SEMINARSKI RAD

TEMA:Farmakokinetika

Farmakodinamika bavi se odnosom koncentracija uinak, a farmakokinetika odnosom doza koncentracija,

a poveznicu im ini upravo koncentracija. Parametri apsorpcija, distribucija i eliminacija ( metaboliziran ili
izluen lijek ) odreuju kako e brzo i koliko dugo lijek biti prisutan u ciljnom organu i dio su
farmakokinetike, a koncentracija ( zajednika poveznica ) lijeka na mjestu djelovanja, farmakoloki uinak i
kliniki odgovor, koji moe biti djelotvoran ili toksian, spadaju pod farmakodinamiku. Temeljna hipoteza
farmakologije je postojanje meuodnosa izmeu povoljnog ili tetnog uinka lijeka i koncentracije lijeka.
U farmakokinetici doza lijeka se definira klinikim ispitivanjima ( nakon prethodno provedenih pretklinikih
ispitivanja ) i to uglavnom na zdravim mlaim osobama, te zbog toga nisu pogodne za svakog bolesnika, a
pogotovo ne za djecu i starije osobe s mnotvom komorbiditeta.
Kada pratimo lijek, od npr. uzimanja tablete, on prolazi kroz nekoliko farmakokinetikih faza. Najprije
slijedi apsorpcija iz probavnog sustava u portalnu cirkulaciju i metabolizam u jetri, koji se djelomino moe
odvijat ve i u crijevima. Zatim slijedi distribucija lijeka po organizmu koja je ovisna o svojstvima lijeka i
stanju organizma. Mogua je i pojave redistribucije kada se lijek iz jednog tkiva ponovno distribuira u drugo
tkivo ( anestetici se redistribuiraju u masno tkivo ). U distribuciju lijeka uplie se njegova eliminacija putem
bubrega u urin, jetrom u u, pluima u atmosferski zrak, koom putem znoja, slinom, majinim mlijekom itd.
Sve ove faze u ivotu lijeka su vrlo sloene i mogue su brojne interakcije.

Apsorpcija
Za spojeve koje ne dajemo direktno u krvotok intravenskom primjenom trebaju se transportirati od mjesta
primjene do sistemske cirkulacije. Za lijek smatramo da se apsorbirao kada je uao u krvne kapilare. Transport
lijeka preko membrane ukljuuje jedno ili vie slijedeih postupaka :pasivna difuzija, filtriranje, aktivni
transport , olakani transport, ionski transport u paru ( kotransport ), endocitoza i egzocitoza . Apsorpcija lijeka
ovisi o nizu fizikalno-kemijskih imbenika, dva najznaajnija su zasigurno lipofilnost i solubilnost.
Gastrointestinalna membrana graena je od epitelnih stanica koje se sastoje od vrsto spojenih fosfolipida koji
su mjestimice proeti s proteinima. Prema tome, transcelularni prolaz lijekova kroz epitelne stanice crijeva
ovisi o njihovoj sposobnosti prolaska kroz lipidni dvosloj tj. o njihovoj liposolubilnosti. Iako je korelacija
izmeu permeabilnosti lijeka i njegovoj liposolubilnosti jasna, ponekad se iz lipofilnosti ne moe predvidjeti
permeabilnost lijeka.
Drugi putovi apsorpcije lijeka su plua, koa, miii, sluznica usne upljine i sublingvalno, pri emu se kod
svih navedenih mjesta apsorpcije izbjegava metabolizam prvog prolaska, dok apsorpcijom iz eludca,
tankog i debelog crijeva metabolizam prvog prolaska moe biti izraen i tako smanjiti bioraspoloivost lijeka.
Jednostavna mjera apsorpcije je omjer koncentracije spoja u krvi nakon intravenske i ne intravenske primjene (
npr. oralno ). Ova vrijednost se naziva se bioraspoloivost i obino se izraava kao postotak , a definirana je
kao frakcija oralne doze koja nakon primjene dosee u sistemski krvotok:

U formuli je Doralna distribucija spoja nakon oralnog davanja lijeka i Di je raspodjela nakon intravenske
primjene. Lijek s visokim metabolikim klirensom je uvijek supstrat opsenog prvog prolaza kroz jetru, to
rezultiralo niskom bioraspoloivou. Osim prolaska kroz membrane, lipofilnost lijeka je vana i zbog afiniteta
za enzime. Spojevi s veom lipofilnou imaju ujedno i veu sklonost vezanja za metabolike enzime.

