Genezen met Geluid

Inaugurele rede prof.dr. C.T.W. Moonen

University Medical Center Utrecht

.
Inhoud

Inleiding 4
Het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies 8
MRI-gestuurd ultrageluid voor kankerzorg 11
MRI-gestuurd ultrageluid en chemotherapie 17
MRI-gestuurd ultrageluid en immunotherapie 19
MRI-gestuurd ultrageluid en stamcellen 20
Plan van aanpak voor het ontwikkelen van MRI-gestuurd ultrageluid 20
Conclusies 21
Dankwoord 22

Genezen met geluid

Inaugurele rede prof.dr. C.T.M. Moonen
Oratie vrijdag 18 oktober 2013
Divisie Beeld
Universitair Medisch Centrum Utrecht

3
Mijnheer de Rector Magnificus,
geachte collegae, dear colleagues from Europe, North America,
beste familie en vrienden,
waarde toehoorders,

1. Inleiding
Het gaat hier niet over de positieve invloed van muziek van artiesten als Mozart,
George Brassens of Beppie Kraft op het gemoed van de mens. Het gaat hier over
drukgolven, vergelijkbaar met muzikale trillingen, maar dan met hogere intensiteit
en hogere frequenties, niet meer waarneembaar voor mens en dier. Deze drukgolven
penetreren in het menselijk lichaam en daar kunnen we therapeutisch gebruik van
maken. In dit verband praten we over ultrageluid, met typische frequenties van rond
de 1MHz, 1 miljoen golfjes per seconde, met een amplitude van enkele micrometers
en een golflengte van 1mm. Het is al lang bekend dat deze trillingen van ultrageluid
door het weefsel worden geabsorbeerd; de mate van absorptie en reflectie hangt af
van het type weefsel. Deze principes worden gebruikt in de zogenoemde ultrageluid
beeldvorming (Figuure 1).

Figuur 1: Ultrageluid beeld

4
Bij absorptie van geluidsgolven wordt de mechanische energie van de drukgolf
omgezet in thermische energie. Bij ultrasound beeldvorming is dit niet of nauwelijks
te merken, maar bij hogere intensiteit wordt het weefsel warm. Als we nu niet n,
maar meerdere zenders nemen en we zorgen ervoor dat de geluidsgolven allemaal
in fase zijn op een bepaalde plaats, dan krijgen we daar de trillingen met de grootste
amplitude en tevens, na een tijdje, de grootste temperatuurverhoging (Figuur 2).

Figuur 2: Ultrageluid zender met meerdere

onafhankelijke zenders met de trillingspaden van
iedere zender afzonderlijk in rood aangegeven. Alle
bundels samen leiden tot een brandpunt, net zoals
een optische lens zonlicht tot een brandpunt kan
concentreren

We noemen dit Gefocusseerde Ultrageluidsgolven, oftewel High-Intensity Focused

Ultrasound, afgekort tot HIFU. De afmeting van dit brandpunt van geluidsgolven is
ongeveer 1 mm voor dit type ultrageluid, op de orde van grootte van de golflengte
van ultrageluid. Zoals gezegd: de fysische principes waren al lang bekend. Ook de
mogelijke medische toepassingen werden al lang vermoed, omdat de zenders
buiten het lichaam geplaatst kunnen worden. Zo ontwikkelden de gebroeders Fry in
Illinois in de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw een ultrageluid apparaat voor
de behandeling van hersentumoren (Figuur 3).

Het idee was prachtig, maar in die tijd was niet duidelijk te zien waar het focus van de
geluidsgolven nu precies lag ten opzichte van de hersenstructuren. Bovendien was
ook niet echt duidelijk hoe warm het weefsel nu werkelijk werd.

5
Figuur 3: Prof. William J. Fry, Bio-acoustic Research Laboratory, University of Illinois, IL, Verenigde Staten. Eerste
HIFU-systeem met vier afzonderlijke zenders voor de behandeling van hersenaandoeningen.

Een grote stap in de richting van klinische toepassingen werd gezet in Lyon door
de groep van Dominique Cathignol rond de jaren negentig van de vorige eeuw.
Prostaatkanker werd behandeld via een endorectale ultrageluid zender. De plaatsing
van het apparaat werd geverifieerd via beeldvorming met ultrageluid. Echter, de
temperatuur kon toen niet gemeten worden, althans niet op een niet-invasieve
manier.

Magnetische Resonantie Beeldvorming, meestal afgekort tot MRI, werd in de jaren

zeventig uitgevonden, ver na de uitvinding van gefocusseerd ultrageluid. De
ontwikkeling van MRI en de medische toepassingen ervan is zeer snel verlopen, en
MRI wordt nu gezien als de beste manier om abnormaliteiten in zacht weefsel aan te
tonen (Figuur 4).

