DIJAGNOSTIKI TESTOVI

Odreivanje verovatnoe bolesti u dijagnostikom procesu

Donoenje odluke o dijagnozi (postojanju bolesti) bazira se na probabilistikim principima
dijagnostikog procesa. Odreivanje verovatnoa bolesti uglavnom se odvija u nekoliko
koraka. U dijagnostikom procesu poinje se sa nekom osnovnom verovatnoom bolesti. Za
tako neto najjednostavnije je uzeti stopu prevalencije, to je ekvivalentno verovatnoi neke
bolesti pre bilo kakvog lekarskog pregleda ili dijagnostikog testiranja. Ova poetna
verovatnoa koriguje se navie ili nanie na osnovu novih informacija iz svakog sledeeg
dijagnostikog postupka, to ukljuuje istoriju bolesti, objektivni pregled i dijagnostike
procedure.
Procena verovatnoe bolesti pre svakog dijagnostikog postupka (testa) naziva se pretest
verovatnoa (a priori verovatnoa), dok se procena verovatnoe bolesti posle izvoenja
testa naziva posttest verovatnoa (a posteriori verovatnoa). Posttest verovatnoa je manja
ili vea od pretest verovatnoe u zavisnosti od rezultata testa. U sluaju pozitivnog testa
posttest verovatnoa bolesti bie vea, a u sluaju negativnog testa manja od pretest
verovatnoe (Slika 1).

Slika 1. Promena posttest verovatnoe bolesti u odnosu na pretest verovatnou

u zavisnosti od rezultata testa

Merenje tanosti dijagnostikih testova

Odluivanje u medicini zahteva planiranje koraka koji e biti preduzeti u reavanju problema.
Kada je u pitanju dijagnoza, odluivanje podrazumeva evaluaciju tanosti dijagnostikih
procedura, interpretaciju pozitivnih ili negativnih dijagnostikih rezultata i modelovanje
kompleksnog problema specifinog pacijenta, i izbor najprihvatljivijih pristupa problemu.
Navedeni koraci predstavljaju primenu probabilistikih i statistikih principa na
individualnom pacijentu.
1
esto u medicini postoje dijagnostiki testovi (ili procedure) za koje se smatra da su
referentni standard (zlatni standard) odnosno da su najtaniji kada je potrebno postaviti
dijagnozu neke bolesti. Referentni (zlatni) standard je u datom trenutuku najbolji raspoloivi
kriterijum ili standard za postavljanje konane dijagnoze pravog stanja zaraze ili bolesti.

Kada upotreba referentnog testa nije pogodna za redovnu primenu u praksi zbog nekog
nedostatka (komplikovana procedura, invazivna procedura, dugo vreme ekanja, visoka cena)
pribegava se primeni drugih testova koji te nedostake nemaju ali obino imaju manju tanost
od referentnog standarda. Zato je neophodno oceniti tanost tih testova.

Tanost dijagnostikih testova (procedura) ispituje se u dijagnostikim studijama. U tim

studijama predmet ispitivanja su ispitanici za koje ispitivanja pre izvoenja testa ukazuju na
postojanje bolesti (ciljna populacija). Dijagnostiki test, iju tanost treba oceniti naziva se
indeksnim testom.

Tanost indeksnog testa ocenjuje se u odnosu na referentni test (zlatni standard) koji
pruaju poznavanje pravog stanja bolesti to je neophodno u dijagnostikim studijama.

Indeksni test iz dijagnostike studije u praksi moe postati standardan test ako je njegova
tanost zadovoljavajua za reavanje konkretnog zdravstvenog problema. Lekaru je u praksi
dostupan samo standardan, a ne i referentni test. Poznavanje tanosti testova moe biti
upotrebljena u praksi da se, na osnovu rezultata dijagnostikog testa, izrauna verovatnoa
postojanja ili odsustva bolesti.

