanje adrenalina lokalnim
anestetikim sredstvima usporava njihovu resorpciju sa mesta ubrizgavanja, usled
vazokonstikcije krvnih sudova.

Ubrzana resorpcija. Nastaje nakon primene nekih lekova, kao to su npr

metoklopramid.

Smanjena resorpcija. Moe biti posledica hemijskih reakcija, kao to je reakcija

izmeu kalcijuma i tetraciklina. Takoe, npr. holestiramin moe stupiti u interakciju
sa varfarinom ili digoksinom i na taj nain smanjiti njihovu resorpciju.

Interakcija na nivou distribucije

Jedan lek moe da promeni distribuciju drugog, istovremeno primenjenog leka. Tako npr. poveanje
slobodne frakcije jednog leka u plazmi ( zbog njegovog istiskivanja iz veze sa belanevinama plazme)
najee se regulie poveanom eliminacijom. Na taj nain uspostavlja se ista ukupna koncentracija leka
kao i pre primene istiskivaa iz veze belanevina plazme. Ove interakcije su retko od klinikog znaaja.
Promena distibucije moze imati i kliniki znaaj u sledeim sluajevima:

Pojava toksinosti izazvana prolaznim (tranzitornim) poveanjem koncentracije slobodne frakcije

leka, do uspostavljanja novog (eng. steady state).

Ako se doza leka odreuje prema koncentraciji leka u plazmi, pre pojave interakcije ( pre primene
Istiskivaa).

Ako istovremeno primenjeni lek usporava eliminaciju prvog leka, tako da se koncentracija prvog
leka u plazmi poveava u toku dueg vremena i dovodi do toksinosti.

Interakcije na nivou metabolisanja

Mnoge znaajne interakcije meu lekovima se odigravaju u toku njihovog metabolisanja u jetri. Lekovi
jedan drugom mogu ili ubrzati, ili usporiti metabolisanje. Preko 200 lekova indukuje mikrozomne enzime
i na taj nain ubrzavaju kako svoje tako i metabolisanje drugih lekova. Indukcija nastupa posle 2-7 dana,
posle kog vremena je mogua indukcija interakcija meu lekovima. Poznato je da se brzina metabolisanja
nekih lekova kod alkoholiara moe udvostruiti, u poreenju sa osobama koje ne piju. Pesticidi koji se
koriste u zatiti biljaka mogu znaajno da promene metabolisanje lekova. Mnogi pesticidi deluju kao
induktori enzima u jetri, neki se inskticidi zadravaju vrlo dugo u organizmu, pa se i mogunos indukcije
interakcije moe dugo odrati. Tako npr. metabolisanje fenilbutazona je pojaano ak i do 4 meseca posle
jednokratnog izlaganja dejstvu Hlordana. Metabolisanje aminofenazona je ubrzano kod ljudi koji su na
farmama bili izloeni dejstvu lindana. Nivoi inskticida se mogu u serumu sniziti pod dejstvom
fenobarbitona i fenitiona. Ovo bi moglo biti od koristi ukoliko se u serumu dostignu toksine
koncentracije insekticida.
Ipak, mnogi lekovi inhibiu mikrozomne enzime jetre i tako mogu produiti bioloko poluvreme drugih
lekova ije metabolisanje zavisi od ovih enzima, to je posebno opasno kod lekova koji imaju malu
terapijsku irinu. BCG vakcina, virusne infekcije i interferon usporavaju metabolisanje teofilina, fenitoina,
aminofenazona i varfarina. ak i jedna jedina intrmuskularna injekcija interferona produava klirens
teofilina za preko 80%.
Interakcije na nivou izluivanja

Promene protoka mokrae i/ili promena pH. Promena pH mokrae koristi se u cilju poveanja
izluivanja slabo kiselih materija, kao mera leenja trovanja ovim materijama (npr. trovanje
aspirinom ili barbituratima).
Inhibicija tubularne sekrecije. Neki lekovi inhibiu tubularnu sekreciju (npr. probenecid, inhibie
sekreciju penicilinai cefalosporina) to produava njihovo dejstvo.
Promena vezivanja za albumine lazme ( to dovodi do promene vrednosti filtracije)

Zakljucak

Kako interakcije lekova mogu imati za posledicu ozbiljne neeljene efekte ili izostajanje terapijskog
efekta, neophodno ih je istraiti pre registrovanja leka za primenu u humanoj populaciji. Sprovode se in
vitro, a potom i in vivo studije. Interakcije je mogue istraiti i pomou dodatnih studija populacione
farmakokinetike, kao i farmakodinamikog praenja i postregistracionog monitoringa izvetavanih
neeljenih reakcija i drugih informacija iz literature. Procena klinikog znaaja leklek interakcija treba da
je zasnovana na dobro definisanim i analiziranim podacima o izloenosti i odgovoru. Smatra se da oko
30% interakcija nije kliniki bitno i specifino, te stoga ne zahteva preduzimanje mera opreza. S druge
strane, procenjuje se da bi preduzimanjem odgovarajuih aktivnosti vie od tri etvrtine interakcija ija je
klinika znaajnost zasnovana na dokazima moglo biti spreeno.

Literatura

1.
2.
3.
4.

Rang i sar: FARMAKOLOGIJA I srpso izdanje, Beograd: Data-status, 2005

Varagi V., Miloevi M: Farmakologija XXIII Izdanje, Beograd, Elit medika, 2009.
Kai: Farmakologija, KLINIKA FARMAKOLOGIJA, IV izdanje, Beograd: Integra 2005
Van Roon EN, Flikweert S, Le Conte M, Langendijk PNJ,Kwee-Zuiderwijk WJM, Smits P, et al. Clinical
relevance of drug-drug interactions. Drug Safety 2005;28:1131-9