Distribucija i klirens
Pouzdano predvianje dvaju temeljnih ljudskih farmakokinetikih parametara, sustavni klirens lijeka i prividni
volumen distribucije , potrebno je za odreivanje veliine doze i uestalosti doziranje. Tradicionalno se ta dva
parametra izvode iz pretklinikih in vitro i in vivo istraivanja na temelju dobivenih podataka o apsorpciji ,
distribuciji , metabolizmu i izluivanju ispitivanog lijeka.
Volumen raspodjele ( ili volumen distribucije, Vd ) povezuje koliinu lijeka u tijela ( D ) s koncentracijom
lijeka u krvi ( Cb ), plazmi ( Cp ) ili vodi ( Cu nevezani lijek ):

Taj volumen je samo prividan ili teoretski i to je on vei lijek je vie razrijeen u plazmi tj. vie se lijeka
raspodjeljuje u okolnom tkivu ( ekstravaskularno ), te njegova raspodjela nije homogena. Volumen raspodjele
pokazuje distribuciju lijeka izmeu plazme i drugih tkiva nakon oralne ili parenteralne primjene. Ako je lijek
izrazito liposolubilan ( nepolaran i neioniziran ), slabo vezan za plazmatske proteine i ako se rasporeuje u
masnom tkivu njegov volumen raspodjele drastino raste (klorokin). U koliko je lijek slabo topljiv u lipidima
( polaran, ioniziran ) i vezan u visokom postotku za plazmatske proteine, nee moi prolaziti kroz sve
fizioloke barijere u tijelu, te e imati nizak volumen raspodjele.

Klirens je mjera koja stavlja u odnos brzinu eliminacije lijeka i koncentraciju lijeka, te se moe definirati u
odnosu na krv ( CLb ), plazmu ( CLp ) ili tjelesnu vodu ( CLu, nevezani lijek ). Poto se klirens odvija u
bubregu, pluima, jetri, miiima i drugim organima ( npr. krv ), potrebno je odrediti klirens za svaki pojedini
organ i njihovom sumacijom dobiti sistemni klirens. U jetri se zbiva biotransformacija lijeka ili njegovo
nepromijenjeno izluivanje u u, a u bubrezima se takoer vri nepromijenjeno izluivanje urinom.
Eliminacija pluima karakteristina je za plinovite anestetike.

U distribuciji lijeka bitne su jo dvije vrlo vane fizioloke barijere, a to su hemato-encefalina barijera i
placentarna barijera.

Hemato-encefalina barijera
Jedna od najvanijih znaajki mozga i lene modine je da su potpuno odvojeni od krvi
putem krvno-modane barijere. Ta barijera se prua preko 400 kilometara kapilara koji prolaze kroz
mozak i kraljeniku modinu , a ima vrlo sloenu grau koja se sastoji od mree endotelnih
stanica , astroglije, pericita , perivaskularnih makrofaga i bazilarne lamine Jasan dokaz za postojanje
nepropusne barijere postavio je u 1909 Edwin Goldman ubrizgavajui boju u krvotok takora, pri
emu je dolo do obojenosti itavog tijela takora, osim mozga i kraljenike modine. Injekcijom
boje u modane komore dobio je obojenost mozga i lene modine, ali ne i ostatka tijela. Endotelne
stanice u kapilarama veine organa u tijelu sadre sitne pore koje omoguuju nesmetan prolazak
manjim molekulama, dok kapilare u mozgu nemaju te pore jer su im endotelne spojene
kontinuiranim vrstim vezama koje proizvode transmembranski proteini. Interakcijom tih proteina
uspjeno se blokira slobodna difuzija polarnih topljivih molekula. Hemato-encefalina barijera
znaajno oteava ulazak gotovo svim molekulama iz krvi u mozak, osim malim i lipofilnim
molekulama ili onim molekulama koje ulaze u mozak aktivnim transportom, osobito esencijalni
nutrijenti, prekursori i kofaktori.
Za lijekovi koji trebaju djelovati u sredinjem ivanom sustavu nije dovoljno samo da prou preko barijere,
nego da se zadre i dovoljno dugo kako bi mogli postii svoj uinak . To znai da ne elimo da lijek postane
supstratom za transportere koji izbacuju lijekove iz mozga. Ima najmanje est takvih usmjerenih transportera
koji su zasluni za izbacivanje tvari. Najistaknutiji od njih je fosforilirani glikoprotein ili p-glikoprotein ( p-gp
), lan obitelji membranskih transportera nazvanih ATP binding cassette ( ABC ), koji je u ljudi kodiran genom
rezistencije na lijekove 1 ( MDR1, multidrug resistance gene 1 .) P - glikoprotein nalazi se na apikalnoj
povrini endotelnih stanica kapilara u mozgu okrenutih prema vaskularnog lumenu i doprinosi slaboj

propusnosti za velik broj visoko lipofilnih lijekova.

