METABOLIZAM LIPIDA

35. Nasledne (primarne) hiperlipoproteinemije

Bolesti izavane poremeenim metabolizmom masti mogu biti uslovljene: poremeajima digestije i
apsorpcije masti, poremeajima koncentracije masti u krvi i lipidozama
Poremeaji koncentracije masti u krvi mogu biti:
1. njihovo poveanje (hiperlipidemije)
2. njihovo smanjenje (hipolipidemije)
3. naruen odnos izmeu pojedinih frakcija (dislipidemije)
Ovi kvantitativni poremeaji lipida dele se prema uzroku na: primarne (nasledne) hiperlipidemije i
sekundarne, steene hiperlipidemije
Primarni poremeaji koncentracije masti u krvi
dele se na:
primarne hiperholesterolemije
primarne hipertrigliceridemije
primarne kombinovane hiperlipoproteinemije
retki autozomno recesivni poremeaji lipoproteina
Nasledne hiperlipidemije:
1. Tip I - hiperhilomikronemija
Bolest se nasleuje se autozomno-recesivno, postoji uroeni deficit enzima lipoprotein-lipaze,
zbog ega se hilomikron slabo uklanja iz plazme. Zbog toga su kod bolesnika i pri normalnoj
ishrani poveane vrednosti hilomikrona tj. triglicerida, a serum im je mlenog izgleda. Ove
poveane vrednosti hilomikrona se odravaju u serumu i 12h posle poslednjeg obroka. Kada
serum stoji na temperaturi od 4oC tokom 24h on se razbistri, a iznad ovog bistrog seruma se
stvara ep od triglicerida na vrhu epruvete.
Elektroforezom moe da se videti iroka traka hilomikrona, dok su trake ostalih frakcija
normalne. Vrednost holesterola kod egzogene hiperhilomikronemije, tj. egzogene
hipertrigliceridemije, su normalne pa ovaj tip hiperlipoproteinemije nema rizika za nastanak
ateroskleroze. HDL je snien, a smanjene su i vrednosti apoliproteina AI, AII i B.
Bolest se javlja u mladosti, manifestuje se bolovima u predelu epigastrijuma abdomena posle
masnih obroka, bolovi su posledica pankreatitisa koji ne protie burno, ali zbog estih recidiva
prelazi u hronini tok. Na koi mogu da se jave ksantomi na laktovima i leima, a moe da se javi
i hepatosplenomegalija.
2. Tip IIa hiperbetalipoproteinemija
Bolest se nasleuje autozomno domonantno i nastaje kao posledica nedostatka specifinih
elijskih LDL receptora to onemoguuje ulazak LDL estica bogatih holesterolom u elije, pa
dolazi do njihovog nagomilavanja u plazmi. Serum ovih bolesnika je bistar i ostaje takav i posle
stajanja preko noi.
Vrednosti LDL holesterola u plazmi su izrazito poviene, a vrednosti triglicerida su normalne. Pri
elektroforezi izrazito dominira betalipoproteinska frakcija.
Bolest se manifestuje ksantomima na tetivama, laktovima, kolenima, a najtee posledice ove
bolesti su taloenje lipida u intimi krvnih sudova sa ranim nastankom aterosklerotskih promena.
2. Tip IIb - hiperbeta i hiperprebetalipoproteinemija
Kod ove hiperlipoproteinemije su receptori na elijama za LDL izmenjeni, ovaj tip se naziva
kombinovani ili meoviti tip jer postoji istovremeno porast holesterola i umeren porast
triglicerida.
Pojavljuje se u starijim godinama i manifestuje se preteranom proizvodnjom apoproteina B
(glavni vezujui protein za holesterol i trigliceride) - povean LDL, VLDL sa visokim estrima
holesterola i trigliceridima.
 Posle stajanja seruma preko noi kod ovih bolesnika on je lako zamuen. Pri elektroforezi postoji
proirena beta (LDL) i prebeta (VLDL) lipoproteinska frakcija, a nivo HDL holesterola koji ima
zatitnu ulogu u nastanku ateroskleroze je smanjen.
Osobe sa ovim tipom hiperlipoproteinemije su esto gojazne, a esto istovremeno postoji i
eerna bolest, takoe bolest je udruena sa ranim koronarnim i perifernim vaskularnim
oboljenjima.

