SEMINARSKI RAD

TEMA:Farmakodinamika Mehanizam
delovanja lekova

Lijekovi se u organizmu veu za odreene makromolekule koje mogu biti komponente stanice ili
organa i nazivamo ih receptorima. Afinitet receptora za lijek i njihova brojnost odreuju potrebnu
koncentraciju lijeka i njegov farmakoloki uinak. Receptori su selektivni, pa je za optimalno
djelovanje lijeka potrebna kompatibilnost u molekularnoj veliini, obliku i naboju. Lijek djelovanjem na
receptor moe biti agonist, antagonist i inverzni agonist ( potiskuju konstitutivnu aktivnost receptora ).
Receptori su uglavnom proteini jer se slijedom aminokiselina omoguuje velika raznolikost i

specifinost, a mogu se podijeliti na regulacijske proteine, koji posreduju u djelovanju endogenih

signala ( neurotransmitori, hormoni ), enzime, transportne proteine ( Na/K-ATPaza ) i strukturne
proteine.
Prvotna istraivanja receptora temeljila su se na vezanju lijeka na jo nepoznati receptor. Danas se
molekula lijeka razvija naknadno tj. nakon molekularne identifikacije samog receptora, te je tako
otkriven odreen broj receptora siroia ( orphan receptors ) kojima jo ne poznajemo endogene
ligande.
Odnos doza-uinak je in vitro lako matematiki za opisati, to se moe primijeniti i na ivom
sustavu. Davanjem manjih doza lijeka pacijentu dobivamo oekivano slabi uinak. Poveanjem doze
uinak raste najprije proporcionalne, te se s vremenom uinak postupno smanjuje sve do Emax
( formula 1 ). Prikaz doze-uinak na grafu dobivamo hiperbolu, to podsjea na zakon o
djelovanju Petera, koji opisuje spajanje dviju molekula zadanog afiniteta ( formula 2 ), a
logaritamskom transforamcijom graf poprima oblik sigmoidalne krivulje.

Emax maksimalan uinak lijeka; EC50 koncentracija lijeka za 50% Emax; Bmax ukupna
koncetracija receptora ( koncentracija mjesta vezanih za lijek pri beskonanoj koncentraciji
slobodnog lijeka;B-koncentracija lijeka vezanog za receptor kd ravnotena konstanta disocijacije
kompleksa lijek-receptor
Kd definira afinitet receptora

Konformacijska promjena i prijenos informacija nastala spajanjem lijeka i receptora je sparivanje, te

predstavlja prvi korak do farmakolokog uinka. Za ionske kanale je tipino da je uinak linearno
povezan s brojem zauzetih receptora, dok u receptorima povezanih s enzimskim kaskadama
odgovor mnogo sloeniji i nerazmjeran broju zauzetih receptora. Receptori kod kojih za maksimalan
uinak nije potrebna zauzetost svih receptora nazivaju se priuvni receptori jer u trenutku
maksimalnog uinka postoji i dalje broj slobodnih receptora, a ekspreimentalno se dokazuje preko
antagonista, koji e upravo zauzeti te slobodne receptore bez promjene uinkovitosti. Primjer za ovo
je maksimalan uinak katekolamina na beta-adrenergine receptori kada je ak 90% njih slobodno, a
uzrok tome je vremenska komponenta jer vezanjem za receptor pokree vezanje GTP-a na signalni
protein iji uinak traje puno dulje od interakcije lijek-receptor. Kada uinak sparivanja lijeka i
receptora ovisi o ostalim staninim komponentama ( staninim efektorima, koji se aktiviraju nakon
konformacijske promjene receptora ) kaemo da receptor ima priuvu u broju tj. da osjetljivost
stanice ili tkiva ne ovisi samo o afinitetu receptora za agonist ( Kd ), nego i o stupnju priuve. Ako je
koncentracija agonista jednaka Kd kod stanice koja ima 4 receptora i 4 efektora, bit e zauzeto 50%
efektora. U situaciji da ista takva stanica ima 40 receptora i 4 efektora pri istoj koncentraciji bit e
zauzeta 2 receptora i aktivirana 2 efektora, to je i dalje 50% maksimalnog uinka, a koliina
priuvnih receptora je velika. U tom sluaju je koncentracija za postizanje EC50 puno manja od Kd.
Antagonisti dijele se u reverzibilne i ireverzibilne, a openito njihova efikasnost jednaka je nula jer
vezanjem za receptor ne dovode do njegove aktivacije. Reverzibilni kompetitivni
antagonisti sprjeavaju uinak agonista, te se krivulja koncentracija agonista-uinakpomie
udesno bez promjene u samoj krivulji ili u maksimumu. Budui da je antagonizam kompetitivan
dovoljno visoka koncentracija agonista moe nadvsentyti uinak antagonista.
Koncentracija agonista ( C` ) potrebna za postizanje nekog uinka u prisutnosti stalne koncentracije
kompetitivnog antagonista ( I ) vea je od koncentracije agonista ( C ) za izazivanje istog uinka bez