Mehanizmi kojim tvari mogu ulaziti u sredinji ivani sustav ukljuuje nosaima posredovan influks (npr.
glukoza, amini, amino kiseline, monokarboksilatei, nukleozidi i mali peptidi), receptorom-posredovana
transcitoza (npr., inzulin i prijenosa), apsorpcijom posredovana transcitoza (npr. histoni), vrstim spojevima
posredovana modulacija (npr. polarna otopljene tvari) i pasivna difuzija.

Hemato-placentarna barijera
Prijenos spojeva posredovan je, kao i u krvno-modanoj barijeri, proteinskim prijenosnicima smjetenih na
membranama posteljice. Prijenosnici veim dijelom spadaju u porodici ABC ( ATP binding cassette ) sa
identificirana 52 lana, a od tih lanova pet proteina ima veu ulogu u transportu od ostalih ( p-gp,
ABCG2/breast cancer resistance protein, MRP1-3 ). Ostali prijenosnici ukljueni u transport lijekova
su SLC ( solute carrier protein ), organski anionski i kationski transporter ( OCT, OAT ), ekstraneuronalni
monoaminski transporter, transporteri za monoamine, monokarboksilne kiseline i nukleozide. Otrovna sredstva
iz okolia mogu biti supstrati tim istim transporterima i utjecati na njihovu indukciju. Na primjer, aflatoksin
B1, toksini spoj koji se povezuje s tumorima jetre, supstrat je ABCG2/BCRP, ali ne p-glikoproteina.
U posteljici, sinciciotrofoblast i fetalni kapilarni endotel izraavaju na svojoj povrini transportere. Apikalna
i bazalna membrana sinciciotrofoblasta izraavaju razliite prijenosnike, to dovodi do polarizacije prijenosa.
Nosai mogu ili poveavati ( apsorpcijski prijenos, uptake transport) ili smanjivati ( efluks transporter )
koncentraciju sastojaka u stanici. Ekspresija transportera na apikalnoj povrini sinciciotrofoblasta moe
zatititi fetus od izlaganja razliitim spojevima, dok efluks transporteri na bazolateralnoj membrani mogu imati
suprotan uinak. Nosai lokalizirani na razliitim stranama membrane vjerojatno djeluju sinergistiki.

Metabolizam
Svrha metabolizma lijeka je da se povea njihova topljivost u vodi, tako da bi se poboljao njihovo izluivanje
iz tijela. Postoje tri vrste biotransformacijskih reakcija ukljuenih u metabolizam lijekova i drugih egzogenih
spojeva ( ksenobiotici ), a to su oksidacijsko-redukcijske reakcije, hidrolize i konjugacija. Veina tih enzima
koji sudjeluju u pretvorbi lijekova su smjeteni u jetri, te je zbog toga jetra iznimno vana u metabolizmu
velike veine lijekova i potrebno je uvijek procijeniti funkciju jetre prije davanja nekog lijeka koji se opseno
metabolizira. Osim jetre biotransformacija lijekova odvija se na drugim lokacijama u tijelu ( crijeva, plua,
plazma ). Oksidativni metabolizam putem citokrom P450 enzima je primarna metoda metaboliziranja lijeka.
Ovi enzimi monooksigenaze obuhvaaju vrlo raznoliku obiteljlji hemoproteina i uglavnom se nalaze u
endoplazmatski retikulum i mitohondrijima, osobito u jetri i tankom crijevu. Identificirano je vie od 60
kljunih izoformi citokroma P450 enzima sa stotinama genetskih varijacija.
Biotransformacija moe neku tvar uiniti manje aktivnom ili ju inaktivirati, ali isto tako moe doi do
preobrazbe u aktivni ili toksini spoj. Zbiva se u vremenu izmeu apsorpcije i eliminacija, a ponekad ve i u
crijevima. Biotransformacija je podijeljena u dvije faze. U fazi I lijek se pretvara u polarniji oblik adicijom ili
otkrivanjem funkcionalnih skupina ( -OH, -NH2, -SH ). Takav polarniji oblik ili se izluuje ili ulazi u fazu
II gdje se zbiva konjugacija ili sintetske reakcije s glukuronskom, sulfornom, octenom kiselinom ili
aminokiselinama. Izoniazid stupa najprije u acetilaciju stvarajui N-acetil konjugat ( 2. faza ), a tek onda ide u

1. fazu gdje se hidrolizira u izonikotinsku kiselinu.

