Professional Documents
Culture Documents
Farmakologija - Rang PDF
Farmakologija - Rang PDF
Peto izdanje
Ilustracije
Peter Lamb
Urednik srpskog izdanja
Dr Zoran Todorovic
Vanredni profesor farmakologije I toksikologlJe, Instltut za farmakologiju,
klinlcku farmakologiju i tokslkologlju, Medicinskl fakultet, Univerzltet u Beogradu
FARMAKOLOGIJA
Prevod sa engles~og ie.: ka
petog I,donia knlige
PHARMACOLOGY
Cooyrlght
Science Llm~ed, Ali rights rsse!Vsd,
1991,1995,1999,2003
Izdavac
dOMno'VI
Beograd
www.datastatus.co.vu
tel/fax: 011 311 4552
Izvrsnllzdavac
IP NAUKA, Beograd
(
,
Zalzdava6a
PREDRAG DURKOVIC, DIPL. ING.
Za Izvrsnog izdavaca
NIKOLA DONCEV
Urednlk
PROF. DR lORAN TODOROVIC
Lektor
MiUJANA JELOVAC
Tehnlckl urednlk
VOJISLAV NESTOROVIC
Kompjuterska oOrada
VLADIMIR NESKOVIC
Obrade /Iustracga
SRflAN BOJINOVIC
Stampa
SP PRINT, Novl Sad
Tirol:
1000 prlmeraka
Beograd
2005
ISBN 8674780063
No port of this pUblicalk," may be replOduce(t stored in CI relr1eVol system, or t'Onsmltted In orr( form Of meanS. electronic, mechanlCal, photocopy
ing, recording or oft'.erwtse, withOut elli1ef!hie prior permisSion of toe publishers or a .cence permitting copying In the Un~ed KlngClom ~,ued by the
copy1gr.t licensing Agency, 90 Tofi""oorn Court Road, Londoo WIT tL~ Permissions may be sought dlracl1y from Elsevier', Health SCience, ~igh1s Deportment In
Phlladel:>hfo. USA: phone: (+ 1) 215 238 7869, lox: 1+ 1) 215 238 2239, ",-mali: heoithperrr>sslons@elsevler,com. You may also compiete your request oo-line via
the e.ev",r Science homepoge [http://www.elsevler.com). by selecting 'Customer SUopOlt' and Ihen 'Obtaining ~.
Svo provo ladrlano_ Nl )eClon deo ave knlige "e mele bitl reprodukovar" 'nL",llen, III em~ovan no bllo k", nach: eleKlronsld, mehanl6kl, fotokoplran)em II druglm
615.03
ISBN 86-7478-008-3
1. PeHr, XeMcppVl n.
aJ Cl>apMaKoAorVlja
COBISS.SR-ID 119906828
Predgovor
U ovom, petom izdanju, kao i u prethodna cetiri, naS pristup Oni sadrZe vise detaIja, a nekada i same pretpostavke. koje
bio je ne same da opisemo dejstvo lekova, vee i da istakne uzurbani 9italac moze preskociti bez gubljenja glavne niti, a
mo mehanizme kojim to dejstvo ostvaruju - na celijskom i mogu bit{ qd interesa citaocima koji zele dublje da proniknu
molekulskoll1 nivou, gde godje moguce. Terapijska sredstva u materiju.
zastarevaju velikom brzinom a nove supstance se pojavljuju' I u ovom izlaganju, na kraju svakog poglavlja dodali
svake godine. Usvajanje mehanizama delovanja jedne grupe smo prilicno obiman odeljak sa Referencama i dodatnom Ii
lekova kojoj pripada novi agens obezbeduje dobru osnovu teraturom. P.oto se u programu medicinskihstudija poscb
za razumevanje i racionalno koriscenje novog jedi~enja. no mesto daje izradi projekata i pripremi posebnih nastl1vnih
FarIJlakologija je dinamicna naucna disciplina koja se jedinica, reference su pratene komentarima da bi se istakli
razvija sopstvenim putem i ciji znacaj prevazilazi osnovne ~ihovi najvaZniji aspekti i tako studentimaolaksalo kori~ce
postavke koriscenja lekova u terapiji. Mi smo stoga, gde god ~e ovog poglavlja.
je to bilo prikladno, dodali kratak pregled koriMenja lekova Prvi odeljak sada obuhvata novo uvodno poglavlje i dva
kao markem za razjasnjenje 6elijskih i fizioloskih funkcija, nova poglavlja 0 ~elijskim mehanizmima na koje deluju
cak i kada te supstance nemaju klinicku primenu. mnogi znatajni lekovi opisani u daljem tekstu. U Poglavlju
Zadrzali smo kratke preglede znacajnih fizioloskih i bio 4 bavimo se mehanizmima ukljucenim u kratkotr~jne reak
heroijskih procesa, uglavnom na pocetku poglavlja, s ciljem cije kao sto su ekscitacija, kontrakcija i sekrecija; one su u
da stvorimo osnove za dalje razmatranje farmakoloskih dej osnovi brzog dejstva rnnogih lekova kqji uticu na kardiova
stava. Kao i ranije, u svim poglavljima nalaze se uokvireni skulami, nervni, respiratomi i endokrini sistem. U Poglavlju
tekstovi koji sadrZe kratak izvod kljucnih cinjenica. Svrha 5 bavimo se eelijskom proliferacijom i apoptozom, odnosno
uokvirenih tekstova nije da budu sveobuhvatni rezimei, ve6 reakcijama koje se desavaju znatno sporije i ukljucene su u
pre da istaknu farmakoloske informacije koje smo srnatra fenomene koji se odigravaju u veeoj meri postepeno, kao ~to
Ii vliZnim. Cinjenicno znanje u farmakologiji dostize takve su inflamacija, imuni odgovor, obnova tkiva i maligniteti, i
razmere i razvija se tako brzo da se studentima velika koB koje modulisu Iekovi koriSeeni za te poremeeaje. U ovim
cina inforrnacija moze lako uciniti zatrasujueom; kljucne na poglavljima su koncentrisane, osavremenjene i dopunjene
pomene treba da olakSaju studentima dostizanje cilja preko informacije koje su ranije bile rasute kroz ceo teks!. Te infor
sustinskih saznanja u okviru predmeta. Takode, kao i u ce macije Stl namenjene uspostavljanju zajednicke osnove na
tvrtom izdanju, terapijskoj primeni lekova dato je istaknuto kojoj pocivaju mnogi, na prvi pogled razliciti efekti lekova,
mesto izdvajanjem u lako uocljive uokvirene tekstove sa ne samo u tekucoj upotrebi, vee i Iekova u razvoju iIi cijc se
klinickim sadrZajem. stvaranje tek planira.
U ovom izdanju, kao sto ee vee primetiti pronicljiv po U novom poglavljuo Otkricu lekovID) dati 81110 pogled
smatrac, pdbegli smo zivim bojama. Veeina shema je 08a na brz napredak u ovoj oblasti, pokrenut novijim saznanjima
u molekulamoj biologiji. Ovo poglavlje sadrzi kratak bilans
vreme~ena, sve su preslikanc u boji i rnnoge nove slike su
zakonske regulative koja je ukljucena u stavljanje novog le
dodate. U sldadu sa dosadasnjom praksom iz ranijih izdanja,
ka u promet.
koristili smo u shemama, gde godje bilo izvodljivo, pre stvar
Osim pomenutih novih poglavIja i osavremenjenog tck
nc nego izmi~ljene podatke. Kao i pre, isticali smo hemijsku
sta, ovo izdanje sadrZi i sledeee nove informacije:
strukturu lekova kada ta infomlacija moze da pomogne u
shvatanju njihovog mehanizma dejstva, ali takode smo izo Koriseenje modela oboljenja, ukljucujuci i modele sa
stavljali mnoge strukturne formule koje ne doprinose razume transgenim zivotinjanla, u testiranju lekova (Poglavlje 6).
vanju farmakologije u zamenu za sheme koje to cine. Uloga urodenog imuniteta i znacaja dye strane adaptiv
Sva poglavlja su osavremenjena i rezimei su uneti na nog imunog odgovora - nova saznanja koja ee verovat
pocetku svakog, da bi omogueili citaocu lete6i start na te no biti znacajna za budueu farmakoterapiju.
~u. Pri unosenju novih 8adrZaja, uzeli smo u obzir ne samo Molekulska kontrola sinteze azot oksida, i znatno vise
nove agense, vee i nove doprinose bazicnom znanju koje spomo pitanje transporta i oslobadanja aktivnog azot ok
predstavlja osnovu za buduei razvoj lekova. Takode, dati sida od strane eritrocita (Poglavlje 14).
smo kmtak pregled novih terapija koje su jo~ u povoju. Novi Medijatori poreklom iz endotela, ukljucujuei endotelin i ta
pasusi sa {(sitnijim fontom ukljuceni su u mnoga poglavlja. janstveni endotelni hiperpolariSuci faktor (Poglavlje 18). V
Novija otkrica u lecenju srcane insuficijencije (Poglavlje ZAHVALNOST
17).
. Zeleli bismo da zahvalimo sledecim saradnicima na pOl11oci
Statini - danas veoma znacajni u klinickoj praksi do i savetima u pripremi ovog izda'1ja, a to su: profesor J. H.
datno su istaknutj u poglavlju 0 Aterosklerozi i metabo Abramson, profesor J. Mandelstam, profesor R. J. P. Willi
lizmu lipoproteimm; u Poglavlju 19 razmatraju se mnogi ams, profesor K. G. H. Duke, dr W. James i zaposleni u Bi
farmakoloski efekti tib lekova koji nisu direktna posledica blioteci Kraljevskog medidnskog drustva (Royal Society of
dejstva na LDL~holesterol i danas su u zizi interesovanja. Medicine).
Tiazolidindioni (danas siroko koriSeeni u lecenju dijabe Zeleli bismo da odamo priznanje izdavackom timu Chur
tesa), ukljucujuci i njihov mehanizam dejstva preko nu chill Livingstone koji su radili na pripremi ovog izdanja: La
klearnih PPAR-gama receptora (Poglavlje 25). urence Hunter (odgovomi urednik i siva eminencija), Barba
! Poglavlje 0 Gojaznosti, koje je iznenadilo mnoge u 4.
ra Simmons (menadzer koji radi na razvoju projekta), Nancy
Amott (rukovodilac projekta), Erik Bigland (dizajner), Jane
! izdanju, sada opravdava sv~je mesto pregledom novih
Ward (honorami urednik izdanja), Peter Lamb (honm-ami
,lekova u terapiji ovog poremecaja. Ocekuje se da usme
ilustrator) i Laurence Errington (honorarni bibliotekar). Do
renje ka novim lekovima dovede do stvaranja brojnih
bijanje izdanja u punom koloru trazi vremena, posvecenosti
tak,vih sredstava - sto ce sa zadovoljstvom Citati osobe
j iskustva, sto je izvedeno spokojno i sa savrSenom efikasnos
koje nisu skIone fizickoj aktivnosti. Osavremenjen je sa
cu. Barbara Simmons je bila posebno posve6ena resavanju
driaj posvecen biologiji gojaznosti i ukazano je na cilje
problema koje su postavljali autori sa Ijubaznom, vedrom
ve koji ee usrneriti razvoj novih lekova.
predusretijivoseu i mi joj dugujemo posebnu zabvalnost.
Novo poglavlje '0 erektilnoj disfunkciji, koje je preslo
put od sarlanatstva do klasicne medicine (Poglavlje 29). H. P. Rang
Novi pristup u leeenju neurodegenerativnih bolesti (Po M. M.Dale
glavlje 34). 1. M. Ritter
Nov! podaci 0 interakciji izmedu osteoklasta i osteobla P. K. Moore
sta; razmatra se i uloga liganda za osteoprotegerin i pro
tegerina, kao i potencijalni novi lekovi za osteoporoZll
(Poglavlje 32).
Razmatraju 'se brojna nova saznanja 0 patogenezi raka i PREDGOVOR PRVOM SRPSKOM IZDANJU
naglasenje njihov znaCaj u razvoju novih antineoplastic
nih lekova. Poglavlje obuhvata ideo posvecen novim Prvo izdanje na srpskom jeziku populame i rado citane
lekovima koji su nastali na osnovu tib otkriea, a vee su u Farmakologije Ranga i saradnika plod je politike izdavaca
klinickoj up'otrebi (Poglavlje 45). da predstavi nasoj publici prevode najboijih svetskih nasI 0
va iz domena medicine, kao i svih nasih farmakolo~kih kuca
U poglavlju 0 Antivirusnim lekovima, mogu se naei
da u tome ucestvuju. Ne bez ponosa, moze se ista6i da su
nove informacije 0 interakciji virusa i organizma doma
tekstove cesto prevodili iii priredivali najkompetentniji far
cina, mehanizmi dejstva ovih lekova, kao i novi pristup
makolozi i toksikolozi u naS~i zemlji za odgovarajuce obla
u lecenju HIV infekcije.
sti i na tome im posebno hvala. S druge strane, knjiga 6e
ispuniti svrhu ako i Citaoci i prevodioci budu jedva cekali
Odeljak 0 Hemioterapiji infekcija i malignih bolesti ima slede6e izdanje, prvi da bi se ponovo sreli sa zanimljivim i
novi naziv: Lekovi koji se koriste u lecenju infekcija i ma korisnim tekstom, a drugi i da bi popravili neizbezne greske
lignih bolesti. Prvo poglavlje 0 Osnovnim principima he iz prvog izdanja. Nadamo se da 6e citaod slobodno i rado
mioterapije daje pregled osnovnih mehanizama dejstva le IJcestvovati u proceni ovog prevoda i slati svoje komentare.
kova koji su zajednicki i za lekove koji deluju na parazitarne Posebno, prevodioci j urednik duboku zahvalnost du
infekcij e i antineoplasticne lekove. Namenj enD je prvenstve guju svim doma6im autorima udZbenika iz farmakologije,
no studentimakoji ne studiraju medicinu vee farmakologiju, klinicke farmakologije i toksikoiogije za redovnu i posle
kojima treba letimican pregled ove problematike, a nemaju diplomsku nastavu. Da nije osam decenija duge tradicije u
dovoljno predznanja iz mikrobiologije, parazitologije i pa stvaranju posebnog, dragocenog jezika struke i nauke, ovaj
tologije malignih oboljenja da bi pratili preostala poglavlja prevod ne bi ni docekao svetlost dana. Zato, hvala nasim
iz odeljka 0 Selektivnoj toksicnosti. Po~to su ti studenti cenjenim uciteljima na hotimicnoj iIi nehoticnoj pomoCi u
potvrdili da im ovaj pristup koristi, uvodno poglavlje je zadr prevodenju. Nadamo se da ee ova knjiga posluZiti kao inspi
tano i osavremenjeno. racija za pisanje budueih udzbenika iz farmakologije na
Zahvalni smo citaocima koji preuzimaju na sebe i tu nasem jeziku.
muku da nam ~alju konstruktivne napomene i sugestije; sve
smo dali od sebe da ih usvojimo. Dobrodosli su i komentari U Beogradu, Zoran Todorovic
vi na novo izdanje. januar 2005. god.
Sadrzaj
OPSTI PRINCIPI
(lJ iTA JE FARMAKOLOGIJA? 2 6. METOD I MERENJE U FARMAKOLOGIJI 80
Desenzltlzaclja I tahifllakslJa 19
ReceptorskJ proteini 26
Resorpcija (apsorpcl)a) leka 98
Receptorl i oboljenja 48
, I SEKRECIJA 51 .
Izluclvanje putem bubrega (renalna ekskreolja)
Ekscltacija 55
Izlueivanje putem zuel (billjarna ekskreolja)
Kontrakcija ml~t6a 62
I enterohepaticka cirkulaciJa 113
APOPTOZA 69
Celljska proliferacija 69
Anglogeneza 74
Patofizioloske Implikaclje 77
Terapijskl znaeaj 77
vii .
HEMIJSKI MEDIJATORI
cVHEMIJSKI MEDIJATORII AUTONOMNI NERVNI
@AlOT OKSID 208
SISTEM 122
Biosinteza azot okslda I njena kontrola 209
Istorijat 122
Razgradnja I pranos azot okslda 210
receptore 168
QANTIINFLAMATORNIIIMUNOSUPRESIVNI
neurone 176
Nesferoidni antllnflamatornllekovl 244
5~hldroksltriptamin 184
Imunosupreslvi 257
Purlnl 192
Moguci dalji pravc! razvoja lekova 260
;~. PEPTIDII
PROTEINI KAO MEDIJATORI 198
viii
LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
(!?)SRCE 264
@ ENDOKRINI PANKREAS I KONTROLA
"\
Kontrola glikemlje 385
Vazoaktivnllekovi 292
energetski bilans 394
LlPOPROTEINA 306
Hipofiza 404
Aterogeneza 306
Kora nadbubrezne zlezde 411
Hlpollpemiel 309
@ SrITNJACA 421
kaskadu 317
Transport i metabolizam 424
~ METABOLIZAM KOSTI
@. BUBREG 352
446
molekula 365
trakta 367
Povra6anje 372
Ix
NERVNI SISTEM
HEMIJSKA TRANSMISIJA I DELOVANJE LEKOVA U
(3?) ANTIPSIH01'ICKI LEKOVI (ANTlPSIHOTlCI) 525
Glutamat 463
Elektrokonvulzivna terapija 547
Glicln 473
antideprestvima 548
Noradrenalin 475
~91 ANTlEPILEPTICI- 550
Dopamln 476
Prlroda epllepsiJe 550
5-Hldroksltrlptomln 480
MehaniZmi delovanja lekova Iz grupe
Acetlholin 483
antleplleptlka 553
Purlnl 485
Antleplleptlci 554
Histamin 485
Mlslcni spazam i miorelaksansi sa centralnim
'\
#O~)ANALGETICI 562
\,...f
MehaniZmi smrtl nervne cellje 490
Analgetlcl 572
slstem 506
Priroda zavlsnosti od lekova i druglh
Inhalacloni anestetlcl 506
supstancl 595'
",'M"'" .., v
Kanabls 608
\,,-,,'"
aktlvnostl 515
lokalnJ anestetici 612
lekova 516
kanale 616
Benzodiazepinl 51 7
Busprlon 523
Barbtturati 523
x
LEKOVI KOJI SE KORISTE U LECENJUINFEKCIJA I
MALIGNIH BOLESTI
MalarlJa 673
xi
POSEBNE TEME
Q INDIVIDUALNE VARIJACIJE I INTERAKCIJE IZME>U
~ GENSKA TERAPIJA 738
LEKOVA 712
Tehnlckiaspekti 739
Idiosinkrazija 716
\ Pretklinicke studije 747
Utlcaj bolest! 71 7
~linicki razvoj 749
Zakljucak 751
DODATAK 753
INDEX 761
ISPRAVKE* 798
v
Sta Je farmakologija?
mingovih radova. Mode.rna medicina se pre svega oslanja na lekove kao najva
Ovih nekoliko dobro poznatih primera pokazuju kako fuija terapijska sredstva. Ostale metode leeenja, kao sto su
su razvoj sinteticke hemije i ponovno budenje hemije prirod hirurgija, dijeta: veibe, itd., takode su vrlo vaZne, ali nijed
nih proizvoda doveli do dramati(\nog ozivljavanja tempije na od njih nije toliko zastupljena kao terapija zasnovana na
u prvoj polovini 20. veka. Svaka nova grupa lekova koja se lekovima.
pojavila, pruulaje farmakolozima novi izazov. Moze se re Pre pojave nauenog pristupa., ueinjeno je vise pokusa
ci da je tada farmakologija stvarno uspostavila svoj identitet ja da se formiraju sistemi leeenja, medutim, runogi od njih
i status medu biomedicinskim naukama. davali su gore rezultate nego obieno nadrilekarstvo. Jedna
Hemija je uglavnom bila pokretac znacajnog pove6ava od tih metoda bila je i alopatija, za koju se zalagao James
nja broja terapijskih molekula koji su farmakologe navodili Gregory (1735-1821). Omiljene metode, kao sto je pustanje
na razmi~ljanje. Ist9vremeno, fiziologija je takode napmvila krvi, izazivanje povraeanja i eiscenje, koristile su se sve dok
brz progres, narooito u vezi sa hemijskim medijatorima, 0 'se dominantni simptomi bolesti ne bi povukli. Mnogi paci
kojima ce se kasnije detaljnije govoriti u ovoj knjizi. Mnogi jenti su umirali zbog takvog tretmana. Zbog toga je Hahne
hormoni, neurotransmiteri i medijatori zapaljenja otkriveni mann,jo~ uranom 19. veku, uveopraksuhomeopatije.Glav
su u ovom periodu. Tada je razja~njeno i da hemijska komu ni principi homeopatije su:
nikacija igra centralnu ulogu u skoro'svakom regulatomom sUeno se leei slienim,
mehanizmu koji poseduje na~e telo, ~to je stvorilo veliki pro dejstvo se moze pojaeati razblaZivanjem.
stor zajednieke osnove izmedu fiziologije i farmakologije; Sistemje brzo skrenuo u apsurd: na primer, Hahnemann
upravo su intenikcije izmedu hemijskih supstanci i zivih si je preporucivao primenu lekova u razblaZenju od I: 1060,
stema bile od pocetka preokupacija farmakologa. Koncept ~to je ekvivalentno jednom molekulu u oblasti vetiCine or
,,receptora" za hemijske inedijatore uveo je Langley 1905. bite Neptuna.
godine, a ubrzo su ga prihvatili farmakolozi Clark, Gaddum, Mnogi drugi terapijski sistemi dolazili su i odlazili, a
Schild i ostali. Taj koncept je stalna tema i u savremenoj far razlieiti dogmatskiprincipi, koji su iz njih proiza~li, uspo
makologiji (kao~to 6ete uskoro otkriti kada budete proucili ravali su, pre nego ubrzavali napredovanje nauke. Danasnji
sledeca dva poglavlja). Koncept receptora i tehnologije terapijski sistemi eija osnova lezi van domena naul(e nazi
koje su se iz toga razvile, imali su ogroman uticaj na otkrice vaju se altemativna iii holisticka medicina. VeCina
lekova i terapiju. Biohemija se takode pojavila kao posebna ovih sistema odbacuje medicinski model, prema kome
nauka poeetkom 20. veka, a otkrice enzima i skiciranje me u osnovi bolesti lezi poreme6aj normalnogfunkcionisanja
tabolickih puteva obezbedili su jo~ jedan okvir za razume organizma, koji se moze definisati u biohemijskom iii struk
vanje dejstva lekova. Slika farmakologije koja se stvara na turnom smislu, otkriti objektivnim sredstvima, i promeniti
osnovu ovog kratkog istorijskog pregleda (slika 1.1) predsta nabolje odgovarajucim hemijskim iii fiziekim intervencija
vlja predmet koji je nastao od drevne terapije iz prenauenog rna. Umesto toga, oni se usmeravaju na subjektivne tegobe
Apotekari
Prirodni.
r----------. . .
produkti
Patol~iia Farmaceutska
'",","'j'
::r
Heml)ska FormOkOI# FlzIoIogUo
hemi)a - - - - - - - - - .
7~BIOhemija
.....' - - - - - - - - - - lakov;
1
Sintetski
Molekularna
...-- blologija -...... Cl . I I
'" Ii> o,armaceut c
Farmakologqa
koje mogu, ali ne moraju biti u vezi sa bolescu. Napustanje ako zele da idu u korak sa modernom medicinskom terapi
objektivnosti u definisanju i procenjivanju bolesti odgovara jom.
slicnom odstupanju od nauc~i,h principa u proceni terapijske
efikasnosti, sto ima za rezultat da principi i praksa mogu da
FARMAKOLOG1JA DANAS
dobiju saglasnost, a cia ne zadovolje bilo koji kriterijum va
lidnosti koji bi uverio kritiCki nastrojenog naucnika, i koji se Kao i kod ostalih biomedicinskih disciplina, granice farma
mora zadovoljiti po zakonu, pre nego sto se novi lek uvede kologije nisu ostro odredene niti su nepromenljive. Njeni po
u terapiju. Javno odobravanje, na zalost, ima malo zajednic bomid su, kao prikladni pragmatici, uvek spremni da zadu
kog sa efikasnoS6u koju je mogu6e dokazati. na tudu teritoriju iIi preuzmu tehnike drugih disciplina. Ako
je farmakologija ikada imala konceptualno i metodolosko
jezgro koje bi mogla nazvati svojim, one je danas skoro sa
POJAVA BIOTEHNOLOGIJE
svim nestalo i predmet se definise svojom namenom - razu
Poslednjih godina, pojavila se biotehnologija, kao glavni iz meti sta lekovi cine zivim organizmima, i posebno kako se
vor novih terapijskih supstanci u obliku antitela, enzima i njihovi efekti mogu primeniti u terapiji -pre nego naucnom
razlicitih regulatornih proteina, ukljucujuci tu hormone, fak koherentnoscu.
tore rasta i citokine (videti Buckel, 1996). Mada su takvi Na slid 1.2 pokazana je struktura farmakologije kao sto
proizvodi (poznati kao biofarmaceutici), uopste uzevsi, pre danas izgleda. U okviru glavnog predmeta nalaze se brojni
proizvodi genetskog inzenjeringa nego sinteticke hemije, odeljci (neurofarmakologija, imunofarmakologija, farmako
farmakoloski principi su u sustini isti kao i za klasicne leko kinetika itd.) koji predstavljaju pogodne, ako ne i neospome
ve. Gledajuci u buducnost, terapije bazirane na genima i ce supspecijaInosti. Pomenute teme cine materiju glavnog pred
lijama, madajos u povoju, prenece terapiju u novo podrucje meta ove knjige. Na obodima su neke granicne oblasti koje
(Poglavlje 51). Principi koji upravljaju sintezom, doprema nisu obuhvacene ovom knjigom, a predstavljaju mostove ka
njem i kontrolom funkcije vestackih gena ubacenih u celije drugim biomedicinskim oblastima. Farmakologija tezi da
iii celija dobijenih bioinzenjeringom i unetih u organizam, ima vise od ovih nego od drugih disciplina. Poslednji pred
vrlo su razliciti od principa terapije zasnovane na lekovima. meti koji su se javili u granicnoj oblasti su fannakogenetika,
Ti novi principi ce zahtevati drukciji konceptualni okvir, a farmakogenomika, farmakoepidemiologija i farmakoekono
4 tekstovi kao sto je ovaj, sve ce vise morad da ih obuhvate mija.
Slika 1.2 . Farmakologija danae i njene oblasti. TamnlJom nijansom predstavlJene su granl~ne oblasti koje povezuJu
farmakologiju sa druglm glavnim biomedicinskim dlsciplinama (svetliJa n!jansa).
Biotehnologija Prvobitno, biotehnologija je bila pro farmakogenetike, sa prilicnom dozom price. Sve do sada,
izvodnja lekova iIi drugih korisnih proizvoda bioloskim ona je predstavljala uglavnom teorijsku disciplinu, ali ako
putem (npr. proizvodnja antibiotika iz mikroorganizama iIi se pokate kao validna. njen uticaj na terapiju ce biti veliki.
proizvodnja monoklonskih antitela). Sada, u biomedicinskoj Farmakoepidemiologija Ovo je grana farmak910gije ko
sferi, biotehnologija se odnosi uglavnom na upotrebu rekom ja izucava delovanje leka na nivou populacije (videti Strom,
binantne DNK tehnologije za razlioite primene, ukljuoujuci 1994). Ona se bavi istrativanjem razlibi u dejstvu lekova
tu i proizvodnju terapijskih proteina, dijagnostiku, odredi izmedu pojedinaca u populaciji i izmeau populacija. To je
vanje gena, proizvodnju transgenih zivotinja itd. i mnoge sve vaZniji element za zakonodavnu vlast koja odlucuje da Ii
nemedicinske primene, kao to su: poljoprivreda, sudsko se novi lekovi mogu odobriti za lecenje. Varijabilitet izmedu
vestacenje, ekoloske nauke, itd. pojedinaca iIi populacija utice nepovoljno na upotrebu leka,
Farmakogenetika To je grana nauke koja se bavi utica cak i u slucaju da je njegov prosecan efekt zadovoljavajuci.
jem gena na odgovor organizma na lekove. Prvobitno, farma Farmakoepidemioloske studije izucavaju koliko se pacijenti
kogenetika je bila usredsredena na idiosinkrazije, kada obo pridrZavaju uputstava za primenu lekova (engl. compliance
lele osobe pokazuju patoloski izmenjen obiono neteljen - komplijansa), kao i neke druge faktore koji se javljaju ka
odgovor najednu grupu lekova (videti Nebert and Weber, da se lek nade u svakodnevnoj primeni,
1990). Ona sada pokriva siroke varijacije u odgovoru na pri Farmakoekonomija Ova grana ekonomije u zdravstvu
menu leka, gde je genetska osnova mnogo kompleksnija. ima zadatak da odredi u ekonomskom smislu tro~kove i ko
Farmakogenomika Ovaj noviji izraz preklapa se sa fur rist od lekova koji se koriste za lecenje. Nastala jeiz brige
makogenetikom, opisujuci koriscenje genetickih informaci mnogih. vlada da obezbede zdravstvenu negu iz poreskog
ja da bi se usmerio izbor farmakoterapije na individualnoj doprinosa, postavljajuCi pitanje koji postupci lecenja su naji
osnovi. VaZna pretpostavkaje da razlike izmedu pojedinaca splativiji. Taj problem, naravno, otvarajednu drugu, vrlo OS
u njihovom odgovoru na primenu leka mogu da se predvide tru kontroverzu, poto se ova oblast konacno spusta na nivo
naosnovu njihovog genetskog sastava. Na osnovu ovogprin pitanja koUko kostaju zdravlje i dugoveenost. Kao i kod far
cipa, takvo otkrlce, koje specificne genetske varijacije pove makoepidemiologije, zdravstvene vlasti zahtevaju detaljnu
zuje sa dobrim iii losim terapijskim odgovorom na odredeni ekonomsku analizu, kao i dokaz individualne koristi, kada
lek, trebalo bi da odredi individualni izbor lecenja na bazi se donosi odluka 0 davanju dozvole za stavljanje novog leka
individualnog genotipa. Farmakogenomika je, ubiti, grana u promet (videti Drummond et aI., 1997). 5
Buckel P 1996 Recombinant proteins for therapy. Trends Pharmacal Sci 17: Nebert D W, Weber W W 1990 Pharmacogenetics. In: Pratt W B. Taylor P
450-456 (PromiSijen preg/ed statusa i perspektjl,la terapijske primene (cds) Principles of drug action, 3rd edn. Churchill-Livingstone, New
proleina) York (Detaljan prika: genelakih Jaktora /coji utjeu na odgovor no /e
Drews J1998 In quest oftomorrow's medicines. Springer-Verlag. New York /cove)
(Odlical1 prika: pros/osli, sadanjosfi i bllliucnosfi procesa otkriCa leko- Porter R 1997 The greatest benefit to mankind. Harper-Collins, London (Od
va, koji istice 11/01'1/ biotehn%gije) . liean i zanimljiv prikaz istorije medicine, sa dobrim reporta:ama 0 ra
Drmnmond M F, O'Brien B, Stoddart G 1, Torrance G W (1997) Methods fm nom razvojuJarmakologije ifarmaceutske industrije)
the economic evaluation ofhealthcare programmes. Oxford University Strom B L (ed) 1994 Pharinacoepiderniology. Wiley, Chichester (Knjiga sa
Press, Oxford (Reporta:a 0 optim principima evaJuacije ek.onom8kih viSe au/ora, koja pokriva .I've nove discipline, ukljucl!!uci i jarmakoe
troskova i koristi od zdravstva, uk/jllclljllci i terapiju lekovima) konamiju)
Evans W E, Reiling M V 1999 Pharmacogenomics: translating functional
genomics into rational therapeutics. Science 286: 487-501 (Qpsti p~-
gledfGlmakogenomike) . (
I
6
Kako lekovi deluju:
opsfi principi
.A ...: +
ODGOVOR
tora postala izrazito detaljna, sa umnoZavanjem novih podtipova
(a~()nl~t)
receptora u sve poznate ligande; one sto je jos vise brinulo, bila je
cinjenica da se pojavila alternatlvna molekulska i biohemijska kla
sifikacija koja nije bila kmnpatibilna sa prihva6enim farmakoloski
definisanim klasama receptora. Kao odgovor na ovu Bve vecu kon , , _ BEZ ODGOVORA
fuziju, Internacionalna unija farmakoloskih nauka (International
Union ofPharmacological Sciences - IUPHAR) sazvalaje ekspert
ske grupe da urade prihvaeene ldaslflkacije za najvaZnije tipove
receptora, nzimajuci u obzir dostupne farmakoloke, molekulsk;c Stika 2.1 Razlike Izmedu vezivanja leka za receptor
i biohemijske informacije. Ovi ulSeni ljudi imaju te!ak zadatak; i aktlvaclJe receptora. Konstante k+1' k." ~ i a odnose
se na vezivanje liganda za receptor i reakciju aktfvacije
recepjora. sto Je opisano u tekstu. Ligand Aje agonist, jer
aktlvira receptor. a ligand B je antagonist.
* Publikovano kao IuPHAR-ov priruCnik za karakterizaciju i k1a
siftkaciju receptora, 1998. godine (IUPHAR Media, London). 9
(PogIavlje 3), pruiaju korisnu osnovu za 'odredivanje efeka tim oduzima od vrednosti za ukupno vezivanje, da bi se do
talekova. bilo specificno vezivanje (slika 2.2). Kriva vezivanja (slika
Sada detaljno razmatramo pojedine aspekte, a posebno 2.2B) definise odnos izmedu koncentracije i kolieine veza
vezivanje lekova, koncentracijski-zavisnu krivu agoniste, nog leka (B), au ve6ini slucajeva dobro se uklapa u teorijski
kompetitivni antagonizam, parcijalne agoniste, efikasnosl i predvidene odnose (siika 2.8, sledi). Ova kriva omogllcava
pojam receptorske rezerve. Razumevanje avog koncepta na procenu afiniteta leka za receptor, kao i kapaciteta vezivanja
kvalitativnom nivou ponekadje dovoljno, ali za detaljniji pri (Bmax), koji predstavljagustinu receptora u tkivu.
stup neophodne su kvantitativneanalize (videti str. 15-17). Takode, za ispitivanje distribucije receptora u struktura
ma, kao to je, na primer, mozak, moze se koristiti autoradio
VEZIVANJE LEKOVA ZA RECEPTORE grafija. Danas se koristi direktno obelezavanje sa ligallQima
Vezivanje lekova za receptore oesto se moze direktno meriti koji sadrze izotope koji emituju pozitrone, -g. tomografija sa
primenom radioaktivnih molekula leka (obieno sa JR, 14C iIi emisijom pozitrona (positron-emission tomography PET),
12S1). Glavni uslovi su da se radioaktivni ligand (koji moze da bi se dobile slike distribucije receptora kod Ijudi. Ova
biti ago1tist iIi antagonist) mora vezati sa visokim afinitetom, tehnika primenjena je, npr., za merenje stepena blokade do
i specifiCno~6u, kao i da je obelezen sa dovoljno specificne paminergickih receptora koju prouzrokujuantipsihoticki le
radioaktivnosti da bi bilo moguce izmeriti i najmanje veziva kovi u mozgu pacijenata obolelih od shizofrenije (Poglavlje
nje. Uobicajeni postupakje da se 1ZvrS! inkubacija uzoraka 37). Kada se poveZu sa fiumakoloskim studijama, merenja
tkiva (iIi fragmenata membrane) sa razlicitim koncentracija vezivanja liganda za receptor pokazala su se vrlo korisllim.
ma radioaktivnog leka dok se ne postigne ravnoteza. Tkivo Potvrdeno je, na primer, da je ispravna hipoteza receptor
,se zatim uklanja, iii se membranski fragmenti odvajaju filtri ske rezerve za muskarinske rec~tore u glatkim misicima;
ranj em iIi centrifugiranjem, pa se potom rastvaraju u scintila nadeno je da se agonisti vezuju, uop~te uzev~i, sa malim
cionom rastvaraeu radi merenja radioaktivnog sadrzaja. afinitetom i da se maksilnalan biolo~ki efekt odigrava pri ma
U takvim eksperimentima uvek postoji izvesna kotiei loj zauzetosti receptora. Isto tako, pokauno je u skeletnim
na nespecificnog vezivanja liganda koja pokriva specificnu misiCima i ostalim tkivima, da denervacija vodi povecanju
komponentu i potrebno je da se odrzava na minimumu. Ko broja receptora u ciljnoj celiji, cime se harem delimicno mo
lieina nespecifienog vezivanja izraouD.ava se na osnovu me Ze objasniti fenomen denervacione preosetljivosti. DlIie od
renja radioaktivnosti koja se dobija u prisustvu saturacione sustvo Hi male koliCine hormona iIi transmitera prouzrokuju
koncentracije (neradioaktivnog) liganda, koja potpuno spre povecar\ie broja receptora u toku nekoliko dana. Nasliprot
cava vezivanje radioaktivnog leka za receptore, ostavljajuci tome, kontinuirana primena lekova iIi hormona dovodi do
iza sebe same nespecificnu komponentu. Ova vrednost se za smanjenja broja receptora (videti str. 19).
.~ .8
~
Q)
Q) >
> 0 '0c
0 c
c 'u
0 !E
"U
~
~
:::l
Q)
""
:::> 0
CI)
20 20
100
Koncentracija (nmolll) Vezano (fmol/mg)
Slib 2.2 Merenje vezivanja za receptor (I~adrenerglckl receptori u membrani elija arca). Koriscen je ligand - PHl-cija
nop/ndolol, derivat pindolola (videti Poglavlje 11). A Merenja ukupnog i nespecificnog vezivanja u stanju ravnotete. Nespeclfic
no vezivanje je mereno u prisustvu saturacione koncentraciJe neradioaktivnog agonlste !l-adrenergiCkih receptora koji sprecava
vezlvanje radioaktivnog liganda za !l-receptore. Razlika izmeau dYe krive predstavlja specificno vezivanje. II Speciflcno veziva
nje je prikazano u odnosu na koncentraciju. Kriva je pravougla hiperbola ijednacina 2.5). C Scatchardov dijagram ijednacina
2.7), Dobijena]e prava linija Iz koJe se mogu prbceniti parametri vezivanja K i Bmax'
10
Mnogo je teze protumaCliti krive vezivanja agonista nego tivni fIzioloski odgovor, kao ~to je povecanje pritiska prou
krive antagonista, po~to one cesto otkrivajujednu ociglednu zrokovano primenom adrenalina, rezultatje interakcije vise
heterogenost medu receptorima. Na primer, vezivanje ago~ faktora. Adrenalin (videti Poglavlje 11) povecava minutni
niste za muskarinske receptore (Poglavlje 10), ali i za p. volumen, suzava neke krvne sudove, dok druge ~iri, a sarna
adrenergiClke receptore (Poglavlje ll), pokazuje da postoje promena arterijskog pritiska prouzrokuje refleksnu reakciju
barem dva mesta vezivanja sa razlicitim afinitetima. Ovo se koja menja primarnu reakciju na lek. Velicina lcrajnjeg od
moZda moze objasniti time da receptori mogu da opstanu Hi govora na lek nije sarno mera zauzetosti receptora, sto je
nevezani, iIi vezani unutar membrane sa makromolekulom, pravilo zavecinu lekova.
kao ~to je G-protein, koji predstavlja saatavni deo transduk Pri tumacenju krivih odnosa koncentracije i efekta, treba
cionog sistema, putem kojeg receptor ispoljava svoj regu imati na umu da koncentracija leka vezanog za receptore
latomi efekt. Vezivanje antagonista nije tako kompleksno, moze da se razlikuje od finalne koncentracije u kupatilu za
verovatno zato sto antagonisti, po svojoj prirodi, ne dovode izolovane organe. Agonisti mogu biti predmet nzim brzet'
do sekundamog dogadaja vezivanja za G-protein. Dokazano ske razgradnje Hi preuzimanja od strane celija, moz, se po
je daje koncept afiniteta agoniste teskodefmisati, a poku~a sti6i jedno stabilno stanje u kome je koncentracija agonista
ji mnogih entuzijasta da nadu algebarsko resenje, moguse vezanog za receptore mnogo manja nego koncentracijau ku
nact u farmakoloskoj literaturi. patilu. U slucaju acetillioIina, na primer, koji se hidrol'izuje
pod uticajem enzima holinesteraze, koja se nalazi u vecini
KRIVE KOJE POKAZUJU ODNOS tkiva, koncentracija koja se moZe dostiei na nivou receptora
KONCENTRACIJE I EFEKTA AGONISTE moze biti sarno 1% od one u kupatilu. a ustanovljena je cak i
Mada se vezivanje leka za receptore moze direktno meriti, ve6a razlika kod noradrenalina (norepinefrina), koji se brzo
obicno se prati bioloski odgovor, kao sto je povecanje krv preuzima u presinapticke zavetke simpatickih neurona (Po
nog pritiska, kontrakcija Hi relaksacija glatkog mi~ica u vo glavlje 11). Tako, iako kriva odnosa koncentracije i efekta
denom kupatilu, Hi aktivacija nekog enzima, i prikazuje kri moZe ponekad da Hci u pOtpun08ti na krivu vezivanja, sto je
yom odnosa koncentracije i efekta Hi doze i odgovora, kao slucaj na slici 2.3, ona ne mo!e biti kori~ena direktno da bi
sto je prikazano na slid 2.3. Takve krive narn omogucavaju se odredio afinitet agoniste za receptor.
da procenimo maksimalan odgovor koji lek moze da proiz
vede (Ema,)' i koncentraciju Hi dozu potrebnu za postizanje KOMPETITIVNI ANTAGONIZAM
50% maksimalnog odgovora (ECso iii EDso)' kao parametre Kompetitiyni antagonizam Qpjsuje uobicajenu situaciju ka
koji su korisni za uporedivanje jacina razlicitih lekova koji da se lek se1ektiynQ vezuJe za odredeni tip receptora, ne
proizvode kvalitativno slicne efekte (poglavlje 4). Mada ove aktivira gal ali 8vojim pri~ustvomOnemQlUlIlVa vezivanje
krive lice na krive vezivanja u receptorskim studijarna (slika iHlQPisw...Cesto postoji izvesna 811cnost u hemijskoj struktu
2.2), ne mogu se koristiti za merenje afiniteta agonista za ri molekula agonista i antagonista. Dva leka su u uzajamnqi ::::=
svoje receptore, zato sto fiziolo~ki odgovor nije, po pravilu, kom eticiji,p()~t()j{l~~Xec{lptor u istommQmenttLlJlOZe
direktno proporcionalan zauzetosti receptora. Jedan integra vezati same Je an mo e a. n aatoj koncentraciji ago
-niste, zauzetost receptoranjegovim molekulima bi6e smanje
na u prisustvu antagoniste. Medutijn. ukoliko se
Z:::;'"~"U~'
koncentrac,i-
u_;;;m;e;;;;:
U~""_'UN__. .... ,~_,~ __
i:~~,_f~llt~r_~~
~ ~
100 5
80 4
XC\)
E .......
....
60" 3
C 6
I
~ Ol
0
0
Ol
40 ...J 2
"C
0
20
o~~~~~~~~~~~~~~ O-F~~~~~~
10:11 10-10 10-9 10-8 10.7 10-6 10-5 10-4 10-9 10-8 10-7 10.6
Slika 2.4 Kompetltlvni antagonizam Izoprenalina propranololom, meren na izolovanoj pretkomorizamorca. A Krive
odnosa koncentracije i efekta za raziic:ite koncentracije propranolola (naznac:ene uz krivu). Treba uoc:lti progresivno pomeranje
udesno, bez promena nagiba iii makslmuma. B Schildov dijagram ijednac:ina 2.1 O)~ Konstanta ravnoteze (K) za propranolol od
2.2)( 10-9 molll odredena je prema odsec:ku na apscisl (Originalni rezultati iz rada: Potter L T 1967, J Pharmacol155: 91.)
12
i~~4JlJllffii!!ijJfif(:ij~lnih {\J1&mitl!.:n1l1~!..~~.1J.~~!1.9~1l!:zm~:
..c~~~~R~~~JiJ .()ggO,/()fll" ...
Stika 2.6 prikazuje vezu izmedu okupiranosti receptora i
koncentracije lekova sakonstantom ravnoreze od 1.0 mmolll.
Lek a je pun agonist, koji prouzrokuje maksimalan odgovor
80 sa 0.2 /Amol/I, a veza izmedu odgovora i okupiranosti je pri
kazana krivom na slici B. Uporedni prikaz za parcijalnog
X agonistu (b) da~je na sliciA i B, a osnovna razlikaje ta, da je
~ 60 ~r;g~,1?p~A~~.JJl~
-.g..
:$?
co f ... , ~ Wg!.eJ."~Q.iltAiR~~~~l!;I!
...nJlu;-,m~>.
nM l/)/)O~1il'"
~ d .' .... _1M:_l.~/,,
-
..Jl,~,tl,.t
b ,'tAW
~~;.--:~,.c~,~,~~_~",.... ,.",~"-",~. ~. ~~;gJ~.w.JJ~~
v
0
0)
"C
40 ~~~,,"~.sto predstavlja parametar koji
0
je uveo Stephe~sen (1956. god.), i koji opisuje ~~.
nllg.,k0mple~sa:~~~ce!JP~~Q'\il",Q,ggOQI;j-ki,a
20
TPotomjepojathetikasnosti bli~ defmisan uzimajuci u obzir 080
bine tkiva (broj rec~ptora i priroda veze izmedu receptora i efekta;
o videti Poglavlje 3) i sarnog Jeo i uveden je koncept unutrasllie
10-6 10-5 10-4 efIkasnosti (intrinsic efficacy) (videti Jenkinson, 1996, Kenakin,
Koncentraolja (mol/J) 1997). Odnos izmedu zauzetosti receptora i odgovora tkiva moze
bid predstavijen sJedeCom formulom:
Slika 2.5 Parc:iJalnl agonlstl. Krive odnosa koncen SN x )
traclJa i efekta supstltuisanih jedinjenja metonljuma na Odgovor=f ( ~
xA+KA
kontrakciju mljea ~abe (m. rectus abdominis). Ova je
dinjenJa su clanovi serlje dekametonljuma (Poglavlje 7),
RMe2N'(CHz)10N'Me2R. Maksimalan odgovor se znaes]
U ovoj formuli,j(funkcija transdukcije) i "'ot
(ukupan broj recep
tora) su osobine tkiva; B (unutramja eflkasnost) i KA (konstanta
no sman]uJe (t]. efikasnost opada) kako se velleJna R
ravnoteze) su osobine agoniste. Ova formula omogucava da 8hva
poveeava. Sa R == nPr iii ve6e, jedinJenja ne lzazivaju
timo kako jedan ist! agonist, delujuci ns lste receptore, moze biti
odgovor, ve6 su eistl antagonist!. (Rezultati su preuzeti Iz
puni agonist u jednom tkivu, a parcijalni agonist u drugom tkivu,
rada: Van Rossum J M 1958. Pharmacodynamics of oha
u zavisnosti od funkcije transdukcije i gustine receptora. Takode,
linometic and cholinolytic drugs, St. Catherine's Press,
relativna potentnost dvaju agonista moze bid razlicita u razlicitim
Bruges),
tldvima. lako su receptori isti.
lil
1.0 100
'Iii
0
c::
!!!
'a iE
~ '#
0
0.5 m ';:' 50
.E
m ~
g,
'13
.:.t: B
!!!
1.1.
Slika 2.6 TeoriJske krive okupiranostll odgovora za pune I parc:IJalne agonlste. A Kriva okuplranostl je za oba leka, a
krlve odgovora za punog (a) i parcijalnog agonlstu (b), odvojeno, B Odnos IzmeBu ocjgovora I okupiranostl za punog i parcijal
nog agonistu, u skladu sa krivama odgovora na sllei A. Treba uociti da kriva a postite maksimalan odgovor kada je okupiranost
receptora svega oko 20%, dok kriva b izaliva samo submaksimalni odgovor, esk I kada je okupiranost receptora 100%.
13
Za detaijnije razmatranje interakcije leka i receptora, videti radove sutan. Ovo se odnosi na receptore za benzodiazepine (Poglavlje
Jenkinson (1996) i Kenakin (1997). 36), kanabinoide (Poglavlje 33), doparnin, i jo~ nekoliko drugih
medijatora. Pored toga, ddavaju se mutacije receptora - spontano
kodnekih oboljenja ill u eksperimentalnim uslovima (pog\avlje 4)
Bilo bi dobro da objasnimo ~ta to znaci efikasnost u fizickom
- ~to dovodi do pojave zna1ne aktivnosti u odsustvu bilo kakvog
smislu i da razumemo za~to jedan lek moze biti agonist, dok liganda (konstitutiVrIa aktivacija). Pove6ana ekspresija p-adrcner
je drugi, mada hemijski vrlo sliean, antagonist. Poeinjemo gil!kih rcceptora u linijarna kloniranih eeUja rezultira qiihovom
da razumemo molekularna de~avanja koja se nalaze u osno konstitutivnom aktivacijom (Bond et at, 1995), 5to je nlzultat za
koji se mo~e dokazati da ima znal!ajne patofizioloske implikacije.
vi aktivacije receptora (poglavije 3), ali jo~ uvek nemamo Pod ovim uslovima, postoji moguenost da ligand smanji nivo kon
jasan odgovor na pitimje za~to su neki ligandi agonisti, a ne stitutivne aktivnosti; takvi lekovi poznati su pod nazivom inverzni
ki antagonisti, madajednostavan teorijski model dva stanja, agQnisti, koje treba razlikovati od obicnih kompetitivnih antagoni
opisan dalje u tekstu, predstavlja korisnu polazriu osnovu. sta koji sarni po sebi ne util!u na nivo aktivnosti (slika 2.7; vidcti
de Ligt et aI., 2000). Inverzni agonisti mogu se smatrati lekovima
Uprko~ teorijskoj neodredenosti, koncept efikasnosti je
sa negativnom eftkasnoiCu, 8to ih razlikuje od agonista (pozitivna
od velikog prakticnog znacaja. Adrena:lin i propanolol imaju efikasnost) i kompetitivnih antagonista (efikasnost jednaka nuli).
sliene afihitete za ~adrenergieke receptore, ali se razlikuju Sve je vise novih primera receptora sa konstitutivnom aktivnos6u
u efikasnosti. Jadni doktori i studenti - efikasnost je pojam i invertnih agonista (uglavnom kod receptora vezanih za G-prote
ine; videti Daefiler and LlIndry. 2000; Seifert and Wenzel-Scifcl\
koji ih najvie zbunjuje! .
2002) i verovatno je da ce se u budunosti razviti inverzni agonisti
zaklinil!kuprimenu. Model dva stanja, koji je prikazan u nastavku
teki>ta, obj~njava razliku izmedu pojma relativnog afmiteta razli
KONSTITUTIVNA AKTIVACIJA RECEPTORA I ~itih liganda za receptor u stanju aktivacije iii mirovanja. Mnogi
receptori (kao i ma~ke 1) te~e da budu u stanju inaktivacije, a ta
INVERZNI AGONISTI da nema praklil!ne razlike izmedu kompetitivnog antagoniste i in
... Mada smo navikli da mislimo da 5e receptori aktiviraju sarno verznog agoIDste. Postojanje konstitutivne aktivnosti je nedavno
kada je vezan molekul agonista, ima primera (videti de Ligt et al.; otkriveno; medutim, qien li\nal!aj za razvoj farmakologije bite i
2000) da postoji znatan nivo aktivnosti, Cak i karla ligand nije pri veei nego ~to to danas izgleda (videti Milligan et a!., 1995).
Slika 2.7 InterakclJa kompetltlvnog antagonlste sa normalnlm I Inverznlm agonistima u slstemu koJi pokazuje aktl
vaclJu receptora u odsustvu IIganda (konstHutivna aktivacUa). A 'Stepen aktivaciJe receptora (vertlkalna skala) poveC!;lva
se u prisustvu agoniste (prazan kvadrat), a smanjuje u prlsustvu /nverznog agoniste (prazan krug). Dodavanje kompetitivnog
antagoniste pomera obe krive udesno (pun! simboli). B Antagonist, sam po sebi, ne menja nivo konstitutivne aktlvnosti (pram!
simboli), jer poseduje jednak afinitet za aklivno Iinaktivno stanje receptora. U prisustvu agoniste (pun kvadrat) ill Inverznog
agoniste (pun krug), antagonil!!t vra6a. s/stem prema konstitutivnom nivou aktivnosti. Ovl podaci (reprodukovano sa dozvolom
Newman~Tancredi et al. 1997 Br J Ph~rml;lcoI120:737-739) dobljenl su kloniranjem humanih receptora za 5-hidroksitriptamin
(5-HT) na celijskim kulturama. (Agonist, 5-karboksimidotriptamin; inverzni agonist, spiperon; antagonist, WAY 100635; koncen
tracija IIganda (M = molll); videti Pegiavlje 9 za informacije 0 farmakologlji 5-HT.)
14
REZERVNI RECEPTORI (2.4)
PA"" xA+ k)ktt
,. Stephenson (1956) je proueavajuCi del6varijeanaloga acetilholi
na u izolovanitn tlcivima, ustanovio da su moogi puni agonisti spo Defini!luci konstantn disocijacije za reakciju vezivanja, KA "" kjk~"
sobni da izazovu maksitnalan odgovor pri veomaniskoj okupirano jednooina 2.4 moZe da se napi~e ovako:
stl receptora, testo manjoj od 1%. Ovo znaCi da mehanizam koji po
vezuje odgovor sa okupiranoeu (zauzetoStu) receptora 1ma znatan (2.5)
rezervni kapacitet. Mo!e se reCi da takvi sistemi poseduju rezervne
receptore ili receptorsku rezervu. Ovo je uobieBjeno !rod lekova
koji dovode do kontrakcije glatkih misiea, ali je manje uobi(jajeno Ovaj vazan rezultat poznat je kao HiI1-Langmuirova jednafina*.
za ostale tipove reakcija !roje se odvijaju preko receptora, kao Sto
su sekreeija, relaksacija glatkib mi5ica iii kardiostimulacija, gde je
efekt skoro proporciona\an okupiranosti reeeptora. Postojal\ie reo Konstanta disocijacijc*" K",ie karakteristika leka i receptora. Ona
zervnih receptora ne znafi dodatnu funkcionalnu podelu pula recep 1ma dimenzije koncentracije i broj(jano je jednaka koncentraciji Ie
tora, vee jedino da je taj pul vepi od broja koji je neophodan za po ka koja je po)rebna da zauzme 50oz;, mesta u stanju ekvilibrijuma.
stizanje maksimalnog odgovQ\-a. Ovaj vihl reeeptora, preko broja (Proveriti u jedna15ini 2.5 da kada je xA "" KA'P A = 0,5). Sto je veei
koji je stvamo potreban, mo~ de izgleda kao beskoristan biolo!ki afinitet leka za receptore, to Ce biti manja vrednost KA lednacina
raspored. To, medutim, zna(ji, da broj kompleksa agonist-receptor, 2.5 opisuje vezu izmedu zauzetosti receptora i koncentracije leka i
koji odgovara datom ~vou biolokog odgovora, moze da lie ostvari definme krivu koja je poznata kao pravouglil hiperbola, prikazana
sa niZom koncentracijom hormona iIi neurotransmitera nego ~to bi naslici 2.8A. U fannakologijije uobi15ajeno dase koristi logaritam
to bio slul5aj da je broj receptora m'!llji. Hormoni i neurotransmiteri aka skala za prikazivanje koncentracija, i u tom slueaju se hiperbo
se ekonomi(jnije trose karla je broj reeeptora veei. la pretvara u simetri(jnu sigmoidnu krivu (sllka 2.8B).
ReakciJa vezivanja
1
~
u.. 5 10
"Prvi korak u delovanju leka na speeifi~e receptore jeste formi Konceritracija (linearna skala)
ranje jednog reverzibilnog kompleksa lek-receptor, ~to predstavlja
reakciju koja se odigrava u skladu sa zakonom 0 dejstvu masa.
Pretpostavimo da jedno par~e tlciva, kao sto je sr~anj mi~ic iii ne
ki g1atki mi~ic, sadrZi ukupan broj receptora N"" za agonist, kao
to je adrenalin. Kada se tkivo izlozi delov~nju adrenalina u kon
centraciji XA i kada se ostvari ekvilibrijum, izvestan broj NA recep
tora postaje zauzet, a broj slobodnih receptora ee se smanjiti na
N"" - NA Obi~no. broj molekula adrenalina koji su dodati u rastvor
sa tkivom, u velikoj meri prelazi N.." tako da reakcija vezivanja ne
smanjuje znatno vrednostxl\' Intenzitet odgovora prouzrokovanog
adrenalinom bice povezan (jak i ako mi ne znamo tal5no kako) sa o
brojem zauzetih receptora, tako da je korisno znati koja se kvantita 0.1 1.0 10.0
tivna veza ostvaruje izmedu NA i xA' Koncentracija (Iogarltamska skala)
Reakcija se moZe predstaviti jedna(jinom:
SUka 2.8 Teorljska veza izmedu zauzetostl (okupj
A + R --""
..,.....-- AR graftOkl je prlkazana u skladu sa jednaOlnom (2.5). A Gra
kriva.
Proporcija zauzetih receptora iii zauzetost receptora (occu Ekvilibrljumska konstanta zove se i konstanta disocijacije.
pancy), (PA) je NiN.." ~to je nezavisno od Nco, i dato je formu Neki autorl ville korlste reciprocnu vrednost KA, iIi konstantu
10m: ciniteta. 15
1st! pristup korlstl se u analizi podataka dobijenih iz eksperimenata sutno vi~e od jednog liganda I kako je odgovor tkiva povczan sa
u kojima se vezivanje leka meri direktno (videt! str, 10). U tom zauzetoCu receptora.
slu6aju, oOOos izme4u 'Vezane kolicine Uganda (B) ! koncentracije
liganda (x A ) prikazanjejednacinom:
Vezivanje u prisustvu vise lekova
B=Bm"xAxA+KA) (2.6) 'f Pretpostavimo da BU dva leka, A i B, koji se vezuju za Isti recep
gde je Bm" ukupan broj vezivnih mesta u preparatu (obicno izraZen tor, sa konstantama disocljacije K. i Ky., primtni u odgovarajucim
u pikomolima po miligramu proteina). Da bi se rezultati prikazaJi u koncentracijamaxA i xg Ako su ova dva leka u kompeticiji za isto
lineamom obliku, jednacina 2.6 mo~e se preurediti: ' mesto vezivanja (tj. receptor se moze prilagoditi sarno jednom od
lekova), ollda, primenom istog rezona kao za prethodno opisanu si
BlxA =B"",/KA-BIKA (2.7) tuaciju za jedan lek, okupiranost lekom A data je formulom 2.8.
Grank BlxAU odnosu na B (poznat kao Scatchardov dijagram; slika
2.2C) daje jeOOu pravu Iinlju iz koje se mogu odrediti iBm" i K A , (i8)
Statistillki, ova proceduraje problematillna, i uobieajeno je da se
ovi parametri izra/lunaju iz netransformisanih vrednosti vezivanja Poredenje ovog rezultata sa jednacinom 2.5 pokazuje da dodavanje
kori6enjem metoda nelineame regresije.. H:ka B, kao sto se i ocekivalo, smanjuje zauzetost lekom A. Slika
Do sada, naSa analiza je podrazurneva\a vezivanje jednog Uganda 2.9A pokazuje krive vezivanja za lekA u prisustvu rastu6ihkoncen
za homogenu populaciju receptora. Da bismo se pribliZili realnoj traeija leka B, demonstrirajuci pomeranje bez promene nagiba iii
farmakologiji, moramo da razmotrimo ~ta se desava kada je pri maksimalnog odgovom, sto karakterise kompetitivni antagoruzam
1.0
g
c:
.~
a.
::l
.:.t::
0
l 0.5
c:
1\i
.
.:.t::
r:!
u.
0
10-2 10.1
Koncentracija agonista
10
Koncentracfja agonlsJa
Slika 2.9 Hlpotetlcke krive odnosa koncentraclje agonlsta I zauzetostl (okupiranostl) receptora u prisustvu reverzi
bllnlh Ilreverzlbllnih antagonlsta. KoncentraciJe su normalizovane prama konstanti disodjacije (K. npr. 1,0 odgovara koncen
traclJi jednakoj K i okupiranosti od 50%. A Reverzibllni kompetitivnl aritagoniZam; B Ireverzibilni kompetitivnl antagonizam.
16
(sliks 2.4). Stepen pomeranja udesno, nalogaritamskoj skali, pred veei afinitet za R, on pomera ravnoteZu prema R i to je inverzni
stavlja odno.~ (rA' definisan jednaiSinom X;IxA' gde je XA' rasruca agonist (negativna efikasnost). Prema tome, efikasnost je svojstvo
koncentracija leka A) koUka puta se koncentracija leka A mora po leka determinisano relalivnim afinitetom w za R i R"': def'micija
veeat! da bi se savladao antagollizam l~a B. Ovo maze biti pred pozuata kao hipoteza 0 dva stanja, koja nam bJiZe definise pojarn
stavljeno i na drug! naiSin: eftkasnosti.
(2.9) U ovom pogJavlju izbegJi smo detaljna objaSnjenja i prllieno smo
pojednoiltavili teoriju efikasnosti leka. Kako budemo viSe ucHii 0
Tako, rA zavisi sam~ od koncentracije i konstante disocijacije leka molekulamoj furmakologiji receptora. koja objamjava kako se ak
B, a ne od koncentracije i konstante disocijacije leka A.
tivacija receptora prevodi u bioloSki odgovor (Poglavlje 3), mane
Ako je lek A agonist, a lek B kompetitivni antagonist, i pretpoata
ovogpojednostavljenog objdnjenja postate vidljivije. Komplikaci
vimo da ce odgovor tkiva biti funkcija od pA (nije neophodno da
je ce 5e pojaviti kada budemo ukljuCili i G-proteine (pogJavlje 3),
bude lineama funkcija), tada se vrednost rA' odredena pomeranjem
gde nij~ mogu6e objasniti "'aktivaciju" receptora kao jednostavan
krive odnosa koncentracije i efekta agoniste pri razlicitim koncen
prelazak iz jednog u drngo stanje. MoZe se reei da zavisno 0 kom
tracijama antagonism, moze koristiti za procenu konstante ravnote
agonisti govorimo, isti receptor mol!e da se pall i gasi kilo sijalica.
Ze KB antagoniste. Takve farmllkoloske procene rA obiiSno se naziva
Teoreticari u farmakologiji pokuavaju da u ove teorije ukljuiSe dru
ju odn08i doza agonisla. Ovajednostavna i vrlo korisna jednacina
ge matematH~ke modele, ali nekako su molekulski fenomeni uvek
2.9 poznata je pod nazivom Schildova jednacina, po farmakologu zajedan korak dalje od teorije. Ipak, model dva stanja pruZa korl
koji ju je prvi upotrebio da analizira antagonizam leka. sua obja~njenja u pogledu kvantifikacije dejstva leb. Kao uvod,
Jednacina 2.9 rnoZe ae izraziti logaritamski u obliku: preporucuje se Kenakinova knjiga (1997).
Tako dijagram log (r-l) naspram log xB obiiSno poznat kao Schil
ANTAGONIZAM LEKOVA
dov dijagram (eng\. plot, slika2.4), daje jednu pravu linlju sa nagi Delovanje jednog leka cesto je smanjeno iIi potpuno bloki
born 1, a njen presek sa apscisom jedanak je log Kg. Slede6i pH i
pK obeleZavanje, potentnost antagonista moZe se izrazitl kao pAz rano u prisustvu nekog drugog leka. 0 jednom mehanizmu,
vrednost, au uslovima kompetitivno~ antagonizma p~ == - log KB
Brojcano, pA~ se defini~e kao negativni logaritam molame koncen
tracije antagonista koja je potrebna da se proizvede odnos doze ago
niste (rA) jednak 2. Kao to se pH vrednost izraZava sarno prostim
brojevima, tako je i pAz od 6.5 jednaka KII od 3.2 x 10.1 moV!.
Ova analiza kompetitivnog antagonizma pokazuj e sledece karakte
ristike odnosa doza r:
on zavisi sarno od koncentracije i konstante ravnoteZe antagoni
ste, a ne od velicine odgovora koji je izabran kao referentna tacka
zamerenje, Inverzni
Agonist
agonist
on ne zavisi od konstante ravnoteZe agoniste,
~><~
on se lineamo pove6ava sa xB ' a nagib dijagrama (r-l) u odnosu
naxBjednakje kolicniku lIKB Ova veza, zavisno od karakteristi
ka agoniste, treba da bude ista za sve agoniste kqji deluju na istu
populaciju receptora. -gill ODGOVOR
Ove tvrdnje proverene su na mnogirn primerima kompetitivnog an
tagonizma (sllka 2.4). Stanje " / . Stanje
mirovanja ' " aktlvaaije
Aktivacija receptora i efikasnost leka Antagonist
"Kao ~to prikazuje slika 2.1, agonist i antagonist se vezuju za
isti receptor, ali samo agonist aktivira receptor. Kako mozemo ovu
razliku da izrazimo teorijski? Jednostavno objaSnjenje (slika 2.1)
je da okupirani receptor preiazi iz stanja mirovanjai~ (R) u stanje
aktivacije (R *) sarno posle vezivanja agoniste.
Tendencija zauzetog receptora AR da prede u aktivno stanje AR'"
zaviai od konstante disocijacije ove reakcije, tj. ~/a.
0;
Cist antagonist ima kolicnik Wa. '" zatosto nema konverzije re
Slika 2.10 ModeJ dva stanja. Receptor je prikazan u
ceptora u aktivno stanje, dok za agonist, Wa lma konacnu vrednost,
koja je razlicita za razlicite agoniste. Pretpostavimo da je za lek dva konformaciona stanja, stanju mirovanja (R) i staniu
X, Wa. maio, ~to znaei da je sarno mali dec populacije receptora aktivaaije (R*) koji su u ravnotezi. U odsustvu liganda,
aktlviran, iako je okuplranost lOO%, dok je za lek Y, ~/(l veliko, stanie ravnoteze je pomereno ulevo, a samo nekollko re
~to maci da je veeina okupiranih' receptora aktivirana. Prema to ceptora se nalazi u R* stanju. Za konstitutivno aktivne
me, ~/(l je mera eflkasnosti. Kao sto vee mamo, receptori mogu receptore, znatan broj receptora nalazi se u R* konlorma
da imaju konstitutivnu aktivaciju (tj. R* konformacija moZe da po aiii u odsustvu liganda. Agonisti imaju veei afinltet za R'
stojl i bez vezivanja liganda, tako da dodati lek nailazi na stanje nego za R stanje, tako da se ravnoteza pomera prama
ravnoteZe izmedu R i R*, slika 2.10). Ukoliko je aflnitet leka veei R*. Ukoliko je veei reiativni afinitet za R* nego za R. veta
za R* nego za R, lek prouzrokuje pomeranje ravnoteZe prema R* je efikasnost agoniste. Inverzn! agonist! imaju veei afini
(lek potencira aktivaciju I biva proglaSen za agonistu). Ukoliko je tet za R nego za R* stanje i pomeraju ravnotezu ulavo.
njegov afinitet za R* vrlo visok, lek se vezuje za skoro svc R"', pa Neutralni antagonlsti imaju jednak aflnitet za R I RO,
se ovaj leknaziva punim agonistom (pozitivna eftkasnost); ukolik6 tako da ne utieu na stanie ravnote!e, ali redukuju veziva
lek nema pove6an afinitet za R"', ravnoteZa R: R'" ne6e bit! poreme nje ostaUh liganda.
cena i taj lek je kompetitivni antagonist (eflkasnost 0); ako lek ima \. ~ 17
Altemativno, velicifia apsorpcije aktivnog leka iz gastroin
testinalnog trakta moze se smanjiti iIi se velicina bubrefue
ekskrecije moze povecati. Interakcije ove vrste mogu biti
vazne u klinickim uslovima i bice detaljno opisane u Pogla
vlju 51.
rv QDizl:u;
)x~Y~!hilIlLlfgw..PM:ali.antagc!~. {I
i
><til, ><til
E E
C
...
~
50 *-...
0
>
0 0
OJ OJ
'0 '0
0 0
O~+'='-iiI"I
10-10 10-9 10.8 10-1 10-6 10-5
Koncentracija 5-hidroksitriptamina (molll) Koncentraclja,~arbahola (mol/I)
Slika 2.11 Efektl ireverzlbllnih kompetltivnih antagonlsta na krlve odnosa koncentraclje i efekta agonista. A Glatki
mlsl6i zeluca pacova odgovaraju na primenu 5-hidroksitriptamina u razlicito vreme, posle dodavanja metlzerglda (:10-8 mol/l).
B Glatki misl61 zeluca zeca odgovaraju na primenu karbahola u razllcito vreme, posle dodavanja dibenamlna (10~ moll1).'