Minder algemeen bekend is het feit dat MRI ook in staat is temperatuurveranderingen
weer te geven. Temperatuurveranderingen benvloeden namelijk de krachten
tussen naburige watermoleculen in weefsel, en dat zien we terug in het MRI-signaal.
Thermometrie met behulp van MRI stelt ons in staat om de verwarming te regelen
net zoals een thermostaat dat doet.

6
Figuur 4: MRI-beeld

U ziet in figuur 5 de plaatselijke verwarming met ultrageluid in de spier van een

proefdier en in het diagram de gewenste temperatuurevolutie in rood; in zwart
de MR-thermometriedata. Deze verwarmingsstudie verliep zonder tussenkomst
van de onderzoeker. Voor het eerst lukte het hiermee om volledig automatisch en
niet-invasief lokaal in het weefsel de temperatuur te verhogen en te regelen. Op
dit moment is alleen MRI in staat om niet-invasief temperatuurveranderingen te
meten in het lichaam. Dit is belangrijk voor de behandeling. We hebben immers te

10

0 100 200 300 400

Figuur 5: Temperatuurregulatie met MR-gestuurde geluidsgolven

7
maken met een variabele doorbloeding, variabele absorptie van ultrageluid en een
variabele thermische isolatie waar we rekening mee moeten houden. De verhitting
door gefocusseerde geluidsgolven, samen met de zeer precieze beeldvorming en
thermometriecapaciteiten van MRI, leidde in het begin van de jaren negentig tot
de combination MRI met gefocusseerde geluidsgolven, bekend als MRI-HIFU. Vooral
Kullervo Hynynen, Ferenc Jolesz en John Mallard hebben hierin een sleutelrol
gespeeld. De eerste medische toepassingen lagen op het gebied van goedaardige
baarmoedergezwellen. Deze procedure wordt nu routinematig gebruikt in vele
landen en ook hier in Utrecht.

Sinds 1994 onderzoek ook ik met mijn groep de mogelijkheden van deze techniek,
eerst bij de Amerikaanse National Institutes of Health, vervolgens bij de CNRS en de
Universiteit van Bordeaux, en sinds enkele jaren in het Universitair Medisch Centrum
Utrecht.

In de rest van mijn lezing hoop ik u te overtuigen van de uitgebreide mogelijkheden

van MRI-gestuurd ultrageluid in de medische zorg en schets ik hoe we het onderzoek
in de komende jaren hopen te ontwikkelen.

2. Het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies

Voordat ik het over de medische interventies heb, maak ik even een uitstapje naar de
militaire wereld. Niet omdat ik daar zon fan van ben, maar omdat er veel gelijkenis is
met de beeldgestuurde medische interventies. De volgende video hebt u wellicht in
het nieuws op TV gezien (Video 1). Het fragment geeft aan hoe via beelden eerst het
doelwit wordt vastgelegd en hoe vervolgens een lasergestuurd projectiel dit doelwit
met hoge precisie raakt.

Terug naar de medische interventies en het kader waarin dit onderzoek plaatsvindt:
het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies van het Universitair
Medisch Centrum Utrecht. De technieken die we in dit Centrum gaan gebruiken,
lijken inderdaad op die in de militaire wereld: het doelwit nauwkeurig lokaliseren via
beeldvorming en daarna, via beeldsturing, dat doelwit ook raken met hoge precisie.

Het centrale thema van dit Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies
is immers door middel van beeldsturing niet-invasieve of minimaal invasieve
behandelingen te ontwikkelen en toe te passen in de oncologie. Die doelstelling
wordt ook verwoord in Zien wat je behandelt, en behandel wat je ziet. En in het
thema Opereren zonder snijden of Opereren zonder mes. Het Universitair Medisch

8
Video 1: Doelwit bepalen en lasergestuurd schieten

Centrum Utrecht heeft enorm genvesteerd in het Centrum voor Beeldgestuurde

Oncologische Interventies en heeft hoge verwachtingen dat dit zal leiden tot betere
zorg voor de patint, minder schade aan het lichaam en betere therapieresultaten.
Op de volgende dia ziet u het nieuwe gebouw van het Centrum voor Beeldgestuurde
Oncologische Interventies, dat net in gebruik is genomen (Figuur 6).

Zoals al gezegd: de beeldsturing speelt een centrale rol in het Centrum voor
Beeldgestuurde Oncologische Interventies. Het Centrum voor Beeldgestuurde
Oncologische Interventies legt zich vooral toe op MRI als beeldvormende techniek.
MRI-gestuurde gefocusseerd ultrageluid past dus prima in deze ontwikkelingen.
Andere ontwikkelingen binnen het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische
Interventies zijn de MRI-gestuurde radiotherapie en het gebruik van radioactieve, op

Figuur 6: Gebouw van het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies

9
MRI zichtbare, bolletjes voor interne bestraling van levertumoren na injectie via de
leverslagader.
In de volgende dia ziet u het concept van de MRI-gestuurde lineaire versneller
(Figuur 7), ontwikkeld door mijn collegas Jan Lagendijk en Bas Raaymakers en hun
team, in samenwerking met Philips en Elekta. De patint ligt in de magneet, terwijl
de versneller rond de MRI cirkelt en door de magneet heen naar de tumor schiet. Ook
hier is het idee dat de MRI continu beelden maakt en daarmee sturing van de hoog
energetische fotonenbundel mogelijk maakt. Het eerste prototype is nu genstalleerd
in het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies en de verwachting is
dat we dit binnen twee jaar klinisch toepassen.