Glatka endoplazmatska mreica u svojoj lipofilnoj membrani sadri oksidaze mjeovite funkcije ( MFO )
ili monooksigenaze, koje koriste reducirajue agense poput NADPH i molekularni kisik, pri emu se jedna
molekula kisika pojavljuje u produktu, a jedna u molekuli vode. Jaka oksidacijska svojstva kisika omoguuju
oksidaciju velikog broja lijekova zajedno s niskom specifinou za supstrate enzima i topljivou u mastima.
Flavoprotein NADPH citokrom P450 reduktaza ( sastoji se od 1 mol FMN + 1 mol FAD ) i
hemoprotein citokrom 450 ( terminalna oksidaza; CYP ) imaju kljunu ulogu u oksido-redukcijskim
reakcijama. U usporedbi s enzimima II. faze CYP je trom katalizator i njegove reakcije su spore. CYP se
pojavljuje u viestrukim oblicima i raznolikost se poveava uzimanjem ili izlaganjem egzogenim
kemikalijama. U fero-obliku maksimalno apsorbira svjetlo pri valnoj duljini od 450 nm. Za mikrosomsku
oksidaciju potrebno je CYP, CYP reduktaza, NADPH i molekularni kisik, a proces tee u nekoliko faza:

1. udruivanje oksidiranog ( ) P450 s lijekom ( RH ) binarni kompleks

2. NADPH doniranjem elektrona reducira flavoprotein P450-reduktazu
3. Flavoprotein reducira P450-Lijek kompleksa ( )P450-RH
4. NADPH donira elektron flavoproteinu za redukciju molekularnog kisika
5. stvaranje kompleksa aktivirani kisik P450-lijek O2-( )P450 RH
6. Prijenos kisika unutar kompleksa do lijeka ( RH + O ROH ), stvaranje molekule vode i novi
kompleks ( P450 ROH
7. Disocijacija oksidiranog lijeka ROH od ( ) P450

Ponovljena uzastopna primjena lijeka dovodi do indukcije ekspresije odreenog CYP-a pospjeujui njegovu
sintezu i inhibirajuu njegovu razgradnju. Tako dolazi do smanjene uinkovitosti nekog lijeka zbog njegove
pretjerane inaktivacije zbog poveanog broja CYP-ova, a isto tako moe doi i do pretjerane djelotvornosti
( toksinosti ) nekog lijeka u koliko je taj CYP lijek zapravo aktivirao, a ne inaktivirao. Lijek moe inducirati i
stvaranje razliitih izoformi CYP-a.

Kinetika apsorpcije i eliminacije

Eliminacijom prvog reda smatra se brzina eliminacije koja nema prag zasienja i brzina eliminacije lijeka
proporcionalna je umnoku klirensa i koncentracije. Kod eliminacije koja se obavlja kinetikom prvog reda,
klirens moe dobiti povrinom ispod krivulje u grafu koncentracija vrijeme( AUC area under curve ).
Karakteristike lijekova koji imaju eliminaciju prvog reda su neovisnost poluvijeka eliminacije o dozi i
neovisnost klirensa o dozi.
Kod eliminacije ogranienog kapaciteta ( = zasitljiva; =saturabilna; =eliminacija ovisna o dozi; =nelinearna

eliminacija ) odreene doze lijeka dovode do zasienja metabolikih putova i njegove eliminacije. To ima za
posljedicu smanjenje klirensa pri viim dozama. AUC e se takoer poveavati, ako skraujemo trajanje infuzije lijeka , zbog
sporijeg klirensa pri viim plazmatskim koncentracijama . Primjer za nelinearnu kinetiku eliminacije je antimetabolit 5 - FU ,
vjerojatno zbog zasienosti pretvorbe u dihidrofluorouracil enzimom dihidropirimidinskom dehidrogenazom. Paklitaksel je
takoer pokazao da imaju nelinearnu farmakokinetiku.

Suprotna je situacija kada se apsorpcija lijeka iz probavnog sustava moe zasititi . U ovom sluaju poveanje
doze ima za posljedicu neproporcionalno poveanja AUC . Gastrointestinalna apsorpcija lijekova koji nalikuju
prirodnim spojevima esto je posredovana aktivnim transportnim procesima u stjenci crijeva koji pokazuju
saturabilnu kinetiku. Analozi folne kiseline ( metotreksat ili leukovorin ) i analozi aminokiselina ( melfalan ) su
primjeri lijekova sa saturabilnom apsorpcijom. Eliminacija acetilsalicilne kiseline pri niim dozama ide
kinetikom prvog reda, dok pri viim dozama saturacijskom kinetikom.
Pri koncentracijama veima od Km brzina eliminacije je gotovo neovisna o koncentraciji i to se
naziva eliminacija pseudonultog reda. Kada doza prelazi kapacitet eliminacije, koncentracija raste sve dok i
doza raste, a do ravnotenog stanja ne dolazi. Etanol, ASA i fenitoin imaju eliminaciju ogranienog kapaciteta,
te klirens i AUC nemaju praktinog znaenja. Kod lijekova visoke ekstrakcije veina lijeka biva eliminirana
prvim prolaskom kroz organ, te njihova eliminacija ovisi o perfuziji organa, vezanosti za plazmatske proteine i
o njihovoj razdiobi u krvne stanice.