Poreenje dijagnostikih rezultata indeksnog testa i rezultata zlatnog standarda moe se

predstaviti u vidu dijagnostike tabele 2x2 (tabela 1), u kojoj se ispitanici klasifikuju kao
pozitivni ili negatvni na osnovu zlatnog standarda i indeksnog testa.

Dijagnostika tabela je tabela kontingencije dimezija 2x2 u kojoj su ispitanici klasifikovani

dvostruko:
Ispitanici su klasifikovani u dve kolone prema referentnom stanadardu: prva kolona u
kojoj su ispitanici kod kojih je oboljenje zaista prisutno (D+) i druga kolonu u kojoj su
ispitanici kod kojih oboljenje ne postoji (D).
Na osnovu rezultata indeksnog testa ispitanici su klasifikovani u dva reda: prvi red u
kojem su ispitanici kod kojih je test pozitivan (T+) i drugi red u kojem su ispitanici
kod kojih je test negativan (T).

2
Na taj nain u etiri elije ove tabele predstavljene su etiri mogue kombinacije. U prvom
redu (T+), pozitivni rezultati testa mogu biti ili tano-pozitivni (TP) ili lano-pozitivni (LP)
zavisno od toga da li bolest zaista postoji. U drugom redu (T), negativni rezultati testa mogu
biti lano-negativni (LN) ili tano-negativni (TN) u zavisnosti od prisustva ili odsustva bolesti.

Zbir TP+LP je ukupan broj pacijenata koji imaju pozitivan test; zbir LN+TN je ukupan broj
pacijenata koji imaju negativan rezultat ispitivanja, a N je veliina uzorka u dijagnostikoj
studiji.
Tabela 1. Poreenje rezultata indeksnog testa i zlatnog standarda
Stvarni status bolesti na
osnovu referentnog
(zlatnog) standarda
Oboleli Zdravi
Ukupno
(D+) (D)
Pozitivan
Rezultat TP LP TP+LP
(T+)
indeksnog
testa Negatvan
LN TN LN+TN
(T)
Ukupno TP+LN LP+TN N
TP tano pozitivni, LP lano pozitivni, LN lano negatvni,
TN tano negativni, N veliina uzorka

Tanost dijagnostikih testova moe se kvantitativno oceniti na vie naina. Ove mere
obuhvataju: senzitivnost, specifinost, sveukupnu tanost i povrinu ispod krive operativne
karakteristike.

Senzitivnost
Senzitivnost je mera tanosti testa koja se odnosi na populaciju pacijenata kod kojih bolest
postoji. To je sposobnost testa da indentifikuje one koji stvarno imaju bolest, odnosno da daju
pozitivan rezultat kod obolelih. Na osnovu dijagnostike tabele izraunava se kao proporcija
tano pozitivnih od ukupnog broja obolelih:

3
Senzitivnost se takoe moe definisati kao (1) stopa tano pozitivnih, (2) verovatnoa
pozitivnog rezultata testa kod onih koji imaju bolest, ili (3) proporcija obolelih koji su
pozitivni na testu.

Na osnovu dijagnostike tabele moe se izraunati stopa lano negativnih pomou formule:

Zbir senzitivnosti i stope lano negativnih jednak je jedinici. Ako test ima visoku senzitivnost
imae nisku stopu lano negativnih. Ako test ima nisku senzitivnost imae visoku stopu lano
negativnih, odnosno kod velikog broja onih koji su bolesni test e biti negativan.

Specifinost
Specifinost je mera tanosti testa koja se odnosi na populaciju ispitanika kod kojih bolest ne
postoji. To je sposobnost testa da iskljui postojanje bolesti, odnosno da daju negativan
rezultat kod zdravih. Izraunava se kao proporcija tano negativnih od ukupnog broja zdravih:

Specifinost se takoe moe definisati kao (1) stopa tano negativnih, (2) verovatnoa
negativnog rezultata testa kod onih koji nemaju bolest, ili (3) proporcija zdravih koji su
negativni na testu.