prisutnosti antagonista. Ta rastua promjena u dozi je linearna s s porastom koncentracijom

antagonista. Upravo Schildova jednadba daje poveznicu dviju koncentracija agonista s
disocijacijskom konstantom antagonista ( Ki ), preko koje se moe i jednsotavno odrediti Ki:

Propranolol je antagonist beta-adrenerginih receptora i njegov uinak ovisi o njegovoj

koncentraciji. Zbog individualnih razlika u eliminaciji ovog spoja mogu nastupiti i iroki rasponi u
njegovoj plazmatskoj koncentraciji, te dozu treba individualno prilagoditi. Pri pokretu tijela, fizikim
naporima ili emocionalnom stresu povea se luenje agonista noradrenalina i adrenalin, te se uinak
propranolona smanjuje. Ireverzibilni antagonisti zauzimaju odreenu frakciju raspoloivih
receptora ostvarivanjem kovalentne ili neke druge vrste veze i dovode receptor u nemogunost
vezanja agonista. Ako postoji priuvni receptori agonist ipak moe postii Emax, no za to je potrebna
vea koncentracija. Njihov uinak nije ovisan o eliminaciji jer kad se jednom ireverzibilno veu ne
moraju vie biti prisutni u nevezanoj formi. Degradacija njihovog uinka ovisi ponajvie o obnavljanju
samih receptora za koje su vezani. Kod lijeenja prekomjerne sekrecije katekolamina iz
feokromocitoma koristi se fenoksibenzamin, koji je ireverzibilni antagonist alfa-adrenerginih
receptora i slui za kontrolu hipertenzije. Ako tumor naraste i povea luenje katekolamina zbog
ireverzibilne vezanost nee doi do povratka hipertenzije, ali opasnost postoji u predoziranju kada se
mora koristiti lijek za povienje krvnog tlaka koji ne djeluje na alfa-adrenergine
receptore. Alosteriki modulatori djeluju nekompetitivno mijenjajui funkciju receptora bez njegove
inaktivacije i ako se veu kovalentno, uinak je ireverzibilan. Benzodijazepini se nekompetitivno veu
za ionske kanale poboljavajui uinak GABA-e na ionsku provodljivost.
Agonisti se dijele na parcijalne i pune agoniste. Parcijalni agonisti su sline kemijske grae kao i
agonist, ali sa submaksimalnim uinkom pri maksimalnoj koncentraciji i zauzeem svih receptora,
to nije posljedice receptorskog afiniteta, nego slabijem odgovora nakon aktivacije receptora.
Parcijalni Agonisti kompetitivno inhibiraju uinak agonista, tako da se uinak agonista poveanjem
koncentracije parcijalnih agonista postepeno smanjuje jer je sve vei broj receptora okupiran
parcijalnim agonistom. Uinak se postepeno sputa s Emax agonista na Emax parcijalnog agonista.
Prigodan primjer za ovo je buprenorfin koji je parcijalni agonist -opoidnih receptora ( manji stupanj
depresije dinog sustava od morfija, ali u ovisnika o opijatima moe dovesti do antianalgetskog
uinka ).

A - Pri okupacija 30% receptora postie se maksimalni uinak lijeka iako je gotovo 70% receptora
slobodno
B - Antagonist, koji moe biti i ireverzibilni, okupirao je 70% receptora, ali se i dalje postie
maksimalni uinak.
C - Zauzeto je 100% receptora,, ali nema maksimalnog uinka jer je receptor okupiran parcijalnim
agonistom.
Od drugih tipova antagonizma treba spomenuti pozitivno nabijeni protein ( pri fiziolokom pH )
protamin koji svoji kemijskim antagonizmom preko ionskog vezanja sprjeava djelovanje heparina.
Davanjem inzulina osobi koja je na terapiji glukokortikoidima sprjeava se hiperglikemijski uinak
glukokortikoida, to se naziva fiziolokim antagonizmom, a posredovano vezanjem antagonista na
razliiti receptor od prvotnog lijeka i uinkom preko razliitog biokemijskog puta. Nedostatak
fiziolokih antagonista je nemogunost kontrole uinka i male specifinosti. Primjer za ovo
je izoprotenerol, agonist beta-adrenerginih receptora koji se koristi za lijeenje pretjeranog luenja
acetilkolina iz vagusa.
Ukupno je poznato est osnovnih mehanizama transmembranske signalizacije, a ukupno je sami