Poluvijek eliminacije i akumulacija lijeka

Poluvijek eliminacije je vrijeme potrebno da se koliina lijeka smanji za polovinu, a upuuje i na podatak o
vremenu potrebnom da se dosegne 50% ravnotenog stanja. Infuzijom lijeka nakon jednog poluvijeka ( za
svaki lijek je to drugi broj ) postie se 50% ravnotene koncentracije, nakon dva poluvijeka 75%, a vie od
90% nakon etiri poluvijeka. Postizanjem ravnotene koncentracije u plazmi nastupa nakon jednog poluvijeka
50% eliminacija lijeka ( t1/2 ), nakon dva 75%, a nakon etiri postignuta je 90% eliminacija.

Veina se lijekova daje kao fiksna doza i to u pravilnim intervalima kako bi se postigla najbolja terapijska
uinkovitost. Trajanje terapijskog uinka povezano je s poluvijekom ivota ( plasma half-life). T 1/2 nekog
lijeka u plazmi je jedan od glavnih faktora za uspostavljanje optimalnog reima doziranja. Uzimanje lijekova s
kratkim T1/2 zahtijeva esto doziranje ( npr. vie puta dnevno uzimanje tableta ) i esto rezultira slabijom
suradljivou pacijenata. Poto poluvijek eliminacije ovisi o volumenu distribucije i klirensu lijeka,
modifikacijom tih parametara tj. poveanjem volumena distribucije ili smanjenjem klirensa, mogue je
produiti T1/2. U praksi je puno je jednostavnije u terapiju uvesti novu modificiranu molekulu s razliitim
poluvijekom eliminacije, nego mijenjati klirens kod pacijenta dodavanjem dodatnog lijeka. Drugi pristup
prolongacije poluvijeka je koritenje posebnih formulacija lijeka s produljenim otputanjem ili paralelnim
davanjem inhibitora enzima odgovornih za razgradnju lijeka. Metoprolol ,antagonista adrenergiki
receptora, ima relativno kratak T1/2 ( manje od tri sata ) , pa je zbog toga razvijena formulacija lijeka u obliku
tablete koja se uzima samo jednom dnevno. Kod takvog jednodnevnog doziranja uoen je bolji i jednoliniji

( manje oscilacija ) uinak na sranu frekvenciju i sistoliki krvni tlak . Takoer dobar primjer za koritenje
inhibitora enzima je lijeenje parkinsonove bolesti, gdje se uz levodopu daju inhibitori katekol-Ometiltransferaze i inhibitori dopa-dekarboksilaze, to znaajno pridonosi terapijskoj uinkovitosti levodope.
Akumulacije lijeka je obrnuto proporcionalna frakciji doze koja se izgubi tijekom jednog intervala doziranja (
razmak izmeu dviju doza ), a frakcija koja ostaje moe se iz intervala doziranja i poluvijeka. Do akumulacije
dolazi kada je razmak izmeu dviju doza krai od vremena potrebnog da prou 4 poluvijeka eliminacije lijeka.
Pokazatelj akumulacije je akumulacijski faktor

Bioraspoloivost
Bioraspoloivost je dio nepromijenjenog lijeka koji dospijeva u sistemnu cirkulaciju nakon primjene bilo
kojim putem . Digoksin se slabo apsorbira u crijevima, te 70% dospijeva u sistemnu cirkulaciju. Visoka
hidrofilnost ( atenolol ) onemoguuju lijeku prolazak kroz lipidne membrane, a visoka lipofilnost slabu
prolaznost kroz vodeni sloj uz samu stanicu. Neki pak lijekovi podlijeu povratnom transportu Pglikoproteinima iz stanica crijeva u lumen, ali se taj transport moe inhibirati ( sok od grejpa ), to e poveati
apsorpciju.
Lijek prije dolaska u sistemnu cirkulaciju moe biti supstrat mnogih modifikacija ili biti eliminiran u u, a to
se naziva eliminacijom prvog prolaska. Moe doi do metaboliziranja u crijevnoj stjenci ( npr. CYP3A4 ), u
portalnom krvotoku, ali se najee dogaa u jetri. Uinak eliminacije prvog prolaska kroz jetru moe se
izraziti:

Sistemna bioraspoloivost lijeka (F) moe se procijeniti na temelju opsega apsorpcije (f) i ER:

Morfin se gotovo 100% apsorbira u crijevima ( f=1 ), a ER u jetri je 0,67, tako da 1-ER kod morfina iznosi
0,33. Bioraspoloivost mu je 33%.
Brzina apsorpcije lijeka ovisi o mjestu primjene i o farmaceutskoj formulaciji lijeka ( djelatna tvar +
pomone tvari ). Kada brzina apsorpcije ne ovisi o koliini lijeka koji ostaje u crijevima, nego o brzini
pranjenja eludca ili svojstvima formulacije s modificiranim otputanjem, tada se apsorpcija
odvija mehanizmom nultog reda. Kada je sav lijek otopljen u GI-tekuini i kada je apsorpcija razmjerna GIkoncentraciji radi se o mehanizmu prvog reda.

