Professional Documents
Culture Documents
Farmakodinamika
Farmakodinamika
TEMA:Farmakodinamika Mehanizam
delovanja lekova
Lijekovi se u organizmu veu za odreene makromolekule koje mogu biti komponente stanice ili
organa i nazivamo ih receptorima. Afinitet receptora za lijek i njihova brojnost odreuju potrebnu
koncentraciju lijeka i njegov farmakoloki uinak. Receptori su selektivni, pa je za optimalno
djelovanje lijeka potrebna kompatibilnost u molekularnoj veliini, obliku i naboju. Lijek djelovanjem na
receptor moe biti agonist, antagonist i inverzni agonist ( potiskuju konstitutivnu aktivnost receptora ).
Receptori su uglavnom proteini jer se slijedom aminokiselina omoguuje velika raznolikost i
Emax maksimalan uinak lijeka; EC50 koncentracija lijeka za 50% Emax; Bmax ukupna
koncetracija receptora ( koncentracija mjesta vezanih za lijek pri beskonanoj koncentraciji
slobodnog lijeka;B-koncentracija lijeka vezanog za receptor kd ravnotena konstanta disocijacije
kompleksa lijek-receptor
Kd definira afinitet receptora
A - Pri okupacija 30% receptora postie se maksimalni uinak lijeka iako je gotovo 70% receptora
slobodno
B - Antagonist, koji moe biti i ireverzibilni, okupirao je 70% receptora, ali se i dalje postie
maksimalni uinak.
C - Zauzeto je 100% receptora,, ali nema maksimalnog uinka jer je receptor okupiran parcijalnim
agonistom.
Od drugih tipova antagonizma treba spomenuti pozitivno nabijeni protein ( pri fiziolokom pH )
protamin koji svoji kemijskim antagonizmom preko ionskog vezanja sprjeava djelovanje heparina.
Davanjem inzulina osobi koja je na terapiji glukokortikoidima sprjeava se hiperglikemijski uinak
glukokortikoida, to se naziva fiziolokim antagonizmom, a posredovano vezanjem antagonista na
razliiti receptor od prvotnog lijeka i uinkom preko razliitog biokemijskog puta. Nedostatak
fiziolokih antagonista je nemogunost kontrole uinka i male specifinosti. Primjer za ovo
je izoprotenerol, agonist beta-adrenerginih receptora koji se koristi za lijeenje pretjeranog luenja
acetilkolina iz vagusa.
Ukupno je poznato est osnovnih mehanizama transmembranske signalizacije, a ukupno je sami
receptori se mogu podijeliti na etiri vrste (ionski kanali regulirani ligandom, receptori povezani s Gproteinom, receptori povezani s kinazama i nuklearni receptori ):
1. Unutarstanini receptori za tvari topljive u lipidima. Ovi receptori su nuklearni receptori u
kojima razlikujemo tri vrste. Prvi su prisutni u citoplazmi, formiraju homodimere i migriraju u jezgru,a ligandi
su im uglavnom endokrine molekule i veu ih velikim afinitetom. Primjer ovoga su glukokortikoidni receptori
koji se sastoje od tri domene i nakon vezanja liganda dolazi do disocijacije hsp90 s domene koja vee
ligand, to omoguuje vezanje druge domene za ciljne sljedove DNA ( elementi odgovora ). Nastupa
nabiranje DNA i preko domene koja aktivira transkripciju prepisivanje ciljnog dijela DNA. Druga vrsta
nuklearnih receptora nalazi se u jezgri, djeluje kao heterodimer, a vee lipidne ligande niskim
afinitetom. Trea hibridna vrsta nuklearnih receptora djeluje kao RXR heterodimer i vee
uglavnom endokrine ligande poput hormona titnjae i vitamina D. Uinak nakon vezanja
liganda nastupa tek nakon 30 minuta ili nekoliko sati zbog sinteze proteina, a takoer i uinci
dulje perzistiraju.
2. Katalitiki receptori ukljuujui tirozinkinazne. Ovi receptori su polipeptidi sa izvanstaninom
domenom, koja vee ligand, i citoplazmatskom domenom koja moe biti proteinska tirozin-kinaza ( npr. tolllike receptor za prepoznavanje LPS-a ), serin/treonin-kinaza ( TGF- ), gvanilat-ciklaza ( ANP
) ili moe biti bez intrinzine enzimske aktivnosti, kao to su to citokinski receptori. Ligandi
ovih receptora su inzulin, EGF, PDGF, TGF-. Inhibitori receptora za imbenik rasta sve se
vie koriste u terapiji tumora jer kod njih postoji prekomjerna ekspresija receptora.
