BABL PENDAHULUAN Senyawa organik pada umumnya dihasiIkan okkh organisme hidup. Dalim tubuh makhhik hidup, senyawa reanik disintesis melalui proses biosintesis dan dikatalisis. okh hiokatalis yg disebut enzim, Envim ini tenta saja sangat spesifik. Biosintesis atau lebih dikenal dengan istih metabolsme (dengan proses. in vivo tentunya) sehingea _produk sintesisnya dikenal dengan nami metaboft. Ada dua jenis produk metabolisme _yaitu metabolit primer dan sekunder. Kandungan senyawa organik dalim metaboli sekunder pada makbhik hidup relat rendah, padahal kebutuban akan senyawa-senyawa organik terus meningkat, sehingga abli kimia organik berusaha mensintesis senyawa yang sama, mirip atau berfungsi_mirip di laboratorium (i varo). Meniru proses in. vivo di laboratorium tentusangat_sulit- sehingga prosesnya Kbit tepat bila disebut sebagai proses semisintetik (Sitorus ; 2008). Proses semisintetik mencakup transfonmasi metabolit primer dan sekunder menjadi senyawa lain yang lebih bermanfaat. Di Laboratorium kimia organik tentu sajaahli kimit onganik sintetik sangat_intens melakukan penelitian semisintetk. Demikian juga halnya abli kimia industri teh banyak menghasilkan produk sintetik seperti : bahan-bahan farmasi, berbagai surfaktan, pupuk kimi, polmer, zat warna, pewangi dan masiy banyak yang linnya, Berbagai cara telah dilakukan oleh para ahli agar sintesis senyawa organik semakin maksimal dan semakin banyak jenis senyawa organik melalui proses sintetik. Dewasa ini telah berkembang suatu metode sintests organik mein pemlekatan pemutusan (liskoneksi) atau pendekatan sinfon atau retrosintesisBAB IL PENDEKATAN ROSINTESIS 2.1.Pengertian Retrosintesis Retrosintesis adalah proses pembelahan molekul target sintesis menuju ke material start yang tersedia melalui serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan gueus fingsi atau interkonversi gugus fangsional (IGF) Retrosintesis. merupakan teknik pemecahan masalah untuk mengubah struktur dari molekul target sintesis menjadi bahan-bahan yang lebih sederhana melalui jalur yang berakhir pada suatu materi! start yang sesuai dan mudah didapatkan untuk keperhan sintesis Dengan cara inj, stuktur molekul yang akan disintesis ditentukan terlebih dabuky yang dikenal sebagai molekul target (MT). Selanjutnya MT dipecah/dipotong/diputus dengan seri diskoneksi Diskoneksi merupakan operasi balk suata reaksi melalui suatu pembelahan yang dibayangkan dari suatu ikatan agar memutus molekul ke dalam material start yang mungkin, Diskoneksi seringkak tidak mudah dilaksanakan, tetapi ikalan” yang diputuskan haruslah berhubungan dengan reaksi-waksi yang dipercaya serta metodenya dapat dikerjakan di faboratorium Dari hasil diskoneksi, akan didapatkan bahan awal (Starting Matera!) atau sinton yang tersedia atau disediakan melalui suatu reaksi Interkonversi Gugus Fungsi (GF). 