(Iz: (A) Frankhujisen A L, Bonta I L 1974 Eur J Pharmacol26: 220:(B) Furchgott R F 1965 Mv Drug Res 3:21.)
manjoj meri i u klinicke svrhe. lreverzibilni enzimski inhibi slici 2.llB, mada je sasvim mogu6e da se dogodi izvesno
tori kojideluju slieno, imaju klinicku primenu. Primeri en pomeranje udesno.
zimskih inhibitora su: aspirin (Poglavlje 16), omeprazol (Po
glavlje 24) i inhibitori monoaminooksidaze (Poglavlje 38). FIZIOLOSKI ANTAGONIZAM
Fizioloski antagonizam je izraz koji se koristi da bi se
NEKOMPETITIVNI ANTAGONIZAM opisalo medusobno delovanje dva leka koji u organizmu
Nekompetitivni antagonizam opisuje situaciju kada anta deluju u suprotnom smislu. Na primer,.h.i~p!lll!n deluje na
gonist blokira u nekoj taeki lanac dogadaja koji dovodi do receptore parijetalnih 6elija zeludaene mukoze i tako stimU"
nastanka odgovora na primenu agoniste. Na primer, lekovi lise sekrecijl.l_lcis~Iine, dok o~~2.Lblokira ovaj efekt, in
kao sto su verapamil i nifedipin spreeavaju influks jona ka hibiraju6i protonsku pumpu;' Moze se reci, da ova dva Ieka
cijuma kroz membranu celije i tako nespecificno blokiraju deluju kao fizioloski antagonisti.
kontrakciju glatkih misi6a prouzrokovanu nekim drugim
lekovima (Poglavlje 18). Po pravilu, kod ovog tipa antago
nizma nagib i maksimalan odgovor krive odnosa koncentra
cije i efekta agoniste smanjeni su, kao sto je prikazano na
Cesto se pri kontinuiranoj iii ponovljenofprimeni leka poste
peno smanjuje njegov efekt. Desenzitizacija i tahifilaksija
su termini koji se koriste za opisivanje ovog fenomena, koji
se vrlo eesto razvija tokom nekoliko minuta: J.:z.raz:taJeran~.-:
)f!.;tc~~~.~J1,Q~AA-Qll~nta efekta ~ek1b
.toji..ae.xaz.~ilLCak.nedeJj~~ rtdJ:4kJt;iJ:1Wll!,
,,!~Is~.~_~_poJlek&tkoristi.JJ.glam~Ql.!lY~~L~!tgulilikomW&
1?jj,k~.'i?tlkasl1~:. ~r:!~~iioJlalel~.J~i2II!~/~aeJmruJj
p da,.de.gubitak~eBti,antiInil<mbnihili.Jmtitwl:tQmki.h."
~ogIavlje 44 i 50). Mnogo razlieitih mehanizama je
ukljueeno u razvoj ovog fenomena.~~\\:...
p~~.e..ceptffi:a..i-:
.'~8ub!~'yece~!9.!~_ .
[scrpljivanje medliID.Qllk_.~_.
'e',,-"~~'~/~~.>J~"'-~"~
19
...E0v~~~~!!~U!1.~ta.l?5~!J.~~~.~~.~E~~~J~, (videti Changeux et a1., 1987). Fosforilacija intracelu1amih
.fj."~iQ1Q~kILadap.taciJa, regiona proteinskih receptora je sekundaran, sporiji meha
a~i':'l1o t~~~!Y~!1j~J~~fi,j~'~W1!.c!!gl~YI1QIIlye:l1l1J.Q":l.~.h~.~. nizam desenzitizacije jonskih kana1a (videti Swope et al.,
miot~~Eij~,".~2"g!r:tvlje 44). 1999). Receptori povezani sa sekundamim glasnicima (Po
glavlje 3), takode pokazuju desenzitizaciju, a to je prikazano
PROMENA U RECEPTORIMA za p.receptore na slici 2.12B. Fosfori1acija receptora interfe
Kod receptora koji su direktno vezani za jonske kana1e, rira sa njihovom sposobno~cu da aktiviraju kaskadu drugih
desenzitizacija je cesto brza i nagla. U nemomusku1amoj glasnika, iako jos uvekmogu da veZu mo1eku1e agoniste.
spojnici, desenzitizacija je prouzrokovana sporim konforma Mo1ekulski mehanizam .ove pojave opisali su Lefkowitz i
cijskim promenama receptora, koje dovode do cvdceg ve saradnici (1998) i bice razmatran u Poglav1ju 3.
zivanja mo1eku1a agoniste, ali bez otvaranja jonskih kana1a
GUBITAK RI1'CEPTORA
Dugotrajno iz1aganje receptora de10vanju agoniste moze
da dovede do\ postepenog smanjivanja broja receptora na
povrsini celije i naziva se nishodnom regulacijom recepto
ra. To je prikazan~ na primeru p-adrenergickih receptora na
slici 2.12B i sporiji je proces nego nemogucnost aktivaci
je drugih glasnika (uncoupling). Ispitivanja na ce1ijskim
ku1turama pokazala su da se broj p-adrenergickih receptora
5s . smanjio za oko 10% tokom 8 easova, u prisustvu niske kon
~,..., ]10mV
centracije izoprena1ina, a za oporavak bilo je potrebno neko
'l'l~JIIII.llllJl liko dana. S1i~ne promene opisane su i kod ostalih tipova
receptora. Receptori nestaju u procesu el1docitoze delova me
] 5mV
J, II III j I! I ! I! I! I! I!! ! I I I II ! III! brane, koji takode zavisi od fosfori1acije receptora. Ovaj tip
adaptacije je uobieajen za honnonske receptore i ima znacaj
kada se 1ek primenjuje duze. Oesenzitizacijaje obicno neze
1jena komplikacija u tokti klinicke primene 1eka, ali se na
neki naCin moze i iskoristiti. Tako, na primer, oslobadaju6i
hormon za gonadotropine (videti Pog1avlJe 29) koristi se za
1ecenje endometrioze i raka prostate; kontinuirana primena
ovog hormona paradoksalno inhibira oslobadanje gonadotro
pina (suprotno norma1nom stimu1atomom efektu fizio10ske
sekrecije).
ISCRPLJIVANJE MEDIJATORA
U nekim slucajevima, desenzitizacija je udruzena sa praZnj e
4 8 24 56 88 njem depoa osnovnih supstanci. Lekovi, kao sto je amfeta
Vreme (h)
20
min, koji oslobadaju amine iz nervnih zavrnetaka, pokazuju FIZIOLOSKA'ADAPTAC1JA
znaeajnu tahifilaksiju, jer prazne depoe amina(poglavlja ] 1 Smanjivanje efekta leka mo~e nastati usled njegovog ponis
i 31).
tavauja homeostatskim mehanizmima. Na primer, efekt sni
tenja krvnog pritiska tiazidnim diureticima je ogramcen po
stepenorn aktivacijom sistema renin-angiotenzin (poglavlje
POVECANJE METABOLICKE DEGRADACIJE
15). Takvi homeostatski mehanizmi vdo su uobiatjeni, i ako
Tolerancija na izvesne lekove, barbiturate i etanol, delimio se odigravaju sporo, dovode do postepenog razvoja toleranci
no se desava zbog ponovlj ene prirnene iste doze, soo prouzro je. Iskustvo pokazuje, da se i mnogi nez~ljeni efekti lekova,
kuje progresivno smanjenje koncentracije u plazmi. Stepen kao sOO su muenina i pospanost, mogu smanjiti, cak i ukoliko
oo~~rancije obiono je umeren, a kod oba pomenuta primera u se primena leka nastavi. Mi mozerno pretpostaviti da se neke
razvoj OOlerancije ukljueeni su i drugi mehanizmi. vrste fizioloske adaptac.ije javljaju udruZene za izmenjenom
(
I '
ekspresijom gena, rezultirajuci u promeni nivoa regulatomih
I
molekula, ali malo se zna 0 mehanizmima ove pojave.
Bond R-A, LeffP, Johnson T-D et aI. 1995 Physiological effects of inverse pharmacology. eRe Press, Boca Raton, FL (Dobro objalnjlJ1lje farma
agonists in transgenic mice with myocardial overexpression of the p( koloke analtze efekata kajl se ostvaruju pmka reL'ptora)
adrenoceptor. Nature 374: 270-276 (Studlla sa vainlm klinickim,lmpH Kenakin T 1997 Pharmacologic analysis of dmg-recepror interactions, 3rd
kaclJama kaja pokazuje da povecana ekspresija {J-adrenergickih recep edn. Lipincott-Raven, New York (Koristan I detaljan udbenik koji po
tora prouzrokuje konstitutiV1/U aktivaclJu receptora) krlva svu materiju imetu u ovom pogiavlju)
Changeux J.p, Giraudat J, Dennis M 1987 The nicotinic acetylcholine recep Lefkowitz R-J, Pitcher], Krueger K, Daaka Y1998 Mechanisms ofp'adrenergic
tor: molecular architecture of a ligand-regulated ion channel. Trends receptor desensitization and rescnsitization. Adv Phannacol42: 416-420
Pharmacol Sci 8: 459-465 (Jedan ad prvih opisafimkcije receptora na Milligan G, Bond RA, Lee M 1995 Illverse agonism: pharmacological curi
molekulskam nlvou) osity or potential therapeutic strategy? Trends Pharmacol Sci 16: 10--13
Daeffler L, Landry Y 2000 Inverse agonism at heptaheJical receptors: (Odlican pregled konstitutivne aktivacije receptora i efekata inverznih
concept, experimental approach and therapeutic potential. Fundam Clin agonista)
PharmacoI14:73-87 Seifert R, Wenzel-Seifert K 2002 Constitutive activity of G-protein-coupled
De Ligt RA-F, Kourounakis A-P, Ijzerman A-P 2000 Inverse agonism'at G receptors: cause ofdisease and common properties of wild-type recep
protein-coupled receptors: (patho)physiologicaI relevance and implica tors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Phannaco1366: 381-416 (Detaljan
tions for drug discovery. Br J PharmacoI130: 1-12 (Korlstan revijski revijski Clanak koji islice da se kanstitutivna akfivaclJa receptora javlja
clanak, koji daje puno primera recep/ora sa kanstitutivnom aktivacijom ceata I daje vezana za nekoliko vainih oboijenja)
I Inverznih agonista, uz raspravu 0 znacaju toga za mehanizam bolesti Stephenson R-P 1956 A modification of receptor theory. Br J Pharmacal
i otkriCe novih lekava) . 11: 379-393 (Klaslcna analiza receptorskog dejstva koji llvodi pqjam
Franks N-P, Lieb W~R 1994 Molecular and cellular mechanisms of general ejlkasnostl)
anaesthesia. Nature 367: 607-614 (Pregled promena shvatanja 0 dej Swope SoL, Moss S-I, Raymond I-A, Huganir RL 1999 Regulation of li
stvu anesle/lka) gand-gated ion channels by protein phosphorylation. Adv Second Mes
Jenkinson DH 1996 Classical approaches to the study of drug-receptor senger Phosphoprot Res 33: 49-78 (Sveobuhvatan pregledni (Jianak
interactions. In: Foreman J-C, Johansen T (eds) Textbook of receptor . e u desenzitlzaclji)
21
Kako lekovi deluju:
molekulski aspekti
receptore,
U ovom poglavlju, prelazimo sa osnovnlh prlnclpa dej
jonske kanale,
stva lekova. kojt su objasnjenl u Poglavlju 2, na moleku
Ie koji su ukljucenl u prepoznavanje i prenos hemljskog enzime,
slgnala u eel/jski odgovor. Molekularna farmakotoglla nosaee (transportni molekuli).
je poslednJlh godlna brzo napredovala. Ova nova zna
nja Izgledaju nedokucivo kada se formullsu termlnoto Ve6ma najv~nijih lekova deluje na jedan od pomenutih
giJom I stllom moderne molekularne biologlJe, all ona tipova proteina, ali postoje i izuzeci. Tako, na primer, kol
sada pruzaju jednostavnlju i koherentniju podlogu za hiein (Poglavlje 16) stupa u interakciju sastrukturnim pro
Je
razumevanje dejstva lekova nego sto to bllo ranije. teinom tubulinom, dok se nekoliko imunosupresivnih leko
Ovaj aspekt, a ne molekularni detal/I, blce predmet va (npr. ciklosporin) vezuje za citosolne proteine, poznate
naseg teksta. Napredak molekuiarne farmakologl/e nl kao imunofilini. Takode se koriste i terapijska antitela koja
je promenJo samo nase razumevanje dejstva l&kova; otklanjaju citokine (proteinski medijatori ukljuceni u infla
on je otvorlo i mnoge terapijske mogucnostl, kole se maciju). Ciljna mesta za hemioterapijske lekove obuhvataju
diskutuJu u druglm pogJavljlma. . DNK i delove ceUjskog zida, kao i ostale proteine.
Prvo cemo razmatrati tlpove ell/nih protelna na ko
Ie lekovi deluju. Potom cemo oplsatl glavne famllije re
ceptora I Jonsklh kanala kole su otkrlvene klonlran/em I Receptorl
IstrazivanJima strukture. Na kra/u, razmatramo razllclte .eceptori (slika 3.1Atsu elem~nti u sis~ml!1!.emijs~~~=~
forme veza Izmedu receptora 1 efektora (mehanlzme munikacije,"~~J.U5&Qt~i!lj!!LfiJl1kdjs\'J:W"gitihm~.Jtl~!H
prenosa slgnala) preko koJlh su receptorl povezanl sa ~Mnogrter;Pijski korisni lekovi deluju kao agonisti iii kao
l2 regulaciJom Celljske runkel/e. Glavna tema je odnos antagonisti receptora za poznate endogene medijatore. Neki
Jonsklkanali
I ~ RECEPTORI Neki jonski kanali (poznati kao ligaud-Zl1J!.isni. odnosno re:. o
JdJ11!!!lilsiionskL~lJOJ:l1Jlmt~rP.2TJ!.~
I ...ill ~lLH rmtor i ptv1;1JJ!jJU~-iamQ...kada~ist~.~~~
I
Agonlstl Utj ~s:eR.t,,!~~!~l\D!lW.e..oDl~,:aju.pW~tllL
mS.t . . . ne 'onskekan~(voltaZnijon
-
ski kanali)~.!~~Q.,pos.e1lM_~,JJeneralno,
.0... ---0... Bez efekta
lekovi utieu na funkciju jonskog kanala tako ~to stupaju u
AntagonIstl ... Bloklrani endoganl medljator! interakciju iii sa receptorskim mestom ligand-zavisnih kana
la Hi sa ostalim delovima molekula kanala. Interakcija moze
~ JONSKI KANALt biti indirektna, tj. da ukljueuje G~I!0tein i ostale posrednike,
I Blokalor! Bloklrana iIi direktna, kada se lek vezur~ zaj'onski kanal imenja nje
propuslljivosl
d
govu funkciju. Najjednostavniji slueaj je dejstvo lokalnog
sekreciju insulina.
produkt
Voltazno~zavisni kalcijumski kanali Divalentni katjoni (Cd 2+) Dihldropirldini Pog!. 17, 18. 11
Beta-adrenoceptoml agQnlsti
Voltazno-zavisni kalljumski kanali 4-Amlnopirldin BroJnl neuromodulatori Pogl. 9,40
Plazmlnogan a Pog!. 20
Ostell
Imunofillni Ciklosporln, takrollmus Pogl.16
rna, i ova tehika se siroko primenjuje u ispitivanju vezivanja nu ulogu u fiziolokoj razmeni signa~ to to smo ih okaraktetl
i farmakoloskih karakteristika kloniranih receptora. sali kao }}sirocice govori pre 0 uaSem neznanju nego 0 njihovom
statusu.
Priroda dobro 6ini to dni ove te~ko naoruzane ribe i zmije poda Ovde, kada je rell 0 receptorima, ligond-zavisne jonske konale
lje od nas. lronija je to je B. mult/cinetus sada zvanieno na spisku smatramo primerom receptorske familije. Drugi tipovi jonskih ka
ugrozenih zivotinjskih vrsta, i to zbog potrebe nau6nika za njenim naia su kasnije opisoni (str. 45); mnogi od njih su takode mete za
26 otrovom. Evolucija ume da ode predaleko. lekove, mada nisu receptori u pravom smislu rooL
Slike 3.2 Tipovl veze receptor-efektor. (R, receptor; G, G-proteln; E, enzim; Ach, acatilholin.)
Struktura Oligomemi skup subjedlnica Monomerna (obleno Jedna transmembranska Monomerna struktura sa
koje okruzuju centralnu poru. dimerna) struktura splrala povezuJe ekstrace odvojenim receptorskim i
kOJu cine sedam lulEjrnl receptorskl dec sa delom koji vezuje DNK
transmembransklh splrala intracelularnim kinaznim
delom
27
Sllke 3.3 Opsta struktura c8tirl famllije receptora. Pravougli segment! predstavljaju hidrofobne cx-spiralne delove proteins
kojl se sastoje iz 20 aminokiselina, koJI formiraju transmembranskl dec receptora. Receptori dir~ktno vezanl za jonske kanale
sadlte cetlri iii pet subJedinica koje su prikazane na slicl, a ceo kompleks sadrZ116-20 transmembransklh segmenata koji okru
zuju centraln! jonski kanal. A Tip 1: ligand-zavlsni (receptorski) jonski kana Ii; B Tip 2: Receptori vezanl za G-proteine; C Tip 3:
Receptori vezani za kinaze; D Tip 4: Nuklearnl receptori koji kontrolisu transkripciJu gena.
Tip 2: Receptorl vezani za G~protelne Kod nematode Caenorhabditis eiegans, oko 5% od 19.000 gena
kodira receptore vezane za O-proteine (OPCR), a90% njih 8U "siro
Receptori vezani za O-proteine (OpeR) poznati su i kao me
oi6i", odnosno receptori bez poznatog Uganda (Bergmman, 1998).
tabotropni receptori iIi heptaheliCni (7 transmembranskih Verovatno da humani genom ima vie od 1.000 GPCR, to predsta
28 petlji) receptori. To su transmembranski receptori koji su po vlja veliki posao za farmakologe.
ta receptore za mnoge hormone i spore transmitere, npr. nikotinski holin'ergicki receptor! odgovaraju na isti fizio
muskarinski receptori (Poglavlje 10), adrenergicke recepto loski medijator i izuzivaju istu vrstu sinaptickog odgovora,
re (Poglavlje 11) i receptore za hemokine (Poglavlje 15). Prema tome, razlog za postojanje brojnih poddpova ostaje
zagonetka.
Tip 3: Receptori vezani za klnaze i njima slleni
receptori .... Veei deo razlika u sekvencama koje Ide u osnovi razlicitosti
Ovaj tip receptora obuhvata veliku i heterogenu grupu mem receptora po1:iva na genskom nivou, tj. odredeni geni kodiraju po
branskih receptora za koje se vezuju proteinski medijato sebne podtipove receptora. Dodatne razlike potieu od razliCitog
rio Sastoje se iz ekstracelulamog dela (domena) za koji se izazvati nastanak viAe receptorskih izoJormi. Posle translacije sa
vezuje ligand, a koji je jednostrukom transmembranskom DNK, iRNK norma1no sadrZi nekodirajuCe regione (lntrone) koji
spiralom povezan sa intracelularnim delom (domenom). se odvajaju pomenutim procesom (splicing) pre nego Mo se poruka
U mnogim slucajeyima, intracelulami deo je po svojoj pri prevede u protein. U zavisnosti od mesta povezivanja, ovaj proces
rodi enzim (posedbje aktivnost protein kinaze iIi gvanilat na iRNK, izazivajuci nastanak dugih iii kratkih formi proteina, To
ciklaze). Ovaj tip receptora ukljucuje receptore za insulin, je vaZan izvor varijacija, narocito za GPCR (videti Kilpatrick et a1.,
razlicite citokine i faktore rasta (Poglavlja 15 i 25); recep 1999), koji stvara receptOre koji se razlikuju u vezivanju liganda i
tor za atrijalni natriuretski peptid (poglavlja 17 i)8) glavni prenosu signala (transdukcioni mehanizmi). Ipak, ostaje da se raz
veoma su slicne po strukturi, mada se njihovi transdukcioni ~to uklju1:uje pogrelluu zamenu jedne iRNK baze za drugu i prou
Tip 4: Receptori smesteni u jedru - nuklearnl Molekulska heterogenost ove vrste karakteristicna je za sve
receptori receptore - odnosno funkcionalne proteine uopste. Nepre
Receptori sme~teni u jedru reguli~u gensku transkripciju. kidno se otkrivaju nove izoforme i podtipovi receptora i do
Termin nukleami receptori ponekad ne odgovara zato ~to stupne su nove verzije kataloga (Trends in Pharmacological
se neki od njih nalaze u citoplazmi, ali u prisustvu liganda Sciences Receptor and Ion Channel Nomencla/ure Supple
migriraju u jedro. U ovu grupu spadaju receptori za steroid ment). Problemi klasifikacije, nomenklature i taksonomije
ne hormone (Poglavlje 27), tiroidni hormon (Poglavlje 30) i rezultat su pomenutog obilja podataka. Sa fannakoloske
ostale agense, kao ~to su retinoinska kiselina i vitamin D. tacke gledi~ta, kacla nameravamo da razumemo pojedine le
kove i njihovo dejstvo na zivim organizmima, kao i da prona
MOLEKULSKA STRUKTURA RECEPTORA demo bolje lekove, vaZno je da imamo u vidu molekularnu
Molekulska organizacija tipicnih predstavnika cetiri pome farmakologiju, Pokazalo se na vise nacina da )moviji obred
nute superfamilije receptora prikazanaje na slici 3.3. lako se moze dovesti do otkriea, ali potpuna slozenost ponasanja
pojedinacni receptori razlikuju H odredenim sekvencama i u molekula znaci cia mommo preCi jo~ dug put pre nego sto
duzini intracelulamih i ekstracelulamih delova, cak i u okvi dostignemo redukcionisticku utopiju koju molekularna far
ru iste familije, ipak, dominantna struktura i prenos signala makologija obecava. Kada u tome uspemo, ova knjiga ce bi
ostaju isti. Jedno od najzaniniljivijih dostignU(~a moderne ti znatno kraca. U meduvremenu, pokusavarno cia izdvojimo
farmakologije je to ~to je modernu farmakologiju u velikoj opste principe, ada ne potonemo previse u detalje. Sada ce
meri je osavremenilo saznanje da sarno cetiri superfamilije mo opisati karakteristike sve eetiri superfamilije receptora.
receptora obezbeduju solidan okvir Za obja~njenje obilja slo
zenih informacija 0 efektima veCine ispitivanih lekova.
TIP 1: RECEPTORSKI (LiGAND-ZAVISNI) JONSKI
Heterogenost receptora i podtipovi,
KANALI
Kako su se nizali podaci, postalo je jasno da u okviru iste MOLEKULSKA STRUKTURA
familije receptori postoje u nekoliko molekulskih varijanti, Receptorski (ligand-zavisni) jonski kanali poseduju struktur
iii podtipova, koji poseduju slicnu arhitekturu, ali i znacajne ne karakteristike koje su zajednicke za sve jonske kanale
razlike u sekvencama, a cesto i u farmakoloskim osobina (opisano na str. 46; videti Ascl'lroft, 2000). Prvo su klonirani
rna'. Nikotinski holinergicki receptori su tipicni u tom po i detaljno prouceni nikotinski holinergicki receptori (slika
gledu; posebni podtipovi ovih receptora nalaze se u razlici 3.3A; Karlin, 1993). Sastoje se iz cetiri razlicite subjedinice
tim delovima mozga, i razlikuju se od nikotinskih receptora a, ~, y i 0, ptDcemu svaka subjedinica ima maS!) od 40-58
u misicima. Neke od poznatih farmakolo~kih razlika (npr.
kDa. Cetiri subjednice pokazuju znacajnu homologiju se
osetljivost na blokatore), koje postoje izmedu holinergickih kvenci, a analiza profila hidrofobnosti, koji odreduje koji
receptora u misiCima i mozgu, vezane su za razlike u speci
seginent lanca formira transmembranski a-heliks, sugerise
ficnim sekvencama; medutim, koHko nam je poznato, svi
da je on umetnut u membranu kao ~to se vidi na slici 3.4.
Oligomerna struktura (a2, ~, y, 0) poseduje dva mesta za ve
, Receptori za S-RT (videti Poglavlje 12) trenutno zauzimaju vode zivanje acetilholina, koja se nalaze na povrsini izmedujedne
eu poziciju po raznovrsnosti - sa 14 kloniranih podtipova. od dye a-subjedinice i susednih struktura. Da bi se receptor 29
aktivirao, potrebno je da se vew dva molekula acetiIholifia. gaciju arhitekturu, gde poru cece cine petlje nego ttansmembran
Ovaj receptor je dovoljno veliki da bi se video elektronskom ske spirale (slika 3.16), to je zajednicko sa drugim jonskim kana
lima. ATP receptor P2x tipa (Poglavlje 12) i glutamatni receptor
mikrografijom,aslika3.4pokazujenjegovustrukturudobije (PoglavUe 32), koji BU pokazani na slid 3.16 ovog su tipa.
nu visokorezolucionom elektronskom difrakcijom (Unwin,
1993, 1995). Svaka subjedinica prolazi kroz membranu ceti MEHANIZAM OTVARANJA KANALA
ri puta, tako da se kanal sastoji od oko 20 spirala koje prola
Receptori ovog tipa kontroIisu najbrze sinapticke dogadaje u
ze kroz membranu i okruZuju centralnu poru.
nervnom sistemu, u kome neurotransmiteri deluju na posts i
., Dva mesta za vezivanje acetilholina nalaze se na N-tenninalnim
regionima dYe a-subjedinice. Po jedna od transmembnmskih spira napticku membranu nerva iIi misicne ceIije i prolazno pove
la {M2) svake od pet subjedinica ulazi u sastav unutramjeg sloja cavaju permeabilitet za odredene jone. Vecina ekscitatornih
jonskog kanala (slika 3.4). Pet M2 spirala koje fonnira.ju poru su u neurotransmitera, kao sto su acetilholin u neuromuskularnoj
predelu membrane oltro savijene na pola, put unutra, formirajuci sinapsi (Poglavlje 10) iIi glutamat u centralnom nervnom si
sUZenje; posle vezivanja acetilholina, ove strukture se rotiraju tako
da dovedu do otvaranja kanala. stemu (CNS, Poglavlje 32) povecava propustljivost za Na+ i
Primenom cHjane mutageneze, koja omogufuje da se izmeni ma K+. To rezultuje ulaznom strujom, uglavnom jona Na~, koja
li dec Hi jedan aminokiselinski ostatak, dokazano je da mutacija depolarizuje teliju i. povecava moguenost generisanja akci
kriticne rezidue M2 spirale menja selektivnost kanala, iz katjon onog potencijala. Dejstvo neurotransmitera nastaje u toku
"
selektivne (dakle, ekscitatome u kontekstu sinapticke funkcije) do nekoliko milisekundi i obicno prestaje za isto vreme. Velika
anjon-selektivne (tipitno, receptora za inhibitome transmitere, kao
to je GABA) (Galzi & Changeux, 1994). Druge mutacije utieu na brzina ovog odgovora ukazuje daje veza izmedu receptora i
otvaranje j desenzitizaciju kanala. jonskog kanala direktna, a molekulska struktura kompleksa
Receptori za neke brze neurotransmitere, kao ~to su GABAA recep receptora i kanala ovo potvrduje (videti dalji tekst). Poznato
tor (Poglavije 32), 5.HT)-receptor (poglavlje 12) i glicinski recep je da preeiMen holinergicki receptor moze da funkcionise
tor (Poglavlje 32) slicne su strukture i neld poseduju znilajnu homo kao jonska kapija (prolaz) na potpuno ve~tackim membrana
logiju sekvenci sa nikotinskim receptorom; broj subjedinica koji je
potteban za nastanak funkcionalnog receptora varira, ali je obicno
rna, ~to iskljucuje ucestvovanje biohemijskih medijatora (u
cetiri ili pet. Medutim, drugi ligand-zavisni jonski kanali imaju dru celiji iIi membrani) u procesu prenosa signala.
6nm
SpoljMmost
Membrana 3nm
Citosol
I, ,. --1
u-heliksi formiraju kapiju (prolaz)
Slika 3.4 Struktura nikotlnskog receptora za acetllholin (tiplcni receptorskl, odnosno ligand-zavlsnl Jonski kanal),
unutrainji presek(levo) i pogled odozgo (desno), Pet receptorskih subjedinica (a2, 13, y, 0) formiraju skup koji okruzuje cen
tralnu transmembransku p~ru, ciju unutrasnjost cine M2 spiralni segmenti svake subjedinice. Na njima dominiraju negativno
naelektrisane aminokiseline koje cine poru selektivnom za katjone. Postoje dva mesta vezivanja za acetilholin (ACh) u ekstra
celularnom delu receptora, izmeCJu a i susedne subjedinice. Kada se acetilholin veze, a-spira Ie se izvijaju u stranu i na taj nacin
se pora kanala otvara (prema radovima: Unwin 1993, 1995).
30
" Katz i Miledi (1972) napravili BU ma~jan prodor, omogucivgi, nosti kanala (srednje weme otvorenosti). U slu~ju dejstva acetil
po prvi put, izucavanje o80bina pojedinacnih receptorsIdh jonsIdh holina na zaVIinoj motomoj ploei. provodljivost kanala je ako 20
kanala. primenom cmalize luma (noise). Studirajuci dejstvo aceti! pikosimensa (PS), sto je ekvivalent intlukJu oko 107 jonlIiiekundi
holina na zaml'loj motomoj plo~i> oni su primetili male, nasumic kroz jedan kanal, pri normalnim fiziololikim uslovima. Ii srednje
ne fluktuacije membrallskog potencijala koje su bile Buperponira vreme otvorcllosti je od I do 2 milisekunde. VeliCina provodijivosti
ne na stabilnu depolanzaciju prouzrokovanu acetilholinom (slika pojedinacnog kanala potvrduje da se protok jona odvija k:ru% fizic
3.5A). 0ve fluktuacije nastaju zato ~to u prisustvu agoniste postoji ku porn na membrani. zato llto je protok jona suvile veliki dEl bi bio
dinamicki ekvilibrijum izmedu otvorenog i zatvorellog stanja jon posledicadejstva nckog nosaea. ProvodljivostkanaJa )'lWIIl!lI'Okova
skih kanala. U stanju ravnoteze, brzina otvaranja je uravD(lteZena na raziillitim agooistima slietlim acetilholinu je ista, dok snldnje
sa br:iinom zatvaranja, ali Ce broj otvorenih kanabl nasumice fiuk vreme otvorenosti kltuala varira.
tuirati oko sred)1je vrednosti, od trenutka do trenutka. Merenjem Jednostavna shema na slici 2.1 koristan je model otvaranja jonskog
amplitude ovih fluktuacija moZe se izraCunati provodljivostjednog kanala. Konformacija R"', predstavlja stanje kada je kanal otvoren
jonskog kanala, a merenjem njihove frekvencije (obicno u obliku i isto je za sve agoniste, ~to objdnjava za~o provodljivost kanala
spektra kod kojeg je snaga mtma signala prikazana u funkciji fre ne vanta. Kineticki, srednje vreme otvorenosti determinisano je
kvencije; slika 3.5B) moZe se izracunati prosellan period .otvore konstantom brzine zatvaranja, Il, i ona varira ad feka do leka. Kao
to je objdnjeno u Poglavlju 2, jedan agonist visoke efIkasnosti,
koji aktivira veliki procenat receptora koje zauzima, odre4enje iz
razom ~/a l, dok za ageniste male efikasnosti ala ima manje
Vl'ednosti.
.Tehnika patch-clamp, koju BU uveli Neher i Salouan, omogueava
dase vrlo mala struja izmeri direktno krozjedanjonski kanaI (sli
ka 3.6). a rezultati u potpunosti potvrdl\iu interpretaciju 080bina
kanala na OS1l0VU analize surna. Ova tehnika, uvedena 1976. godi
ne, pruZa uvid, jedinstven u biolagiji, u fizioloko ponaanje indi
vidualnih proteinskih molekula u realnom vremenu i daj~ ntnogo
novih saznanja 0 otvaranju i permeabilnosti Iigand-zavisnih (recep
torskih) i voltaroo-zavisnihjonskih kanala. Merenje nil jednom ka
nalu pokazuje da mnog! transmiteri prouzrokuju otvarailje kanala
na bilo kom nivou provodljivosti, nalaz troji jasno name6e neop
hodnost revizije jednostavne sheme prikazane na slid 2.1, na kojoj
postoji sarno jedno stanje otvorenosti R*. Nije sigurno kako ce se
rID ovo objasniti i u (!emu je fizioloski maCaj, ali ovo je primer kako
10-21 realno ponManje receptora ne moze dEl se opi~e ovom zastarelim
. modelom.
.-,
If)
~ 10-
22
co
OJ
co
c
(/)
10,23
10 100
Frekveneija (Hz)
C. FamiliJa metabotropnih Mala grupa; metabotropni glutamatni re- ,bUgaCak ekstracelularni nastavak kojl
glutamatnlh receptora/senzora ceptori, GABAB receptori. receptori koji Isadr!i dec za vezivanJe Iiganda.
za kalcijum. su osetljivi na kalciJum (Ca 2+-senzitivni).
Napomena: Cetvrta, posebna famillja ukljucuje mnoge receptore feromone, ali ne I farmakoloske receptore.
vezivanje liganda na ovim receptorima, a nadamo se da ee Inaktivacija se odigrava desenzitizacijom, ukljucujuci fosfo
uskoro biti moguce napraviti sintetski ligand na bazi pozna rilaciju (vidi dalje), posle koje se receptor internalizuje i raz
te strukture receptorskog mesta - vazan kamen temeljac za graduje, da hi hio zamenjen ~lOvosintetisanitn proteinom.
razvoj farmaceutske industrije koja je do sada bUa inspirisa GPCR takode mogu biti konstitutivno aktivni, u odsutvu
na uglavnom strukturom endogenih medijatora (kao sto je bilo kakvog agoniste (videti Poglavlje 2). To je prvo bilo
histamin) iii biljnih alkaloid a (kao sto je morfin)'. Za sada, pokazano na ~-adrenoceptoru (videti Poglavlje 11), gde mu
ne postoji kristaina forma GPCR, tako da moena X-krista tacije u trecoj intracelularnoj petIji, iIi jednostavna preko
lografija ne moze biti koriseena u definisanju molekulske merna ekspresija receptora, rezultuju pojavom konstitutivne
strukture ovog receptora. Zato je dizajniranje novih GPCR aktivnosti receptora. Nekoliko humanih bolesti je udruzeno
liganda rizican posao. (videti dalje), iIi sa spontanom mutacijom receptora koja re
zuItuje konstitutivnom aktivacijom receptora iIi stvaranjem
ALTERNATIVNI MEHAI\IIZMI AKTIVACI,JE antitela protiv ekstracelularnog domena receptora, koji imi
RECEPTORA tiraju efekt agonista.
lako je aktivacija GPCR obicno posledica vezivanja agoni
sta, moze se odigrati i putem drugih mehanizama. Rodopsin, PRENOS (TRANSOUKCIJA) SIGNALA 00 STRA!\IE
pomenut ranije, aktivira se cis-trans izomerizacijom inkor GPCR
poriranog retinala koja se odvija pod uticajem svetlosti. Jos GPCR kontrolisu mnogo razlicitih aspekata celijske funkci
jedan primer su receptori koji se aktiviraju proteazama, od je, 0 cemu se detaljnije govori u Poglavljima 4 i 5, delujuCi
kojihje do sada identifikovano cetiri tipa (videti Vergonolle na razlicite signalne transdukcione mehanizme. Veza izme
et aI., 2001). Dugo se vee zna da trombin, proteaza uklju du membranskih receptora i prvog stupnja signalne transduk
cena u kaskadu koagulacije krvi (videti Poglavlje 20), tako cione kaskade ostvaruje se preko G-proteina.
de inicira razlicite eelijske odgovore vezivanjem za GPCR
(PogIavlje 20). Njegova proteazna aktivnost je osnova njego G-proteinl i njihove uloge
vog dejstva i ona odseca deo ekstracelulamog N-terminala G-proteini prectstavljaju srednji upravljacki sloj u organizaci
deo koji cini 41 aminokiselina (slika 3.7; Hollenberg, 1996; onoj hijerarhiji, posredujuci izmedu receptora - probirljivih
Dery et aI., 1998). N-terminalni ostaci se zatim vezuju za mandarina osetljivih na najblaii dasak njihovih sopstvenih,
domene receptora u ekstracelularnim petljama i funkcioni odredenih hormona - i efektorskih enzima iIi jonskih kanaia
flU kao vezani agonisti. Receptori ovog tipa nalaze se u brigade radnika koji primaju zadati posao ne' traze6i da
mnogim tkivima, i verovatno da i ostale proteaze funkcio znaju koji je hormon u pitanju. Ovi proteini su posrednici
nisu kao agonistt'o Jedna od posledica ovog tipa aktivacije (go-between), ali im sloyo G u nazivu potice od toga sto
je ta, da receptor moze biti aktiviran sarno jednom, tako da stupaju u interakciju sa gvaninskim nukleotidima u sastavu
je neophodna kontinuirana resinteza proteinskog receptora . GTP i GDP. Oni su danas predmet velikog interesovanja
Danas fannaceutska ind:ustrija sve vise pronalazi pocetne struktu Jedan iz farnilije receptora koji se aktiviraju proteazarna, PAR-2,
re pretra~ivanjem ogromnih hemijskih biblioteka (videti PogJavlje aktivira se proteazom oslobodenom iz mastocita.i nalazi se u senzor
54). Nije potrebna inspiracija, vee sarno robusni testovi i efikasna nim neuronima. Izgleda da igra ulogu u genezi inflamatomog bola
robotika. (videti Poglavlje 40). 33
Vezan agonist
I\...r-N
rN Oslobodeni ---N
fragment
Fosforilacija
. )0
Slika 3.7 Aktlvaclja tromblnskog I:eceptora proteollti~kim odvaJanjem Nterminalnog ekstracelularnog dela
(domena). Inaktivacija se odigrava fosforilacijom. Oporavak zahteva resintezu receptora.
(videti revijske (~:lanke. Dolphin, 1996; Gudennann et at, u GDP pod dejstvom GTPazne aktivnosti a-subjedinice. Na
1996; Schoenberg et al., 1999). staH a-GDP zatim disosuje od efektora i ponovo se spaja sa
G-proteini se sastoje iz tri subjedinice, a, p i y (slika py-kompleksom, zatvarajuci ktug. Vezivanje a-subjedinice
3.8). Gvaninski nukleotidi vezani su za a-subjedinicu, koja za efektomi molekul poveeava njenu GTPaznu aktivnosf, a
je enzimski aktivna i katalizuje konverziju GTP u GDP. Pi y intenzitet povecanja je razlieit za raz}j(:ite tipove efektora.
subjedinice ostaju zajedno i fonniraju py-kompleks. Sve tri S obzirom na to da je hidroliza korak koji okoncava spo
subjedinice su u~vr~cene za membranu preko lanca masnib sobnost u-subjedinice da prouzrokuje efekt, reguIacija njene
kiselina, koji se vezuje za G-protein reakcijom poznatom GTPazne aktivnosti od strane efektomog proteina znaci da
kao prenilacija. G-proteini slobodno difunduju u nivou mem aktivacija efektora tezi da bude samoogranicavaju6a. Ovaj
brane; zbog toga, jedan skup (pul) G-proteina u celiji moze mehanizam rezultuje amplijikacijom, zato sto kompleks ago
da stupi u interakciju sa nekoliko razli~iti~ receptora i efek nist-receptor moze da aktivira nekoliko molekula G-protei
tora, na jedan, u osnovi raznorodan nacin (promiskuitet). na za uzvrat, a svaki od njih ostaje udruzen sa efektomim
U stanju mirovSlnja (slika 3.8), G-protein egzistirakao ne enzimom dovoljno dugo da prouztokuje brojne molekule
vezan aPr-trimer, a GDP je vezan za a-subjedinicu. Kada se proizvoda. Taj proizvod je cesto sekundami glasnik (videti
molekul agoniste veze za GPCR, dolazi do konfonnacionih dalji tekst) i dalja amplifikacija se odvija prenego sto se pro
promena, ukljueuju6i i citoplazmatski dec receptora (slika izvede finalni celijski odgovor.
3.3B), uz sticanje visokog afiniteta za aPr-trimer. Udruziva Kako se postize takva specificnost da svaka vrsta recep
nje ovog aPr-trimera sa receptorom izaziva disocijaciju GDP tora prouzrokuje poseban ceIijski odgovor? Sa zajednickim
ion biva zamenjen sa GTP (GDP/GTP razmella), sto, za uz pulom G-proteina, koji povezuju razlicite receptore i efek
vrat, dovodi do disocijacije G-protein trimera, oslobadaju6i tome sisteme, izgIeda da specifi~nost ne postoji, ali to nije
a-GTP i Pr-subjedinice; ovo je aktivna fonna G-proteina, slu~aj. Tako, na primer, muskarinski holinergi6ki receptori i
koji difunduje u membranu i moze da se udruzi sa razli6itim p-adrenergicki receptori, koji se nalaze u sr6anim mi~icnim
enzimima i jonskim kanalima, prouzrokuju6i aktivaciju i1i celijama, prouzrokuju suprotue funkcionalne efekte (videti
inaktivaciju (slika 3.8)*. Proces se zavrsava hldrolizom GTP Pogiavija 10 i 11). Glavni razlog je molekulska varijacija u
okviru G-proteinske familije (videti Wess, 1998)"". Ove va
Slika 3.8 Funkclja G.protelna. Gprotein se sastoji od trl subjedlnloe (a, ~ I V) koje su vezane za membranu preko lipldnlh
ostataka. Vezivanje a-subjedlnioe za receptor zeuzet agonlstom prouzrokuJe da se vezani GTP pretvort u.lntraoelulaml GOP:
kompleks a-GTP dlsosuje sa receptora j ad Pvkompleksa I reaguJe sa olijnlm protelnom (cllj 1, mote bltl enzim kao Ato je ada
nllat olklaza iii jonskl kanal). Pv-kompleks mole takode da aktivlra oll)nl protein (olij 2). GTPazna aktivnost a-subjedlnlCE! raste
kads je cilinl protein vezan, prouzrokuJu6i hidrolizu vezanog GTP u GOP, a potom sa a-subjedinloa relntegrie sa f3v-komplek
som. Stanje aktlvsclje ciljnog proteins prlkazano je u nlJansama sive.
\j
l/
'-!
1
rijacije su razlog za postojanje tri glavne gruqe G-proteina
(G S, GiG
I
), koje pokazuju selektivnost
q "
u od';riosu na recep-
tore i efektore sa kojima su povezani i koji imaju specificne
Qyi regegtgr! ,QQnekJl9 sa n!!~~!!!l_ struktume delove (domene)za prepoznavanje koji su kom
r~BtQ!;lWa. . plementami specificnim domenima za vezivanje G-proteina
e[ecIstaMJjajJJ,.mQI;IQm~i..aa.sas,tpj.!U1.d..J~trlm~ u molekulu receptora i efektora. G, izaziva stimulaciju, a Gj
...!Il.Smbtatlsk'lb.sagnJeoa1!34*1aMDa..~.!iQJ.lJJ.ft,;-,
dovodi do inhibiicije enzima adenilat ciklaze (slika 3.9), a
..!gJn.!!!:!~Y.lmi..PP~dIJJ.u..dIq:J(:lm.~t~lt.~\U~~!l~
~edna od In1cacel!JJ.alJlib..patljLJ.!iI'yjl.QQ.!l1!9.,~!d!YJlll., slicna dvosmerna kontrola funkcionie i kod drugih efekto
uJnwrBkcij....sa~G..Pf&teiRQm.. ra, kao sto je fosfolipaza C (PLC; videti Gudermann et al.,
-9:::pr~teir:lJftmembrar.lski.pr.gteIR.kop,se..sA$JQJl,i1:_~"!;i~,, . 1996). G-proteini su kao krtica koja rije u membrani izmedu
~I~. (allYl.! RIUi~!!}!t,g~1t4bjgln!.g~.$Rrui!\QWuIstIY.QQ!L.. receptora i efektora, koptroliSuci ove strukture, bez kontakta
GTPaze. sa ostalim prostorima.
,~
Kada se _~~,.fB.cep1OrAAZlW~~,t.aDigQrJj~, Alfa-subjedinice ovih G-proteina razlikuju se po svojoj
"~l>jedIQ!E~glJje,,~Qstaje.s!obQQatts1ul\tbtl~
strukturi. Jedna funkcionalna razlika, koja moze bid korisna
ef!k!~r. (~~~!lljl\.JQosld.kar:laL).J),l:le,~lmJ!lY;:;"
kao eksperimentalna alatka za razlikovanje tipa G-proteina
,#~J~yi"l!:r~X:!.'!!?1~k:aJIloZe.blti,.akll\itPr-,
,blSID!~.!t.2!:~r.IilY~,,~~~~.'N uk:ljucenog u razlicite situacije, odnosi se na delovaI\je dva
~lIJ~z.\I.OljaYaQ::~JJ.bjedlllicl.Qa.se.1JQtl.9~ bakterijska toksina, toksina kolere i pertusisnog toksina.
vetli (!!~9mJlI~~)~ Ovi toksini, koji su u stvari enzimi, katalizuju konjugaciju
~.E~l!l!lS..q!iJsgJ.lllID!a,.G.;pJItl~iO'ii!,JsruLtJ:lRl\,l~t,U!ll{1s; (ADP-ribozilacija) na a-subjedinici G-proteina. Toksin ko
..PJjY..aJ:I~E!1!m.~r;rtruJma.1Jm1Jk.Q/l~iclte,e.fektQ,. lere deluje samo na G. i prouzrokuje konstantnu aktivaciju.
reo
Mnogi simptomi kolere, kao sto su snarna sekrecija tecnosti
~" Frf!MtL.ukljl.l~1.I-/IU.l3lfui~.JJs!llO,WIL~~_~.m,' iz gastrointestinalnog epitela, rezultat su nekontrolisane ak
.!<!.re~er9!cke rec~,e.!2r.!t~I,!mtl..PJlg,oU~~$J:L
tivacije adenilat ciklaze. Pertusisni toksln deluje na Gi, na
Isti nacin. 35
Slika 3.9 Dvo.merna kontrola
cnjnlh enzlma putem razli/;itlh
G-proteina. Heterogenost Gpro
teina omoguCava razlicitim recep
torima da ispolje suprotne efekte
na ciljne enzime, npr. G. i G1 ns
adenllat ciklazu.
cAMP----+1
gonist
e-
.Slika 3.10 Regulaclja energetskog metabollzma putem cAMP. (AC. adeniJat ciklaza)
izucavanjem sek.recije soli iz nazainih zIezda galebova. Oni su raz!iciti podtipovi G-proteina ukljuceni. Posle cepanja
su nasli da je sekrecija povezana sa povecanjem prometa PIP 2, kao sto je prikazano na slid 3.12, fosforiIacijom DAG
manje klase membranskih fosfolipida poznatih kaofosfoino nastaje fosfatidna kiselina, dok se IP3 defosforiHse, ponovo
zitidi (Pt. slika 3.11). Potom su Michell i Berridge naSH da vezuje sa fosfatidnom kiselinom i ponovo formira PIP2' Liti
mnogi hormoni, koji prouzrokuju povecanje koncentradje jum, agens koji se koristi u psihijatriji (Poglavlje 38), bloki
slobodnog intracelulamog Ca2+ (npr. muskarinski agonisti i ra taj ciklus (videti sliku 3.12).
agonisti a-adrenergickih receptora pri dejstvu na glatke mi
sice i pljuvaene zlezde, kao i antidiuretski hormon (vazopre Inoz/tol fosfati I intracelularnl ka/cijum
sin) pri dejstvu na 6elije jetre), takode povecavaju promet IP 3 je medijator rastvorljiv u vodi, koji se oslobada u cito
(turnover) PI. Nadeno je i da jedan odredeni clan PI famili plazmi i deluje na specifieni receptor - IP 3 receptor koji
je, fosfatidilinozito14,Sbisfosfat (PIPz)' koji poseduje dodat predstavlja ligand-zavisni kalcijumski kanal na membrani
ne fosfatne grupe vezane za inozitolski prsten, igra kljucnu endoplazmatskog retilruluma. Glavna uloga IP3 (opisana sa
ulogu. PIPzje supstrat za enzim vezan za membranu, PLCp, vise pojedinosti u Poglavlju 4) je kontrola oslobadanja Ca2~
koji ga cepa na diacilglicerol (DAG) i inozitol1 ,4,S-trifosfat iz intracelulamih depoa. S obzirom na to daje za efekte broj
(IP3; slika 3.12), koji funkcionisu kao drugi glasnici. Aktiva nih lekova i hormona potreban intracelulami CaH , ovaj put
cija PLC~ razlicitim agonistima odvija se preko G-proteina, je posebno znacajan i zaslufuje veliku paZnju. IP) se kon
na potpuno isH naein kao i aktivacija adenilat ciklaze, iako vertuje u celiji do 1,3,4,5-tetrarosfata, IP4' putem specifiene 37
medijatorom, arahidonskom kiselinom (Poglavlje 15) koja
se stvara dejstvom fosfolipaze A2 na membranske fosfoUpi
de, tako da se aktivacija PKC takode deSava sa agonistima
koji aktivimju enzime. Razlicite izoforme, kao ~to su tirozin
kinaze (0 njima se govori kasnije, str. 42) deluju na razlicite
funkcionalne proteine, kao sto su jonski kanali, receptori,
enzimi (ukljucujuei ostale kinaze) i proteini citoskeleta. Ki
DAG Daze igraju centralnu ulogu u transdukciji signaJa i kontroli
PA brojnih razlicitih aspekata 6elijske funkcije. DAG~PKC ve
za obezbeduje mehanizam pomocu kojeg GPCR moze da
o mobilise armiju kontrolnih mehanizama.
}
C
I
o Jonski kanali kao ciljevi za G-proteine
("*'>---'1 GPCR moze da kontrolise funkciju jonskih kanala direktno,
trP'tI*,~-~/.+{~", putem mehanizama koji ne ukljucuju sekundame glasnike,
HO .' 1 'ifOH
Ye 2 kao sto su, cAMP i IP. Ovo je prvi put pokazano za sreane
15 31 1(1,4,5)P3
misi6e, ali sada izgleda da je direktna interakcija G-protein
~'OH kana! opsta pojava (videti Wickham and Clapham. 1995).
Prvi primeri su dobijeni ispitivanjimakalijurnskih kanaJa. U
srcanom miicu, na primer, muskarinski holinergiW recep
Sliu 3.11 Struktura fosfatldilinozltof biafosfata tori pojaeavaju permeabilitet za jon K+ (na taj naCin blper
(PIP,) na kojoj au prikazana mesta capanja raznim
polarizuju celije i inhibiraju elektri~nu aktivnost, Poglavlje
fosfolipazama u cllju stvaranJa aktivnfh medijatora.
CepanJe fosfolipazom A2 (PLA) prolzvodi arahidonsku 17). Veruje se da su slicni mehanizmi aktivni i u neuronima,
kiselinu. Cepanje fosfollpazom C (PLC) proizvodl inozi gde opijatni analgetic! smanjuju ekscitabilnost otvarajuci
tal trifosfat (1(1,4,5)P z) idiacilglicerol (D~G). (PA, fosfa kalijumske kana1e. Ova dejstva posledica su direktne inter
tidna kiselina; PLD, fosfolipaza D.) Obratite paznju da je
praten inozltola heksozne strukture: supstitucione grupe akcije izmedu G-proteinske subjedinice i kanala, bez uklju
koJe se prikazuju iznad iii 'spod povrsine prstena, na po civanja drugih glasnika. Kao sto je prikazano na slici 3.8,
zicijama 3 i 5, nisu ekvivalentne. slobodna a-subjedinica iIi kompleks py"subjedinice i G-pro
tein mogu biti medijatori koji kontrolisu kanale.
Uloge receptora vezanih za G-proteine u kontroli enzi
ma i jonskih kanala prikazane su na slid 3.13.
Speclficnosf agon/ste
kinaze, Konkretna uloga IP 4 jo~ uvek nije poznata (videti
T Veta izmedu specificnog GPCR i odredenog signalnog puta za
Irvine, 1999), ali postoje podaci da je ukljucen u prenosenje visi uglavnom od strukture receptora, posebno regiona ko.1i se na
f
signala preko Ca2t ledna od mogucnosti je da IP4 ola~ava lazi na trecoj intracelu1arnoj petlji, a ko.1i posedu.1e specificnost za
ulazak Ca2+ kroz plazmatsku membmnu, cime se sprecava po.1edine G-proteine, od koga se dalje nastavlja specifi~ni signalni
praznjenje intracelulamih depoa pod uticajem IP 3' put. Mutacija ovog regiona ko.1a ne utice na vezivanje liganda za
receptor, mozeprouzrokovati prebacivan.1e sa jednog (npr. cAMP)
na drugi signalni put (npr. PI put), ko.1i se ne bi nonnalno aktivirao.
Dlacllgliceroll proteIn klnaza C Uglavnom, priroda agoniste ne utice na signaIni put, tako da razli6i
DAG se stvara, kao i IP 3' kad god se preko receptora izazove ti agonisti ko.1i deluju na isti receptor prouzrokuju isti 6eIi.1ski odgo
vor. KompUkacije po~in.1u sa novim dokazima (Kenakin. 1995) da
hidroliza PI. Glavni efekt DAG je aktivacija protein kinaze
razliciti agonisti mogu da proizvedu razlicite aktivne fonne istog re
vezane za oluembranu, protein kinaze C (PKC), koja katali ceptora i pokrenu razli6ite ceJijske odgovore - fenomen poznat kao
zuje fosforilaciju razHcitih intracelulamih proteina (videti usmeravanje agonista razliCitim putevima (agonist trafficking).
Nishizuka, 1988; Walaas and Greengard, 1991; Parker and Primeri su retki, a ideja je kontroverzna i zvuci .1ereticki mnogim
farmakolozima ko.1i su navikli da misle 0 agonistima iskljucivo u
Dekker, 1996). DAG je, za mzliku od IP, visoko lipofilan i
svetlu njihovog afiniteta i efikasnosti. Moguce je da cemo uskoro
zadrzava se unutar membrane. Vezuje se za specificno me shvatiti novu dimenziju specificnosti lekova.
sto na PKC molekulu, koji putuje od citoplazme do eelijske
membrane u prisustvu DAG i na taj nacin postaje aktivira Desenzltlzaclja
na. Postoji barem 12 razlicitih podtipova PKC (videti Toker,
" Kao 8to je opisano u Poglavlju 2, desenzitizacija.1e osobina mno
1998) koji imaju razlicitu eelijsku distribuciju i fosforilisu gib GPCR, a mehanizam ko.1i je osnova ovoga se istratuje. Dva
razlicite proteine. Veeinu aktivira DAG i poveean nivo intm glavna procesa ucestvuju u ovome (videti Koenig and Edwardson,
ce1ularnog Ca2+, a oba prouzrokuju aktivaciju GPCR. PKC 1997; Krupnik and Benovic, 1998; Ferguson, 2001):
takode aktivira forbol estar (veoma nadrazajna supstanca
koju stvaraju neke biljke) kojije izuzetno koristan u ispitiva fosforilacija receptora,
38 nju funkcije PKC. ledan od podtipova aktivim se Iipidnim intemalizacija receptora (endocitoza).
PI
~o
(
I
Fosfatidna kiselina DAG
0
Inozltol IP
0 .. ~~2 /J
a._nJ. _
2
]
celularnog Ca +
-~
1(1,4,5)Pa
r 1
G I
~. c\
I Ulozak Cs"
kr~mbranu )
Slika 3.12 Ciklus fosfatidlllnozitoia (PI). Aktlvacija fosfolipaze C preko receptora rezultira cepanjem fosfatldilinozitol blsfos
fata (P1P2)' formiranjem DAG. koji aktlvira protein kinazu C I Inozitol trisfosfata (lP3). koji oslobada intracelularni Ca 2+, Uloga
inozitol tetrafosfata (IP4 ) koji se formlra iz IP3 iii drugih inozitol fosfata. nejasna je, ali on moze da pojaea ulaz Ca2+ preko 6elijske
membrane. IPa se inaktivira defosforilacijom do Inozltola. DAG je konvertovan u fosfatidnu kiselinu, a ova dva produkta sluze
za regeneraciju PI i PIP2 ,
Sekvence GCPR sadrZe odredene ostatke (serin i treonin), uglav homologe desetlzitizacye, Ostaci koje fosforili~e GRK razlikuju
nom na C citoplazmatskom krl\iu, koje mogu biti fosforilisane ki se od ostataka na koje deluju druge kinaze; fosforilisani receptor
nazama, kao ~to su protein kinaza A (PKA) i PKC i specificnim sluzi kao mesto vezivanja za arestine, intracelulame proteine koji
kinazama vezanim za membranu, blokiraju vezu izmedu receptora i G-proteina, a takode je i cilj za
Fosforilacija sa PKA i PKC, koju aktiviraju mnogi GPCR, uglav endocitozu. Desenzitizac!ja je duga i snama. Prva identifikovJ\na
nom slabl vezu izmedu aktiviranog receptora i G-proteina i na taj GRK je kinaza p-adrenergiekih receptora (fJ-adrenoceptor kinase
naein slab! efekt agoniste. Ove kinaze nisu selektivne, tako da, po - BARK), ali je posle nje otkriveno jo~ nekoliko drugih kinaza.
red desenzitisanih, mogu biti ukljueeni i drugi receptor! za odrede Ovaj tip desenzitizacije je zajednicki za mnoge GPCR.
ni agonist. Ovaj efekt, da agonist specifican za jedan receptor moze
desenzitisati drugi receptor, naziva se heterologa desenzitizaclja ko
ja je slaba i kratkotrajna (videti slilm 3.14).
NAJNOVIJA IZNENA8UJUCA OTKRICA
Fosforilacija sa GRK (videti Krupnick and Benovic, 1998; slika
3.14) manje je iii viSe specifiena za receptor i utiee uglavnom na Ovde cerno opisati najnovija otkrica vezana za GPCR koja
receptor koji je aktiviran (za koji je vezan agoI!ist), ~to dovodi do ce u buducnosti verovatno irnati znacaj u fannakologiji. 39
G-proteini
-----~-,
~ J
Y
pl'()t~iri;r Oslobadl;lju
;"I<inaze\; se kao lokalni
hormonl
Enzimi,
transportni proteini, ltd.
Slika 3.13 Kontrola ceJijskih efektora preko G.protelna I druglh glasnlka. (IP3' inozitol trifosfat; DAG, diacilglicerol; AA,
arahidonska kiselina.)
AIC.) .
REZIME
Prosta dogma na kojoj poCiva nase trenutno razumevanje
GPCR:
Prenos signala nezavisno od G-proteina Jedan gen za GPCR - jedan GPCR protein
... Koristeci termin }}receptori vezani za G-proteine da bismo jedan funkcionalan GPCR - jedan G-protein
opisali klasu receptora koje karakterise heptahelicna struktura,
sledinlo klasicne dogme koje se koriste u ud~benicima, ali zane
marujemo da G-protein nije jedina veza izmedu GPCR i razlicitih pocinje da biva prevazidena. Posebno:
efektornih sistema koje on reguli~e. Primer direktne veze izmedu
GPCR i jonskih kanala opisanje u prethodnom tekstu. Postoje broj jedan gen kroz altemativno povezivanje (splicing) iii revi
ni primeri da razlicitiproteinski adapteri koji povezuju recepto
ziju RNK (editing) i dr. moze da kodira vise od jednog
re tirozin-kinaznog tlpa, sa njihovim efektorima, mogu takode da
reaguju sa GPCR (Brzostowski and Kimmel, 2001), omogucujuci proteina,
istim efektorskim sistemima da na njih uticu receptori razlicitih ti jedan GPCR mou da se udruzi sa drugim u cilju nastanka
pova. U tom smislu, GRK. koji su ukljuceni u desenzitizadju (vide vise tipova funkcionalnih receptora,
ti dalji tekst), mogu takode da doprinesu prenosu signala, zato Ito
put za prenos signala ne zahteva uvek G-protein.
fosforilacija C-terminalnog dela GPCR stvara mesto za prepozna
vanje molekula puleva za prenos signata, analogno funkcionisanju
receptora vezanih za kinaze (videti datji tekst, pregledni clanak: Izgleda da je izucavanje GPCR prava avantura i za sada
Bockaert and Pin, (999). niko ne vidi kraj ove price. . ~~1~.~_
.4
\":~ :"~";;'"":"" ""
POGLAVWE, 1;
TIP 3: RECEPTORI VEZANI ZA KINAZE I SUCNI Za razliku od njih, receptori faktora rasta se sastoje saroo
RECEPTORI od jednog dugaekog lanca sa preko 1.000 a:tninokiselinskih.
ostataka. Receptori za citokine au u principu slien~ ali se Ce
Receptori vezani za kinaze imaju potpuno razliCitu struk
sto nalaze u obliku dimera. U svim sIueajevima receptori po~
tum i funkciju od ligand-zavisnih (receptorskih) kanala iIi
kreeu kaskadu kinaza (videti dalji tekst). Intracelularni dec
GPCR. Oni posreduju u delovanju razliCitih proteinskih me
receptora za faktoTe rasta i insulin poseduje aktivuost tirozin
dijatora, ukljucujuCi faktore rasta, citokine (Poglavlje IS) i
kinaze i mesta za vezivanje ATP i supstrata. Receptori ta
honnone kao Ato su insulin (Poglavlje 25) i leptin (Poglavlje
citokine obieno nemaju aktivuost kinaza sruni po sebi, ali se
26). Za vise detalja, treba proCitati revije: Barbacid (1996),
posle aktivadje ligandom, udruZuju sa kinazama poznatim
Ihle (1996) i Schenk and SnaarJakeleska (1999). S obzirom
kao Jak (videti dalje u tekstu), ~to predstavlja prvi korak u
na njihove inherentne enzimske osobine, receptori za fakto
kaskadi kinaza.
re rasta cesto se predstavljaju kao receptori . zin .
Spoljamji deo receptora povezan je sarno jednim tran
Receptori vezani za gvanilat ciklazu (videti Luckas et a.,.
smembranskim heliksom sa unutraSnjim kinaznim delom,
2000) daleko su manje brojni i posreduju u delovanju izv~
pa prosta alostericka modifikacija receptora nije objallnjenje
snih peptida kao llto je atrijalni natriuretski peptid (Poglavlj~ ,
mehanizma aktivacije kinaza posle vezivanja liganda. Ume
17). Oni se mogu razmatrati kao posebna superfamilija, ali \
8to toga, vezivanje Uganda prouzrokuje dimerizaciju parova
zbog slienosti u strukturi, svrsta6emo ih u grupu sa ~epto
rima za faktore rasta. receptora. UdruZ:ivanje dva intracelularna kinazna domena
Osnovna struktura tri tipa receptora prikazanaje na slici omogueava autofosforilaciju tirozinsldh ostataka. Auto
3.3C. Receptori vezani za kinaze sastoje se iz veoma velikog fosforilisani ostaci tirozina zatim sluZe kao mesta visokog
ekstracelulamog dela (domen za vezivanje Uganda) i intrace afiniteta ZIl; vezivanje ostalih intracelularnih proteina, koji
lularnog (efektornog) dela. Svaki domen sadni oko 400-700 au odgovomi za sledeci korak u signainoj transdukcionoj
aminokiselinskih ostataka. Kod insulinskog receptora ekstra kaskadi. Jedna vama grupa takvih adapterskih proteiDa
celulami domen se sastoji od jednog posebnog polipeptida je poznata kao proteini sa SH2-domenom (zato ~to saMe
koji je povezan sa ostatkom molekula disulfidnim vezama. dobro oCuvan deo. poznat kao 8H2). Oni poseduju veome
oCllvane sekvence, od oko 100 aminokiselinsldh ostataka,
koje formiraju mesto prepoznavanja za fosfotirozinske ostat,.
ke receptor~ Individualni proteini sa SH2-domenom, od ko
jih su mnogi sada poznati, se.1ektivno se vezujuza odredene
receptore, tako da je sled dogadaja pokrenutih pojedinim
faktorima rasta veoma specifican. Mehanizam je prikazan
na slici 3.15.
a-hellks
Tlrozln-klnaznl
dec
( Ostatak
tirozina
Vezlvanje proteina sa
SH2domenom (Grb2)
I \
Promena konformaclje, Fosforilacija receptora,
! \ vezivanje Jak + Jak
Vezlvanje i Dimerizacija
fosforllacija Stat
proteina sa
SH2domenom
(Stat)
JEDRO
Sllka 3.15 Transdukclonl mehanlzml receptora vezanlh za kinaze. Prvl korak koJi sledi nakon vezivanJa agonlste za
receptor je dimerizacija, koja vodi autofosforllacljl intracelularnog domena (dela) svakog receptora. Protelnl koJi sadrte 8H2-do
men zatim se vezuju za fosforitisane receptore I samI blvaJu fosforilisani. Prikazana su dva dobro poznata puta. A Put faktora
rasta (Ras/Raf/MAP klnaze) (Poglavlje 5); B Put cltoklna (Jakl8tat) (PoglavlJe 15). Posto]1 Jos nekoliko drugih puteva i ove fos
forilacione kaskade stupaJu u Interakciju sa komponentama G-protein sistema.
43
TIP 4: RECEPTORI SMETENI UJEDRU
FosforilaciJa protelna u
(NUKLEARNI RECEPTORI)
pr,nosu slgrtllila
ka, nasa znanja u pogledu fizioloske uloge mnogih jonskih ,kanala ukljucuje stvaranje drugih glasnika i aktlvaciju protein kinaza.
samo su delimicna. Mnogi vawl lekovi ostvaruju svoju funkciju Otvaranje kanala mo~e bit! olakSano iii inhibirano, u zavisnosti
deluju6i na jonske kanale, direktno iii indirektno. od toga koji se aminokiseLinski ostaci fosforilisu. Lekovi kao sto
su opioidi (Poglav\je 40) i agonisti f3-adrenergickih receptora (Po
glavlje 11) uticu na kalcijumske i kalijumske kanale nataj naein,
FARMAKOLOGIJA JONSKIH KANALA prouzrokujuei sirok spektar eeJijsklh dogadaja.
"'Veliki broj lekova i fizioloskih medijatora, koji su opisani u ovoj Intral'elulami signali, posebno Calf i nukleotidi, kao ~to su ATP
knjizi, ostvaruju svoje efekte, menjajuci ponasanje jonskih kanala. i GTP (Poglavlje 4). Mnogi jonski kanali poseduju mesta za ve
Sveobuhvatni revijski cianci suvise su dugi i komplikovani, tako zivanje tlh intracelulamih medijatora. Poveeanje intl'aceiulamog
da eemo ovde prikazati osnovne mehanizme predstavljene kroz nivoa Ca2+ otvara izvesne tipove kalijumskih kanala i inaktivira
model vo1t~no-senzitivnog (voJtawog) natrijumskog kanala (sli volta~llo-senzitivne kalcijumske kanale. Kao sto je opisano u Po
ka 3.17). Izgleda da su jonski kanali bogat izvor buduCih novih glavlju 4, nn illtracelulami Ca2+ utieu funkcije jonskih kanala i
lekova (videti Triggle, 1999; Clare et aI., 2000). GPCR. Derivati sulfonilureje (Poglavlje 25) de\uju selektivno na
Otvaranje i permeabilnost voitaZnih I receptorskih (volt~1l0- i ATP-senzitivne kalijumove kanale ..
Iigand-senzitivnih) jonskih kanala moduliraju brojni faktori. Slika 3.17 sumira glavna mesta I mehanizme kojim lekovi uticu
Ligandi koji se direktno vezuJu za razlicita mesta na proteinu ka na vol~no-senzitivne natrijumske kanale, tipican primer za ovaj
nala. Oni obuvataju mnoge neurotransmitere, kao gto je vee na mehanizant dejstva lekova.
pomenuto (str. 30), a takode i mnoge lekove i toksine koj! deluju
na razlicite 11acine, npr. blokiranjem kanala iii uticajem na proces
aktivacije, pa na taj naein olaksavaju iii Inhibiraju otvaranje kana
la.
Medijatori I lekovi koji deluju indirektno, uglavnom aktivacijom
GPCR. Poslednjl pomenuti izazivaju svoje efekte uticajem na fos
forilaciju pojedinih aminokiselina koje se nalaze na intracelular Receptorske proteine sinteti~u celije koje ih eksprimiraju,
noj strani jonskih kanala. Kao ~to je vee reeeno, ova modulacija a nivo te ekspresije, opet, kontrolisu putevi 0 kojima smo 41
--~~'-'
u ekspresiji receptora, koje nastaju kao -sekundami odgovor
IZMENJEN BLOK na dejstvo leka vrsta sekundame fannakologije cija va
MEHANIZAM KANALA most tek sad postaje jasrrija.
OTVARANJA
GPCRlIglndl
RECEPTORIIQBOL4ENJA
( _..!luttL~~lJl,usmerena.pmthi.~c.epto~~.iltl?!~~i~,
: m~.cjjU!m!lwii kodiraju
~ ..
receptore i Eroteine ukljucene
~'"'~~''<A').,~, ,,,,,,,....:~_.~/~,,,z._x:,,"/_,,,,,,"_,,/, -.4!!-1i\4:N'"~I="'",","'<S"'t'f"".,.w_~'''_~____ c,.'
1 BlOI( .
4=~dukQil!,,igm!1~~7**
PKA
PKC 1 KANAL(\
Lokllni anastatlcl
Kao primer prvo pomenutog mehanizma, navescemo--.,,-,"
.Jleniju grl!J!i3(Poglavlje 10), oboljenje neuromuskulame
mia
lj~'
Antleplleptlcl sinapse, prouzrokovano autoantitelima koja inaktiviraju ni
(npr. tanltoln)
AntIarltmlcl kotinske holinergicke receptore. Autoantitela mogu da imiti
(npr. dizoplramid) raju delovanja agonista, kao sto se deSliva u slueajevima tire
oidne hipersekrecije, prouzrokovane aktivacijom receptora
Silk. 3.17 Mesto vezlvanja lekova na voltatnom za tireotropin. Aktivirana antitela takode su otkrivena kod
natrlJumskom kanalu (Poglavlje 43). Brojnost razHcitih pacijenata sa teskom hipertenzijom (a,.ac!renergieki recepto
mesta vezlvanja j efekata je tlpiena za mnoge jonske ka
nale. (GPCR, receptor vezan za G-protein; PKA, protein
ri), kardiomiopatijom (j3-adrenergicki receptori) i izvesnim
kinaza A; PKC. protein klnaza C; DDT, dihlorodifenlltrihlo oblicimaepilepsije i neurodegenerativnih oboljenja (recepto
retan, dobro pozna1 insekticid). ri za glutamat). Spisak se staIno povecava.