Kod oralne primjene terapijske koncentracije lijeka u krvi mogu se postii tako da se primijenjena doza
povea. Lijekovi visoke ekstrakcije u jetrima imaju manju bioraspoloivost, veu terapijsku varijabilnost
zbog individualnih razlika u jetrenim funkcijama i prokrvljenosti, te se u jetri stvara puno toksinih metabolita
kao kod Lidokaina i verapamila ( terapija srane aritmije, metaboliti toksini za CNS ), to se moe zaobii
sublingvalnom, rektalnom ( samo krvne ile donjeg dijela rektuma zaobilaze jetru ), transdermalnom i IVprimjenom. Kod lijekova niske ekstrakcije u jetrima zaobilaenjem prvog prolaska kroz jetru ne postie se
znatnija promjena u Bioraspoloivosti.

Vezanost za plazmatske proteine

Intenzitet i trajanje uinka lijeka usko su povezani sa slobodnom frakcijom lijeka na mjestu djelovanja tj.
onim dijelom koji nije vezan za plazmatske proteine. Iako je izravno mjerenje koncentracije nevezanog lijeka
na mjestu djelovanja nemogue, smatra se da je koncentracija slobodnog lijeka u plazmi dobar korelat
koncentraciji na mjestu djelovanja . Postoji pretpostavka da je vezanje lijeka za proteine i tkiva reverzibilno, te
da postoji ravnotea izmeu vezane i nevezane frakcije lijeka, koja se moe u svakom trenutku pod odreenim
okolnostima pomaknuti na jednu stranu.
Vezane lijeka za plazmatske proteine je prouavano vie od 100 godina, ali se i dalje teko moe predvidjeti.
Postoje brojne in vitro metode za odreivanje vezanosti za proteine , ukljuujui ravnotenu dijalizu ,
dinamiku dijalizu , ultrafiltraciju , ultracentrifugiranje , kromatografija iskljuivanja i kruni dikroizam.
Moe se zakljuiti da je vezanost za plazmatske proteine, i interakcije koje iz toga proizlaze, jedan
nepredvidljiv farmakokinetski parametar.

Vremenski slijed uinka lijeka i doziranje

Prema vremenskom slijedu uinka lijeka on moe biti neposredni, odgoeni ili kumulativni.

Neposredni uinci. Odnos izmeu uinka i koncentracije lijeka nije linearna, to se moe vidjeti na
primjeru enalaprilu, inhibitora enzima ACE-a, koji vrnu koncentraciju postie za 3 sata, a poluvijek
eliminacije mi je 3 sata. lijek se primjenjuje jednom na dan, tako da proe 7 poluvijekova do slijedee
primjene. Stupanj inhibicije odreuje se E max modelom, pri emu EC50 predstavlja

koncentraciju lijeka sa 50% djelotvornou Emax. Nakon 4 T1/2 ( 12h ) uinak lijeka tj.
inhibicija je manja za samo 20%, nakon 24h djelotvornost je 33%, a kada je koncentracija
lijeka manja od 1%, djelotvornost je gotovo jednaka polovini EC50. Kada je koncentracija
lijeka izmeu i 4x EC50 promjena uinka lijeka je line arna funkcija jer se nakon

svakog T1/2 gubi 13% uinka lijeka, a kada je koncentracija manja od EC50 intenzitet
lijeka pada eksponencijalno.

Odgoeni uinci. To je farmakokinetski fenomen koji nastaje zbog vremenske potrebe za distribuciju
lijeka iz plazme do organa i prisutan je kod gotovo svih lijekova. Antikoagulans varfarin zbog sporog
prometa fiziolokih tvari povezanih s njegovim uinkom ima odgoeno djelovanje na protrombinsko
vrijeme jer protrombinski kompleksa ima poluvijek eliminacije od 14 sati i taj poluvijek odreuje
vrijeme potrebno da koncentracija faktora zgruavanja postigne novo ravnoteno stanje.

Kumulativni uinak. Renalna toksinost gentamicina izraenije je ako se lijek primjenjuje

konstantnom infuzijom, nego intermitento jer je za toksinost bitna akumulacija aminoglikozida iako
se na oba naina postiu ista srednja koncentracija u ravnotenom stanju. Intermitentno davanje lijeka
ima viu vrnu koncentraciju i dolazi do zasienja mehanizama unosa lijeka u korteks bubrega. Opseg
vezanja lijekova za DNA u terapiji tumora proporcionalan je koncentraciji lijeka u plazmi, te je
izraeno kumulativno djelovanje ( AUC individualizacija terapije ).