receptori se mogu podijeliti na etiri vrste (ionski kanali regulirani ligandom, receptori povezani s Gproteinom, receptori povezani s kinazama i nuklearni receptori ):
1. Unutarstanini receptori za tvari topljive u lipidima. Ovi receptori su nuklearni receptori u
kojima razlikujemo tri vrste. Prvi su prisutni u citoplazmi, formiraju homodimere i migriraju u jezgru,a ligandi
su im uglavnom endokrine molekule i veu ih velikim afinitetom. Primjer ovoga su glukokortikoidni receptori
koji se sastoje od tri domene i nakon vezanja liganda dolazi do disocijacije hsp90 s domene koja vee
ligand, to omoguuje vezanje druge domene za ciljne sljedove DNA ( elementi odgovora ). Nastupa
nabiranje DNA i preko domene koja aktivira transkripciju prepisivanje ciljnog dijela DNA. Druga vrsta

nuklearnih receptora nalazi se u jezgri, djeluje kao heterodimer, a vee lipidne ligande niskim
afinitetom. Trea hibridna vrsta nuklearnih receptora djeluje kao RXR heterodimer i vee
uglavnom endokrine ligande poput hormona titnjae i vitamina D. Uinak nakon vezanja
liganda nastupa tek nakon 30 minuta ili nekoliko sati zbog sinteze proteina, a takoer i uinci
dulje perzistiraju.
2. Katalitiki receptori ukljuujui tirozinkinazne. Ovi receptori su polipeptidi sa izvanstaninom
domenom, koja vee ligand, i citoplazmatskom domenom koja moe biti proteinska tirozin-kinaza ( npr. tolllike receptor za prepoznavanje LPS-a ), serin/treonin-kinaza ( TGF- ), gvanilat-ciklaza ( ANP
) ili moe biti bez intrinzine enzimske aktivnosti, kao to su to citokinski receptori. Ligandi
ovih receptora su inzulin, EGF, PDGF, TGF-. Inhibitori receptora za imbenik rasta sve se
vie koriste u terapiji tumora jer kod njih postoji prekomjerna ekspresija receptora.
Trastuzumab i cetuksimab su monoklonska protutijela koja djeluju na izvanstaninu domenu,
a geftinib i erlotinib su male kemijske molekule koje lako prolaze kroz membranu i inhibiraju
receptorsku aktivnost u citoplazmi. Intenzitet i trajanje uinka ovih receptora ovisi
o smanjenju broja receptora jer vezanje liganda inducira ubrzanu endocitozi receptora i
njegovu razgradnju i ako je razgradnja bra od sinteze, dolazi do postupnog smanjenja broja
receptora. U neuronima receptori koji veu imbenike rasta bivaju internaliziranu i preneseni
do some, gdje se transkripcijskim faktorima regulira ekspresija gena bitnih za
preivljavanje. Na donjoj slici pod A) vidi primjer unutarstaninog receptora koji se nalazi u

citoplazmi i u jezgri, a pod B) primjer receptora s tirozin-

kinazom.
3. Citokinski receptori. Nemaju intrinzinu enzimsku aktivnost nego aktivacijom najprije
dimeriziraju omoguujui vezanim Janus kinazama ( JAK ) fosforilaciju tirozinskih ostataka
na receptoru. Zatim se pokree sloeni signalni put kojim se vee protein STAT i oni bivaju
fosforilirani JAK-ma. Dva fosforilirana proteina STAT se veu u dimer i odvaja se od
receptora, odlazi u jezgru i upravlja transkripcijom gena.
4. Ionski kanali ovisni o ligandu. Nazivaju se i ionotropni receptori, a primjer za njih je nikotinski
receptor za acetilkolin, koji pentamer sastavljen od dvije -podjedinice i od jedne , i
podjedinice, a svaka prolazi kroz lipidni dvosloj etiri puta. Postoje dva vezna mjesta za
acetilkolin i to po jedan na svakoj -podjedinici. Da bi dolo do konformacijske promjene i
ulaska Na-iona u stanicu, oba vezna mjesta moraju biti okupirana. Prijenos informacija je
trenutaan ( ms ).
5. Ionski kanali ovisni o naponu. Nazivaju se i voltani kanali i ne smatramo ih receptorima.
Za njih takoer ne govorimo da ih lijekovi aktiviraju ili inaktiviraju, nego se oni ili otvaraju ili