Na osnovu dijagnostike tabele moe se izraunati stopa lano pozitivnih pomou formule:
.
Zbir specifinosti i stope lano pozitivnih jednak je jedinici. Ako test ima visoku specifinost
imae nisku stopu lano pozitivnih. Ako test ima nisku specifinost imae visoku stopu lano
negativnih, odnosno kod velikog broja onih koji su zdravi test e biti pozitivan.

Sveukupna tanost
Sveukupna tanost (dijagnostika tanost, efikasnost testa) izraunava se kao proporcija
tanih rezultata u dijagnostikoj tabeli:

Testovi sa veom senzitivnou su potrebniji u situacijama gde su lano-negativni rezultati

manje poeljni nego lano-pozitivni rezultati. To je sluaj sa neoplazmama gde lano-
negativan rezultat dovodi do kanjenja poetka terapije.

4
Testovi sa veom specifinou su potrebniji u situacijama gde su lano-pozitivni rezultati
manje poeljni nego lano-negativni rezultati. To je sluaj sa bolestima koje neposredno ne
ugroavaju ivot ili ne umanjuju kvalitet ivota u znatnoj meri, a gde bi lano-pozitivan
rezultat mogao da vodi ka rizinoj terapijskoj intervenciji (npr. operacija).

U skriningu, kada je prevalencija bolesti niska, ak i primena visoko specifinog testa dala bi
veliki broj lano pozitivnih rezultata koji bi zahtevali dodatno ispitivanje. Zato je poeljno u
inicijalnom ispitivanju primeniti visoko senzitivan test, da bi se iskljuili oni koji bolest
nemaju, a zatim sve pozitivne iz inicijalnog testiranja verifikovati visoko specifinim testom.

Primer:
Cilj istraivanja bio je ocena tanosti ultrazvunog pregleda u detekciji povreda medijalnog
meniskusa. Artroskopski nalazi uzeti su kao referentni standard. Rezultati istraivanja
prikazani su kao ultrazvuni nalaz stanja medijalno meniskusa u odnosu na referentni
standard (tabela 2).
Tabela 2. Ultrazvuni nalaz stanja medijalnog meniskusa u odnosu na
referentni standard
Stanje medijalnog meniskusa na
osnovu artroskopije (zlatni
standard)
Povreda
Bez povrede Ukupno
meniskusa

Ultrazvuni Povreda
75 1 76
nalazi stanja meniskusa
medijalnog Bez
meniskusa 1 11 12
povrede
Ukupno 76 12 88

Kao to je prikazano u tabeli 2, ukupno 88 ispitanika je bilo obuhvaeno istraivanjem. Od

tog broja 76 ispitanika je imalo povredu medijalnog meniskusa, a 12 nije. Ultrazvuni
nalazom je dobijeno ukupno 76 pozitivnih nalaza: 75 tano pozitivnih i 1 lano pozitivan.
Dobijeno je 12 negativnih nalaza: 11 tano negativnih i 1 lano negativan.

Ocene tanosti ultrazvunog pregleda medijalnog meniskusa su:

Senzitivnost = 75 / 76 = 0.99
Specifinost = 11 / 12 = 0.92
Sveukupna tanost = (75 + 11) / 88 = 0.98
5
Prediktivne vrednosti
Na osnovu podataka iz dijagnostike tabele mogu se izraunati prediktivne vrednosti:

1. Pozitivna prediktivna vrednost (PPV) odnosi se na ispitanike kod kojih je test

pozitivan. Izraunava se kao proporcija obolelih od ukupnog broja pozitivnih na testu:

2. Negativna prediktivna vrednost (NPV) odnosi se na ispitanike kod kojih je test

negativan. Izraunava se kao proporcija zdravih od ukupnog broja negativnih na testu

U primeru sa ultrazvunim nalazom stanja medijalnog meniskusa u odnosu na referentni

standard, prediktivne vrednosti iznose:
1. PPV = 75 / 76 = 0.99
2. NPV = 11 / 12 = 0.92
Prediktivne vrednosti su pod uticajem prevalencije bolesti. Npr. smanjenje prevalencije (retke
bolesti) daje poveanje stope lano pozitivnih i smanjenje pozitivne prediktivne vrednosti.