Nasledne mutacije gena koji kodiraju GPCR odgovome
su za razlicita oboljenja (videti Birnbaumer, 1995). Mutacija
govorili i dogadaji koji se ostvaruju preko receptora. Ne ta receptora za vazopresin i adrenokortikotropne honnone (Po
ko davno, 0 receptorima smo razmi~ljali kao 0 nekim fik glavlja 23 i 27) mote da izazove rezistenciju na ove honno
snim elementima u sistemu celijske kontrole, koji odgova ne. Takode, opisana su i stanja u kojima mutacije receptora
raju na promene u koncentraciji liganda i iniciraju promene dovode do stalne aktivacije efektorskih mehanizama i bez
preko signalnih transdukcionih puteva - olii su, sarni po agoniste (videti Lefkowitz, 1993). Jedno od njm ukljucuje
sebi, predmet regulacije. Kratkotrajna regulacija funkcije receptor za tireotropin, sto dovodi do prekomeme sekrecije
receptora, u principu se desava putem desenzitizacije recep tireoidnog honnona; druga ukIju~uje receptor za luteinizira
tora. Dugo'trajna regulacija se odigrava putem poveeanja iii juci honnon i dovodi do preranog puberteta. Polimorfizmi
smanjenja ekspresije receptora. Primeri ovog tipa kontrole adrenergickih receptora su ~esti kod Ijudi, a novije studije
(videti revijski i:Hanak: Donaldson et aI., 1997) ukJjueuju ukazuju da su izvesne mutacije ~2-receptora, iako direktno
proliferaciju razlicitih postsinaptickih receptora posle dener ne izazivaju oboljenje, udruzene sa smanjenom efikasnoscu
vacije (Poglavlje 9), ushodnu regulaciju razlicitih GPCR i agonista ~-adrenergickih receptora u lecenju astrne (Pogla
receptora za citokine u odgovoru na inflamaciju (Poglavlje vlje 22) i lo~om prognozom kod pacijenata sa srcanom insu
15) i indukciju receptora za faktor rasta izvesnim tumorskim ficijencijom (Poglavlje 17). Mutacija G-proteina takode mo
virusima (Poglavlje 44). Adaptivni odgovori na dugotrajnu ze da izazove bolest (videti Farfel et al., 1999). Na primer,
primel1u leka vrlo su uobicajeni, posebno kada se radi 0 le mutacija u-subjedinice prouzrokuje "hipoparatireoidizam,
kovima koji deluju na eNS. Oni mogu da se ispolje kao veo dok mutacije ~-subjedinice izazivaju hipertenziju.
ma spor pocetak terapijskog dejstva (npr. kod antidepresiva; Mutacije gena koji kodiraju receptore za faktore rasta i
Poglavlje 38) iIi kao razvoj zavisnosti na lek (Poglavlje 52). neke druge proteine, ukljucene su u prenos signala koji mo
lako detalji nisujasni, verovatno je da su ukIjucene promene ze dovesti do maligne transfonnacije celija (Poglavlje 5).
48
Farfel Z, Bourne H-R, liri T 1999 The expanding spectrum of G protein
tor heterodimers in preeclampsia mediate enhanced angiotensin II re diseases. N Eng! J Med 340: 1012-1020 (Revlja a noviJim rezultatima
sponsiveness, Nat Med 7: 1003- t 009 (Prvi primer poremecene GPCR koji pokazu)u kako mUlacije Gproteino dovode do oboljen)a; /wrisna
heterodtmeriza(;lje /rod nekih bolestl coveka) referenca)
Ashcroft FM 2000 Ion channels and disease. Academic Press, London Ferguson SSG 2001 Evolving concepts in G pfotein-coupled receptor cne
(Kor/stan udibenik kojl pokr/va ave aspekte flZ/ologye jonskih kana/a docytosis: the role in receptor,desensitizatiorJ and signaling. Pharmacol
/ njihov patoflZiololki znat!aj, sa dosta jarmakoloakih injormacija za Rev 53: 1-24 (Delalj! 0 fosforllaciji recep/ora i brzoj i sporo} desenzi
dobru procenu) tlzaciji)
Ashcroft F-M, Gnllble F-M 2000 New windows on the mechanism of action Galzi J-L, Changeux J-P 1994 Neurotransmitter-gated ion channels as un
ofKATl' channel openers. Trends Pharmacol Sci 21: 439-445 conventional allosteric proteins. CUlT Opin Struct BioI 4: 554-565 (Re
Avruch J, Zhang X-F, Kyriakis JM 1994 Rat meets Ras: completing the vija 0 mole1wlaktm mehanizmima aktivacife konala)
framework of a sipl transduction pathway. Trends Biochem Sci 19: Giros B, Caron MG 1993 Molecular characteristics of the dopamine
277-283 (Eija leoja ae fokusira no lzucavanje veu izme4ju dl'a vaina transporter. Trends Phannacoi Sci 14: 43-49
puta ko]i vezuju receptore S(1 intracelulamim dogai1ajima) Goldman J-M, Melo IN 2001 Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in
Barbacid M 11 96 Neurotrophic factors and their receptors. Curr BioI 7: chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 344: 1084-1086 (Pregled
148-155 (Korisna revifa 0 nervnimfaktorima raSla I njlhovlm recepto . znocajnih novina u terapifi tumora)
rima pav(!Z(mima sa tlrozin klnazom) Gudermann T, Kalkbrenner F, Schultz G 1996 Diversity and selectivity of
Barritt G-J 1999 Receptor-activated Ca" inflow in animal cells: a variety of receptor-G protein signalling. Annu Rev Phannacol Toxicol 36: 429
pathways tailored to meet different intracellular Gr' signalling require 459 (Diskusi/a kako se postiZe selektlvno.9t izmedju mnogih liganda.
ments. Biochem J 337: 1.53-169 (Kor/slan pregled mehanizama u/qju receprora i meausobno povezanih transdukclo1'lih puteva)
t!enlh u kalcijwnske signale) Hibert M-F, Tnnnpp-Kallmeyer S, Hof1ack J, BruinvelsA 1993 This is not II
Bergmann Cl 1998 Nenrobiology of the Caenorhabditis elegans genome. G protein-coupled receptor. Trends Phannacol Sci 14: 7-12 (Dfskusi)a
Science 282: 2028-2033 (Analiza gena leod nematode C. eJegans; ge a lome sia se maze zakijuciti, a sta ne, no osnoVll mole1wlskih modela
nom)e potpu/W de.fifrovan 1998. godine, a slicno analiza genoma co receptorske strukture ij1l1/kcije)
vekaje utoku) , Hille B (1992) Ionic channels of excitable membranes. Sinauer, Sunderland,
Bimbaumer M 1995 Mutations and dfseases of Gprotein-coupled receptors. MA (Jasan I df!/Oljan pregled osnavnih principajonsklh kanala, sa na
Recept Sip] Transduct 15: 131-160 (Fokualra se nosve veeu Ii$tu be glaskom na njih()va o!qflZicka svo)stva)
leatl pOllezanill 11(1 porl,llr/eCenomfunkcijom receptClra) Hollenberg MD 1996l'rotea5e-mediatlXI signalling: new paradigms for cell
Bockaert J, Pin J-P 1999 Molecular tinkering of G protein-eoupled recep regulation and drug development. Trends PhannacoI Sci 17: 3--6 (Kra
tors: an evolutionary success. EMBO J 18: 1723-1729 (Kratka revifa tak revijski t!lanak od strane pion/ra u 0110) oblastI)
koja pokriva neke nove aspekte GPCRfunkcije) Ihle J.N 1995 Cytokine receptor signalling. Nature 377: 591-594
Bouvier M 2001 Oligomerization of G-protein-coupled transmitter recep Irvine R-F, McNulty T-J, Schell M-J 1999 In(lsitoll,3,4,5-tetraldsphosphate
tors'. Nenroscience 2: 274--286 (Revija neuobicajenogponasanja GCPR as a second messenger - a special role in neui'ones? Chern Phys Lipids
koj! su povezani u dim ere) 98: 49-57 (Dlskuaifa a moguco) ulozi 1P, kao drugog glasnika)
Bourguet W, Germain P, Gronemeyer H 2000 Nuclear receptor ligand-bind Karlin A 1993 Structure of nicotinic acetylcholine receptors. Curr Opin
ing domains: three-dimen~ional structures, molecular interactions and Neurobiol 3: 299-309 (Odlican opstl pregled)
phannacological implications. Trends Phannacol Sci 21: 381-388 (Re Kenakin, T 1995 Agonist-receptor efficacy II: agonist trafficking of recep
vija koja se kO'1centrise n~ izucavanje razlika u efektu agonlsta i anta tor signals. Trends Phannacol Sci 16: 232-238 (Diskusi/a 0 lome kako
goni$ta na molelmlskam nlvou) i do Ii razliciti ligand! deltljuCi na isti receptor proizvode razlicite ce
Brzostowski J.A, Kimmel AR 2001 Signaling at zero G: G-protein-inde lifske odgovore)
pendent functions for 7TM receptors. Trends Biochem Sci 26: 291-297 Kersten S, Desvergne B, Wahli W 2000 Roles of l'PARs in health and dis
(Revija 0 dokazima da postoje GPCR signali koji nisu u vezi sa G-prote ease. Nature 405: 421-424 (Opatl pregled 0 voznoj klas/ nuklearnih
Inom; u konfliktu sa ortod"ksnCJm dogmom) receptora)
Catterall W-A 2000 From ionic currents to molecular mechanisms: the struc Kilpatrick G, D~utzenberg FM, Martin GR, Eglen RM 1999 7TM recep
ture and function of voltage-gated sodium channels. Neuron 26: 13-25 tors: the splicing on the cake. Trends Pharmacol Sci 20: 294--301 (Re
(Opsti pregled strukture,fimkcije ijarmakologije jonsklh klan ala) vila 0 znacaju povez/vanja RNK (splicing) kao izvoro varijacifa meau
Clapham D-E 1995 Calcium signaling. Ce1l80: 259-268 (Odlican opst! pre GPCR koristan podselnik da klonil'anje gena nije poslednja rei! u
gled) odreilivanjll raznovrsnosti receptora)
Clapham D, Neer E 1997 G-protein r'l'Y subunits. Annu Rev Pharmacol Toxi Koenig J-A, Edwardson J-M 1997 Endocytosis and recycling of G protein
co137: 167-203 (0 razlicitosti ifunkcijama G-proteinske/3y podjedini coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 18: 276-287 (OdliCna revija
ce u prenosu slgnala - slaba veza sa a sub)edin/com) o kompleksnom i.im/nom ciklllsu receptora)
Cl:rre J.J, Tate SoN, Nobbs M, Roamnos MA 2000 Voltage-gated sodium Krupnick JG, Benovic JL 1998 The role of receptor kinases and arrestins
channels as therapeutic targets. Drug Discov Today 5: 5()6-520 (Korl in G protein coupled receptor regulation. Annu Rev l'harmacol Toxieo!
sna rev/ia 0 terapijskom potencijalu lekova kojl deluju na natrijumske 38: 298-319 (Rev!ia ofosforilaciJi GPCR, arealin/ma i de.~enzitizaciji)
kanaIe) Laudet V, Adelmant G 1995 Lonesome receptors. Curr BioI 5: 124-127
Conigrave A-D, Quinn S-J, Brown E-M 2000 Cooperative multi-modal (Kratka revifa 0 receptor/ma slrociCima)
sensing and therapeutic implications of the extracellular Ca2-sensing Lefkowitz R-J 1993 Turned on to ill effect. Nature 365: 603-605 (Disklmja
receptor. Trends Phannacol Sci 21: 401-407 (Kratkotrajan pregled re a pattJloiikim posledicama aktlvaciJe beta receptora !fada agonist nije
ceptora oselljivih na Cali, nepravllni GPCR) prisutan)
Dery 0 et al. 19981'roteinase-activated receptors: novel mechanisms ofsig Levitzki A 1996 Targeting signal transduction for disease therapy. CUff Opin
nailing by serine proteases. Am J Physiol C 274: 1429-1452 (Detaljan Cell BioI 8: 239-244 (Naglasakje na terapijskim moguenostima za de
revijskl clanak) lovanje na komponente pllleva prenosa signala)
DolphinA-C 1996 G-proteins. In: Foreman J C, Johansen G (eds) Liu F, Wan Q, Pristupa Z, Yu X-M, Wang Y-T, Miznik H-B 2000 Direct
Textbook of receptor pharmacology. CRC Press, Boca Raton, FL protein-protein coupling enables cross-talk between dopamine D5 and
Donaldson LF, HanleyMR, Villablanca A-C 1997 Inducible receptors. 'Y-aminobutyric acid A receptors. Nature 403: 274--280 (Prvi prikaz di.
Trends Pharmacol Sci 18: 171-181 (Fokusira se na ekspresifu recep reklne veze GPCR ijonskag kanala. Vldi, nema G-proteina/)
tora) Lucas K-A, Pitari JM, Kazerounian S et al. 2000 Phannacol Rev 52: 376
Dryer L, Berghard A 1999 Odorant receptors: a plethora of G-protein 413 (Detaijna revija 0 gvanilat ciklazi / njenoj ulozl u prenosu signala.
-coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 20 413-417. Pokriva membranske receptore vezane za GC, solubllnu GC kaja rea
Evans RM 1988 The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. gu)e na azot oksid ltd.)
Science 240: 889-895 (Odlican opsti pregled) MangelsdorfD J, Thummel C, Beato M et aI. 1995 The nuclear receptor
Falkenstein E, Tillmann H.C, Christ M, Fuering M, Wehling M 2000 Mul superfamily: the second decade. Cell 83: 835-839
tiple actions of steroid hormones II focus on rapid, non-genomic ef Marehese A, George SR, Kolakowski L-F, Lynch K-R, O'Dowd B-F 1999
fects, l'harmacol Rev 52: 513-553 (Sveobuhvatan clanok leo)i opisu)e Novel GPCRs and their endogenous ligands: expanding the boundaries
neuoblcajenl efekt steroida ) of physiology and pharmacology. Trends Phannacol Sci 20: 370-375 49
;,-.,' "y"
PQGJAVJ.J!j~:~mt'
",',-,>
''; -::,:', - /,,"'-",:":-., ::,-:
(Kralak pregl~ ko}1 istice mnostvo GPCR, i bro}ne s/roc/Ce ko}1 se mo Simonds W-F 1999 G-protein regulation of adenylate cyclase. Tr$lds Phar
gu pokazaJi korisnim kao mete za lekove u bllducnosti) macol Sci 20: 66-72 (Revija 0 mehanizmima kojima G-proteini deluju
Marshall C J 1996. Ras effectors. Curr Opin Cell Bioi 8: 197-204 (Pregled na adenilat elk/am na nivou mo/ekulskih stndctura) ,
jednog od najvainijih slgnaJnlh puteva) Stryer L 1986 Cyclic GMP cascade of vision. Annu Rev Neurosci 6: 87-119
Marshall F-R, Jones K-A, Kaupmann K, Bettler B 1999 GABAB receptors . (Revija od3trane zacetnika kojlje pokazao slicnost izmeitu pren08a vid
- the first 7TM <limers (Kratak izvdtaj 0 iznenadjujueeJn otkri{;u 0 nih signa/a i hem/jskih receptorskih mehanizama)
GPCR dimerizactji, so IlpUcivanjem na originalnu studiju) Synold TW, DU81i8ult 1, Fonnan B-M 2001 The orphan nuclear receptor
McLatchie L-M, Fraser N-J, Main M-J et aI. 1998 RAMPs regulate the SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux. Nature Moo
transport and ligand specificity of the calcitonin-receptor-like recep 7;584-590
tor. Nature 393: 333-339 (Prvi opis RAMP - pomoenih proteina ko}i TokerA 1998 Signalling through protein kinase C. Front Biosci D 3: 1134-1147
utice nafarmakologiju GPCR) (Op!s razliBtih clanova PKCfamilije, Jta rade i kaka s;u regu/isani)
Milligan G 1995 Signal sorting by G-proU:rin-linked receptors. Adv Pharma Trends Phannacol Sci 2000 Receptor and ion channels nomenclature sup
col32: 1-29 (JoB oprah/emu se1ektivnom) plement (Grxflinji mfa/og 0 familtjama klonlranih receptora i}onskih
Murphy G-J, Holder J-C 2000 PPAR-y agonists: therapeutic role in diabetes, kaMla - koristan izvor referenCl)
inflammation and cancer. Trends PhannllOOl Sci 21: 469-474 (Pregled ' Triggle D-J 1999 The pharmacology of ion channels: with particular refer
rtu.ceg z/'U1Caja nukleamih recepwrafmniltje PPAR kao meta za le ence to voltage-gated Cal + channels. Eur J Pharmacol 375: 311-325
kbve) (Osnovne informacije 0 kanalima i dobar saZetak 0 farmakologiji kal
Nisbi~uka Y 1988 The molecular'heterogeneity ofproteill kinase C and its cijumskih kanaIa)
irrIplications for cellular regulation. Nature 334: 661-665 (Kao prethod: Unwin N 1993 Nicotinic lWetylchoJi:ne receptor at 9-A resolution. J Mol
no) ; Bioi 229: 1101-1124 (Prva strukturna studija 0 jonolropnim recepto
Parker P~~, Dekker L(OOs) 1996 Protein kinase C. Springer, Berlin (Au/orifa rima)
/IV1I({revija za ljllbiJelje PK C) Unwin N 1995 Acetylcholine receptor channel imaged in the open state.
Piomelli D'2oo0. The ligand that came from within. Trends Phannacol Sci Nature 373: 37-43 (Preradaclankaiz 1993. kojiprviputpokazujekako
22: 17-19 (Teorijski revijski Clanak 0 spGsobnosti Intracelulornih lipid se kanali otvaraju - tehnilki padvig)
nih medijatora da cJeluju na reeeptorske jonske kanale) Vergnolle N, Wallace J-L, Bunnett N-W, Hollenberg M-D 200 1Protease-lW
Schenk P-W, Snaar-Jakelska B-E 1999 Signal perception and transduction: tivated receptors in inflammation, neoronal signalling and pain. Trends
the role of protein kinases. Biochem Biophys Acta 1449; 1-24 (OpSt! Pharmacol Sci 22: 146-152 (Kratka pregledni clanak 0 nedavno otkri
pregled 0 interakcijama. izme4u receptora I protein kiIwza) venojfamlliji GPCR)
SchonebelJ T. Schultz G, Gudennann T 1999 Structural basis of a protein Walaas S-l, Greenglard P 1991 Protein phosphorylation and neuronal func
coupled receptor function. Mol Cell Endocrinol151: 181-193 (Revija tion. PIumnlIOOl Rev 43: 299-349 (OdllCan opstipregled)
sa nqj_ijim rem/tatima 0 GPCR trll1lS'dukcionim me1ianizmima) Wess J 1998 Molecular basis of receptor/G-protein-coupling selectivity.
Schwartz T.W 1996 'Molecular structure ofG-protein-coupled receptors. In: Pharmacol Ther80: 231-264 (DelOljan pregled molekularnefarmakolo
Foreman J C, Johanesen T (eds) Textbook ofrec"tor phannacology. gije GPCR i G-proteina kaji fslice Jta se =na u odnosu na teJka p/tanje
CRC Press, Boca Raton, FL (Dobar pregled bet: ,!epotrebnlh detal}a) postizanja selektjvnosti)
Schwartz T.W, RosenkildeM-M 19961s there a 'lock' for all agonist 'keys' Wickham K-D, Clapham, D-E 1995 a-protein regulation ofion channels,
in 7TM receptors? Trends Pharmacol Sci 17: 213-216 (J08 0 problemu CulT Opin Neurobiol 5: 278-285 (Dtskusija 0 dlrektnoj i indirektnoj re
selektivnostl) gulaeiji lonsklh kanala preko receptora povezanih za G-proteine)
50
,
Celijski mehanizmi:
ekscitacija, kontrakcija i
sekrecija
.. ..
E~9itaclja~5.
R Nizak prag; ?
brza Inaktivaclja
Jon! kalcijuma Rijanodinski Direktno se aktivlra Nalazi se uERlSR; regulilie Aktlviraju sa kofelnom (u
receptor u skeletnom milcu Ca 2+ izazvano oslobadanje Ca 2+ visoklm koncentracljame),
preko dihidroplridinskog u mlsicima; aktivlra se I sek. bloklraju sa rljanodlnom;
receptora u T-tubulima prenoaiocem cADP-ribozom mutacljama Illoze nastell
maligna hipotermija izazvana
lekovima
receptor tipa N-metil-D-aspartata (NMDA) (Poglavlje 32), deti Poglavlje 3), koji aktivira ATP, jedini primer pravog
koji ima posebno veliku propustljivost za Ca2+ i najvi~e receptorskog kanala u glatkim mi~icima, pa ovo predstavlja
doprinosi preuzimanju Ca2+ u postsinapticke neurone i gli znaeajan put ulaska Ca2+. Drugi medijatori koji deluju na re
jalne celije centralnog nervnog sistema. Aktivacijom ovog ceptore vezane za G-protein utieu na ulazak Ca2+ indirektno,
receptora brzo dolazi do zna6ajnog ulaska Ca2+ u celiju, uglavnom tako ~to regulisu voltaZne kalcijumske kanale iii
jonskih kanala (videti prethodni tekst) i pokazano je da se Naredna saznanja, koja su dola posle radova Hodgkina
akcioni potencijal generi~e interakcijom dva procesa: i Huxleya pre 50 godina, odnose se sarno na natrijumske
i kalijumske kanale. Posle toga, otkriveni su voliaZni kalci
L Brzo i prolazno povecanje propustljivosti za Na+ koje
jumski kanali. Oni funkcioniu na isti naein kao i natrijum
nastaje kad se membrana depolarizuje preko -50 mV (ka
ski kanali i doprinose generisanju akcionog potencijala kod
pozitivnim vrednostima);
velikog broja celija, posebno u celijama srca i glatkih misi
2. Sporije i ustaljeno poveeanje propustljivosti za K+.
Ca, ukljueujuCi neurone i sekretome celije.
Zbog nejednakih koncentracija Na+ i K'" sa dve strane mem
brane. povecanje propustljivosti za Na'" izaziva struju prema
unutranjosti eelije, a poveeanje propustljivosti za K+ izazi
FUNKCIJA KANALA
va struju prema spoljasnjosti. Razlicita priroda ove dye stru
je jasno se moZe dokazati primenom lekova koji blokiraju Razlieiti su modeli praZnjenja ekscitabilnih celija. Vlakna
natrijumske i kalijumske kanale, sto je prikazano na slici skeletnih misica miruju dok ih ne stimulise dolazak nelVnog
4.4. Tokom fizioloske inicijacije iii irenja nelVnog impulsa, impulsa u neuromisicnoj sinapsi. Vlakna sreanog misica
najpre dolazi do male depolarizacije membrane koju izaziva prazne se spontano uobicajenom brzinom (videti Poglavlje
ili dejstvo transmitera iii nailazak nekog akcionog poten 17). Neuroni mogu normalno da miruju ili da se spontano
cijala koji se iri duz aksona. Ovim se otvaraju natrijumski oslobadaju naboja, bilo regulamo ili eksplozivno; celije
kanali, eime se doputa tok struje Na+ prema unutrasnjosti, glatkih miica pokazuju sliene nacine prafujenja. Frekven
koja dalje depolarizuje membranu. Ovaj proces je regenera cija kojom se razlicite celije normalno oslobadaju naboja
tivan, jer se povecanjem propustljivosti za Na.+ membranski takode variraju od nekoliko stotina Hz kod neurona koji
potencijal dovodi blizu ekvilibrijumskog potencijala EN. brzo sprovode impulse do oko 1Hz kod celija sreanog mi
Poveeanje provodljivosti Na+ je prolazoo jer se kanali brzo sica. Ove izraZene funkcionalne varijacije odraZavaju se na
inaktiviraju, a membrana vraca u stanje mirovanja. razlicite karakteristike jonskih kanala koji postoje u razlici
Kod velikog broja celija, ukljucujuci veeinu nervnih tim vrstama celija.
celija, u repolarizaciji pomaze otvaranje voltamih kalijum Lekovi koji menjaju karakteristike kanala, bilo direktno,
skih kanala. Oni funkcioniu na isti nacin kao i natrijum interakcijom sa samim kanalom, iii indirektno, preko sekun
ski kanali, stirn to je njihova aktivacion~ kinetika oko 10 damih prenosilaca, utieu na funkcionisanje rnnogih organa
puta sporija. To znaCi da se kalijumski kanali otvaraju posle ukljueujuci nelVni, kardiovaskulami, endokrini, respiratomi
natrijumskih kanala i doprinose brzom okoncahju akcionog i reproduktivni sistem, pa se eesto razmatraju u ovoj knjizi.
potencijala. Ponaanje natrijumskih i kalijumskih kanala za Ovde cemo opisati neke od kljuenih mehanizama koji uce
56 vreme akcionog potencijala prikazano je na slici 4.5. stvuju u regulaciji ekscitabilnih celija.
rAJ Vreme (ms) [] Vreme (ms)
0 5 10 15 20
I I i
10
_~ lOt <'
i
c::
....... Slika 4.4 Rudyajanje natrljum.
Ii)
0 sklh I kaliJumsklh struja u mem
0 E
en branl neurona. Voltage clamp za
-10 pis sa Ranviarevog ~vora JOOnog
-10 nervnog vlakna isba. U momentu 0,
membranski potenciJat 1e podeSen
f na nivo depolariZacije. u rasponu
f
od -60 mV (donil zapis u SvaKOj se
~ lQ:L riji) do +60 mV (gem]i zapls u sva
koj seriji),.u lntervallma od 15 mV.
A. C KontroInl zapis sa dva vlakna.
B Efekt tetrodotoksina (TIX). !<ojl
.,. ponitava Na+ struju. D Efekt tetra-
etiiamoniJuma (TEA) koji ponl15tava
TTX TEA K+ struju. (iz: Hille B. 1970. Prog Bia
phys 21:1.)
!
,I
INHIBICIJA
Silk", 4.6 Primer! leltova \ endogenlh mEldljatora koj\ deluJu oa mEimbranske jonskekanale i lzazlvaju E1kscltatome iii
inhibltome efekte. Aktivatori su prikazani svetlijom nijansom, inhibitor! tamnijom. (GPCR, receptori kojl su vezani za G~pro
teine; GABA. GAMA-aminobuterna klselina.)
58
TetraetllamoniJum
4aminopiridin
Inaktivacija
natrijumskih kanala
Veratrldln,
Batrahoksln,
Poveeana SkorplJskl otrov
Ulazna struja Na+
provodlJivost za Na+
Lokalnl anestatlcl,
STX, TTX
Slike 4.7 Mesta dejstva lekova i otrova kojl utii5u oa kanale ukljucene u nastanak akelonog potenelJala. Mnog; drugl
medljatori uticu na ove kanale indirektnim putem. preko membranskih receptora, fosforilacijom iii izmenjanom akspresijom
(STX. saksitoksin; TTX, tetrodotoksin.)
POGLAVWE l:OP$Tlc~RINCIPI.
Domen sa dYe pora: 4T 2P Idantifikovano Vecina je neosetlJiva Naki podtipovi sa Nedavno Je otkriven,
nekoliko tipova na promene napona; aktiviraju ispartjMm pa je poznavanJe
(TWIK, TRAAK, neki se normalno . anesteticima nepotpuno.
TREK, TASK itd.) otvaraju i doprinose (npr. htliotan); nema
provodljivosti K+ u salektivnih blokatora.
mlrovanju.
nlJe utvrClen.
poredenju sa veeinom neuronalnih natrijumskih kanala. Do sada je mutacija koje uticu na klonirane natrijumske kanale u eelijskini lin
otkriveno osam razlicitih molekulskih podtipova, 8to je vise nego ijama, otkriva se koji regioni u velikom molekulu kanala ucestvuju
dovoljno da se objasn! funke/onalna raznolikost. u vezivanju odredene supstance, pa postoji nada da ce dobijena
RazliEita eksperimentalna jedinjenja uticu na otvaranje natri saznanja omogu6iti dizajniranje specificnijih lekova u buduenosti.
jumskih kanala i inaktivaciju, a medu njima je najvawiji TIX
(poglavlje 42) i supstanee (npr. batrahotoksin, veratridin) koje
spreeavaju inaktivaelju I, prema tome, odrZavaju natrljumske
kanale otvorenim posle aktivacije. Medu terapijske supstanee koje
KAUJUMSKI KANAL!
deluju blokiranjem natrijumskih kanala svrstavaju se lokalni an Kod tipicnih celija u mirovanju (videti prethodni tekst)
estetici (poglavlje 42), antiepileptici (poglavlje 39) i antiaritmiei membrana je selektivno propustljiva za K+, a membranski
(Poglavlje 17). Blokirajuee dejstvo ovih supstanc! na natr!jumske
kanale u veeinl slucajeva otkriveno je znatno posle zapocinjanja
potencijal (oko -60 mY) pozitivanje u odnosu na ekvilibri
njihove klinicke primene, a mnog/ma od njih nedostaje specifitlnost jumsku vrednost za K''' (oko -90 mY). Ova propustljivost u
60 i ispoljavaju razlillita nezeljena dejstva. Upotrebom indukovanih mirovanju nastaje zbog toga to su kalijumski kanaB tada
Voltlllni kllfJjumskl kanall (voltage-gatedpotassium dIan_)
sastoje Ie od /lest membranskih heliksa, od kojih jedan shW kIlO
voltalni senzor koji otvara kanal kad je membl'lll:la depoiariSIIWL U
ovu gmpu svrstava se tty, slwker fumilija kanahI (vamih za veCitm
voltatnib K+ struja koje su poznate ne sama elektrofiziolomna),
zatim eaz- -senzitivni kalijumski kanali i dva podtipa kanala
su vdni u srcu, HERG i LQT kanali, Pon:meeaj ovih bnaIa.. bilo
da je izazvan genetskim mmacijllllla iii ldetjenim ~om Ie
kova. predstavlja znalajan faktor u izazivanju aritmija kaje mOgIJ
uzrokovati naglu srott (videti Poglav\je 17). Mnoge od ovih kal1lda
blokiraju lekovi kao Ito su tetraetllamonljum i 4-amIDopirldin.
lfIlI:no-Lvprvvljalki Wi,jlJlflSki kmudi (inwardly rectifYing
potassium chamrels). Ovi kanali omogucavaju kalijomu da IIlOOg<l
br~e ude u eeUju nego da izade iz nje (videti Reimann and Ashcroft,
/1999). Oni imaju dva membranska heliksa i jedan luk koji CarmiTa
f poru (p-petlja). Ovi kanaB se reguli~u interakcijom sa G-protem
lima (videti Poglavlje 3). a menjaju ih inhibitomi efekti velikag
;proja agonista koji deluju na receptore vezane za G-proteine. Neki
iipovl su vatni u srcu ito u regulaciji trajanja akcionog potencijala
stc;iI (poglavlje 17). Drugi tipovi su ciljno mesto delovanja deri
vata, sulfonilureje (antidijabetici koji stimuli~ sekreciju insulina
blokiranjem kalijumsldh kanala; videti Poglavlje 25) i relaksansa
TTUBUU / \
\
\ I
I
cat 2+ I
I
~ SR 1
1
Troponin ca2+-tropen!n
( caf 2+
~
Tropenin Ca2+-troponin
_I
kontrakclju razlikuje se i funkcionise mnogo sporije u
glatkom misi6u u poredenju sa popreooo-prugastim iii Mlozln Miozin-P
sreanim miSi6em. (SR, sarkoplazmatski retikulum; ER,
endoplazmBtskl retlkulum; NaC; voltaznl natrijumski SR
kanal; CaC, kalcljumskl kanal; RyR. rijanodlnski receptor;
DHPR, dlhidropiridinskl receptor; CaM, kalmodulin; IPa,
Inozltol trifoStat; GPCR. receptori vezani za G-proteine;
MLCK, kinaza lakog lanca miozina.)'
njihove interakcije sa transmiterima. Medu njima, najbolje (videti Poglavlje 3). Drugi enzim, miozin fosfataza, dovodi
su ispitani receptori tipaP zx (videti Poglavlje 12) koji reagu do defosforilacije i uzrokuje relaksaciju. Aktivnosti MLCK
ju na ATP, osloboden iz autonomnih nerava. Glatki misi6i i miozin fosfataze SU, prema tome, u ravnotezi, pomazu6i
takode deponuju Ca2+ u ER iz kojih se moze osloboditi kada kontrakciju,odnosno relaksaciju. Oba enzima regulisu
se IP,R aktiviraju pomo6u IP3 (videti Poglavlje 3). IP, nas ciklicni nukleotidi (cAMP i cGMP; videti Poglavlje 3), a
taje aktivacijom nekih tipova receptora vezanih za G-pro u efektima mnogih lekova koji izazivaju kontrakciju iii re
teine. Prema tome, nasuprot ske1etnih i srcanog misi6a, do laksaciju glatkog misi6a ucestvuju receptori vezani za G
oslobadanja Ca2+ i kontrakcije uglatkom misicu moze doci proteine ili receptori vezani za gvanilat ciklazu. Slika 4.10
kada su ovi receptori aktivirani, nezavisno od elektricnih prikazuje glavne mehanizme kojima lekovi kontroliSu kon
dogadaja i ulaska ekstracelularnog Ca2+ kroz plazmatsku trakciju glatkog misi6a.
membranu. Kompleksnost ovih kontrolnih mehanizama i interak
Kontraktilna mdinerija glatkog misiCa aktivira se kad cija objdnjava zaSto BU farmakolozi toliko dugo vremena
se laki lanac miozina (MLC) fosforilise, posie eega se moze zaneseni glatkim misicem. Mnogi lekovi koji se koriste u
odvojiti od filamenata aktina. Ow fosforilaciju katalizuje terapiji deluju kontrakcijom Hi relaksacijom glatkih misi6a,
kinaza lakog lanca miozina (myosin-light-chain kinase, posebno onih koji utieu na kardiovaskularni, respiratomi
MLCK) koja se aktivira kada se veZe za Ca2+-kalmodulin i gastrointestinalnisistem, 8tO je objasnjeno u kasnijim 63
~.---.-
7 5 E r
KONTRAKC1JA RELAKSACIJA
Slika 4.10 Mehanizmi kontrole kontrakcije i relaksacije glatkog ml!ilca. 1. Receptori vezani za G-proteine za
ekscitatome agoniste preteino regullsu stvaranje inozitol trifosfata i funkciju kalcijumskih kanala. 2. Voltaini kalcijumski
kanali. 3. Receptorski kalcijumski kanali (P2X receptor za AT? je glavn! primer). 4. Kalijumski kanali. 5. Receptor! vezani Z8 G
-proteine za inhibitorne agoniste preteino regulisu stvaranje cAMP i funkcije kalijumskih i kalcijumskih kanala. 6. Receptor za
atrijalni natriuretski peptid (ANP), vezani direktno za gvanilat ciklazu (GC). 7. Solubilna gvanilat ciklaza, koju aktivira azot-oksid
(NO). 8. Fosfodiesteraza (POE) je glavni put inaktivacije cAMP i cGMP. (AC, adenilat ciklaza; PKA, protein kinaza A; PKG,
protein kinaza G; PLC, fosfolipaza C)
poglavljima u kojima su dati detalji 0 lekovima i njihovim grupu svrstavaju se svi konvencionalni neurotransmiteri
fizioloskim efektima. i neuromodulatori (videti Poglavlja 9 i 31) i mnogi
honnoni. Ovde spadaju i proteini koji se izlueuju, kao
sto su citokini (videti Poglavlje 15) i neki honnoni rasta
(Poglavlje 13).
Veliki deo fannakologije zasnovan je na interferenciji sa Medijatori koji se stvaraju po potrebi i oslobadaju difu
hemijskim medijatorima tela, posebno sa neurotransmiteri zijom iIi pomocu membranskih nosaea', U ovu grupu
rna, honnonima i inflamatomim medijatorima. Ovde cemo svrstavaju se azot-oksid (Poglavlje 14) i mnogi lipidni
razmatrati neke od uobieajenih mehanizama koji ueestvuju medijatori (npr. prostanoidi, Poglavlje 15),
u oslobadanju ovih medijatora, pa ce se pokazati da nije
iznenadenje sto Ca2+ ima centralnu ulogu. Lekovi i druge Joni Ca2+ imaju kljuenu ulogu u oba slueaja, S obzirom na
supstance koje utieu na razlieite mehanizme koji regulisu to da povecanje [Ca2+l inicira egzocitozu i slu~i kao glavni
[Ca2+]j takode imaju uticaja na oslobadanje medijatora, pa aktivator enzima koji su odgovomi za sintezu difuzibilnih
na osnovu toga nastaju mnogi fizioloski efekti. medijatora,
Hemijski medijatori koji se oslobadaju iz celija svr Pored medijatora koji se oslobadaju iz celija, neki se
stavaju se u dye glavne kategorije (slika 4.11). fonniraju od prekursora u plazmi, a dva vazna primera su
68
,
Celijski mehanizmi:
celijska proliferacija i
apoptoza
CELlJSKI CIKLUS
Celijski eiklus predstavlja ureden redosled dogadaja koji se
sklh reakeija (ponekad danilli meseel). u koje spadaju S predstavlja fazu sinteze DNK.
deoba cellie. prollferaelja cellje. rast tklva I smrt celi G1 predstavlja fazu izmedu mitoze i S faze; tokom G1 celija
SlIka 5.2 Shematski prikaz aktivaclje clklln-zavlsnlh klnaza (cdk). A Inaktivna cdk. B Inaictivna cdk sa aktivira vezivanjem
za ciklin; ona sada mote fosforilisati proteinski supstrat (npr. enzlm). C Posle fosforilacije, ciklin se razgraduje.
Receptori vezani za G proteine takode mogu da stimuli~u 6elijsku Naziv "cikHni" nastao je iz cinjenice da ovi proteini podleZu ciklusu
70 proliferaciju (Marinissen and Gutkind, 2001). sinteze i razgradnje tokom svake deobe 6elije.
Aktivnost ovih ciJdinledk kompleksa oblikuju razlicite presiju gena koji kodiraju cikline E i A za DNK j;mlimerazu,
negativne regulatome sHe (objasnjene u daljem tekstu), od timidin kinazu, dihidrofolat reduktazu itd. - koji!lu neophod
kojih vecina deluje na jednoj iii drugoj kontrolnoj tackL ni za replikaciju DNK tokom S faze.
Celije u Go Faza G1
Kod 6elija u' Go mirovanju, ciklin D je prisutan u niskim U fazi G1 celija sepriprema za S fum sinteti~ci infonnacio
koncentracijama, a jedan od zuacajnih regulatomih proteina nu RNK (iRNK) i proteine koji su neophodni za replikaciju
- Rb protein" hipofosforilisan: Hipofosforilisani Rb za DNK. Za vreme G1 faze poveeava se koncentracija ciklina
dr~ava celijsld ciklus u proveri u kontrolnoj tacld 1 tako sto D i fosforilise kompleks ciklin D/cdk eime se aktiviraju neo
inhibira ekspresiju nekoliko proteina koji Stl neopbodni za pbodni proteilli. U sredini G1 kompleksa ciklin D/cdk fos
progresiju 6elijskog eiklusa. Ovo se postiZe vezivanjem Rb foriliSe Rb protein oslobadajuci transkripcioni faktor E2F;
proteina sa E2F faktorima transkripcije koji kontrolisu eks ovim se aktiviraju getti za navedene komponente koje Stl bit
ne za sledecu fazu sintezu DNK, a posebno ciklini E i A,
DNK polimeraza itd.
Rb proteinje kodiran od strane Rb gena. Rb genje nazvan tako jer Dejstvo kompleksa ciklin E/cdkje neopbodno za prelaz
BU mutacije na njemu povezane sa tumorima retinoblastomima. iz G1 u S fazu, odnosno za prolaz kroz kontrolnu tacku 1.
Metafaza
Kontrolna tacka 1
Sllka 5.3 Shematski dijagram tellJskog ciklusa koji pokazuJe ulogu kompleksa ciklin/cdk. Procesi prikazani u ciklusu
desavaju sa unutar 6eUje, kao sto je slueaj sa onim ko]i je prikazan na sliel 5.4. CeUja u fazi mirovanja (u Go fazi), kada sa
stlmullse na deobu faktorima rasta, prelazi u G1 fazu I prlprema se za sintezu DNK. Progres kroz ciklus odreoen je sekvencijal
nlm deJstvom ciklln/cdk kompleksa - prlkazanog na sliel obojenlm strelicama, nazvanim po odgovara]u6lm elklinima. Debljin-a
strelice odrazava intenzltet dejstva cdk u tom delu elklusa. Aktivnost cdk regulisu cdk InhlbltorL U kontrolnoj tackl1, Rb protein
deluje kao kocnlca; fosforilaeija elklln D kinazama oslobaoa kocnlcu. Aka posto]1 oSteanje DNK, produkt tumor supresorskog
gena p53 zaustavlja elklus u kontrolnoj taCkI 1, omogu6evaju61 popravku. Ako popravka ne uspe, zapoCinje apoptoza (vldetl
sllku 5.5). Polota] hromozoma shematskl je prlkazan u svakoj G fazl - kao jadan par u G1 i svaki u dupllkatu uz nsstanak dYe
k6erke hromatlde u G2 Neka promene koje se desavaju tokom mltoza (metafaza, anafaza) prlkazane su u pomo6nom kruticu,
Posle mitotske deobe, kcerke cellje mogu u6i u G1 iii Go fazu. (Rb, retlnoblastom.)
71
Ekstracelulam! ::::===><:::::::::><
mBtriks - -",....::::::::"''-::'>4m''l'
Feldor! msta -
Slika 5.4 PojednoBtavljen di
Receptori
jagram efekata faktora rasta na
za faktore msta
eellju u Go fazi. Krajnji razultat de
--., lovanja faktora rasts ja stvaranJe
I
I transdjusera eelljskog elklusa. Cali
I
I ja koja je prikazana uCi ee IJ G1 fazu
1
I 6elijskog ciklusa. TIrozin kil"lAili8 je
Citoaoln! integralni deo veCine receptors za
transdjusari faktore rasta (vldet! sliku 3.15). Ovi
receptori sa dimerizuju (formiraju
parove), zatim uzajamno fosforilisu
titozinske ostatke jadan drugom.
U rane citosolne transdjusere svr
stavaju sa protain! koj! sevezuju
za fosforilisane tirozinske ostatke.
Za optimalan efekt potrebna ja sa
Transdjuaeri radnja sa efaktima integrina. lnte
jedra grini (koji imaju ex- i ~-subjedinice)
povezuju ekstracelularni matrlks sa
intracelularnim signaln!m putevima,
kao! sa eeUjsk!m citoskeletom (nije
prikazano na ovol sllol). Receptori
vezanl za Gprotelne mogu takode
stimulisati ptollferaclju 6ellje posta
se nJlhovi intracelularnl putevi mo
gu povezati sa kaskadom Ras/kina
I za (nije prlkazano). (AP, adaptersk!
I
_I protein; Rb, retinoblastom.)
Kada produ ta~ku 1, procesi koji supokrenuti ne mogu se Profaza. DupHrani hromozomi (koji su do ove faze formira
vratiti, pa celija nastavlja sa replikacijom DNK i mitozom. Ii zapletenu masu koja ispunjava jedro) se kondenzuju,
pa se svaki od njih sada sastoji od dYe kcerke hromatide
Sfaza (originalni hromozom ijedna kopija). One se oslobadaju
Ciklin E/cdk i ciklin A/cdk regulisu tok S faze fosforilaci u citoplazmu posle razgradnje membrane jedra.
jom i aktivacijom proteinaienzima koji ucestvuju u sintezi
Metafaza. Hromozomi su poredani na ekvatoru (slika 5.3).
DNK.
Anqfaza. Posebno sredstvo, mitotski aparat, hvata hromo
G2 faza zome i salje ih na suprotne polove celije u deobi (slika
U G2 fazi celija, koja sada ima dupHran broj hromozoma, 5.3).
mora da duplira sve ostale komponente ceJije da bi se mo Telofaza. Membrana jedra se formira oko svake grupe hro
gle odvojitidve kcerke celije. Dolazi do sinteze neophodnih mozoma. Kona~no se deli i citoplazma izmedu dYe for
iRNK i proteina. mirane kcerke celije. Svaka od celija kcerki bice u Go
Kompleksi ciklinA/cdk i ciklin B/edk, koji su aktivni to fazi i u njoj ce ostati ukoliko se ne stimulise da prede u
kom Gz faze, neophodni su za ulazak u M fazu, odnosno G1 fazu na opisani nacin.
prelazak druge kontrolne tacke. Prisustvo kompleksa ciklin
B/cdk u nukleusu je neophodno da bi pocela mitoza. Za vreme metafaze, kompleksi eiklina A i B fosforilisu prote
Nasuprot ciklina C, DiE koji imaju kratak zivot, ciklini ine citoskeleta, histone i verovatno komponente vretena (mi
Ai B ostaju stabilni kroz medufazu, ali podlezuproteolizi krotubule duz kojih se hromatidi kreeu za vreme metafaze).
mehanizmom koji zavisi od ubikvitina tokom mitoze.
NEGATIVNI REGULATORI CELlJSKOG CIKLUSA
Mitoza Jedan od glavnih negativnih regulatora vee je pomeriut - to
72 Mitoza je neprekidan proces koji se sastoji od cetiri faze. je Rb protlilin koji zadrZava celijski eikius u proveri dok je
hipofosforilisan. Drugi negativni regulatorni melumizam
je dejstvo inhibitora cdk koji se vezuju za njih i inhibiraju
aktivnost kompleksa, pri cemu je njihovo najznacajnije dej
stvo u kontrolnoj tacki 1.
Postoje dYe familije iOOibitora:
elP familija (~dk lnhibitorni .u.roteini koji se nazivaju i
KIP iIi ,kinazni iOOibitorni uroteini): p21, p27 i pS7.
Ink familija (1nhibitori ,kinaza): p16, p19, pIS.
.13i'PriRrem.:~~~b,M'. .j .. .. . ' .,i . .' .
Dejstvo p21 (objaSnjenje sledi) sIuzi kao primer uloge :-fv1lto~:'deoP~lJ.~v~k~K~~celij~.).;,. ,..' i
ciklinlcdk iOOibitora. Protein p21 je pod kontrolom p53 lD~~p~.~ ..... ..' " '. '.. ~liJ; . ~.'rt;!i.~~nJb,
gena koji predstavlja posebno znacajan negativni regulator
koji deluj e u kontrolnoj tacki 1.
. . \:.10 "~"t0).. ,~~;~~ ~O~;'!~
~~rJa~c11fJtps~rillsari! . . irlfilb~~{
INTEGRINI
Integrini Sll transmembranski receptori koji imaju a- i
Takode je znacajna uioga liganda koji deluju na receptore vezane p-subjedinice. Interakcijom sa elementima ekstracelularnog
za G-proteine u iniciranju celijskog ciklusa. matriksa van celije (npr. fibronektin), integrini ucestvuju u 73
I
razlicitim reakcijamatelije kao toje preraspodela citoskele Pored toga. metaloproteinaze ucestvuju u razgradnji tki
ta (ne razmatra se ovde) i koregulacija funkcije faktora rasta. va koja se deava kod razlicitih oboljenja, kao ~to SU reuma
Prenoenje intracelulamih signala preko receptora za fakto toidni artritis. osteoartritis, periodontitis, makulama degene
re rasta i integrina Zflaeajno je za optimalnu 6elijsku pooli racija,restenoza miokarda itd. One imaju i kriticnu ulogu u
feraciju (slika 5.4). Stimulacija integrinima aktivira intra rastu, invaziji i metastazi tumQra. (Videti pregledne (Hanke
celulami transdukcioni put koji, preko jednog adapterskog koje su objavili Chang and Werb, 2001; McCawley and Ma
proteina ijednog enzima (fokalna adhezionakinaza), mofe trisian, 2001; Sternlicht and Werb, 2001).
da aktivira kinaznu kaskadu koja eim deo puta prenoenja
signala preko falrtora rasta (slika 5.4). Interakcija integrina i
puteva faktora rasta moze da se vri i na nekoliko drugih na
cina. Autofosforilacija receptora faktora rasta (poglavlje 3)
poveeava se aktivaijom integrina. Pored toga, adhezija za Angiogeneza, koja normalno prati celijsku proliferaciju,
ekstracelulami mat:Hks ukojoj ucestvuju integrim (slika 5.4) predstavlja formiranje novih kapilara od postojecih maIm
ne same da smanjujE( koncentracije cdk inhibitora p21 i p27 krvnih sudova.Angiogeni stimulus, u kontekstu teUjske pro
nego je neophodna i 'Za ekspresiju ciklinaA i D, odnosno za liferacije, obuhvata i dejstvo razlicitih faktora rasta i citoki
progresiju celijskog c~usa. Takode, dejstvom integrina sti na, a posebno VEGF. Redosled dogadaja je sledeci:
muliu se signali koji in'hibiraju apoptozu (videti dalji tekst)
eime se olwava delovanje faktora rasta (videti pregledne 1. VEGF indukuje azotoksid i ekspresiju proteaza (npr. me
elanke koje su objavili Howe et a1. 1998; Schwartz et a1., taloproteinaza). Azotoksid (videti Poglavlje 14) izaziva
1999; Dedhar. 2000; Eliceiri. 2001). lokalnu vazodilataciju, a proteaze razgraduju lokalnu
bazalnu membranu i lokalni matriks i mobili~u faktore
rasta iz matriksa.
METALOPROTEINAZE MATRIKSA 2. Endotelne celije migrlraju formiraju6i cyme kapilame
Razgradnja ekstracelulamog matriksa metaloproteinazama izdanke.
neophodna je tokom rasta, reparacije i remodelovanja tkiva. 3. Endotelne celije, koje su iza prvog reda celija, aktiviraju
Ovi enzimi se izlueuju kao neaktivni prekursori lokalnih celi se faktorima rasta i pocinju da se dele. .
ja. Kad faktori rasta stimuli~u celiju da ude u celijski ciklus, 4. U izdanku se fonnira lumen.
oni stimuliu i sekreciju metaloproteinaza, koje zatim obli 5. Lokalni fibroblasti, aktivirani faktorima rasta, proliferi
kuju matriks, stvarajuci lokalne promene koje su neophodne !iu i postavljaju matriks oko kapilamog izdanka.
za poveeanje broja celija. Metaioproteinaze imaju ulogu u 6. Nastaje proces "sazrevanja" u kome se stabilizuje endo
oslobadanju faktora rasta iz matriksa, kao ~to je vee opisano, telni sloj medusobnim spajanjem celija adherentnim pro
au nekim slucajevima (npr. interleukin-l~) prevode ih iz teinima i vezivanjem integrina sa matrlksom.
prekursora u aktivni oblik.
Aktivnost ovih enzima reguli~u tkivni inhibitori metalo
pooteinaza, koje takode izlueuju lokalne celije~
74
Apoptoza je mehanizam kojim se svakog dana nepri~ Kaspaze nisu jedini izvclioci apoptoznih promena. Ne
metno uklanja deset milijardi eelija IZ tela odraslog Coveka. davno su opisani razliciti putevi koji dovode do apoptoze
Ona ucestvuje u uklanjanju intesnnalnih eelija, regresiji celi bez dejstva bratstva kaspaza. U jednom od njih ucestvuje
ja mleene zlezde posle laktacije i smrti ostarelih neutrofila. protein nazvan AIF (Jpoptozni lnicirajuci faktor; gpoptotic
Ona predstavlja oS~?VU za razvoj samotolerancije imunog iltitiating factor) koji se oslobada iz mitohondrija. ulazi u
sistema (Poglavlje 15) i uCestvuje u patofiziologiji kancera, jedro i zapoCinje samoubistvo celije. Treba reel da sve ka
autoimunih bolesti, neurodegenerativnib stanja (Poglavlje spaze nisu enzimi koji uCestvuju u smrti; neke imaju uiogu
31), kardiovaskulamih bolesn i sindroma steCene imunode U obradi i aktivaciji citokina.
je se nalaze u celiji u neaktivnom obliku. One ne vrse opstu ,. horm:mi,faktorlikontflktti i~ll1~li~liJa)i'. ... .. ....
proteolizu nego delikatnu hirutSku intervenciju na proteini ,vira.ju~mtlapopt()f;Qe:~~ha.lJlzrij~ ... . ' . ...'../' :..
ma, selektivno cepajuci specificne grupe ciljnih proteina drljalnog puta, .. ,. . .., ...... '<. > .. ' ' ' ' ........
su odgovome za kona~nutifektornufazu celijske smrti (slika ';'hl~kr,Qfaglma.;;p)'i.;;;',.";~~::\...". ',. ;~:>.' .'if';' ;,r, i.;;
5.5). Y ..,: 75
, , . ."r..:;.:'
'." ; ~~.; f"::,:" :.
~
Fas Aka Fas/Apo-1 receptori
Sllka 5.5 PojednostaylJen dljagram koJI pokazuJe dya osnoyna puta u apoptozI. Put receptora smrti aktlvira se kada se
receptori smrti, u koje spadaju Clanovi familije receptora faktora nekroze tumors (TNF). stimullu speclficnlm IIgandima smrti.
Adapterski proteini aktlviraju inicijalne kaspaze (npr. kaspaza 8), koje zatim aktiviraju efektorne kaspaze. kao sto je kaspaza 3.
Mitohondrljalni put aktiviraJu razliciti signali. kao sto je ostecenje DNK. U prisustvu oste6enja DNK koje se ne moze popraviti.
protein p53 (videti tekst i sllke5.3 i 5.4) aktivira put osiobaaanja citohroma c iz mltohondrija, uz uceMe apoptozoma i aktivaciju
Inlcijalne kaspaze, kao sto je kaspaza 9. Apoptozom predstavlJa kompleks prokaspaze 9, citohroma c i apoptotickog faktora-1
. koji aktlvira proteaze; apoptotic protease-activating factor-1-Apaf-1). Oba navedena puta spaJaJu sena nlvou efektorne kaspa
ze (npr. kaspaza 3) koja unistava celiju. Put faktora prezivljavanja (prikazan slvom boJom) normalno spreCava apoptozu taka
to inhlbira mltohondrijalni put preko aktivacije jednog antiapoptoznog clana 8cl-2 familije. Receptor oznaeen sa "R" predata
vlja receptore za troficke faktore, faktore rasta, faktore kontakta izmedu celija (adhezioni molekuU. integrinl) ltd, Kontlnulrana
stimulacija ovih receptora neophodna]e za prezivljavanje cellje, odnosno proliferaciju. Ako ovaj put ne funkcionilile, nema ni
antiapoptoznog uticaja (lAPs - inhibitori protelna apoptoze).
MITOHONDRIJALNI PUT
, Druga ko~nica mehanizmima celijske smrtj je porodica proteina
Mitohondrijalni put moze se pokrenuti na dva glavna naci
koji inhibiraju kaspaze, nazvana, necete bin iznenadeni da sazna
na: ostecenjem DNK i prestankom dejstva faktora prezivlja te, lAP (inhibitori proteina apoptoze; inhibitors of apoptosis pro
76 vanja celije. teins).
citohroma c sa proteinom koji se nazivaApafl (apoptoti~ njih koordiniraju faktori rasta i citokini koji su relevantni za
ki faktor-l koji aktivira proteaze; gpoptotic Jl.fotease-gctiva odredena tkiva. TGF-~ predstavlja najvamiji citokin u mno
tingfactor-l) kombinuje se sa prokaspazom 9 i aktivira je. gim od ovih procesa. Na ovaj naein odvija se i povlaCen_ie in
Prokaspaza 9 aktivira efektomi kaspazni put. Ovaj trodelni flamatomih reakcija i zarastanje rana nastalih povredama.
kompleks citohroma c, Apaf-l i prokaspaze 9 naziva se Celijska proliferacija i ekspanzija matriksa karakteri
apoptozom (apoprosome). stieni su za hronicne inflamatorne bolesti. reakcije preose
tljivosti i autoimune bolesti, kao ~to su reumatoidni artritis
Povlaeenje faktora preilvlJavanja (Pogiavije 15). P80rijaza, hroni~ne uiceracije, hronifna
U normalnim 6elijama navedeni faktori preZivljavanja ne opstruktivna bolest pluCa, procesi ukljueeni u bronhijalnu
prekidno aktiviraju antiapopiozne mehanizme, pa prestanak hiperreaktivnost u hronimoj a81mi (poglavlje 22), glomeru
njihovog dejstva mofe da izazove smrt na nekoliko nacina, lami nefritis itd.
u zavisnosti od vrste celije. Zajednicki mehanizam je uticaj Celijska proliferacija i apoptoza takode uCestvuju u ate
nil. ravnoteru izmedu clanova BcI-2 porodice koji vodi ka rosklerozi, restenozi i reparaciji miokarda posle infarkta.
gubitku stimulacije dejstva antiapoptoznog BcI-2 proteina, U vezi sa rastom. invazijom i metastazanw tumora, ne
pa je konacan rezultat delovanje proapoptoznih Bcl-2 prote morate izu~avati svemirske Ietove da biste znali da tumor
ina (slika 5.5). ske cetije proliferisu; one ~to nije tako ocigledno, jeste da
poreme6aji u signalnim putevima faktora rasta, antiapopto
KASPAZE EFEKTORNE FAZE znim putevima i funkciji kontrolora celijskog ciklusa imaju
Kaspaze efektome faze (npr. kaspaza 3) razgraduju i inakti znacaj u patogenezi maligniteta. Novija nauma dostignuca
viraju 6elijske konstituente, kao sto su enzimi koji ucestvuju u ovoj oblasti omogucila su nove pristupeu le~ju kancera
u reparaciji DNK., protein kinaza C, komponente citoskeleta (videti dalji tekst i Poglavlje 50).
itd,' Jedna DNKaza se aktivira i seee genomsku DNK. izme
du nukleozoma stvarajuci fragmente DNK od oko 180 ba
znih parova,
KONACNA FAZA: UKLANJANJE OSTATAKA Veliki nap.or se ulafe da se pronadujedinjenja koja mogu da
Kad efektome kaspaze izvde svoje funkcije, celija 5e sma inhibiraju Hi modifikuju procese opisane u ovom poglavlju,
njuje u gomilice tela vezanih za membranu koja sadrZe rame od kojih je veCina namenjena leeenju kancera. Teorijski, svi
organele, Celija koja umire upucuje vise signala sa porukom ovi procesi mogu da predstavljaju mete (ciljna mesta) za raz
"pojedi me" kao ~o su pOvrSinsko izlaganje fosfatidilserina voj novih lekova. Ovde cemo se koncentrisati na one pristu
i promene u secerima na povrsini celije koje mogu da detek pe koji su doneli najvise rezultata.
tuju makrofagi. U konaenoj fazi, eelija se uklanja fagocito
zorn u makrofagima. CIWNA MESTA ZA RAZVOJ NOVIH LEKOVA .
ANGIOGENEZA
Kao 8tO je vee navedeno, angiogeneza ima znacajnu ulogu
u brojuirn procesima u telu.od kojih su neki fIzioloski (npr.
Kao sto je vee ukratko navedeno, celijska proliferacija i rast, reparacija), a neki patolo~ki (npr. rast tumora, hronicna
apoptoza ucestvuju u brojnim fizioloskim i patoloskim pro inflamatorna stanja).
cesima:
Inhlbitori angiogeneze
rast tkiva i organa. Inhibitori angiogeneze namenjeni su za upotrebu u patolos
zamena izgubljenih iIi ostarelih eelija kil.o sto su Ieukoci koj angiogenezi, pa se trenutno na klinickim ispitivanjima
ti, epitel creva, endometrijum uterusa hd. nalazi vi~e od 30 supstanci (Griffioen & Molema, 2000).
zarastanje i reparacija posle povrede iIi inflamacije. Pristupi su sledeci:
hiperplazija (povecanju broja celija) koje je posledica
hronicnih inflamatomih, autoimunih bolesti i hipersenzi .. Interferencija sa endotelnim faktorima rasta, na primer
tivnosti (Poglavlje 15). koriscenjem monoklonskih antitela koji sprecavaju inter
rast, invazija i metastaze tumora. akciju VEGF i FGF sa njihovim receptorima.
Interferencija sa neophodnim prianjanjem celija ~ndote
Uloga celijske proliferacije i apoptoze u prva dva procesa la u endotelnom izdanku za matriks; jedno antiintegrin
jasna je i ne zahteva dodatni komentar. sko monoklonsko antitelo pokazuje obeeavajuce rezuIta
Zarastanje i reparacija mogu cia posluZe kao primeri teo
navedenih procesa. I kod jednog i drugog postoji ureden re~ Interferencija sa neophodnom degradacijom matriksa
dosled dogadaja kao ~to su migracija celija, celijska prolife oko novonastalih endotelijalnih izdanaka; ispituju se in
racija, sinteza ekstracelulamog matriksa i remodelovanje, a hibitod metaloproteinaza (videti dalji tekst). 77
r .... T
Trebanavesti da, iako lekovi sa antiangiogeneznim dejstvom viju jedinjenja koja mogu da utii~u na tu ravnotezu u zahteva
mogu da budu od koristi u neklm stanjima (npr. kancer), oni nom terapijskom pravcu.
mogu da budu tetni u drugim (npr. bolesti srca).
Inhibitor! kaspaza
Stimulatori angiogeneze Kljucne faktore u apoptozi, kaspaze, kontroliru endogeni in~
Stimulatori angiogeneze se ispituju zbog koriscenja u ra hibitori oznaceni kao lAP (videti pretbodnu fusnotu). Jedan
znim ishemijskim stanjima, na primer kod koronarne bole od njih je survivin koji se pojavljuje u visokim koncentracija~
stl, ishemije ekstremiteta iIi kod gastrointestinalnih ulkusa rna kod nekih tumora, a njegov genje jedan od najspecifiani
kod kojih postoji nedovoljna lokalna perfuzija. Najvamije jib gena za kancer u genomu. Moguenost razvoja jedinjenja
jedinjenje koje se ispituje je VEGF. U preliminarnim studi koji inhibiraju lAP se ispituje, a cHj 8U siobodne kupaze
jama, izolovan deo DNK sa genom za VEGF aplikovan je koje indukuju samoubistvo 6elija kancera. Medutim, kao i
direktno u odgovarajuee tkivo, zajedno sa virusnim promo kod antiangiogeneznih jedinjenja, lekovi koji uticu na apop !
I
terorn. tozu mogu da budu od koristi u nekim stanjima, ali i ~tetni I
u nekim drugim. \
APOPTOZNI MEHANIZMI
Neuspena apoptoza predstavlja znacajan faktor u nekim DEJSTVO METALOPROTEINAZA
oboljenjima, pa se ispituju supstance koje je modifikuju Kao to je vee navedeno, metaloproteinaze su znai::ajne u
(Nicholson, 2000; Reed, 2002). mnogim bolestima. Inhibitori se aktivno istrafuju, pa se broj
Primeri neuspeSne apoptoze su proliferacija celija kan na jedinjenja, ukljurojuci marimas18t, nalaze u klinic!dm
cera, rezistencija na hemioterapiju kancera (Poglavlje 50) i ispitivanjima (Nelson et aI., 2000; Hoekstra et al., 2001;
neuspeina iradikacija celija inficiranih virus om (poglavlje McCawley and Matrisian, 2001).
46).
Primeri za previSe izraienu apoptozu su deplecija T celi
ja kod infekcije virusom humane imunodeucijencije (HIY) REGULATORI CELlJSKOG CIKLUSA
(Poglavlje 46), odbacivanje alografta (Poglavlje IS), gubi Najvazniji endogeni pozitivni regulatori celijskog ciklusa su
18k neurona u neurodegenerativnim oboljenjima (Poglavlje cdk. Tokom 1990-ih cdk su klonirane i pronadeni su inhibi
34) i gubitak hondrocita u osteoartritisu (poglavlje 30). tori malih molekula (Senderowicz and Sausville, 2000). Ne~
Neka antiapoptozna jedinjenja nalaze se u klinickim is koliko jedinjenja (npr. flavopitridoI) je trenutno u klinickim
pitivanjima kod neurodegenerativnih i inflamatornih bolesti ispitivanjima.
(Reed, 2002), dok se brojna proapoptozna jedinjenja nalaze
u klinickim ispitivap.jima kod kancera. I dalje se istrafuju
razliciti pristupi terapiji koja se bazira na apoptozi. SIGNALNI PUTEVI FAKTORA RASTA
MOOu raznim komponentama signalnih puteva faktora rasta,
Famlllja Bcl-2 receptorske tirozin kinaze, Ras protein i kinaze citoplazme
S obzirom da ravnoteza izmedu pro- i antiapoptoznih clano privukle 8U najvise interesovanja, pa je razvijeno nekoliko
va porodice BcI-2 odreduje osetljivost iIi rezistenciju celije novih lekova. Njihova najvaZnija primena je u terapiji kance~
na apoptozni stimulus, s18lno se ispituju strategije da se raz ra, a de18lji su dati u Poglavlju SO (str. 706) i na slici 50.1.
;Yc5E(iJSKt'MEHANIZMI~CEL'JSKA,P~OUfERAClaA
>, 1~Oz.A:.'
, ,'" <,',' , ,,',";' ',: ",' , ,,;,:' ;;',/',.. ,,,', ';:,:.:.;: ;};:;.: ~" ~:~,,:, <;~'.;;:';~"':,:J ',: ,",:',',.0", :-,:;' ,,'", _', 'd';;: ,,~'ilFl(M ,. 'C\';,;:-' ::" '::l ,'i';;,
Song Z, Steller H 1999 Death by design: mechanism and control of apop Chang C, Werb Z 2001 The many faces of metalloproteinases: oeD puwth,
tosis. Trends Biochem Sci (Millennium issue) 24: M49-M52 (Kratak invasion, angiogenem and metastasis. Trends Cell Bioi 11: S37~S43
clanak sa jasnlm pregledom leme) (Objasnjava ulogu metaJoproteinaza matrlksa u celijskoj proliforaciji,
Strasser A, O'Connor L, Dixit Y-M 2000 Apoptosis signaling. Annu Rev oslobaiJonje reguiatma /'Wta i ongiogeneze)
Biochem 69: 217-245 (Detaljan pregled koji obuhvata kaspaze, adap' Dedhar S 2000 Cell-substrate interactions and signaling tbrough ILK. Curr
lorske protelne,familiju receplora smrllJamiliju BcI2. Objafmjava pa Opin Cell Bioi 2000 12: 250-256 (Diskulllje IIlogu kinaza povezanih
tq/izloloski znaeaj apoploze) sa inlegr/nom u razmenllnformacija izmetlu inlegrlna i foktora rasta u
Zilmig M. Hueller A-O et al. 2001 Apoptosis regulators and their role in progresiji celijskog cikiu8(J i rasla ce/ije)
tumorigenesis. Biochem Biophys Acts 1551: F1-F37 (Odlican pregled EJiceiri B-P 2001 lntegrin and growth filctor receptor cross-talk. Circ Res
nl clanak) 89: 1104-1110 (Prlkrmlje eksperimenta/"e dokaze za kooperaciju izme
ilu integrina I fakt:ora ras/a II rastu ce/ija i angiogenezf)
Faktori rasta I eellJskl clklus Giancotti F-G 1997 !ntegrin signalling: specificity and control of cell sur
Assoian R ~ Scbwatz M A 200 I Coordinate signalling by integrins and re vival and cell cycle progression. Carr Opin Cell BioI 9: 691 "'700 (Jasan
ceptor kinases in the regulation of 0 1 phase cell-cycle progreasion. CUff prikaz ilItegrina, karisni dijagramiJ
Opin Oenet Dev II: 48-53 (Objasnjava kako kaoperativno prenosenje Griffioen A, Molerna 0 2000 Angiogenesis: potentialJl for phamlac:ologic
slgnala izmeilu integrina i receptor tirozln kinaza reguliSe progresiju intervention in the treatment of cancer, ca~vascular diseases and
kroz G,fazu) chronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 2r7~268 (Detaljan pregled
English 1-M, Cobb M-H 2002 Phannacological inhibitors of MAPK path koji pokriva sve aspekte angiogeneze i opisuje metode)
ways. Trends Pharmacol Sci 23: 40-45 (Navodi listu milogen-zavisnih Haralson M A 1993 Extracellular matrix and growth raLion: an integrated
kinaza (MAPK) i razmatra male molekule Inhibi/ora u ispitivanju) interplay eontrolling tissue repair and progre!\sion to disease. Lab In
Blume-Jensen P, Huntet' T 2001 Oncogenic kinase signalling. Nature 411: vest 69: 369-372 (Detaijan uredniCki pregled)
355-365 (OdliCan clanak koji naglasava onkogenske receptorske tiro Hoekstra ~ Eikens F-A-L-M, Verveij J 2001 Matrix metalloproteinase in
zin kinaze i tirozln kina:ze u citopimmi. Korisne slike i labele. U istom hibitors: current developments and future perspectives. Oncologist 6:
broju casopisa Nature ima joS OS(J]fl relevantnih clanalw) 415-427 (Pregled rezu/tata pretklinickih i idilliCldh ispitivanja, razma
Favoni R-E, de Cupis A 2000 The role of polypeptide growth factors in tra nove mogubwstf)
human careinomas: new targets for a novel phannacological approach. Howe A. Aplin A-E., Alahari S-~ Juliano R-L 1998 Integrin signaling and
Phannacol Rev 52: 179-206 (Detaljan preg/ed. RazmaJra faktore ra cell growth control. Curr Opin Cell Bioi I 0: 220-231 (RtlmJDlra uceS'
sia, opisuje 14familifafaktora rasia Injihovu mOg1Jeu u/ogu u kaneenl; Ce Integrina u ceJijskoj adheziji, akJivaciju kaskade MAPK. marJulae;iju
disku/uje moguce dejstvo lekova nafaktore rasta) faktora ras:ta i celijskog ciidusa)
Funk J-O 1999 Cancer cell cycle c0ntr01. Anticancer Res J9: 4772-4780 Kresse H, Sch6nherr E 2001 Proteoglycans of the extracellular matrix and
(ObjaJrduva celijski dldus, a posebno kontrolne taCke i ulogu proleina growth control. J Cell Physiol189: 266-274 (Opisuje kako proteoglika
Rb i p53. Diskutuje 0 promenama regulatora celijskog ciklusa, DNK ni utieu na rast celije direktna i modulacijom akt:illnoslifakiora rasla)
tumar virm onkoprolehu!, Korisne tabele) Marinissen M J. Outkind, J S 2001 O-protein-coupled receptors and signal
Johnson D-G, Walker Col 1999 Cyclins and ceil cycle checkpoints. Annu ing networks: emetging paradigms. Trends Phan'llflCOl Sci 22: 368-376
Rev l'hanniwol 'roxicoI39: 295-312 (Jasan opis CeJijskog elklusa, po (Ob}aJnjava uceiCe receplara vezanih za G-proleine u nizu mrda intra
sebnaprogresije od Go kroz ciidu:;, inhlbilorl ciklin-zavisnih kinaza, pro celularnog prenoenja signala ukljueujui:i Iranskripeiju gena zo ceJij
mme u kancero i terapijske mete) sku prol/feraciju)
Knockaert M, Greengard p, Miejer L 2001 Pharmacological inhibitors of McCawley L-J, Matrisian L-M 2001 Matrix metslloproteinases: they're not
cyclin-dependent kinases. Trends Pharmacol Sci 23: 417-425 (Kralak just for matrix anymore. CUff Opin Cell BioI 13: 534-540 (Opisuje
preg/ed koji navodi moguce Inhibitore, prikazuje njihove strukture i ob matriksne I nematriksne supslrate metaloproteinaza Ieo}i su ukljuceni u
jaSnjava mOg1Jeu terapijsku primenu) rasl celije, apaplOZu iii progresiju tumora)
Li J M, Brooks G 1999 Cell cycle regulatory molecules (cyclins, cyclin-de Nelson A ~ Fingleton B, Rothenberg M L, Matrisian LM 2000 Matrix
pendent kinases and cycJin-dependent kinase inhibitors) and the cardio mets/loproteinase: biological activity and clinical implications. J Clin
vascular system: potential tsrgets for therapy.Eur Heart J 20: 406-420 OneolIS: 1135-1149 (Daje klasifikaelju metaloproteinaza matriksa i
(Razmalra celifski elklus, kontralu cik/usa u vaskularnim bo/estima i njihovu ekspresiju u kaneeru, navodi inhibitoro koji su ufazlJ kiiniCkih
maguce lerapijske manipuJacije) ispltivanja) .