zatvaraju. Njihovo stanje ovisi o membranskom naponu. Verapanil inhibira voltane Cakanale u srcu i glatkim miiima krvnih ila, a ima antiaritmijski i antihipertenzivni uinak.
6. Receptori povezani s G-proteinima. Ovi receptori podijeljeni su u 3 obitelji, a zajedniko im
je postojanje jednog dugakog polipeptidnog lanca koji sedam puta prolazi kroz membranu.
Sadre izvanstanini N-terminalni kraj sa varijabilnom duinom i unutarstanini C-terminalni
kraj tj. citoplazmatsku domenu koja sadri brojne serinske i treoninske ostatke sa slobodnim
OH skupinama koje mogu biti fosforilirane i tako sprjeavati interakciju G-proteina s
receptorom. Hidrofobni transmembranski segmenti podijeljeni su u sedam dijelova i oblikuju
vezno mjesto za agonist . G-proteini reagiraju s citoplazmatskim dijelovima, poglavito s
treom citoplazmatskom petljom izmeu transmembranskih regija V i VI.

U postupku
aktivacije membranski receptor najprije prepoznaje i vee prvog glasnika tj. izvanstanini
ligand, to pokree aktivaciju G-proteina. Pri toj aktivaciji najprije disocira GDP sa G-proteina
i vee se GTP, koji nakon aktivacije izvrne molekule prelazi hidrolizom ponovno u GDP.
Slijedi mijenjanje koncentracije unutarstaninog drugog glasnika preko upravo aktivirane
izvrne molekule ( enzim ili ionski kanal ), koja moe biti adenilat ciklaza ( pretvara
ATP cAMP ). Bitno je naglasiti da upravo o duljini trajanja veze GTP G protein ovisi
aktivnost adenilat ciklaze jer interakcija neurotransmitera s receptorom raje samo nekoliko
milisekundi. Za ovu vrstu receptora karakteristino je i promiskuitetno ili raznoliko
signaliziranje jer jedan ligand moe aktivirati vie receptora koji su spregnuti s razliitim Gproteinima kao npr. u reakciji tijela na opasnost kada katekolamini djeluju na -receptore koji
su spregnuti s Gs i na 1 receptore koji su spregnuti s Gq proteinima.

Uinak nakon vezanja agonista za receptor postepeno slabi ( desenzitizacija ), te receptor moe ui
u proces resenzitizacije ili proces razgradnje. Kada je receptor aktiviran i promijenjene
konformacije on postaje supstrat posebnih receptorskih kinaza koje su spregnute s G-proteinom.
Dolazi do fosforilacije serinskih ostataka na C-kraju aktivnog receptora, to sprjeava interakciju
receptora s Gs, a poveava afinitet za jedan dodatni protein -arestin. Novonastali kompleks vee
se za membranska udubljenja obloena proteinima i putuju u endosom gdje se odvaja agonist od
receptora i smanjuje se afinitet za -arestin. Dolazi do defosforilacije i vraanja receptora na staninu
membranu. U koliko je receptor kontinuirano aktiviran agonistom do procesa resenzitizacije ne
dolazi, nego se endosom spaja s lizosomom i dolazi do razgradnje receptora. Desenzitizacija kod
mnogih receptora moe biti uzrokovana i puno brim mehanizmom promjenom konformacije, dok
je fosrofilacija unutarstaninih domena sporiji proces i zahtjeva nekoliko minuta.

A - Receptor je okupiran nekim agonistom.

B - fosforilaciaj receptora
C - povean je afinitet za beta-arestin
D - Vezanjem beta-arestina receptor biva internaliziran u endosom. Ako u ovoj situacij prestane
djelovanjem agonista, receptor se vraa na povrinu membrane
E - produljenim djelovanjem agonista endosom se spaja s lizosomom i nastupa razgradnja
receptora.
U slijedeem odjeljku opisani su najei drugi glasnici:
Proteinska adenilat ciklaza ovisna o cAMP-u sastoji se od regulacijskog dimera R, koji vee
cAMP, i dvaju katalitikih lanac C, koji difundiraju kroz citoplazmu i jezgru i prenose fosfate na
supstrate. Fosfodiesteraze razgrauju cAMP u 5'-AMP, te se tako nakon prestanka djelovanja
agonista prekida proces. Fosfolipaza C cijepa fosfolipidnu komponentu stanine membrane
na diacilglicerol, koji ostaje vezan za membranu i aktivira protein kinazu C osjetljivu na fosfolipide i
Ca, i inozin trifosfat ( IP3, inaktivira ga fosforilacija ), koji djeluje na receptore ER-a poveavajui
koncentraciju Ca-iona u citoplazmi ( uklanja ih aktivna Ca-pumpa ), a oni se veu za kalmodulin.
Fosforilacijom diacilglicerola nastaje fosfatidna kiselina koja se ponovno pretvara u fosfolipide, a
deacilacijom nastaje arahidonska kiselina. Gvanilat-ciklaza pretvara GTP u cGMP, a prekid
njegovog uinka slijedi nakon njegove razgradnje ili defosrofilacijom kinaznih supstrata. Njegova
uloge je relaksacija glatkih miia krvnih ila do koje moe doi npr. vezanjem ANP na izvanstaninu
domenu receptora i posljedinom aktivacijom gvanilat-ciklaze preko citoplazmtskog dijela, ili npr.
preko NO koji direktno djeluje na gvanilat-ciklazu. Do vazodilatacije u miiima moe doi i
blokiranjem razgradnje cGMP-a ( sidenafil Viagra ).