3. Tip III disbetalipoproteinemija

To je autozomno recesivna bolest koja se karakterie nagomilavanjem u plazmi jednog
patolokog lipoproteina LDL koji je bogat u holesterolu i trigliceridima. Elektroforezom se ovaj
LDL izdvaja u vidu jedne iroke trake u predelu beta i prebeta-lipoproteina, tzv. iroka beta ili
''broad beta'' traka. Nivo HDL holesterola je snien. Serum posle stajanja ostaje zamuen, a nekad
moe da se pojavi i ep na vrhu epruvete.
Bolest poinje da se manifestuje od tridesete godine sa pojavom ksantoma, a postoji jako izraena
sklonost za rani nastanak ateroskleroze.
4. Tip IV hiper-prebeta-lipoproteinemija
Najei je tip hiperlipoproteinemija, nasleuje se autozomno dominantno. Kod ovog poremeaja
postoji hipertrigliceridemija endogenog tipa, tj. porast VLDL. Poveana sinteza triglicerida u
jetri (VLDL) vri se iz ugljenih hidrata, a ovaj porast triglicerida u serumu je uz normalne
vrednosti holesterola. Meutim, ako su trigliceridi izrazito visoki dolazi do porasta holesterola, ali
je njegov porast uvek manji od porasta triglicerida.
Serum posle stajanja preko noi ostaje zamuen ili mlean.
Ovaj tip hiperholesterolemije je udruen sa gojaznou.
5. Tip V - egzogena hiperhilomikronemija i endogena hiperbetalipoproteinemija
Postoji hipertrigliceridemija koja je istovremeno endogenog i egzogenog porekla. Etiopatogeneza
bolesti je nepozanta. Postoje poviene vrednosti hilomikrona i prebetalipoproteinske frakcije
(VLDL), dakle postoji visoka koncentracija triglicerida i umeren porast holesterola.
Posle stajanja serum ostaje zamuen uz pojavu epa na povrini epruvete.
Nema ksantoma, esto postoji gojaznost, postoji rana pojava ateroskleroze.