Veina lijekova se primjenjuje tako da se odrava uravnoteena koliina lijeka u organizmu pomou doze
odravanja koja mora biti jednaka koliini lijeka koji se eliminira, a najznaajniji imbenik je klirens. Brzina
ulaska mora odgovarati brzini eliminacije da bi se odravala ciljna koncentracija ( TC, jednadba 1 ). Kod
oralne primjene, kada je bioraspoloivost manja od 100%, tada treba uzeti u obzir brzinu doziranja ( jednadba
2 ). Kod lijekova koji imaju dugi poluvijek eliminacije potrebno je due vremena da se postigne ravnoteno
stanje. Tada se primjenjuje udarna doza koja bre povisuje plazmatsku koncentraciju do eljene razine i daje
se uglavnom jednokratnom primjenom odabranim putem. U veini sluajeva se faza raspodjele lijeka u
razliite tjelesne odjeljke ne smije zanemariti kod izrauna udarne doze. Udarna doza izraunata pomou
prividnog volumena raspodjele kod lijekova koji imaju apsorpciju veu od distribucije, moe dovesti do
neeljene prevelike koncentracije lijeka u plazmi i do tetnih uinaka. U takvim situacijama je sporija IVprimjena kljuna jer e se smanjiti mogui prolazni tetni uinci kao kod npr. lidokaina koji trenutano ima
tetne uinke ili kod IV davanja teofilina gdje se udarna doza daje u razdoblju od 20 minuta. Kod opetovane
primjene udarne doze doi e samo do prosjene ravnotene koncentracije, pa se treba uzeti u obzir jednadba
(4).

Eliminacija lijekova Bubreg

Bubreg obavlja fizioloku funkciju filtriranja , sekrecije i reapsorpcije tvari. Vano je razumjeti implikacije tih

razliite procesa u farmakokinetiku lijekova . Na primjer , filtracija se odnosi samo na onu frakciju
cirkulirajueg lijeka koji nije vezan za proteine plazme, a takoer filtracija ima ograniene mogunosti zbog
veliine glomerularnih pora i prisutnog negativnog naboja. Pore su veliine 8 nm i molekule vee od 8 nm koje
na sebi jo dodatno imaju negativni naboj biti e vrlo teko i rijetko filtrirane, dok manje molekule sa
pozitivnim nabojem puno lake i ee.
Za lijekove koji se filtriraju moe se pretpostaviti da ako osoba ima smanjenu funkciju bubrega tj. smanjena
mogunost glomerularne filtracije, moe doi do neeljenog nakupljanja lijeka u organizmu, te je potrebna
prilagodba doze i procjena stanja bubrega. Eliminacija mnogih lijekova je izrazito ovisna o glomerularnoj
filtraciji. Meu razliitim mehanizmima bubrene eliminacije, glomerularne filtracije je najvanija upravo
zbog velikog broja zahvaenih lijekova.
Za lijekove koji su aktivno secerniraju , glomerularna filtracija je od manje vanost od bubrenog protoka
plazme. Za neke lijekove je afinitet za transportne proteine vei neko onaj za plazmatske proteine za koje su
vezani, pa bivaju isupani iz plazme i prebaeni u urin . Takvi lijekovi mogu postii vrijednosti klirensa
gotovo jednake onima bubrenom protoku plazme. Od transportera zaslunih za aktivnu sekreciju najvaniji su
transporteri za organske kiseline i baze ( OCT i OAT ), transporter za nukleozide i p-glikoprotein.
Lijekovi koji su aktivno izluuju e se takoer akumulirati u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega zbog
injenice da se bubreni protok plazme smanjuje paralelno sa glomerularnom filtracijom . Lijekovi iji klirens
ovisi o transporterima mogu stupiti u interakciju s drugim tvarima koji su supstrati istih transportnih proteina.
Tubularna reapsorpcija lijekova slijedi principe pasivne neionske difuzije i ovisna je o pH urinu i pKa lijeka.
Ako je prisutan pH urina koji pogoduje stvaranju neioniziranog oblika lijeka, onda e doi do poboljanja
lipofilnosti i poveat e se njegova pasivna reapsorpcija. Opseg ovog procesa je takoer ovisan i o volumenu
urina. Normalno je pH urin kiseli, ali se moe mijenjati raznim sredstvima, ali i sama bolest moe dovesti do
promjene pH.