2.2.Pedoman pendekatan diskoneksi Pedoman yang sangat penting untuk meneiptakan suatu sintesis dengan pendekatan dliskoneksi adalah sehagai berikut 1. Analisis: a. Mengenal gugus fimgsional dan mokkul target (MT) b. Mekkukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksireaksi yang mungkin, cc, Memastikan bahwa reagen pet aksihasil pemutusan (sinton) tersedia sebagai starting Material Sinesis a. Membuat rencana b. Bila tidak berhasil dalam sintesis dilakukan pengkajian ulang analsis. berdasarkan analisis Starting Material dan kondisi sintesis,Dengan demikian hal yang mutak harus dipahami agar sukses dalam melakukan sintess dengan pendekatan diskoneksi adalh memahami reaksireaksi senyawa organik maupun jenisjenisnya sera mekanismenya, Ada kalanya pada waktu melikukan analisis terhadap bahan awal (Starting Material) hasil diskoneksi harus diperoleh dari suatu hasil sintetik yang dikenal dengan IGF tadi, Karena reaksi senyawa organic tidak Jain dan tidak bukan adalah transformasi gugus fungsional. 2.3.Contoh pendekatan diskoneksi Pada kesempatan ini kita akan menggunakan analisis, retrosintetik untuk menguraikan senyawa alkohol (1) dibawah ini sebagai molekul target : OH Gambar 1. 1,5-difenil- !-pentanol(1) Sering kali terdapat lebih dari satu analisis yang “benar” untuk sintesis suatu senyawa, Begitu. pukt pada senyawa (1) diatas, terdapat sedikiinya 6 cara berbeda untuk menguraikan mokekul tersebut. Mektui keemam metode in, akan dijeliskan prinsip-prinsip analisis retrosintesis serta keunggulan masing-masing.jalur. 1. Analisis retrosintetik 1 Dalam analisis retrosinwesis, hal pertama yang diakukan illah melakukan pemutusan (diskoneksi) ikatan, kemudian memberi muatan positif pada salah satu ujung ikatan yang diputuskan dan muatan negatif pada fragmen yang hin.wee ee cr* Ns O ye mt AAS | AT AA ~ CT 0 Cc 0” 1 r 1 i =r w~o “ Gambar 2. Anaksis Retrosintetik 1 untuk alkohol (1) Diskoneksi dinyatakun dengan garis bergelombang melintasi- katan” yang akan diputus. Panah retrusintetik menyatakan alur mumdur dari molekul target ke sepasang fragmen bermuatan. Fragmen bermuatan tersebut disebut dengan sinton. Pereaksi ekuivalen sinton dinyatakan dengan tanda garis datar tiga Secara teoriis diskoneksi ini dapat menghasilkan dua pasang fiagmen bayangan. Tika belum yakin dalam mektakkan muatan positif dan negative pada kedua fragmen, maka sebaiknya tuliskan kedua pasang fragmen dengan muatan yang berbeda, Pada kasus ini, Karena oksigen lebih bersifat elektonegatif daripada karbon, maka tidaklah mudah mendapatkan pereaksi sederhana dari sinton pada jalur A. sebaliknya pada jalur B, tersedia pereaksi Grignard. Oleh karena itu, dari analisis ini tampak bahwa senyawa (1) dapat disitesis secara langsung melalui reaksi sebagai berikut = Gambar 3. Sintesis I untuk. senyawa (1) Analisis retrosintetik Tl Analisis retrosintetik lain juga mungkin untuk senyawa (1) metibatkan diskoneksi ikatan karbon-karbono AN a a —~ YO oO “oO ms I ! rel a ok=or Gambar 3. Analisis Retrosintesis TI untuk alkohol (1) Pada proses ini juga terdapat dua pasang fragmen terionkan yang mungkin, arma hanya jakur D yang terdapat pereaksi ekuivakn yang sederhana, yaitu pereaksi Grignard dan aldehida, Jalur sintesisnya ditunjukkan sebagai berikut nee UTD. — pA wren Gambar 4, Sintesis 2 untuk alkohol (1) 3. Analisis Retrosintetik TH Pada retrosintetik kali ini dan berikutnya, tidak lagi dimuncuikan dua pasang_sinton, namun