Granina vrednost (vrednost praga, cut of point)

Kada odluka od dijagnozi u velikoj meri zavisi od naina interpretacije nalaza od strane lekara
(npr. tumaenje radiografije), onda primena stroih kriterijuma za postavljanje dijagnoze
dovodi do smanjenja senzitivnosti i poveanja specifinosti, a primena blaih kriterijuma
dovodi do poveanja senzitivnosti i smanjenja specifinosti.

Za testove koji imaju kontinuirane vrednosti ponekad je teko prihvatiti samo jednu graninu
vrednost za donoenje odluke bolesno/zdravo. Prihvatljivije je ispitati dijagnostiku tanost za
vie razliitih graninih vrednosti. Granina vrednost (vrednost praga, cut of point) je
vrednost testa od koje poinje detekcija pozitivnih sluajeva. Za detekciju bolesti, zavisno od
tipa testa, potrebno je da vrednost testa bude ili (a) jednaka ili vea od granine vrednosti, ili
(b) jednaka ili manja od granine vrednosti. Pomeranje granine vrednosti dovodi do promene
senzitivnosti, specifinosti, stope lano pozitivnih i stope lano negativnih.

Stroiji kriterijum na testu vodie ka (a) smanjenju senzitivnosti i poveanju specifinosti, i (b)
smanjenju stope lano pozitivnih i poveanju stope lano negativnih (Slika 2). Ublaavanje
kriterijuma na testu dovodi do promena u suprotnom smeru. Kada senzitivnost raste, opada
specifinost i obrnuto.

6
Slika 2. Raspodela vrednosti testa u populacijama stvarno
bolesnih i stvarno zdravih. Odnos vrednosti praga i stopa
tano negativnih (TN), tano pozitivnih (TP), lano
negativnih (LN) i lano pozitivnih (LP)

7
ROC kriva
Dobar nain za prikaz odnosa senzitivnosti i specifinosti za testove koji su kontinuirani je
kriva operativne karakteristike. Na grafikom prikazu ROC 1 krive senzitivnost je
predstavljena vertikalnom osom, a stopa lano pozitivnih (1 specifinost) horizontalnom
osom. Linija koja ide od donjeg levog ugla ka gornjem desnom uglu predstavljala bi test bez
dijagnostike korisnosti. Ukoliko je linija blia levom gornjem uglu, test ima sve veu
dijagnostiku tanost, jer je tada senzitivnost blia jedinici, a stopa lano pozitivnih sve blia
nuli. Ako kriterijum na testu postaje stroiji, take na krivoj se pomeraju ka dole i ulevo (nia
senzitivnost, vea specifinost). Ako kriterijum na testu postaje blai, take na krivoj se
pomeraju gore i udesno (vea senzitivnost, nia specifinost).

Povrina ispod ROC krive (engl. Area Under Curve, AUC) moe posluiti kao zbirna,
sveukupna mera dijagnostike korisnosti testa uzimajui u obzir sve mogue vrednosti praga.
Kada test nema dijagnostiku korisnost, ROC kriva se poklapa sa dijagonalnom linijom, a
povrina ispod krive je jednaka 0.5. Sa porastom dijagnostike korisnosti, ROC kriva se
udaljava od dijagonalne linije tj. raste i povrina ispod krive postaje blia jedinici odnosno
maksimalnoj moguoj povrini ispod krive (Slika 3). to je vea povrina ispod ROC krive,
test ima veu dijagnostiku korisnost. Povrina ispod ROC krive moe posluiti za poreenje
dijagnostike korisnosti dva ili vie razliitih testova.

Slika 3. Primer ROC krive

1 engl. Receiver Operating Characteristic curve, Receiver Operating Curve

8
Primer:
Cilj u istraivanju bio je ocena dijagnostike tanosti BNPa u otkrivanju srane insuficijencije.
Istraivanje je sprovedeno na 170 pacijenata, a zlatni standard bio je opseno kliniko
ispitivanje.