36. Steene(sekundarne) hiperlipoproteinemije

Steene hiperlipoproteinemije nastaju kao propratna pojava drugih oboljenja ili zbog delovanja
egzogenih inilaca (alkohol, lekovi, hrana). Ree su od primarnih i obino su ispoljene u blaoj
formi. Otkrivanje uzroka ovih hiperlipoproteinemija je znaajno jer se one mogu uspeno izleiti
saniranjem uzroka, tj. osnovne bolesti.
Mehanizmi nastanka poremeaja metabolizma lipida u pojedinim bolestima su raznovrsni i
uslovljeni prirodnom same bolesti. Meutim, da bi se koncentracija lipida u krvi promenila
potrebno je da postoji i izvesna genetska predispozicija.
Hiperlipoproteinemija moe da nastane kod eerne bolesti jer kod neregulisanog dijabetes
melitusa tip I, insulin zavisnog tipa, zbog nedostatka insulina dolazi do pojaane razgradnje
masti to ima za posledicu poveano stvaranje triglicerida i VLDL prebetalipoproteina u jetri.
Istovremeno je u perifernim tkivima smanjena aktivnost lipoproteinske lipaze koja uestuje u
metabolizmu triglicerida (razgrauje VLDL) jer je za njenu aktivaciju potreban insulin.
Kao posledica ovih poremeaja u diabetes melitusu dolazi do nastanka hiperlipoproteinemije tip
IV ili V.
Kod bolesti bubrega, na pr. nefrotskog sindroma moe da se javi kompenzatorna
hiperlipoproteinemija u blaim oblicima tipa IIa, a u teim tipa IIb. Povienje triglicerida i
holesterola je srazmerno veliini proteinurije i hipoproteinemije, jer zbog hipoproteinemije
nema dovoljno belanevina u krvi koje slue kao transporteri lipida. Kod hronine bubrene
 insuficijencije je smanjena aktivnost lipoproteinlipaze i akumulira se VLDL, pa nastaje
hiperlipidemija tipa IV.
Kod hipotireoidizma postoji tip IIa hiperlipoproteinemije zbog usporene razgradnje LDL
Hiperlipoproteinemije uzrokovane egzogenim uzrocima mogu da budu posledica neadekvatne
ishrane zbog preobilnog unosa ugljenih hidrata to dovodi do tipa IV ili V hiperliporoteinemije.
Alkohol ak i u umerenim koliinama je est uzrok porasta triglicerida usled poveane sinteze u
jetri i smanjene oksidacije masnih kiselina u jetri. Razvija se obino IV ili ree V tip
hiperliporoteinemije.
Smanjen fiziki rad tj. neaktivnost - u fizikoj aktivnosti trae se lipidi za stvaranje energije
odnosno dolazi do smanjenja hiperlipidemije koji predstavlja faktor rizika za nastanak
ateroskleroze.
Ponavljani stresovi - smatra se da se u toku stresa oslobaa vea koliina adrenalina koji
oteuje krvne sudove, tj. endotel arterija i poveava adhezivnost trombocita.
U trudnoi zbog porasta nivoa estrogena u krvi poveava se i nivo lipida.

37. Etiologija i patogeneza ateroskleroze

Jedna od 3 bolesti koje su izavane poremeenim metabolizmom masti su lipidoze. To su patoloka

stanja ija je zajednika karakteristika akumulacija masnih supstanci u pojedinim tkivima i
organima. One mogu biti primarne i sekundarne.
Ateroskleroza spada u sekundarne lipidoze. To je degenerativna bolest velikih i srednjih arterija sa
promenama samo na intimi arterija, a koje se sastoje iz manjih ili veih ploa, ateroma, ispunjenih
holesterolskim estrima i drugim lipidima i ugljenim hidratima, kao i proizvodima razgradnje krvnih
elija.
Nastanak ateroskleroze veina autora danas tumai hipotezom da ona nastaje kao reakcija zida
arterije na povredu njenog endotela pod dejstvom hroninih oteenja kao to su: hipertenzija,
hiperholesterolemija, kao hemijski vid oteenja elije endotela krvnih sudova gube sposobnost da
se vezuju meusobno, pa se pod dejstvom krvne struje odlubljuju, ostavljajui ogoljen kolagen
intime to omoguuje adheziju i agregaciju trombocita. Dolazi do oslobaanja XII faktora
koagulacije na mestu oteenja arterije i omoguuje se brzo stvaranje fibrina na ovom mestu, to
ima znaaja u stabilnosti nastalog trombocitnog tromba. Holesterol i trigliceridi filtruju se kroz
oteenje na intimi krvnog suda i ubrzavaju nastanak aterosklerotskih promena, gomilaju se u
elijama glatkih miia krvnih sudova i u makrofagima izazivajui njihovu nekrozu, to dovodi do
formiranja ateromske kae. Adenozin difosfat (ADP) koji se oslobaa iz trombocitnog tromba
izaziva drugi talas agregacije. Trombociti oslobaaju i trombocitni mitogeni inilac koji dovodi do
prelaenja glatkih miinih elija iz medije u intimu krvnog suda i dovodi do umnoavanja glatkih
miinih elija u predelu intime atrerija.
Tri glavna aterogena inioca su:
a) prelaz, tj. poveana filtracija lipoproteina u zid arterije,
b) agregacija trombocita
c) bujanje elija glatkih miia u intimi arterija

Ateroskleroza je proces koji sadri dve komponente:

1. arterioskleroza je hronina difuzna bolest zidova krvnih sudova koju karakterie abnormalno
zadebljanje i otvrdnue zidova, to menja dijametar lumena. Ovo zadebljanje i gubitak
elastinosti je posledica migracije glatkih miinih elija, fibroznih vlakana i lipoproteina unutar
intime.
2. ateromatoza lokalizovana akumulacija mekih depozita (masti i fibrina) u subendotelnom sloju
arterijskog zida, zbog kojeg nastaje zadebljanje, a kasnije i otvrdnue zida krvnog suda, koje
moe uzrokovati opstrukciju.