Trastuzumab i cetuksimab su monoklonska protutijela koja djeluju na izvanstaninu domenu,
a geftinib i erlotinib su male kemijske molekule koje lako prolaze kroz membranu i inhibiraju
receptorsku aktivnost u citoplazmi. Intenzitet i trajanje uinka ovih receptora ovisi
o smanjenju broja receptora jer vezanje liganda inducira ubrzanu endocitozi receptora i
njegovu razgradnju i ako je razgradnja bra od sinteze, dolazi do postupnog smanjenja broja
receptora. U neuronima receptori koji veu imbenike rasta bivaju internaliziranu i preneseni
do some, gdje se transkripcijskim faktorima regulira ekspresija gena bitnih za
preivljavanje. Na donjoj slici pod A) vidi primjer unutarstaninog receptora koji se nalazi u
kinazom.
3. Citokinski receptori. Nemaju intrinzinu enzimsku aktivnost nego aktivacijom najprije
dimeriziraju omoguujui vezanim Janus kinazama ( JAK ) fosforilaciju tirozinskih ostataka
na receptoru. Zatim se pokree sloeni signalni put kojim se vee protein STAT i oni bivaju
fosforilirani JAK-ma. Dva fosforilirana proteina STAT se veu u dimer i odvaja se od
receptora, odlazi u jezgru i upravlja transkripcijom gena.
4. Ionski kanali ovisni o ligandu. Nazivaju se i ionotropni receptori, a primjer za njih je nikotinski
receptor za acetilkolin, koji pentamer sastavljen od dvije -podjedinice i od jedne , i
podjedinice, a svaka prolazi kroz lipidni dvosloj etiri puta. Postoje dva vezna mjesta za
acetilkolin i to po jedan na svakoj -podjedinici. Da bi dolo do konformacijske promjene i
ulaska Na-iona u stanicu, oba vezna mjesta moraju biti okupirana. Prijenos informacija je
trenutaan ( ms ).
5. Ionski kanali ovisni o naponu. Nazivaju se i voltani kanali i ne smatramo ih receptorima.
Za njih takoer ne govorimo da ih lijekovi aktiviraju ili inaktiviraju, nego se oni ili otvaraju ili
zatvaraju. Njihovo stanje ovisi o membranskom naponu. Verapanil inhibira voltane Cakanale u srcu i glatkim miiima krvnih ila, a ima antiaritmijski i antihipertenzivni uinak.
6. Receptori povezani s G-proteinima. Ovi receptori podijeljeni su u 3 obitelji, a zajedniko im
je postojanje jednog dugakog polipeptidnog lanca koji sedam puta prolazi kroz membranu.
Sadre izvanstanini N-terminalni kraj sa varijabilnom duinom i unutarstanini C-terminalni
kraj tj. citoplazmatsku domenu koja sadri brojne serinske i treoninske ostatke sa slobodnim
OH skupinama koje mogu biti fosforilirane i tako sprjeavati interakciju G-proteina s
receptorom. Hidrofobni transmembranski segmenti podijeljeni su u sedam dijelova i oblikuju
vezno mjesto za agonist . G-proteini reagiraju s citoplazmatskim dijelovima, poglavito s
treom citoplazmatskom petljom izmeu transmembranskih regija V i VI.
U postupku
aktivacije membranski receptor najprije prepoznaje i vee prvog glasnika tj. izvanstanini
ligand, to pokree aktivaciju G-proteina. Pri toj aktivaciji najprije disocira GDP sa G-proteina
i vee se GTP, koji nakon aktivacije izvrne molekule prelazi hidrolizom ponovno u GDP.
Slijedi mijenjanje koncentracije unutarstaninog drugog glasnika preko upravo aktivirane
izvrne molekule ( enzim ili ionski kanal ), koja moe biti adenilat ciklaza ( pretvara
ATP cAMP ). Bitno je naglasiti da upravo o duljini trajanja veze GTP G protein ovisi
aktivnost adenilat ciklaze jer interakcija neurotransmitera s receptorom raje samo nekoliko
milisekundi. Za ovu vrstu receptora karakteristino je i promiskuitetno ili raznoliko
signaliziranje jer jedan ligand moe aktivirati vie receptora koji su spregnuti s razliitim Gproteinima kao npr. u reakciji tijela na opasnost kada katekolamini djeluju na -receptore koji
su spregnuti s Gs i na 1 receptore koji su spregnuti s Gq proteinima.
Uinak nakon vezanja agonista za receptor postepeno slabi ( desenzitizacija ), te receptor moe ui
u proces resenzitizacije ili proces razgradnje. Kada je receptor aktiviran i promijenjene
konformacije on postaje supstrat posebnih receptorskih kinaza koje su spregnute s G-proteinom.