tetap dipertimbangkan ketika memih jalur yang tepat untuk sintesis molekul target. Retrosintetik senyawa (1) dapat dinyatakan seperti gambar di bawah ini, dengan pereaksi epoksida dan pereaksi Grignard. Analisis Retrosintetik: co _ o-oo — I o~ “oO Gambar 5. Analisis Retrosintetik IILSintesis Ly _. J, se wer Gambar 6. Sintess IIT senyawa (1) 4, Analisis Retrosintetik IV Pendekatan berbeda untuk sintesis (1) dapat didasarkan pada pengetahuan bahwa keton dapat dengan mudah direduksi menjadi alkohol sekunder dengan pereaksi seperti natrum borohidrida atau itium aluminium hidrida. Interkonversi gugus fimgsi (IGF) adalah istiah yang digunakan dalam analisis retrosintetik untuk menggambarkan proses mengubah (engonversi) satu gugus fungsi ke gugus fungsi lain, misalnya dengan oksidasi atau reduksi Proses ini dinyatakan menggunakan tanda dengan ‘IGE" diatasnya, Oleh arena itu bila alkohol (1) diubah menjadi keton terlebih dahulu, maka pasangan sintonnya dapat ekuivalen dengan adisi enolat dari asetofenon pada halida, Perlu diingat bahwa proton a dari gusus karbonil bersifit asam dapat ditarik oh basa sehingga menghasilkan suatu enolat. Analisis retrosintetik AWA, 2 Ann. U Aeterna. Retrosintetik 1V Gambar 8. Sintesis IV senyawa (1)5. Analisis Retrosintetik V Analisis lebih lanjut untuk alkohol (1) melatkan lagi interkonversi gugus fungsi dari alkohol ke keton sebelum pemutusan ikatan karbon-karbon, Analisis ini menghasilkan_ sinton yang bermuatan positif pada posisi f} terhadap karbonil dan sinton nukleofil karbon, Analisis Retrosintetik u Gambar 9. Analisis Retrosintetik V Sintesis Gambar 10. Sintesis V senyawa (1) 6. Analisis Retrosintetik VI Analisis retrosintetik ini juga memerlkan interkonversi gugus fingsi dari alkohol ke keton dikuti IGF kedua untuk membentuk keton tak jemh-a8. Adisi fitiam difenitkuprat pada dienon menghasilkan kerangka karbon yang diperlikan Analisis retrosintetik AA. = Ana Gambar 11. Analisis Retrosintetik VI. Sintesis AAS + tom — JAA se vr Gambar 12. Sintesis VI senyawa (1)Keunggulan keenam jalur sintesis senyawa (1) Ringkasan retrosintetik oO +N ow a e waOA, aS." " LATA, SS 4 ata ain / WON eNO S BAL sm or Penentuan metode sintesis yang terbaik Diskoneksi yang lebih dekat dengan pusat mokkul biasanya —menghasilkan penyederhansan terbaik, Karena itu metode 1, 2 dan 4 bbih disukai, Jumiah tahap sintesis harus dibuat n bik digunakan IGF, yakni dapat edikit mungkin kecuali terdapat keuntung membantu pembentukan ikatan karbon-karbon dengan rendemen yang tinggi Ekivalen sintetik untuk sinton-sinton lazim. Sinton Ekivaken. sintetik R+ R-Br, R-l, ROMs, R-OTs Reakil bukan aril R- RMgBr, RLi, LiCuR2 = Exkivales seri R.Br, RA, ROMs, R-OTs Realk, bukan ast RMsBr. RLL LiCuR:Pada suatu rantai hidrokarbon, pola berselang-seling antara posisi elektrofiik dan nuklofiik dapat berlanjut sepanjang runtai hidrokarbon tak jenuh dengan syarat ikatan- ikatan rangkap berada dalam keadaan terkonjugasi dengan gugus karbonil, Penulisan pola berselang-seling muatan bayangan atau ‘kepolaran laten’ pada molekul target dapat sangat membantu. dalam mengenalisinton potensial Kepolaran laten