Proces aterogeneze prolazi kroz vie stadijuma, a to su:

 Endotelna disfunkcija podrazumeva njegovu abnormalnu sekretornu aktivnost na delovanje
fiziolokih stimulusa, to dovodi do toga da endotel na delovanje uobiajenih fiziolokih
vazodilatatora deluje vazokonstriktorno. A kako endotel ima imunoregulatornu ulogu i ulogu u
odravanju strukture zida, njegovom disfunkcijom uzrokuje se niz ozbiljnih poremeaja.
Masna mrlja se razvija na mestu lokalizovane endotelne difunkcije. To su ravne lezije bogate
lipidima, uto prebojene i veliine do nekoliko milimetara. Sastoje se intracelularnih lipida,
akumulacije penastih elija, tj. makrofaga bogatih lipidima. Lezije su reverzibilne, ne suavaju
lumen i ne dovode do pojave klinikih simptoma. Penaste elije nastaju tako to modifikovani
(najee oksidovani) LDL bude fagocitovan jo u krvi, ili prodire u endotel, pa ga tamo
makrofagi fagocituju, nakon ega imaju mogunost migracije nazad u cikrulaciju. Progresija rasta
masnih mrlja nastaje kada influks lipida postane vei od efluksa.
Tranzitorne lezije nastaju pri dugotrajnom dejstvu aterogenih faktora rizika i predstavljaju vezu
izmeu masnih mrlja i fibroznog plaka. Lie na masne mrlje, ali se u lezijama pored penastih
elija nalaze i ekstracelularni depoziti u vidu lipidnog jezgra koji ini nekrotini detritus i
ekstracelularni lipidi. Fagocitozom oksidisanog LDL aktiviraju se monocitno-makrofagne elije,
one lue citokine i izazivaju zapaljenski odgovor. Citokini stimuliu proliferaciju i migraciju
glatkih miinih elija iz medije u intimu, zatim stimuliu ekspresiju receptora istaa i dolazi do
njihovog pretvaranja u penaste elije. Takoe stimuliu hemotaksu T limfocita koji prodiru u
subendotel.