Vrednosti senzitivnosti i specifinosti prikazane su u tabeli 4. Optimalna granina vrednost

BNPa, pri kojoj je najvei zbir senzitivnosti i specifinosti iznosi 78. AUC iznosi 0.862 (Slika
4).

Tabela Dijagnostika tanost BNP u otkrivanju srane insuficijencije

BNP
(pg/mol) Senzitivnost Specifinost
>54 67.50 88.00
>56 66.67 90.00
>58 65.00 92.00
>60 64.17 92.00
>62 64.17 94.00
>68 63.33 94.00

>78* 63.33 96.00

>80 62.50 96.00
>81 61.67 96.00
>84 60.00 96.00
>87 58.33 96.00
>92 57.50 96.00
>96 56.67 96.00
>99 55.83 96.00
>100 55.00 96.00

9
 BNP
100

80

60
Sn

40

20

0
0 20 40 60 80 100
100-Sp

Slika 4. ROC kriva BNP u otkrivanju srane insuficijencije

(AUC=0.862, 9%IP 0.806 0.917).

Upotreba mera dijagnostike tanosti za odreivanje posttest verovatnoa

bolesti
Vrednosti senzitivnosti i specifinosti dijagnostikog testa, niti bilo koja druga mera
dijagnostike tanosti, ne mogu biti upotrebljene samostalno, bez poznavanja pretest
verovatnoe bolesti, da bi se odredila (posttest) verovatnoa bolesti kod odreenog pacijenta.
Poznavanjem senzitivnost i specifinosti ne moe se direktno odgovoriti na vana
dijagnostika pitanja:

1. Ako je poznata pretest verovatnoa bolesti, a ispitanik je na testu pozitivan, koja je

verovatnoa da on zaista ima bolest?
2. Ako je poznata pretest verovatnoa bolesti, a ispitanik je na testu negativan, koja je
verovatnoa da on zaista nema bolest?

U dijagnostikim studijama, osim mera dijagnostike tanosti, mogu biti saoptene i

prediktivne vednosti, ili se one mogu izraunati na osnovu rekonstruisane tabele 22. Ovako
saoptene prediktivne vrednosti retko se mogu iskoristiti u praksi, jer prediktivne vrednosti
zavise ne samo od dijagnostike tanosti testa, ve i od prevalencije bolesti u dijagnostikoj
studiji. Prema tome, prediktivne vrednosti iz dijagnostike studije vae samo ako je i stopa

10
prevalencije u primenjenom sluaju jednaka onoj u dijagnostikoj studiji, to je naravno retko.
Iz tog razloga u praksi bi primena prediktivnih vrednosti, iz dijagnostikih studija, vodila ka
pogrenoj proceni posttest verovatnoa bolesti.

U praksi, publikovane vrednosti senzitivnosti i specifinosti iz dijagnostikih studija moraju

se kombinovati sa pretest verovatnoom (a priori verovatnoom) bolesti u cilju odreivanja
posttest verovatnoe bolesti (a posteriori verovatnoa). Posttest verovatnoa moe se
izraunati na vie naina, a ovde e biti prikazana primena Bayesove formule.

Odreivanje posttest verovatnoe bolesti primenom Bayesove teoreme

Prediktivna vrednost pozitivnog testa, odnosno verovatnoa da ispitanik sa pozitivnim testom
ima bolest izraunava se prema formuli:
PT D PD
PD T
PT D PD PT D - PD -

Ovo je uslovna verovatnoa prisustva bolesti, uzimajui da je rezultat testa pozitivan.

Vrednost u brojiocu je prozvod verovatnoa da test bude pozitivan kada je bolest prisutna,
PT D , i pretest verovatnoe bolesti PD . Vrednost u imeniocu je verovatnoa da test
bude pozitivan, i jednaka je zbiru verovatnoa da test bude pozitivan kada je bolest prisutna,
PT D PD , i verovatnoe da test bude pozitivan kada je bolest odsutna
PT D - PD - .