pada senyawa akohol (1) ditunjukkan sebagai berikut OH le ® ® Ph S Ph Pada molekul target yang memilki lebih dari satu substiuent atau gugus fungsi, sintesis hacus dirancang dengan mempertimbangkan posisi akhir dari gugus fungsi_ tersebut Untuk senyawa 1,3-disubstitusi_ dan 1,5-disubstitusi, kepolaran laten terhadap kedua gugus fungsi tersebut berimpit. Hubungan yang bersesuaian di antara kepolaran-kepolaran laten yang berimpit ini dikenal sebagai pol konsonan, Hal yang demikian dapat_mempermudah dalam analisis retrosintesisnya. Conteh :1 Anais renosintesisnya. ASR ! ° ArKO Rew Namun pada senyawa 1,4-dikarbonil, pola muatan laten tidak saling berimpit. Hubungan ini disebut disonan, Oleh karet tu kita memeriukan pereaksi_ yang. tidak mengikuti kepoliran normal, TstihbahasaJerman—umpolung —digunakan untuk menggambarkan Keadaan semacam ini, yakni ketika kita harus menggunakan sinton dengan kepolaran yang berlawanan dengan kepolaran normal dari gugus fimgsi yang diperlukan, Analisis. retrosintesisnya Beberapa pereaksi ekuivakn yang dapat digunakan dam = kasus ini jah a) Epoksidab) ochaloketon atau a-haloester . c) 1,3-ditiana, | . = oT ° oO d) Adisi sianida , :2 2.4.Pendekatan Diskoncksi Beberapa Golongan Senyawa Organik Berikut ini akan dibahas sintesa beberapa golongan senyawa organik (golongan. berdasarkan gugus fungsional) dengan pendekatan diskoneksi, Ulasan ini dapat digunakan sebagai pedoman untuk sintesa senyawa golongan lain yang tidak dixermkakan dalam pembahasan ini 1, Senyawa Aronntik Reaksi terhadap senyawa aromatic khususnya derivate benzene adalah substtusi elektrofilik, sehingga analisis didasarkan pada reaksi tersebut Contoh: Molekul Target (MT) adalah sebagai berikut g C-O-CH;CH, a NH, Analisis 9 ° Wt bbo-crscn, coon 3 co { J ===> ( “) + CH;-CH—OH A Le? NH, NH, Bahan awal (starting material) p-amino benzoate adalah tidak lazim dan diskoneksi (C NH») juga tidak ada, Maka untuk mendapatkan bahan awal yang tersedia harus dilakukan IGF sebagai berikut: ° ° G-on é-oH CH, J IGF k IGF Cc CO ee oO =U tn, tb, Reduksi ib,B Berdasarkan IGF di atas maka diskoneksi (C-4;-NO2) adalah sesuatu yg logis dan unum dilakukan, Analisis. UL CH, CH, Ch, Gs , | ges oe ksidast ~ Nitrasi ° NO, 2. Senyawa Organo Halida Terdapat dua macam senyawa organo hada yaitu organo halila aromatic (Ar-X) dan halida alifatik (R-X). untuk halida arimatik maka sintesanya adakh berdasarkan reaksi substitusi elektrofilk seperti (1), yaitu mei halogenasi (X2) yang pada umumnya adalah Cb dan Bro dengan katalis AIX: atau FeXs. Sedangkan untuk halida afaik reaksi sintesanya layin mebhui reaksi substitusi mikkofiik, Wakpun hada adalah mukleofil yang realatit Jemah namun dengan penggunaan katals akan dapat mengganti gugus (-OH) dari suatu alkohol Reaktivitas alkohol adakh tersier > sekunder > primer. Katalis yang biasa digunakan adalah asam yang akan memprotonasi gugus (-OH), menjadi H2O* yang merupakan suatu gugus pergi yang sangat baik. Contoh : Mokekul target (MT) adabth t-butil Klorida (CHs)-C-C1 Analisis: c cl (CH = csc ——=> (CH));-C-OH + HCI14 Sintes: (CHs):-C-OH + HCL (CHs)s-C-Cl(MT) + (HOBF3)H? (se air) 3. Senyawa