Molinari M 2000 Cell cycle checkpoints and their inactivation in human Rosen L 2000 AntilUlgiogenic strategies and agents in clinical trial. Oncolo
cancer. Cell Prolif33: 261-274 (Jasno napisan clanak koji opisuje celij gist 5: 20-27 (Dobar pregled, karlsne labe/e)
ski elk/us, Iranziciju GoGJ' G;"Mi konlrolnu tacku u vrelenu) Schwartz MA, Baron Y 1999 Interactions between mitogenic stimuli, or a
Senderowicz A-M, Sausville E-A 2000 Preclinical and clinical development thousand and one cross-connections. CUff Opin Cell BioI 11: 197-202
of cyclin-dependent kinase modulators. J Natl Cancer Inst 92: 376-387 (Objasnjava odnose izmeilu roceptora receptorskih kinaza, roceptora
(Opisuje kanlrolu ce/ijskog ciklusa i objaJnjava prelklinicku farmaka/o v~zanih za G-proteine i integrina)
giju jedinjerda koja se klinir!ki ispituju) Stemlicbt M-D, Werb Z 2001 How matrix metalloproteinases regulate cell
Ta1apatra S, Thompson CoB 2001 Growth factor signaling in cell survival: behaviour. Annu Rev Cell Dev Bioi 17: 463-516 (Sveobuhvalan pre
implications for cancer treatment. J Pharmaeol Exp Ther 298: 873-878 gled regulacije metaloprotelnaza, njihove regulacije I:elijskog prenosa
(Pregled apoptoze indukovane receptorima smrti, ulogafaktora rasta U signala)
prevenciji, maguCi lekavi) Stetler-Stevenson W 0 1999 Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a
Z()mig M, Hueber A,O, Baum W, Evans G 2001 Apoptosis regulators and moving tsrget for therapeutic intervention J Clin Invest 103: 1237-1241
their role in tumorigenesis. Biochim BiophysActa 1551: FI-F37 (Od (Objasnjava angiogenezu)
lican preg/ed) Ulrich H, von Andrian U H, Englehardt B 2003 a4 Integrins 8S therapeutic
targets in autoimmune disease. N Engl J Med 348: 68-70 (Uredni6ki
lntegrinl, ekstracelularni matrlks, metaloprotelnaze, angiogeneza prikaz koji komenlari.Se dva clallka iz casopisa koji opisrgu upotrebu
Carmeliet P, Jain RK 2000 Angiogenesis in cancer and other diseases. Na 11atalizumaba, rekombinantnag monoklonskog antllela. u leeenju Infla
ture 407: 249-257 (Prikazuje defalje 0 mehanizmima koji au ukljuceni malornihlimunih bo/esli kao sto su mllitipia skleroza i Crohnova balest.
u angiogenezu, navodi biolo.fke aktivatore i inhibitore kao i supstance Natalizumab se vezuje za a4 integrine u hemopoetskim ce/ijama spreea
u klinickim ispitivanjima) vajuci ih da se ve.Zu za njihove endotelne reeeplore.)
79
Metod i merenje
u farmakologiji
"Klinicka ispitivanja (og/edi), koja se koriste da bi se utvrdila koje izazivaju. Prva indicija za ovo moze biti nalaz da tkivni
delotvornost lekova, ukljucuju iste principe kao i ostale vr ekstrakt iIi nekt drugi biolo~ki materijal izaziva efektna ispi
ste biolo~kog ogleda, prilagodene datirn uslovima. Pro~iriva tivanom sistemu. Npr., sposobnost ekstrakta zadnjeg reZnja
njem, oni se prote~u na merenje efekata lekova u populaciji bJpofize da dovede do porasta krvnog pritiska i kontrakcija
i na njihovo ocenjivanje u odnosu na socijalne i ekonomske uterusa primecena je pocetkom dvadesetog veka. Ova dej
parametre, porneraju6i se na taj nacin u dornenfarmakoepi stva bila su oznacena kao kvantitativni ogledni postupak,
demiologije ifarmakoekonom!ie (Poglavlje 1). a standardna izrada ekstrakta utemeljena je medUnafodnim
BioloAld ogled igra kljucnu ulogu u razvoju novih leko propisom 1935. godine. Primenom ovog ogleda nadeno je
va, 0 cemu se govori u Poglavlju 54. da su za ova dejstva odgovoma dva odvojena peptida anti
Sa istra~ivackog stanovi~ta, biolo~ki ogled je znacajan diuretski honnon (vazopresin) i oksitocin, a oni 8U bili identi
u proucavanju novih kontrolnib sistema koji se odvijaju pu fikovani i sintetisani 1953. godine. Bioloski ogledje takode
tern honnona iIi drugih hemijskih supstanci. Medijatori u otkrio mnogo 0 sintezi, skladistenju i oslobadanju bonnona,
tim sistemima se prvi prepoznaju preko bioloskih efekata sto je bilo od suStinske vaZnosti za njihovo preciMavanje 81
~~-------------- ___________r.r.r._
i identifika.ciju. Danas nije potrebno 50 godina laboratorij toj tehnici, uzorak prelazi u nizu preko serije test preparata,
skog istraZivanja da bi se identifikovali novi honnoni pre koji su izabrani da prave razlike izmedu razlicitih aktivnih
nego 81:0 se hemijski karakterilu', ali biololki ogled u ovim sastavnih delova uzorka. Model proizvedenog odgovora pre
istraZivanjima jos uvek igra kljuCnu ulogu, poznaje aktivnu supstancu, a primena takvog oglednog siste
Bioloki ogled na razlicitim sistemima za testiranje mo ma za "on line" analizu bioloSldh uzoraka bio je neproce:njiv
ze teCi paralelno da bi se otkrio profil dejstva nepoznatog u proueavanju nastajanja i sudbine kratkoZlvueih medijato
medijatora, Vane i saradnici su to razvili na jedan gotovo ba ra, kao sto su prostanoidi i EDRF (relaksirajuci endotelni
rokno sjajan nacin; oni su prouCavali nastajanje i razgradnju faktor) (Poglavlje 14).
endogeno aktivnih supstanci, kao sto su prostanoidi (videti
Poglavlje 15), tehnikom kaskadne superfuzije (slika 6.2), U
OSNOVNI PRINelPI BIOLOSKOG ISPITIVANJA
UPOTREBA STANDARDA
( J. H. BURN piSe 1950. godine: "Farmakolozi danas odbacu
ju 'kraljevsku ruku' (tumaeenje da dliZina'jarda, stare anglo
saksonske mere za duZinu, odgovara rastojanju od nosa do
l~ vrha prsta kralja Henrija I - prim. prev.), ali gutaju zabu, pa
cova i miSa, ada ne sporninj em zamorca i goluba (napisano u
stilu 'strain at the gnat and swallow the camel' - zaustavljati
Vodeno kupatilo (38C) se na sitnicama, a prelaziti preko krupnib propusta - prim,
. prev.)", On upueuje na ~injenicu da je "kraljevska ruka" vee
davrio napuStena kao mera duZine, a da Be aktivnost lekova
i dalje odreduje merom doze potrebne da se izazove, reci
mo. povraeanje kod goluba iii srCani zastoj kOd mila. Obilje
"golubijihjediniCll"', "misijibjedinica" i sli~nih, u kojima se
dye laboratorije ne mogu sloZiti, truju literatunt. Cak i ako
Ka veni
se dYe laboratorije ne mogu sloziti buduCi da se njihovi
golubovi razlikuju - 0 aktivnosti golubijibjedinica na istom
uzorku alctivne supstance, ipak mogu da se sloze da je prep a
.rat X. recimo, tri puta delotvomiji od standardnog preparata
Y u testu na golubu. Bioloski ogled je, na taj naCin, obliko
van da meri relativnu j a~inu dva preparata, obiano standarda
i nepoznatog. Najbolji standard je, naravno, cista supstanca,
Kolan pacova ali cesto je neophodno ustanoviti standardno odredivanje
razlicitih hormona, prirodnih produkata i antiseruma prema
kojima se laboratorijski uzorei mogu kalibrisati, cak i kada
standardni preparati nisu hemijski cisti.
Jejunum ma~ke
rizontalnim razmakom izmedu dYe krive (sllka 6.3). Ogled vanja su ist1, ali eticka i bezbednosna pitanja su od kljucnog
ovakvog tipa poznatjekao paralelni linijski ogled, cijije naj znaeaja, tako da eticke komisije, zajeOOo sa svim medicin
manji mogu6i oblik ogled 2+2, u kome se koriste dye doze skim istrazivackim centrima.strogo kontrolisu ovakve tipo
standarda (SI i 8 2) i dYe doze nepoznatog (N! iN;). Doze su ve eksperimenata. ~
~iJpltjcvOJJj.a~ima.jazacilj,.m~enji(.JI<f&pjjske.J!fib::
,~!!q~ti.Lpx~~YtyJjJjlUrulC.aJn.u.L:visokosp.ecija.lizn~anufot~
mu bioloskih t~~,Kori86enje pacijenata u eksperimental
~e ;~he nosi sa sobom brojna ogranicenja. U daljem tekstu 8 16, 30 60 12Q 240
razmotri6emo neke osnovne principe klinickih ispitivanja; Doza (mg)
uloga ovakvih ispitivanja u procesu razvoja leka opisana je SI. 6.4 Testiranje morlina I kodelna kao analgetlka
u Poglavlju 54. kod Ijudi. Svaki od ()etiri pacijenta (oznaceni 1-4) prlma
Ii su, u razlicitim situacijama i proizvoljnim radom, cetiri
razliCite terapije (visoke i niske doze mortina. "jsokei
nlske doze kodeina) u obliku intramuskularnih Injekcija.
Za svakog pacijenta Izracunavan Je subjektlvni u~nak u
vldu ublaiavanja bola. Odnos jacina Qva dva leks Imar;>
Ima mnogo primera kada se pomocu jednostavnih intuitiv
je vrednost 13, na osnovu izracunate lirilJe regreslJe.
(Houde RW et aI., 1Q65 U: Analgesics. Academic Press,
nih modela sa znatnim stepenom sigumosti mogu proceniti
New York).
terapijski efekti kod ijudi. Laske, koje se drZe u kavezima
.l:~:~~:!!jEl!::.c
2'lilill.f~.2JjP;",,.
"A!!ghi~~jeni,uzr.ok;"_.~
..~.I.!~~~.E!~()fizjolo.gij,a~"#4A"
~~~.rijR,lillw~
nomske koristi nego u smislu objektivnih klinickih efekata, predstavlja takozvana "greika pri publikovanju", jer negativna is
pitivanja se u principu smatraju manje interesantnim i zbog toga je
kao ~to je npr. sniZenjekrvnog pritiska, bolja provodljivost
manja verovatnooa da ce ona biti objavljena, nego to je to slucaj sa
disajnih puteva iii produzeni zivotni vek. Razvijene su broj pozitivnim ispitivanjima. Sledeci problem je "dvostruko brojanje",
ne skale za procenu "kvaliteta fivota u odnosu na zdravlje" jer se isti podaci pojavljuju u viSe od jednog izvetaja.
(videti Drummond et aI., 1997; Walley and Haycocs, 1997)
i postoje tendencije da se one kombinuju sa statistickim ORGANIZACIJA KLlNICKOG ISPITIVANJA
predvidanjima zivotnog veka kako bi se doslo do podatka Organizovanje klinickih ispitivanja velikog obima, u koja su
o "dufini Zivota uskladenoj sa kvalitetom Zivota" (quality ukljufene stotine ill hiljade pacijenata u razlicitim ldinifkim
adjusted life-years - QALY) kao opstem merliu delotvomo centrima veliki su i skupi poduhvati. Ona predstavljaju je
sti terapije. Ovo predstavlja pok:u!aj da se prilikom procene dan od najznaeajnijih troskova prilikom razvoja novog leka,
uzmu u ohm i period preZivljavanja i ublaZavanje bola. Pri a velike su anse da stvari krenu naopako.
planiranju kliniCkih ispitivanja, ,neophodno je unapred odre Jedno veliko klinicko ispitivanje (Anturane Reinfarction
diti cilj ispitivanja i shodno tol/ne definisati i merila klinic Trial Research Group, 1978) obuhvatilo je 1620 pacijenata
kog ishoda. iz 26 istravaekih centara u SAD i Kanadi, 98 istrativaca
saradnika i impresivnu listu organizacionih komisija, uklju
PLACEBO cujuci i dva nezavisna komiteta koji su proveravali da li se
l'Placebo je laZni lek koji ne sadrZi ~vne sastojke (iii la!ni hi ispitivanje mi u skladu sa strogim protokolima. ZakljuCak
rurSki zahvat, dijetetski reZim iii drup terapijika intervencija). za
koji pacijent veruje (iIi koji bi mopo bili. u ~kontekstu kontroli
sanog ispitivanja) da je pmvi. RasprostranjenQ je verovanje da je
''placebo odgovor" m06no terapijsko sreditvo, koje pokazuje ZIlll
eajno povoljno OOlovanje k<>d oko treCine pacijenata. Veliki broj . iKt'n'Cka'SPlt'vanJ!-'
k1ini/!kih ispitivanja ukijuwje placebo-grupu, kod koje lie moie
1.iOOiti pobolj5anje, ali sarno je u rnalom broju ovih ispitivanja ova
.~o Ise!1tYJ!!lJ~IIny-Vlb.l.R!Q~g
grupa uporedivana sa kontrolnom grupol11, koJa nije primala tempi ... '01' .. . .... sti
jU. Noviji pregled rezultata ovakvih ispitivanja (Hrobjartsson and
Grotsohe. 2001) pokazao jedaje placebo efekat u principu bio bez ...rutv,QQ m
zniWaja. osim u slueaju ublabvanja bola, goo je on bio slab, ali .. J2r9!ttl!.4.~~
ipak znacajan. Ovi autori su zakljucili da popula.mo verovanje n ., Gm je direlqno. po~enJe l1eppznatog (f\) sa standarqqm
snagu placebo efekta nije taeno i verovatno delimillno reflektuje (e) na nlyo~jeqne doze.:Renllt~t mote bIU"Bi)oljeoclA ".
tendenciju da kod velikog broja simploma dolazi do spontanog
ane potetitrlcist. . . .. . ' , '
sa
"e I'o!ijt;i od 'P."lll"b(;lZ vldlJive r~znk~. PQredi 'Eiill<asnost;
..... . . ~ '..
pobo1janja, a delimieno je i posledica pogreinih informacija koje
pacijent daje da bi zadovo!jio svog lekara. Eti~ko pitanje primene ,i.'Oa bi se izb6'gle Qre!ke, klinicka ispitivanjalreba' dabuJ
je verovatno manje znacajno nego lito se do sada mislilo. Ipak. ne - Kontrolisana (poredenje A i e. bolje nego proucavanje
!judi kojl nisu bolesni, posto nema mogu6nosti da se proceni da Ii metodom slufajnog uzori<a); .' . .
pacijentu jos uvek "treba" placebo. ... ;.; Dvostruko-slepa (ni subJekt nl istraiivat ne zriaju dali
l' Primenom statistickib tehnika mogu se kombinovati podacl dobl nlje boUI od B polito pravarazllkagre~k()rn nlje uocena),
jeni u nekoliko individualnih ispitivanja (uz pretpostavlru da je sva mogu da se pojavei verollamp6a za poJavuoYl:ikvih wea
ko od njih sprovedeno u skladu sa principom randomizacije) da bi ka smanjuje se sa pove6a~Jem i~p,itivan?g uzprk~ I.qroja.
se postigao visi stepen znaeajnosti i snage, Ova procedure, poznata ~onacl1ih ishode. .. .. ..:. ......
kao meta-analiza iii pregledna analiza, moze biti vrlo korisna za
Sekvencijalna Ispitivanja suprimenljlva uodrElderdmsluca~
donosenje zakljucka na osnovu nekoliko objavljenih ispitivanja,
gde se kod nekih testirana terapija pokazala boljom od kontrolne, a Jevimalprui.aju mogu6nost.llmltlranja broja sutlJekata koJI
kod nekih ne. Kao objektivna procedura, u sVakom slu~l\iu je bolja se prouCavaju.
od donoenja zakljucaka po principu "odaberi sam", zakoji se odln Klinicka Ispitivanja zahtevaju pazljivo planir/3nje Isprovode
cuje veeina !judi kada se suoci sa kontmdiktomim podacima. lpak,
?e I vr.lo su. s.kupa. , . '.' .......... .
ona ima neke nedostatke (videti Naylor, 1997), a najveci ad I:\iih ~.~etlla kUniike""md!t'e~j~.
{.,:-FlzioloSka merila (npr. krvnl pritisak. testqve funkeije'
"jEme);
Kao sto Se moZe i zamisliti, ova trgovina trajanjem i kvalitetom -Dugorocni ishod (npr. pre.tivljavanje);
zivota ukljucuje i nelre stvad ad kojih je vecini nas neiz(lstavno :C. Subjektivne procene (npr. ublafavanje bola);
muka. AU, ne i ekonomistima! Njihov pristup problemu ukljucuje ~,;;'ukupno merilo "kvalltet iivota";
i pitanja kao ~to su: "Koliko godina tivota biste bili spremni da
\ "Duzlna iivota uskladena prema kvalltetu zivota"
trenutno patite?" iii, jos gore: "Ako biste mogli da se kockate u san
su da Zivite bez tegoba do kraja zivota, iIi (ako izgubite) da odmah ~ombinaciju pretlvljav81ljl:ilkvaUteta zlvota.
umrete. koliki ulog ste spremni da Zrtvujete?" Zamislite da yam Meta-analiza je statlstlCka tehnlka ~oja sa koristl za obradu
takvo pitanje postavi lekar. "Aii, ja sam samo hteo nesto da me ne podataka sakupljenlh It nekollko nezavlsnih Ispitivanja.
88 boli grlo!" pokusali biste da protestujete.
je bio da testirani lek (sulfinpirazon) za skoro 50%smanju se reci da siroka varijabilnost medu pojedincima (videti
je smrtnost od ponovljenog st:canog napada u periodu od 8 Poglavlje 51) u pogledu e.fikasne iIi toksicne doze eini
mcseci posle prvog napada, te da tako moze da spase mooge lek manje predvidivim, a samim tim i ll181\je bezbednim,
zivote. US FDA (Food and Drug Administration) je ipak od iako se to ne reflektuje kroz terapijski indeks.
bila da izda dozvolu za upotrebu ovog leka, liZ obrazlozenje
daje ispitivanje nepouwano i daje doslo do gresaka u neko U zakljucku treba re6i dil terapijski indeks nema veliku vred
liko razlicitih aspekata. Njihova nezavisna analiza podataka nost kao merilo klinicke upotrebljivosti lebo On moze bi
pokazala je da je delotvomost leka slaba i beznaeajna. Dalje ti od znaeaja kao merilo rizika koji sa sobom nasi davanje
analize i ispitivanja ipak su, podr7..ale originalne zakljucke, prevelike doze. Na primer, raziog wto su benzodiazepini
ali do tada je vee utvrdena i dclotvomost aspirina kod ova zamenili barbiturate kao hipnotil!ke lekove (videti Pogla
kvih stanja, tako da upotreba sulfinpirazona nikada nije odo vlje 36) je to sto je njihov terapijski indeks mnogo veti i
brena. I mnogo je manja verovatnoca da mogu da izazovu smrt ako
( se namerno iIi slucajno uzmu uprevelikoj dozi. Ima ironije
u tome, pale, sto je talidomid verovatno najstetniji lek koji
'U$KLA>iVANJ~K()~liTlrR)~11(A se ikada pojavio na ttZistu - promovisan iskljucivo na osno~
vu svog izrazito visokog terapijskog indeksa.
TERAPIJSKIINDEKS lako terapijski indeks iZraZava vredan opsti koncept, na
Ehrlich je ustanovio d,a se lek ne moZe procenjivati same na glasavajuci odnos izmedu rizika i koristi, njegova pseudo
osnovu svojih korisnih svojstava nego i na osnovu toksicnih kvantitativna preciznost moze da zavede, a on ne predstavlja
efekata koje izaziva. Onje ~o terapijski indeks kao od siguroo merilo za korisnost leka.
nos izmedu proseene minimalne efikasne doze i proseene
maksimalne tolerisane doze U:-aI:wHu grnpe sahjekata: OSTALA MEr~ILA KORISTI I RIZIKA
Altemativni naoini za odredivanje koristi i rizika leka u kli
maksimalna netoksicna doza
Terapijski indeks = .. loa fikas d nickoj primeni predmet su velike pafnje. Koristan metodje
mmlma e na oza da se na osnow podataka dobijenib klinickim ispitivanjem
izvrSi procena odnosa testiranih i kontrolnih pacijenata, kod
Na zalost, kod ove definicije nisu uzete u obzir razlike medu
kojihje uocen (a) odredeni nivo klinicke koristi (na primer,
pojedincima. Cak i ako za odredeni Bubjekat postoji velika
stopa prezivljavanja vise od 2 godine, ublaZavanje bola do
razlika izmedu maksimalne tolerisane doze i minimalne efi
odt:edenog prethodno definisanog nivoa, usporavanje kog
kasne doze, kod pojedinaca moze d06i do velikih varijacija
nitivnog pada u datom obimu) i (b) nezeljeni efekti u de
u pogledu osetljivosti, tako daje vrlo mogu6e da 6e delotvor
finisanom stepenu. Ovakve procene odnosa pacijenata koji
na doza kod odredenih pojedinaca biti toksicna za druge.
pokazuju povoljne iii stetne reakcije mogu se izraziti kao
Cesto citirana definicija, koja uzima u obzir i individual
"broj koji treba !e(fitt' (number needed to treat;: NNT, t1.
ne varijacije, glasi:
broj pacijenata koje je potrebno podvrgnuti terapiji da bi se
Terapijski indeks LDso / EDso ispoljio efekt, povoljan iii ~tetan). Na primer, u nedavnom
ispitivanju ubla.zavanja bola primenom antidepresivnih leko
gdeje LDS() dozakojaje letalnaza 50% populacije, aEDsoje
va u poredenju sa placebom, nalazi su bili slede6i: pozitivan
doza koja je "efikasna" za 50% populacije.
efekat (odredeni nivo ublazavanja bola), NNT = 3; blagi ne
Ovako definisan, terapijski indeks treba da indikuje gra
zeljeni efekti; NNT 3; snafui nezeljeni efekti, NNT 22.
nicnu sigumost primene leka, ukazuju6i na odnos izmedu
efikasne i toksicne doze, ali on ima ocigledna ogranlcenja
i zbog toga se retko navodi kao broj. Iz mnogo razloga, on
ne predstavlja korisnu smemicu u pogledu sigumosti leka u
klinickoj primeni.
LDso ne izraZava toksicnost u terapijskom ambijentu,
gde su nezeljeni efekti cesti, ali retko sa smrtnim isho~
dom. Terapijski Indek~h~t8.lriadb.z.'.~.'.i.a50%~6pGlaciJePb.d.e...1je
ED 50 se cesto ne moze definisati, posto zavisi od toga ko na saefektlvnom dozom za500/o)~~~d~~v'javrI6'grubo ~
je merilo efikasnosti se koristi. Na primer, EDso za aspi merilo za slgumosllekakojisekoristiupraksLNjeg6va
rin koji se koristi kao lek za blagu glavobolju moogo je glavna ograni~nja ~u:
manja nego za aspirin kao antireumatski lek. - Bazira. se na)Odacirn8q t()~~iqn()s~iqol:liJ~rillT) J'Ia
Neki vrlo znacajili oblici toksicnosti su idiosinkratski (tj. osnovu .iiyotinJsklhmod~I~,4~ kOja "ij~ slgumo ~a
IREFSR~CEI I)ODAT~lITERATURA
. Anturane Reinfurction Trial Research Group 1978 SulfmpyrazOIle in the' Maerki U, Haerri A 1996 Transgenic technology: principles. lnt J Exp Pathol
\ prevention of cardiac death after myocardial infurction. N Bngl J Med 77: 247-250 (Kratakpregledni Clanak)
298: 289-295 (Primer kliniClwg ispitivanja na veoma velilwm broju Naylor CoD 1997 Metaanalysis and the meta-epidemiology of clinical re
. ispitanika) search. Br Moo J 315: 617--619 (Ozbiljon pregled prednosti i slabosti
BD! M-F 2001 Experimental models of Parkinson's disease. Nat Rev Neu meta-analiza)
rosci 2: 325-332 (Pregled razliCitih pristupa u stvaranju valjamh mo Plueck A 1996 Conditiolllll mutagenesis in mice: the crelloxP recombination
dela PD, ukijueujuci i transgene modele. Moda je rad usmeren na taj system. Int J Exp Pathol 77: 269-278 (Novija tehnologjja kaja omo
po1f!meeaj, principi fie 7lUJgu i siTe primenili) gueuje genima da se aktiviraju ili inaktiviraju (onlojJ) tokom tirotnag
Beta-blocker Heart Attack Trial Reseatd1 Group 1982 A randomised trial of veka zivotinje)
propraOOlol in {latients with acute myocardial infurction. I. Mortality Polites H-G 1996 Transgenic model applications to drug discovery, lnt J Exp
results. JAMA 247: 1707-1714 (I6pitivanje koje je fRio 7(J1fO preki1fll.1O, Pathol 77: 257-262 (Karis/an apStI preg/edl
/rada se pojavio dokaz 0 ldini~j efika:mostt) Rudolph U. Moehler H 1999 Genetically modified animals in pharmaco
Colquhoun D 1971 Lectures on biostatistics. Oxford University Press, logical research: future trends, Bur J Pharmacal 375: l27-337 (Dobar
Oxferd(Standardon udtbenik) pregled upotrebe trarugenih iivotinja u !armakoloJkam istrilZlvanju,
Drunullood M-F, O'Brien B, Stoddart G-I, Torrance G-W 1997 Methods for uldjueujuei primenu kQd modela bolesti)
the economic evaluation of health care l'rognunmes. Oxford University Sackett .L, Rosenburg W-M-C, Muir-Gray J-A, Haynes R-B, Richardson
Press. Oxford (Ukljufuje dobra objaSnjenjaprincipa!armakoekonomije) W-S 1996 Evjdence-based medicine: what it is and what it isn't. Dr
Friedman L-M, Furberg CoD, de Mets D-L 1996 Fundamentals of clinical Med J 312: 71-72 (Uravnol~zena procena vrednostl "medicine zasno
trials, 3rd edn. Mosby, St Louis, MO (Standardan udZhenik) vane na dokazima" - vilZnog novog trrmda u medlcinskoj misl)
Hr6bjartsson A, Gmzsche P-C 2001 Is the placebo powerless? An analysis Walley T, Haycocks A 1997 Pharmacoeconomics: basic concepts. and
ofcliniCal trials comparing placebo with no treatment. New Eng! J Med terminology. Br J Clin Pharmacal 43; 343-348 (Koristan uvod u
344: 1594-1601 (Vama analiza podcitaka iz Idinilkih ispitivalUo. koja analiticke principe koji posloju sve znacqjniji za kreatore politike II
pokozuje, nasuprot uobicajenom shvatanju, da placebo, u celini gleda wavsivu)
no. nema znaeajan uticaj na kUnii5ki ishod, osim - u 7lUJ1I:Iem stepenu Yamada K, Nabeshima T 2000 Animal models of Alzheimer's disease and
- u ispitivanjima analgetika) evaluation of anti-dementia drugs. Pharmacal Ther 88: 93-113 (Dobar
Laska E-M, Mei!lller M-J 1987 Statistical methods and the applications of pregJed modela Alzheimerove bolesti. ukljucujuCi i transgene ffUldele)
bioassay. Annu Rev Phannacol 27: 385-397 (VilZni podaci Ul one /wjt Yanagisawa M, Kurihl;lra H, Kimura Setal. 1988 A oovel potent vasocon
se bave statistii5kim principima dizajna I analize ogleda) strictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332:
LOOent C, Veaugois J-M, Schiffmann S N et al. 1997 Aggressiveness, 411-415 (Prvi rod u kome je oplsan endotelin -Izuzetno celovila karak
hypoalgesia and high blood preSsure in mice lacking the adenosine A"" lerizacija znacajnog novog medijatora)
receptor. Nature 388: 674-676 (Primeri koriScenjo tronsgenih modela Vane J-R 1969 Br J Pharmllcol35: 209-242 (Tehnilw kaslwdne perfuzije II
u Ispillvanju fimkcije receptora) ispilivanju endogenih aktivnih $UPfitanci)
Resorpcija i raspodela
Iekova
BARIJERE
U ovom poglavlju bice reei 0 transportu lekova i fak
na migraciju leukocita i proces inflarnacije: na sofisticira- , vrlo lako difunduju kroz ceUjske membrane. roj moleku.ltL.,
nost meducelijskih veza ukazuje cinjenica da se migracija koji prolazi kroz ,~embranu l?o i~"~J!&\t'd.~i
leukocita moze odvijati bez uocljivog protoka vode i malih vremena, odre4en je koeficij~m perm~~J:illn~.e.j kon
jona (videti Poglavlje 18). ~i~ mdijentom, Da bi se obezhedio brz prolazak
~e cetiri glavna naC~ _za prolaz malih mo1elada kroz membranu, neophodno je prisustvo dovoljnog broja
kroz 6elijske membrane (slika 7.1): molekula unutar membrane, kao i njihova laka pokretljivost
~--.,------------~ kroz membranu. Dakle, dva flZicko-hemijska faktora utiell
,,;Iifuzija ~ektno kr~ lipidni sloj ~ na vrednost P: rastvorljivost u membrani, koja se izrablva
difuzija kroz vodom ispunjene ore - obrazu'u ih eci kao particioni (deobni) koeficijent - koeficijent raspodele
j!!J!L~teini "~~,!!?o~i:ll~!!JEQ!U~ izmed:u same membrane i vodenog okrutenja"i difuzibilnost,
,~J?Q!l1oTimii~emb~~14~~E!()~ina_~,~,. koja je mem pokretljivosti molekula unutar lipidnog sloja
mol~kul sj~ne.,~~~~!~~~ia.ill!.mj~~!S~!!: i oznaeava se kao difuzioni koeficijent. Medu razlicitim
formaCiju, a" zatim ga oslobad:aju
~, - -
na drugoj strlmi;
'---"""""''''''W~____ _ "~~''''',""".~"""_,.,,-w_,,
molekulima leka difuzioni koeficijent veorns malo varira,
( .) pinocitoza. kao ~ j e gore naznaeeno, tako da j e naj znaeajnij a promenlji.
\",,1e" ,,",""'"~''''''''';''''''\~~~'''
va zapravo particioni (deobni) koeficijent (slika 7.2), Prema
Od navedenih nacina, za farmakokinetske procese narocito tome, postoji tesna veza izmedu liposolubilnosti i permea
su znaeajni difuzija kroz lipidni sloj i transport POSredOV811 bilnosti celijske membrane za razlicite supstance. Iz ovog
nosacima. Difuzija kroz akvaporine (membranski glikopro razloga, liposolubilnost je jedan od najvaZnijih filiora koji
teini koji mogu biti blokirani reagensima sa zivom, kao sto je odred:uje farmakokinetske osobine leka, i mnoga svojstva
para-hloromerkurobenzen sulfonat) jeverovatno znacajna za - kao sto je brzina resotpcije iz creva, penetracija u mozak
transport gasova, kao sto je ugljen-dioksid, ali pore su suvise i ostala tkiva i stepen renalne eliminacije - mogu se predvi
malog dijametra (oko 0,4 nrn) da bi omogucile vecini mole deti na osnovu poznavanja rastvorljivosti leka u lipidima.
kula lekova (ciji dijametar obicno prelazi 1 nm) da produ.
Prema tome, raspodela lekova nije mnogo poremeeena kod pH i jonizacija
pacijenata sa genetskim poremecajima na nivou akvaporina. VaZan faktor koji komplikuje prolazak lekova kroz mem
Pinocitoza ukljucuje invaginaciju dela celijske membrane i brane jeste cinjenica dasu mnogi lekovi slabe kiseline iIi
baze, te postoje i u jonizovanom i u nejonizovanom obliku.
Difuzlja Odnos dva obUka zavisi od pH. Za slabe baze, reakcija
Dlfuzija kroz vodom jonizacije je:
kroz Iipidni ispunJene
dvosloJ kanaIe Nosal:
.. d
EKSTRACELULARNI
PROSTOR
i konstanta disocijacije pKa izraZena je Henderson-Hassel
balchovom jednacinom:
MEMBRANA
[BW]
pK. := pH + 10g lO [i3f'
>400
Aspirin
Siaba kisellna,
pKa 3.5
Nedisosovana
kiselina AH
< 0.1
Petidin
Siaba baza,
pKa 8.6 I
I
I Siobodna
100 Protonovana baza B
baza )
BH:+\......
I
SIIka 7.3 Teorijska raspodela slabe kiseline (aspirin) I slabe baze (petidin) izmedu vodenlh prostora (urin, plazma I
zeludacni sok), U zavisnosti od razllke upH me,du nJlma. Brojevi predstavljaju relativne koncentracije (ukupna koncentracija
u plazmi = 100). Podrazumeva se da, u oba slu1:aja, nenaelektrisani oblici prolaze eelijske barijere koje odvajaju prostore it
zbog toga, u sva tri prostora dost~u iste koncentracije. Razlike u stepenu jonizacije kao funkclje pH, dovode do velikih razlika
u ukupnoj koncentraciji leka u pore(fenju sa plazmom
RESORPCIJA'I~PPPELAl..jKOYA
Siabe
Hlorokln
Dezmetilimlpramin Askorblnska kisellna
Amfetamln
Atropln
Histamin
Propranolol
Hlorpromazin
Mepiramln
Dopamln
Noradrenalin (noreplnefrin)
Sulfametoksazol
Ergometrin
Hlordiazepoksld
Aspirin
Probenecid
Penlcllln
Levodopa
Sllka 7.4 . pK. vrednosti nekih
Siebe kisellh I baznlh lekova.
~- - - - - - - - - - - Bile .. - - - - - ,
I .
:
+ " I
I _)0-Portna __ ____ -"~_,.. --- -- .... Urln
y/ clrkulacija Metaboliti,
Per os iii - - - - - - - - - - - - '- - - - - .1 'I /':f
- - - - -r"T - - - - - - - - - - - - -,..
., ,f
Feces
raidsl"1 r
,
I
t .;
I
I
I
:'f ,"
I
Pertultant- - /
Majclno
Intravehski - - '- - - - - - - - ---.mleko,
znoJ
IritramuSkularnl _ )0-
I
I
I I
Intratekal~{~ - -
I #
i ,
, t
f I
,,
J ,
I /
'IY . Izdahnut
InhaJacionl - - - - - - __)0
- -------------. vazduh
RESORPCUA (APSORPCIJA1LEKAc (poglavlje 10). Ove jake baze slabo se resorbuju iz gastroin
. .............
----~
inhalacioni
,,---"'~~"-~
.jpj eIcci()fii 1-3 sata. Me4utim, brojni faktori mogu ovo da menjaju; neki
- supkutani
od njm su fiziolo~ki, dok su drugi u vezi sa formulacijom
- intramuskulami
leka.~~Jv~J~~.!!E,
- intravenski
gastrointestinalni motilitet;
- intratekalnL
spliiihiil8kTpro!o!!:ft't;
-,(~Im. ~sti2!t!m1!~~ii~J~!a;~
ORAlNA PRIMENA (PER OS) fizi~o-bemij.ski..fakt.ru:L
Mnogi lekovi se unose preko usta i gutaju. Resorpcija je
~gastroin~~ma veliki uticaj. Muogi poreme
neznatna, sve do ulaska leka u tanko crevo.
caji (npr. migrena, dijabeticka neuropatija) dovode do staze
u zelucu i usporavaju resorpciju lekova. Neki lekovi takodc
ResorpcJja leka Iz creva
mogu da utiau na pokretljivost smanjujuci je (npr. lekovi
~ehanizamIeSO!'.Qfjj~jejstikao~ikQ~tQrygiJ:!~i1e1nih. b"i!ri-" ..
koji blokiraju muskarinske receptore; videti Poglavlje 10),
j~;l_~.J).Asiv;;!ltJnmsp.o~e brzina odredeDl!._~.!!Q!!1
iii poveeavajuci (npr. metoklopramid, koji se koristi kod
l2!tJ~Jie i lipos~lubl1n~, Slika 7.7 prikazuje
migrene da bi olakSao resorpciju analgetika). Preterano brzo
resorpciju niza slabih kiselina i baza kao funkciju pKli. Kao
kretanje sadrZaja u crevima mote da onemoguci resorpciju.
sto se i ocekuje, jake baze t\iji je pKa 10 iii vise, slabo se re
Lek uzet posle jela eesto se sporije resorbuje, zato ~to je pre
sorbuju, kao ijake kiseline sa pKa manje od 3,jer su u pot
lazak u tanko crevo odlozen. Medutim, postoje izuzeci i po
punosd jonizovani. Otrov za strele - kurare, koji su koristili
jedini lekovi (npr. propranolol) dostifu veeu koncentraciju
juZnoamericki Indijanci, sadrzavao je kvatememo amoniju
u plazmi ako se UZmu posle jela, verovatno zbog toga sto
movo jedinjenje koje blokira neuromuskulamu transmisiju
hrana poveCava protok krvi u splanhnikusu. Sa druge strane,
splanhnicki protok krvije znatno smanjen u hipovoleruijskim
100
stanjima, to za rezultat ima usporenu resorpciju lekova.
50 ~Ji9m!_~~u~j~fQnnW:~ii~~B:.i,m1!i,:I!P!~~,!!~!1. .~t~~t
J!!!.l~~~:P:~,ll!.. Kod bolesnika u jednoj njujorskoj bolnici
I 971.god. uocena je potreba za neuobicajeno visokim doza
~co 20
rna odrZavanja digoksina (Poglavlje 17). U studiji sprovede
:5'
e noj me4u zdravim dobrovoljcima otkriveno je da primena
~ tableta digoksina od razIiCitih proirv'odaea, za rezultat ima
Blololka raspoloilvost
Da bi lek pr~ao iz tankog creve u sistemsku cirlruiaciju, nijc
San dovoljno sarno da prooe kroz intestinalnu mukozu, vee mora
SIlIca.,.8 Razllke u resorpciJi razUeitih preparata di i da izbegne brojne enzime koji mogu da ga inaktiviraju,
gokslna. primenjenih per os. Cetiri krive prikazuju pro bilo u zidu creva. iIi u jetri.JmJZ biolaka.J:QS_ii)!f)sf
sacne koncentracije u plazmi za ~tiri preparata, prime
~L~~eJlQ&leb.Imji.prela~iJJh.sis:"
njena nezavisno kod Cat!ri ispltanika. Posle objavljivanja
ave studije, mog vetikih razlika, digoksin tablete su stan ttmskucixmg!S~~im!j:g~i upJ::lUr.l~Qm.cijllilokalnu
dardlzovane. (Prema: Lindenbaum J et aL 1971 N Engl metab~licku transfonn~Termin je zgodan za jednu
J Mad 285: 1344.) 'Q'Pstu procenu, ali j~ koncept vrlo probletnatiean ukoliko se
pokuSa da se upotrebi sa kvantitativnom preciznoeu, ili cak
se postiei isti efekt. U pojedihlm sl?~jevima., smek testica
defini~e. Jedan od problemaje to sto biolo~ raspolo~ivost
koje se brzo i sporo oslobadaju u istoj kapsuli, omogueava
nije iskljooivo karakteristika preparata leks, vee razlike u ak
brzu, ali ustaljenu resorpciju. Sloieniji fannaceutski oblici
tivnosti enzima u zidu creva ilijetri, U pH u~eluc\l ill intesti
ukljooujurazli~itepreparate samodifikovanim oslobadanjem
nalnoj pokretlj ivosti, takode uticu na bioloku raspolofivost.
leka (upr. dugodelujuei oblik nlfedipina koji omogueava
Zbog svega ovog, nije moguce precizno govoriti 0 biolo~koj
primenu jednom dnevno). Ovakvi preparad ne sarno da
raspolo~ivosti odredenog preparata, vee srupo 0 njegovoj
produZavaju interval doziranja, vee i smanjuju nezeljene
raspolozivosti kod odredenog pojedinca, pod odredenim
efekte koji su posledica visoke maksimalne koncentracije
okolnostima. Cak i karla se ovo uzme u obzir, koncept i daljc
po primeni konvencionalnih preparata (npr. crvenilo po
ima ogranicenu primenu jer govori samo 0 ukupnoj kolicini
primeni konvencionalnog preparata nifooipina). Osmotske
leka koja dospeva u sistemsku cirkulaciju, a zanemaruje
"mini-pumpe", koje se mogu eksperimeotalno implantirati
brzinu resorpcije. Ukoliko se lek pOtpUDO resorbuje za 30
i neki per os preparad sa produfenim oslobadanjem leka, minuta, njegova maksimalnakoncentracija u plazmi 6e imati
koji se primenjuju u terapiji, funkcionisu po istom principu: mnogo veeu vrednost (i efekt ce biti dramaticrriji) nego da j e
tableta sadrZi osmotski aktivno jezgro i oblozena je nepro
resorpcija sporija. U literaturi se retko moze naei numerieka
pustljivom membranom sa precizno dizajniranim porama, vrednost za biolo~ku raspolozivost i treba biti obazriv kada
koje omogueavaju da lek izade u rastvor, oslobadajuei ga su u pitanju prividno merljive velicinekoje se koriste opis
pribliZno konstantnom brzinom u lumen creva. Ovakvi pre no, a ne kao brojcano izrazene vrednosti. Iz ovih razloga,
parad medutim, mogu da prouzrokuju probleme koji su regulatome viasti k~je odlucuju 0 dodeljivanju licenci za
posledica visoke lokalne koncentracije leka u intestinalnom proizvode koji su "genericki ekvivalenti" vee patentiranim
traktu (preparat antiinflarnatomog leka indometacina, za proizvodima, pridaju znacaj dokazu bioloske ekvivalentno
snovan na osmotskom oslobadanju, povueen je sa trZista, sti, tj. dokazu da se novi proizvod ponasa dovoJjno slieno vee
jer je prouzrokovao perforaciju tankog creva) i podlozni su postoje6em tako da moze da bude njegova zamena u terapiji,
razlikama u vremenu prolaska kroz tanka crevo, do kojih a da pri tome ne dode do pojave klinickih problema.
dolazi sa starenjem i kod razlicitih oboljenja.
_lElIDiQ::h~mil~ falf!~r.t (y!P~U,1!~~'@_ !n!~x~sij5:__ SUBLlNGVALNA PRHVIENA
_lekQ~a;J?.oglayJje SO )_!l!ilJJ1U:~~Qm~u"lekDYca.,Tetracik
Resorpcija direktno u usnoj duplji je korisna (pod uslovom
Iinl se snafuo vezuju za Ca2+ i hrauu bogatu kalcijumom
(narotito mleko), sto onemogueava njihovu resorpciju (Po da lek nema vrlo neprijatan ukus) kada je potrebno postlei
brzo delovanje, narocho ako je lek nestabilan u kiseloj sredi
glavlje 44). Smole koje vezuju zuene kiseline kao sto je
ni zeluca iii se brzo metabolizuje u jetri. Gliceril trinitrat je
holestiramin (koriste se u terapiji odredenih oblika hiper
holesterolemije) vezuju nelce lekove, na primer varfarin
(Poglavlje 20) i tiroksin (Poglavlje 28). Definicija biolo~ke raspoloZivosti koje je ponudila Americk~
Cilj oralne primene lekovaje uglavnom da se postigne nji uprava za hranu i lekove (flood and Drug Administration), glasl:
hova resorpcija i ostvari sistemski efekt. Medutim, postoje i "Brzina kojom i stepen u kome se terapijska celina resorbuje i po
staje raspoloziva na mestu delovanja leka". Nije s~no ako yam
izuzeci. Vankomicin se veoma slabo resorbuje, a primenjuje
ovo deluje zbunjujuce. Dvostruka upotreba "i" daje definici~i cetiri
se per os za odstranjivanje toksigenog Clostridium difficile moguca znacenja, od kojih se dva kriju iza nejasnog znOOenJa fraze
iz lumen a creva kod pacijenata sa pseudomembranoznim "postaje raspoloziva na mestu delovanja leka". 99
primer leka koji se eesto daje sublingvalno (Poglavlje 17). rio terapijski efekt. Smatra se da se ovde resorpcija odvija
Lek resorbovan u ustima ulazi direktno u sistemsku cirkula prvenstveno preko sluznice koja oblaZe limfoidno tkivo
ciju bez prolaska kroz portalni krvotok, i na taj naein izbe nosne ~upljine. Ona je sliena Peyerovim plocama u tankom
gava efekt prvog prolaza. crevu, koje su takode neobicno propustljive.
'1: OPSTIPRINGIPI
Intersticijalna Intracelularna
teenost teenosl
-16% -35%
Plazma Transcelulama
-5% teenost
-2%
R~lJP~bilnostiJaoz.ikivn~JJarijete~ ...
veziy.~ilunyta.r ,prostoIa;"
.pJLTI~Qm;
,,~~bD:0g.k:oe:ftciJentlUJl,aSt.v.orla..
Tabela 7.1 Volumenl dlstrlbucije za neke lekove u porecSenJu sa tel:nlm prostorlma organizma
Zapremlna (Ilkg telesne mase) Prostor Volumen dlstrlbuclJe (Vd: IIkg telesnemase)
. .... " . .... '. / t .. ~ i' '\ Q ql(~\ I mikrocestice mogu se inkorporirati lekovi, ukljucuju6i i
"':'JntersticijaIQa.teCt:lGsH.4.6~tr " . . . .' oct nacma da se p~bolJsa n:SOrp~lJa, kOJa s~ odvlj~. 1 pre~o
'", jt).ttsce:luLa..J:Da.teCnQlJ..(,aP..%lt . mukoznog resorptivnog epltela 1 preko epltela kOJl ablaze
~1~rinsceJutama,teOr:lQ~o,)~.. Peyerove ploce. Ovakav pristup tek treba da se primeni u
"':;' .. !J'm~1J!?1!$j!Q..~~). '. . ......... klinickoj praksi, ali mikrosfere napravljene od polianhidro
[, Xplw:nen di;sp1bupjj~.(Vm,~eflnlsElsEl:kaozapreITIll1a .... vanih kopolimera fumarne i' sebainske kiseline, tehnikom
itL!pt~J.a bl, ~drzala~kupnu .~ollcinu leka u.koncen-:: poznatom pod nazivom inverzno-fazna nauoinkapsulacija,
'traciJFkoJa je jednak,Elk?~~entraclJ' I~k~ u plazml. koriscene su kod ~eova radi ostizanja sistemske resorpc.i
~RasPQdelal(\tk2\f~kojlmsUUposolubdmUglavnomjeQgr~~ ..., r: . p .
,nieena na p1airn~'ilnter~ticIJ~lne teehosti;VeCina tlJlh ne Je msulma 1 plaZJ;ludske DNK posle per os prlmene. Kak~
"Ula~iUmQZakpri~~LJtriOJprirnenL . '.' . . . .. ' '.', je kontrolisano osl~badanje leka osnovni problem u genskoJ
..;t:.IPbsblobilni l~k.QvistIzuu S\f~ prostore i moguseri~g{j.: terapiji (poglavlje ~iI), ovo bi moglo da bude od velikog
'rnilav~tIlJ. rnt:lsnorn't~i\(~... .
znacaja."
,';Yr~dl'l0~t Vd.~()cll~g.()Vl;l.. ~oji~ed~ppnuju Vt:ll'l pl~m1t:1t~..
"
.,",,~~.og;P"8!ilt~~(npr!Yfr'1I3~n(),"~ldvl,l!)Ii~e y~z\,Ijuz5'. ~9m:cu . Prekursori lekova (prodrugs)
;;pon~nte;tkiV~J,mO?f;l,\>iji,i.\t'e~oq.!J~lJPI1I3 2:l3Pl"$rnine . Prekursori lekova su neaktivni oblici koji se metabolisu
;iela.< ;'... ' .... '.. ..... ; do aktivnih metabolita; oni su opisani u Poglavlju 8. Neki
oct primera u klinickoj upotrebi ispoljavali su neoeeldvano
delovanje, i tekje retrospektivno uoeeno da su u pitanju pre
Lekovl raspodeljenl ekstracelularno kursori, iako nisu razvijeni sa tom idejom. Ipak, nw od njih
Ukupna zapremina ekstracelulame teenosti je oko 0,2 Ilkg i imaju prednosti. Na primer, citotoksicni lek clklofosfamid
ovo je priblizna vrednost Va za mnoge polame supstance, kao (videti Poglavlje 50) postaje aktivan kada se metabolise u
sto su vekuroni.lum (poglavlje 10), gentamicin i karbeni jetri, pa se zbog toga moze primeniti per 0$, bez uzrokovanja
cilin (Poglavlje 45). Zbog svoje niske liposolubilnosti, ovi ozbiljnog oMecenja gastrointestinalnog epitela. Levodopa
lekovi ne mogu lako da udu u 6elije i ne prolaze slobodno se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i prolazi krvno-mo
krvno-moZdanu barijeru i placentu. zdanu barijeru uz pomoc mehanizma za transport amino
kiselina, pre transformacije u aktivan dopamin u nervnim
Raspodela u ukupnoj telesnoJ tecnosti zavdeeima bazalnih ganglija (Poglavlje 34). Zidovudin
Ukupna zapremina vode U organizmu je oko 0,55 llkg. Ovo podleze fosforilaciji do svog aktivnog trifosfatnog metaboli
pribliZno opisuje raspodelu relativno liposolubilnih lekova ta sarno u 6eUjama koje sadrZe odgovarajucu reverznu trans
koji lako prolaze celijske membrane, kao sto su fenitoin kriptazu, i otuda ispoljava seiektivnu toksicnost na celije
(Poglavlje 39) i etanol (poglavlje 52). Vezivanje leka izvan infieirane virusom HIV (Poglavlje 46). Valaciklovir i famci
plazmatskog prostora, ili raspodela u masno tkivo organi klovir su estarski prekursori aciklovira i pendklovira, koji
zma, povecava vrednost Vd znatno iznad zapremine ukupne su i sami prekursori. Njihova bioloka raspolozivost ve6a je
telesne tecnosti u organizmu. Prema tome, postoje mnogi od bioloske raspoloZivosti aciklovira i penciklovira, koji se
lekovi cija je vrednost Vd ve6a od ukupne telesne zapremine, u virusom inficiranim celijama, transformi~u u aktivne meta
kao 8to su morfin (Poglavlje 40), triciklicni antidepresivi bolite (Poglavlje 46).
(Poglavlje 38) i haloperidol (Poglavlje 37). Ovi lekovi se I drugi problemi se teorijski mogu prevazi6i upotrebom
ne uklanjaju efikasno iz organizma hemodijalizom, tako da prekursora; na primer nestabilnost lekova pri pH u :lelueu,
ona nije od pomo6i kod predoziranja ovim agensima. direktna iritacija zeluca (aspirin je sintetisan u XIX veku,
sa namerom da se proizvede prekursor salicilne kiseline
koji bi se mogao primeniti per os), nemogucnost leka da
SPECIJALNI SISTEMIZA KONTROLISANO prode krvno-motdanu barijeru, itd. Medutim, ovaj pristup
OSL08A)ANJE LEKOVA i dalje sporo napreduje, a optimisticki tvorac prekurzora je
(DRUG DELNERY SYSTEMS) jo~ 1965. upozoren: ,,mora6e da ima na umu daje normalna
reakcija orgauizma na stranu supstancu daje sagori i upotre
bi kao hrauu".
Konjugati antitelo-Iek
"_biQlosk.L.erooi~uOO.mik;r,QCestice; Jedan od ciljeva hemioterapije kauceraje poboljsanje selek
,""m~!c,yrsor.ei,p};odJ:ugsJ;",~ tivnosticitotoksicnih lekova(videti Poglavlje 50). Jednainte
.",..k~!1Jp,g!!~mrtitelo;;:l!i~_ . resantna mogucnost je da se lek vezuje za antitelo usmereno
.Jllif,2!P..ru:kini~J:lJiRQ~.Qme; protiv tumor-specificnog antigena, koje ce se selektivno ve
)4 .~pIQ~~tl_l~Je. zati za celije tumora. Na osnovu rezultata na eksperimental
nim zivotinjama, izgleda da ovaj pristup obecava, ali jo~ lekove iii gene ka ciljanim mestima, inkorporiranjem mole
uvek je ranD reci da Ii ce imati uspeha i kod ljudi. kula antitela u povrsine Jipozomnih membrana.
Abbott N-J, Romero IA 1996 Transporting therapeutics across the blood Kremer J-MH, Wilting J, Janssen L-M-H 1988 Drug binding to human at"
brain barrier. Mol Med Today 2: 106-113 (Strategije za savladavanjel acid glycoprotein in health and disease. Pharmacol Rev 40: 1-47
prolazak kroz krvno-mofdanu barijeru) Langer R 1995 1994 Whlttacker lecture: polymers for drug delivery and
Audus K-L, Chikhale p.J, Miller PW, Thompson S-E, Borchadt RT 1992 tissue engineering. Annu Blomed Eng 23: 101-111
Brain uptake of drugs: chemical and biological factors. Adv Orug Res Le Couter J et al. 200 I Identification of an angiogenic mitogen selec
23: 1-64 (NajvaZniji hemi}ski i bioloski faktori koji regulisu permea tive for endocrine gland endothelium. Nature 412: 877-884 (Videti i
bilnost krvno-moldane barljere. sto je osnova za oslobadanje lekova odgoval'ajuci urednicki komentar: Carmeiiel P: Stvaranje fliJsebnih
uCNS) krvnih sudova sIr. 868-8(9)
Brogden R-N, McTavish 0 1995 Nifcdipine gastrointestinal therapeutic sys Leveque 0, Jehl F 1995 pg1ycoprotein and pharmaookinetics. Anticancer
tem (GITS). A review of ittl pharmacodynamic and pharmacokinetic Res 15: 331-336 (Noviji padaei 0 utieaju P-gllkoprotelna na dispo
properties and therapeutic efficacy in hypertension and angina pectoris. ziciju leka)
Drugs 50: 495-512 (Novaformulacija koja omogucava doziranjejed Mathiovitz E, Jacob J S, Jong Y-S et a1. 1997 Biologically erodable micro
nom dnevno i smanjuje neieljene efekle) spheres as potential oral drug deliverY systems. Nature 386: 410-414
Chonn A, Cullis P-R 1995 Recent advances in Iiposomal drug-deliverY (Oslobadanje per os primenjene tri supstance, razliCite veliCine mole
systems. Curr Opin Biotecbnol 6: 698-708 (RazmaJra oslobadanje re kula: dikumarol, Insulin i plazmidska DNK)
kombinantnih proleina, kloniranih gena i "antisense" oligonukleotida Oliyai R, Stella V-J 1993 Prodrugs of peptides and proteins for improved
- nukleotidne sekvence ko}e lice na DNK sekvence, ali ne mogu sluiiti formulation and delivery. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 521-544
kao matrica za iRNK. pa slule da zaustave.transkripciju) (Pregledni rad 0 strateg!ji prekursora u resorpcijiloslobadan}u pepti
Cooper G-J, Boron WF 1998 Effect ofpCMBS on the CO2 permeability da)
of Xenopus oocytes expressing aquaporin 1 or its CI89S mutant. Am Partridge W-M, Golden P-L, Kang Y-S, Bickel U 1997 Brain microvas
J Physiol275: C1481-C1486 (Acidifikoclja ugy'en-dioksida, pre svega cular and astrocyte localization of P-glycoprotein.J Neurochem 68:
zavisi od transporta kroz konal koji se zove akvaporin I, a manje od 1278-1285 (Imunoreaktivni P-glikoprotein u perivaskuiarnim produie
slobodne difUzije koko se ranije mislilo) elma astrocita I uloga P-glikoproteina u krvno-mozdanoj barijeri)
Fix J-A 1996 Strategies for delivery ofpeptides utilizing absorption-enhanc Sayani A-P, Chien YoW 1996 Systemic delivery of peptides and proteins
ing agents. J Pharmacol Sci 85: 1282-1285 (Kratakpregledni rad koji across absorptive mucosae. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 13: 85-184
Istice neresene potdkoce) (Posebno razmatra Insulin, enkefalin I kolcitonin)
Friedman A, Kaufer D, Shemer J, Hendler I, Soreq H, Tur-Kaspa I 1996 Skyler J-S, Cefalu W-T, Kourides I-A et al. 2001 Efficacy of inhaled hu
Pyridostigmine brain penetration under stress enhances neuronal excit man insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomized proof-of-concept
ability and induces early immediate transcriptional response. Nat Moo study. Lancet 357: 324-325 (Preprandijalno (prejela) Inhaliran insulin
2: 1382-1385 (Lekovi sa perljernim delovanjem, primenjenl tokomja je mallie invazivan od injekcije)
kog strosa, mogu neocekivano da produ krvno-moZdanu barijeru. videt! Somogyi A 1996 Renal transport ofdrugs: specificity and molecular mecha
i prateCi komenlar: Hanln I: Rat u ZalivlJ, stres i propustljivost krvno nisms. Clin Exp Pharmacol Physiol 23: 986-989 (Kratak pregledni rad
moZdane barijere, str. J307--1308) selektlvnih organsklh anjonskih i katjonskih nosaea u proirsimalnim
Keppler D, Arias I-M 1996 Hepatic canalicular membrane. Introduction: tubulima) !
transport across the hepatocyte cannaHcular membrane FASEB J 11: Taguchi A, Sharma N, Saleem R M 200 I Selective postoperative inhibition of
15-18 (Kratakpregledni rad) gastrointestinal opioid receptors. N Eng1 J Med 345; 935-940 (Brz opora
Koch-Weser J, Sellers E-M 1976 Binding of drugs to serum albumin (2 vakfunkcije creva i skracen}e hospitalizaeije: po}am "slaba" resorpcija
parts). N Engl J Med 294: 311-316, 526-531 (Klasican pregledni rad) oznaeava prednost, omogucavqiuci selektivno mesto delovanja U crfNu)
105
Eliminacija lekova
i farmakokinetika
9.9.Jllim,Wll&ij e,iz..oIganizma,bemijskLn~LQJlt~.r!l~EK.~~f!:
jll!!L~g9,Yll},JnJ~:t~pj;llim,JJlA~Yl~;y,i.k~~tl.!}.tw.,2:
'{LIDEJ!t>~Q!i!i'!!~H!t~J!!~~!ltank\}w~'1J;,.,"".
I14mb.olizam JekelJ 06
.",Reakcije I faze,.] 07
-R$<l~ciJ~l!fqze1 99.
~lh~U,kcljdrnlkr9zomn'henzlrna 109
~Efekt pryogprol(]ZO .
.(preslst~rnskLmetqbollzam)
... 110 Mnogi lekovi urinom naputaju organizam, iii u neprome
-FormakololdaktlVnl metabolltlleka 111 njenom obliku iii kao polarni metabo1iti. Neki lekovi !Ie pu
tem jetre iziucuju u ruc, ali vee! deo se panova resorbuje iz
IZlt,l~lvo,?I~ But~~ blAb..~a (renqinaekSkreclja) creva. Medutim, postoje i lekovi (upr.. rifampicin) koji se
lekovaJmetabolitalll kod zdravih pojedinaca u znaeajnoj fmkciji izlucuju nepro
-'Gio~~tGJarh~,flltrQC;:lja. 111 menjeni fecesom, dok eliminacija fecesom lekava kao ~to je
7",rUb~l.qrn,a~ekrerlJa. .. 11,2 digoksin, koji se normalno izlucuje u urinu, postaje vrlo zna
-<f)iiuz:IJ9krpz:r!:)nqln~ t!Jbule 112 cajna kod bolesnika sa osteeenom funkcijam bubrega. Preko
rn
-Ell !IlClclja le.~ova..Izrazena kao klirens 11 3 pluea se izlucuju samo visokoisparljiva i gasovita jedinjenja
~1"'~I~~IlJr:~. .telT\zUCI(t>lIljarna ekskreclja} (npr. opsti anestetici). Neznatne kolicine pojedinih lekova
i entetohepdtlcKa qlmulQciJa 113 takode se u malom stepenu izlucuju u sekretima, kao sto su
znoj i mleko. Eliminacija ovim putevima je kvantitativDO za
FarmClkOkirieflkal14 nemarljiva u poredenju sarenalnom ekskrecijom, iako izluci
-~.n()prC)stornlmodel 114 vanje u mleko moze bid znacajno zbog efekata na bebu.
- .,510zeoIJI killeticki modeU 11 6 Lipofilne supstance se ne eliminisu efikasno putem bu
brega. Prema tome, vecina lipofilnih supstanci se metaboIi
zmom prevodi u polamije metabolite, koji se potom izlucuju
u urin. Metabolizam lekova se prvenstveno odvija u jetri, i
PREGlED to narocito posredstvom citohrom P450 (CYP) sistema. Po
jedini P450 enzimi su ekstrahepaticki i imaju vaZuu ulogu u
U prvom delu ovog poglovlja bite feei 0 glavnlm pu razlicitim putevima sinteze, ukljucujuci biosintezu steroida
tevima metabolizmOi lekovo, faktorimo koli utlcu no u nadbubreznoj zlezdi, biosintezu prostaglandina 12 (POI 2,
eliminaeiJu putem bubrega. izluc/vanlu lekova putem prostaciklin) i tromboksana (Poglavlje 15), a moguce i endo
zuci I enterohepatlckoj cirkulocljl. Drug! dec poglovlja telnog faktora hiperpolarizacije (endothelium-derived hyper
predstavlJa jednosfavan farmokoklneficki model koji polarising factor - EDHF, Poglavlje 18). Mi cemo se ovde
opisuJe na I<ojl noeln karakterlstike resorpclle. raspode zadrzati na katabolizmu Jekova pOSIedstvom hepatickog
Ie, metabollzma i izlucivanJa odreduju prom.enu kon P450 sistema.
centraclje leka u krvl u funke/JI vremena. prl razlleltim
rezimima dozironja leko.
METABOLIZAM LEKOVA
woo
Zivotinje su razvile slozene sisteme koji detoksikuju egzo
gene supstance, ukljucujuci i karcinogene i toksine prisutne
}1it;!l.jpJlQijaj.e..pr{)Ces.Jte.v.ergibinog..uklanjanja..leka.i~J:!rg!!:.... u otrovnim biljkama. Lekovi su poseban slucaj egzogenih
n.i~m<!JA!!'!QjL$~~luly1t.p,r.Qc.es.a:.me.tahQlizma..ijzl1J.2.iYfY!i~,.,. jedinjenja i, kao i alkaloidi biljaka, cesto pokazuju izratenu
....J~~E'3~,MEi~.2lk~ql~J.iuc.uj.e.. enzimsku.konxerziju,.. hiralnost (lj. postoji vise ad jednog stereoizomera), sto se
06 jednog l1em.ijskog . oblika,u"drugi,.,dok seizlucivanje.sastoji o.draZava na njihov sveukupan metabolizam. Metabolizam
lekova uklju~uje dye vrste biohemijskih reakcija, koje su po pridu intracelularnim enzimima, ali je njihova eliminacija
mate kao reakcije Ii reakcije IIfaze. One se,cesto, iako nije putem bubrega neefikasna, zbog pasivne reapsorpcije u tubu- .
pravUo, odvijaju jedna za dmgom. lima (videti str. 112).
R~Qij~,li~esu.katabo1icke (npr. oksidacija" redukci
ja':ili hidroliza),. <l prQl~"dLce~tQJJggmijskiteaktilliji"i,_ Stereoselektivnost
t~'4'pat:~42~mQ',RQP,~~gJQkignJj! .Uj,.J~ikau!iI:iX9,g~!liif~g Mnogi klinieki znaea:ini lekovi kao sto je sotalol (Poglavlje
4p()laznQg.lekll,.....Rel,ikcije,Il"faze.cSt1.jllnt~'(anaboliCke) 17), varfarin (Poglavlje 20) i ciklofosfamid (Poglav~je 50),
"i' tddj~b':l,h!!2~i\!K!1~i.i\l.Jl{t,Cf)ato,zEU'mUtatiJWl~1YM1tW.~, predstavljaju smese stereoizomera, Cije se komponente raz
neiiktiwih proizvoda (iako postoje izuzeci, npr. aktivni suI Ukuju ne sarno po fannakodinamiekoj aktivnosti, vee i po
fitnTmeta'60lltDiiioksidila, aktivatora kalijumovili kanala, svom metabolizmu i mogu slediti potp'uno razlicite metabo
koji se koristi u lecenju jake hipertenzije; Poglavlje 18). U li~ke puteve. Nekoliko klinicki znaeajnili interakcija uklju
reakcijama I faze, u molekul se cesto uvode relativno reak euje stereospecificnu inhibiciju metabolizma jednog leka
tivne grupe, kao sto je hidroksilna (proces je poznat kao drugim (poglavlje 50). U pojedinim slueajevima, izgleda
"funkcionalizacija"). Ove grupe potomsluze kao mesto na da se i toksicnost leka vecim delom more pripisati jednom
pada konjugacionih sistema, koji za 1\iih vezuju supstituente od stereoizomera, koji ne mora neophodno biti i nosilac far
kao to je glukuronid (slika 8.1). Obe faze obieno smanjuju makoloske aktivnosti. Zbog toga regulatome viasti sada ape
liposolubilnost, stimulisuci tako renalnu eliminaciju. luju da bi novi lekovi, kada je to izvodljivo, trebalo da se
Reakcije I i II faze odvijaju se uglavnom u jetri, iako sastoje od cistih stereoizomera, kako bi se izbegle pomenute
se neki lekovi metabolizuju u plazmi (npr. hidroliza suksa- , komplikacije.
metonijuma uz pomo6 holinesteraze u plazmi; videti Pogla
vlje IS), pluCima (npr. razlieiti prostanoidi; videti Poglavlje
15) iIi crevu (npr. tiramin, salbutamolj Poglavlja 9, 22).
REAKCIJE I FAZE
Mnogi hepatieki enzimi za metabolizam lekova, ukljueuju6i
i citohrom P450, smesteni su u glatkom endoplazmatskom P450 MONOOKSIGENAZNI SISTEM
retikulumu. Oni se ~esto nazivaju "mikrozomnim" enzimi. Priroda, klasifikacija i mehanizam aktlvnosti
rna, zato ~to se pri homogenizaciji i diferencijalnom centri P450 enzima
fugiranju endoplazmatski retikulum raspada na vrlo male CitoJlrom P450 enzimi su hemoproteini koji eine veliku fa
fragmente, koji se talo~e tek posle produZenog centrifugira miliju ("superfamiliju") srodnih, ali razlieitih enzima (svaki
nja pri velikoj brzini u "mikrozomnoj" frakciji. Da bi lek se oznaeava oznakom "CYP" iza koje sledi definisan niz
u organizmu dospeo do o'lili enzima, mora da prode kroz brojeva i slovo). Enzimi semedusobno razlikuju u sekven
celijsku membranu. Polarni mf}lekuli prolaze znatno sporije cama aminokiselina, regulaciji indukujuCim i inhibirajucim
od nepolarnih, izuzev ako ne Ji?ost~ie specifieni transportni agensima i specificnosti reakcija koje katalizuju (za pregled
mehanizmi (Poglavlje 7), tako qaje intracelularni metaboli videti Nelson et aI.,1996). RazliCiti clanovi familije imaju
zam uop~teno manje VaZan za polarne nego za liposolubilne odvojene, ali eesto preklapajuce supstratne specifienosti, ta
lekove. Tako se polarni lekovi uglavnom izlucuju neprome ko da pojedini enzimi deluju na iste supstrate, ali razlicitim
njeni u urinu. Obmuto, nepolami lekovi mogu vrIo brzo da briZinama. Pr~cBcavanje P450 enzima i kloniranje cDNK
Faza 1 Faza2
Oksidacija
Konjugacija
Hidroksllacija
Dealkilacija
Deaminacija
Hidroliza
Primer ,hOH
~O~
eOOH
AroeoeH 3
V' (r-!
eOOH
-e--...,.. 0eOOH
roO"
varfarin
terfenadin
Aspirin
Gllceril trinitrat
Izosorbld dlnltrat
Levodopa
Lldokain
! Metoprolol
Morfin
2 3 4 5 6
\ Propranolol
Danl ,
$albutamol
Primel'ljen benzpiren
Verapamil
boUti I faze su u najvecoj meri odgovomi za toksicnost leka mnogo veca doza leka je potrebna kada se primenjuje
(videti Poglavlje 52); prema tome, toksicnost se povecava sa per os, nego drugim putevima primene;
indukcijom enzima. Karcinogena aktivnost odredenih polici postoje znacajne individualIle razlike u stepenu pre
klicnih ugljovodonika je udruZena sa povecanim stvaranjem sistemskog metabolizma odredenih lekova (videti Pogla
visokoreaktivnih proizvoda oksidacije (npr. epoksidi), koji vlje 51), pa su u slucaju per os primene ovakvih lekova
mogu da ostete DNK. efekti nepredvidivi.