Fibrozni plak to su lezije koje prethode suenju lumena. Distribucija im je restriktivnija, nalaze
se samo na pojedinim mestima i prominiraju u lumen krvnog suda. Sastoje se iz centralnog
lipidnog jezgra, fibroznog omotaa i osnovice od glatkih miinih elija.
Lipidno jezgro sainjavaju penaste elije, ekstracelularni lipidi i nekrotini detritus. Dominantni
lipidi su estri ili kristali holesterola koji potiu iz penastih elija i iz krvi. Sredite plaka se
formira procesima nekroze i apoptoze monocitno-makrofagnih glatkih miinih elija, koji
zatvaraju specifian circulus vitiosus: oksidovani lipidi dovode do stimulacije fagocitnih elija,
koje ih uklanjaju uz pomo receptora istaa, ali se tokom tih procesa pojaava oksidativni stres
koji moe da oksiduje lipide i tako dalje povea njihovo taloenje.
Fibrozni omota okruuje lipidno jezgro i sastoji se od vezivnih vlakana i elija fibroblasta,
limfocita, mastocita, monocitno-makrofagnih i glatkih miinih elija. On doprinosi poveanju
dimenzija plaka zato to je u njemu poveana produkcija kolagena, elastina i drugih komponenata
matriksa.
U osnovi plaka je sloj glatkih miinih elija. Povrina plaka prema lumenu krvnog suda je
prekrivena endotelom koji je morfoloki i funkcionalno izmenjen. Promene koje nastaju na
glatkim miinim elijama i endotelu su posledica patofiziolokih procesa koje se odvijaju unutar
plaka. Endotel se oteuje na 2 naina: retrakcijom endotelnih elija ili poveanjem fragilnosti
njihovih membrana. Na mestu oteenja se adheriraju trombociti koji dovode do dodatne
disfunkcije endotela.
Fibrozni aterogeni plak prouzrokuje klinike simptome hronine ishemije (ako je lokalizovan na
koronarnim krvnim sudovima). On je metaboliki dinamina tvorevina u kojoj je prisutan
postepen i neprekidan rast, sa mogunou prelaska u fazu komplikovanog plaka. Na osnovu
verovatnoe prelaska fibroznog plaka u komplikovani, fibrozni plakovi se dele na stabilne i
nestabilne. Stabilni retko prelaze u tu fazu, dok nestabilni mnogo ee. Nestabilni plakovi imaju
veliko lipidno jezgro, tanak fibrozni sloj i aktivnu infiltraciju plaka inflamatornim elijama.
Osnova za nastanak komplikovanih plakova su fisure ili rupture fibroznog sloja. One nastaju
poremaajem matriksa koje su izazvale monocitno-makrofagne elije i glatke miine elije
svojim metaloproteinazama. Luenje ovih enzima stimuliu: fagocitoza lipida, oxLDL,
oksidativni stres, mehaniki stres....
Komplikovani aterogeni plak nastaje procesima nekroze, sa mogunou krvarenja u plak,
kalcifikacije delova fibroznog plaka ili pojave fisure i rupture plaka, uz prateu trombozu zida
krvnog suda. Rupturom fibroznog omotaa plaka oslobaa se lipidno jezro, koje ima izrazito
 trombogeno dejstvo pa se razvija tromboza zahvaenog krvnog suda. Te promene mogu da
izazovu brzu i potpunu opstrukciju lumena krvnog suda i pojavu akutnih ishemijskih napada.
Takoe, sam sadraj ateromske ploe moe zbog razmekanja intime na tom mestu, da prodre u
krvotok i da izazove embolije u arterijskim kapilarima.
Ako su promene lokalizovane u koronarnoj cirkulaciji nastae akutni koronarni sindrom, u
cerebralnoj cirkulaciji e doi do infarkta mozga, a u perifernoj arterijskoj cirkulaciji do akutne
ishemije.

Faktori rizika za nastanak ateroskleoze su :

1. Nasledni :
muki pol - ateroskleroza je ea i ranije se javlja kod mukaraca zbog inhibitornog dejstva
androgena na sintezu HDL koji ima zatitnu ulogu od ateroskleroze.
nasledne hiperlipoproteinemije (tip II, III, IV i VI)
dijabetes
arterijska hipertenzija - zbog veeg pritiska postoji vrtloni tok krvi to stvara uslove za
oteenje endotela
2. Steeni :
gojaznost, iz razloga to ona uglavnom objedinjuje etiri inioca rizika: hipertrigliceridemiju,
hiperholesterolemiju, hiperglikemiju i arterijsku hipertenziju
puenje cigareta - zbog stvaranja karboksihemoglobina koji nastaje tako to se CO iz dima
cigareta vee za hemoglobin izazivajui hipoksemiju i oteenje endotelskih elija.