Alkobol Alkohol lavin disintesa dengan mereaksikan senyawa karbonil dengan pereaksi Grignard (R-Mg X) dengan reaksi umum sebagai berikut Formallehid +R —-MgX ———+ Alkohol 1° Akehid +R-MgX = ——+ Alkohol 2° Keton +R ~MgX —— Alkohol 3° Untuk alkohol 1° maka gugus samping (-R) dari akohol tergantung dari pereaksi Grignard. sedangkan untuk alkobol 2° dan 3° tergantung pada pereaksi Grignard serta aldehid dan ketomnya, Contoh: —— Mokekul Target adalah 2,4-dimetil 2-pentanol \ oon Analisis: \ - oS Pr MgBr + OK tesis: Wn Mg/EO LA Mec=0 \ 2 7 ® / MgB ou own Jalur lain untuk sintesa alkohol adalah dengan cara substiusi nukkofiik (S,) organo halogen dengan basa kuat (OH) dengan reaksi umum sebagai berikut R-X + OH —— R.OH+X Dengan mebkukan analisis dan sintesa terhadap suatu MT. tertentu maka pendekatan diskoneksi dapat diaplkasikan pada sintesa akeobol wat jalir Sn ini,15 4, Senyawa Eter dan Tioeter (Eter sulfida) Golongan eter (R-O-R) atau tiveter (R-S-R) mempunyai struktur yang mirip karena baik © maupun S berada pada satu gokongan SPU yaitu golongan VIA. Sintesa eter paling lavim adakh melakii mekanisme Sx yang dikenal dengan sintesa Williamson dengan (RO = alkoksi atau PhO = Fenoksi) sebagai nukleofil. Contoh: Molekul target adalah Wallflower wel \-o-W 0 wot pos Me > wot pron + Mey Analisis Bahan awal (sinton) Me ~ Y adalah suatu reagenpengasilisasi fenol dan dimetil suifat (MeO)> SO>lazim digunakan untuk metilasi: fenol Sintesis = cHy » NaOH, e—¢ Ss — onte (wr) \V? Untuk eter alfatik maka nukleofiinya adalah alkoksi (RO) dan pereaksi yang w um, juga adalah senyawa organo halide dengan reaksi umm sebagai berikut (Sintesa Williamson). R-X+R0 RO-R +X 5. Senyawa Karbonil Senyawa karbonil adalah merupakan turunan atau derivate asam karboksilat melalui jalur sintesa sebagai berikut R—c=o R—c-o Lo ° ° oH A—c=0 NR216 Reaksi derivatisasi di atas adalah merupakan dasar sintesis dengan MT senyawa karbonil meklui pendekatan diskoneksi, Contoh : Molekul target suatu amida con QO re cu—on, => € Som + on, 0H, 6-1 [ IGF (reduksi) CN(nitrasi) Sintesis: yn0,/H4:50, tb Pd,c (S=—> ¢ vo, —=> &y NH, I) ete ° " 5-01 bon, 0H, (MT) 6. Senyawa Alkena Sintesa alkena adalah melalii jalur eliminasi dan yang umum adalah eliminasi air dari suatu akohol (dehiirasi) atau dehidrohalogenasi (eliminasi HX ), Sesuai dengan Hukumn Sayi muka alkena yang banyak subtituennya akan kbih muda terbentuk (Stabiitas termodinamika) Contoh : a, Molekul Target OFAnalisis OH Je 7 < =O + CH, - Mg - Br (X) Sintesis CH, C Y= 04 cris ma Br 09 « x 104 b. Molekul target PZ cH, Ph Analisis Ph OH Ph. NH, IGF/dehidrasi cH, x Ph Ph 0 I Ph-C-CH,-CH, + Ph-Mg Br(X) H,SO, / \ deriorasi. SL cc18 Sintesis, 9 Ph I —> CH, Ph-C-CH,-CH, + Ph-Mg Br(X) Ph OH 2. reduksi senyawa bergngus fangsi jamak alkena dan kath o ° cH, + (H), Kat R—CH,—cH, Dalam hal ini perl selektivitas reduktor agar tidak terjadi reduksi kedua gugus tidak jenuh seperti erikut. cH R—CH—CH, —C—cH, Padsa prakteknya kemoselektivitas ini dilakukan dengan cara melindungi gugus yang tidak dikehendaki untuk bereaksi dengan suaty gugus pelindung (protecting group). Pada akhir reaksi gugus pelindung dikpaskan dengan suatu pereaksi tertentu, ada tiga persyaratan yang harus dipenuhi oclh suatu gugus pelindung sebagai berikut 1. mmdah dimasukkan dan dikelwarkan 2. resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terindungi. 