Mehanizam indukcije nije u potpunosti razjaSnjen, ali
je sHean onom ukljucenom u delovanje steroidnih i drugih
hormona koji se vezuju za receptore u jedru (videti Pogla
vlje 3). Najdetaljnije proucavani indukujuci agensi su poli
ciklicni aromaticni ugljovodonici. Oni se vezuju za mesto
za vezivanje liganda na rastvorljivom proteinu, koji se ozna
cava kao receptor za aromatiene ugljovodonike (aromatic
hydrocarbon - Ah-receptor). Ovaj kompleks se potom pre Metabolizam tekova
nosi u jedro aktivnos6u mehanizma za transport Ah-recep
tora i vezuje za specificne sekvence DNK, stimuli~uci tako Reakclje I faZe ukljueujuoksidaclju. redukcljui hldrolizu:
transkripciju gena CYPlAl. Pored stimulacije transkripcije, -oblono nastaje hemijskireaktlvnijiprolzyod. ponekad
farmakolo$ki. aktiYan, tQks.Ie&1'I111 karplnogen,
neki indukujuci agensi (npr. etanol, koji indukuje CYP2El
-:,. ,Ce$toll~ljuQuju rnonppkslgenazni sl$~em u kojem.clto-.
kod Ijudi) takode stabilizuju iRNK ili P450 protein. hrom P450'Igra kljucnu ,u,iogu. '. .... ... ......
Reakclje II faze p~dstavljaju' konjugaciju (npr. sa giuku. '.
PRESISTEMSKI METABOLIZAM
ronskom klselincim)teaktlvnlh grupa(casto uvectenlh u
molekuI reakcljama I:faze) I oblono nastaju neaktlvnlpro .
(METABOLIZAM PRVOG PROLAZA)
Izvodi kojl sa brzo Izlueuju. .. . .
letra (iii ponekad zid creva) preuzima i metabolizuje poje Nekl. proizvodl konjugaclje. kojise ,izluouju putem .fuel.
dine lekove toliko efikasno, da je kolicina koja stiZe u si reaktiviraju sa u qrevui,ponovoresorbuju.
Indukcija enzima drugiml!?~o.)lirna. i hemijskim supstanca
stemsku cirkulaciju znacajno manja od resorbovane kolici
.ma mo~e znaeejno ubrzatln1(itab()li~mlekova' u jetrl-' .
ne. Ovo je poznato kao presistemski iii metabolizam prvog
PoJedlnl lekovl. pOkazoJllbrz."rhetab()li:!~~prVogproIEJ~
prolaza, koji dovodi do male bioloske raspolo~ivosti, cak za"u jairl I %OOgt09a nisku blClloku raspolozivostkada
i kada se lek dobro resorbuje iz creva. On je od znacaja za se primEmeper os. .
10 . mnoge klinicki vazne lekove (tabela 8.2).
FARMAKOLOSKI AKTIVNi METABOLITI LEKA je zbog toga danas u velikoj meri u terapijizamenio terfena
din. Nekroza jetre je retka, ali ponekad fatalna komplikacija
U pojedinim slueajevima (videti tabelu 8.3) lek postaje far~
anestezije halotanom. Izazvana je imunolo~kom senzibiliza
makoloki aktivan rek kada se metabolizuje. Na primer: aza
cijom na nove antigene koji nastaju trlfluoroacetilovanjem
tioprin, imunosupresivni lek (poglavlje 16), metabolizuje
proteinajetre (Poglavlje 52). Disulfiram inhibira CYP2El i
se do merkaptopurina, a eoalapril, inhibitor angiotenzin
znacajno smanjuje stvaranje trifluorsircetne kiseline u toku
konvertujuceg enzima (Poglavlje 18) podle~e hidrolizi do
anestezije halotanom, sto predstavlja interesantnu moguc
svog aktivnog oblika enalaprilata. Ovakvi lekovi, kod ko
nost upotrebe disulftrama za spreeavanje hepatitisa izazva
jib samo polazno jedinjenje ne poseduje aktivnost, poznati
nog halotanom.
su kao prekursori (prolekovi - pro-drngs). Oni se ponekad
namemo razvijaju Sa eiljem da se prevazide problem kon
trolisanog oslobadanja leka (Poglavlje ;1). Metabolizam
mo~e kvalitativno promeniti farmakoloku aktivnost leka.
Aspirin inhibira neke funkcije tromboeitlt i ima antiinflama
I
tornu aktivnost (Poglavlje 16 i 20). Lek se hidrolizuje do
salieilne kiseline (slika 8.1), koja ima antiinflamatornu, ali Lekovi se znaeajno razlikuju po brzini izlucivanja putel~ bu
ne i antitrombocitnu aktivnost. U drugim sillcajevima, meta brega, pocevsi od penicililla (Poglavlje 45), koji se skoro
boliti imaju farmakolo~ku aktivnost slicnu polaznom leku potpuno ukloni iz krvi pri jednom prolasku kroz bubrege,
(npr. benzodiazepini, od kojih muogi formiraju dllgodeluju do diazepama (Poglavlje 36), koji se izuzetno sporo ukla
ce aktivne metabolite, koji su odgovorni za trajanje s9dacije nja. Brzina izlucivanja veeine lekova je negde izmedu ova
i posle uklanjanja polaznog leka), Postoje takode i slucajevi dva slucaja, a metaboliti se skoro uvek brZe uklanjaju od
gde su metaboliti odgovorni za toksicnost. Primeri su hepa polaznog leka.~izma.,zna~Da..za.renalllU~" ...
totoksienost paracetamola (videti Poglavlje 52) I toksleni ekskreciju lekova IU:
~~I'.Il~'"
Tabela 8.3 Prlmerl lekova koJI daJu aktivne III tokslcne metabolite
Neaktivan lek (prekurzori) Aktivan lek Aktivan metabolit Toksican metabollt Videtl pogl.
Enalapril )0 Enalaprilat 18
Zidovudin ---------------)0.)0 Zidovudin trifosfat 46
'F'lZioQICI
;m oQgovor
:::l
~
0::
'2
'E
::..
.. S
0
Vi
c: E
:l..
~
52
.c
~:l..
:i'{~",:,"''i':
0
0 2 4 6 8 7
Brzina protoka urina (ml/min) Dani
Slika 8.5 UtlcaJ pH urina na IzluclvanJe lekava. A Klirans fenobarbitona kod psa u funkeiji brzine protoka urine. Kako
je fenobarbiton kiseo, alkalisanjam urlna nJegov klirens se poveeava oko pet puta. 8 Izlucivanje amfetamlna kod Ijudl. Zakl
selJavanjem urina pova6ava sa brzina ranalne elimlnaclje amfetamina, uz'smanjenJe njegove koncantraclJe u plazmi i efekta
na mentalno stanje ispitanlka. (Prama: Gunne & Anggard 1974 In: Torrell T et a!. (Ids) Pharmacology and pharmacokinetics.
Plenum, New York.)
ELiMINACIJA LEKOVA IZRAZENA KAO KLIRENS metabolizuje u jedinici vremena. U ovom slucaju CLmO! ozna
cava brzinu metabolizma.
Renalni klirens, CLr' definille se kao zapremina plazme koja
sadcli odredenu kolicinu supstance, koja se ukloni putem
bubrega u jedinici vremena. Izraeunavase iz vrednosti kon
centracije leka u plazmi, Cp' koncentracije leka u urinu, Cu' i
IZLq9~~N~~iiP4T~M'~YPl~tjiJjj.iM~~{i.ir~'i'.r"\
EKSKRECI.lA).I.~N1];RQH~P~l1~~i
CIRKULACIJA' .. . . '. '......... '. '... .
.
brzine protoka urina, Vu' prema obrascu:
CL = CuVu (8.1)
r Cp Celije jetre prenose razlicite supstance, ukljucujuci i leko
ve, iz plazme do zuci pomocu transportnih sistema sHerrih
CL, mnogo varira za razlicite lekove, i krece se od manje
od 1 ml/min do teorijskog maksimuma odredenog renalnim
protokom plaZlne (oko 700 ml/min, sto je odi'edeno mere
njem klirensa p.aminohipume kiseline (PAHj, cija je renal Tabela 8.5 Lekovi koji se u vellkom stepenu
na ekskrecija blizu 100%). Glavne determinante, kao sto je IzlucuJu nepromenjeni u urlnu
prethodno objasnjeno, su brzina aktivne tubulame sekrecije
i brzina pasivne reapsorpcije. Za malu, ali znacajnu grupu Procenat Izlucenog laka Lekovl
lekova koji se ne inaktiviraju metabolizmom, brzina renalne 100-75 Furosemid, gentamicin,
eliminacije je glavni faktor koji ogranicava duzinu njihovog metotreksat, atenolol,
delovanja (tabela 8.5). Primena ovih lekova zahteva pose dlgoksln
ban oprez kod osoba sa srnanjenom renalnom funkcijom,
ukljucujuCi starije i pacijente sa renalnim oboljenjima iIi ne 75-50 Benzllpenicilin, cimetidin,
kom te~kom akutnom boleMu. oksitetraciklin, neostigmin
Koncept klirensa takode je koristan za kvantifikovanje
-50 Propantelln, tubokurarln
metabolizma lekova. Ovde se klirens moze izraziti kao za
premina plazme koja sadrzi odredenu kolicinu leka koja se 113 .
III
'5' 4
_QdnQs~uprofil&kQJlcentI:acij!J~ka,Posti~ll;t.ihJ.kraz~.. ~
'E
..~Jicjtim.. deloY.im~m'gallizm~Y.,"tgkQ"Lll!l.ko:n,.ene",leka; ~ 2,
.:
.~~~~~~ f~~?~~~~~e~~~~~~!!!En~!l ~
.tY~:2i ~~,~i,s,~..~!,~~!~!!!2~!~~dinami~1~pe!.'l~~j.~ , 0~'F$~~~~~~~~
"~e~.na0IWJ:~l~:'.,, tj ..9~~~ji!2i~~~!:~!l!~!.l!l!~!'~.~!Je:, o 3.5
;,t, ,s.~.:s.YQJPJLr~9~l?!QJ:QnhJ!l"~g!J);t,,l?rlm,~~~.~~~tglll
,',. ,~,g~~~1Ja).
13.9
i
25 50
Sati
Doza,Q
(per os)
I
Resorpclja : kres
I
Doza,Q
o 25 50
(intravenski)
Sat!
... Velma lekova sledi kinetiku prvog reda, gde je brzina elimjnaci cip istL KoncentracUa Ce rasti do proseene ravnotcZne kon
je direktno srazmema koncentraciji leka. Koncentracija leka tada centracije, pribliZi10 eksponeucijalno u toku vremeua, ali ce
d
Ispravan rezim doziranja, medutim, ne utice na prosecnu
lnC(t) "'lnC(O) ~ t (8.3) sepostiZe posle tri do pet poluvremena eliminacije. Brze po
d
stizanje je mogu6e ako se'zapocne sa veoom dozom. Takva
Logaritaroski prikaz C(t) u funkciji t daje pravu liniju sa na udarna doza ponekad je korisna kada se zapocinje lecenje
gibom -GLto/Vd Negativna vrednost ovog na~iba (CLio/V';> lekom cije je poluvreme eliminacije dugo u poredenjy sa
je konstanta brzine eliminacije, ker Poluvreme, tll2' je lako urgentnoscu klinicke situacije, ~to moze da bude slucar kod
razumljiv parametar, obmuto srazmeran ke!' To je vreme po tretmana sreanih aritrnija lekovima kao Sto Btl amjod~ron
trebrio da G(t) opadne za 50% ijednako je In21kel (0.693Ik.I). i digoksin (Poglavlje 17). Po novo se mora naglasiti da}ed
Prema tome, poluvreme eliminacije je odredeno Vd i CLIot' nostavno ponaSauje predvideuo jednoprostomim mode16ill
EFEKT PONAVLJANOG DOZIRANJA telesnih prostora, narocito onih u kojima se ravnoteza sporo
Lekovi se cesee daju ponavljano nego kao pojedinacne in uspostavlja, kao sto je masno tkivo, za rezult8i: iroa dodatne
jekcije. Kontinuirana infuzija se moze smatrati grani/)nim eksponencijalne komponente u modelu koje opisuju ukupno
, slucajem ponavljanog doziranja. Tada, koncentracija leka u kineticko ponasanje, i u praksi su dva iii tri prostora cesto
plazmi raste do postizanja ravnoteZne koncentracije, odno neophodna da bi se obezbedila realna simulacija (videti u
CLlot
kao da se on sporo injicira u krvotok. Radi kinetickog mo
Koncentracija leka se eksponencijalno priblizava ravnote deliranja, trarisfer leka sa mesta primene u ceutralni prostor
znoj vrednosti (stika 8.8). Kl?d ponavljanih injekcija (svaka pribliZno se moze predstaviti konstantom brzine, k,es (vide
sadrZi dozu Q) situacijaje nesto komplikovanija, alije prin ti slika 8.6). Ovo podrazumeva da je, u svakom trenutku,
15
~
s0
E Slika 8.8 Ponasanje predvide
til
'rr infuzije prlmanjana u to~u 4 da
'E 5
ukupne kolieine laka podeljene, u
~
t::
0
.osam jednaklh doza; kriv!!l C efekt
115
brzina resorpcije direktno proporcionalna koli~ini leka koja
koncentraciji leka u prostoru iz kojeg se lek preuzima. Ovo
joo uvek nije resorbovana., 8to je u najboljem slucaju gruba
je korlstan nacm da se ilustruju neki osnovni principi, ali
aproksimacija realne situacije. Uticaj spore resorpcije na po
je ocigledno uproscavanje ftzioloske situacije. Osobine raz
rast i pad koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena
licitih delova organizma, kao ~to su mozak, masuo tkivo i
prikazanje na slid 8.9. Krive pokazuju efekt proirenja faze
mi~j6i, prllieno se razlikuju medu sobom, kada je u pitanju
resorpcije iste ukupne kolicine leka u toku razlicitog vreme
njihova prokrvljenost, particioni koeftcijent i permeabilnosi
na. U svim slueajevima, lek se potpunoresorbuje, ali se mak
njihovihkapilara za lekove. Ove razlike, koje se kod jedno
simalna koncentracija javlja kasnije, niZa je i vrh Je manje
prostomog rnodela ignori~u, Zllaeajno utieu na vremenski
oatar, sto je resotpcija sporija. Kada je resorpcija zamena,
tok raspodele i delovanja leka, pa je dosta napora ulagano
koncentracija leka u plazmi opada sa istim poluvremenom
u matematicku analizu slo!enijih modela (videti Rowland
eliminacije, nezavisno od brzine resorpcije.
and Tozer, 1995). Oni su van okvira izlaganja ove knjige,
I
a verovatno i izvan onoga ~to je za praksu korlsno, jer su
't'Kod mrmakokinetskog modela koji je ov/e predstavljen, povr
eksperimentalni pod.aci 0 farmakokinetskim svojstvima leka
sina ispod krive promena koncentracija leka u plazmi u vremenu
(cesto se skraceno obelefava kao AUC area under the plasma retko dovoljno tacni i reproduktivni da bi omogucili da se
concentration time curve) direktno je proporcrorialna ukupnoj koli slozeniji modeli kriticki testiraju.
cini leka koja je uvedena u plazmatski prostor, nezavimo od brzine Dvoprostomi model, koji uvodi odvojen perifemi
kojom lek ulazi. Odnos AUC posle per os i intravenske primene,
prostor, koji predstavlja tkiva i komunicira sa "central!iim"
zbog toga, moze se upotrebiti za odredivanje frakcije malno pri
menjene doze koja dospeva u krvotok, a prema tome, i za merenje plazma1skim prostorom, mnogo pribliZoije opisuje realnu
bioloske raspolozivosti (videti str. 99). Ako se nemetabolisan lek situaciju, bez preteranog komplikovanja.
u potpunosti rellorbuje posle primene per os, AUC 6e biti isti kao
i posle intravenske primene, pa je bioloska raspoloZivost 100%:
Nepotpuna resorpcija, iii razgradnja presistemskim metabolizmom
pre ulaska leka u plazmatski prostor, smanjuju vrednostAUC poste DVOPROSTORNI MODEL
per as primene. Promene u brzini resorpcije, me4utim, ne utwu na Dvoprostorni model predstavlja siroko koris6enu aproksi
vrednostAUC. Pod uslovom daje resorpcija potpuna, odnos izme
maciju, gde su tkiva zajedno svrstana u periferni prostor.
du brzine primene i ravnoteme koncentracije leka u plazmi GOOna
cina 8.4) ne zavisi od k"", iako ce oscilacija u koncentraciji leka u Molekuli leka mogu da ulaze i izlaze iz perifemog prostora
plazmi sa svakom dozom biti manja, ukoliko je resorpcija spora. samo preko centralnog prostora (slika 8.10), koji obicno cini
plazma (Hi plazma i neki ekstr'avaskulami prostori, u slucaju
nekih lekova koji se narocito brzo raspodeljuju). Posledica
SLOZENIJI KINETICKI MODEll
dodavanja dodatnog prostora u model je uvodenje druge eks
Do sada smo razmatrali jednoprostomi farmakokineticki ponencijalne komponente u predviden proftl koncentracije
modelkod koga je uvedena pretpostavka da su brzine re leka u plazmi, tako da se on sada sastoji iz brze i spore faze.
sorpcije, metabolizma i izlucivanja direktno proporcionalne takva zavisnost se cesto srece eksperimentalno, a rnnogo se
~ ~
'' ~
'1:: 10
'6 ~
.92, E
(J) -320
E E
f.':! tll
:t:
...
.0 Q.
~ ::J
III
'EN 5
c:
.!!!
0.
::J
~
III
10
m :~
u
:0 g
~ c:
IS
~ c:
c:
~
0 0 ~
0 8 16 24
Satl
Satl
Slika 8.9 Efekt spore resorpclJe leka na koncentraclJu u plazmi. A Pona~anJe predvldeno jednoprostomim modelom za
lek koji se razlicitim brzinama resorbuje iz creva, III sa mesta davanJa InjekclJe. Poluvreme eliminacije Je 6 h. Poluvreme resorp
clje (tll2res) je oznaceno na grafiku. (Nula oznacava trenutnu resorpciJu, ~to odgovara intravenskoj primeni.) Uoelte da je mak
simalna koncentraciJa leka u plazml smanJena I odlozena sporom resorpcljom. dok je duzlna trajanja dejstva neto produ!ena.
B Vrednosti koncentracija teofilina u plazmi kod Ijudi pri primenl Iste doze aminofillna per os Iintravenski. (Prema: Swintowsky
J V 1956 jAm Pharm Assoc 49:395.)
116
'('I ..
JrlJ..I~ ,
I
: klzl
I
i ro
0,5
'B'
t
Izlucivanje
-~
c
!S
0.2
:::.:::
.,
\ . Slika 8.10 Dvoprostorni farmakoklnetski model. .-J 0.1 I
0 12, 24
Sati
o ...,Ql1ClltrIl9jj~JLpl~~m,i),.QY9,~~~.SW;Jl~ziX~,,~!!J,?{.ifr:of11.
, '.
. ' --':),,' \ I !,',- . >" ","F ..;,', ;,,>,.. :, :-:- ,'1,:,. <.", ':, ,i;,:: j:,.:'" ';, ", 'i,;:::'" .' ;','.' ,\>:,... Ji-::\'-;-, :.j ;,:'.:;L -)i.:- .-...~:;.; ;.,';.,,'\':'
I'EN 100
It!
a
::I
It!
'5'
. 50
c:
~
0
0 2 4 6 8 10 o 2 6 8
Dani Dani
Slika 8.13 Poredenje nesaturaclone i saturacione kinetike lekova primenJenih per 0$ svaklh 12 sstl. A Krive prika<l:uju
imaginarni lek, koji se pri najnifoj dozj ponasa alieno antiepileptlku fenitoinu, ali je njegova kjnetika Iinearna. B Krive koje prika
zuju saturacionu klnetiku izvedene su iz poznatlh farmakokinetskih parametara za lenition (videti Poglavlje 39). Uoelle: (I) da
se ravnolezno stanje ne postlm prj visim dozama fenitoina. kao j (ii) da malo povecanje doze posle odredenog vremena ima
za rezultat neproporcionalno veliki efekt na koncentraciju u plazmi. Kod linearne kinetike ravnotezna koncentraCija u piazmi je
dlrektno srazmerna dozl. (Krive su konstruisane uz pomoc programa za farmakokinetsko modeliranje - "Sympak", elji]e autor
Dr J G Blackman. University of Otago.)
18
Benton R-E, Honig P-K, Zamani K, CantHen<! L-R, Woosley R,L 1996 Kbarasch E-D. Hankins D, Mautz D, !hummel KE 1996 Identification of
Grapefruit juice Illte{S terfenadine phaml8ooldlletics, resulting. in pro the enzyme responsible tor oxidative halothane metabolism: implica
longation of repoiarization on the electrocardiogram. elin Pharmacol tions for prevention of halothane hepatitis. Lancet 347: 1367-1371
Ther 59: 383-388 (Sok ad grejpfruta zauzima v/solo mesto upotencijal (Dokaz daje eYNE) znacajan u metabolicloj oksldaciji halotana kod
nofataln!m, col i Vf.oina neuobicajenlm, interakcijama) (judi: "jedna doza disuff/rama m01e da pokaze efikasl1u profilaksu kod
Boobis AR, Edwards RJ, Adams D-A, Davjes D-S 1996 Dissecting the hepatitisa izazvanog halotanom ")
function of P450, Br J ClinPharmaco142: 81-89 (Upotreba antlpeptid Lin J-H, Lu A-Y 2001 lntcrindividual variability in inhibition and induc
nih antltela usmerenlh na odn:uiftne delove hUmanlh P450 em/ma) tion of cytochrome P450 enzymes, Annu Rev Pharmacol Toxieo! 41:
GODZIIlez FJ, Kottekwa K-R 1995 Cytochromes P450 expression systems, 535-567
Aunu Rev Pharmacol Toxicol 35: 369-390 (KalaliliCki aklivan P450 Nelson D-R, Koymans L, Kamataki T et al. 1996 P4S0 superfamily: update
enzim maZe se pojaviti u baklerijskim celijama, telijama kvasca ilisi on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomencla
sara)
ture. Pharmacogenetics 6: 1-42 (Klasffikacija 5upeifamilije P450 en
Gooderhljm N-J, MUrrllY S, LY,llch A-M et al. 1996 Heterocyclic amines:
zima)
evajUlltion of their role in diet associated human cancer, Br J Clin Phar
Park B-K, Kitteringharn N-R, PinnohamOO M, Tucker G-T 1996 Relevance
maot 42: 91-98 (Heteroclklitni aminl stvaraju se tokom spremanja
hrane. Posle unose'l/a mesa, oni se rellorbuju / prevode, u humanoj of induction of human drug-metabolizing enzymes: pharmacological
jelri pomoCu CYP1A2, u gen%b/ifne hidroksilamine; biolosk;a /spit! and toxicological implications. Br J ClinPharmacol41: 477-491 (Raz
vanja pokazuju da IIU oni I mulageni i karclnogeni, Nas/avak price je mOira mehaniczam i biolo8ki z~acaj indukcije enzima. obuhvatajuCi i
nocna moral) teSliranjf! toksicnostilkarcinogenosti za /love lekove)
Halpert JR'1995 Structural basis of selectjve eytochrome P450 inhibition. Raunio H, Pasanen M, Maenpaa J, Hakkola J, Pelkonen 0 1995 Expressiol1
Aunu.Rev Phannacol Toxicol35: 29-53 (Dodatne karakleristike izoen ofextrahepatic cytochrome P450 in humans. In: Pacifici a.M, Fracchia
zima - selekllvnih P450 inhib/tora i n}ihovih ci{jnih enzima kojl odreilu GM (00) Advances in drug metabolism in man. European Commis
ju selekllvnost inhibilora) sion, Luxembourg pp. 233-287 (Razmatra anabolii!ke limkcije P450
Henderson Let ai, 2002 St John's wort (Hypericum perforatum): drug inter enzima lod /judi)
actions and clinical outcomes. Br J Clin Phannaco154: 349-356 (Raz Rowland M, Tour T~N 1995 Clinical pharmacokinetics: concepts and ap
malra indukciju CYP450 iioenzima i P-glikoproteina kamponenlama iz plications, 3rd edn, Willijllls & Wilkins, Baltimore, MD (OdliCan tekst
ovog bl/jnog "leka ') kojije autor preskromrW op/sao kao "bukvar". Naglasava se klinicka
Hutt AJ, Tan SoC 1996 Drug chirality and its clinical significance. Drugs primena)
52: 1-12 (Kratakpregledni rad) Sueyoshi T, Negishi M 2001 Phenobarbital response elements of cyto
Kane G-C, Lipsky J-J 2000 Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clinic chrome P450 genesand nuclear rJ,lceptors. Annu Rev Phannacol Toxi
Proc 75: 933-942 col 41 : 123-143
119
HE
Hemijski medijatori i
autonomni nervni sistem
Nekoliko godina kasnije, ranib tridesetih godina XIX veka, Dale kontrakcija i relaksacija glatkih misica;
je pru.Zio uverljive dokaze da je acetilholin trallsmiterska sup
stanca i u neufomuskulamoj sinapsi poprecno-prugastih misiea i
sve egzokrine i neke endokrine sekrecije;
u autonomnim ganglijama. Jedan od kljuceva Daleovog uspeha kontrakcija srcanog misica;
leZao je u visokoj osetljivosti bioloskog ogleda, konkretno dor energetski metabo!izam, narocho U jetri skeletnom
zalnog misiea pijavice, U merenju oslobadanja acetilholina (vi misiou.
deti Poglavlje 6). Hemijska transmisija na simpatickim nervnim
zamecima pokazana je priblimo u isto vreme i vrlo slicnim meto lzvestan stepen autonomne kontrole takode postoji i kod
dama kao i holinergi~ka. Cannon i njegovi saradnici na Harvardu
prvi su nedvosmisleno pokazali fenomen bemijske transmisije na nekih drugih sistema, ukljutujuci bubrege, imuni sistem i
zamccima simpatickih nerava, pomoeu eksperimenata in vivo, somatosenzorni sistem, iako njen fiziolo~ki znacaj jos uvek
u kojima je pokazano da tkiva, u~injena preosetljivim na adrena nijejasan. .
lin prethodnom denervacijom 'simpatikusa, reaguju, nakon kraee Olavna razlika izmedu atitonomnih i somatskih efe
pauze, na transmiter osloboden stirnulacijom simpatickih nerava
u drugim delovlma tela. Hemijski identitet transmitera, izuzetno
rentnih puteva je u tome, ~to se prvi sastoje iz dva neurona,
slicnog adrenalinu,ali ne i identicnog sa njim, izazivao je tokom organizovana u serije, dok kod drugih jedan motoneuron
mnogo godina konfuziju, sve do 1946. godine, kadaje von Euler povezuje CNS i vlakno skeletnog misiCa (slika 9.2). Dva
pokazao daje to njegov nemetilovani derivat, noradrenalin. neurona u autonomnom putu poznata su kao preganglijski
i postganglijski. U simpatilSkom nervnom sistemu njihova
sinapsa nalazi se u auionomnim ganglijama, koje su iz
PERIFERNI NERVNIslSTEM van CNS i sadrfe nervne zavrSetke preganglijskih vlakana
i celijska tela postganglijskih vlakana. U parasimpatickim
Periferni nervni sistem sastoji se iz sledecih glavnih eleme putevima postganglijske 6elije uglavnom se nalaze u ciljnim
nata: organima, pri cemu se izolovane parasimpaticke ganglije
nalaze samo u glavi i vratu.
autonomnog nervnog sistema, koji ukljulSuje i enterieki SimpatilSki preganglijski neuroni imaju svoja 6elijska
nervni sistem; tela u lateralnim rogovima sive mase torakalnih i lumbalnih
somatskih eferentnih nerava koji inervisu skeletne niisice; segmenata kilSmene moidine, a vlakna napustaju kiemenu
somatskih i visceralnih aferentnih nerava. mozdinu u spinalnim nervima cineci skup aferentnih vlakana
toralwlumbalnog simpatikusa (thoracolumbal sympathetic
U ovom poglavlju fokusiracemo se na autonomni nervni sis outflow). Preganglijska vlakna ostvaruju sinapse u paraver
tem, kojije tokom dugog vremenskog perioda zauzimao cen tebralnom l~ncu simpatickih ganglija, koje lezi bilateralno
tralno mesto u fannakologiji hemijske transmisije. Aspekti na obe strane kicmenog stuba. Ove ganglije sadrZe celijska
somatske eferentne transmisije razmatraju se u Poglavlju 10. tela postganglijskih simpatickih neurona, lSiji se aksoni
Aferentni nervi (narocito nemijelinizovani nervi.koji sluZe ponovo pridruzuju spinalnim nervima. Drugi, namel\ieni or
i za nocicepciju i za druge funkcije, videti Poglavlje 40) ganima trbusne duplje i karlice, imaju svoja ceJijska tela u 123
POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Simpaticki ParaslmpatU~ki
Paravertebralni
simpatlaki - - - Praganglijska
Segmentna ,lanae
Postganglijska
aferentna vlakna (outflow) (bllateralan)
Slika 9.1 Osnovni plan autonomnog nervnog sistema slsara. (M, medularni; C, cervikalni; T, torakalni; L, lumbalni;
~ S, sakralni; GI, gastrointestinaln!.) , /
ACh Somatski
,,'c,4r.+---------< (nik) Skeletnl mi1'l16 eferentnl sistem
Sllka 9.2 Acetilholln (ACh) i noradrenalin (NA). kao transmlteri u perlfamom nervnom slstemu. Oznacena su dva
glavna tlpa aeetilholinskog receptora, nikotinski (nik) i muskarinski (mus) (vldeti PoglavlJe 10).
124
grupi nepamih prevertebralnih ganglija u trbusnoj 8upljini. u zidu creva. Procenjuje se da ima vie celija u ovom sis
Jedini izuzetak u strukturi koj u cini sistem dva neurona (dvo~ temu nego u kicmenoj moZdini i da one funkcionalno ne
neuronska struktura) je inervacija sni nadbubreZne flezde. mogu jednostavno da se uklope u podelll na simpatikus i
Celije koje luce kateholamine mi nadbubtemc flezde su, parasimpatikus. Merentni nervi, kako iz simpatickog, tako
po efektima, modifikovani postganglijski simpatiCki neu i iz parasimpatickog sistema, zavrsavaju se nn enterickim
roni, a nervi koji do njih dolaze su ekvivalent preganglijskih neuronima, kao 8to neld idu direktno do glatldh misioa,
vlakana. zlezda i krvnih sudova. Neki entericki neuroni delllju kao
Parasimpaticki nervi potieu iz dYe odvojene regije mehanoreceptori iIi hemoreceptori, obezbedujuci lokalne
CNS. Sirup kranifalnih aferentnih vlakana parasimpatikusa refleksne puteve koji mogu da kontrolisu gastrointesti
(cranial outflow) cine preganglijska vlakna nekih krani nalnu funkciju bez spoljasnjih uticaja. Entericki nervni
jalnih nerava, konkretno okulomotornog nerva. (koji nosi sistem je farmakolold kompleksniji od simpatickog iIi
parasimpati/1kU inervaciju za oko), facijalnog i glosofarin parasimpatickog sistema i ukljucuje mnoge neuropeptide i
gealnog nerira (koji nose vlakna za pljuvacne zlezde i nazo druge transmitere, kao 8to su 5-hidroksitriptamin (5-HT, se
farinks) i vagusnog nerva (koji nosi vlakna za organe grudne rotonin), azotoksid i ATP i cesto se opisuje kao skup "malih
i trbu~ne duplje). Ganglije leie rasute u blizini ciljnih organa mozgova" van CNS, koji lice na one kod beskicmenjaka.
i postganglij~~euroni su vrlo kratki, u poredenju sa onima Na nekim mestima (npr. u visceralnim glatkim misicima
u simpatikusnom sistemu. Parasimpaticka vlakna narnen creva i mokracne beliike i u srcu) simpaticki i parasimpaticki
jena organima trbuha i karlice izviru kao sirup sakralnih sistem proizvode suprotne efekte, ali ima drugih, u kojima
alerentnih vlakana (sacral outflow) iz kicmene moZdine u deluje samo jedan od ta dva dela autonomnog sistema.
spletu nemva, poznatom kao nervi erigentes (posto stimu Znojne zlezde i vecina krvnih sudova, na primer, imaju
lacija ovih nerava izaziva eiekciju genitalija - cinjenica sarno simpaticku inervaciju, dok cilijami misic oka ima
od izvesnog macaja za one koji Sl1 odgovomi za vestaCkn sarno parasimpaticku inervaciju. Bronhijalni glatki misio
inseminaciju stoke). Ova vlakna ostvaruju sinapsu u grupi ima sarno parasimpaticku (konstriktornu) inervaciju (mada
rasutih pelvickih gangl\ja, dok kratka postganglijska vlakna je njegov tonus veoma osetljiv nacirkuli8uci adrenalin ~
odlaze do ciljnih tkiva, kao 8to su mokracna besika, rek koji deluje verovatno vise u smislu inhibicije konstriktome
tum i genitalije. Ove pelvicke ganglije nose i simpaticka i inervacije nego direktno na glatki mi~i6). Arterije rezisten
parasimpaticka vlakna i ova dva dela nisu anatomski raz cije (videti Poglavlje 18) imaju simpaticku vazokonstrik
dvojena u ovoj regiji. tornu inervaciju, ali ne i parasimpaticku inervaciju; umesto
Entericki nervni sistem (pregledni radovi: Furness and toga, konstriktorni tonus antagonizuje bazalno oslobadanje
Costa, 1987; Goyal and Hirano, 1996) sastoji se od neu azotoksida iz endotelnih celija (videti Poglavlje 14). Ima i
rona iz celijskih tela koja leze u intramuralnim pleksusima dmgih primera, kao 8to su pljuvacne zlezde, gde dva sistema
proizvode pre sliene, nego suprotne efekte.
Stoga, greka je smatrati simpaticki i parasimpaticki
sistem fizioloskim oponentima. Svaki od njih slufi svojoj
fizioloskoj funkciji i maZe da bude manje iIi vise aktivan u
Osnovna anatomlja autonomnog
Parasimpatioke ganglije oblono leze blizu iii unutar cilj sekreciju, frekvenclju i snagu srCane kontrakclje I neka
Skup simpatickih aferentnlh vlakana (sympathetic out Simpatlcki i paraslmpatickl sistem Imaju suprotne efekte
flow) napusta eNS u torakalnim I lumbalnim kicmenim u nekim sltuacijama (~pr. kontrola frekvencije rada srca,
korenovima. Simpaticke ganglije tvore dva paraverte gastrolntestinalnog glatkog misica), all na I u drugim (npr.
bralna lanca, plus neke ganglije u srednjoj IInlJI. pljuvacne zlezde, cllijaml mlsic).
EnteriCkI nervni sistem sastoJI se Iz neurona kOJi leze u Simpaticka aktivnost povecana je u stresu (odgovor "bor
intramuralnim pleksusima gastrolntestlnalnog trakta. On ba ill bekstvo"). dok paraslmpaticka aktlvnost domlnlra
prima impulse iz simpatiCkog i parasimpatickog sistema, za vreme sltost! I mlrovanja. Oba sistema obezbet'fuju
ali moze da deluje i sam za sabe u kontroli motornih I traji1u flzlolosku kontrolu speciflcnlh organa pod normal
sekretornlh funkclja creva. nlm okoinostima. kada telo nlje u ekstremnoj sHuaclji. .
125
1"_''"''''''"''',',,"'. 2: HEMUSKI MEDIJATORI
'sistema u izazivanju reakcija "borba iIi bekstvo" u hitnim DALEOV PRINCIP
situacijama, ali su takve situacije retke za ve6inu zivotinja. U
Daleov princip, ustanovljen 1934. godine, tvrdi, u savre
svakodnevnom zivotu, autbnomni nervni sistem fukcionise
menom obliku: "Zreo neuron oslobada isti transmiter (iIi
neprekidUo, u smislu kontrole specificnih lokalnih funkcija,
transmitere) na svim svojim zavrSecima".
kao sto je pruagodavanje promenama poloZaja tela u pros
"Dale je smatrao malo verovatnim da bi jedan neuron mogao da
toru iii fizickoj aktivnosti (videti Janig and MacLachlan,
skladiSti i oslobada razlicite transmitere na razlicitim za~a
1992); popularni koncept kontinuuma od jedne krajnosti nerava i to njegovo misljenje potkrepljivali su fiziololki i nenrohe
"odmaranja j varenja" (parasimpatikus je aktivan, simpati mijski dokazi. Poznato je. na primer, da aksoni motomih neurona
kus prigusen); do krajnje nuMe po sistemu "borba iIi bek imaju ogranke koji ostvaruju smapsu sa intemeuronima kifmene
moidine, kao dodatak g\avnom ogranlru koji inervUe vlakna akelet
stvo" (simpatikus je aktivan, parasimpatikus prigusen) pred
nih miSiea na periferiji. U skladu sa Daleovim principom, transmiter
stavlja previse pojednostavljenusliku. i na centralnim ina perifemim nervnim zavriecima je acetilholin.
U Tabeli 9.1 navedeni su znaeajniji autonomni odgovori
Novija istraZivanja, medutim (videti Marder, 1999), su'gerisu
kod Ijudi. I
da ima situacija u kojima se iz razliCitih zavrSetaka isUflg neu
rona oslobadaju razliciti transmiteri. Nadalje, mi ada z;namo
TRANSMITERI UAUTONOMNOM NERVNOM
da veCina neurona oslobada vise od jednog transmitem(vi
SISTEMU
deti Kotransmisija, u daljem tekstu) i da mogu da merijaju
svoj repertoar transmitera, na primer za vreme razvoja iIi kao
Dva glavna transmitera koja de1uju u autonomnom sistemu
odgovor na povredu. ~taviSe (videti dalji tekst), ravnoteza
su acetilholin i noradnlna1in; njihovo mesto delovanja she
koktela medijatora oslobodenih iz nervnog zavr~etka moze
matski je prikazano na slici 9.2. Ova shema takode poka
da varira u zavisnosti od stanj a nadraZaja i pod uti~em
zuje tip postsinaptickog receptora sa kojim transmiter stupa
presinapticke modulacije. Daleov princlp je, naravno, bio
u interakciju na razlicitim mestima. (Opsirnije 0 tome u
smisljen mnogo pre nego, sto je ova kompleksnost postala
Pogiavljima 10 i 11). Vaze neka opsta pravila:
poznata i danas je verovatno proslo vretne njegove upotrebe,
Sva motorna nervna vlakna koja napustaju CNS oslo mada iU cistunci zacudo neodlucni da ga napuste.
badaju acetilholin, koji deluje na nikotinske receptore
(iako je u autonomnim ganglijama manji deo ekscitacije DENERVACIJSKA PREOSETWIVOST
rezuItat aktivacije i muskarinskih receptora; videti Po (SUPERSENZITIVNOST)
glavlje 10). Poznato je, uglavnom iz rada Cannona na simpatickom
Sva postganglijska para&impaticka vlakna oslobadaju nervnom sistemu, da ako se nerv presece i dozvoli se da
acetilholin, koji deluje na muskarinske receptore. njegov zavdetak degenerise, struktura koju taj nerv inervise
Sva postganglijska simpaticka vlakna (sajednim vaznim postaje preosetljiva na transmitersku supstancu koja se
izuzetkom) oslobadaju noradrenalin, koji moze da deluje oslobada na nervnim zavrsecima. Na primer, skeletni misi6,
iIi na a- iIi na p-adrenergicke receptore (videti Poglavlje koji normalno reaguje na ubrizgani acetilholin sarno ako se
11). Izuzetak je simpaticka inervacija znojnih zlezda, velika doza daje direktnou arteriju koja napaja taj mi~ic,
gde se transmisija vrsi preko acetilholina, koji deluje posle denervacije odgovorice kontrakturom na mnogo man
na muskarinske receptore. Kod nekih vrsta, ali ne i kod je kolicine acetilholina. Drugi organi, kao 8to su pljuvaene
Ijudi, vazodilataciju u skeletnim misicima proizvode zlezde i krvni sudovi, pokazuju slicnu preosetljivost na acetil
holinergicka simpaticka nervna vlakna. hoHn i noradrenalin kada degenerisu postganglijski nervi, a
postoji dokaz da putevi u CNS pokazuju isti fenomen.
Acetilholin i noradrenalin daleko su najvaZniji medu au "Pozna1i su neld mehanizmi, koji doprinose denervacijskoj preo
tonomnim trasrniterima i centralni su za razumevanje far setljivosti, a opseg i mehanizmi ovog fenomena variraju od organa
makologije autonomnog sistema. Medutim, autonomni neu do organa.
.roni oslobadaju i mnoge druge hemijske medijatore (videti Proliferacija receptora. Ovo je narocito izrazeno u skeletnom
mii6u, u kome se posle denervacije broj holinergicklh receptora po
dalji tekst), ciji funkcionalni znacaj postepeno postaje sve
ve6ava 20 iii vie puta; ovi receptori, nonnalno lokalizovani u regia
jasniji. nu zavrSne ploce vlakana, sire se preko cele povrsine. U dr\lgim regi
jama cesto se izvestava 0 mnogo manj em pove6anju broja receptora
(oko dva puta), ali ima i primera da uOpSte ne dolazi do promene.
NEKI OPSYI PRINCIPIHEMIJSKE TRANSMISIJE Gubitak mehanizama za uklanjanje transmitera. U noradrener
gickim sinapsama gubitak preuzimanja noradrenalina u neurone
(videti Poglavlje 11) doprinosi znaeajno denervacijskoj preosetlji
Sustinski proces u hemijskoj transmisiji oslobadanje vosti. U holinergickim smapsaina javlja se delimiean gubitak ak
medijatora i njihova interakcija sa receptorima na ciljnim tivnosti holinesteraze.
celijama - opisani su u Poglavlju 4, odnosno Poglavlju 3. Povecanapostsinapticka reaktivnost. U nekim slucajevima, post
Ovde se bavimo nekim opstim odlikama hemijske trans sinapticka 6elija postaje preosetljiva bez odgovarajuceg povecanja
broja receptora. Na primer, glatke miSicne celije postaju delimicno
misije, od narocitog znacaja za farmakologiju. Mnogi od
depolarlsane i pojacano podrdljive i ovaj fenomen doprinosi zila
ovih principa takode vare i za CNS i njima cemo se baviti cajno njihovoj preosetljivosti. Mehanizatn ove promene i njegov
26 u Poglav lju 3 L znafuj za dr\lge sinapse nUe poznat.
HEMIJSKI MEDIJATORII AUTONOMN! NJ:RYNISISTflVl
Krvnl sudovl
Arteriole
Koronarne Konstrikclja a
Miicne Dllalacija ~2 Bez efekta
Visceralne KonstrlkclJa a Bez efekta
Koine Konstrikclja a Bez efekta
Moidane KonstrikciJa a Bez efekta
Erektllnog tkiva Konstrikcija a DllataciJa ? M3
PIJuvaenih zlezda Konstrikcija a DilataciJa ? M3
Vene KonatrlkclJa a Bez efekta
Dllataclja 132 Bez efekta
UnutrasnJi organ!
Bronhlje
Glatki miic Bez simpatleke Inervacije, ali ~2 KonstrlkclJa M,
dllatira ga clrkuliuci adrenalin
Zlezde Bez efekta Sekrecija M,
Gastrointestinalnl trakt
Glatki miSic MoUlltet ~ 01 ' 02' ~2 Motilltet t M3
Sflnkteri Konstrlkclja O2 , ~2 Dilataclja M3
Zlezde Bezefekta SekreciJa M,
Sekraclja zeludaene M1
kiseline
Uterus
Gravidni . Kontrakcija 0 Varijabilan
Negravidni Relaksacija 132
Muikl polni organ I Ejakulacija a Erekcija ?
Oko
Zenica Dilatacija a Konstrikcija Ma
Cilijarni miic Relaksacija (blaga) ~ Kontrakcija
Ko.ta
ZnoJne zlezde Sekrecija (uglavnom holinergieka) a Bez efekta
Pllomotorl a Bez efekta
Pljuvacne zlezde SekreciJa o.~ Sekrecija M,
Suzne ilezde Bezefekta
Bubreg renina Bez efekta
Jetra Gllkogenoliza
Glukoneogeneza 0.132 Bez efekta
127
Preosetljivost moze da se javi, ali je manje izrazena, kada acetilholina, kao u mienteriCkom pleksusu, a acetilholin
je transmisija prekinuta procesom koji ne predstavlja prese takode inhibise oslobadanje noradrenalina. To su primeri
canje nerva. Na primer, ako se farmakoloki blok ganglij heterotopnih interakcija, gde jedan neurotransmiter utice na
ske transmisije produzava tokom nekoliko dana, on izaziva oslobadanje drugog. Takode se javljaju homotropne interak
izvestan stepen preosetljivosti ciljnog organa; dugotrajna cije, u kojima transmiter, vezujuei se za presinapticke auto
blokada postsinaptiekih receptora takode izaziva prolifera receptore, utice na nervne zavrietke iz kojih je osloboden.
ciju receptora, to eini eeliju preosetljivom kada se ukloni Ovaj tip autoinhibitome povratne sprege sna.zno deluje na
blokirajuCi agens: Fenomeni slieni ovome bitni su za eNS, noradrenergiekim nervnim zavrSecima (Starke et aI., 1989).
gde takva preosetljivost moze da izazove naknadno pojaea Jedan od najjaeih dokaza je da se kolicina noradrenalina,
nje suprimiranog efekta ("rebound effect"), kada se lekovi oslobodenog iz tkiva u odgovoru na ponavljanu stimulaciju
koji ometaju sinaptieku transmisiju prvo daju neko vreme, simpatiekih nerava, pove6ava 10 pum iIi vise u prisustvu
a potom obustave. antagoniste koji blokira presinapticke adrenergicke recep
tore (Poglavlje Ih Ovo sugerise da oslobodeni noradrena
PRESINAPTICKA MODULACIJA lin moze da inhibise dalje oslobadanje za najmanje 90%.
SHeno stanje verovatno postoji i u holinergickim nerv
Presinapticki zavrseci, koji sintetisu i oslobadaju transmiter nim zavrecima, g4e oslobadanje transmitera moze da se
u odgovoru na elektrienu aktivnost u nervnom vlaknu, eesto poveea antagonistima koji blokiraju autoinhibitomo delo
su i sami osetljivi na transmiterske sup stance i druge supstan vanje acetilholina na zavrietku. I u noradrenergiCkom i u
ce koje mogu da se lokalno proizvode u tkivima (za pregled holinergickom sistemu presmapticki receptori se farmakolo
ne radove videti Starke et aI., 1989; Fuder and Muscholl, ski razlikuju od'postsinaptickih re~eptora (videti Poglavlja
1995). Takvi presinapticki efekti mogu da delujuzajedni6ki 10 i 11), a ima lekova koji de1uju selektivno, kao agonisti i
i inhibiraju oslobadanje transmitera, ali oni mogu i da ga po
antagonisti, na pre- i postsinapti~ke receptore.
jaeaju. Slika 9.3 pokazuje inhibitorne efekte adrenal ina na
Holinergicki i noradrenergiCki nervni zavrseci reaguju ne
oslobadanje acetilholina (izazvano elektrienom stimulaci
sarno na acetilholin i noradrenalin, kao ~to je ranije opisano,
jom) iz postganglijskih parasimpatickih nervl1ih zavretaka
vee i na druge supstance koje se oslobadaju kao kotransmi
u crevima. Ovo oslobadanje noradrenalina iz okolnih
teri, kao to su ATP i neuropeptid Y, ili nastaju iz drugih
simpatickih nervnih zavrsetaka moze takode da inhibira
izvora, ukljueujuei azotoksid,prostaglandine, adenozin, do
oslobadanje acetilholina. Noradrenergicki i holinergicki
pamin, 5I-fT, gama-aminobuternu kiselinu (GABA), opio
nervni zavrseci cesto leze zajedno, blizu jedni. drugima u
idne peptide i mnoge druge supstance. Fizioloska uloga i
mienterickom pleksusu; kao posledica toga, suprotni efekti
farmakolo~ki znacaj ovih raznih interakcija jo uvek su
simpatickog i parasimpatickog sistema imaju za posledicu
nedovoljno ispitani (videti pregledni rad Vizi, 2001), ali je
ne sarno suprotne efekte dva transmitera na glatke miiene
opis autonomnog nervnog sistema, predstavljen na slici 9.1,
eelije, vee i inhibiciju oslobadanja acetilholina delovanjem
nesumnjivo previse pojednostavljen. Slika 9.4. pokazuje
noradrenalina na parasimpaticke nervne zavrsetke. Slicna
neke od glavnih interakcija izmedu autonomnih neurona i
situacija postoji i u srcu, gde je pokazana uzajamna pre
sumira mnoge hemijske uticaje koji regulisu oslobadanje
sinaptieka inhibicija; noradrenalin inhibira oslobadanje
transmitera iz noradrenergickih neurona.
Presinapticki receptori regu1iu oslobadanje transmitera
uglavnom uticajem na ulazak Ca2+ u nervne zavrsetke (vide
ti Poglavlje 4). Veeina presinaptickih receptora pripada re
<3 '2 500 '-' 15 min ceptorima vezanim za G-proteine (videti Poglavlje 3), koji
<x: .-
Ql E kontrolisu funkciju kalcijumskih i kalijumskih kanala preko
'[ij g:j
~g
drugih glasnika koji regu1iu stanje fosforilacije proteina
~rna.
~ kanala iIi direktnom interakcijom G-proteina sa kanalima.
o~ Oslobadanje transmitera je inhibirano kada je inhibirano
otvaranje kalcijumskih kanala, iIi kada je poveeano otvara
nje kalijumskih kanala (videti Poglavlje 4); u mnogim slu
Stim. 0.4 Hz eajevima oba mehanizma dejstvuju istovremeno. Presinap
Adrenalin II!IIIIII III III II!! ticka regulacija receptorima vezanim direktno za jonske
(ilmol/l) 0.5 1.0 1.0 0.5 kanale (jonotropni receptori, videti Poglavlje 3), vise nego
G-proteinima, takode se javlja (videti MacDermott et aI.,
Slika 9.3 Inhibitorni efekt adrenalina na oslobadanje 1999). Nikotinski hol~nergicki receptori su u tom smislu
acetilhollna (ACh) iz postganglljsklh paraslmpatlcklh
nerava u ileumu zamorca. Intramuralni nervi su stimulisani posebno vawi. Oni pospesuju oslobadanje drugih transmi
elektricnim putem gde je naznaceno, a acetilholin koji se tera, kao sto je glutamat (videti Poglavlje 32), a veruje se
oslobodio u tecnost kupatila odredivan je bioloskim ogledom. da je vecina nikotinskih receptora u CNS lokalizovana pre
Adrenalin snazno inhibira oslobadanje acetilholina (Iz: Vizi
sinapticki. Drugi primer je GABAA receptor, koji deluje
ES. Prog NeurobioI1979;12: 181)
128 tako da inhibira oslobadanja transmitera (videti Poglavlja 4
Endotelne
6ellje
Slika 9.4 Presinaptilka regulaelja oslobadanJa transmltera Iz noradrenergicklh I holinergicklh nervnlh ~vrSetaka.
A Pretpostavljene homotropne i heterotropne interakcije izmedu slmpatickih nerava. B Neki od poznatih inhibitornih i stimulatornih
uticaja na oslobadanJe noradrenalina iz simpatickih nervnlh zavr~etaka. (ACh, acetl/holin; A, adrenalin; NA, noradrenalin; NO,
azot oksid; NPY, neuropeptld Y; PG, prostaglandin; PGE, prostaglandin E; 5-HT, 5-hidroksltriptamin.)
129
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
i 32). Verovatno je da drugi jonotropni receptori, kao to su 8to povecavaju iii smanjuju njihovu propustljivQst i tako
oni koje aktiviraATPi 5-HT (Poglavlje 12) takode utieu na kontrolisu obrazac d~olarizacije ceJije. Neuromodulacijaje
oslobadanje transmitera, ali je dokaz manje uverljiv nego siroko definisani termin imine moiemo nedvosmislena da
kod acetilholina i GABA. raspoznamo na funkcionalnoj, anatomskoj iii bihejvioralnoj
osnovi, kako se tacno razlikuje neurotransmiter od neuro
modulatora. Naeelno, medutim, neuromodulacija ukljucuje
POSTSINAPTICKA MODULACIJA
sporije procese (koji zahtevaju od nekoliko sekundi do neko
Hemijski medijatori eesto deluju na postsinaptieke struk liko dana) od neurotransmisije (koja zahteva milisekunde);
ture, ukljueujuCi i neurone, glatke misicne celije, celije dalje, neuromodulacija se odvija preko kaskada intracelu
sreanog misica itd., na takav nacin da je obrazac njihove 'lamih glasnika (Poglavlje 3), a ne preko jonskih kanala koje
podrazljivosti iii spontanog okidanja izmenjen. U mnogim kontroliSu ligandi. Neki aspekti ovog terminoloskog prob
slueajevima, kao sto je to kod presinaptieke modu~ac~e, ovi lema diskutuju se u Poglavlju 15.
mehanizmi izgleda ukljueuju promene u funkciji ~cijum
skih ilili kalijumskih kanala, koja ukljueuje druge gl~snike.
OSTALI TRANSMITERI, PORED ACETlLHOLINA I
Spori ekscitatomi uticaj, izazvan raznim medijatorima, Kao 8tO je ranije pomenuto, acetilholin i noradrenalin nisu
ukljucujuci acetilholin i peptide, kao sto je supstanca jedini autonomni transmiteri. Sa velikim kajanjem mazemo
P (videti Poglavlje 40), na mnoge perifeme i centralne .Cia se prisetimo da je to nagovesteno jo~ pre mnogo godina,
neurone, nastaje uglavnom kao posledica smanjenja .kada je primeceno da autonomna transmisija u mnogim
propustljivosti za K+~ Nasuprot tome, inhibitorni organima ne moze da se u potpunosti blokira lekovima
efekt mnogih opijata uglavnom je rezultat poveeanja koji uklanjaju svaki odgovor na pomenute transmitere .
propustljivosti za K+. . Skovan je !alostan, ali otporan tennin "neadrenergieka
Benzodiazepinski anksiolitici (Poglavlje 36) deluju neholinergicka" (NAN C) transmisija. Kasnije su fluores
direktno na receptore za GABA (Poglavlje 32) u smislu centne i imunocitohemijske metode pokazale da neuroni,
pospesivanja njihovog inhibitomog efekta. Ima nekih ukljueujuci autonomne, sadrfe mnoge potencijalne transmi
dokaza da lekovi kao sto je galantamin deluju slicno tere, cesto nekoliko njih u istoj 6eliji. Jedinjenja za koja se
na nikotinske holinergieke receptore u smislu pojaeanog veruje da funkcionisu kao NANC transmiteri ukljucujuATP,
ekscitatomog efekta acetilholina u mozgu, sto je moZda vazoaktivni intestinalni polipeptid, neuropeptid Y i azotok
od znaeaja za upotrebu takvih lekova u tretmanu sid (videti sliku 9.6 i tabelu 9.2), koji funkcioni~u na post
demencija. ganglijskim nervnim zavrSecima, kao i supstanca P, 5-HT,
Neuropeptid Y, koji se oslobada kao kotransmiter sa GABA i dopamin, koji igraju ulogu u preganglijskoj trans
noradrenalinom na mnogim zavrsecima simpatickih nera misiji (videti za sveobuhvatni pregled Lundberg, 1996).
va, pojacava vazokonstriktome efekte noradrenalina,
eime znatno pojacava transmisiju (slika 9.5); mehanizam
KOTRANSMISIJA
nije poznat.
Verovatno je pre pravilo nego izuzetak, da neuroni oslobadaju
Prethodno opisani pre- i postsinapticki efekti cesto se na vise odjednog transmitera iIi modulatora (Lundberg, 1996),
zivaju neuromodulacijom, posto medijator deluje u smislu od kojih svaki stupa u interakciju Sl\ specificnim recep
povecanja iii smanjenja efikasnosti sinaptieke transmisije torima i proizvodi efekte, cesto i pre- i postsinaptieke. Mi
bez direktnog transmiterskog dejstva. Mnogi neuropeptidi, smo tek na pocetku spoznaje funkciona1nih implikacija
na primer, utieu na membranske jonske kanale na taj naein ovog saznanja (Kupfemlann, 1991). Primer kotransmisije
J
" &I
130
HEMIJS"!
Siika 9.6 Kotransmislja noradrenalin/ATP u vaz deferensu zamorca. Prikazane su kontrakciJe tkiva, nastala kao odgovor
na pojedlnacnu elektricnu Stimulaclju koja izaziva ekscitaciju simpatickih nervnlh zavrsataka. Bez prisustva bloklraju6eg agenSB.
proizvodi sa odgovor u vidu krive sa dva paralalna vrha (C). Prv! vrh sa selektivno uklanja suraminom (S), antagonistom ATPa,
dok se drug! vrh blokira prazosinom (P), antagonistom 0l-adrenerg!ckih receptora. Odgovor se elim!nise u potpunosti kada au
( oba leka prisutna. (Reprodukcivano sa dozvolom iz: von Kugelglen and Starke. Trends Pharmacol Sci 1991;12: 319-324) )
noradrenalinlATP na simpati~kim zavrsecima pokazanje na Jedan sastojak koktela (npr. pepdd) moze da se ukloni
slici 9.6 i najbolje prouOOili primeri i mehanizmi su sumirani iii inaktivira sporije od <!rugog (npr. monoamin) i stoga
u tabeli 9.2 ina slikama 9.7 i 9.8. stigne do ciljeva udaljenijih od mesta oslobadanja
Neko bi se mogao zapitati - sta bi mogia da bude funkcio i proizvede dugotrajnije efekte. Ovo izgleda da je,
nalna prednost kotransmisije, u poredenju sa pojedina~nim na primer, sluooj sa acetilholinom i hormonom. koji
transmiterom koji deluje na razli~ite receptore? Postoje na} oslobada gonadotropin u simpati~kim ganglijama (Jan
manje dye prednosti: and Jan, 1983).
Ravnoteza oslobodenih transmitera moZe da varira pod
razli~itim okolnostima. Na simpati~kim nervnim zavrse
cima, na primer, gde se u odvojenim vezikulama skladi
!lte noradrenalin i neuropeptid Y, ovaj drugi se oslobada
uglavnom pri visokoj frekvenciji stimulacije (Stjarne,
1989), tako da razlicito oslobadanje jednog iIi drugog
Transmiteri autonomnog nervnog
medijatora moze da bude rezultat razli~itih obrazaca
sistema
impulsa. Razli~iti efekti presinaptickih modulatora su
takode moguci; na primer, aktivacija p-adrenoceptora
inhibira oslobadanje ATP, dok pojaCava oslobadanja nor
Glavn! transmiteri su ~~tmJPI!IJJ!!Q.I!lJ!r!,nali!1 adrenalina iz simpati~kih nervnih zavrsetaka (GonQalves
Preganglljski neuron; su holinerglcki; ganglijska transmi et a!., 1996) .
sija odvija se preko nikotinsklh holinil!1l!9Klh recep-tora
(Iako su ekscltacljski muskarinskl;;~Ptori takode p~t~~
nl na postganglijskim celijama).
PREKID DELOVANJA TRANSMITERA
Postganglljski FJlra~!ickLneuroni su~,rglg.Kilpe-
duju preko 1!!':!.karLI"I~~!Q!'!3.2!l.p.t.2ra u clljnimorganima. Sinapse u kojima se prenos impulsa vr~i hemijskim putem,
Postganglijski slmpatickl neuron! su uglavnom IlQ@Qr~: a koje nisu peptidergi~ke (Poglavlje 13), obavezno imaju
~I9lcki, lako SLi-Mkf I~!~ (npr. znojne 1Iezde). mellanizam za brzo uklanjanje oslobodenog transmitera,
takO da njegovo delovanje ostaje kratko i lokalizovano.
Transmiteri razliciti od noradrenalina i acetllholina
(NANC transmiteri) takode se koriste u velikoj merl u U holinergi~kim sinapsama (Poglavlje 10), oslobodeni
autonomnom nervnom sistemu. Najvatnlji au azotoksld. i;) acetilholin vrlo brzo se inaktivira u sinapti~koj pukotini
; vazoaktivni intestinalni polipeptid (parasimpaticki), ATP acetilho}inesterazom, ali u vecini slu~ajeva (videti sliku
i neuropeptid Y (simpaticki). Drug!, kao sto le 5-hidroksi 9.9), delovanje transmitera se prekida aktivnim ponovnim
'trlptamin (5-HT), gama-aminobuterna kiselina (GABA) t preuzimanjem u presinapti~ki nerv iIi u pomoene eelije, kao
dopamin, takode igraju Izvesnu ulogu. 810 je glija. Takvo ponovno preuzimanje zavisi od transport
Kotrarismlsija je opSti fenomen. nih proteina, od kojih je svaki specifican za dati transmiter
(Borowsky and Hoffmann, 1995; Nelson, 1998). Ovi proteini 131
P.OGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
TabeJa 9.2 Prlmeri NANC (neadrenergi6kih.neholinergicklh) transmltera i kotransmltera u perlfernom nervnom slstemu
Nepeptldni
Peptidni
GABA, gama-aminobuterna kiselina; 5HT, 5-hidroksltrlptamin; NO, azotoksid; NA, noradrenalin; ACh, acetilholin; GnRH, hormon
koji oslobaCia gonadotropin; CGRP, peptid vezan za gen za kalcltonin (calcitonin gene related-peptid); VIP, vazoaktivni intestlnaln!
polipeptid,
Parasimpaticki Simpaticki, .
4,;Odf~~t~,: ..
. .
/"Y ACh i ATP 'Of,
pripadaju razlicitim porodicama membranskih proteina, od kulima transmitera, blisko su povezani sa membranskim
kojih svaki poseduje 12 transmembranskih heliksa. Razliciti transporterima. Membranski transporteri obicno deluju kao
clanovi porodice pokazuju selektivnost za svaki od glavnih kotransporteri za Na+, C1- i transmiterske molekule; postoji
monoaminskih transmitera: npr. transporter za noradrena ulazni gradijent za Na~ ("nizbrdo"), koji obezbeduje energi
lin (eng!. norepinephrine transporter - NET), koji prenosi ju za ulaz transmitera ("uzbrdo"). Simultani transport jona
noradrenalin, serotoninski transporter, SERT, koji prenosi sa transmiterima znaci da ovaj proces stvara zbimu struju
S-HT. Transporteri za glutamat i GABA pokazuju ve6u preko membrane, koja moze direktno da se meri i da se kori
raznolikost; opisano je nekoliko podtipova svakog od njih sti za pra6enje procesa transporta (Brew i Attwell, 1988).
(Seal iAmara, 1999; Nestler et aI., 2001). Vezikularni trans Vrlo slicni mehanizmi su odgovomi za druge fizioloske
132 porteri (Poglavlje 4), koji pune sinapticke vezikule mole transportne procese, kao to su preuzimanje glukoze
moze da irna znaeajnu ulogu u efektiIDa ishernije u tkivima
kao to au srce i mozak (videti Poglavlja17 i34).
Kao !lto cerno videti u sledeCim poglavljirna, i membran
ski j vezikularni transporteri su mete za razne lekove i defmi
sanje fizioloske uloge i farmakolokih karakteristika ovih
molekula je u fokusu savremenih istrativanja.
interakcije
Prekursor
transmitsra
' - - - - Inaktlviran.-/'@
transmltsr 10 ~
' --- se kre6u u suprotnom smeru. Ovi proces! su dobro
karakterlsani za mnoge transmltere (npr. acetllholin,
monoamini, aminokiseline, ATP). Peptidni medijatori
(videtl Poglavlje 13) razlikuju se po tome 13to mogu da
T budu sintetisani i deponovani u celijskim tellma, a ne u
I
I
I
, ,
135
Holinergicka transmisija
0;
::c
E 150
..s
.l<:
.~
'E
a. 100
~
50
Slika 10.1 Daleoy eksperlment pokazuje da acetlfholin (ACh) Izaziya dYe razli~lte yrste efekata oa krvol prltisak mac
ke. Arterijski pritisakje meren flvinim manometrom kod macaka sa prekidom klemene mofdine (splnalnl preparat - spinal cat).
A ACh Izaziva pad krvnog prltiska usled vazodilatacije. B Veee doze izazivaju i bradikardlju. A I B su muskarinski efekti. C Posle
primene atropina (antagonist muskarlnskih receptora) iste doze ACh nemaju efekta. D U prisustvu atropina. primena mnogo ve
61h dozaACh lzazlva porast krvnog pritlska (stimulaeija slmpaticke ganglije) sa tahikardijom. Sekundarni porast pritiska nastaje
usled dejstva oslobalienog adrenalina Iz nadbubrezne' flezde. Ova] efekat je rezultat aktlvaeije nlkotinsklh receptora. (Iz: Burn
JH 1963 Autonomic pharmacology. Blackwell, Oxford)
oslobadanje azotoksida (videti Poglavlje 14) koji izaziva buciju u mozgu i veoma su heterogeni u odnosu Ila njihovu
relaksaciju glatkog misica. Fiziolo~ki znaoaj ovog pro molekulsku strukturu i lokalizaciju (videti Poglavlje 34).
cesa nije u potpunosti jasan, po~to acetilholin normalno
l' Svi nikotinski receptori su pentameri koji funkcioniliu kao jonslci
inervisane holinergickim vlaknima simpatiokog nervnog sOOaje identifikovano 16 razlilSitih clanova familije; ove subjedini
sistema (videti tabelu 9.1). ce oznacene su kao 0: (devet tipova), ~ (cetiri tipa), 'Y, 1) i E (svaki
Nikotinski efekti odgovaraju efektima acetilholina na nivou dinice odreduje centralnu poru (videti Pog\avlje 3). Svi osimjed
autonomnih ganglija simpatikusa i parasimpatikusa, neuro nog podtipa nikotinskog receptora BOOde alfa i beta subjOOinicu, a
misi6noj spojnici skeletnih misi6a i sekretomim 6elijama taj izuzetak - (0:7)5 podtip, uglavnom se nalazi u mozgu (Poglavlje
Daleova klasifikacija predstavljala je osnov za razlikovanje godina pro!og veka, u izvesnoj men je iznenadila fannakologe.
dYe glavne grupe holinergiokih receptora: nikotinskih i mu lake su waH da su neuromisicna i ganglijska sinapsa fal'makoloski
skarinskih (videti Poglavlje 3). razlicite, odnosno pretpostavljali da se holinergicke sinapse u eNS
NIKOTINSKI RECEPTORI u velikoj meri nepoznat (videti McGehee i Role (1995) j Cordero
Erauskin et al. (2000.
Glavna sinaptlOka Neuromi~icna spoJnica Autonomna ganglija: Mnogi dejovi mozga: Mnogi delovi mozga:
lokalizaclja skeletnih miii6a: uglavnom uglavnom pre- i postsinaptiOki pre- i postsinaptlOki
postsinaptl&i postsinapticki
Membranske Ekscitaclja Ekscitacija Pre- i postslnaptiOka Pre- I postsinapticka (a7)~ receptor:
promene Povecana propustljivost za Poveesna ekscitacija ekscitacija poveean ula%
,(odgovor) katjone (uglavnom Na+ i K+) propustljivost Poveeana Poveesna Ca 2' izaziva
( za katjone
(uglavn0rT) Na+ i K+)
propustljivost za
katjone
propustljivost za Ca" oslobal3anje
transmitera
(uglavnom Na+ i K+)
Agonisti ACh ACh Nikotin Epibatidin (a4M~2)3
CCh CCh Epibatidin DMPP odgovoran za
Suksametonijum Nikotin ACh efekte nikotlna
Epibatidin Citozin u CNS (a7)je
DMPP vezno mesto za
bungarotoksln u
mozgu
(Poglavlje 33)
Antagonist! Tubokurarin Mekamilamin Mekamilamln Metllakonltin
Pankuronijum Trlmetafan Metllakonltin a-Bungarotoksin
Atrakurljum Heksametonljum a-Konotoksln
VekuronlJum a-Konotoksln
a-Bungarotoksln
a-Konotoksin
ali se samo eetiri funkcionalno i fannakolo~ki razlikuju (vi cijom M3 receptora nastaje relaksacija glatkih misica (uglav
deti Goyal, 1989). Pri tome su tri tipa (Mp M2, M3) dobro nom vaskulamih), ~to u stvari predstavlja efekat oslobode
opisana (tabela 10.2). M j receptori (<<nervni) lokalizovani nog azotoksida iz okolnih endotelnih celija (Poglavlje 14).
su uglavnom u centralnom nervnom sistemu i perifemim ne Mp M2 i M3 receptori su takode lokalizovani u odredenim
uronima, kao i u parijetalnim eelijama zeluca. Oni posreduju specifienim strukturama u eNS (videti Poglavlje 27). M4 i
u ekscitatomim efektima, npr. u sporoj muskarinskoj eksci Ms receptori su uglavnom lokalizovani u eNs, ali njihova
taciji izazvanoj acetilholinom u gangliji simpatikusa (Pogla uloga nije u potpunosti objasnjena.
vlje 9) i centralnim neuronima. Ova ekscitacija je posledica Fannakoloska klasifikacija ovih tip ova muskarinskih re
smanjene provodljivosti za jone kalijuma (K+), sto izaziva ceptora uglavnomje zasnovana na ogranieenoj selektivllosti
depolarizaciju membrane. Nedostatak ovakvih efekata ace odredenih agonista i antagonista za njih. Veeina agonista je
tilholina u mozgu verovatno je u vezi sa demencijom (videti neselektivna, ali dYe eksperimentalne supstance, McNA343
Poglavlje 34). Aktivacijom M j receptora dolazi i do poveea i oksotremorin, selektivne su za M j receptore. Karbahol
nja sekrecije zeludaene kiseline posle stimulacije n. vagusa je re1ativno neaktivan na nivou ovih receptora. Znacajnija
(videti Poglavlje 24). selektivnost postoji medu supstancama koje su antagonisti.