De potentile synergie in de ontwikkelingen van MRI-gestuurde geluidsgolven en

MRI-gestuurde lineaire versneller, zowel op technisch als op toepassingsgebied,
maakt het Universitair Medisch Centrum Utrecht, wereldwijd gezien, tot een
bijzondere plaats. De ontwikkeling van beeldgestuurde interventies vindt al langer
plaats in grote onderzoekscentra, zoals we ook vandaag gezien hebben tijdens het
internationale symposium. We hebben prachtige voorbeelden gezien van Harvard
Medical School, van Torontos Sunnybrook Hospital, van Edouard Herriot Hospital

Figuur 7: MRI-gestuurde lineaire versneller

10
uit Lyon en andere bekende centra. Maar de brede schaal waarop het Universitair
Medisch Centrum Utrecht inzet op beeldgestuurde niet-invasieve therapien
in de oncologische zorg, is uniek te noemen. Enerzijds vragen deze studies veel
investeringen op het gebied van techniek en infrastructuur; anderzijds bieden ze ook
mogelijkheden tot commercialisering. De publiek-private samenwerking is dan ook
een bijzonder belangrijk aspect van het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische
Interventies. Een nauwe samenwerking met Philips heeft een belangrijke rol gespeeld
in de snelle vooruitgang van MRI-gestuurd ultrageluid in de afgelopen jaren. De
samenwerking met Philips was op onderzoeksniveau al intensief, maar het besluit
om MRI-gestuurde ultrageluidsgolven als product te ontwikkelen dateert pas van
acht jaar geleden. Ook de overheid heeft veel bijgedragen door de publiek-private
samenwerking te stimuleren via overheidssubsidies. Hierbij noem ik met name het
CTMM, het Center voor Translational Molecular Medicine, dat een sleutelrol heeft
gespeeld en speelt bij de ontwikkeling van MRI-gestuurde geluidsgolven in Utrecht.
Vanwege de hoge verwachtingen voor de patintenzorg speelt het Centrum voor
Beeldgestuurde Oncologische Interventies ook een grote rol in de discussies over
vergaande samenwerking met het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis. Immers,
uiteindelijk gaat het er toch om onze nieuwe technieken te vertalen in verbeterde
therapien voor patinten.

3. MRI-gestuurd ultrageluid voor kankerzorg

Terug naar MRI-gestuurd ultrageluid voor de kankerzorg. Waar staan we nu?
Wereldwijd zijn er de afgelopen jaren, na verregaande technologische vorderingen,
een aantal klinische studies gedaan naar het gebruik van deze nieuwe technologie
in de behandeling van tumoren in borst, lever, nieren, bot en hersenen. Dit is
vandaag ook uitgebreid besproken in het internationale symposium over MRI-
gestuurde geluidsgolven hier in de Geertekerk. Dit onderzoek vindt plaats in Japan,
China, Korea, de Verenigde Staten, Canada, en binnen Europa vooral in Frankrijk,
Zwitserland, Itali, het Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Nederland en inmiddels ook
in Noorwegen en Denemarken. Nog steeds neemt het onderzoek toe. Alleen voor
de palliatieve behandeling van botmetastasen is het nu een aanvaarde therapie
in Europa, dat wil zeggen dat de therapie is goedgekeurd door de Europese
autoriteiten. De kosten worden op dit moment echter nog niet vergoed door de
verzekeringen. De acceptatie van nieuwe medische technologien is altijd een
langdurige geschiedenis. Er moet namelijk bewijs geleverd worden dat een nieuwe
techniek beter is dan de bestaande methoden, of dat de techniek anderszins een
toegevoegde waarde heeft. En dat kost tijd en geld. Een andere reden is de, overigens
terechte, regulering van medische studies. Verder is de organisatie van de medische
zorg in ziekenhuisafdelingen belangrijk. Ook bij MRI-gestuurd ultrageluid komt de

11
vraag op bij welke afdeling een dergelijke therapie thuishoort. Bij interventionele
radiologie, bij radiotherapie , bij oncologie of bij chirurgie? Het antwoord hangt erg af
van de plaats waar dit onderzoek plaatsvindt en waar het gestart is. In het Universitair
Medisch Centrum Utrecht zijn de afdelingen Radiotherapie en Radiologie in een
en dezelfde Divisie Beeld verenigd. Landelijk en ook op internationaal niveau is dit
bijzonder, het is meer een uitzondering dan de regel. Het is in mijn ogen geen toeval
dat de grote ontwikkelingen in beeldgestuurde oncologische interventies in nauwe
samenwerking tussen radiologie, interventionele radiologie en radiotherapie in de
Divisie Beeld op het Universitair Medisch Centrum Utrecht hebben plaatsgevonden.