3. resisten terhudap semua jens reagen lan yang mitip, yang dapat mei rang gugus yang tidak terlindungi19 Contoh : reduksi terhadap ketoester OH __ fu. \ NaBl, Ne < oct ° et I NN (wm) Reduksi terhadap ketoester diatas secara teoritis akan menghasikan dua jenis reaktan sebagai molekul target (MT). Agar reaksi Kemosekkktif maka gugus keton harus dilindungi sehingga dliperoleh hasil selektif 4-keto pentanol (sebagai molekul target). Untuk gugus keton (karbonil) digunakan gugus pelindung dengan berikut: ar reaksi sebagai |. reaksi antara aldehid dan keton akan menghasilkan asetal ° oH R—C A’ (Asolal) 4 2. reaksi antara alkohol dan keton akan menghasilkan ketal. ° on ROH + RG Re =F iketall Dengan demikian mokkul target di atas harus disintesa dengan gugus pelindung melalui jalur berikut,OF H,0,H+ (Melepaskan gugus pelindung) ° a, Lon ° (MT) Beberapa gugus pelindung untuk gugus -_fimgsional senyawa menegluarkannya, Ketahanan dan reaksinya adalah seperti pada table dibawah ini Tabel beberapa gugus pelindung (GP) 20 organic dan cara pugs GP ]Penanbahan | Penghilangan | Ketahanan GP | GP bereaksi dengan ‘Aldchida Asetal [ROH A’ | FLOAT" Nukkofil, basa, |Blektrofil, oksidator reduktor Keton Ketaal | ROH, Ht H20/H* Nukkofil basa, | Elektrotil, oksidator reduktor Asam Ester | Akohol ‘H)O/H*, OH | Basa lemah, Basa kuat, nukkofil, elektrofil reduktor Alkoholfenol | eter basa’ hidrogenasi nukleofil ‘elektrofil (Sumber: Sitorus, 2008)2 BAB IL DAF EARIPLSHAKA. Sito®ud Bubsihapatl22008, Kimia Organik Fistk, Graba limu, Yogyakarta, Diskoneksi pada hakekatnya adalah merupakan kebalkan kngkah sintetik atau reaksi WillispvaC dirgaiO0 KkaSinicyisng OrgdintiyneREnenyeintsh yaneMdivalibio reRkaivaltechNinkdnges herlabisiversityerRaessk Surhaylah — kaedah dan jenis-jenis reaksi yang mangkin Diskoneksi merupakan operasi balk suatu reaksi melalui suatu pembelahan yang dibayangkan dari suatu ikatan agar memutus molekul ke dalam material start yang mungkin. Diskoneksi seringkai tidak mudah dilaksanakan, tetapi ikatan yang diputuskan harustah berhubungan dengan reaksi-reaksi yang dipercaya serta metodenya dapat dikerjakan di Laboratorium Dari hasil diskoneksi, akan didapatkan bahan awal (Starting Material) atau sinton yang tersedia atau disediakan melahii suatu reaksi Tnterkonversi Gugus Fungsi (IGF). Pedoman yang sangat penting untuk menciptakan suatu sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah analisis dan sintesis. Hal yang mutlak harus dipahami agar sukses dalam melakukan sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah memahami reaksi-reaksi senyawa organik maupun_ jenis lakukan anal jenisnya serta mekanis nya. Ada kalanya pada waktu 1 terhadap bahan awal (Starting Material) basil diskoneksi harus diperoleh dari suatu hasil sintetik yang dikenal dengan IGF tadi, Karena reaksisenyawa organik tidak Jain dan tilak bukan adalah transformasi gugus fimgsional