Dolazi do fosforilacije serinskih ostataka na C-kraju aktivnog receptora, to sprjeava interakciju
receptora s Gs, a poveava afinitet za jedan dodatni protein -arestin. Novonastali kompleks vee
se za membranska udubljenja obloena proteinima i putuju u endosom gdje se odvaja agonist od
receptora i smanjuje se afinitet za -arestin. Dolazi do defosforilacije i vraanja receptora na staninu
membranu. U koliko je receptor kontinuirano aktiviran agonistom do procesa resenzitizacije ne
dolazi, nego se endosom spaja s lizosomom i dolazi do razgradnje receptora. Desenzitizacija kod
mnogih receptora moe biti uzrokovana i puno brim mehanizmom promjenom konformacije, dok
je fosrofilacija unutarstaninih domena sporiji proces i zahtjeva nekoliko minuta.
Da bi lijenik izabrao ispravan lijek i odabrao prikladnu dozu mora poznavati relativnu potentnost i
djelotvornost ( efikasnost ) lijeka. Potentnost se odnosi na koncentraciju EC50 ili dozu ED50 koja je
potrebna za postizanje 50% Emax. Bez obzira na to kakvu efikasnost neki lijek ima tj. kakav uinak
on postie, lijek A e biti potentniji od lijeka B samo ako je za postizanje njegovog EC50 potrebna
manja koncentracija ( graf ). Potentnost ovisi o Kd ( afinitetu ) i uinkovitosti sparivanja interakcije
lijek-receptor. Efikasnost je puno vanija za odabir lijeka, a ovaj je parametar definiran prema osi
y os uinak, za razliku od potentnosti koja je definirana na osi X os doze. Ako dva lijeka, B i C,
imaju istu efikasnost u lijeenju emo odabrati onaj manje toksian.
Ako se uinak lijeka definira binarno sa da/ne, onda se ne moe prikazivati grafiki kao to je
prikazano gore,, nego se doza-uinak opisuje iznosom medijane doze tj. sredinjom djelotvornom
dozom ED50. Doza potrebna za izazivanje toksinosti ili smrti u ivotinji oznaava se sa TD50 ili
LD50. Terapijski indeks odreuje se omjerom TD50/ED50, a predstavlja sigurnosnu granicu unutar
koje lijek ne bi trebao izazvati toksinost. Rezultati se dobivaju uglavnom ivotinjskim testiranjem, a
za ljude retrospektivnim analizama. Katkad se u bolesnika javljaju nuspojave koje su nepredvidljive i
nisu se javile ni kod jednog drugog pacijenta, a mogu nastati zbog nekih genetskih predispozicija ili
zbog preosjetljivosti idiosinkratkse reakcije. Ako primjetimo da je uinak kod jednog bolesnika
izraenjiji ili salbije, kaemo da je hiperreaktivan ili hiporeaktivan na lijek. Naglo smanjivanje uinka
lijeka naziva se tahifilaksija, a postepeno smanjivanje uinka lijeka nakon kontinuirane primjene
naziva se tolerancija. Postoje etiri opa mehanizma koja pridonose u promjeni odgovora lijeka:
1. Promjena koncentracije lijeka koja dopire do receptora. Nastaje ili promjenom u
farmakokinetici lijeka zbog dobi, teine, spola, faze bolesti, funkcije bubrega i jetre ili zbog
izbacivanje lijeka iz stanice preko membranskih prenositelja kodiranih MDR genima ( multidrug-resistence gene, npr. otpornost tumorskih stanica ).
2. Promjena koncentracije endogenog liganda za receptor. Feokromocitom proizvodi
katekolamine koji zajedno s propranololom znaajno smanjuju frekvenciju srca. Saralazin
( parcijalni agonist ) snizuje krvni tlak uzrokovan pretjeranom proizvodnjom angiotenzina II, a
povisuje tlak u bolesnika koji proizvode normalne koliine angiotenzina.
3. Promjena broja ili funkcije receptora. Hormoni titnjae ( tireotoksikoza ) poveavaju broj
-receptora u miokardu i njihovu osjetljivost na katekolamine. Agonistom inducirano
smanjenje broja i uinkovitosti sparivanja moe dovesti do nemogunosti normalne
djelotvornosti endogenog agonista ( hipertenzivne krize nakon prestanka primjene klonidina
jer je broj 2-receptora previe smanjen ). Isto tako nakon prestanka primjene antagonista
broj receptora moe biti izrazito povean.
4. Promjene postreceptorskih mehanizama. Ovo je najei i najvaniji mehanizam varijacije
u odgovoru na lijekove.