Terug naar de kankerzorg. Als we kankerweefsel verhitten gedurende een bepaalde

tijd, dan sterft het weefsel af zodra, wat we in de vaktaal noemen, de letale
thermische dosis is overschreden. Dit afsterven gebeurt vrijwel meteen door schade
aan eiwitten en membranen en dan spreken we over ablatie. Soms gebeurt dat
vertraagd, zelfs tot enkele dagen na de verhitting, als er eerst biochemische reacties
moeten plaatsvinden. Dan spreken we over apoptose. Met MRI-gestuurd ultrageluid
verhitten we lokaal de tumor. Zoals we dat straks hebben gezien, volgen of sturen
we dit zelfs met MRI. We stoppen de behandeling als de verhitting ruim boven de
letale dosis uitkomt. Laten we een recent voorbeeld nemen met een experimentele
behandeling van borstkanker uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum
Utrecht door Maurice van den Bosch, in nauwe samenwerking met het technische
team en met Philips.

U ziet hierbij een MRI-beeld dat duidelijk de locatie van de tumor aangeeft (Figuur 8).
De volgende video laat de verhitting zien van een tumor door ultrageluid, gemeten
met MRI-temperatuurmetingen (Video 2). U ziet de temperatuur oplopen, in dit geval
tot boven de 60 graden. U ziet ook de temperatuurdistributie - dit alles in real-time,
wat in dit geval wil zeggen: de temperatuurinformatie is beschikbaar minder dan 100
ms nadat de MRI een nieuw beeld heeft opgenomen.

U ziet in de volgende dia de details van dit ultrageluid apparaat, ingebouwd in het bed
van de MRI (Figuur 9), met de houder waarin de borst geplaatst wordt, met rondom
de ultrageluid zenders. Na een eerste prototype gebouwd door ons laboratorium, is
dit het tweede prototype, gemaakt door Philips.

We zitten nu in een zogenaamde fase I studie met tien patinten. Ondanks

veelbelovende eerste resultaten verwachten we dat we nog ongeveer drie jaar nodig
hebben voordat we bewezen hebben dat deze techniek minstens even goed werkt
als alternatieve technieken. Zoals gezegd: dat bewijs is een voorwaarde voor volledige

12
Figuur 8: Locatie tumor

a b

c d

Video 2: Verhitting van borsttumor door MRI-gestuurde geluidsgolven

acceptatie van de techniek. Voor borstkanker bestaan meerdere alternatieven, maar de

aanpak met MRI-gestuurde geluidsgolven heeft het grote voordeel dat deze volledig
niet-invasief is. We verwachten dan ook dat er veel minder negatieve bijwerkingen
zullen zijn. Patinten kunnen na behandeling diezelfde dag naar huis. Binnenkort
hopen we ook een fase I studie te beginnen naar de behandeling van levertumoren.
We leggen nu de laatste hand aan het ontwikkelen van de therapieprotocollen. U ziet
een voorbeeld in de volgende dia van een dierexperiment (Figuur 10).

U ziet hier links temperatuurbeelden in kleur over anatomiebeelden in grijs

opgenomen tijdens de behandeling. Het ultrageluid komt vanaf links het lichaam
binnen en u ziet de grootste temperatuurverandering in het focale punt. Rechts
ziet u beelden die opgenomen zijn na de ultrageluid therapie. Door het gebruik van

13
Figuur 9: Prototype ultrageluid apparaat voor borstkankerbehandeling

Figuur 10: MRI-gestuurde geluidsgolven: ontwikkeling van therapieprotocol voor leverbehandeling

MRI-contrastmiddel kunnen we zien of de therapie ook echt effectief is geweest.

U ziet de laesies met een donkere kern, met een hoog signaal rondom. De kern
is donker omdat het MRI-contrastmiddel daar niet meer kan komen. Dat is voor
ons een teken dat het weefsel daar niet meer gevoed wordt door bloed. Bij de
rand is het net omgekeerd. Daar neemt de bloedstroom toe en we zien daar een
verhoogde concentratie contrastmiddel. We kunnen dus na de therapie, opnieuw
via beeldvorming, vaststellen of de therapie gewerkt heeft en of dat ook overal in de
tumor afdoende is gebeurd. Kortom, beeldvorming is een essentieel onderdeel in de
planning, de uitvoering en de evaluatie van de therapie.