Da bi lijenik izabrao ispravan lijek i odabrao prikladnu dozu mora poznavati relativnu potentnost i
djelotvornost ( efikasnost ) lijeka. Potentnost se odnosi na koncentraciju EC50 ili dozu ED50 koja je
potrebna za postizanje 50% Emax. Bez obzira na to kakvu efikasnost neki lijek ima tj. kakav uinak
on postie, lijek A e biti potentniji od lijeka B samo ako je za postizanje njegovog EC50 potrebna
manja koncentracija ( graf ). Potentnost ovisi o Kd ( afinitetu ) i uinkovitosti sparivanja interakcije
lijek-receptor. Efikasnost je puno vanija za odabir lijeka, a ovaj je parametar definiran prema osi
y os uinak, za razliku od potentnosti koja je definirana na osi X os doze. Ako dva lijeka, B i C,
imaju istu efikasnost u lijeenju emo odabrati onaj manje toksian.

Ako se uinak lijeka definira binarno sa da/ne, onda se ne moe prikazivati grafiki kao to je
prikazano gore,, nego se doza-uinak opisuje iznosom medijane doze tj. sredinjom djelotvornom
dozom ED50. Doza potrebna za izazivanje toksinosti ili smrti u ivotinji oznaava se sa TD50 ili
LD50. Terapijski indeks odreuje se omjerom TD50/ED50, a predstavlja sigurnosnu granicu unutar
koje lijek ne bi trebao izazvati toksinost. Rezultati se dobivaju uglavnom ivotinjskim testiranjem, a
za ljude retrospektivnim analizama. Katkad se u bolesnika javljaju nuspojave koje su nepredvidljive i
nisu se javile ni kod jednog drugog pacijenta, a mogu nastati zbog nekih genetskih predispozicija ili
zbog preosjetljivosti idiosinkratkse reakcije. Ako primjetimo da je uinak kod jednog bolesnika
izraenjiji ili salbije, kaemo da je hiperreaktivan ili hiporeaktivan na lijek. Naglo smanjivanje uinka
lijeka naziva se tahifilaksija, a postepeno smanjivanje uinka lijeka nakon kontinuirane primjene
naziva se tolerancija. Postoje etiri opa mehanizma koja pridonose u promjeni odgovora lijeka:
1. Promjena koncentracije lijeka koja dopire do receptora. Nastaje ili promjenom u
farmakokinetici lijeka zbog dobi, teine, spola, faze bolesti, funkcije bubrega i jetre ili zbog
izbacivanje lijeka iz stanice preko membranskih prenositelja kodiranih MDR genima ( multidrug-resistence gene, npr. otpornost tumorskih stanica ).
2. Promjena koncentracije endogenog liganda za receptor. Feokromocitom proizvodi
katekolamine koji zajedno s propranololom znaajno smanjuju frekvenciju srca. Saralazin

( parcijalni agonist ) snizuje krvni tlak uzrokovan pretjeranom proizvodnjom angiotenzina II, a
povisuje tlak u bolesnika koji proizvode normalne koliine angiotenzina.
3. Promjena broja ili funkcije receptora. Hormoni titnjae ( tireotoksikoza ) poveavaju broj
-receptora u miokardu i njihovu osjetljivost na katekolamine. Agonistom inducirano
smanjenje broja i uinkovitosti sparivanja moe dovesti do nemogunosti normalne
djelotvornosti endogenog agonista ( hipertenzivne krize nakon prestanka primjene klonidina
jer je broj 2-receptora previe smanjen ). Isto tako nakon prestanka primjene antagonista
broj receptora moe biti izrazito povean.
4. Promjene postreceptorskih mehanizama. Ovo je najei i najvaniji mehanizam varijacije
u odgovoru na lijekove.