M2 receptori (<<sreani) nalaze se u stcu i na presinap~ lako je veCina klasienih antagonista muskarinskih receptora
tiekim nervnim zavrsecima perifemih i centralnih neurona. (npr. atropin i skopolamin, tj. hioscin) neselekivria, piren
Njihova aktivacija ima za posledicu inhibitome efekte, za zepin je selektivni M j antagonist. Galamin, poznat kao mi
koje je uglavnom odgovoma poveeana provodljivost za K+ . orelaksans, selektivni je antagonist M2 receptora. Nedavno
i inhibicija kalcijumskih kanala (videti Poglavlje 4). Putem je otkriveno da je toksin otrovnih zelenih mamba antagonist
aktivacije ~ receptora odigrava se i vagilsna inhibicija rada koji pokazuje visoku selektivnost za muskarinske receptore
srca, kao i presinaptieka inhibicija u eNS ina periferiji. (videti tabelu 10.2). Takode, postoje i neke sintetske supstan
M3 receptori (<<zlezda i glatkih milliea) posreduju uglav ce koje poseduju odredeni stepen selektivnosti (videti Eglen
nom u ekscitatomim efektima kao ~to su npr. stiroulacija se et al. (1999)).
krecije egzokrinih flezda (pljuvacnih, bronhijalnih, suznih Muskarinski receptori pripadaju grupi receptora vezanih
138 itd.) i kontrakcija visceralnih glatkih misiea. Takode, aktiva za G-proteine (G-protein-coupled receptors) (Poglavlje 3).
Tabela 10.2 PodtipoYI muskarlnsklh hollnergl6klh reoeptors
Osoblna Ml M~ M3 M4
(anervnl) (<<areanl) (ilezda I glatklh mltlca)
NaJva2nlja CNS: korteks, Srce: pretkomore. Egzokrine ~Iezde: ?Plu(:a CNS: ekspreslja
lokallzaclja hlpokampus. Glatkl mii(::GI trakt zeludacoe, pljuvaC':ne ltd. CNS: korteks, ogran!etlna samo na
2:lezde: feludaC':ne, CNS: mnoge strukture Glatkl mi~I(:: GI trakt, oko striatum zonu substantia nigra.
plJuvatne ild. Krvnl sudovl: endote) Pljuvaene tlezde
lrislcllijarnl miSI6
Celljskl i IP3 , DAG t cAMP, InhlblciJa t IP3, StimulaclJa
odgovor Depolarlzaclja t provodlJlvosti za i (Ca 2+)1
I
EkscItaclja (spon epsp) jone Ca2+
( t provodljivosti za t provodljlvostl za
jone K ' j o n e K+
Primedba: u tabelisu prikazani samo glavnl podtipovi u tkivlma sisara. Svl podtlpovi se ispoljavaju i u odre(fenim delovima mozga,
ali I u perffernom nervnom slstemu I druglm tkMma. Za detalje, videtl Poglavlje 33 I slede6e radove: Lindstrom (2000), Jonas et al.
Aktivacija clanova nepame grupe (M" M3, Ms) muskarin Wessle et al., 1998), oije jasna uloga ovog acetilholina koji nije
l
ACh receptor
,aza).
ce olakavaju oslobadanje acetilholina (videti Prior et ai., sborg and Jenkinson, 1976) iIi brzi e'kscitatorni postsinap
1995), sto predstavlja mehanizam koji omogucuje pouzdanu field potencijal (brzi epsp) u ganglijskim sinapsama (Skok,
funkciju sinapse tokom produzene aktivnosti. U mozgu (vi 1980). U misicnom vlaknu, 10kalni epp se siri na okolne eks
deti Wonnacott, 1997) vecina nikotinskih receptora 10kalizo citabilne delove miicnog vlakna. U slucl\ju da amplituda
vana je presinapticki, sa glavnom funkcijom u olakavanju dostigne nadraZajni prag, nastaje akcioni potencijal koji se
transmisije od strane drugih medijatora poput glutamata i sid na ostatak vlakna i izaziva kontrakciju (Poglavlje 4).
dopamina. U nervnim celijama, depolarizacija tela iii dendrita br
zim epsp izaziva lokalni protok naelektrisanja. To dovodi do
depolarizacije aksonskog brezuljka, a ako je epsp dovoUno
veliki, nastaje akcioni potencijal. Na slid 10.3 pokazano je
ELEKTRICNE POJAVE PRI TRANSMISIJI U
da tubokurarin, supstanca koja blokira postsinapticke holi
HOLINERGICKIM SINAPSAMA
nergicke receptore (videti str. ISO) smanjuje amplitudu epsp
Acetilholin, dejstvom na postsmapticke membrane nikotin sve dok ne prestane da generise akcione potencijale, iako
skih sinapsi (neuromisicna, ganglijska) izaziva povecanje je eelija sposobna da reaguje kada se antidromno stimulise.
propustljivosti za katjone, narocito za Na+ i K", i u manjoj Vecina ganglijskih celija je inervisana od strane nekoliko
meri za Ca2+. Zbog visokog unutrasnjeg elektrohemijskog presinaptickih aksona i neophodna je simultana aktivnost
gradijenta za Na+ koji postoji duz celijske membrane, dola vise njih za okidanje postganglijskih eelija. Nil. neuromisic
zi do ulaska Na+ i depolarizacije postsinapticke membrane. noj spojnici, jedno nervno vlakno inervi~e odre4eno mi~icno
Ova depolarizacija izazvana transmiterom, naziva se poten vlakno. Ipak, amplituda epp je normalno mnogo ve6a nego
cija/ motorne ploce (epp) u vlaknima skeletnih misica (Gin sto je potrebno za nastanak akcionog potencijala - zaista, 141
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
na. Uprk08 tome, Irallsmisija je i dalje blokirana. Ovaj sekundami tivan za muskarinske receptore; povremeno se korlsti u kIi
uedepolarizacijski blok se takode dogada i Ill! neuromj~icuoj spoj nickoj praksi. Pilokarpin je parcijalni agonist koji pokazuj e
oiei lJ sluca)u ponovljenih doza suksametooljuma (depolarizujuci
miorelaks!lns). Veruje 5e daje desinzitizacija receptora (videti Po
odredeni stepen selektivnosti zit egzokrine flezde i izaziva
glavlje 2) odgovoma za nastanak ovog sekullrlamog bJoka. Vreme stimulaciju sekrecije znojnih, pljuvaenih, suznih i bronhijal
nom dolazi do smalljenja dejstva leka, ali transimsija je i dalje ne nih ~lezda i kontraktilnosti glatkog mistea irisa (videt! dalji
Illoguca zbog desenzitizacije receptor/! na acetilholin. tekst), Slabe efekte ispoljava na srell i glatkim misi6ima ga
strointestinalnog trakta.
o rH,
Acatilholin H3C)l,~CH3 +++ +++ +++ Nama
H,
~?H3
Karbahol H. rcH.
CH,
++ +++ Nama
I
I
t
Metahoiin HC
3
~O H,
+++ + ++ Nama
Muskarin H, ~o(f; H.
H,
+++ Nama
..
H3~H.
Pilokarpin ++ Glau.kom
~
!!!II!
Oksotremorin \J ++ Nama
Efekti muskarinsklh agonista trakta, sto moze izazvati pojavu bolnih kolika. Glatki misi6
ZnajuCi funkciju parasimpatikusa, razumljivi su i glavni mokra6ne be~ike i bronha takode se kontrahuju.
efekti agonista muskarinskih receptora. Znojenje, suzenje, salivacijo i bronhijalna sekreci~
Kardiovoskulorni efekti Muskarinski agonisti izaziva jo Pove6ana je sekrecija egzokrinih zlezda. Zbog efekata
ju usporenje rada srca i smanjenje minutnog volumena. Pad na bronhijama (kontraktilnost i pojacana sekrecija), muska
minutnog volumena je posledica smanjenja kontraktilnosti rinski agonisti mogu izazvati teskoce s disanjem.
pretkomora, jer komore imaju neznatnu parasimpaticku Oko Efekti na oku su od velikog znacaja. Nervi para
inervaciju i pokazuju znatnu neosettjivost na muskarinske simpatikusa inervisu m. constrictorpupillae, koji se proteze
agoniste. Dolazi do generalizovane vazodilatacije (preko kruZno u zenici i m. cUiaris koji ima ulogu u prilagodavanju
azot~oksida, videti Poglavlje 14). Kao posledica ova dva krivine sociva (slika 10.5). Kontrakcijacilijarnog misicakao
efekta, nastaje pad arterijskog krvnog pritiska (slika 10.1). odgovornaaktivacijumuskarinskihreceptorapovIaeicilijar
Mehanizam dejstva muskarinskih agonista u srcu objasnjen no telo napred i unutra i tako smanjuje tenziju suspenzomih
jeu Poglavlju 17. ligamenata sociva dozvoljavajuci socivima da se ispupce i
GlotkimiSiCi Muskarinski agonisti izazi vaju kontrakci na taj nacin smanje svoju ziznu daljinu. Zato je ovaj refleks
ju glatkih mi~ica (izuzev vaskularnog glatkog misiea). Dola parasimpatikusa neophodan za akomodaciju oka na bliski
144 zi do povecanja peristalticke aktivnosti gastrointestinalnog vid. M. constrictorpupillae je vaian ne sarno za prilagodava
Roznjaca
M, constrictor
M, dilatator pupillae DuZies
pupillae
Cilljamo
tela
Vezlvnlligamenti
Sllka 10.5 Prednja k~mora oka pokazuje puteve sekreclje i drenaze o~ne yodice.
nje zenice u odnosu na promene svetlosti, vee i za regulaciju membranu. Stabilna je supstanca, a dejstvo mu traje pribli
intraokularnog prltiska, Epitel,ne eelije, koje pokrivaju ci1i~ Zoo 1 dan.
jamo telo, sporlm i kontinuiranim procesom sekretuju oenu Razni lekovi razlieitog mehanizma dejstva koji se da
vodicu koja otiee u Schlemmov kanal (slika 10.5) koji se nas koriste u terapiji glaukoma zbimo su prikazani u tabeli
nalazi oko oka, blizu spoljne ivice irisa. Intraokularni priti 10.4.
sakje normalno za 10-15 mmHg veei od atmosferskog, sto Betanehol se vrlo retko koristi za praZnjenje mokracne
odrzava oko u blago napetom stanju. Patolosko poveeanje be~ike i stimulaciju motiliteta gastrointestinalnog trakta (ta
intraokulamog prltiska (povezano sa glaukomom) osteeuje bela 10.3). Uglavnom deluje preko MJ receptora i ispoljava
oko i predstavlja jedan od najeescih uzroka slepHa koji se vrlo malo efekata na sreu. U principu, selektivni M2 agonisti
moZe spreciti, Kod akutnog glaukoma dolazi do smetnje u bi trebalo da budu od koristi u terapiji aritmija, ali takvih
oticanju ocne yodice kada je zenica prosirena, posto savija lekova jos uvek nema.
nje tkiva irisa sprecava drenaZu, pove6avajuei intraokulami
pritisak. Aktivacija m. constrictorpupillae, izazvana muska MUSKARINSKI ANTAGONISTI
rlnskim agonistima, pod ovim uslovima dovodi do sniZenja Antagonisti muskarinskih reeeptora (tabela 10.5) eesto se
intraokulamog pritiska, ali kod zdravih osoba ovo dejstvo nazivaju i parasimpatikolitici, jer selektivno blokiraju efek
je malo izrazeno, Poveeanje tenzije cilijamog misiea izazva te aktivacije parasimpatickih nerava. Sve ove supstance su
no ovim lekovima moze takode da ima ulogu u poboljsanju kompetitivni antagonisti. Hemijska struktura im je takva da
drenaze usled efekta na tkivne trabekule kroz koje prolazi pored estarske i bazne grupe u istom odnosu kao i acetilho
Schlemmov kanal. lin, imaju i veliku aromaticnu grupu na mestu acetiI grupe.
Centralni efekti Pored perifemih efekata, muskarinski Dve prirodne supstance, atropin i skopolamin, predstavljaju
agonisti koji pro laze krvno-moZdanu barijeru izazivaju zna alkaloide nadene l.t biljkama iz familije Solanacea. Velebi
eajne centralne efekte usled aktivacije uglavnom M, recep lje (Atropa belladonna) uglavnom sadrZi atropin, dok tatula
tora u mozgu. Mogu nastati tremor, hipotermija i poveeana (Datura stramonium) sadni uglavnom skopolamin. Ove sup
lokomotorna aktivnost, kao i poboljsanje kognitivnih funkci stance su tercijeme strulrture, sto dop!inosinjihovoj liposolu
ja (videti Poglavlje 33). Selektivni M J agonisti su sintetisani bilnosti. Usled toga dobro.se resorbuju iz creva iIi konjukti
zbog moguce terapijske primene u terapiji demencije (videti valne kesice, i takode, ~to je vrlo yaZoo, dobro prolaze kroz
Eglen et al., 1999; Poglavlje 34) ali jos uvek nemaju svoje krvno-mozdanu barijeru. Kvatemami derivat atropina, atro
pravo terapijsko mesto. pin metonitrat, ispoljava slicne perifeme efekte kao i atro
pin, ali ne dovodi do pojave centralnih efekata. Ipratropi
Klinicka primena um, takode kvatemami derivat, primenjuje se inhalacionim
Muskarinski agonisti se uglavnom koriste u terapiji glauko putem kao bronhodilatator. Ciklopentolat i troptkamid su
ma, primenjuju se lokalno u obliku kapi za oei. Pilokarpin tercijami amini koji se primenjuju u oftalmologiji u obliku
je najefikasniji, jer kao tercijami amin prolazi konjuktivalnu kapi za oei. Pirenzepin je relativno selektivni antagonist M1 145
.a;;'YIII"'~~' MEDtJATORI
Ekcitiopat Inhioitor acetilhollnesteraze Primenjuje se u obliku kapi za oei. Moze Ovo poglavlJe
izazvati spazam misica i sistemske efekte
Timolol, karteolol Beta-blokatori Primenjeni kao kapi za oei, ipak mogu izazvati sis- Poglavlje 11
temske neieljene efekte: bradikardiju i
bronhokonstrikciju
Acetazolamld, dorzolamid Inhibitori ugljene anhidraze Acetazolamid se primenjuje sistemski. Neieljeni Poglavlje 23
efekti: diureza, gubitak apetita, imarci, neutropenija.
Dorzolazid se koristi U obliku kapi za oei. Nezeljeni
efekti koje izaziva su gorak ukus i peckanje.
receptora. Oksibutinin i tolterodin su noviji lekovi sinteti Oko Atropin izaziva dilataciju zenica (midrijaza) koje
sani za primenu kod uriname inkontinencije. Iako ne pose su pri tome neosetljive na svetlost. Relaksacija cilijamog roi
duju selektivnost prema odredenim receptorima, izgleda da sica izaziva paralizu akomodacije (cikloplegija) i poremecaj
deluju prvenstveno na mokracnu besiku u smislu inhibicije vida na blizinu. Moze doci do porasta intraokularnog priti
njenog prafujenja. Nezeljeni efekti su tipicni za muskarin ska, sto nije od vaZnosti kod zdravih, ali moze biti vrlo opa
ske antagoniste, poput suvoce usta, opstipacije i poremecaja sno kod pacijenata koji imaju glaukom uskog ugla.
vida. Gastrointestinalni sistem Atropin, pnnenjen u vetim
dozama, izaziva inhibiciju motiliteta gastrointestinalnog
Efekti muskarinskih antagonista trakta. Pri tome inhibicaja nije potpuna, jer su osim acetil
Svi antagonisti muskarinskih rec.eptora po pravilu izazivaju holina i drugi ekscitatomi neurotransmiteri vaZni za funk
slicne perifeme efekte, iako neki od njih pokazuju odredeni ciju mienterickog pleksusa (videti Poglavlje 9). Atropin se
step en selektivnosti (npr. za srce iIi gastrointestinalni trakt), primenjuje u patoloskim stanjima u kojima postoji pojatan
odraZavajuci na taj nacin heterogenost koja postoji izmedu moti,litet gastrointestinalnog trakta; prednost bi mogle imati
muskarinskih receptora (videti str. 138). supstance selektivne za M 3-receptore, ali one su jos u fazi
Glavne indikaeije za primenu muskarinskih antagonista razvoja. Pirenzepin, zahvaljujuCi selektivnosti prema Ml re
prikazane su u tabeli 10.5 i uokvirenom tekstu 0 klinickoj eeptorima, izaziva inhibiciju zeludacne sekrecije u dozama
primeni (str. 148). u kojima ne utice na druge organe i sisteme.
Drugi glatki m;s;t5i Atropin izaziva relaksaciju glatke
Atropln muskulature bronha, bilijamog i urinamog trakta. Refleksna
Inhibici;a sekreci;e Atropin u veoma malim dozama bronhokonstrikeija (npr. tokom anestezije) moze se spreci
izaziva inhibiciju sekrecije pljuvacnih, suznih, bronhijalnih ti primenom atropina. Medutim, atropin ne moze uticati na
i znojnih zlezda i neprijatnu suvocu usta i koze. Neznatno bronhokonstrikeiju izazvanu lokalnim medijatorima kao s10
smanjuje zeludacnu sekreciju. Takode, inhibira mukoeilijar su histamin i leukotrieni (npr. u astmi; Poglavlje 22). Efekt
ni klirens u bronhijama, sto moze izazvati akumulaeiju se na glatki miSic zucnih i urinamih puteva u manjoj merije iz
kreta u plucima. Ipratropium ne izaziva ovaj efekt. raZen, verovatno zbog toga Mo su pored acetilholina i drugi
Srcana frekvenciia Us led blokade muskarinskih re transmiteri (videti Poglavlje 6) od znacaja za funkcionisanje
ceptora u sreu atropin izaziva kod ljudi umerenu tahikardiju, ovih organa. Ipak, atropin i njemu slicne sup stance cesto iza
do 90 otkucaja u minutu. Ovaj efekt je poslediea inhibicije zivaju retenciju urina kod starijih muskaraca sa hipertrofi
postojeceg tonus a parasimpatikusa (aktivnost simpatikusa jom prostate.
se ne menja). Ako se primeni u vrlo malim dozama, atropin eNS Atropin u eentralnom nervnom sistemu izaziva
izaziva paradoksalnu bradikardiju koja je poslediea eentral uglavnom ekscitatome efekte. U manjim dozama izaziva
nih efekata, tj. povecane aktivnosti vagusa. Odgovor srca na blagu uznemirenost. Vece doze izazivaju uznemirenost i
napor pri tome se ne menja. Takode, ne menja se ni vrednost dezorijentisanost. Pri trovanju atropinom, koje se deava
arterijskog krvnog pritiska, posto vecina krvnih sudova ne uglavnom kod male dece koja jedu bobice velebilja. izraZe
146 rna holinergicku inervaciju. na t:azdrazljivost i preosetljivost dovode do hiperaktivnosti i
HQLINERGI.CKA TRANS~IISI~t&
znatnog porasta telesne temperature, pracene nemogucnoscu venstveno na receptor u gangJijama (tabela 10.6), Nikotin
znojenja. Ovi centralni efekti su posledica blokade muskarin i lobelin su tercijami amini, koji se nalaze u liScu duvana,
skih receptora u mozgu. Mogu se ponistiti antiholinestera odnosno biljaka iz mda Lobelia. Nikotin pripada fannakolos
zn1m lekovima kao sto je flZostigmin, koji se primenjuje kom folkloru posto je tom supstancom Langley stimulisao
kao efikasan anridot kod trovanja atropinom. Skopolamin u misicna vlakna kada je cetkicom prevlaeio preko zavr~ne
manjim dozama izaziva znatnu sedaciju, a u veeim dozama motorne ploce. Tako je1905. god. utvrdio postojanje "re
izaziva sliene efekte kao i prethodni lekovi. Skopolamin ta ceptivne supslance" ("receptive substance") na povrllini mi
kode ispoUava antiemetieki efekat i zato se koristi u terapiji sienih vlakana (Poglavlje 9). DMPP je sintetska supstanca,
kinetoza. Antagonisti muskarinskih receptora utiCli i na funk selektivna za nikotinske receptore u ganglijama.
cionisanje ekstrapiramidnog sistema, smanjujuci nevoljne Danas se ove sup stance ne koriste u klinickoj praksi vee
pokrete i rigiditet kod pacijenata obolelih od parkinsonove samo u eksperimentalnoj medicini. Nikotin je detaljnije pri
bolesti (Poglavlje 34). Mogu spreCiti pojavu nezeljene eks Kazan u Poglavlju 42. Oni izazivaju mnogobrojne periferne
trapiramidalne simptomatologije tokom terapije antipsihoti efekte koji su povezani sa stimulacijom autonomnih gfu'1gJi
cima (Poglavlje 37). ja. Efekti nikotina na gastrointestinalni trakt i znojne zlezde
dobro su poznati pusacima pocetnicima (videti Poglavlje
42), ali obicno nisu dovoljni da dovedu do efikasnog odvi
LEKOVI KOJI OELUJU NA AUTONOMNE
kavanja.
GANGLIJE
GANGUJSKI STIMULANSI GANGlIJSKI BLOKATORI
Vecina agonista nikotinskog receptora delujei na nikotinski Blokada ganglija eesto se koristi u eksperimentalnim istraii
receptor u ganglijama i na zavrsnoj motornoj ploei. Ipak, vanjima autonomnog nervnog sistema, ali nema veci klinic
nikotin, lobelin i dimetilfenilpiperazin (DMPP) deluju pr ki znaeaj. Moze se postici na nekoliko naeina: 147
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
~~~:j:~:(:~~~;I'~"::~:~::~:::~I~:~~:~"~
1, KardiologlJa
Terapija sinusne bradikardije (npr. posle infarkta mlokar
da; videti Poglavlje 17): stropin. . Qiloka!Eil1..A:a~LIqlj!l-!! u"~a!~~q!'U.laktlvnOstl~ZimiJ
skarinske i nikotlnske receptore I prama osetllivosti na
"OftaImologija holinesterazu. ",/"/"~-:::..._
Za slrenje zeniea: npr. troplkamid ill olklopentolat (duze Glavni efakt\t6~kilrdi); vazo.~(zavisna
i od .n
Prevenoija klnetoza: npr. ~ (oralno iii transder eija ciliJamog ITIl~iC@lito dOVO~~njltnja lnttaokular
malno). nog pritiska. ~~--,
\ .
Parklnsonizam (videti Poglavlje 34), posebno za spreoa Glavna indlkaciJa za njlhovu primenu le_~~~(p08elr
Inhibidja sekrecije: npr. atropin, skopolamin (savrameni (atropin - uglavnom ekscltaelja; skopolamln - depreslJa
anestetici ~u relstivno n~nadrazaJnl. vrdetipoglavlje 35, sa amnezIJom), ukljucuJucl antiemetlckl efekt i dejstvo
~hGastroeheterologlja
Za lakse izvodenje endoskopije, jer relaksiraju glatki mi
sic gastrointestinalnog trakta (spazmolitlcko dejstvo; vi
deti Poglavlje 24). npr.~ko~lamln.
Kao spazmolltik kod iritlilbllnog kolona iii divertikuloze ko !
lona, npr.~(djolklomin). .ne grupe izazivaju ganglijsld blok, dok supstance sa dJlvet iIi lIesei
U terapiJi peptlckog ulkusa Jer inhlblraju sekreciju Hel u atoma ugljenika (dekametonijum) izazivaju neuromiliicni \:)Iok*,
zelucu (videtl Poglavlje 24). npr,J~lrenzeein (selektivnl Mj Heksametonijum, iako se vi~e ne primenjuje, zaslu~uje da!le pome
antagonist). Retko se primenjuje posle uvodenja Hz-anti ne kao prvi efikasni antibipertenziv (videti Poglavlje 18). Jedin!
hlstaminlka i inhlbitora protonske pumpe u klinicku prime gangJijski blokator koji se danas nalazi u kllniekoj primenl je tri
nu. metafan (tabela 10.6).
Na nivou autonomne gangIije, beksametonijum i tubokurarin (vi
deti dalji tekst) deluju iskIjucivo na jonski kanal, dok na neuromi
sicnoj spojnicl tubokurarin uglavnom deluje na receptor a sarno
manjim delom izaziva blok kanala,
Uticajem na oslobadanje acetilhoUna (kao na nivou neu
romisi6ne spojnice) (videti Poglavlje 9). Na ovaj nacin Efekti ganglijskih blokatora
deluju botuliriski toksin i hemiholin. Kao sto se moze ocekivati, efekti gangJijskih blokatora su
Produze~iem depolarizacije. Nikotin (videti sliku lOA) brojni i kompleksnijer izazivaju blokadu i parasimpatikusa
posle pocetne stimulacije moze izazvati ganglijski blok, i simpatikusa. NajboJja ilustracija togaje tzv. "heksametoni
kao sto na isti nacin, u slucajevima blokade holineste jumski covek", kako je opisao Paton:
raze, moze i sam acetilholin kada ispoljava produzeno ,.. On je osoba ruZicaste put!, izuzev kada duZe stojl u redu, kada
moze postati bled i malaksao. Sake su mu tople I suve. Blag je i
dejstvo 1111 postsinapticku membranu.
opusten drugar; na primer, moze se smejati, ali ne moze pll!kati j er
Modulacijom postsinaptickih dejstava acetilholina. Ne mu se suze ne luce. Na tvoje nepristojne prife nece pocrveneti, i
koliko gangUjskih blokatora koji imaju prakticnu prime u najneprijatnijim situacijama nece pobledeti. Njegov okovratnik i
nu deluju tako sto blokiraju neuronalni nikotinski recep earape ostaju elsti i mirisni. On nosi steznike i ak:o ga sretne~. vide
CeB da se prilifno vrpolji (stemici pritiskaju podrucje splenhnii:kih
tor iii jonski kanaL
"Paton i Zaimis, pre 50 godina ispitivali su niz biskvatemamih Imajuci u vidu struktumu slicnost sa acetilholinOni, verovalo se
jedinjenja s,upstance sa pet iii sest atoma ugljenika (heksametoni da ove supstance deluju kao kompetitivni antagonist!. Medutim, da
148 jum, tabela j 0.6) u metilenskom i(ll1cu koji povezuje dve kvatemar- nas se zna da oni uglavnom deluju putem blokade jonskog kanala.
Tabels 10.6 Agonistll antagonisti nikotlnsklh receptora
~
/Arifigonlsti-'J
~-"''''''
. e sametonijum Autonomna ganglija Blokada transmisije Nama kliniCll{u primenu
Pankuronljum I
PrlmenjuJu sa kao parifemi
Atrakurljum ~ Nauromlsicna spojnica
Blokada transmlsije mloralaksansi u anestezlji
. Vekuronljum J
nje Hi kontrakciju mi~ica. Kurare predstavlja meavinu pri hodno blokirati 70-80% receptorskih mesta. Kada se to po
rodnih alkaloida iz mnogih biljaka JuZne Ameri1ce a koristili stigne, jos uvek se moZe registrovati mali epp u rrUsicnol11
su ga juinoamericki Indijanci za pravljenje otrovnih strela. vlaknu, iako je amplituda nedovoljna da bi se dostigao prag
Mnoge od tih supstanci mogu izazvati neuromffiitni blok. ali (slika 10.6), U svakom pojedinaenom miSienom vlaknu tran
je najvamiji tubokurarin Cijaje struktura razjamjena 1935. sll'lisija se odvija po principu sve iIi niAta, tako da razliCiti
god. U savremenoj klinickoj praksi, tubokurarin se vrlo ret s~peni blokade predstavljaju promenljiv broj miicnih vIa
ko koristi, ali su sintetisani brojni lekovi sliene strukture. ka~a koja ne reaguju. U takvoj situaciji, kada je amplituda
NajvaZniji medu njima su pankuronijum, vekuronijum i epp'u svim vlaknima blizu praga (nesto iznad u jednim, a
atrakurijnm (tabela 10.7) koji se medusobno uglavnom raz nesto,'ispod u drugim), male promene u koliCini oslobode
likuju po duzini dejstva. Prva korisna sintetska zamena bio nog tninsmitera iii u brzini njegove razgradnje imaee veliki
je galamin, ali je zarnenjen supstancama koje imaju prihva efekt na broj vlakana koja ueestvuju u kontrakciji; stoga je
tljiviji profil nezelj enih dej stava. Sve supstance su kvatemar stepen blokad~ promenljiv u zavisnosti od razlicitih fiziolos
ne strukture, ~to znaci da se slabo resorbuju i brzo izlueuju. kih stanja (npr. ftekvence stimulacije, temperature, inhibici
Takode, slabo prolaze kroz placentu, sto je od znacaja za ja holinesteraze itd.) koji u normalnim okolnostitpi imaju
njihovu primenu u aku~erstvu. Slaba intestinalna resorpcija relativno mali efekt na eftka:snost transmisije. /
tubokurarina dozvoljava ishranu mesom divljaci koja je ulo Osim blobde receptora, neki od ovih lekova takode iza
vljena pomocu njega. zivaju i blokadu jonskih kanala na sliean naein kao i ganglij
ski blokatori, iako je to verovatno od manjeg znaeaja u prak
sl. StaviAe (videti Prior et al., 1995), neld nedepolarizujuci
miorelaksansi izgleda da bloldraju i presinapticke autorecep
tore i na taj nacin dovode do inhibicije oslobadanja acetil
....~. holina tokom ~zastopnih stimulacija motomog nerva. Ovo
Lakovi kOJi deJuJu na autonomne moze imati utogu u slabljenju tetanusa koje se desava u
ganglije promeni ovih lekova (videti str. 153).
poremecaj mokrenja.
"'-~-.........
KUnieki opsoletni, fzuzev trimetafana koji se povremeno
osoba moze izazvati i bronhospazam. Histaminoliberatomo
dejstvo nije vezano za interakciju sa nikotinskim recepto
primenjuje za fzazivanja kontrollsane hipotanzije tokom rom, veeje zajednickomnogimjako baznim lekovima. Osta
anestezlje, Ii nedepolarizujuci miorelaksansi, posebno vekuronijum, ne
ISO izazivaju ova nezeljena dejstva i prema tome izazivaju ma
Tabela 10.7 Osobine neuromlslcnlh mlorelaksantnlh lekova
nje izrazenu hipotenziju. Galamin, i u manjoj meri pankuro Vecina nedepolarizujucih lekova metabolise se u jetri iii
nijum blokiraju, muskarinske reeeptore, posebno u sreu, sto se izlucuje urinom u nepromenjenom obliku, izuzev atra
dovodi do tahikardije. kurijuma koji podleze spontanoj hidrolizi u plazmi, i mi
vakurijuma koji se kao i suksametonijum hidrolizuje pod
Farmakokinetlka dejstvom bolinesteraza plazme, Duzina dejstva im varira iz
Miorelaksansi se koriste uglavnom u anesteziji, sa eiljem medu 15 minuta i 1-2 sata (tabela 10.7), kada paeijent pocinje
da izazovu relaksaciju skeletnih miica. Primenjuju se intra ponovo normalno da kdlje i die, mada se slabost moze ose
venski a medusobno se razlikuju u brzini pocetka dejstva i cad duze. VaZan je put eliminacije, jer mnogi pacijenti koji
oporavka (tabela 10.7, slika 10.7). bivaju podvrgnuti anesteziji imaju'poreme6aj funkcije jetre 151
POGLAVUE 2: HI:MIJSKI MEDIJATORt
ill bubrega, koji u zavisnosti od primenjenog leka mogu po ski blok". Fascikulacije nastaju zbog pocetne depolarizacije
tencirati iIi produziti misicnu paralizu u znaeajnoj meri. Tako, motome ploce i nastanka akcionih potencijala u misi6nim
na primer, dejstva galamina mogu bid vrlo opasno produzena viaknima. One prestaju posle nekoliko sekundi, sto se vre
kod pacijenata sa poremecenom bubrefuom funkcijom. menski poklapa sa gubitkom elektricne aktivnosti regiona
Atrakurijum je bio dizajDiran tako da bude hemijski ne motome ploce.
stabilan pri fizioloskom pH (deleei se u dva inaktivna frag Dekametonijumje ranije koriMen u klinickoj praksi, ali
menta), iako je uvek stabilan kada se cuva na kiselQm pH. glavni nedostatak mu je suvise dugo dejstvo. Suksametoni
Ima vrlokratko dejstvo koje ne zavisi ad funkcije bubrega jum (tabela 10.7) ima vrio SHCDU strukturu kao dekameto
i jetre. Zbog velike uloge pH u njegovoj razgradnji, dejstvo nijum i acetilholin (sastoji se od dva molekula acetilholina
mu je znaeajno krace kada postoje respiratome alkaloze iza povezana acetil grupama). Kraceg j e dej stva od dekametoni
zvane hiperventilacijom. juma, po~to se brzo hidrolizuje pod uticajem pIazmatske ho
linesteraze. Suksametonijum i dekametonijum deluju, kao i
DEPOLARIZUJUCI MIORELAKSANSI acetilholin, kao agonisti receptora zavrSne motome ploce.
Depolarizacijsko dejstvo neuromisicnih blokatora otkrili Medutim, karla se primene, oni sporom difuzijom dospevaju
su Paton i Zaimis i objavili u studiji 0 efektima simetricnih do motome ploce i ostaju tam~ dovoljno dugo da bi depola
biskvatemamih jedinjenja amonijaka (videti Paton, 1954). rizacija izazvala gubitak elektricne ekscitabilnosti. Acetilho
Jedan od njih, dekametonijum, izazivao je paralizu koja lin, nasuprot tome, kada se osI~bodi iz nervnog zavr~etka,
nije bila pracena vidljivom ganglijskom blokadom. Pokaza dospeva do motome ploce u vrl0 kratkim mlazevima i brzo
10 se da su neke karakteristike njegovog dejstva razlicite u se hidrolizuje, panikada ne moze izazvati dovoljno produze
odnosu na kompetitivne neuromisicne blokatore kao sto je nu depolarizaciju koja ce rezultirati biokom. Medutim, ako
tubokurarin. je holinesteraza inhibirana (videti str. 158), moguce je da
Posebno, primeceno je da dekametonijum izaziva prola acetilholin dostigne koncentraciju dovoljnu da izazove depo
zne kratkotrajne kontrakcije (fascikulacije) skeletne musku larizacijili blok.
lature pre nastanka bloka. Kada se primeni kod pilica, izazi
va snaian spazam ekstenzora, za razliku od tubokurarina Ptice imaju poseban tip skeletnih misica, redak kod sisara, sa
koji jednostavno dovodi do mlitave paralize. Burns i Paton brojnim motomim plocama rasutim po povrsini svakog mi~i6nog
su 1951. god. pokazali da dekametonijum deluje tako~to vlakna. Lek koji izaziva depolarizaciju motome ploce dovodLdo
izaziva produzenu depolarizaciju u regionu motome ploce rasprostranjene depolarizacije takvih misica, koja rezultira trajnom
kontrakturom. Kod nonnalnih skeletnih misi6a, sa sarno jednom
misicnog vlakna, koja dovodi do gubitka elektricne ekscita
motomom plocom po misi6nom vlaknu, depolarizacijamotome plo
52 bilnosti (videti str. 142), pa su skovali naziv "depolarizacij ce je suvise ograni<!ena da bi izazvala kontraktum sama po sebi.
Nedepolarizujuci lekovi potencimju tzv. "slabljenje te
tanusa" (<<tetanic fade, terIDio koJi se koristi da bi se
opisala nemogllenost odrZavanja miicne tenzije tokom
kratkotrajnog perioda nervne stimulacije, frekvencama
80
dovoljno visokim za izazivanje neprekidne tetanicke
kontl'akcije) u poredenju sa normalnim, netretiranim
misiCem. Verovatno je to posledica blokade presinaptic
60 kih nikotinskih receptora koji imaju ulogu u odruvanju
!
<fl
40
kontinuiranog oslobadanja transmitera tokom tetanusa
(videti Prior et al., 1995), a sto se ne deS!lva pri depolari
zacijskom hloku. Na ovome se zasniva jednostavan test
kojim anesteticari iIi anesteziolozi utvrduju tip izazvane
blokade. Elektrode se aplikuju na koZu preko perifernih
20 nemva, kao ~to je n. ulnaris, a misi6na kontrakcija se
prati tokom kratkotrajnog perioda tetanicke stimulacije.
9
Neuromiii6ni blokatori
S 8
~ Supslance koje blokiraju preuzimanje holina:
~
is. 6 amlnoglikozjdni antibiatlci, boollinski 1okslo,",
.:::.c
::J
Lekovi koji se korlste za lzazivanje paralize mis/ca tokom
anestezije:
f5i0 4
- nedepolarizujucl miorelaksansi: tubokurarln, panku
ronlJum. atrakuriJum. vekuronijum; deluju kao kampe
c: tltivnl antagonist! na nivou nikotinskog holinerglakog
0
~ 3 receptora, a razllkuju se uglavnom po dUDn! deJstva;
- depolarizujuei miorelaksansi: suksametonijum.
\ 2
\
0 4 8 12 16 20 VaZne karakteristike nedepolarlzujucih i depoiarizujucih
",,' Minuti
mlorelaksantnih lekova:
obuhvata dva dela: anjonsko mesto (glutamatska rezidua) ko sa aktivnim mestom enzima, ~to odreduje i njihovu duzinu
je se vezuje sa baznim (holin) delom molekula acetiiholina, i dejstva. Vecina skoro podjednako inhibira i AChE i BChE.
estarsko mesto (histidin + serin). Kao i kod ostalih serinskih Supstance koje inhibiraju hoI~esterazu u CNS i primenjuju
hidrolaza, kiselinska (acetil) grupa supstrata premeita se na se u terapiji demencije, prikatane su u Pogiaviju 34.
hidroksilnu grupu sOOna. Na taj nacin (privremeno) nastaju
molekuli acetilovanog enzima i slobodnog holina. Spontana Antihollnesteraze kratkog dajstva
hidroliza acetil grupe serina vrio je brza i ukupni promet Od znacaja je jedino edrofonijum (tabela 10.8), koji ima
("turnover") molekula acetilbolina izuzetno je veliki (vi~e k:vaternamu strukturu i jonskim vezania se vezuje sarno
od 1O.OOOmolekuIa acetilholina hidrolizuje se u sekundi). za anjonsko memo enzima. Deluje vrlo kratko. Koristi se
uglavnom u dijagnostici; kod bolesnika sa miastenijom gra
vis (myasthenia gravis), primena antiholinesteraza izaziva
LEKOVI KOJI INHIBIRAJU HOLINESTERAZU ! povecanje misiene snage (videti str. 159). Nasuprot tome,
Lekovi koji inhibiraju holinesterazu na periferiji mogulse po antiholinesteraze nemaju efekta ako je misi6na slabost pasle
deliti u tri grupe. Podeia se zasniva na mehanizmu vezi\(anja
C \
dica nekog drugog uzroka.
Tabela10.8 Antiholinesteraznllekovl
Kortsti sa u dijagnostlci
Edrofonijum ?~H K NMS
mlastenlje gravis
HOVi$ a Suvie kratkog dejstva za
~ 6Ha I terapijsku prlmenu
Neostigmin
H3C,
H3cYNy~ CHa S NMS
kompetltlvni neuromlsi6ni blok
Primenjuje sa oralno u
6H3 ~ terapiJi miastenije gravis
Visceralna ne~eljena dejstva
H
Koristi se u obliku kapl za oei
Fizostigmin S P
u terapiji glaukoma
Prlmenjuje se oralno u
teraplji miastenije gravis
Piridostigmin S NMJ U poredenju sa neostigminom,
H3c....N~CH
HaC/' I 3
bolJe se resorbuJe i du~eg je
% deJstva
y
OPr
I - " I
~
o-~-opr
F Dlflos
....... --..... N....'gm'n ~,
,, OPr
I
HO-P-OPr
Fosforilisan enzlm
Nama spontane
hldrolize
Pranos karbamil
grupe na -OH serina
,
,,
,,
,, ,
I
,, I
,,
1
,, ,
,I "
Pranos fosfatne
grope na -NOH
'- . ,.. _.............. __ .. _..... ""-:'
, Hidroliza i
.ReaktlvaclJa ?pr 0
: karbamll-serln :
enzlma pro-~-o-N0rJ
: (spora) :
I ... _~~~- . . . - .. ~----! OH I
Slika 10.9 DeJstvo antlhollnesteraznih lekova. U slucaJu reverzlbilnih antiholinesteraza, (neostigmin), ponovno usposta
vljanje aktivnosti karbamilovanog enzlma traje minutlma. Ireverzlbllne antiholinesteraze (diflos) izazlvaju nastanak fosforllova
nog enzima koJi ne mote spontano da se regenerise. Primena pralldoksima omogu6ava reaktivaciju holinesteraze prenosom
. fosfatne grupe.
157
POGlAVWE 2: HEMIJSKI MSDIJATORI
Nemaju katjonsku grupu, a stupaju u interakciju sarno veliki deo receptorske populacije blokiran, veei deo moleku
sa esteraznim mestom enzima. Izuzetak je ekotiopat, koji je la acetilholina biee razgraden pod dejstvom AChE pre nego
kvaternarne strukture i koji se vezuje i za anjonsko mesto. sto dospe do slobodnih receptora. Usled inhibicije AChE,
Inaktiviran fosforilovan enzim obieno je vrio stabilan. U poveCan je broj molekula acetilholina koji mogu doCi do
slueaju lekova kao ~to je diflos, ne dolazi do primetne hidro slobodnih receptora i na taj naCin poveeati epp (ekscitatomi
lize i oporavak enzimske aktivnosti zavisi od sinteze novih postsinaptieki potencijaI) koji dostiZe prag. Kod miastenije
molekula enzima. raj proces moze trajati nedeljarna. Kod gravis (videti dalji tekst), transmisija j e poremecena usled su
drugih lekova, kao ~to je ekotiopat, odvija se sp~ra hidroliza vise malog broja holinergickihreceptora, painhibicija boline
tokom nekoliko dana, pa njihovi efekti nisll u potpunosti ire steraze pobolj~va neuromisienu transmisiju sarno do nivoa
verzibilni. Diflos i paration su isparljive nepolarizovane sup koji postoji kod kurarizovanog misica. Ve6e doze antiholine
stance, sa visokim stepenom liposolubilnosti, roog eega se steraza, kao prilikom trovanja, u pocetku izazivaju kratkotraj
vro dobro resorbuj1 sa sluzokofa, Cak i kroz neo~teeenu koZu ne kontrakcije (trzaje) misiea. Ove kontrakcije su posledica
i kutikulu insekati. Na ovim osobinama zasniva se njihova spontanQg oslobadanja acetilholina koji dovodi do pornsta
primena kao bojnib\pt:rova. Nedostatak specifiene kvaternar epp dovoIjnog za dostizanje nadraZajnog praga. Kasnije, anti
ne grope znaei da ve6ina ovih lekova blokira i druge serinske holinesteraze mogu izazvati paralizu koja je pra6ena nagomi
hidrolaze (npr. tripsin,'~ombin), iako su njihovi farmakoIo~ lavanjem acetilholina u plazmi i telesnim teenostima.
ki efekti najveCim delom posledica inhibicije hoHnesteraze. Efekti na eNS Lekovi koji su tercijarne strukture,
kao ~to su flZostigmin i nepolame organofosfatne supstan
Efekti antiholinesteraznih lekova ce, slobodno prolaze kroz hematoencefalnu barijeru. U po
Inhibitori holinesteraze utieu 'i na p'erifeme i na centralne cetku nastaje ekscitacija koja moze dovesti do konvulzija, a
holinergicke sinapse. potom depresija koja mou izazvati gubitak svesti i depresi
Osim toga, neke organofosfatne supstance mogu dovesti ju respiracije. Efekti u okviru CNS uglavnom su posledica
do neurotoksienih efekata, nezavisno od blokade holineste aktivacije muskarinskih receptora i mClgu se antagonizovati
raze. atropinom. 0 primeni antiholinesteraza koje poseduju selek
Efekti na autonomne hoUnergi~ke sinapse Efekti su tivnost za CNS u terapiji senilne demencije yi~e se moze
uglavnom posledica potenciranja dejstva acetUholina na ni procitati u Poglavlju 34.
you parasimpatiekih postganglijskih sinapsi (npr. poveeanje Nenrotoksi~nost organofosfatnih supstanci Mnoge
sekrecije pljuvaenih, suznih, bronhijalnih, kao i gastrointe organofosfatne supstance mogu izazvati teske oblike demi~
stinalnih zlezda, ubrzana peristaltika, bronhokonstrikcija, jelinizacije perifernih nerava i dovesti do slabosti i gubit
bradikardija i hipotenzija, mioza, akomodacija vida na blizi ka senzibiliteta. Ovaj problem se ne vid.a tokom terapijske
nu, snizenje intraokulamog pritiska). Primenjeni u velikim primene antiholinesteraza, vee kod zadesnih trovanja ovim
dozama, mogu prvo stimulisati, a zatim blokirati autonomne supstancarna. Tokom 1931. godine, procenjuje se da je bi~
gangIije i tako izazvati kompleksne efekte u autonomnom 10 otrovano 20.000 Amerikanaca koji su konzumirali voeni
nervnom sistemu. Ako se pojavi bIok, on je depolarizacij sok sa organofosfatnim insekticidima, od kojih su neki i urnr
ski, i prati ga nagomilavanje acetilholina u plazmi i telesnim Ii. Mehanizam dejstva je samo delimicno poznat, ali izgleda
teenostima. Neostigmin i piridostigmin u vecoj meri utieu da je posledica inhibicije esteraze (ne same holinesteraze),
na neuromisienu transmisiju nego na autonomni sistem, za enzima specificnog za mijelin.
razliku od fizostigmina i organofosfata koji se ponasaju su Glavne indikacije za primene antiholinesteraza su surni
protno. Ne zna se taean razlog ovome, ali se u terapiji koristi rane u uokvirenom tekstu 0 kliniekoj primeni.
ova delimiena selektivnost.
Kod trovanja antiholinesterazama (npr. pri kontaktu sa REAKTIVACIJA HOLINESTERAZA
insekticidima iIi bojnim otrovima) dolazi do izra.zene bradi Spontana hidroliza fosforilovane holinesteraze je vrlo spora,
kardije, hipotenzije i otezanog disanja. Zbog istovremeno sto trovanje organofosfatima eini vrlo opasnim. PraJidok
blokirane neuromisicne transmisije i CNS efekata, ishod tro sim (slike 10.9 i 10.10) reaktivira enzim donoseei oksimsku
vanja moze bid fatalan. grupu u blizinu fosforilovanog esteraznog mesta. Ova grupa
Efekti nft neuromisicnoj spojnici Antiholinesteraze je izrazito nukleofilna i privlaei fosfatnu grupu, vezanu za
potenciraju kontrakcije skeletnih miMea izazv.'.U1e stimulaci hidroksiinu grupu serina samog enzima. Efikasnost prali
jom odgovarajueih motomih nerava. Pod fizioloskim uslovi doksima u reaktivaciji holinesteraze plazme kod otrovanih
ma, zbog brze hidrolize acetilholina, svaki stimulus inicira prikazana je na slid 10.10. Glavni nedostatak njegove pri
nastanak sarno jednog akdonog potencijala u mi~iCnom vlak mene kao antidota pri trovanju organofosfatimaje cb:ijenica
nu. Med.utim, kada je AChE inhibirana, nastaje niz akcionih da fosforilovani enzim podleze promenama ("starenje") vee
potencijala u misicnom vlaknu i potencira se kontrakcija. za nekoliko sati, kada enzim vise nije moguee reaktiviratL
Mnogo vaZniji efekt nastaje kada je neuromisicna transmi Stoga, pralodoksim treba dati pre nego 8to do starenja dode,
sija blokirana kompetitivnim miorelaksansom, kao sto je da bi bio delotvoran. Pralidoksim ne prolazi u mozak. Medu
tubokurarin. U tom sIueaju, primena antiholinesterazne sup tim, sintetisane su supstance za terapiju centrainih efekata
58 stance dovodi do dramatiene restitucije transmisije. Ako je izazvanih trovanjem organofosfatima.
HOLlNERGICKA TRANSMISIJA
Miastenija gravis
TNeuromiBienl1 spojnica predstavljll izdrzljivu strukturu koja se
retko otieenje. Miastenija gravis pripada malohrC!.initn bolestima
(
Holinesteraze I antlhollnesteraznl
lekovi
..
]
10 mV
:~::;:';::!~:f~~~ ~}omv
Miastenlja
~J10k9
dei"" Kontrola
(neostigmln, fi:t6stigmin) i ireverzibllne (organofosfatl,
diflos; ekotiopat). ~azlikuJu se u odnosl/na prlrodu
::~~:.hemljSke irl~~~~kClje_~~_~~im mestorn
] 10mV
Efekti antlholinesteraznih lekova uglavnom su rezultat Posle
neostigmine
potenciranja holinerglcke transmlsije u 8utonomnim ho
IinergiCkim slnapsama i neuromlslcnojspojnici. ] 10 kg
160
Noradrenergicka transmisija
Pregled 161 rafne glavnice.~ (ergot derivat) (videti str. 188) i primetio da
adrenalin tada izaziva pad, umesto porasta arterijskog priti
K1aslflkaclja adrenerglcklh receptora 161 ska. Ovaj rezultat je dobijen istovremeno sa Daleovim do
Flziologija noradrenergicke transmisiJe 164 kazom 0 po~ebnim muskarinskim i nikotinskim komponen
- Noradrenergicki neuron 164 ta dejstva acetilholina (videti Poglavlje 10). Onje izbegao
da ovo interpretira u smislu postojanja dva razlicita tipa
Lekovl kDJi deluju nQ adrenergicke receptora, ali kasnija fannakoloska istrafivanja, pocevsi
receptore 168 od Ahlquista 1948. jasno su dokazala postojanje nekoliko
- Odnosl strukture i aktlvnostl 168 podtipova adrenergickih receptora. Ahlquist je naSao da se
- Agonlstl adrenerglcklh receptora 169
- Antagonist! adrenerglckih receptora 172
Lekovl koJI deluju na noradrenergicke
neurone 176
- Lekovi koJI utlcu na slntezu noradrenalina 176
NoradrenaUn
- Lekovl koJI utlcu na deponovanje
noradrenalina 176
- Lekovi kojl utlcu na oslobdddnje
noradrenallna 176
- Inhlbitori preuzlmanja noradrenalina 178 Adrenalin
PREGLED Dopamln
kateholamini* ~. uIdjucujuci adrenalin, noradrenalin i izo znatan nap~r je ueinjen da se nadu:selektivni P2agonisti koji
prenalin (sintetski kateholamin, videti sliku 11.1), mogu hi relaksirali glatke misiee, ada ne uticu na sree i selektivni
svrgtati prerna potentnosti u dva razli<::ita obrasca, zavisno PI antagonisti koji bi Vliili korisne hlokirajuce efek:te na sr
od toga koji se odgovor meri. On je pretpostavio postojanje eu, a da u isto vreme ne blokiraju P2-adrenergicke receptore
dye vrste receptora, a i p, definisanih u odnosu na potentnost u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi (videti tabelu lU), Va
agonista na sledeCi naiHn: zno je shvatiti da je selektivnost ovih lekova pre relativna
nego apsolutna. Prema tome, jedinjenja koja se koriste bo
a : noradrenalin> adrenalin > izoprenalin
selektivni PI antagonisti. uvek imaju izvesno dejstvo i na
P: izoprenalin > adrenalin > noradrenalin P2-adrenergieke receptore, sto moze prouzrokovati ne.teljene
Tada je bilo poznato da odredeni ergot alkaloidi, koje je efekte, kao sto je vazokonstrikcija. Osirn toga, visok stepen
proucavao Dale, deluju kao selektivni antagonisti a-adre receptorske specificnosti, naden za neka jedinjenja ked Ia
nergickih reeeptora i da Daleova reverzija adrenalinskog boratorijskih zivotinja, nije uvek naden i kod ljudi. Tako4e,
efekta odraZava oslobadanje p efekta adrenalina blokadom izgleda da nekim efektirna doprinose oba tipa ~-adrenergic I
,
a-adrenergickih receptora. Selektivni antagonisti p-adrener ldh receptora, kao ~to je slucaj sa hronotropnirn dejstvom. I
gickih receptora razvijeni su tek 1955. kada su njihovi efekti dok relativni doprinos svakog od ovih receptora varira od
u potpunosti potvrdili Alhquistovu originalnu klasifikaciju vrste. do vrste. U odnosu na vaskularnu kontrolu, potpuno
i takode nagovestili postojanje dalje subklasifikacije i a i .. je taeno da 0,1 i P2-adrenergicki receptori uglavnom deluju
p-adrenergickih reeeptora. Kasnije studije sa agonistirna i na same glatke misiene celije. dok 0:2 receptori deluju na
antagonistima dokazale su postojanje dva glavna podtipa presinapticke zavrSetke, ali razlicita vaskulama podrucja 00.
a-adrenergickih receptora (u1 i 0,2) i tri podtipa p-adrenergic stupaju od ovog opsteg pravila. I 0: i P podtipovi receptora su
kih receptora (131' Pz i P3 ; tahela 11.1). izrazeni u glatkim misicnirn celijama, nervnim zavrSecima i
Svi adrenergicki receptori su tipieni receptori vezani za endotelnim celijama, a njihova uloga u fizioloskoj regulacij i
G-proteine i kloniranje je otkrilo da se 0.1 i 0,2-adrenergicki i farrnakolosld odgovori kardiovaskularnog si~tema sarno su
receptori rnogu dalje pOOeliti u po tri pQdtipa koji su loka delimicno razjasnjeni (videti Guimaraes and Moura, 2001).
lizovani na razlicitim mestirna i cije su funkcije najvecim
delom JOB uvek ncjasne (Bylund, 1994; Insel;I996).
Svaka od ovih grupa receptora povezana je sa specific
nim sistemom drugog glasnika (tabela 11.1; videti Summers
Klaslflkaclja adrenergickih receptora
and McMartin, 1993) Npr. al-adrenergicki receptori vezani
su sa fosfolipazom C i uglavnom ostvaruju efekte oslobada Glavna farmakoloska klasifikacija na 0- I P-podtlpove, pr
njern intracelularnog Ca2+; Uz-adrenergicki receptori negativ vobitno zasnovana na redosledu potentnostl medu ago
no su vezani za adenilat ciklazu i smanjuju stvaranjc cAMP, nlstima, a kasnije na selektivnlm antagonlstima.
a takode inhihiraju kalcijurnske kanale. Sva tri tipa p-adre
Postoje dva glavna podtipa 0 adrenergicklh receptora (0 1
nergickih reeeptora deluju stirnulacijom adenilat ciklaze. i O2, od koJlh se svakl dalJe deli u tri podtipa) i trl podti
GIavni efekti koji se stvaraju preko ovih receptora i glavni pa p-adrenergicklh receptora (P" ~2 I ~3)' Bvl prlpadaju
lekovi koji deluju na njih prikazani BU u tabeli 11.1. osnovnoj grupl receptora vezanlh za Gproteine.
Razlika izrnedu ~l i Pz adrenergickih receptora je zna
Drugi glasnlei:
cajna, jer PI receptori se nalaze veCinom u srcu i odgovomi - a1-adrenergicki receptori aktiviraj~sfolipazu s.pro
su za pozitivne inotropne i hronotropne efekte kateholamina izvodeci pri tome inozltol trifosfat i diacilglicerol kao
(videti Poglavlje 17). P2 reeeptori su odgovomi za relaksaci druge glasnike; , ~----
ju glatkih rnisica u mnogim organima. Ovaj poslednji efekt - a2receptor~.ollat.ciklazl:!.i pri tome smanju
cesto je terapijski koristan, dok je prvi cesto stetan; stoga, ju stvaranje cAMP;
----- ----
- svi tlpovi p-receptora stimulisu adenilat ciklazu;
Glavni efektl aktivaclje receptora su:
.....,"'". ... ,....
Il,
2 P, p~
Tkiva i eteldl
Glatka muskulatura:
Krvni sodovi Konstrlkcija Konstrikcija/dilatacija Dilataclja
Bronhije Konstrikcija DiiataclJa
GI trakt Relaksacija Relaksacija RelaksaciJa
(presinaptickl efekat)
G/ sfinkteri Kontrakcija
Uterus Kontrakcija Relaksacija
Detruzor mokracne belke ~elaksacija
Sfinkter mokracne besike Kontrakcija
Semevod Kontrakcija I Relaksacija
Iris (radljalni misic) Kontrakcija \
Srce
Frekvencija Poveeanje
Snaga kontrakcije Poveeanje
Masti Llpoliza
Termogeneza
Nervni zavrSeci:
Adrenerglcki Smanjeno os/obadanje Povecava
Holinergicki Smanjeno os/obadanje oslobaClanje
A, adrenalin; cAMP, ciklicki 3' ,5'adenozin monofosfat; DAG, diacllglicerol; ISO, izoprenalin; IPa Inozltol trifosfat;
NA, noradrenalin; PLC, fosfolipaza C
163
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDUATORI
deluju na enzim, to nije efikasno sredstvo regulacije sinteze ATP. To bi slufilo smanjenju osmolarnos,ti sadrf.aja vezikule
noradrenalina. i smanjenju temji noradrenalina da iscuri iz vezikule u ner
Dopamin fJ hidroksilaza (DBH) je takode relativno ne vni zavrsetak.
specifican enzim, ali je ograni~en na celije koje sinteti~u ka Sam ATP ima funkciju transmitera u adrenerglckim 8i
teho.lamine. Nalazi 5e u sinaptickim vezikulama, uglavnom napsama (videti Lundberg, 1996; Poglavlje 12) j odg{)voran
u formi vezanoj za membranu. Mala kolieina enzima 5e oslo je za brz ekscitatomi sinaptiCki potencijal i bl'zU fuu kon
bada iz adrenergickih nervnih zav~etaka sa nOradrenalinom, trakcije uzrokovanu aktivnoscu simpatickih nerava u mno
cineci tako mali udeo rastvorljive forme enzima u sarnoj ve gim glatkim mii6nim tkivima. Noradrenergicki neuroni
zikuli. Za razliku od noradrenalina. oslobodena DBH nije takode deponuju i oslobadaju razlieite neuropeptide izrazli
predmet brze razgradnje Hi preuzimanja, te se njegova kon citih vezikula (str. 131, 133).
centracija u plazmi i telesnim teenostima more koristiti kao
indeks-pokazatelj ukupne simpaticke nervlJe aktivnosti. OSLOBA8ANJE NORADRENALINA
Mnogi lekovi inhibi~u DBH, ukljucujuci h~late bakra i disul Procesi koji povezuju prispeli nervni impuls u noradrener
firam (lek koji se uglavnom koristi zbog njegovog dejstva gickom nervnom zavrsetku sa oslobadanjem noradrenalina,
na metabolizam etanola; videti Poglavlja 8' i 25). Takvi le u osnovi su isti kao I kod drugih hemijskih sinapsi (videti
kovi uzrokuju delimieno pramjenje depoa n?radrenalina i Poglavlje 4). Depolarizacija membrane nervnog zametka
interferiraju sa simpatickom transmisijom. otvara kalcijumske kanale na nervnom zametku i prispeli
Feniletanolamin N-metiltransJeraza(PNMF) katalizuje Ca2~ ubrzava fuziju i prafnjenje sinaptiekih vezikula. Izne
N-metilaciju noradrenalina u adrenalin. Glavno mesto ovog nadujuca osobina uovom mehanizmu oslobadanja na vari
enzima je u mi nadbubreme flezde, koja sadrfi. odv.ojenu kozitetima noradrenergitkih nerava je da verovatnoca oslo
grupu eelija koje 0510ba&ju adrenalin (A), od manje gru-' badanja, eak i jedne vezikule, kada nervni impuls prispe u
pe celija koje oslobadaju noradrenalin (N). A celije, koje 5e varikozitetje niska (manjaod 1 u 50; videti Cunnane, 1984).
pqjavljuju tek po rodenju, lete u blizini kore nadbubreme Sam neuron poseduje nekoliko hiljada varikoziteta. tako da
!Iezde, a stvaranje PNMT indukuju steroidni hormoni koji jedan impuls vodi pramjenju nekoliko stotina vezikula, koje
se luce u kori flezde (videti Poglavlje 27). PNMT je takode su smestene na ~irokom podrucju. Ovo je u jaslloj suprotno
naden u odredenim delovima mozga gde bi adrenalin imao sti sa holinergickom sinapsom, gde je verovatnoca oslobada
funkciju transmitera, alije njegova uloga malo poznata. nja pojedinacnih vezikula visoka, broj vezikula je oskudan,
Promet (turnover) noradrenalina moZe se meriti ustanju ukupno oslobadanje je slieno, ali je strogo lokalizovano.
ravnoteze na osnovu akumulacije obelezenog noradrenali Do oslobadanja noradrenalina moze doci bez egzocitoze,
na, nastalog iz obelezenog prekursora (npr. tirozin ili dopa). primenom lekova koji zamenjuju njegovo mesto u vezikuli
Vreme prometa je vreme neophodno da se kolieina noradre (str. 177).
nalina koja odgovara ukupnom saddaju u tkivima razgradi
I l'esintetik U perifernim tkivima, vreme prometa j~ oko Regulacija oslobadanJa noradrenalina
5-15 h, ali se znatno skracuje sa porastom simpaticke nervne Na oslobadanje noradrenalina deluju razlicite supstance
aktivnosti. Pod normalnim okolnostima, vrednost sinteze se preko presinaptlckih receptora (videti sliku 9.4, str. 129).
gotovo poklapa sa vrednoscu oslobadanja noradrenalina, te Razlieiti tipovi nervnihzametaka(holinergicki, noradrener
se sadrfaj noradrenalina u tkivima odrzava konstantno, bez gicki, doparninergicki, 5-HT~ergieki i dr.) ucestvuju u ovoj
obzira na to koliko se brzo oslobada. kontroli, kao i razliciti medijatori (npr. acetilholin, deluju
Ci na muskarinske receptore; kateholamini delujuci na cr- i
DEPONOVANJE NORADRENALINA
p-adrenergicke receptore; angiotenzin II; prostaglandini;
Najveci deo lloradrenalina u nervnim zavrsecima iIi hroma
purinski nukleotidi; neuropeptidi i dr.) mogu delovati na pre
fillim 6elijama nalazi se u vezikulama, a sarno mala kolicina
sinapticke zavrsetke. Presinaptieka modulacija predstavlja
je slobodna u citoplazmi pod normalnim okolnostima. KOll
valan fiziolo~ki kontrolni mehanizam u nervnom sistemu.
centracija u vezikulama je veoma visoka (0,3 - 1,0 mol/I),
Osim toga, noradrenalin, delujuCi 'na presinaptieke re
i odrzava je transportni mehanizam koji koristi transvezi
ceptore, moze regulisati sopstveno i oslobadanje kotransmi
kularni protonski gradijent (vidi Liu and Edwards, 1997).
tera, ATP (videti Poglavlje 9). Smatra se da se ovaj proces
Taj transportni sistem je sliean transporteru za amine koji
dogada fIzioloski, te tako osloboden noradrenalin ispoljava
preuzima noradrenalin u nervne zavrsetke. Odredeni lekovi,
lokalni inhibitomi efekat na zavrsecima sa kojih potiCe, sto
kao sto je rezerpin (videti dalji tekst, tabela 11.2), blokiraju
nazivamo autoinhibitornim mehanizmom povratne sprege
ovaj transportni sistem i uzrokuju smanjivanje rezervi nora (slika 11.3; videti Starke et aI., 1989). Agonisti iii antagoni
drenalina u nervnim zavrsecima. Pored noradrenalina, dva sti kojl deluju na ove presinaptieke receptore imaju snafne
glavna sastojka vezikula su ATP (oko 4 molekula po mole efekte na simpaticku transmisiju. Fizioloski znacaj presinap
kulu adrenalina) i protein hromogranin A. Ove supstance ticke autoinhibicije u simpatiekom nervnom sistemu je spo
se oslobadaju zajedno sa noradrenalinom i obicno se smatra ran i u vecini tkiva ima manji uticaj nego 8to bi biohemij
da u vezikuli nastaje nj ihov reverzibilni kompleks, delimic ska merenja prometa transmitera mogla ukazati. Na primer,
no zbog suprotnih naelektrisanja molekula noradrenalina i kada su autoreceptori blokirani, dolazi do velikih promena 165
POGLAVWE 2:
Preuzimanje kateholamlna
Bum i saradnici prvi su dali indirektan dokaz da simpaticki
nervi mogu preuzeti amine iz cirkulacije i osloboditi ih pono
vo kao transmitere. Bumje 1932. god. otkrio da pretretman
adrenalinom potencira efekt indirektnih simpatikomimetika
(tiramin; videti dalji tekst) na arterijski pritisak eksperimen
talnih zivotinja in vivo i objasnio da se to desava po~to adrena
lin moze da popuni ispraznjene depoe osJobodenog amina na
nervnim zavr~ecima. Kasnije je pokazano da se noradrenalin
obelezen triciumom brzo preuzima iz cirkulacije u tkiva, Pre
Adenilat uzimanje se delom vr~i u simpaticke nervne zavr~etke (pos-
ciklaza
u2-adrenergicki
receptor
t Noradrenerglcka transmislja
ATP
Sinteza transmitera sastoji sa iz slede6ih koraka:
- L-tirozin sa pretvara u dopa pod uticajem tirozin hldrok
sUaze (kljuCna reakcija - od nje zavisi brzina celog pro
cess), Tirozin hidroksilaza sa javlja samo kod kateho
laminerglokih neurona.
- Dopa sa pretvara u dopamln pod uticajem dopa dakar
boksilaze.
Sllka 11.3 Povratna sprega kontrole oslobadanja - Dopamln se pretvara u noradrenalin pod utlcajem do
noradrenalina. Presinapticki Q2-adrenergicki receptor pamin t3-hidroksllaze (DBH), locirane u sinapticklm ve
inhibi~e adenilat ciklazu, smanjuju6i tako intracelularni zikulama.
cAMP. cAMP dovodi do stimulacije ulaska Ca2+ izazva - U srZi nadbubreZne tlezde, noradrenalin se pretvara u
nogdepolarizacijom membrane i tako stimulise oslobaCJa
adrenalln pod uticajem feniletanolamin N-metiltransfe
nje noradrenalina i ATP.
raze,
Transport noradrenalina
(srce pacova)
Slika 11.4 Glavnl putevi metabolizma noradrenalina u mozgu i na parlferlJi. Na periferiji dominira oksidativni put (katali
zovan od strane ADH), wog eega Je VMA glavnLurinarni metabolit. U mozgu dominira reduktivni put (katallzovan ad strane AR),
stvaraju61 MOPEG, kOJi se konjuguje do sulfata pre nego sto se izluei. (NA, noradrenalin; NM, normetanefrin; VMA, vanllmande
liena kisellna; DOMA, 3,2-dlhidroksimandeliena kiselina; MOPEG, 3-metoksi-4-hldroksifenilglikol; DOPEG, 3,4-dihidroksifeniigli
kol; MAO, monoaminooksidaza; COMT, katehol-O-metiltransferaza; ADH, aldehid dehidrogenaza; AR, aldehld reduktaza.)
~ ~
Selektlvni ~-8Q()nisti
169
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
pritisak
(mm Hg)
150
Sreana frekvencija
100 (br,otkucajafmin)
50
Perifemi otpor
(arbitrame jedinice)
Slika 11.6 Shematskl prlku: kardiovaskulamlh etakata I.v. infuzlje adre,nallna, noradrenalina Ilzoprenalina kod !judi.
Noradrenalin (prete2no a-agonist) izaziva vazokonstrikciju i pOYetava slstolnl i diJastplni prltisak. sa refleksnom bradlkardijom,
. Izoprenalin (~-agonist) je vazodilatator. ali snatno poveCava snagu i frekvenciju srcane kontrakcije. Srednji arterijskl plitisak
(~ada. Kod adrenalina se kombinujuovi efakti. )
glavljc 26). Kod Ijudi, hiperglikemija izazvana adrenalinom Limfociti i druge 6elije imunog sistema takode ekspri
moze se potpuno blokirati kombinacijom fL- i fj-antagonista, miraju adrenergicke receptore (uglavnom p tipa). Beta adre
ali ne i njihovim pojedinaenim dejstvom. Selektivni agonisti nergi1!ki agonisti inhibiraju i proliferaciju limfocita, ubijanje
P3-receptora (npr. BRI! 37344) mogu biti korisni u tretmanu 6elija posredstvom limfocita i stvaranje mnogih citokina.
gojaznosti, ali jos uvek nisu odobreni za klinicku primenu. Fizioloki iklinicki znacaj ovih efekata JOB uvek nije po
tvrden. Za pregled efekata simpatickog nervnog sistema na
Ostal/ afaktl imunoloski sistem videti Elenkov et al. (2000).