Eliminacija lijekova Jetra

Jetra igra vanu ulogu u sintezi i izluivanje unih kiselina, u metabolizmu i transportu kolesterola, te u
metabolizmu i eliminaciji endogenih i egzogenih tvari. Do druge polovice dvadesetog stoljea se
pretpostavljalo da je pasivna difuzija, voena prema fizikalno-kemijskih svojstvima molekula, odreivala unos
i eliminaciju lijekova i metabolita preko bazolateralne i apikalne membrane hepatocita. Danas se zna da to nije
tono, nego da eliminacija lijekova ide preko niza transportnih proteina.
Hepatociti su vrlo polarizirane stanice s obzirom na ekspresiju transportnih proteina na bazolateralnoj ili
apikalnoj strani membrane. Bazolateralna membrana je ona strana hepatocita okrenuta prema sinusoidima, dok
je apikalna membrana okrenuta prema kanalikulima. Izmeu membrana susjednih heaptocita nalaze se vrsti
spojevi koji odvajaju lumen unih kanalia od sistemne cirkulacije. Veliki pore ( fenestre ) od sinusoidalnih
endotelnih stanica omoguuju komunikaciju izmeu bazolateralne membrane hepatocita i sinusne
plazme. Bazolateralni unos tvari iz sustavne cirkulacije prvi je korak u jetrenom klirensu spojeva, a to
objanjava zato na bazolateralnoj membrani postoji obilje transportnih proteina. Neki od njih su o natriju
ovisni kotransportni polipeptid za taurokolat ( NTCP, sodium-dependent taurocholate cotransporting
polypeptide ), polipeptidni transporteri za organske anione ( OATPs, organic anion transporting polypeptides ),
Organski anionski transporter ( OAT ) i organski kationski transporter ( OCT ).
Tvari se izluuju u u prvenstveno putem ATP-ovisnim prijenosnicima iz ABC superobitelji ABC

transportera ( npr., multidrug-resistance protein, MDR ). U novije vrijeme je otkriven i ekstruzijski izmjenjiva
za lijekove i toksine (multidrug and toxin extrusion exchanger 1, Mate 1 ) na apikalnoj strani membrane.
Pumpa za izbacivanje unih soli ( Bile salt export pump, BSEP ), lan ABC transportera, nalazi se iskljuivo
u kanalikularnoj membrani hepatocita. BSEP ima uzak spektar supstrata i transportira prvenstveno
monoanionske, konjugirane une kiseline. Samo nekoliko lijekova su opisani kao BSEP supstrati, a to su
pravastatin i vinblastin.
P - glikoprotein ( MDR1 , ABCB1) djeluje kao efluks pumpa za irok spektar tvari ukljuujui amfifilne
kationske lijekove, steroidne hormone , hidrofobne peptide i glikolipide. U jetri se P - gp nalazi na
kanalikularnoj membrani hepatocita, ali je njegova ekspresija za oko sedam puta manja od one u crijevima.
Osim toga , zabiljeene su visoke individualne razlike u ekspresije.
Ostali transporteri u jetri su MRP2 ( organski anionski transporter na apikalnoj membrani ), MRP3, MRP4,
BRCP itd.

Literatura:
1. B.Katzung:Temeljna i klinika farmakologija. 11. izdanje, McGraw Hill, New
York
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition,
7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012
3. D Craig Brater: Measurement of renal function during drug development; Br J
Clin Pharmacol. 2002 July; 54(1): 8795
4. Mark J. Ratain, MD and William K. Plunkett, Jr, PhD: Principles of
Pharmacokinetics; Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Kufe DW, Pollock
RE, Weichselbaum RR, et al., editors.Hamilton (ON): BC Decker; 2003.
5. Mohammad S. Alavijeh, Mansoor Chishty, M. Zeeshan Qaiser, Alan M. Palmer:
Drug Metabolism and Pharmacokinetics, the Blood-Brain Barrier, and Central
Nervous System Drug Discovery; NeuroRx. 2005 October; 2(4): 554571.
6. Kirsi Vhkangas, Pivi Myllynen: Drug transporters in the human bloodplacental barrier; Br J Pharmacol. 2009 October; 158(3): 665678.
7. K Kock, K.L.R Brouwer: A Perspective on Efflux Transport Proteins in the Liver;
Clin Pharmacol Ther. 2012 November; 92(5): 599612

Sadrzaj
Apsorpcija................................................................................................................. 2
Distribucija i klirens.................................................................................................... 3
Hemato-encefalina barijera......................................................................................... 4
Hemato-placentarna barijera........................................................................................ 5
Metabolizam.............................................................................................................. 5
Kinetika apsorpcije i eliminacije.................................................................................... 7
Poluvijek eliminacije i akumulacija lijeka........................................................................8
Bioraspoloivost.......................................................................................................... 9
Vezanost za plazmatske proteine..................................................................................10
Vremenski slijed uinka lijeka i doziranje......................................................................10
Eliminacija lijekova Bubreg...................................................................................... 11
Eliminacija lijekova Jetra......................................................................................... 12
Literatura:................................................................................................................. 13