Ultrageluid toepassingen in de lever zijn technisch moeilijker vanwege de bewegingen

door ademhaling en hartslag en vanwege het feit dat de ribben de geluidsgolven
gedeeltelijk weerkaatsen of absorberen. We hebben nieuwe technologien nodig

14
om een oplossing te bieden voor deze problemen. Een belangrijk aspect is de
interactie tussen het MRI-gedeelte en het ultrageluid gedeelte van het apparaat.
Beide zijn computergestuurd via onafhankelijke bestuurssystemen. Toch hebben
we MRI-informatie nodig om de geluidsgolven te sturen naar de tumor. Tijdens de
behandeling moeten we ook de mate van verhitting meenemen in het afstemmen
van het juiste vermogen, zodat het weefsel overal de juiste thermische dosis
ontvangt. Dit vergt de eerder genoemde real-time sturing en maakt het apparaat
complex. Daarbij moeten speciale algoritmes ontwikkeld worden waarin de snelheid
van informatiebehandeling een cruciale specificatie is. De enorme vooruitgang in
interactieve computerspelletjes heeft geleid tot razendsnelle dataverwerking via
grafische kaarten. Wij maken dankbaar gebruik van die enorme vooruitgang.

Vanzelfsprekend moeten we, ondanks de complexiteit van het systeem, de

veiligheid van het systeem kunnen garanderen voor medische toepassingen. Het zal
duidelijk zijn dat naast medici ook fysici en computerexperts nodig zijn voor MRI-
geleide ultrageluid. Een soortgelijke nauwe samenwerking arts-fysicus is al volledig
geaccepteerd en wettelijk geregeld voor de radiotherapie vanwege het gebruik
van ioniserende straling. MRI-gestuurd ultrageluid staat pas in de startblokken en
die nauwe interactie tussen fysici en medici is nog niet afdoende geregeld. We
zijn daarom een discussie begonnen met verschillende instanties waaronder het
Amerikaanse National Cancer Institute en de American Association of Physicists in
Medicine om een internationale consensus te vinden over de kwaliteitscontrole en
de fysicaborging van deze nieuwe technologie.

In het Universitair Medisch Centrum Utrecht werken we niet alleen aan de

behandeling van borst- en levertumoren, maar ook aan de palliatieve behandeling
van pijnlijke botmetastasen. Elders wordt hard gewerkt aan de behandeling van nier-,
pancreas- en hersentumoren.

Niet alleen in de kankerzorg kan MRI-gestuurde ultrageluid tot een nieuwe therapie
leiden. Recent is de techniek gebruikt in de behandeling van essentile tremor (of
actietremor) in Canada en de Verenigde Staten. Deze aandoening begint vaak met
lichte trillingen in de handen en armen en kan uitgroeien tot een serieus probleem,
doordat gewone, alledaagse dingen, zoals het vasthouden van een kopje, heel
moeilijk worden. Het is een neurologische aandoening waarbij sprake is van ritmisch
beven van handen, hoofd en/of stem en veel minder vaak van benen of romp. De
behandeling van essentile tremor door MRI-gestuurde geluidsgolven is onlangs
door Elias and collegae beschreven in het toonaangevende medisch blad The New
England Journal of Medicine.

15
Op de video (Video 3), opgenomen in Toronto in een bekend centrum voor MRI-
gestuurde geluidsgolven, is te zien hoe via MRI-gestuurde geluidsgolven een
gedeelte van de thalamus wordt behandeld. Deze patint kon meteen na de operatie
voor het eerst sinds tien jaar een glas water vasthouden en leegdrinken zonder hulp.

Video 3: Behandeling van handtrillingen door een kleine ablatie in de thalamus in de hersenen

4. MRI-gestuurd ultrageluid en chemotherapie

Tot nu toe heb ik het gehad over het gebruik van ultrageluid voor het elimineren
van weefsel door verhitting. Er zijn andere mogelijkheden. Binnen het Centrum voor
Beeldgestuurde Oncologische Interventies streven we ernaar om via geluidsgolven
een betere chemotherapie te ontwikkelen. Op welke manier gebeurt dat? Alvorens dit
verder uit te werken is het goed om iets te vertellen over de huidige farmacologische
ontwikkelingen. Het ideaal blijft de zogenaamde magic bullet, dat wil zeggen het
benvloeden van een specifiek biochemisch pad via directe interactie van het medicijn
met zijn doelwit. Tumoren lijken erg op normale cellen, wat het moeilijk maakt
om medicijnen specifiek op kankercellen te laten reageren. Behalve dit algemene
probleem is het belangrijk om lokaal voldoende medicijnen te concentreren en
systemische toxiciteit te beperken. Zelfs als het ons lukt om specifieke medicijnen
te ontwikkelen (en dat gebeurt gelukkig steeds meer), dan moeten we ons blijven
realiseren dat die medicijnen een aantal barrires tegenkomen voordat ze vanuit de
bloedbaan bij hun doel aankomen. Ze moeten ondanks de hoge weefseldruk bij
de tumor komen, over de epitheellaag (de cellaag die rond de bloedvaten zit) heen