Adrenalin deluje na skeletne misi6e preko pz-adrenergickih
receptora, mada je taj efekt daleko manje dramatican nego
na sreu. Pod uticajem adrenalina, poveoava se tenzija misic
nog trzaja (twitch tension) brzih vlakana (beli mlsi6i), poseb
Agonist! adren~rgi6klh receptora
no kod zamorenih misioa, dok se isti parametar smanjuje
kod sporih (crvenih) mi810a. Ovi efekti pre zavise od dejstva
na kontraktilne proteine nego na membranu i mehanizam Noradrenalin i adrenalln pokazuju relativno malu recep
nije dovoljno jasan. Kod ljudi, adrenalin i drugi P2-agonisti torsku salektlvnost.
izazivaju tremor: npr. drhtanje ruku zbog straha, uzbudenja Selektivnl 01-agonlsti obuhvataju fenllaflin 1_C!ksimet~zo:__
iii prekomernog koriscenja pz-agonista (npr. salbutamol), To lin. .
je verovatno rezultat povecanog praznjenja misicnih vrete Selektivni 0.2-agonlstl obuhvataj\1,Jsl.onidln i a-I'[letllnora
na, udrliZenog sa dejstvom na kinetiku kontrakcije fibrila, drenalln. Onl izazivaju pad aretrijskog prltisks. delom
te kombinacijom ovih efekata dolazi do nestabilnosti u re ~bjclje oslobadanja noradrenalina, a delom ~n
fleksnoj kontroli dugih misioa. Antagonisti p-receptora se tralnlm dejstvom. Metllnoradrenalin nastaje kaolazni
ponekad koriste za kontrolu patoloskog tremora. BetSz-ago transmlter od metlldope. antihipertl!lllzlvnog h:ikakoji je
nisti takode uzrokuju dugorocnepromene na ekspresiju sar sada uglavnom napuAten.
koplazmatskih retikularnih proteina koji kontrolisu kinetiku Medu selektivne p,-agoniste spada dobutamln.~oveca
kontrakcije i pri tome poveoavaju brzinu i snagu kontrakcija na kontraktilnost srea, moze blti kiiniCki korisna; ali svi
skeletne muskulature (videti Zhang et a1., 1996). Klenbute ~1-agonistl mogu izazvatlJ.tCall~L!'itmije.
rol, "anabolicki" lek koji zloupotrebljavaju sportisti da bi Selektlvni f32-agonlsti obuhvataju salbutamol, terbutalin
poboljsali svoje mogucnosti, predstavlja pz-agonist koji de JJ~.alroeteroLLuglavnom se koristElzbog bronhodilatator
Oslobadanje histamina u plucnom tkivu Ijudi i zamoraca Selektivni f33-agonlstl se razvljaju kao lekovi za konti'olu
u odgovoru na anafilaksu inhibita se kateholaminima (videti ~nos~.
Poglavlje 15), dejstvom preko P2-adrenergickih receptora. 171
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Silks 11.7 Regulaclja metabolizma energlje kateholamlnima. Glavni enzimski procesi na koje utice aktlvaclja l3-adrener
gickih receptora oznaeeni su sa + i - oznakama (+ za stimulaciju, - za inhibiciju). Ukupan efekt je mobilizaclja glikogena i depoa
masti da bi se zadovoljile energetske potrebe.
Klinicka primena
M:~~~~f~*~~
ANTAGONISTI ADRENERGICKIH RECEPTORA
: 1(,' Najznacajniji antagonisti adrenergickih receptora prikazani
ANTAGONISTI BETA-ADRENERGICKIH
RECEPTORA
Antagonisti p-adrenergickih receptora su veoma vazna gru
pa lekova. Otkriveni su 1958. 10 godina nakon sto je Ahlqu
ist pl'etpostavio postojanje p-receptora. Prvo jedinjenje, di
hloroizoprenalin, imalo je vrlo malu jacinu i bilo je parcijal
ni agonist. Dalji razvoj vodi do propranola, koji je mnogo
potentniji i cist je antagonist koji blokira p( i P2-receptOl'e
podjednako. Potencijalne klinieke prednosti lekova sa deli
micnom agonistickom aktivnoMu, i/ili sa selektivnoseu za
~l-receptore dovele Stl do razvoja praktolola (se~ektivan 173
POGLAVW~ 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
za f31.adrenergi~ke receptore, ali se vi~e ne koristi u praksi du, ~je oksigenacija miokarda poboIjsana, sto je :macajan
zbog toksicnosti), oksprenolola i alprenolola (neselektivni, efekt u leeenju angine pektoris (videti Poglavlje 17).
sa zuaeaj nom pareijalnom agonistickomaktivno~cu) i ateno Kod zdravih osoba., smanjenje snage kontrakcije area ne
lola (selektivan za f31-receptore, bez agonistickog dejstva). rna znacaja, ali moZe imati ozbiljne posiedice kod pacijenata
Razvijeno je mnogo vrio slienih Iekova. a karakteristike naj sa bolestirna srea (yideti dalji tekst).
va.znijihjedinjenja date su u tabelama 11.1 i 11.3. Veeina an Vafan i u izvesnom smislu neocekivan efekt antagonista
tagonista J)-receptora neaktivi su u odnosu na f33-receptore f3-adrenergickih receptora je i njihovo antihipertenzivno dej
tako da ne uticu na lipolizu. stvo (videti Poglavlje 18). Kod pacijenata sa hipertenzijom
(ali ne i kod normotenzivnih osoba), dolazi do postepenog
Dejstva pada arterijskog pritiska koji dostlZe intenzitet posle nekoli
FannakoIo~ka dejstva antagonista ~-adrenergickih recepto ko dana. Ovaj mehanizamje kompleksan i uldjueuje:
ra mogy' se videti u tabeli 11.1. Efekti dObijeni ked !judi
zavise ~dstepena simpaticke aktivnosti i oni au ne~to slabiji smanjenje minutnog volumena
kod oso~a u mirovanju. NajvaZniji efekti su na kardiovasku smanjenje oslobadanja renina izjukstaglomerularnih ce
larnom si~emu i glatkim misiCima bronhija (videti Pogla Iija bubrega
vlja 17,18\22). centraino dejstvo. sa smanjenjem simpati<5ke aktivnosti.
Kod osobe u mim propranolol izaziva male promene
. frekveneije srea., mUlUtnog volumena iIi arterijskog pritiska, Blokiranje potencirajueeg dejstva presinapti~kih f3-receptora
ali smanjuje efekt fizickog napora iIi uzbudenja na ove pa na oslobadanje noradrenalina takode doprinosi antihiperten
rametre (slika 11.8). Lekovi sa parcijalnom agonistiCkom zivnom efektu.Antihipetenzivni efekt antagomsta(3-adrener
aktivn08CU, kao ~to je oKsprenolol, poveeavaju frekvenciju gickih receptora klinicki je veoma koristan. Posto je reflek
srea u mim, ali je smanjuju za vreme napora. Kod zdravih soa vazokonstrikcija ocuvana, manje tegoba priCinjavaju
osoba, znacajno se smanjuje maksimalna tolerancija napora, posturalna i hipotenzija izazvana naporom (videti Pogl.l8) u
delimicno zbog ogranicenja sreanog odgovora, a delimicno poredenju sa drugim antihipertenzivnim lekovima.
zbog smanjenjavazodilatacije u skeletnim mi~iCima koja se Mnogi antagonisti ~-adrenergickih reccptora imaju anti
ostvaruje preko (3-receptora. Koronarni protok je smanjen, aritmijski efekat na sree, sto je od kiini,ckog znaeaja (videti
ali relativno manje nego sto je potrosnja kiseonika u miokar Poglavlje 17).
160
'2
:
ro
'f 140
~
'0
'e
e 120
ro
:::"1
U
c:
~ 100
!1Cl!
~....
en
80
50~~!i:.lll.
o 30 50 90
Vreme (min)
Slika 11.8 Kontinulrano praeenje src:ane frekvence kod navljaca koJI posmatra uzivo prenos fudbalske utakmice, sa
ukazlvanjem na deJstvo p-blokatora oksprenolola. (Iz: Taylor S H, Meeran M K 1973 In Burley et al. (eds) New perspectives
in beta-blockade. elBA Laboratories, Horsham)
174
Otpor u vazdusnim putevima kod normalnih oBoba sa
mo je blago pojaean antagonistima p-receptora, sto je bez
posiedica. Kod osoba sa astmom, meduthn, neselektivni an
tagonisti p-receptora (kao sto je propranolol) mogu izazva
ti te~ku bronhokonstrikciju, koja naravno, ne odgovara na
uobicajene doze Iekova ka6 8to su salbutamol iIi adrenalin.
Ova opasnost je manja kod primene selektivnih p(blokato
ra, ali nijedan nije toliko selektivan da se.OVa opasnost moze
ignorisati.
UprkoB ueesea p-adrenergickih receptora u hipoglikemij
skim dejstvima adrenalina. f3-blokatori izazivaju samo male
metabolic:ke promene kod nonnainih osoba. Oni ne utfeu
na poeetak hiperglikemije posle ubrizgavanja insulina. ali u
izvesnoj meri usporavaju vracanje koneentracija glukoze u
krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom, primena p-adrenergic
kih blokatora poveeava verovatnocu nastanka hipoglikemije
izazvane naporom zato sto je smanjeno oslobadanje glukoze
iz jetre pod uticajem adrenalina.
Klinicka primena
NajvaZnije primene fJ-adrenergic:kih biokatora vezane su za
njihove efekte ua kardiovaskularnom sistemu i to se razma Bronhokonstrlkclja
tra u Poglavljima 17 i 18. 0 kliniekoj primeni f3-bloktltora Bronhokonstrikcija je od malog znaeaja u odsustvu bolesti
govori se u posebnom uokvirenom tekstu. disajnih puteva, ali kad pacijenata sa aSUnom ovaj efekt mo
ze biti dramatiean i opasan po zivot. Ovo je takode ad klinic
Neieljeni efekti kog znataja kod pacijenata sa drugim formama opstrukcije
Najce~Ci nezeljeni efekti P-blokatora poticu od njihove bio disajnih puteva (npr. hronicni bronhitis, emfizem).
kade receptora.
Sr6ono insuflcljenclja
Pacijenti sa bolestima srca mogu se oslornti na izvestan ste
pen simpatickog tonusa II srell za odrZavanje adekvatnog
Antagonisti adrenergickih receptora nllnutnog volumena i otklanjanje ovoga, blokadom ~-reeep
tora, moze dovesti do izvesnog stepena sroane insuficijen
Jedinjenja su selektivna za Q- iii {3-adrenargll:ke recepta
cije. Teoretski, lekovi sa parcijalnom agonisrickom aktiv
re, a neka pokazuju dalju selektivnost za pojadine podtl
no~cu (npr. oksprenolol, alprenoloi) imaju prednost posto
pove receptora.
sraane insuficijencije.
zosln) koriste se u lacenju hipertenzlje. Posturalna hlpo
,-!~~~j,~ im~~~:~.:~t~.~_~~..':"~"ef~~ ~--"
..i Bradfkardlja
...JQl:li.mbjn.Je.selektivan 02-antagonlst. Ne koristi se klinie
kod drugih osoba sklonih napadima hipoglikemije. Simpa i prema tome, manje efikasan u izazivanju vazokonstrikcije.
tick] odgovor na hipoglikemiju daje simptome (posebno, ta Medutim, onje mnogo aktivniji na presinaptickim (<1z) adre
hikardiju) sto upozorava pacijente na hitnu potrebu za uglje nergickim receptorima; stoga, autoinhibitomi mehantzam
nim hidratima (obieno u obliku zasladenog pica). Upotreba povratne sprege deluje rnnogo Jace od nonnalnog, smanju
antagonista fJ-receptora umanjuje ove simptome, te pocetna juci tako oslobadanje transmitera ispod normalnih vredno
hipoglikernijamozeproteeinezapafenozapacijenta. Upotre st1. Dba ova efekta (kao i centralni efekt, verovatno izazvan
ba antagonista ~-adrenergickih receptora uopsteno se izbega istim eelijskim mehanizmom) doprinose hipotenzivnom de}
va kod pacijenata sa lose kontrolisanim dijabetesom. Postoji stvu. Metildopa dovodi do nefeljenih efekata tipiCnih za anti
teorijska prednost u upotrebi selektivnih ~I agensa, posto je adrenergi~ke lekove sa centralnim dejstvom (npt. sedacija),
oslobadanje glikoze izjette kontrolisano ~2-receptorima. a takode nosi rizik za nastanak imunih hemolitickih reakcija
i toksiCnih o~teCenja jette, te se sada malo koristi, imzev za
lamor ! hipertenziju u kamoj trudnoci.
Pacijenti koji uzimaju lekove koji blokiraju ~-adrenergic~e 6-Hidroksidopamin (identican dopaminu, izuzev u to
receptore cesto se zale na zamor, sto je verovatno rezultat me cia posOOuje j ednu hidroksilnu grupu vi~e) neurotoksin j e
redukovanog minutnog volumena i smanjene perfuzije rni~ . nalik na trojanskog konja. Preuzimaju ga selektivno noradre
si6a pri naporu. nergi~ki nervni zavrseci, gde se pretvara u reaktivni binon,
'.' koji razara nervni zavr~ dovodeei do "hemijske sim
Hlodnl akWamltati patektornije". Celijska tela opstaju i konaeno se oporavlja
Hladni ekstremiteti su rezultat gubitka vazodilatacije koja simpatifka inervacija. Lek je koristan za eksperimentalne
se odigrava preko ~-adrenergickih receptora u krvnim sudo svrhe, ali nije u klinickoj primeni. Ako se ubrizga direktno
vima koZe i to je zajednicki nefeljeni efekt. Manja je vero u mozak, selektivno umstava nervne zavrAetke koji ga preu
vatnoca da pt-selektivni lekovi izazivaju ovaj efekt, ali jos zimaju (npr. dopaminergieke, noradrenergicke i adrenergic
uvek nije jamo da Ii je tako i upraksi. ke), ali ako se daje sistemski, ne dospeva u mozak. MPTP
(1-metil-4-fenil-I,2,3,S,-tetrahidropiridin; videa Poglavlje
OstoJl afaktl
34). Donekle je sHcan selektivni neurotoksin koji selektivno
Ostali neieljeni efekti ~-blokatora nisu ociglOOno vezani za
deluje na dopaminergicke neurone.
blokadu ovih receptora. Jedan od takvih efekata su kosmarni
snovi, koji se javljaju najcesce posle primene veoma liposo
lubilnih lekova kao sto je propranolol, koji lako prodire u LEKOVI KOJI UTICU NADEPONOVANJE
mozak. Praktolol je povucen iz klinicke upotrebe zato sto NORADRENALINA
uzrokuje opasnu retku idiosinkratsku reakciju, okulomuko Rezerpio je alkaloid iz zbunaste biljke RAuwolfia, koji se
kutani sindrom (videti Poglavlje 51). koristio u Indiji vekovima za l~enje mentalnih poremeeaja.
Rezerpin, u veoma malim koncentracijama, blokira transport
noradlenalina i drugih amina u sinapticke vezikule vezuju
LEKOVJ KOJI DELUJU NA NORADRENERGICKE ci se za transportni protein (videti Liu and Edwards, 1997).
NEURONE Umesto toga, noradrenalin se akumulira u citoplaztni. gde
ga razgrfUtuje MAO. Sadrzaj noadrenalina u tkivima pada na
Naglasak u ovom poglavlju stavljen je na perifernu simpatic nizak nivo, a simpaticka transrnisija je blokirana. Rezerpin
ku transmisiju. Isti principi su primenjivi i za eNS (videti takode uzrokuje prafnjenje 5-HT i dopamina iz neurona u
Poglavlje 33), gde rnnogi spomenuti lekovi, takode deluju. mozgu u kome su ovi amini transmiteri (videti Poglavlje 33).
Rezerpin se danas koristi samo eksperimentalno, ali je neka
LEKOVI KOJI UTiCU NA SINTEZU da koriS6en kao antihipel'tenzivni lek (videti Poglavlje 18);
NORADRENALINA njegovi centralni efekti su stetni, posebno depresija, koja ve
rovatno nastaje kao rezultat poremecaja noradrenergickei se
Samo nekoliko vainih lekova deluje direktno na sintezu no
rotoninergicke transmisije u mozgu (videtj Poglavlje 38).
radrenalina. Primed su a-metiltirozin, koji inhibise tirozin
hidroksilazu i koristi se u lecenju feohromocitoma i karbido
pa, hidrazin dobijen od dope, koji inhibise dopa dekarboksila LEKOVI KOJI UTICU NA OSLOBAOANJE
zu i koristi se u terapiji parkinsonizma (videti Poglavlje 34). NORADRENALINA
Metildopa, lek koji se jo~ uvek povremeno koristi u leee Lekovi mogu delovati na oslobadanje noradrenalina na ceti
nju hipertenzije tokom trudnoce (videti Poglavlje 18), biva ri glavna nacina:
preuzet od strane noradrenergickih neurona, gde se pretva
ra u lafni transrniter a-metilnoradrenalin. Ova supstanca ne direktno blokirajuci oslobadanje (lekovi koji blokiraju
akumulira i istiskuje noradrenalin iz sinaptickih vezikula. AI izazivaju6i oslobadanje noradrenalina u odsustvu depo
fa-metilnoradrenalin se oslobada na isti na/Hn kao noradrena larizacije nervnih zavrsetaka (lekovi koji deluju indirekt
stupajuei u interakciju sa presinaptickim receptorima :1!:eljene efekte zbog gubitka simpatickih refleksa. NaJtezi BU
koji indirektno inhibiraju iii potenciraju osloba4anje posturalna hipotenzija, dijareja, nazalna kongestija i pore
zvano depolarizacijom (npr. Q,2"agonisti, angiotenzin II, mooaj ejakulacije. Bretilijum se ponekad koristi u leeenju
dopamin, prostaglandini itd.); 0 efektima preko Q,z-adre ventrikulamih aritmija otpomih na druge agense tokom rea
nergiekih receptora govori se 11a drugom mestu u ovom nimacije (videti Poglavlje 17); njegov mehanizam dejstva u
poglavlju; ostali mehanizmi su verovatno vaZniji u cen" ovim okolnostima je nepoznat
tralnom nego u perifernom nervnom sistemu;
povecavaju6i ili smanjujuei dostupne depoe noradre SIMPATOMIMETSKI AMINI SA lNDIREKTNIM
naHna (npr. rezerpin, videti prethodni tekst; inhibitori DEJS1VOM
MAO). 0 tim lekovima se govori na drugom mestu u Mehanizam dejstva i odnosi lzme(lu strukture i
ovom poglavlju, kao i u Poglavlju 38, i ne razmatraju se dejstva
vise u ovom delu teksta. Najvazniji ;eIcovi u kategoriji simpatikomimetskih amina
sa indire~im dejstvom su tiramin, amfetamin i eCedrill,
LEKOVI KOJI BLOKIRAJU NORADRENERGICKE koji Stl strukturno sHeni noradrenalinu (slika 11.5) i metil
NEURONE fellidat, koji' se konsti zbog centralnih dejstava (Poglavlje
Lekovi koji blokiraju noradrenergicke neurone (npr. gvane 41). Oni imaju slab efekt na adrenergicke receptore, ali se
tidin) bili su otkriveni sredinom 1950-tih, kada su mene preuzimanjem 1, slieno noradrenalinu, transportuju u ner
alternative za ganglijske blokatore u leCenju hipertenzije. vne zavrSetke.
Najznacajniji efekt gvanetidina je inhibicija oslobadanja Kada jednom dodu u nervne zavrSetk.e, ovi lekovi biva.ciu
noradrenalina iz simpatickih nervnih zavrsetaka. On malo preuzeti u vezikule preko vezikulamog monoaminsKog tran"
deluje na sri nadbubrezne zlezde i ne ispoljava efekte na ner" sportera, u zamenu za noradrenalin koji prelazi U oitoso1.
vnim zavrsecima koji oslobadaju druge transmitere izuzima Deo noradrenalina u citosolu razgraduje MAO, dok ostatak
juei noradrenalin. Lekovi vrlo slieni njemu su bretilijum, izmice dejstvu ovog enzima, bivajuci razmenjen za strane
betadin i debrlsokvin (koji je od interesa uglavnom za pro" monoamine preko preuzilll1llUa 1, da bi zatim delovao na
ueavanje metabolizma lekova; videti Poglavlje 8). postsinapticke reeeptore (slika 11.9). Noradrenalin se ne
Oejstva
Lekovi ove grupe redukuju iii ponistav~iu odgovor tkiva na
simpaticku nervnu stimulaciju, ali ne deluju (iii cak mogu
potencirati) dejstvo na cirkulisu6i noradrenalin. Njihova spo
sobnost da blokiraju oslobadanje noradrenalina moZe biti
prikazana merenjem, na primer, oslobadanja radioaktivnosti
iz organa kao sto j e slezina iIi vaZ deferens u odgovoru na sti
mulaciju simpatickih nerava, nakon sto su depoi transmitera
obelezeni infuzijom radioaktivnog noradrenalina.
Dejstvo gvanetidina u noradrenergickoj transmisiji je
slozeno (videti Broadley, 1996). On se selektivno akumuHra
u noradrenergickim nervnim zavr~ecima, kao Bupstrat preu
zimanja L Njegovo inicijalno blokirajuee dejstvo zavisi od
slabljenja spovodenja impulsa u nervnim zavsecima, zbog
ove selektivne akumulacije (Brock i Cunnane, 1988). Neki
lekovi koji blokiraju preuzimanje 1, kao sto je amfetamin
(videti dalji tekst), mogu spreciti dejstvo gvanetidina.
, Gvanetidin se takode, pomoeu vezikulamog transportera,
koncentrise u sinaptiekim vezikulama, verovatno interferira
juti sa njihovom sposobnoseu da produ kroz egzocitozu, i Sllka 11.9 Nacin dejlltva amfetamina, simpatomi
takode istiskuju6i noradrenalin. Na ovaj nacin, gvanetidin iza metskog amlna sa indirektnim dejstvom. Amfetamin
ziva postepeno i dugotrajno smanjenje kolicine noradrenalina ulazi u nervne zaV/ietke preko transportera za noradre
nalin (preuzimanje 1) i ulazi u sinapticke vezikule preko
u simpatiekim nervnim zavrsecima, slieno efektu rezerpina. vezikularnog monoaminskog transportera (VMAT), u za
Dat u velikim dozama, gvanetidin uzrokuje strukturalna menu za noradrenalin (NA), koji se akumulira u citosolu.
ostecenja noradrenergickih neurona, sto se desava zato sto Deo NA se razgraduje pod uticajem monoaminookslda
ze (MAO) u nervnom zavr~etku a dec izmice, odnosno
dolazi do akumulacije velikih koncentracija ovog leka u ner
biva razmenjen za amfetamln preko NA transportera, da
vnim zavrsecima. Zbog toga se ponekad koristi kao selektiv bi delovao na postsinapticke receptore. Amfetamin tako
ni neurotoksin. de smanjuje preuzimanje NA preko transportera, i tako
Gvanetidin se ne koristi vge u praksi. Mada izuzetno pojaCava dejstvo oslobodenog NA.
eflkas~ za smanjenje krvnog pritiska, on izaziva teske ne- 177
potenciraju njihove efekte, spreeavajuei inaktivaciju, unu ra (metilnoradrenalin) koji je potentan ~-agonist. izaziva
tar zavrsetaka, is~snutog transmitera iz vezikula. Inhibicija juci tako snaznu presinapticku Inhibiclju mehanizma po
MAO posebno p'ojacava dejstvo tiramina, jer je ova sup vratne sprege (takode Ima i centralna dejstva). Ponekad
stanca sama po sebi supstrat za MAO. Obieno, tiramin unet sa koristi kao_antihieertenzivni lek.
hranom biva razg~ad:en od strane MAO u zidu creva i jetri Rezerpin blokira akumulaciJu NA preko transportera u
pre nego sto dospe ~ sistemsku cirkulaciju. Kada se MAO
~ezlkula;;a, prazneCi na taj nacin depoe NA i blokirajuci
transmlslju. Efikasan je uJ'lipertenziji, all moze izazvati
blokira, sprecenaje ova inaktivacija tiramina i unos namimi
teSku depresiju.
ca bogatih tiraminom, kao sto je fermentisani sir (npr. zreli ;- Lakovi koji blokiraju noradrenergiCke neurone {npr. gva
brie), moze da izazove neocekivani i opasan skok krvnog ~din, betanidin) salektivno sa koncentriu u zavrSeci
pritiska (vidi pog!. 38). Inhibitori preuzimanja 1, kao sto je ma (prauzimanje 1) i u vezikulama (vezikulaml transpor
imipramin (videti dalji tekst), intefferiraju sa efektima sim ter). Onl blokiraju oslob.ada~ transmitera. dellmifno I
patikomimetskih amina sa indirektnirn dejstvom, spreeavaju lokalnim anestetiCkim dejstvom. Efikasni su kod hiper
tenzije. all izazivaju tMka nei:eljena deJstva (posturalna
6i njihovo preuzimanje u nervne zavrSetke.
'"hipotenzija, dijareja. nazalna kongestija I dr.) te se sada
Simpatikomimetski lekovi sa indirektnim dejstvom, malo koriste.
posebno amfetamin, irnaju znacajne efekte na eNS (videti 6-Hidro ' ami" je selektivno neurotoksLean za nor
Poglavlje 38) koji zavise od njihove sposobnosti da oslobo adr giCk neurone jer se preuzima i pretvara u tok
de ne sarno noradrenalin vee i 5-HT i dopamin iz nervnih sifni metabolit. KorisH se eksperimentalno za ellminaciju
izazivaju progresivllo slabije presome odgovore. To je vero Izade. Oejstvo im sa znatno pojacava inhibicijom mono
vatno uzrokovano prafujenjem depoa noradrenalina, posto amlnooksidazeJMAO), sto maZe da dovede do tMke'
se odgovor moZe povratiti kodeksperimentalnih zivotinja in hipertenzije posle unosa hrane bogate tiraminom kod
fuzijom noradrenalin a, koja ponovno puni depoe. Slicna to pacijenata leeenih sa MAO inhlbitorima.
lerancija na centralne efekte takode se razvija ponovljenim Lekovi kojj.inhibiraju preuzimanie 1 ukljucuju~
.ciklicne antidepreslve-" Simpatickl efekti se potenciraju
davanjem i time se delimicno objaSnjava sklonost amfetami
ovim lekovlma.
na i lekova slienih njemu da izazovu zavisnost.
Dejstva
Perifema dejstva simpatomimetskih amina sa indirektnim nerava i cirkulisu6eg noradrenaIina. Preuzimanje 1 nije od
dejstvom ukljueuju bronhodilataciju, poveeanje krvnogpriti govomo za uklanjanje cirkulisueeg adrenalina, te ovi lekovi
ska, perifemu vazokonstrikciju, poveeanje sreane frekvence ne utieu na odgovor na ovaj amino
i snage sreanih kontrakcija i inhibiciju motiliteta creva. Ima Najvaznij!l grupa lekova eije je prirnarno dejstvo da ill
ju vazna centralna dejstva, eime se objasnjava njihov znaea hibiraju preuzimanje 1 su triciklicni antidepresivi (videti
jan potencijal zloupotrebe i ogranieena terapijska primena Poglavlje 38), kao npr. dezipramin. Ovi lekovi imaju glavni
(videti Poglavlja 41 i 52). Osim efedrina, koji se jos koristi efekt .na eNS, ali takode izazivaju tahikardiju i srcane arit
ponekad kao nazalni dekongestiv posto ima blaze celltralno rnije, sto odrazava njihovo perifemo dejstvo na simpaticku
dejstvo, ovi lekovi se vise ne koriste zbog perifemih simpa transmisiju. Kokain, poznat uglavnom zbog moguenosti
tikomimetskih efekata. zloupotrebe (Poglavlje 42) i lokalne anesteticke aktivnosti
(Poglavlje 43), pojaeava simpatieku transmisiju izazivajuei
tahikardiju i poveean arterijski pritisak. Njegovi centralni
INHIBITORI PREUZIMANJA NORADRENAUNA
efekti u vidu euforije i uzbudenje (Poglavlje 41) najverovat
Ponovno preuzimanje oslobodenog noradrenaIina u nervne nije su manifestacija istog mehanizma kojim kokain deluje
zavrsetke (preuzimanje 1) najvaznijije mehanizam kojim se u mozgu. On snafuo potencira aktivnost noradrenalina kod
njegovo dejstvo zavrsava. Mnogi lekovi inhibisu ovaj tran eksperimentalnih zivotinja iii na izolovanim tkivima pod
78 sport i na taj naein pojacavaju efekte aktivacije simpatiekih uslovom da su simpatieki nervni zavrseci intaktni.
Tabela 11.3 Saietak 0 lekovima koJi deluju na noradrenergicku transmisiju
TIp LeI!:" Glavna dejstva Koriseenjeifunkcija Neieljeni efektl Farmakokinetskl aspektl Napomene
Simpatikomimetici Norepinefrinb a//3-agonist Ne koristi se kliniCki. Hlpertenzija LoSa apsorpcija posle oralne primene.
(sa direktnim dejstvom) (noradrenalin) Transmiter na postganglijskim
simpatickim neuronima i ILl CNS.
Hormon sd:i nadbubrega.
Vazokonstrikcija
-,
Tkiva ga brzo uklanjaju.
Tahikardija (W refleksna Metabolisu ga MAO LCOMT.
bradlkardija),
Ventrikulame aritmije
PlazmatsJ(O t jf2 . . 2 min
Epinefrinb a/J3-agonist Astma (hitni slueajevi), Kao noradrenalin Daje se i.m. ill s.c. Kao noradrenalin Videti Poglavije 22
(adrenalln) Anafilakticki Sok, ~rCani zastoj.
Dodatak lokalnim anestetlcima.
Najvazniji hormonsrZi nadbubrega.
Izoprenalin /3-agonist Astma (napusten). Tahikardija, ~ritmije Preuzlmanje u neka tkiva, Sada je zamenjen
(neselektivan) Nlje endogena supstanca. a zatim inaktivacija (COMn. saibutamoiom u
Plazmatsko ~f2 - 2 h ieeenju astme
Plazmatsko tll2 - 2 min (videti Poglavlje 22)
Dajese I.v.
Dobutamin 131-agonist Kardiogeni sok Aritmije Plazmatsko tll2 - 2min Poglavije 17
(neselektivan) Dajese I.v.
Salbutamol J32-agonist Astma, prevremeni porodaj Tahikardija. aritmije, Daje se oralno iii kao aerosol. PogIavlje 22
tremor, perifema Najeesce se Izlucuje nepromenjen.
vazodilalaclja PlaZmatsko t'l2 - 4 h
Salmeterol J32-agonist Astma Kao salbutamol Daje se kao aerosol. Formoterol je sli<5an
Dugog dejstva.
Terbutalin 132-agonist Astma Kao salbutamol Losa apsorpcija posle oralne primene.
Oaje se kao aerosol.
Uglavnom se Izlucuje nepromenjen.
Plazmatsko tll2 - 4 h
Klenbuterol 132-agonist "AnaboliCko dejstvo" za Kao salbutamol Aktivan je oralno. Dugo dejstvo Zioupotreba u sportu
poveeavanje misicne snage
Fenllefrin ai-agonist Nazalna dekongestija Hlpertenzija. Daje se intranazalno.
refleksna bradikardija MetaboliSa ga MAO.
Kratko plazmatsko tll2
Metoksamin a-agonist Nazalna dekongestija Kao fenilefrin Daje se intTanazalno.
(neselektivan) Plazmatsko t'l2 - 1h
Klonidin 02-parcijalni Hipertenzija, mig rena VrtogJavica, ortostatska Oobro se apsorbuje posle Videti Poglavlje 18
agonist hipotenzija, edem i oralne primene. ...04
-0
I~
Tabela 11.3 (nastavak) (j
Tip lek Glavna dejstva Koristenje/funkcija Neieljeni efekti Fannakokinetskl aspekti Napomene (j)
Simpatlkomimetici
(sa Indlrektnim
dejstvom)
Tiramin Oslobada NA Ne korlst; se klinicki.
Prisutan u raznlm namimicama.
Kao noradrenalin Normalno ga razgraduje MAO u
crevima. Ne prolazl u mozak.
Poglav'e 38
m
Amfetamin Oslobada NA, Koristi sa za stimutactju CNS-a Hipertenzlja. tahikardija. Dobra apsorpcija posle ornlne Poglavlje 41 !'.?
inhibira MAO, pri narkolepslji takode (paradoksalno) nesanica. primene. SliCanje :t:
inhibira kod hiperaktivne dece. Akutne psihoze kod m
preuzimanje 1, Smanjuje apetit. predozlranja.
Siobodno prolaz! u mozak.
Izlucuje se nepromenjen u urinu.
metilfenidat.
s::
t:
(J)
stimuliseCNS lek zloupotrebe. Zavisnost. Plazmatsko tll2 - 12 h, u
2S
zavisnostl od protoka I pH urlna
Efedrin Oslobada NA, Nazalna dekongestija. Kao amfetamln, ali manie Slieno amfetaminu Kontraindikovan ako
fj-agonist, slabo izrazenl se daju inhibitori MAO
stimulise CNS
Antagonistl Fenoksi- a-antagonist Feohromocitom Hipotenzija, CNenilo, Apsorpclja posle oralne primene. Dejstvo leka
adrenergltlklh benzamin (neselektivan, tahikardija, nazalna Plazmatsko t112 - 12 h prisutnog u plazmi,
receptora 'ireverzibilan) kongestlja, impotenclja zbog kovalentriog
inhibise preuzi- vezivanja za receptor,
manie 1 duze traje.
Fentofamin a-antagonist Retko se korigti Kao fenoklbenzamin Obimo se daje I.v. Slican je tolazolin.
(neselektivan), Metabolise se u
vazodilatator Plazmatsko tll2 - 2 h
Prazosin a l -antagonist Hipertenziia Kao fenoksibenzamin Apsorpcija pasle oralne primene. S!ienl su doksazosin
Metabolise se u jetri. i terazosin, ali 1m ie
Plazmatsko t112 - 4 h dejslVo duze. Vldeti
Poglavlje 18.
Tamsulozin a 1-antagonist Hiperplazija prostate Nemogucnost ejakulacije Apsorpcija poste oralne prlmene. Selektivan za a'A-adre
(uroselektivan) Plazmatsko tl12 - 5h nergicke receptore
Johimbin 1-antagonist Ne koristi se k1lnicki. UzbudenJe, hipertenzija. Apsorpcija pasle oralne primene. SlIcan j6 idazoksan.
Navodi se kao afrodizljak. Metabol!~e sa u jetri.
Plazmatsko t'12 - 4 h
Propranolol l3-antagonist Angina. hipertenzlJa, Bronhokonstrikcija, srcana Apsorpcija pasle oralne primene. Slican je timolol. koji
(neselektivan) sreane arltmije, anksiomi slabost. hladnl ekstremiteti, Izra!en metaboUzam prvog prolaza. sa koristi uglavnom
tremor, glaukom zamor i depresija. Oko 90% se vezuje za protelne u leeenju glaukoma.
hipoglikemija plazme. Plazmatsko tl12 - 4 h Videti Poglavlje 17.
Alprenolol j3-antagonist Kao propranolol Kao propranolol Apsorpcija posle oralne primene. Slienisu
(neselektivan) Metabolise se u jetrl. oksprenolol i pindolol.
(parcijalni agonist) Plazmatsko tll2 - 4 h Videti Poglavtje 17.
Praktolol 1i1 -antagonist Hipertenzija, angina, ammiie Kao propranolol, Apsorpcija posle oralne primene. Povueen iz kllnicke
okulomukokutani sindrom IzluCivanje nepromenjeno u urinu. prirnene
Plazmatsko t'/2 - 4 h
Metoprolol Iil-antagon15t Angina, hlpertenzija, aritmiie Kao propranolol. manji rizil< Apsorpcija pasle oraIne primene. Ateno/oIje slican, sa
od bronhokonstrikcija VeCinom se metabotle U jetrl. duZim poIuvremeftom
Plazma ',12 - 3h eliminaclje. Videti
Poglavlje 17.
Tabela 11.3 (nastavak)
Tip lek Glavna dejstva KoriScenjeifunkcija Neieljeni efekti Farmakokinelski aspektl Napomene
Antagonisti Butoksamin 132-antagonist Ne koristi se u praksi
adrenergiCkih slab a-agonist
receptora Labetalol a/f3-antagonist Hipertenzija u toku trudnoee. Posturalna hipotenzija, Apsorpcija poste oralne primene. Poglavlja 17 i 18
(nastavak) bronhokonstrlkdja Konjuguje se u Jatrl. Plazma t'l2 - 4 h
Karvedlol afj3-antagonist Sreana insuficijencija Kaoza druge Apsorpcija posle oralne prlmene. Druga dejstva mogu
j3-blokatore t'l2 10 h doprlneti povoljnom
Pogod;anje sreane kllnickom efektu.
insuficijencije (Poglavlje 17)
Bubretnainsuficijencija
Lekovi koji deluju na a-metil-p-tiro- Inhibira tirozin Povremeno se koristi kod Hipotenzija, sedacija.
sintezu noradrenalina zln hidroksilazu feohromocitoma.
Karbidopa Inhibira DOPA Dodaje se levodopi da spreei Apsorpcija posle oralne primene. Poglavlje 34
dekarboksilazu njena perifema dejstva Ne prodire u mozak
Metildopa Prekursor lainog Hipertenzija u toku trudnoee. Hipotenzlja, vrtoglavica, Spora oralna apsorpcija. Poglavlje 18
transmitera dijareja, impoteoclja, Izlucuje se neizmenjen iii kao
reakcije preosetlJivosti. konjugat
Rezerpin Prazni NA depoe Hipertenzija (napusten) Kao metlidopa. Takode, Plazmatsko t'!2 - 6 h Antihipertenzlvno dejstvo sa
inhibicijom depresija, parkinsonlzam,Slaba apsorpclja poste oralne primene. sporo razvija I zadriava se I
vezikulamog ginekomastija. Spora razgradnja. kada se obustavi lek.
preuzimanja NA Plazmatsko t,n - 100 h
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _._______- -___------'I..:.zl..=..:u~uje se kroz mleko.
lekovi koji deluju Gvanetidin tnhibira Hipertenzija (napusten) Kao metildopa. Siaba apsorpcija poste oralne primene. Inhibitori preuzlmanJa 1
na oslobadanje oslobadanje NA. Hlpertenzija pri prvom Izlucuje se neizmenjen preko urina. spreeavaJu njegovo deJstvo.
noradrenalina Izaziva prainjenje davanju. Plazmatsko t'l2 - 100 h Sllen; 8U betanidin i
NA i ireverzlbilno debrisokvin.
ooteeenje NA
neurona
lekovi kojl deluju Imipramin Blokira Depresija Atropinlformna Dobra apsorpcija posle Slienl su dezlpramin i z
na preuzimanje preuzimanje 1. neieljena dejstva. oralne primene. amltriptilln. o
noradrenalina Ima dejstvo slieno Sreane arltmije kod Oko 95% se vezuje za VI.deti PogIavlje 38. ~
atropinu. predoziranja proteine u plazmi. a
;:ro
Pretvara se u aktlvni metabolit m
(dezmetilimipran) Z
m
Kokain
Plazma t'12 - 4h
Lokaln! anestetik; Rede sa koristi kao lokalni anestetik. Hipertenzija, uzbudenje. Dobra apsorpcija posle oralne primene Videtl Poglavlja 41 i 52
~
0<
blokira Najeesce zloupotrebljavana droga. konvulzije, zavisnost.
~
preuzimanje 1, -f
stimulise eNS. '.~
NA. noradrenalin; MAO. monoaminooksidaza; COMT. katehol-()...metiltransferaza; I.m., intramuskulamo; S.C., supkutano; I.v., Intravenskl; t'l2 ' potuvreme ellminacije. .~
"Hemijska struktura, videti Hardman et al. (2001). ..~
b Treba zapaziti da su norepinefrin i epinefrin preporueeni nazivi za noradrenalin i adrenalin. en
E
....
....
co
HEMfJSKI MEDIJATORI
,!,
Slika 11.10 Uopitenl prlkaz noradrenergickog nervnog zavrietka na kome au oznacena muta dejstva lekova. Efekti
simpatikomimetika sa indirektnim delovanjem nisu prikazani (videti sllku 11.9). (NA. noradrenalin; MAO. monoaminooksldaza;
MaNA. matilnoradrenalin.)
Mnogi lekovi koji deluju na drugim etapama u simpatii~ nije pod uticajem ve6ine lekova koji blokiraju preuzimanje
koj transmisiji takode inhibiraju preuzimanje 1 do izvesnog 1. Medutirn, preuzimanje 2 inhibiSti fenoksibenzamin i razni
stepena, verovatno zato ~to molekul nosac ima stemi odnos kortikosteroidi (videti Poglavlje 17). Ovo dejstvo kortiko
sa drugim mestima za prepoznavanje ooradreoalioa, kao sto steroida moze imati zna<:aj za njihov terapijski efekt kod sta
su receptori i enzimi koji ucestvuju u razgradnji. Primed nja kao sto je astma, alije verovatno od manjeg zna<:aja.
ukljucuju amfetamin, fenoksibenzamin i gvanetidin. Najvaznija mesta dejstva lekova koji uticu na adrener
Ekstraneuralno preuzimanje (preuzimanje 2), koje je gi<:ku transmisiju prikazana su u glavuim crtama oa slikama
zna<:ajno za uklanjanje cirkulisuceg adrenalina iz krvotoka, 11.9 i 11.10.
I
!
183
Ostali periferni medijatori:
5-hidroksitriptamin i purini
Preglad 184 Hoyer et a!. (1994), Freqholm et 01. (1994) i North and
Barnard (1997). .1 .
S-hldroksltrlptamln 184
- DistribuclJa, blos/nteza I razgradnJa 184
- FarmakoloSki efekti 185 5-HIDROKSITRIPTAMIN..
- Klasiflkaclla 5-HT receptora 186
- lekovi kojl deluJu no S-HT recepfore 188 Serotonin je prvobitno ime za nepoznatu vazokonstrik
- Kllnleka stanla u koJlma SHT Igra ulogu 190 tivnu supstancu koja je nadena u serumu posle zgmiavanja
Purlni 192
krvi. God. 1948. bemijski je identifikovan bo 5-hidroksi
- ATP kao neurofransmlter 192
triptamin (5-HT) i pokazano je cia potife od trombocita.
- ADP I tromboclti 194
. Kasnije je naden u gastrointestinalnom tra.lctu i centralnom
, - Adenozln kao madlJator 194 nervnom sistemu (CNS) i pokazano je cia funkcioniAe i kao
- Purlnerglckl receptor! 194 neurotransmiter i law lokalni hormon u perifemom vasku
lamom sistemu. Kako su samanja unapredena, dobili smo
sliku medijatora koji ima pomoCnu ulogu u mnogim funkci
jama. Prema recima jednog ueenog coveka, S-RT izgleda da
"ucestvuje u svemu, ali nije ni zaSta odgovoran", leao neka
vrsta medijatora bez portfelja. Ovo poglavlje podeljeno je na
metabolizam, distribuciju i moguee ftzioloske uloge S-HT
na periferiji i na ntzlieite tipove S-HTreceptora i lekove koji
uticu na njih. Dalje informacije 0 ulozi 5-HT u mozgu i nji
hova veza sa psibijatrijskim poremecajima i dejstvom psi
PREG1ED hotropnih lekova nalaze se u Poglavljima 31, 37 i 38, Vise
detaljnih infonnacija 0 5-HT u CNS i periferiji mogu se naci
U ovom poglavlju razmotrleemo dvo tipa medljatora
u radovima Fozard (1989) i Cooper et a1. (1996).
koJi igraju ulogu neurotransmitera u mozgu i no perl
ferlli i verovatno Imaju ulogu koo lokalni hormoni.
5hidroksltriptamin (5-HT) Ima duiu formakolosku Istori DISTRIBUCIJA, BIOSINTEZA I RAZGRADNJA
ju od purina (nuk/eozidi i nuk/eotidl), i mnogobrojnlle S-HT se u najvecoj koncentraciji u organizmu nalazi na
kavl koji se donas koriste deluju potpuno iii delimicno sledeca tri mesta:
preko 5-HT raceptore, koJlh Ie do soda Identifikovano U zidu creva oko 90% ukupnog sadrzaja S-HT u telu
najmonje 14 podtipova; purini su farmakoloski mnogo nalazi se u enterohromaftnim ceiijama, koje vode poreklo
redi. Uobo slucajo, fizioloikl znoca] - a time i teropijsld od nervnog zametka, slieno srzi nadbubrezne zlezde, i ra
znaeaJ - razlicitlh podtipova receptora jOs uvek su ne sute su medu mukoznim celijama, uglavnom u zelucu i
dovoljno poznafi; u nasoj diskusiji zadrZaeemo se no tankom crevu. S-HT se takode zapau i u nervnim celi
pouzdanljim hipotezama, prlznajuei da je sltka,daleko jama pleksus mienterikusa, gde je ekscitatomi neuro
od potpune. Formaceutska industriJa je iskorlstila prj transmiter (videti Poglavlja 9 i 24).
IIku koju nude ove poteneiJalno nove mete lekova i U krvi S-HT je prisutan u visokoj koncentraciji u trombo
soda prolzvodi obllje specifiCnih agonlsta i antagonls citima. gde se akumulira iz plazme pomocu aktivnog
ta, kojl sa, zatim, koriste za raZjainjenje flzioloske uloge traDsportnog sistema i oslobada prilikomagregacije trom
razlicltlh receptorsklh sistema. Moguenost terapljske bocita na mestu oste6enja tkiva (videti Poglavlje 20).
prlmene sa nazire, ali sa student/rna moze oprost!ti U eNS 5-HT je transmiter u CNS (videti Poglavlje 33)
zakljucak da je sloienost klaslflkaciJe donekls nelspla i prisutan je u visokoj koncentraciji u lokalizovanim
tiva na ovom stadljumu. Za one kojl su iel/nl znanja, regionima srednjeg mozga. Njegova funkcionalna uloga
'4 spisak korlsnlh pregl~dnlh clanaka obuhvata sledeee: razmotrenaje u Poglavlju 33.
OSTALI PERIFERNI MEDIJATORI: OCII"'IJ"'VIII'IIIPURINI
tezi kateholamina (videti Poglavlje 11) i hi stamina (videti 5-HT sa stvara i~ koji potiCe Iz hrane ikojl sa
Poglavlje 15). Trombociti (I neuroni) p<['eduju mehanizam konver1uje u 5-hidroksitdptofao pomoCu enzim~
sa visokim afinltetom za preuzimanje 15-HT, a trombociti __hidroksllaze, a onda u S-HT pomo6unespecifiOne~,
Be pune sa 5-HT prolaskom kroz intestinalnu cirkulaciju, boksilaze .
\.
5-HT sa transportuJe u6elIJe koJe ga sadrZe specificnim
transportnim sistemom
razgradnja sa odvija uglavnom pomo6.Y monoami!lQo~_
daze, stvarajuCi 5-HlAA(5:hidroksllndolslreetnu kisellnu),
koja sa izlueuje preko urins.
FARMAKOLOSKI EFEKTI
HO~CH2CHO Dejstva serotonina su brojna i kompl~ksna, a postoje velike
~N) varijacije kod razlicitih vrsta. Ovu kompleksnost odraZava i
H obilje podtipova 5-HT receptora koji su nedavno otkriveni
I (videti dalji tekst). Glavna mesta dejstva S-HT su sledeca:
Gastrointestinalni trakt 5-HT stimuIi~e motilitet ga
strointestinalnog trakta (videti Taniyama et aL, 2000), delimi
eno direktnim dejstvom na glatke misicne celije (5-HT 2-re
""'r--J"lrl-CH2COOH ceptori), a delimicno kao rezultat inditektnog ekscitatornog
N efekta na eritericke neurone (5-HT,- i 5-HT4-receptori).
5H idroksiindolsir6etna H
kiselina (5-HIAA) 5-HT takode stimulise sekreciju tecnosti, izaziva muku i po
vraeanje stimulisuei glatku muskulaturu i senzome nerve u
zelucu (5-HT)- i 5-HT4 receptori). Peristalticm refleks izaz
Slika 12.1 Biosinteza I metabolizam 5-HT van porastom pritiska duz segmenta creva odigrava se, bar
delimicno, posredstvom oslobodenog 5HT iz bromafinih 185
celija u odgovoru na mehanicki stimulus. Hromafine celije Nervni zavrseci 5-HT stimulise nociceptivne senzor
takode odgovaraju na vagalnu stimulaciju oslobadanjem ne nervne zavrsetke (zavrseci za bol). Efekt se odigrava
5-HT. uglavnom preko 5-HT] receptora. Ako se ubrizga u koro,
Glatka muskulatura Drugde u organizmu (npr. uterus 5-HT izaziva bol; dat sistemski, 5-HT izaziva razlicite auto
i bronhijalno stablo), 5-HT kontrahuje. glatke misice mnogih nomne reflekse stimulacijom aferentnih vlakana u srcu i
zivotinjskih vrsta. ali u manjem stepenu nego kod !judi. plucima, sto dalje komplikuje kardiovaskularni odgovor. Ko
Krvni sudovi Efekt 5-HT na krvne sudove zavisi od priva izmedu ostalog saddi i 5-HT. Takode 5-H! inhibira
razlicitih faktora, ukljucujuCi velicinu krvnog suda, ispitiva oslobadanje transmitet1l sa adrenergickog neurona na perife
nu vrstu i prevagu simpaticke aktivnosti. Velike krvne sudo riji, kako je prethodno spomenuto.
ve, arterije i vene 5-HT obicno kontrahuje, iako osetljivost eNS 5-HT nadrafuje neke neurone i inhibira dmge;
mnogo varira. Ovo je direktno dejstvo na glatke misicne takode deluje presinapticki i inhibira oslobadanje transmite
celije krvnog suda preko 5-HTZA receptora (videti dalji ra iz nervnih zavrnetaka. Razliciti tipovi receptora i razliciti
tekst). Aktivacija 5-HT t receptora prouzrokuje kontrak membranski mehanizmi posreduju u ovim efektima (videti
ciju velikih intrakranijalnih krvnih sudova Cija dilatacija tabelu 12.1; Barnes i Sharp, 1999; Branchek i Blackburn;
dovodi do glavobolje (videti dalji tekst). 5-HT moze takode 2000). Uloga 5-HT u eNS razmatra se u Poglavlju 33.
prouzrokovati vazodilataciju, delimicno uticajem na endo
telne celije da oslobode azot oksid (NO) (videti Poglavlje
KLASIFIKACIJA 5-HT RECEPTORA
14), a delimicno inhibicijom oslobadanja noradrenalina iz
simpatickih nervnih zavrsetaka. Ako se 5-HT primeni intra Davno je shvaceno da se dejstva 5-HT ne odvijaju preko
venski, krvni pritisak obicno prvo raste usled vazokonstrik istog tipa receptora, i razlicite fannakoloske klasifikacije
cije velikih krvnih sudova, a zatim pada, usled dilatacije su dosle i otisle. Sadasnja klasifikacija (Hoyer et aL 1994)
arteriola. dogovorena je nakon dugotrajne rasprave na sastanku lju
Trombodti 5-HT prouzrokuje agregaciju trombocita bitelja 5-HT i predstavljena je, nakon "popusene lule mira"
(videti Poglavlje 19), preko 5-HTzA receptora, a trombociti i puno slavlja, 1992. godine. To je sumirano u tabeli 12.1.
koji se skupljaju u krvnom sudu oslobadaju vise 5.HT. Ako Ova klasiftkacija uzima u obzir niz podaiaka koji proizilaze
je endotel intaktan, 5-HT osloboden iz slepljenih tromlmcita iz studija na kloniranim receptorima, mehanizama tnms
prouzrokuje vazodilataciju koja pomaie u odrZavanju pro dukcije signala i fannakolo~ke specificnosti. Postoji sedam
toka krvi; ako je endotel ostecen (npr. usled ateroskleroze), glavnih tipova receptora, 5-HT t _7, od kojih se tipovi 1 i 2
5-RT prouzrokuje vazokonstrikciju i dodatno ugrozava pro (takode i 5, 0 kome malo znamo) dalje dele u podtipove:
tok krvi. Ovi efekti 5-HT koji potice iz trombocita su znacaj Nedavno, su proizvedeni transgeni misevi kojima ne
ni kod vaskularnih obo!jenja. dostaje funkcionalni 5-HT t iIi 5-HTz receptor (v. Bonasera
i Tecott, 2000). Funkcionalni deficiti kod takvih zivotinja
priHcno su retki, sugerisuci da ovi receptori mogu sl~iti da
1, -na periferiji: iperistaltlku, povraeanje, trom 5-HT2 receptori su posebno vaZni na periferiji. Efekti S.HT na
boeita i hemostazu, posredovanje ~1n~amaeiji,
senzi
glatkoj musk111aturi i trombocitima, to je poznato vee godinama;
PNS (periferni nervni sistem), GIT (gastrointestinaln! trakt), CSF (cerebrospinalna tecnost). IPo (Inozitol trlfosfat), DAG
(diacllglicerol). 5-HT (5-hidroksltriptamin), 5-CT (5-karboksamidotriptamin), 8-0H-DPAT (8-hidroksi-2-( di-n-propllamino)tetralln),
a-Me-5-HT (a-meti! 5-HT), LSD (dietilamid lizerginske klseline), 2-Me-5-HT (2-metil-5-HT), PA (parcijalni agonist). Za vi~e
Ova lista agonista I antagonista ukljucuje samo bol]e poznata JedinjenJa. U toku je razvoJ mnoglh novih selektivnlh liganda
odvijaju se posredstvom S-RTM receptora, kao i neki od efekata manja, ali on postaje mnogo vaZniji u patolo~kim uslovima kao sto
na po~anje supstanci kao to je dietilamid lizerginska kiselina sa astma i vaskulama tromboza (videt! Poglavlja 19,20 i 22).
(ly"ergic acid diethylamide - LSD; videti sliku 12.1 i Poglavlje 5-HT1 receptori zapaZaju se uglavnom u perifernom nervnom
41). 5-HT2 receptori su vezani za fosfolipazu C i stimuli~u stvar sistemu, posebno u nociceptivnim senzomim neuronima (videt!
anje IP)' S-HT2A podtip je funkcionalno najvafuiji,Drugi imaju
Poglavlje 40) i u autonomnim i enteri(!kim neuronima, gde 5-HT
mnogo ville ograni<Senu distribuciju i funkcionalnu ulogu. Uloga
uzrokuje sna~ ekscitatomi efekt. Sam S-HT izaziva bol kada se
5-RT2 receptora u nonnalnim fizioloSkim procesima verovatno je
ubrizga lokalno; kada se da intravenski, izazva6e lepa prezentaciju 187
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
branske jonske kanale (videti Poglavlje 3); oni uzrokuju ekseitaeiju povima (A-D) za S-HT1 I S-HT2 Svl su receptori vetanl
direktno, bez uplitanja nekog drugog sekundamog glasnika. za G-proteine, izuzev S-HT3' kOJi je..!~.!st~!'!.~i."
5-HT4 se nalaze u mozgu kao i u perifemim organima, kao sto BU kana I. "
~'-
gastrointestinalni trakt (GIT), mokraena besika i sree. Njihova S-HT! receptori sa uglavnom naJaze u eNS (svi podtlpovl)
glavna fizioloska uloga je u GIT, gde dovode do eks<:itacije neu 'Tnekim krvni;sudoVima (S-HTm podHp). Efelgi Iuinblbh
Malo se zna 0 funkciji preostalih tipova S-HT receptora: 5,6 i 7. ~ Specifi ti Juooju sumatrlQtan (u teIa
piji mlgrene) i buspiron (kod an oznosti), Ergotamln,
je parcijalni agonist. Speclfi~ni,an gonist kfjuooju 811i:
DEJSTVO LEKOVA NA 5-HT
peron j metiotepin.
Tabela 12.1 daje spisakagonista i antagonistazarazliCite tipo S-HTz receptor) se nalaze u eNS I\na petiferiji (poseb
ve receptora. VeCina su sarno delimicno selektivni, rnada je no u krvnlm sudovima, trombocltitna I autonomniro._
sintetisano vise selektivnihjedinjenja i rnogu biti razvijeni za neuronima). Neuraln! i efekti na glatkQj muskulaturi su
klinicku prirnenu. Bolje razumevanje lokalizacije i funkcije -~~~it;iOmi. Nek! krvni sudovi su dilatiranl kao posledi
ca ostobadanja azot okslda iz endotelnih calija. 5-HT2
razlicitih podtipova receptora dovelo je do poveeanog intere
receptori deluju preko fosfolipaza ClillQzjtol trifQIfitmm.
sovanja za razvoj jedinjenja sa poboljsanorn selektivnoMu
~Speciflbli Iigandi ukljucuju LSD (dieHlamld l!zer
za receptore i postoji sansa da se korisni novi lekovi pojave ginske kiseline onist u eNS, antagonIst u perlferl)l).
u bliskoj buduCnosti. Specificn' aMagoni s~slrin, m.tlzergld i citro:,.
Vaini lekovi koji deluju na 5-HT receptore na periferiji .he~dln.
obuhvataju slede6e: 5-HTs receptorl nalaze sa I.!. pElrlfemom. nervnom sist&
o ~ posabno u"J19_q!p~~rentnlm neuJ:2!!.!!!El
Agonisti .5-HT m-receptora (npr. sumatriptan) koji se "LenYt~I.11....n.I!Ymni~ Efekti su e~tgt2tni,
koriste u terapiji rnigrene (videti dalji tekst). Selektivni prenose sa posredstvom receptora vezanih za jonske
5-HT 1A agonisti, kao 8to je 8-0R-DPAT (8-hidroksi-2 kanale. specificnlCi92.~ je.,.2...me1i1.5d1L SpecifICni
(di-n-propilamino )tetralin; tabela 12.1), snazna su hipo ~~~u, ondana.tron i troplse.!!.2n:..Antagonistl
189
POGLAVWE 2: HEMIJSKI M~DIJATORI
Patofiziolog1ja
Bez obzira na to to postoje brojni sporovi i krstalki ratovi
se nast.a:vljaju, postoje tri osnovna pogteda na fiziololke me
hanizrne rnigrene, koji je povezuju primamim dogadajima u
krvnim sudovima, mozgu iIi senzornim nervima.
nekim tkivima i to moze objasniti njihovu aktivnost u tera
Klasicna "vaskulama'" teorija koju je predlozio pre oko
piji migrenoznog napada (videti dalji tekst).
50 godina Wolff, obuhvatala je inicijalnu, intracerebralnu
vazokonstrikciju, izazvanu cirkuli~u6im fakiorima, koja
Klinicka primena
prouzrokuje auru i sledecu fazu ekstracerebralne vazodi
Jedina primena ergotamina je u le<Senju migrenoznog napada,
latacije koja izaziva glavobolju. Ova hipoteza, medutim,
ako su analgetici bez efekta (videti dalji tekst). Metizergid
nije bila opstepodrZana nedavnim studijama protoka krvi
se obi<Sno primenjuje u profilaksi migrene, ali je njegova
izvedenim neinvazivnim tehnikama praeenja kod pacijenata
glavna primena u otklanjanju simptoma karcinoidnog tu
sa migrel'!-om (videti prikaz Friberg, 1999). U epizodama mi
mora (videti dalji tekst). Svi ovi lekovi mogu se primeniti
grene sa aurom, nadena je bifazna promena u cerebralnom
oralno iii parenteralno.
protoku krvi (slika 12.2), sa smanjenjem cd 20300/0 pre po
jave aure, koje je praeeno veoma varijabilnim povecanjem
Nezeljeni efektl
sli<snog intenziteta. Medutim, glavobolja obi<Sno pocinje za
Ergotamin cesto prouzrokuje mucninu i povracanje, i ne
vreme inicijalne vazokonstriktome faze, a promene protoka
sme se dati pacijentima koji imaju oboljenje perifemih
krvi slicnih intenziteta, prouzrokovane drugim faktorima,
krvnih sudova zato sto dovodi do vazospazma. Metizergid
ne dovode do simptoma. Vazokonstrikcija pocinje pozadi i
takode prouzrokuje mucninu i povraeanje, ali ima j mnogo
postepeno se siri napred zahvatajuei i ostali deo hemisfere,
ozbiljnije nezeljene efekte koji suzavaju njegovu klinicku
primenu, a to 5U retroperitonealna i medijastinalna fibroza
koje ostecuju funkciju gastrointestinalnog trakta, bubrega,
srca i pluea. Mehanizam je nepoznat, ali sli<sna fibrozna
reakcija zapaza se u karcinoidnom sindromu (videti dalji
tekst), kod kojega je visok nivo cirkulisuceg 5-HT.
navodeci na neuronalni' pre nego na humoralni uzrok. To se jos nepoznato sta je izaziva. Medutim,"kod animalnog mode
desava samo udrufeno sa aurom, a ne kod ostalih 80% onih la, sirenje depresijene vodi do aktivacije iIi senzi.tit.aeije
koji pate od migrene; nije bilo konzistentnih promena pro aferentnib vlakan.a trigeminusa (Ebersberger et at, 20(1).
toka krvi k~je su bile udruUne sa fazom glavobolje. Veruje se da je aura udrutena sa iirenjem depresije. ali to
Glavobolja potice ne iz samog mozga, vee iz ekstra nije neophodan korak u patogenezi migrenoznog napada,
cerebralnih struktura koje leze dut kranijalnih supljina, Hipoteza "senzornog'" nerva (Moskowitz, 1992) sugerise
kao 8to sumeninge ili velike arterije, koje 8U inervisane da je aktivacija trigeminalnih nervnih zametaka u menin
nociceptivnim senzornim nervnim vlaknima koja pripadaju geama i ekstrakranijaInim krvnim sudovima primarni faktor
trigeminalnom purn. Vaskularna teorija pripisuje glavobolju u migrenoznom napadu. Ovo ce prouzrokovati direktan hoi
vazodilataciji velikih arterija. Dok su neke studije pokazale i prouzrokovaCe inflamatorne promene zbog oslobadanja
unilateralno ~irenje srednjih cerebralnih arterija na strani neuropeptida iz senzomih nervnih zavrSetaka (neurogeno
glavobolje, druge nisn nRSIe jasne promene; svi nalazi p zapaljenje; videti Poglavlja 15 i 40). Ova teorija je podr2ana
arterijsku dilataciju kao uzrok giavobolje sn kontrover~i eksperimentalnim nalazima da se jedan takav peptid (peptid
(videti Tho~ 1997). I vezan za kalcitoninski gen - calcitonin gene-relatedpeptide;
"Mozdana" hipoteza (videti Lauritzen. 1987) vezuje nli videti Pogiavije 13) oslobada u meningealnu cirkulaciju za
grenu za fenomen depresije koja se siri korteksom (spread, vreme migrenoznog napada.
ing depression). Ovo je dramatican, ali slabo razumljiv, Glavne teorije snmirane su na sHei 12.3. Predlcyrene
fenomen, za koji se misli da se deSava kao potres, i okida su mnoge varijante ovih mehanizama, ali je bitno primetiti
se kod eksperimentalnih zivotinja nakon lokalne aplikacije da nijedna ne moze da objasni na biohemijskom nivou ita
kalijuma (K+) u koru mozga. To izaziva nastupanje talasa izaziva migrenozni napad iIi da definise odredenu abnormal
duboke nervne inhibicije, koja napreduje polako preko kor nost kojaje predispozicija za takve napade kod odredenih
tikalne pomine brzinom od qko 2 mmlmin. U zoni depresi osoba.
je, jonski balans je znacajno poremecen, sa prekomemo vi Bez obzira da Ii je neko sklon da misli da je mig.rena
sokom ekstracelulamom koncentracijom K+, a protok krvi vaskulami poremecaj, vrsta spontanog udara, inflamatoma
je smanjen. Postoje jaki dokazi koji ukazuju da je faza aure bolest iii samo jaka glavobolja, jasno je utvrden uticaj SHT
migrenoznog napada udruzena sa ~irenjem depresije, ali je u njenoj patogenezi.
Dilatacija
ekstracerebralnih sudova
, . . - .... _ ~ Praznjenje
senzornlh nerava
endotel ~ Slika 12.3 Pretpostavtjena
/ patogeneza migrene. Inicijalni
i
Oslobadanje medljatora /
(prostaglandini, klnini ltd.)
dogadaj je nejasan, ali u nsklm
slueajevima moze bit! abnonnal
no narvno praZnjenje, iniclrano
emocionalnim ill biohemijsklm
poremecajem. Ovo vod\ do 10
kalizovanog sirenja depresiJe
Oslobadanje neuropeptida
(NSAIL~ / ' (CGRP, SP) (spreading deprasion) koja pro
uzrokuJe auru I moze dovest! do
NeurolnflamaciJa pove6ane osetljivostl (senzltiza
cije) centralnih puteva za bol.
Kod migrene bez aure, primami
CENTRALNI MEHANIZMI dogadaj je ekscitacija (uzrok
nepoznat) nociceptivnih nervnih
zavrsetaka u meningealnim krv
nlm sudovima, vode61 do ciklu
sa neurogene inflamaciJe po
kazane u gomjem delu dijagra
Nepoznati faktor ma. SP (supstancija P), CGRP
(peptld vezan za kalcltonlnski
gen), 5-HT (5-hidroksitrlptamin),
NO (azot oksld), NSAll (neste
roidni antllnflamatornllekovi).
191
Postoji jasno poveeanje glavnib S-RT metabolita u urinu, fmih celija; obieno se razvija u tankom crevu, a metastazira u jetru,
5-HIAA. za vreme napada. Koncentracija S-RT u krvi TutnOt lu~i razlil:ite hOrmone. 5HT je najvaZ.niji, a stvara j neu
ropeptide, kao Ato je supstancija P (videti Pogiavlje 13) j druge
opada, verovatno 1IS1ed pramjenja 5-HT iz trombocita. supstance, kao ito IU prostaglandini i bradikinin (videti Pogiavlje
Veliki broj lekova koji su eftkasni u terapiji migrene su 15). Oslobadanje ovih supstanci u cirkulaciju dovodi do razliCitih
agonisti iIi antagonisti 5-HT receptora. Videti sHku 12.3 i neprija.tnih simptoma. uklju~ujuci crvenilo, dijareju i bronhokon
uokvireni tekst 0 klinickoj primeni za dalje informacije. stIikciju, kao i bipotenziju, koja moz:e" uzrokovati vrtoglavicu iii
nesvesticu. ZapW se i stenoza srtanih zalistaka koja dovodi do
insuticijencije srca. Odnos izmedu ovoga i sekrecije hormona nUe
Lekovl protiv mlgrene poznat.
Najvatniji {elrovi koji !Ie koriste u terapiji migrene navedeni Sindrom se dijagnostikuje merenjem eskrecije 5-HIAA, gJavnog
su u tabeli 12.3, a njihova mesta dejstva prikazana su na slici metabolita 5-HT u urinu, eija vrednost moile biti 20 puta veGa.
12.3. Vahlo je razlikovati lekove koji se koriste u terapiji 5-HIAA je poveCaria i u periodu dok je tumor jos bez simptoma.
akutnog migrenoznog napada (ako Be napad javlja povre 5HT, aruagonisti, kao ciproheptadin, eflkasni su u kontroU nekih
simptoma karcinoidnog sindroma. Medzergid je takode delotvo
meno, profilaksa nije 0Pffivdana) i lekova koji se koriste za ran, ali je odgovoran za nastanilk retroperitonealne i medijastinalne
profilaksu. Izuzev za antagoniste 5-HT2 receptora, lekovi fibroze, potenCijalno ozbiljnogne:reljenog efekta. Komplementami
koji se koriste profilakticn6!1u raznorodni, a njihov mebani terapijski pristup je upotreba analoga somatostatina dugog de
zam dejstva je slabo poznat\ JSM, koji se zove okireotid, koji suprimira sekreeiju horrnona
iz razliCitih nauroendokrinih eelija, uklju~juci karcinoidne 6elije
(videti Poglavlje 27).
KARCINOIDNI SINDROM
TKarcinoidni sindrom (videti Creutzt'eld and Stockmann, 1987)
retko je oboljenje, udtu!eno sa malignim tumorom enterohroma
( Naratriptan Keo sumatriptan, Manji nego kod Bolja biora8poloZivost U 08novl kao kod
I Zolmltriptan deluje i na CNS. sumatriptana. i dejstvo u poredenju sumabiptana, sa
Rizatrlptan sa sumatriptanom. boljom farmako-
Alnitidan Prolaze kinetlkom, I
krvno-motdanu manje nefeljenih
barijaru efakata na srcu.
Akutna Ergotamin Parcijalnl agonist 5-HT; Perifema vazokon- Siabe se apsorbuje. Efikasan,
receptors. Takoae, utiee na stn'kcija, ukljueuJuci Ponekadse ali upotrebs
a-adrenergi&.e receptore. f koroname krvne primenjuje u obliku ogranieena mog
Vazokonstriktor sudove. MUCnina, eepiea, inhalacijom, netalJenih
Blokira transmisiju pOVTaeanje. ltd. dejstava.
trigeminalnog nerva. Kontrakcija materice Dejstvo traje 12-24h.
moze dovest! do
ottaCenja ploda.
Profilaksa Metlzergid Antagonistiparcijalnl Muka. povraeanje. Oralno Eflkasan, ali se
agonist 5-HT2 receptore diareja. Reae, ali retko kenst! mog
ozbiljno, retroperi nezeljenih efa
tonalna iii medija kata i prlkrivene
stina!na fibroza. toksienosti.
Profilaksa Pizotlfen Antagonist 5-HT1 receptora Povecanje telesne Oralno
Antagonist muskarinskih tezine
holinergiOkih receptora Antlmuskarlnskl
efektl
Profilakss Ciproheptadln Antagonist 5-HT2 receptora Sedaclja, povecanje Oralno Retko se korist!.
Bloklra histaminske recep telesne tetine.
tore i kalciJumske kanale.
Profilaksa Propranolol Antagonisti ~adrenergiekih Zamor Orsino Efikasan I siroko
j slleni (npr. receptora Bronhokonstrikcija se primenJuje
metoprolol) Mehanizam antimigrenskog (Poglavlje 11) protlv migrene.
dejstva nije poznat.
Napomene:
1. Asplrlnu slieni analgetici iii opijatnl analgetlci (videt! Poglavlje 40) cesto se koriste u terapiji migrenoznog napada.