Kako je u Bayesovoj formuli PT D jednako senzitivnosti, a PT D - jednako

1-specifinost, Bayesova formula verovatnoe da je bolest prisutna kada je rezultat testa
pozitivan moe biti napisana i u terminima senzitivnosti, specifinosti i pretest verovatnoe:

Slina formula moe se napisati i za prediktivnu vrednost negativnog testa, odnosno

verovatnou da je bolest odsutna kada je rezultat testa negativan:

PT - D - PD -
PD - T -
PT - D PD PT - D - PD -

11
U ovoj formuli PT - D je jednako specifinosti, a PT - D je jednako
1-senzitivnost, tako da se, slino kao i malo pre, i ova formula moe napisati u terminima
senzitivnosti, specifinosti i pretest verovatnoe:

Primena ovih formula u izraunavanju posttest verovatnoe melanoma (prediktivna vrednost

pozitivne dermoskopije) daje vrednost:

PM elanom Dermoskopija

Sn pretest verovatnoca 0.92 0.20

0.43
Sn pretest verovatnoca 1 Sp 1 pretest verovatnoca 0.92 0.20 0.30 0.80

dok verovatnoa odsustva melanoma posle negativne dermoskopije (prediktivna vrednost

negativne dermoskopije) iznosi:

PM elanom - Dermoskopija -

Sp 1 pretest verovatnoca 0.70 0.80

0.97
1 - Sn pretest verovatnoca Sp 1 pretest verovatnoca 0.08 0.20 0.70 0.80

12
Zadatak 1 (Odreivanje tanosti dijagnostikih testova primenom kalkulatora):
Cilj istraivanja bio je ocena tanosti ultrazvunog pregleda u detekciji povreda medijalnog
meniskusa. Artroskopski nalazi uzeti su kao referentni standard. Rezultati istraivanja
prikazani su kao ultrazvuni nalaz stanja medijalno meniskusa u odnosu na referentni
standard:

Ultrazvuni nalaz stanja medijalnog meniskusa u odnosu na referentni

standard
Stanje medijalnog meniskusa na
osnovu artroskopije
(zlatni standard)
Povreda Bez
Ukupno
meniskusa povrede

Ultrazvuni Povreda
75 1 76
nalazi stanja meniskusa
medijalnog Bez
meniskusa 1 11 12
povrede
Ukupno 76 12 88

Primenom kalkulatora odrediti vrednosti senzitivnosti, specifinosti i sveukupne tanosti.

Reenje:
Date uestalosti iz priloene tabele u zadataku uneti u odgovarajua polja kalkulatora
(Kalkulator - Sn, Sp).

Sn = 0.987
Sp = 0.917
Sveukupna tanost = 0.977

13
Zadatak 2 (Odreivanje verovatnoe bolesti posle testa primenom kalkulatora):
Klinikim ispitivanjem lekar je zakljuio da pacijent ima melanom sa verovatnoom od 0.20.
Pacijent je zatim pregledan dermoskopijom. Kolike su verovatnoe da pacijent ima melanom
u sluajevima pozitivne i negativne dermoskopije? Pretraivanjem literature naeno je da
dijagnostika tanost dermoskopije, u odnosu na patohistoloki pregled - referentni standard,
iznosi: senzitivnost 0.92, specifinost 0.70.
Kolika je verovatnoa bolesti posle pozitivne dermoskopije, a kolika posle negativne
dermoskopije?

Reenje:
Date vrednosti u zadataku o verovatnoi pre bolesti, senzitivnosti i specifinosti uneti u
odgovarajua polja kalkulatora (Kalkulator - verovatnoce bolesti posle testa).

Verovatnoa melanoma posle pozitivne dermoskopije: 0.434

Verovatnoa melanoma posle negativne dermoskopije: 0.028

14