16
gaan, en dan de celmembraan passeren, omdat hun doel meestal intracellulair is.
Geluidsgolven kunnen op verschillende manieren te hulp schieten, en dit is het thema
van een recente subsidie van de European Research Council aan het project Sound
Pharma. Ten eerste kunnen we opnieuw gebruikmaken van temperatuurverhoging
door absorptie van geluidsgolven. In dit geval mikken we op een verhoging van
slechts een paar graden; op zichzelf niet dodelijk, maar wel voldoende om de lokale
bloeddoorstroming te verhogen, net zoals de vasculaire permeabiliteit - dat wil
zeggen de doorlaatbaarheid van de vaatwanden - en het toxische effect van de
medicijnen. We kunnen ook gebruikmaken van het directe mechanische aspect van
de trillingen genduceerd door de geluidsgolven. Deze trillingen kunnen ook leiden
tot een verhoogde vasculaire permeabiliteit en dit kan verder versterkt worden door
contrastmiddelen die gebruikt worden bij ultrasound beeldvorming met ultrageluid.
Dit zijn kleine gasbellen, die onder invloed van geluidsgolven zwellen en krimpen
een proces dat ook wel cavitatie wordt genoemd. Het is inmiddels bekend dat
celmembranen tijdelijk lek worden tijdens dit proces, waarmee een passage voor
medicijnen wordt geschapen. Bovendien kunnen we kleine medicijncompartimenten
maken, op nanometerformaat, die opengaan onder de invloed van geluidsgolven. Dit
wordt gellustreerd door de volgende video over nanodragers, die warmtegevoelig
zijn (Video 4). Zij gaan open bij een temperatuur van 41 graden, net boven de
normale lichaamstemperatuur. De video is gemaakt door Philips.
We werken hierbij samen met Philips Research Eindhoven, de National Institutes of

Video 4: Nanocarriers en MRI-geluidsgolven

Health, en een Amerikaans bedrijf, Celsion. De Divisie Beeld werkt al geruime tijd
samen met Pharmaceutische Wetenschappen van de Universiteit Utrecht in het
kader van het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies. Voor het

17
onderwerp van Beeldgestuurde Chemotherapie werkt Gert Storm, expert op het
gebied van nanodeeltjes met medische toepassing, een dag per week bij het Centrum
voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies. Zoals Nathan MacDannold vandaag
heeft laten zien, is het mogelijk met geluidsgolven lokaal de bloed-hersen barrire
tijdelijk te openen. De bloed-hersen barrire is een van de grootste problemen die
voorkomen dat effectieve medicijnen in de hersenen aankomen, en daarmee een
van de grootste belemmeringen voor het bestrijden van bijvoorbeeld de ziekte
van Alzheimer. Hier ziet u hoe lokaal door geluidsgolven de bloed-hersen barrire
tijdelijk lekt. Dit meten we via MRI-contrastmiddelen. Die kunnen normaal niet door
de bloed-hersen barrire heen, maar na de ultrageluid behandeling met gasbelletjes
zien we de opname van contrastmiddel via een intensiteitsstijging alleen daar waar
de bloed-hersen barrire lekt.
Het is dus mogelijk om via MRI-gestuurd ultrageluid heel lokaal de bloed-hersen
barrire open te maken (Figuur 11). Het is interessant te zien dat we nu ook via
MRI kunnen bepalen waar de bloed-hersen barrire openstaat, maar ook voor hoe
lang en welke grootte van moleculen doorgelaten worden. Tot nu toe is dit alleen
preklinisch onderzoek; we hopen dat dit inderdaad klinisch vruchten zal afwerpen.

Figuur 11: Bloed-hersen barrire opening in

proefdier (dia Nathan McDannold, Harvard
Universiteit). De opening is zichtbaar op de
plaatsen aangegeven met de pijlen.

Ook op het gebied van specifieke antilichamen, waaraan veel aandacht wordt
geschonken door de farmaceutische industrie, kunnen geluidsgolven bijdragen.
Immers, het hoge molecuulgewicht van de antilichamen maakt diffusie naar
het doel langzaam. De ultrageluidstrillingen, eventueel gesteund door lichte
temperatuurverhogingen, zouden die diffusie en transport kunnen verhogen.

18
Inmiddels zijn ook verschillende medicijnen bekend die het effect van radiotherapie
versterken. Ik noem hierbij gemcetabine, doxorubicine, maar er zijn vele andere. Deze
zogeheten chemoradiatie wordt nu al in de kliniek toegepast. Echter, de combinatie
van geluidsgolven, radiotherapie en medicijnen is nauwelijks ontwikkeld. Ook dit
terrein zal in het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies een
vruchtbare voedingsbodem vinden.