38. Patofizioloki poremeaji kao posledica arteroskleroze

Patogenezu arteroskleroze veina autora danas tumai hipotezom reakcije zida arterije na povredu
njenog endotela.
Jedna od najeih bolesti savremenog oveka koja nastaje kao posledica atreroskleroze je
koronarna bolest. Arterosklerotske promene u koronarnom krvotoku dovode do koronarne
insuficijencije, to je zapravo akutni koronarni sindrom, koji nastaje kada potrebe sranog
miia za krvlju prevaziu mogunosti koronarnog krvotoka, odnosno kada vlada nesrazmera
izmeu energetskih potreba i krvi koja se u datom momentu nalazi u koronarnoj arteriji.
Najei i najvaniji simptom koronarne insuficijencije je bol. Takoe moe nastati koronarna
tromboza i srana insuficijencija.
Aterosklerotske promene na modanim krvnim sudovima dovode do opadanja regionalnog
krvnog protoka to dosta esto moe da daje simptomatologiju ''lanih spazama'' krvnih sudova,
najee izazivajui prolazne ishemike napade: tranzitorni ishemiki atak. Ovakvi napadi
mogu da izazovu takozvane arine ili fokusne poremeaje u motornoj ili senzitivnoj sferi. To se
manifestuje utrnulou ili oduzetou jedne polovine tela ili jednog ekstremiteta, poremeajima
u govoru, vidu, vrtoglavici, koji mogu da traju od nekoliko sekundi, minuta, do nekoliko sati.
Poremeaji koji traju due od 24h usled ishemije mozga spadaju u takozvane PRIND
poremeaje koji su mnogo ozbiljniji od tranzitornog isheminoh ataka i ukazuju na opasnost od
trajnog oteenja modanog krvotoka - apopleksije.
Arteroskleroza bubrenih arterija moe da bude uzronik renovaskularne hipertenzije i
bubrene insuficijencije.
39. Hipolipoproteinemije, tkivne lipidoze i bolesti masnog tkiva

Hipolipoproteinemije mogu da budu primarne (nasledne) i sekundarne:

1. Nasledne hipolipoproteinemije:
Deficit alfalipoproteina tj. deficit HDL - lipoproteina naziva se jo i Tangierska bolest.
Bolest se prenosi autozomno recesivnim genom koji dovodi do poremeaja sinteze apoproteina
A I, a kako su apoproteini belanevinski delovi lipoprotenskih kompleksa, zbog njihovog
nedostatka ne dolazi do sinteze HDL zbog ega oni nedostaju u plazmi. Za bolest je
karakteristino da su ukupne vrednosti holesterola sniene, a vrednosti triglicerida normalne ili
umereno poviene. Tangierska bolest se manifestuje taloenjem holesterola i u manjoj meri i
triglicerida u retikuloendotelskom sistemu tonzila, one postanu narandasto crvene boje, dolazi
do poveanja limfnih lezda, jetre i slezine. Nije praena ranom aterosklerozom
Abetalipoproteinemija
Nasledno autozomno recesivno oboljenje koje se karakterie nesposobnou organizma da
sintetie apoprotein B, to je praeno odsustvom hilomikrona, VLDL i LDL. Elektroforeza
otkriva samo postojanje alfa lipoproteina (HDL). Ukupan holesterol i fosfolipidi u plazmi su
jako smanjeni, a trigliceridi praktino nemerljivi. Poinje u prvim mesecima ivota sa
steatorejom (pojava nesvarene masti u stolici), zastojem u rastu i akantocitozom (eritrociti imaju
zupce u vidu trna) zbog promena u sastavu lipida opne eritrocita. Prognoza bolesti je loa.
Hipobetalipoproteinemija
Zbog poremeene sinteze apoproteina B koja se prenosi autozomno dominantno, postoji
smanjenje nivoa LDL (beta lipoproteina) i smanjenje ukupnog holesterola, sa jedva vidljivom
trakom beta-lipoproteina elektroforezom. VLDL i trigliceridi su najee normalni. Bolest ima
dobru prognozu i uglavnom ne daje nikakve simptome.

2. Skundarne hipolipoproteinemije:
Javljaju se u sklopu nekih oboljenja na pr. kod hipertireoidizma zbog ubrzanog katabolizma
LDL esto postoji hipoholesterolemija. Nedovoljan unos masti putem hrane ili sindrom loe
apsorpcije mogu da dovedu do smanjenja LDL i holesterola u plazmi.