5. MRI-gestuurd ultrageluid en immunotherapie

Zijn er mogelijkheden om geluidsgolven in te zetten als de tumor al uitgezaaid is?
Tot nu toe heb ik gesproken over hoge precisie geluidsgolven, die door de MRI-
sturing met hoge precisie naar hun doel gestuurd worden. Hoe kunnen we dan
nog geluidsgolven efficint inzetten als de tumor al verspreid is? Ook daar liggen
mogelijkheden, in dit geval via het inwerken op het immuunsysteem. Samen met
Professor Gosse Adema van het Radboudumc, en Professor Theo Ruers van het AvL
hadden we voorgesteld om de ultrageluidstrillingen te gebruiken om bij de primaire
tumor antigenen vrij te trillen. Deze kunnen op hun beurt door de dendritische cellen
gebruikt worden. Deze cellen zijn als het ware de hoogleraren van het immuunsysteem
en zij trainen de werkers, de T-cellen, hoe ze hun doelwit, de vreemde cellen,
kunnen herkennen. Op deze manier gebruiken we dus de primaire tumor om het
immuunsysteem te trainen en dit te versterken met ultrageluid. Bovendien liggen
er veel mogelijkheden om dit immunologische effect van de trillingen te verbeteren
via de lokale depositie van medicijnen, die specifiek het immuunsysteem stimuleren
en de remmende immunologische werking van de tumorcellen tegengaan. Dit
is nu nog toekomstmuziek, maar we hopen ook dit thema verder te ontwikkelen
binnen het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies in de komende
jaren. In Europees verband zijn er inmiddels ook discussies met Professor De Smedt
van Pharmacologische Wetenschappen Gent en Professor Thielemans van de Vrije
Universiteit van Brussel.

6. MRI-gestuurd ultrageluid en stamcellen

Ook op het gebied van regeneratieve geneeskunde zijn er met ultrageluidsgolven
interessante mogelijkheden. Zo hebben we in het verleden aangetoond dat we
met de combinatie van lokale verwarming met MRI-gestuurde geluidsgolven en
het gebruik van een warmtegevoelige genpromotor, de expressie van het daarmee
geassocieerde gen lokaal kunnen stimuleren. Ons onderzoek had als hoofddoel
om op deze manier lokaal differentiatiefactoren van stamcellen aan te maken en
daarmee stamcellen te dwingen zich op een bepaalde manier te differentiren. Als
voorbeeld noem ik het maken van botcellen vanuit mesenchymathische stamcellen.

19
Het wordt namelijk steeds beter bekend welke differentiatiefactoren nodig zijn, en
in welke concentratie, om de celdifferentiatie in een bepaalde richting te duwen.
Zo kan men ook hematopoietische stamcellen na beenmergtransplantatie een
toegevoegde antitumorfunctie geven en deze lokaal aanzetten na het herstel van het
immuunsysteem. Dit aanzetten gebeurt dan opnieuw door een lokale verwarming
met MRI-gestuurde geluidsgolven.

7. Aanpak voor het ontwikkelen van MRI-gestuurd ultrageluid

Het zal duidelijk zijn dat er veel mogelijkheden liggen voor MRI-gestuurd ultrageluid.
Is het vanaf nu dan een kwestie van de violen juist afstemmen, of moeten we toch
oppassen voor valse noten? Voor een aantal toepassingen, zoals voor de ablatie van
borstkanker, is de techniek al behoorlijk uitgewerkt. Enkele praktische problemen
vragen een speciale aanpak. Zo is het moeilijk om geluidsgolven door bot heen te
krijgen. Ook gas of lucht geeft problemen. Toepassingen in de longen zijn daarom
erg lastig. MRI-temperatuurmetingen zijn lastig als er nauwelijks vrij water in het
weefsel aanwezig is.

Ultrageluid apparatuur is vrij duur, net zoals de MRI. MRI-gestuurd ultrageluid is een
nieuwe techniek in de oncologische zorg en er is geen of geringe vergoeding via
de verzekeringen. Daarom zal deze techniek voorlopig via subsidiegelden moeten
draaien en dat wordt in deze moeilijke economische tijden steeds lastiger. De taak van
de wetenschapper is dan niet alleen maar het beoefenen van wetenschappen, maar
steeds meer het zoeken naar financiering van die wetenschap. Ook de industrialisatie
van deze nieuwe techniek speelt een belangrijke rol. Bij de ontwikkeling van goede
en vooral veilige apparatuur is de rol van de industrie essentieel. De bezuinigingen
op gezondheidszorg leiden tot een vertraging in de verkopen, die op zijn beurt leidt
tot in vermindering van de hoeveelheid geld die de industrie stopt in Onderzoek en
Ontwikkeling.

Ondanks deze, wellicht tijdelijke, problemen, zal de patint centraal blijven staan in
ons onderzoek. Het genezen blijft immers de allerbelangrijkste motivatie achter onze
inzet.

8. Conclusies
Ter afsluiting wil ik voor u graag nog even de hoofdpunten aanhalen. Focussen
van ultrageluid biedt enorme mogelijkheden in de medische zorg. De planning,
besturing en evaluatie door middel van MRI maakt de techniek nauwkeuriger en
stelt ons in staat om het effect te meten. De lokale verhitting van tumoren door

20
ultrageluidsgolven leidt tot het afsterven van de tumor. De techniek staat pas in de
kinderschoenen en wordt nog maar op kleine schaal toegepast in de kliniek. MRI-
gestuurd ultrageluid heeft ook veel potentile toepassingen in de chemotherapie,
in combinatie met radiotherapie en verder in de toekomst ook in het gebruik van
stamcellen en voor stimulatie van het immuunsysteem. Het Universitair Medisch
Centrum Utrecht heeft enorm genvesteerd in het Centrum van Beeldgestuurde
Oncologische Interventies om dit onderzoek mogelijk te maken.

9. Dankwoord
Mijn dank gaat daarom uit naar de Raad van Bestuur van het UMC Utrecht en het
College van Bestuur van de Universiteit Utrecht voor hun vertrouwen. Mijn dank gaat
uit naar de Divisie Beeld, de Divisieraad, het Managementteam met Martin Hendriks,
Hans Bouwer, Max Viergever en Jan Lagendijk, voor hun visie en hun initiatief om
het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies te ontwikkelen en hun
enthousiasme voor dit onderzoek.

Heel bijzonder wil ik hierbij Willem Mali noemen, die een grote rol heeft gespeeld
in de beslissing om naar het UMC Utrecht te komen. Ook Peter Luijten, Maurice van
den Bosch en Marco van Vulpen hebben een zeer grote rol gespeeld. Met Peter,
destijds als Philipsman, heb ik al nauw samengewerkt ten tijde van mijn overstap
van de National Institutes of Health naar Bordeaux. Die rol was wellicht nog groter
bij de overgang naar Utrecht, niet alleen als wetenschappelijk directeur van het
daarstraks al genoemde CTMM, maar ook als nieuwe collega in de Divisie Beeld en
als leider van het hoogveld MRI-onderzoek. Jan Lagendijk, hoofd van Radiotherapie
Fysica in Utrecht, is een geweldige kracht in het opzetten van het Centrum voor
Beeldgestuurde Oncologische Interventies. Zijn optimisme werkt aanstekelijk. Wat
betreft klinische toepassingen werkt onze groep zeer nauw samen met Maurice van
den Bosch en zijn team. Wij kijken zeer uit naar het verder intensiveren van deze
samenwerking. Met Marco van Vulpen zullen ook de klinische toepassingen in de
radiotherapie verder toenemen. Het is bijzonder plezierig en motiverend om op zon
directe manier met de medische staf te kunnen werken.

Verder wil ik ook mijn dank uitspreken aan mijn groep voor hun inzet en
enthousiasme. Zeker ook aan de Franse delegatie, die het aangedurfd heeft om
samen met mij de overstap naar de lage landen te maken. En aan de stafleden
Clemens Bos, Mario Ries en Wilbert Bartels, die ook de stap naar MRI-gestuurde
geluidsgolven op het Centrum voor Beeldgestuurde Oncologische Interventies
hebben durven zetten en met wie ik dagelijks nauw samenwerk. Verder dank ik de
vele onderzoeksgroepen met wie ik heb samengewerkt zowel binnen als buiten de

21
Divisie Beeld, in de nucleaire geneeskunde, in de beeldverwerking, radiotherapie en
radiologie, de laboranten, de studenten, de secretaresses voor hun enthousiasme en
geduld bij de invasie vanuit Frankrijk. Door jullie kom ik met plezier naar het werk.

Verder wil ik ook graag de Amerikaanse stichting Focused Ultrasound Surgery

Foundation bedanken, die met zeer veel inzet fondsen werft om MRI-gestuurde
geluidsgolven daadwerkelijk in de kliniek te krijgen. Zij werken uitstekend samen
met onderzoekers en patintenorganisaties.

My dear friends of HIFU, I thank you all for your enormous contributions to this field,
and of course for coming to Utrecht and making this day such a special one.

Ook dank ik mijn gezin en familie zij hebben mij met hun interesse en anderszins
steeds gesteund in mijn wetenschappelijke carrire. En ik dank ook u allen voor uw
aandacht en aanwezigheid.

Ik heb gezegd.

22
23
UMC Utrecht
Lokatie AZU

Divisie Beeld

Bezoekadres:
Heidelberglaan 100
3584 CX Utrecht

Postadres:
Q00.118
Postbus 85500
3508 GA Utrecht

Tel 088 755 57209

www.umcutrecht.nl