2. Drugi lekovi kojl se korlste u profilaksl migrene ukljueuju blokatore kalcijumskih kanala (npr. nlfedipin, videti Poglavlje 18), anti
depresivi (npr. amitriptllin, vldet! Poglavlje 38), valproat (videti Poglavlje 39) I klonidin(videtl Poglavlje 11). Njihova eflkasnost je
ogranieena.
ranje za mnoga dejstva koja nastaju stimulacijom autonom stimulacije i da egzogeni ATP u osnovi imitira efekte nervne
nih nerava koja nisu uzrokovana acetilholinolD Hi noradrena stimulacije u razlicitim preparatima. Osim toga, suramin,
linom (videti Poglavlje 9). Ovo ukljuiSuje efekte kao ~to su lek za koji je nedavno pokazano da blokira ATP receptore
relaksacija intestinalne glatke muskulature izazvana stimu (razvijen je mnogo godina ranije za terapiju tripanozomske
lacijom simpatikusa i kontrakcija mokraene be~ike pod utica infekcije), blokira ove sinaptiiSke odgovore. Nedavni rad
jem parasimpatikusa. Burnstock i njegovi saradnici pokazali je takode pokazao da ATP funkcioni~e kao klasican "brzi"
su da se ATP oslobada na Ca2+-zavisan naoin, posle nervne transmiter u CNS i autonomnim ganglijama (videti Khakh, 193
POGI.,AVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
~j.,tt~'1
ost6'p~allje
SlIka12.4 Purlnl leao mediJatorlATP(l u tromboclUma ADP) deponovanlsu u vezlkulama I 08lobadaJu seegZOCllozom.
Takoc1e su prisutnl u citollolu svlh Celija, odakle sa u velikoj koneini oslobac1aju kao pOIlledica oitetenja tellja. Adenozin je
prisutan u citosolu 6eIije i preuzima se I oslobada preko specifienih membranskih transportera. Oslobot'Jeni ATP i ADP brzo sa
konvertuju u adenozin dejstvom tkivnih nukleotida.
2001). ATP je prisutan u svim celijama u milimolamoj kon Adenozin izaziva mnoge farmakolo~ke efekte i na perife
centraciji i oslobada se nezavisno od egzocitoze, ako BU riji, i u CNS (videti Bmndege and Dunwiddie, 1997; Cunha,
celije ostecene (npr. zbog ishemije). ATP osloboden iz celija 2001). Jedna od njegovih funkcija izgleda da je da bude
brzo se defosforilise od strane vise tkivno specificnih nu zastitni faktor karla su tkiva ugrozena (npr. kod koronarne
kleotidaza i od njega nastaju ADP i adenozin (sHka 12.4), iii cerebralne isbemije; videti Poglavlja 17 i 34), ~to se za
koji izazivaju mnostvo receptorskih efekata. sniva na njegovoj sposobnosti da inhibira 6elijsku funkciju
. Ulnga intracelularnog ATP u kontroli membranskih i tako svede na najmanju mem metabolioke potrebe celija.
kalijumskih kanala, koja je znacajna u kontroli vaskularne Pod manje ekstremnim usiovima, varijacije u oslobadanju
glatke muskulature (videti Poglavlje 17) i sekreciji insulina adenozina mogu igrati ~logu u kontroli protoka krvi,
(videti Poglavlje 25), priHono je jasno odvojena od njegove prilagodavajuci ga metabolickim potrebama tkiva.
transmiterske funkcije. Adenozin se razgradi iii preuzme za nekoliko sekundi
kada se da intravenski (kao u terapiji supraventrikularne
takihardije; videti Poglavlje 17), ali skoro otkriveni analo
ADP I TROMBOCITI
zi duZeg dejstva pokazuju vecu selektivnost za receptore.
U sekretornim vezikulama trombocita deponuju se i ATP i Preuzimanje adenozina blokira dipiridamol, vazodilatator i
ADP u visokoj koncentraciji i oslobadaju se kada se trombo antitrombocitni lek (videti Poglavlje 17).
citi aktiviraju (videti Poglavlje 20). Jedan od mnogih effka
ta ADP je potenciranje agregacije trombocita, tako da ovaj
PURINSKI RECEPTORI
sistem obezbeduje pozitivnu povratnu spregu vaZml meha
nizam, iako jedan od mnogih, koji kontrolisu ovaj proces. Purinergicki receptori, kao i ncki drugi receptori, pretrpeli
su klasifikaciju, reklasifikaciju, imenovanje i preimenovan
je dostojnih politike na Balkanu i slieno fucne: red je sada
ADENOZIN KAO MEDIJATOR
uspostavljen. Postoje dva glavna tipa (videti Fredholm et a1.,
Adenozin se razlikuje odADP jer se ne deponuje i oslobada 1994), koji su oznaceni kao:
iz sekretornih vezikula. On je, s druge strane, prisutan sIo P (receptori (podtipovi A!, A2 i A 3) reaguju na adenozin,
bodan u citosolu svih celija i transportuje se u i iz celija i oni su receptori vezani za G-proteine (OPCR) povezani
uglavnom preko membranskog transportera. Nije mnogo za stimulaciju iii inhibiciju adenilat ciklaze; prisutni BU U
poznato 0 nacinu na koji se ovo kontrolie. Adenozin u mnogim tkivima.
tkivima potice delimicno iz ovog izvora, a delimicno od P[receptori (podtipovi P2x i P2y' svaki sa nekoliko da
!94 oslobodenog ATP iIi ADP (stika 12.4). ljih podcla): reaguju na ATP i/ili ApP. P 2Xreceptori su
OSTALI PERIFERNI MEDIJATORI: 5-HIDROKSITRIPTAMINlPURINI
multimel11i jonotropni receptori (videti Poglavlje 3), P2Xl-receptori su zastupljeni na razliCitim eelijama glatke
dok su -receptori GPCR, vezani za adenilat ciklazu Hi muskulature. ATP je kotransmiter koji se 0810ba4a iz
metabolizam fosfoinozitida. simpatickih nerava (videti Poglavlje 11), a P2X ! receptori
su odgovomi za inic\jalnu kontrakciju.
Ovi podtipovi se razlikuju na osnovu njihove agonisti6ke
Pzx2 -receptori su zastupljeni u mllogim regijama mozga
j antagonisficke selektivnosti, i njihove molekulske struk
i posreduju u "brzoj" transmisiji preko ATP u mozgu.
ture (videti von Kugelglen and Wetter, 2000; Fredholm et aL
Pzx3 -receptori zapaiaju se u nociceptivnim aferentnim
2001; i Khakh, 2001). Mada ima mnogo eksperimentalnih
neuronima i mogu ucestvovati u bolu koji je izazvan
jedinjenja sa razlicitim stepenom receptorske selektivnosti,
oslobadanjem ATP prilikom ostecenja tkiva.
za sad postoji same nekoliko terapijskib sredstavakoji delu
ju na ove receptore i mi cerno se ograniciti na neke funkcio
nalne aspekte koji mogu da unaprede lekove u buducnostL
FUNKCIONALNI ASPEKTI (
,
Adenozinski receptori
Glavni efekti adenozina, i odgovarajuci receptori su sledeci:
Purinl kao medljatorl
vazodilatacija, ukljucujuCi koronarne sudove (Al ), izu
zev u bubrezima, gde Al receptori dovode do vazokon ATP funkcioni!!e kao neurotransmiter (iii kotnmismlter)
strikcije; infuzija adenozina prouzrokuje pad. krvnog na perifemim neuroefektornim spoioicama I oenfrIlnlm
pritiska; . sinapsama.
inhibicija agregacije trombocita (Az); ATP sa deponuje u vezikulama I oslobaCla egzocito
blokadaatrioventrikulame sprovodljivosti (AI) i smanje zom. ATP Iz citoplazme mo~e blti osloboden, like su
nje mage STeane kontrakcije; 6ellja otecene. Takoda, funkcionlie kao intracelulami
bronhokonstrikcija, narocito kod astmaticara (AI); anti mad[jator,Jnhl~~~tyaranje '!I~!f!1bra~ih kaUjumsklh
kamIla.
astmaticlci efekt metilksantina moie delimicno biti posle
dica blokade Aj-receptora; ATP daluje na dva tipa purinargiCklh receptors (P 2)' od
oslobadanje medijatora iz mastocita (Al ): ovo doprinosi kojih je jedan (P2)() receptorskl jonskl kanal odgovorsn ze
bronhokonstrikciji; brzl slnaptienl Drug! (P 2Y) je vezan za raziiOite
druge glasni lokira P2X-receptor.
stimulacija nociceptivnih aferentnih neurona, narocito
u srcu (Az): oslobadanje adenozina U odgovoru na isbe Oslobodani ATP se brzo konvertuje u ADP i adenozln.
miju navodi se kao mehanizam anginoznog bola (vide ADP deluje na trombocite, uzrokujuCi agregaclju. Ovo
ti Poglavlje 17); stimuli sana su i aferentna vlakna koja je vaZno kod tromboze. Takode deluJe na vaskularnu I
polaze od karotidnih tela, sto izaziva refleksnu hiperven druge tipove glatke muskulature, kao i na CNS.
tilaciju; Adenozin uU/:e na mnoge callje i tklva>..uklju,Cu.IuCi-glat~.
inhibicija oslobadanja transmitera jz nmogih perifel11ib i JDWiIwla1IJ.[l,!j.!l!ID(l:la6aJije. On nile uobll:ajen transmiter,
centralnih sinapsi (A): u CNS adenozin ispoljava pre- i ali moze blti znacajan ka0Jekalni hormon I "hOtn60Statskl
.--~'
aktivnost, deprimirajuci respiraciju, indukujuci san, i
smanjuju6i anksioznost; svi ovi efekti su suprotni onima
koje izazivaju metilksantini (videti Poglavlje 41);
neuroprotektivno dejstvo u cerebralnoj isbemiji, verovat Glavnl efekti adenozina su:
no preko inbibicije oslobadanja glutamata preko Aj
hipotenzija (A2) i depresija mlokarda (AI)
receptora (videti Rudolphi et aL 1992; Poglavlje 34).
inhibicija sprovodenja kroz atrioventrikularni evor
(antiarltmljskl efekt, A1 )
U osnovi, Al receptor se karakterise kao "bomeostatslci" re
- inhlbicija agregacije trombocita (~)
ceptor sa protektivnom funkcijom u mnogim tkivima, dok
A z receptor 1ma mnogo specificnije regulatol11e funkcije, !r ,- bronhokonstrikcija (verovatno sled! aktivaclju mastocl
ta, Aa)
posebno u mozgu, gde je siroko zastupljen.
.- presinapticka inhibicija u CNS (odgovorna za neuro
protektivni efekt, Aj)
P 2-receptori i dejstva
P2-receptori reaguju na razlicite adeninske nukleotide, pre Adenozin Ima vrlo kratko dajstvo i. ponakad sa koristi
svega na ATP, vise nego na ADP iii AMP. Uloga ATP kao zbog svog..!IJJl~mljskog afekta.
brzog transmitera (videti pretbodni tekst) ukljucuje Pzx re Novl adanozlnski agonlstl I antagonistl su u razvoju,
ceptore, od kojib je identifikovano sedam podtipova. Oni uglavnom za prlmenu u terapljl IshemlJske bolest! srea I
se pojavljuju kao heteromeri (videti Khakh, 2001). Njihove moZdanog udara.
funkcije su jos nejasne, osim sledeCih: 195
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
P2X7-recet>tOri koji su neobieni po tome sto njihova Osim toga, adenozin se ne koristi u terapiji, dok agonisti
aktivacija prouzrokuje veliko i neselelctivno povecanje AI receptora du.zeg dejstva mogu da se pokaW korisnim
penneabilnosti membrane. Oni su uglavnom ispoljeni u razlicitim uslovima (opr. hipertenzija, ishemijska bolest
u celijama imunog sistema i kontrolim oslobadanje srea, moZdani udar, itd.). Selektivni antagonisti adenozin
izvesnih citokina. skih receptora mogu takode imati preimuestvo nad teofili
nom u terapiji astme (videti Poglavlje 22).
Ostala dejstvaATP prenose se preko Pnrreceptora, od kojih
se pet podtipova nalaze kod sisara. Oni su GPCR i vezani Lekovi kojl deluju na purinergi6ke receptore
iU za razlicite druge glasnike. Nalaze se u mnogim tkivima, Metilksantini, narocito analozi teofiliua (videti Poglavlje
a nedostatak selektivnih antagonista cini da se te.ko mogu 22) antagonisti su A/~ receptora; oni takode poveCavaju
definisati njihove individualne funkcije. dok su dejstvaADP cAMP, inhibiSuci fosfodiesterazu, sto doprinosi njihovom
na trombocite i vaskulame endotelne celije ,?pisane P2YI farmakoloJkom dejstvu nezavisno od antagonistiCkog de
podtipu receptora. I. jstva na adenozinske receptore. eNS stimulacija metiIksan
Lekovi koji selektivno deluju na P2-reeeptore jos nisu tinima, kao to je kofein (videti Poglavlje 41), delimieno
razvijeni za kliniCku primenu. \ je rezultat blokade inhibitomih A/~ receptora. lzvesni
derivati teofilina pokazuju vecu selektivnost za adenozmske
FARMAKOLOSKI ASPEKTI receptore od fosfodiesteraze.
Upotreba adenozina P2-receptore blokira suramin i eksperimentalno jedin
Zbog njegovog inhibitomog efekta na sprovodljivost nii jenje PPADS.
okarda, adenozin se moze prlmeniti kao intravenska bolus Intenzivno se radi na razvoju lekova sa vecom receptor
injekcija da prekine supraventrikulamu tahikardiju (videti . skom selektivnocu za klinicku prlmenu. Ima mnogo poten
Poglavlje 17). Sigumiji je od altemativnih lekova kao sto eijalnih primena za takva jedinjenja kod razlicitih indikacij a,
su antagonisti p-adrenoceptora iii verapamil, zbog kratko ukljucujuci oboljenja srea, moMani udar, bol i imunoloska
trajnog efekta. oboljenja. Njihovo vreme ce verovatno doci.
peptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Sci 13: 439-445 (Dokazuje da adenozln .~tltl neurone lid ishemijakog
Phrumacol Rev 48: 114-192 (Sveobuhvatan i informal/van pre ostecenja - vazne terapijake impUkacije)
gled) Taniyama K et at 2000 Functions ofperiphetal5-bydroxytiyptaminnecep
Moskowitz M A 1992 Neurogenic versus vascular mechanisms of sUllllltrip' tors, espedally s-m, receptor. in gastrointestinal motility. J Oasl:roen
tan and ergot alkaloids 10 migraine. Treods Pharmacol Sci 13: 307-311 terol35: 575-582 (Prel;:led ko)1 opisuje uir>gu razlicllih ;,-HT~ra
(Rasprava () konfroverzama Ii palojizioiogl)( migrene) u gastrointesnnamom traktu)
North R-A, Barnard B-A 1997 Nucleotide receptors. Curf Opin Neurobio17: Thomsen L-L 1997 Investigations into the role of nitric oxide and 1M large
346--357 (Nova saznanja 0 purinergickim receptor/ma) intracranial arteries in migraine headache. Cepbahalgia 17: 873-4l95
Rudolphi K-A, Schubert P, Parkinson F-E, Fredholm B-B 1992 Neuro (POI'IOW pokrece slam vaskularnu teQrlju migrene If wetlll dokaza
protective role of adenosine in cerebral ischaemia. Trends Pharmacol dobijenih u studijama protOM krvi kod /judi, kao i t?te.kaIIJ mot oksida)
197
Peptidi i proteini kao
medijatori
Slika 13.1 Nekl tiplcnl peptldnl medijatori. (TRH, Uloga molekulame blologije
hormon oslobadanja tireotropina; GHRH, hormon oslo
badanja somatatropina;Alfa-MSH, a-hormon stimulacije TZbog cinjenice da su peptidne strukture direktno kodirane u ge
melanooita; VIP, vazoaktivni intestinalni peptld; ACTH, nomu, molekularna biologija je bila kljuc za nedavni napredak u
adrenokortikotropni hormon; CGRP, peptid vezan za znanju iz ove oblasti. Molekulama biologija je korisCena na vise
pina, GnRH, harmon oslobaCianja gonadotropina; FSH, Kloniranje gena koji kodiraju peptidne prekusore (videti dalji
follkulostimuliraju6i hormon; LH, luteiniziraju6i horman; tekst) pokazalo je kako mogu nastati razliciti aktivni peptidi iz jed
TSH, tireostimuliraju61 hormon (tireotropin); GH, harmon nog proteinskog prekusora. Na ovaj nncin otkrivenje peptid vezan
Korurola sinteze preIrusoI1l moze..biti praeena merenjima iRNK, je sa oko 10 monoamina i aminokiselina na vi~e od 40". Od
za koja su razvijeni visokoosetljivi i specificmi testovL Tehnika tada, nije se pojavio niti jedan novi monoaminski transmiter,
hibridizacije in situ omogucava lociranje i kvantifIkovlll1ie iRNK
ali je otkriveno najmanje 60 drugib peptida,
pod roikroskopom.
Peptidi kao kotransmiteri obradeni su u Poglavlju 9, Dva
Informacije dobijene na transgenim Zivotinjama sa inaktivisa
nim ("knock-cut") iii prekomemo eksprimiranim ("overexspres dobro dokumentovana primera (revijski tad Lundberg,
sed") peptidnim ili receptorskim genima prufaju vredna reSenja u 1996) gU parasimpaticki nervi pljuvaenih !lezda (gde je se
otkrivanju funkcija novih peptida. Antis6rrse oligonukleotidi (sin kretomi odgovor produkovan acetilholinom, a vazodilataci
tetski segmenti DNK iii RNK koji se vezuju za lance prirodnih
ja delimicno vazoaktivnim intestinolnim peptidom), i simpa:
DNK iii RNK sa komplementamom sekvencom nukleotidnih baza
i inaktivisu ih - prim. prev.) tak04e se mogu koristiti u dlju inakti ticka inervacija razlicitih tkiva, koja podrazumeva oslobada
vacije takvih gena. nje vazokonstriktora neuropeptida Y llZ noradrenalin.
Razlika izmedu neuropeptida i periferno delujuCih hor
PEPTIDI UNERVNOM SISTEMU: mona je korisna, ali ne i apsolutna. Insulin, ongiotenzin. otri
POREf)ENJE SA KONVENCIONALNIM joint notriuretski peptid i oksitocin su najbolje poznati kao
TRANSMITERIMA hormoni koji se stvaraju, oslobadaju i deluju na periferiji. S
Postojanje neuropeptida u mozgu i na drugim mestima u or druge strane, oni su takode nadeni i u mozgu, iako je njihova
ganizmu postalo je izvesno sedamdesetih i osamdesetih go uloga nedovoljno poznata. Slieno tome, endotelin je otkri
dina proslog veka i, kako je pretbodno navedeno, otkrivanje yen najpre u krvnim sudovima, a danas je poznato da se u
novib ~lanova ove klase medijatora intenzivno se nastavlja. znacajnim kolicinama nalazi i u mozgu.
U mnogim aspektima, transmisija posredovana neuropepti
dima podseCa na transmisiju "konvencionalnim", nepeptid
VISESTRUKE FIZIOlOSKE UlOGE PEPTIDA
rum medijatorima. Mehanizmi sldadi~tenja i otpWtanja (su ... SHeno mnogimnepeptidnim medijatorima, kao 1Ito IN noradrena
mirani na slid 13.2), te receptorski mehanizmi kroz koje se lin, dopamin, 5-HT iii acetilholin, isti peptidi se &,sto nalaze (i vero
vatno fimkcioniu kao mooijatori) na nekoliko mesta u organizmu,
ostvaruju njibovi efekti (poglavlje 3), u osnovi su isti i za Intrigantno je Ito se l:esto de&ava da postoji odredena povezanost
peptidne i za nepeptidne transmitere, a glavna razlika sastoj i ' izmedu efekata peptida na razlicitim mestima, u sklopu koordini
se u tome da se vezikule pune peptidnim prekusorima u telu ' sanih fiziolo~kih furIkdja. Na primer, angiotenzill dcluje na celije
hipotalamusa da bi oslobodio antidiuretski hormon (vazopresin),
eeUje, dok se aktivni peptidi stvaraju unutar vezikula tokom
koji zatim uzrokuje retenciju vode. Angiotenzin takode deluje na
njibovog kretanja ka nervnim zavrsecima. Nakon proeesa vise mesta u mozgu, poveeavaju6i potrebu za unosom tetnosti i
egzocitoze, vezikule ne mogu da budu ponovo napunjene in poveeavajuci krvni pritisak, aktivacijom simpatickog sistema; na
situ vee moraju da budu zamenjene novUn, prethodno napu dalje, on osloba4a aldosteron, sa efektom zadJ7.avanja soli i vode,
njeniro vezikulama. Stogaje promet ("turnover") peptidnib
transmitera manje brz nego u slueaju konveneionalnih tran
smitera. Nadalje, nejavlja se ponovno preuzimanje otpuSte Struktura i funkcija peptidnlh
Na primer, peptidi ne aktiviraju reeeptorske jonske kanale VeliCina nervnih I endokrinih meciijatora je u opsegu od
i zbog toga nemaju ulogu brzih neurotransmitera poput ne 3 do 200 ostataka. Citoklni, hemokinl I faktorl rasta su u
princlpu veel od 100 ostataka.
peptida, kao 8to su acetilholin, giutamat, glicin iii gama-ami
Veelna poznatih peptidnlh medljatora poliee Iz nervnog
no-butema kiselina (videti Poglavlja 10 i 31). Umesto toga,
sistema I endokrinlh organa, Medutim, neki se stvaraju
oni funkeioni8u (bo i mnogi nepeptidi) uglavnom bo neu
u plazmi. a mnogl se javljaju i na druglm mesUma (npr.
romodulatori (Poglavlje 9), aktivirajuei receptore vezane za uvaskulamom endotelu. srcu, 6elijama imunog sistema
G-proteine. Nasuprot tome, svi ligandi reeeptora vezanib za ltd.). Isti peptid mo:ze se nalaziti na vise mesta I moze
tirozin-kinaze (videti Poglavlje 3) peptidi su iii proteini. imati razliCite funkcije.
Ukratko, slicnosti u funkeiji izmedu peptidnih i nepeptid Mali peptidi i hemoklni deluJu uglavnom preko receptQ;
nib medijatora mnogo su veCe nego razlike. Glavna razlika ra~Dih za G-p!'Qtejfle-i dejstvo ostvaruju preko istlh
je vi~e struktuma nego funkcionalna i proizilazi iz cinjenice sistema drugih glesnika, kao i drugi medijatorl., Cltokinl 1_
da peptidi, kao produkti gena, predstavljaju varijacije jedne .Jak.tori..rasUI u principu deluju prekoJ;pBmbr.anskib..l:e.cep<:.
"..Jotow&Z8I'Iit+-za--tirozio'k~,
teme lineamog lanea aminokiselina. Ovakve sekvence
omogo su podloznije evolutivnim promenama od struktura Peptldi Casto funkcionisu u nervnom sislemu ka~
-.![!!iteJi sa
druglm peptldima iii nepeptldnim transmlteri
nepeptidnih medijatora, a broj do sada poznatih peptidnih
ma.
medijatora uveliko prevazilazi broj nepeptida. Kao ~to je
e Brojpoznatih peptidnih medljatora sada uveliko prevazl
Iversen istakao jo~ 1983. godine: "skora preko noei, broj
lazi broj nepeptidnih niedljatora.
00 potencijalnih transmitera u nervnom sistemu sisara skoeto
PEPTIDIFPROTI?INLKAO M!=DIJAIORr
Granulirani
~::::===7 - endoplazmatski
retlkulum
Glatkl
>-~-_cc==./ endoplazmatski
retikulum
Transportna
vezikula
- - - Golg! aparat
I r
Y y
I
I
Y
I
Y/" Sekretome vezikule
Celijska membra
r ~~~~2~"~~~~"rl~"~~%_~~~0~~'~~'~"
~ ~~~
Regulisana sekrecija Kontinuirana sekreclja
(npr. oslobadanje neurotransmitera) (npr. faktori koagulaclJe)
Slika 13.2 CeliJski mehanlzmi sinteze i oslobadanja peptida. Protein! sintetlsani na ribozomima provlaee se kroz mem
brane granuliranog endoplazmatskog retikuluma, odakle se transportnim vezikulama prenose do Golgi aparata. Ovde se sor
tiraju (razvrstavaju) i pakuju u sekretorne vezikule. Obrada (cepanje, glikozHacija, amidacija, sulfatacija itd.) odvlja se tokom
transporta sekretornih vezlkula, a produkti se oslobadaju iz eellje egzocitozom. Konstitutivna sekrecija (npr. sekreclJa plazmat
skih proteina, faktora koagulacije itd. iz hepatocita) je kontinulrana i vrlo malo materijala se skladi!iti u sekretornim vezikulama.
Regulisana sekreciJa (npr. neurosekrecija iii sekrecija citoklna) javlJa se kao odgovor na poveeanl intracelularni nlvo Ca 2+ ill
druge intracelularne slgnale I matefijal se tlplcno nalazl akumuliran u sekretornim vezikulama u znaeaJnim koJicinama.
te direktno u~estvuje u konstrikciji krvnih sudova. Svaki od ovih tenzin (videti Poglavlje 18). Iz nepoznatih razloga, farmakologija
efekata igra vaZnu ulogu u celokupnom odgovoru organizma na peptida je postala ne~to poput groblja za projekte otkrivanja novih
smanjenje koli~ine vode i cirkulatomog volumena. Postoje i dru lekova:
gi primeri onoga sto se manifestuje kao orkestrirani fimkeionalni
odgovor organizma, koji proizUazi iz razli~itih dejstavajednog me
dijatora, medutim, postoji mnogo vi~e primera gde izgleda da su O~ekivalo se da ce antagonisti supstance P postati efikasni anal
vi~estruki efekti jednog medijatora sarno visestruki efekti. getici, na bazi rezultata pretklinj~kjh studija. Kada su polleli da se
Do aada, tok novih Informaeija 0 neuropeptidima od sedamdesetih ispituju na ljudima, pokazalo se da nepeptidni antagonisti supstan
godinadoveo je do nekoliko korisnih generalizaeija 0 njihovoj funk ce P nemaju analgeti~ku aktivnost. Nesto ~asti, ali ne i previse kre
cionalnoj uJozi i do otkrlca iznenadujuce malog broja novih lekova dibiliteta, sa~uvano je kada je ustanovljeno da ove supstance imaju
- sa izuzetkom antihipertenziva koji deluju na sistem renin-anglo neo~ekivano anksioliti~ko dejstvo. 201
.I\:J'Io~Yj..,J':; 2: HEMtJSKI MEDIJATORI
Slika .13.3 Si~teza ~Ptldnog ?,edljatora. Kodirajuci regioni gena (egzoni), nakon transkripcije i obrade prirnarnog
trans~npta, daJu IR~K, elJI segmentl ~plaVo? translacijom daju preprohormone. Cepan]em N.terminalnog signalnog peptida
nastaJe prohormon. IZ koga endopeptldaze Isecaju peptidne fragmente. Fragmenti mogu da budu odmah aktivni iii podlsfu
daljo] posttranslaclonoj obradi (amidacija itd.). . '
202
RAZNOLIKOSTU OKVIRU FAMILIJA PEPTIDA potpunosti se transkribuje u RNK (hnRNK), koja se zatim obra:
duje (eng. '!pliclng, "spajanje") talco da se uklanjaiju imroni i neki
"Peptidi se obieno javljaJu II tamiHiama, sa 11 osnovi sliCnim !ie od egzona, i nastaje iRNK koja 5e podvrgava traoslaciji. Kontrola
kvencama i dejstvima. Oproidnj peptidi (videti Poglavlje 40) obez obrade primarnog tranikripta omogutuje odre4enu meru celijske
beduju dobar primer predsta'Vljanja jedn;: takve familije na nivoll kontrole nad peptidimakoji se produkuju. Najbolji primer! su kalei
genoma. Opioidni peptidi, koji se defini~ kao peptidi sa farmako toninlCGRP i supstanca P I supstanca K.,
loSkim efektima slicnim opij atnim, kodirani su sa ttl razlieita gena, Gen za kalcitooin kodira sam kaleitonin (pogJavIje 30). ali i potpu
ciji su produkti preproopiomelanolwrtin (POMC), preprotmkejalil1 no razllcit protein, CORP. Alternativna obrada primamog ttanskrip
i preprodlnorjin. Svaki od ovm prekursom sadrZi sekven(,A3 neko ta omogutuje eeliji da produkuje ill prokalcitonin (eksprimiran u
liko opioidnih peptida (slika 13.4). Hughes & Kosterlitz. kojl au tiroidnim eelijama) iii pro-CGRP (ekspriroimn u brojnim neuroni
otkrili enkefaline 1972., primetili su da se sekvenca metenkefalina rna), iz istog gena.
sadrzi u hormonu hipof!Ze B-lipotropinu. U to doba, otkrivena su Supstallca P i neurckininA iU dva blisko povezana tahikinina koja
jos tri peptida sa dejstvirna slienim morfinu: n-, B-, j r-endorfin, pripadaju istoj familiji, a kodirana su istim genom. Alternativna ob
koj! se takode sadrZe u okviru !iekvence molekula ll.lipotropina. rada primarnog transkripta <lovodi do produkcije dva prekursorska
Zatim je utvrdeno da enkefalini zapravo nastaju ad drugih genskih
produkata, proenkefalina i prodinorfma, dok je POMC wor adre
proteina: je;m ad njih saddi oba peptida, a drogi sarno mpstancu
P. Odnos izrf.~ njih jalro varira medu tkivima, koja taka produku
nokortikottopnog hormona (ACTIl). melanottopina i 6-endorfina, ju iIi jedan iii oba peptida. Kontrola obrade primarnog transkripta
ali ne i enkefalina. Ekspresija prekursorskih proteina znaeajno va nije dovoljuo\razjdnjena.
rim u razli6itim tkivima i podruejima mozga. Na primer, POMe i
iz njega nastali peptidi na1aze se uglavnom u hipofizi i hipotalamu
su, dok se enkefalini i njihovi prekursori nalaze Sirom centralnog
i perifernog nervnog sistema, kao i u drugim organima, poput SIti PosttransJacl'one modifikacije kao izvor
nadbubrefne zlezde. Ovi peptidi i prekursori ograniceni su na po raznolikosti peptida
jedine Cel.ije, a razlifiti obmci obrade dovode do produkcije razli "Mnogi peptid~ popllt tahikinina i peptida povezanib sa ACTIl
citih peptida iz istog prekursora u razlicitiJn tkivima i padruCjjma (videti PogJavlje 27), enz{mski se konvertuju uamide. amidaeijom
mozga. U mozgu, 6-endorfin se javIja uglavnom u neuronima koji na C-kraju, i to je vamo za njihovu bioIoku aktivnost. Tkiva tako
se projektuju iz hipotalamusa ka talamusu i moZdanom stablu, dok de mogudastvaraju peptide razli~itedu!ine izisteprimame sekven
se enkefalini na1aze veeinom u kratkim interneuronima, u mnogim ce, dejstvom speei&nih peptidaza koje isecaju lanac na razliiSitim
podrucjima mozga. taCkama. Na primer, proholecistokinin (pro-CCK) sad.lii sekvence
U mnogim sluatjevitna, kao kod opioidnih peptida, <!lanovi jedne najrnanje pet CCK-sliCnih peptida, du1ine od 4 do S8 aminokise
familije peptida su nezavisno predstavljeni u genomu, ali raznoli lillskih rezidua, sa istovetnom sekvencom ua C-kraju. Sam CCK
kost moze da se javi i tokom obrade primarnog transkripta (gene (33 rezidue) predstavlja glavni peptid koji se stvam tI crevima, dok
splicing) iii posttranslacione obrade prohormona. mozak produkuje uglavnom CCK-8. SHeno, opioidni prekursor
prodinorfin daje nekoliko peptida sa zajednickoln terminalnom se
kvenrom, cija proporcija vanra u razliljitim tldvima i razliCitim nen
Obrada primamog transkripta kao Izvor ronima u mozgu. U nekim slueajevima (npr. inflamatorni medijator
raznolikosti peptida bradikinin; Poglavlje 15), cepanje peptida nakon oslobadanja daje
"Geni sadrze kodirajuce regione (egzoni) isprepletane sa nekodi novi aktivni peptid (des-Mg9-bradikinin) koji deluje na razliiSiti re
raju6im regionima (intrani). lnicijalno, DNK koja formira gen, U ceptor, talco da oba peptida doprinose intlamatornom odgovoru.
Broj rezidua
-26 o 50 100 150 200
I I I I I I
Preproopiomelanokortin
Preproenkefalin
Preprodlnorfin
Sllka 13.4 Opiodni prekursori. Prlkazane su strukture tri opioldna prekursorska protelna, koje pokazuju lokaciju oploida i
drugih peptida u okviru sekvence. Sadltan! peptidi su ome(Jeni parovlma baznih amlnoklselina, kojl predstavljaju taOke napada
zaenzimsko cepanje. Signalna sekvenca peptida je prikazana u zelenom, (MSH, rnelanotropin; ACTH, adrenokortikotropin;
I!.-END, I!.-endorfin; M, met/onin enkefalin; L, leudn enkefalln; DYN, dlnorfin; NEO, neoendorfin,)
203
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
UNUTARCELlJSKI PROMET I SEKRECIJA PEPTIDA lektivno kontrolisali sekreciju; ipak, istraiivanje je jo~ uvek
u zacetku, tako cia ce konveneionalna fannakologija, bazira
Bazicni mehanizmi sinteze, pakovanja u vezikule, obrade i
na na receptorima, nastaviti da bude osnova za razvoj tera
sekrecije pepticia sumamo su prikazani na sHci 13.2 (videti
pije u bli.toj budutnosti.
pregled, Perone et aI., 1997). Postoje dva sekretoma puta:
za konstitutivnu i za regulisanu sekreciju. Konstitutivno se
kretovani proteini (npr. plazmatski proteini, faktori koagula
PEPTIDNI ANTAGONISn
cije') ne skladite se u znacajnijim kolicinama, a sekrecija
zavisi od brzine sinteze. Regulisanu sekreciju uglavnom
Za najveei broj nepeptidnih receptora, poznati su selektivni
kontrolise intracelularni kalcijum, kako je opisano za amin
antagonisti. Prvo su otkriveni oni poreklom iz prirode (npr.
ske transmitere u Poglavlju 9, a peptidi koji se mogu reguli
tubokurarln, atropin. strihnin, ergot dervati); kasnije, sintet
sano oslobadati skladiste se u citoplazmatskim vezikulama.
skahemijaje~mno~tvonovihjedinjenjaGodinama,pep
lzgleda da su za razvrstavanje razlicitih proteina u razlicite
tidni antagoni1ti(sem opijatnib antagonista; Poglavlje 40)
vezikule, i njihovo selektivno oslobadanje, odgovome speci
ostali su nedostizui, i samo nekoliko njih je uslo u klinicku
ficne interakcije protein-protein. lako detalji nisu potpuno
primenu, iako jellj,ibov terapijski potencijal znatajan (videti
razjasnjeni, jasno je cia celije za sekreciju peptida i proteina
Betancur et a1., 1997). Ipak, nedavno je naeinjen napred.ak
koriste sustinski iste mebanizme kao za oslobadanje konven
na ovom, cinilo s~; priliCno nepiodnom polju. Supstitucija
cionalnih transmitera i hormona. IdentifIkacija specifiCnih
aminokiselinama koj e se ne nalaze u prirodi, posebno o-aml
proteina koji reguliu unutareelijski promet ("trafficking
nokiselinama, u sekvenci endogenih peptida ponekad stvara
proteins"), ukljucenih u pojedine puteve sekrecije, mogla bi
antagoniste; ovo je bilo uspeSno sprovedeno kod supstance
cia obezbedi nova ciljna mesta za dejstvo lekova koji bi se-
P, angiotenzina i bradikinina Iz ~ee pomenutih ~loga. ovi
peptidni antagonisti su od male terapijske koristi, tako da su
napori usmereni ka otkrivanju nepeptidnih supstanci koje se
veZu za peptidne receptore. U nekoliko sluCajeva. modifiko~
Blosinteza I oslobadanje peptlda
vanjem peptidne osovine dobijeni su "peptoidi" sa, koliko
Genski kodiran~je vellkl protein koji sa
je to moguce, ocuvanim razme~tajem boenih grupa odgovor
drfJ signalnu sekvencu (ukljucenu u transport proteina nih za vezivanje za receptor. OVakvajedinjenja su razvijena
preko membrane) plus..,J:Imb ol11lOL1. kojl sadr2i umetnutu kao antagonisti za nekoliko peptidnih reeeptora (npr. CCK
sekvencu jednog iii vise aldlvnlh peptide. i neuropeptid V). U drugim slul!ajevima, randomizirani skri
Aktivni peptidi se stvaraju Intraeelulamo, selekllvnlm en ning velikih biblioteka jedinjenja uspeo je tamo gde su pIa
zlmskim eepanjem, usmerenlm na parove susednih Arg nirani pristupi izneverili, dajuci visokopotentne i selektivne
ill Lys rezidue; u veelni slueajeva, aldivni peptidi se skla antagoniste, neki od njib su u primeni iii razvoju, kao tera
di~te (l:esto u vezlkulama) u formi koja je podloina oslo
pijski agensi. NajvaZniji ~tagonisti peptidnih receptora u
ba<1anju.
klinickoj primeni - sve nepeptidhe strukture - obuhvataju:
Pojedlnaeni prekursorski gan moze dati nekoliko pepti
da, ito selektivnom obradom primamog transkripta, sa
lektivnim cepanjem prohormona, iii posttranslacionim
nalokson, naltrekson (!l.opioidni receptori): koriste se
modifikacijama. za antagonizovanje efekata opijata (videti Poglavlje 40);
Brojn! su primeri blisko povezanih peptida, verovatno na losartan, valsartan, ibresartan, itd. (angiotenzin
stalih dlvergentnom evolucijom od istog gena, sa razlici ATj-receptori): koriste se kao antihipertenzivni lekovi
tim lokacijama I fizioloskim funkeijama. (videti Poglavlje 18);
Peptldl i protelnl su loelrani u Intraeelularnim vezikulama, bosentan (endotelin ET/ET2-reeeptori).
kOje pupe Iz endoplazmatskog retikuluma I Goldzljevog
aparata.
Otkriveni su, ali ne i razvijeni zaklinicku primenu. antagoni
Nakon razvrstavanJa i posttranslacione obrade peptidnlh
sti za mnoge druge peptide, ukljucujuci bradikinin. supstan
produkata, vezikule difereneiraJu u sekretorne vezlkule,
kOje osloba<1aju svoj sadrfaj egzoeitozom.
eu P, CGRP, faktor oslobadanja kortikotropina, neuropeptid
KodlionstitY.!f.!.21of1 os/oba4anLa (npr. plazma proteini, fak
y, neurotenzin. oksitocin, antidiuretski hormon i somatosta
tori koagulaeije), sekretome vezikule se prazne odmah
tin. Detalji mogu da se nadu u suplementu Receptor and Ion
po formiranju, I sekrecija je kontinuirana. Kod regulisf! Channel Nomenclature Supplement (Trends in Pharmacolo
[JQfLQ1s2lJ.adanja. (neuropeptidi I endokrini peptidi), egzo gical Sciences. 2000), kao i u revijskom clanku: Betancur
citozu kontroli~e intraeelularni Ca2+, kao kod oslobaCianja et al. (1997).
konvenclonalnih transmitera. Randomizirani skrining je otkrio vrio malo, Hi nimaIo,
agonista, tako da jedinjenja sHena morfinu ostaju jedini pri
meri nepeptidnih agonista za peptidne receptore. Obja~nje
'Neki faktori koagulacije (npr. faktor Va, fibrinogen; videti Pogla.
nje sta cini nepepdde hemijski prepoznatljivim za peptidne
vlje 20) takode se sk1adi~te u trombocitima i podlefu regulisanoj receptore ostaje van domasaja, fiustrimjuci medieinske he
Cl4 sekreciji.. micare koji bi jako voleli da mogu sintetisati takva jedinje
I PROT;INI KAON1EDiJATPRI
(
PROTEINI I PEPTIDI KAo LEKOVI 'Primenom rekombinantnog materijala izbegava se rizik od preno
\ senja virusa (npr. virus! hepatitisa iii virus humane imunodeficijen
cije) iii infekcije prionima (posebno Creutzfeld-Jakobova boiest;
Mnogi proteini (oko 70 u<1999. godini), ukljucujuci antite
videti Poglavlje 34) preko materijaia Ijudskog porekla. S druge stra
la, citokine, faktore koagu}l;lCije, registrovani su za primenu ne, produkti Ijudske lcrvi se siroko koriste.
Protelni
Streptokinaza, tkivni aktlvator plazminogena Tromboembolizam (Poglavlje 20) Injekeije
Asparaglnaza Hemioterapija tumora (Poglavlje 15) InjekeiJe
DNKaza Cisticna fibroza (Poglavlje 22) Inhalacija
G!ukoc.erebrozidaza Gaucherova bolest Injekeije
Interferonl Hemioterapija tumora (Poglavlja 16, 49) Injekcije
Multipla skleroza (Poglavlje 34)
Eritropoetin, G-CSF ltd. Anemije (Poglavlje 21 ) Injekcije
Faktorl koagulacije Poremecaji koagulaeije (Poglavlje 22) InJekcije
Monoklonska antltela, npr. anti-TNF-a Inflamatorne bolestl (Poglavlje 19) Injekeije
Antitela, vakeine ltd. Infektlvne bolesti Injekcije iii per as
GHRH, osiobac!aJu6i hormon za hormon rasta; TSH, tlreostlmuliraju6i hormon (tireotropin); TRH, osiobac!aJu6i hormon za tireotropin;
ACTH, adrenokortikotropni hormon (kortikotropin); G-CSF, faktor stimulaeije kolonija granuloeita; TNF, faktor nekroze tumora.
205
2: HEMIJSKI MEDIJATORI
toksin (poput ricina iIi toksina difterije) koji ce razoriti na taj samo nekoliko peptida sa, za sada, konati kao lek, a
nacin obeleune celije (videti Poglavlje 50). Drugi primer veCina njih~Uski-anat(;)Zi endogenih peptldnlh medl
latora. ,.,/, "'.,,
Manji peptidi se vee koriste terapijski, ali peptidi u celini i u razvoJu kao terapijski agensi.
ciono, neki u vidu nazalnog spreja. (VaZan izuzetak je - honnonl (npr. insulin, faktor mats), faktorl koagulaelje,
ulogu u buduCnosti.
532-535 (OpitiUje novi pepltd sliean opiofdima - ligand za receptor ing. Exp Physiol82: 609-628 (Od/ican pregled mehanizamg froje ce/ije
!rojl je do soda svr.~lavan u "sirolitJe ") !roriste da hi izbegle pometnju mean njihovim neuropeptidima)
Nestler E-J, Hyman SB. M31enka RC ZOO 1Molecular neuropharmacology. Receptor and ion channel nomenelature supplement. l'rend PImnncoI Sci
McGraw-Hill. New York (Dobar maderan udtbenik) 2000
Okuda-Ashitaka E. Ito S 2000 Nocistatin: a novel neuropeptide encoded Shennan TG, Aki1 H, Watson S-) 1989 The molecular biology oineuropep
by the gene for the nociceptinlorphanin FQ precursos. Peptides 21: tides. DiscNeuTosci 6: 1-58 (Opsti pregled)
1101-1109 Yanagisawn M, Kurihara Ii, Kimura S et al. 1988 A novel potent vasocon
Perone M-J, Windeat! S, Castro MG 1997 Intracellular'trafficking of pro strictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332:
honnones and prOlleuropeptides: cell type-specific sorting and target- 411-415 (Otkrice endotelina ..; znacajan podvig)
207
Azot oksid
PREGLED
UVOD
Silka 14.1 Endotelnl faldor relaksaclje (endotheli
Azot oksid (NO), slobodni radikal u gasovitom stanju, for um-derlved relaxing factor - EDRF). Acetllholin (ACh)
relaksira spiralno ssOOI1U aortu zeea, tzv. strip, prakon
mira se u atmosferi tokom olujnih nepogoda sa munjama.
trahovanu noradrenalinom (NA) ukoliko je endotel ocu
Manje dramaticno, ali sa dalekoseZnim bioloskim konse van (sa endotelom: gornJi dec sllke). ali je ne relaksira
kvencama, NO se formira u reakciji koju kataHzuje enzim, a ukoliko je bez endotela koji je uklonjen blagim trlJanjem
odvija se izmedu molekula kiseonika i L-arginina. Rezultati unutrasnjosti krvnog suda (bez andotela: donJi deo sli
ke). Brojevi predstavljaju logaritme molarnlh koncentra
vise istrativa<5kih timovajasno su predocili da je NO klju<5ni
eila primenjenih supstanci. (Preuzeto iz: Furchgott RF,
signalni molekul u kardiovaskulamom i nervnom sistemu, i Zawadzki JV. 1980)
208 da ima ulogu u odbrani organizma.
AZOTOl(SID
.;rrvy..
Slika 14.2 Endotelnl faktor relaks.elje (EDRF) je veoma sliean azot oksldu(NO). A EDRF osloboden iz endotelnlh oeli
ja (Ee) aorte dejstvom acetllholina (ACh) (desni dec stika) Ima 1st! efekt u apsorpolonom spektru daokslhemogloblna (Hb) kao
i autenticni NO (levi dec sllke). B EDRF se osloba6a jz kuiture endoteln!h calija dejstvom bradikinlna (8K 3100 mmol) koji je
primanJen na kolonu endotelnlh OOllja (TC) I ralaksira prethodno kontrahovan eortnl strip bez andotels, keo sto Cinl autentlcni
l NO (gornji zapis). C Hamiluminescencijom je pokazano da su sUcne koncentracije NO prisutne u EDRF oslobodenom iz kolo
ne cellja kao i autenticnog ekviaktlvnog NO u rastvoru. (Iz: (A) Ignarro et al. 1987 Clre Res 61: 866-879; (8, C) Palmer at al.
1987 Nature 327: 524-526).
f f
Uloga NO u razlicitim okolnostima objasnjena je u dru Sve tri izoenzimske forme NOS!lu dimerL Oni su struk
gim poglavljima: endotel- Poglavlje 18, autonomni nervni tumi i funkcionalni kompleksi slic:ni enzilllima citohrom
sistem Poglavlje 9, centralni nervni sistem (CNS), kao he P450 (opisani u Poglavlju 8) koji su toliko vazni za metabo
mijski transmiter i medijator ekscitotoksicnosti - Poglavlja lizam lekova. Svaka izoforma sadrii gvoZde protoporfirin
31-34, i urodene medijatorske reakcije akutne inflamacije IX (hem), flavin adenin dinukleotid (FAD), flavin mononu
i imuni odgovor Poglavlje 15. Terapijska primena organ kleotid (FMN) i tetrahidrobiopterin kao vezane prosteticne
skih nitrata i nitroprusida (NO donori) opisana je u Pogla grupe. Ove izoforme NOS takode sadrze mesto vezivanja za
vljima 17i 18. L-arginin, redukovani nikotinamid adenin dinukleotid fosfat
(NADPH) i kalcijum-kalmodulin. Ove prosteticne grupe i
ligandi kontrolisu formiranje enzima u aktivni dimer. eNOS
BIOSINTEZA AZOT OKSIDA I NJENA KONTROLA je dva puta acilovana N-miristoilacijom i cistein palmitoi
lacijom, posttranslacionim modifikacijama koje dovode do
U biosintezi NO primami enzimi su NO sintaze (NOS). Po njene asocijacije sa membranama u Golgi aparatu i u kave
stoje 3 izoforme NOS: inducibilna forma (iNOS iii NOS-II: olama (specijalizovane milcrostrukture u plazmatskoj mem
koja je prisutna u makrofagima i Kupfferovim celijama, ne brani koje potieu iz Golgi aparata). U kaveolama, eNOS je
utrofilima, flbroblastima, vaskularnoj glatkoj muskulaturi i povezana sa kaveolinom, transmembranskim proteinom koj i
endotelu, kao odgovor na patoloske stimuluse kao sto su mi je ukljuCen u transdukcioni mehanizam. Veza izmedu eNOS
lcroorganizmi) i takozvane konstitutivne forme koj e se u fizi sa kaveolinom je reverzibilna, a razdvajanje od kaveolina
oloskim uslovima nalaze u endotelu (eNOS Hi NOS-III) i u aktivira enzim. nNOS i iNOS se vise nalaze u rastvorljivoj
neuronima (nNOS Hi NOS-I). eNOS nije samo ogranicena formi nego vezani za membranu.
na endotel. Prisutna je takode i u miocitima srca, renalnim Atom azota u NO potic:e iz terminalne gvanidino grupe
mezangijalnim celijama, osteoblastima i osteoklastima i, U L-arginina. Detalji mehanizma ove reakcije su kontroverzni,
maloj kolieini, u trombocitima. Konstitutivni enzimi stvara ali se zna da su NOS enzimi funkcionalno "bimodalni", sto
ju malu kolieinu NO, dokje aktivnost iNOS priblizno hilja znacl da poseduju kombinaciju oksigenazne i reduktazne ak
du puta veca. tivnosti u strukturno razli6tim delovima enzima. Oksigena- 209
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
wi deo enzima sadrZi hem, dok reduktazni deo vezuje kalci Za razliku od konstitutivnih izofonni NOS, aktivnost
jum-kalmodulin, FMN, FAD, i NADPH. Na bazi analogije iNOS je nezavisna od [Ca2+J;. Mada iNOS sadrZi mesto ve
sa citohromom P4S0, smatra se da flavini prihvataju elek zivanja za kalcijumka1rnodulin, veoma veliki afinitet ovog
trone od NADPH i transferisu ih do gvoMa u hemn, koje mesta vezivanja za ligand znaei da se iNOS aktivira eak i pri
vezuje kiseonik i katalizuje postepenu oksidaciju L-arginina niskim vrednostima [Ca2+J i koje su prisutne u uslovima mi
do NO i citrulina. U patoloSkim uslovima, transfer elektro rovanja. Ovaj enzim biva indukovan od strane bakterijskog
na izmedu supstrata, kofaktora enzima i produkata mofe po lipopolisaharida (LPS) iJiIi citokina nastalih kao odgovor na
stati "nepove:zan", sto je posledica strukturnih promena u LPS, ~o je znaCajno kod interferona y, Ciji se antivirusni
enzimu; elektronski transfer do molekula kiseonika vodi ka efekt mote objasniti ovim dejstvom. Alfa faktor nekroze
sintezi superoksidnog anjona, pre nego produkciji NO. tumors. i interleukin-I nisu sami po sebi efikasni induktori
L-arginin je prisutan u velikim kolicinama u citoplazmi iNOS, ali svaki od njih deluje sinergisticki sa interferonom 'Y
va
endotelnih 6elija, je brzina stvaranja NO odredena pre p;. u indukciji iNOS (podledati Poglavlje IS). Aktivaciju iNOS
tivnoscu enzima. nego dostupno~6u supstrata. Pa ipak, rrlo inhibiraju glukokortikoidi i nekoliko citokina, ukljucujuci
visoke doze L-arginina mogu ponovo da uspostave biosinte p-transfonnisuCi faktor rasta. Postoje bitne raZlike u indue
zu NO u endotelnim celijama u izvesnim patoloskim stan)h. ibilnosti iNOS u zavisnosti od zivotinjske vrste kod ljudi
rna (npr.: hiperholesterolemija; videti dalji tekst) u kojim~~ ovaj proces je sporiji nego kod miseva.
je endotelna funkcija naruSena. Moguea obj~njenja ovog:'
paradoksa su:
RAzGRADNJAI PRENOS AZOt OKSIDA
pregradivanje: postojanje zaliha supstrata u delu celije
koji obiluje enzimom sintazom, pa mo~e doei do smanje NO reagtije sa kiseonikom, fonnirajuCi N 20 4, koji ulazi u rc
nja koli~ine enzima, a da koncentracija arginina u cito akciju sa vodom, stvarajuei smeu azotne i azotaste kiseline.
plazmi ostane velika. Nitritni joni se oksiduju do nitrata putem okaihemoglobina.
kompeticija sa endogenim inhibitorima NOS, kao to je Ove reakcije au predstavljene na sledeci nacin:
asimetrieni dimetilarginin (ADMA; pogledati u tekstu
koji sledi), koji moze biti poveean u hiperholesterolemi 2NO+0 2 -NP4 (14.1)
ji. NP4 + Hp - N0 3' + N0 2' + 2H+ (14.2)
resintezalreaktivacija enzima, ali takva da je transfer NO; + HbO - N0 3' + Hb (14.3)
elektrona sa enzima na L-arginin razdvojen.
i transport
lA'
I"j:
~
Receptor! (za acetllholin,
bradlkinin, supstancu P ltd.) MehaniCid prltlsak smloanJa
!e... 100
~
I!l 80
~
'tV 60
I(II
:5'
40
Kalmodulin
..II! 20
:::I
E ENDOTELNA
~ o~ CELIJA
SlIka 14.3 Kontrola konstltutlvne sintaze azot okslda (NOS) od strane Ca2+kalmodullna. A Zavisnost slnteze azot
okslda (NO) I citrulina Iz Larginlna od Ca2+, u slnaptozoronom citosolu mozga pacova. Brzina sinteze NO Iz L-arginina odredl
vana je stimulacijom gvanilat clklaze (GC) (a) III slntezom [3Hl-citrulina Iz L-[3Hl-argmina (b). B Uticaj NO iz endotela na GC u
glatkoj muskulaturi. Akt je protein kinaza koja fosforllise NOS, clnee! je osetljivijom na Ca 2+-kalmodulin. (Iz: (A) Knowles RG I
sar. 1989 ProcNatlAcad Sci USA 86: 5159-5162)
Niske koncentracije NO su relativno stabilne na vazduhu, trombocita verovatno insektu olaksavaju ekstrakciju obroka
zato sto jejedllacina 14.1 reakcija drugog reda. Zbog toga se u tecnom stanju.
male kolicine NO, koje se sintetisu u plucima, ne razgraduju Hem ima afinitet za NO > 10 090 puta veei nego za ki
i mogu biti detektovane u izdahnutom vazduhu. S druge stra seonik. U odsustvu kiseonika, veza NO sa hemomje relativ
ne, NO veoma brzo reaguje i sa malim koncentracijama su no stabilna, ali u prisustvu kiseonika NO se konvertuje do
peroks1'dnog anJona
' ( 02', ) pro_u__uJUCI
d k .,. perok' SInI'tri'tm. anJon
. nitrata, a gvoZde iz hema se oksidise do methemoglobina.
(ONOO"), koji je odgovoran za neke toksicne efekte NO. Nasuprot ovojreakciji inaktivacije, postoje podaci da globin
NO koji potice iz endotela deluje lokalno na muskulami u sastavu hemoglobin a nosi NO pod nonnalnim fizioloskim
sloj koji lezi ispod endotela iIi na monocite ili trombocite, uslovirna, omoguCavajuCi optimalno dopremanje kiseonika
koji prianjaju uz endotel. Mogucnost dejstva NO na daljinu na periferiju i doprinoseci kontroli respiracije. NO se rever
je lepo pokazana na primeru Rhodnius prolixus, insekta koji zibilno vezuje za cisteinske ostatke u globinu. Smatra se da
si~e krv, i stvara u salivi supstancu koja j e vazodilatator/inhi je tako dobijeni S-nitrozilovani hemoglobin ukljucen u razli
bitor agregacije trombocita sa osobinama nitrovazodilatato cita dejstva koja se odvijaju preko NO, ukljucujuci kontrolu
ra. Ova supstanca se sastoji od smese nitroziliranih hemopro vaskulamog otpora, krvnog pritiska i respiracije. Oko ovoga
teina, koji vezuju NO u pljuvacnim ~lezdama insekta, ali ga ima puna kontroverzi, posebno sa kvantitavnog aspekta, ali
oslobada u tkivu zrtve, Vazodilatacija i inhibicija aktivacije kljucni aspekti su sledeci: 211
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORf
preko peroksinitritnog aojona). Ovo doprinQsi odbrani orga ODBRANA ORGANIZMA (videti Poglavlje 15)
nizma, ali takode moze dovesti do neuronske destrukcije ka
Citotoksicniilili citostatski efekti NO obuhvataju osnov
da se NMDA receptori prekomerno stimuHraju glutamatom
ne nespecificne odbramhene mehanizme organizma protiv
(videti Poglavija 31 i 34). Paradoksalno, NO je i citoprotek.
brojnih patogena, uldjueujuci bakterije. gljivice, protozoe i
tiv pod izvesnim okolnostima (videti Poglavlje 34).
parazite, kao i protiv tumorskih celija. Vamost ovoga potvr
dena je time sto su miSevi bez gena za iNOS podlomi lajsma
VASKULARNI EFEKTI (videtl Paglavlle 18) nijazi (Leishmania major), a nonnalni sojevi (sa genom za
Endoielni sistem L-argininlNO pokazuje tOllicku aktivnost iNOS) - rezistentni Mehanizmi kojima NO osteCuje patoge
u krvnim sudovima rezistencije, smanjujuci perifemi vasku ne ukljueuje nitrozilaciju nukleiuskih kiselina i vezivanje za
larni otpor i na taj nacin i sistemski krvni pritisak. Mutantni enzime koji sadrZe hem u svojoj strukturi, kao sto su enzimi
mievi koji nemaju gen za eNOS su hipertenzivni, ito je u u mitobondrijama ukljueeni u celijsku respiraciju.
skiadu sa ulogom NO u kontroli krvnog pritiska u fIziolos
kim uslovima. Poveeanje produkcije NO iz endotela mo~e
dovesti do generalizovane vazodiiatacije, sto se desava u to TERAPIJSKE PRIMENE
ku trudnoee.
0 O-NMA LNMA
L-Arg
0 20 40 60 80 100
Siroka rasprostranjenost enzima NOS i raznovrsna dejstva
Mlnuti posle kaniliranja
NO upucuju na to da hi promene u sintezi L-argininlNO mo
gle da budu ukljuiSene u nekoliko poremeeaja od klinicke
Slike 14.4 Baulni krvni protok u humanoj podlak
va!nosti. Postoje brojne bipoteze 0 tome kako poveeanja iii
tiel je pod utlcajem blosinteze azot okslda (NO). Pro smanjenja produkcije NO mogu biti ukljucena u razlicita pa
tok krvi kroz podlakticu izra!en je kao procenat proloka toloska stanja. Tete je na direktan naein do6i do podataka za
u nekanlliranoj kontrolnoj rucl (koji se ne menja). Infuzl ovakva razmatranja, ali postoje sledeee indirektne metode:
ja O-izomEmi analoga arginina NG.monometllL.arginin
(O-NMA) u brahiJalnu arlerlju nema efekta, dok Lizomer
(L-NMA) izazlva vazokonstrlkciju. L-arginln (L-Arg) ubrza odredivanje nitrata iliIi cGMP u urinu: ovi parametri mo
va oporavak od ove vazokonstrikciJe (isprekldana IInlja). gu biti izmenjeru upotrebom nitrata u ishrani iliIi natriu
(Iz: Vallance et at 1989 Lancet Ii: 997-1000) retskim peptidima koj i stimuliSu membransku gvanilat
14 ciklazu (videti Poglavlje 17};
AZotOKSID
e !\ako
endotel-nezavisnih agonista (npr. nitroprusid); doprineti razvol.l2 bolesti, I,
merenje odgovora na povecanje krvnog protoka ("diIata Smanjena prqdukcija neuralnog NO uoee~ia je ked.!?!:..
cija zbog protoka"); ova dilatacija se uglavnom odvija
preko NO;
1 ba sa hipertr0ficnom stanezom poorusa. Pfodukcija NO
Iz endotela Jmanjana Ie ked pacijenata sa' hiperholeste
f "
histohemij sko i farmakolosko proucavanje in vitro odgo r._rQ!~miJ2!!l i pru9!!!l obo!janJ!ma koj~pre.sstavljalu fakto
vom tkiva dobijenih pri operaciji (npr. operacija koronar _ re.riZi~~~rosklelP..~la evo bi sarn6 po sebi moglo
100
i
-9 -7 -6 -5 -4
Koncentracija acetilholina (log molll)
Kod dijabeticnih pacijenata sa erektilnom disfunkcijom oboljenje, koje moze da uzrokuje srort, au kome izostaje
nadeno je endotelno osteeenje u kavernoznim telima peni vazodilatacija koja postoji u zdravih trudnica.
sa, sto je pokazano smanjenom relaksacijom na acetilholin, Prekomema aktivacija NMDA receptora dovodi do mno
dokje odgovor na nitroprusid bio oCuvan (slika 14.5). Vazo gih neuroloskih oboljenja (videti Poglavlje 34), Kod beba
konstliktomi odgovori na intraarterijsko davanje L-NMMA sa idiopatskom hipertrofienom stenozom pilorusa, nNOS ne
smanjeni su u krvnim sudovima podlaktice insulin-zavisnih postoji u piloricnom tkivu.
dijabeticara, posebno kod pacijenata sa tragovima albumina Kiinicka primena lekova koji deluju na sistem L-arginin/
u urinu (rani podatak 0 disfunkciji glomerularnog endotela), NO zbirno je prikazana u klinickom odeljku.
sto upucuje na to da je moZda bazalna sinteza NO smanjena
u sistemskoj cirkulaciji ovm pacijenata.
Smatra se da nemogu6nost poveeanja biosinteze NO u Da Ii su takve osobe ,,nNOS knockout Ijudi" (osobe bez gena za
toku trudnoce dovodi do eklampsije. Ovo je hi1rtenzivno nNOS)? Sta je sa njihovim daljim razvojem?
\\
, i imune reakcije
(C3a)
-)0- U,-..IIUIJUIllI (Oslobada histamin;
(Vazodllatator; pove6ava
spazmogen)
permeabllnost krvnlh sudova;
spazmogen; izaziva bol; stvam
elkosanolde; stimullse sintezu
(cab)
-t
NO u endotelu) (Opsonin)
C3b
S::!aksln; akuvlra
fagoclte; oslobada
histamln)
( C56789)
(Liza bakterije)
Slika 15.1 Shama koja prikazuje catlrl enzimska kaskada, aktivlrane kada, usled povacana vaskulama permeabllno
stl u podrucju zapalJanJa, plazma Isour! u tklva. Faktorl kojl uzrokuju eksudaciju oznacani su na slici 15.2. ClVeno su oiviooni
nastall madijatori. Komponente komplamenta su oznacene sa C1, C2 ltd. Kada se formira plazmin, javlja se tendencija poveea
nag stvaranja kinina i smanjenja kaskade koagulaciJe. (Adaptirano prama: Dale at aI., 1994.)
Ekspresiju adhezivnih molekula na intimalnoj povr~ini uokvirenom tekstu na strani 222. Vi~e detalja 0 vaskularnim
celija (videti dalji tekst). dogadajima i ulozi pojedinih celija i medijatora dacemo u
tekstu koji sledi.
TI TNF-(l i 11.-1 indukuju signalne puteve koji dovode do aktiva
cije transkripcionog faktora NF-Id3. Ovaj transkripcioni faklor ima
kljucnu ulogu u indukciji :r~paljenskih j imunih odgovora, VASKULARNI DOGA)AJI I MEDIJATORI KO..II
U nestimulisanim celijama, NF1d3 je neaktivan, usled toga sto je POTICU IZ PLAZME
vezan u kompleks sa inhibitorom, IKB. (Zapazite da glukokortiko Vaskulami dogad~ii obuhvataju inicijalnu dilataciju malih
idi indukuju IId3, videti Poglavlje 27.) Kadaje ceJija stimulisana,
-arteriola, sa poveclmjem protoka krvi, a zatim usporovanje
oslobada se NF-KB, ulazi u jedro i pokrece transkripciju gena za
niz zapaljenskih i imunih medijatora. protoka i stazu krvi, sa pove6anjem permeabilnosti postkapi
larnih venula i eksudacijom tecnosti. Vazodilataciju izaziva
Leukociti adheriraju na endotelne ceUje zahvaljujuci inter ju razliciti medijatori (histamin, prostaglandini (PG) i .
akciji izmedu integrina na svojoj celijskoj povr~jni (videti i drugi) nastali u interakciji mikroorganizma sa tkivom. Ne
dalji tekst) i adhezivnih molekula na endotelnim ceUjama. ki od medijatora (npr. histamin, faktor aktivacije trombocita
Ovo im omogucuje da, privucene hemotaksinima ka mestu (PAF) i citokini oslobodeni usled interakcije TRLPAMP)
gde se nalaze mikroorganizmi, migrir~iu izvan krvnog suda takode su odgovomi i za inicijalnu fazu povecane vaskular
(videti sliku 15.2). VaZnu ulogu u ovom procesu imaju hemo ne permeabilnosti.
kini oslobodeni usled interakcije TLR-PAMP. (0 citokinima
i hemokinima govori se na stranama 240-241.)
Brojne celije i medijatori ukljuceni su u urodeni odgovor
Prostaglandin ~ je poznat i kao prostaciklin. U ovom ud~beniku,
- konstituiSuci razlicite sisteme podr~ke - i njihove interak oznac;ava se kao PGI2, da hi se naglasila njegova uloga kao predstav
cije su veoma kompleksne. Pojednostavljeni prikaz dat je u nika serije prostaglandina. 219
POGLAVUE 2: HEMIJSKI
Slika 15.2 Uproscena shema poJedinih inicijalnlh dogadaja u lokalnoj akutnoj zapaljenJskoJ reakc/ji. Prepoznavanje
od strane tkivnih makrofaga, molekulskih obrazaca povezanih sa patogenom (PAMP) na mikroorganizmu (npr. bakteriJa) po
kreee oslobadanje iz makrofaga proinflamatomih eitokina: interleukina-1 (lL-1) i a-faktora nekroze tumora (TNF-a). Oni deluju
na endotelne ceUje postkapilamlh venula i uzrokuju eksudaeiju tecnosti i ekspresiju adhezivnlh faktora za kOje fagoclti (obiCno
neutrofili u inicijalnoj fazi) adheriraju. Adherencija uldjueuje interakelju izmedu adhezivnih molekula na endoteJnoj eelijl I onih na
neutrofllu. Naredni koraei su pobrojani na aile!. (LTB 4 , leukotrien 84 ; PAF, faktor aktlvaeije trombocita: C5a i C3a su komponente
kompJementa; fMet.LeU.Phe je jedan bakterijski peptid; IgG, imunoglobulin G; ILB, interleukin-8.)
Teeni eksudat sadrzi brojne medijatore koji utic:u na ce mofe da ograni6 &irenje infekcijc. Glavni enzim sistema koagulaci
lije u blizini. kao i na same krvne sudove. ani ukljuc:uju je, trombill. ukljucenje u aktivaciju komplementnog i kininskog si
stema (slika 15.1) i. indirektno, u fibrinolizu (videti Poglavlje 20).
komponente c:etiri kaskade proteolitickih enzima, oOOosno
sistema: komplementa, koagu/acije, fibrinolitickog i kinin Kininski sistemje druga enzimska kaskada; produkuje neko
skog (videti sliku 15.1). Komponente ovih kaskada su prote liko medijatora zapaljenja, posebno bradikinin (stika 15.l),
aze koje su inaktivne u nativnom obliku; aktivisu se proteo koji se detaljnije obraduje u daljem tekstu.
litic:kim cepanjem, a svaka aktivirana komponenta aktivira
nareOOu. CELlJSKI DOGADAJI
Limfotok sprovodi eksudat do lokalnih limfnih cvorova ad celija ukljuc:enih u zapaljenje, neke (vaskulame endotel
iii limfoidnog tkiva, gde produkti invazivnih mikroorganiza ne celije, mastociti i tkivni makrofagi) normalno su prisutne
rna mogu da pokrenu imuni odgovor. u tkivima, dok druge (trombociti i leukociti) stizu u podruc
,. Sistem komplementa saddi devet glavnih komponenti, oznacenih je zapaljenja iz krvi. Leukociti su aktivno pokretljive celije
sa Cl do C9. Aktivaciju kaskade mogu da pokrenu supstance oslo iz dve klase:
bodene iz mikroorganizama, kao ~to su celijski zidovi gljivica, en
dotoksini itd. Ovaj put aktivacije oznaeaYa se kao "alternativni put" Polimorfonuklearne celije' (celije sa segmentovanimje
(slika 15.1). (UKlasicni put" ukljucuje antitela i obradenje u daljem drom; takode se oznacavaju i kao granulociti), koje su
tekstu.) Jedan od glavnih dogadajaje enzimsko cepanje komponente podeljene na neutrofile, eozinofile i bazofile, prema svoj
C3 i stvaranje razlicitih pepdda. Jedan od njih, C3a (oznacen kao
anafilatoksin) moZe da stimuJi~e mastocite na sekreciju hemijskih stvima bojenja granula u njihovoj citoplazmi);
medijatora, kao i da direktno stimulise neke glatke misice, dok dru Mononukleame celije (iii celije nesegmentovanog je
gi, C3b (oznaeen kao opsonin), moze da se veze za povrsinu mikroor dra), u koje spadaju monociti i limfociti.
ganizma i olalcla fagocitnu aktivnost leukocita(videti dalji tekst). En
zimsko dejstvo najednu kasniju komponentu, C5, oslobada C5a koji
- pored izazivanja oslobadanja medijatora iz mastocita - poseduje Mastoclti
snamu hemotakticku aktivnost, tj. deluje kao hemijska supstanca Membrana mastocita ima receptore za posebnu klasu antite
koja privlaci leukocite, koje tako aktivira. Neka dejstva medijatora la, imunoglobuline E (IgE) (videti dalji tekst), kao i za kom
oslobodenih iz sistema komplementa razmatraju se u daljem tekstu. ponente komplementa C3a i C5a. Celija moze da se aktivira
Sakupljanje poslednjih komponenti u nizu (C5 do C9) na celijskoj
membrani nekih bakterija dovodi do lize ovih organizama (videti Po na sekreciju medijatora preko ovih receptora, kao i direkt
glavlje 44). Prema tome, komplement moze da posreduje u razgrad nim fizickim ostecenjem.
nji invazivnih bakterija iii oste6enju vise6elijskih parazita; ipak, po Jeooa od glavnih supstanci koje oslobadaju mastociti je
nekad moze da izazove i oste6enje celija domaeina. Glavni dogadaj ste histamin (str. 2Z9); druge su heparin (videti Poglavlje 20),
u kaskadi komplementa - cepanje C3 - moze da se izazove i direkt
no, aktivnocu osnovnih enzima kaskada koagulacije i fibrinolize, leukotrieni (str. 235), PGD 2 (str. 234), PAP (str. 237), fakor ra
trombina i plazmina, kao i enzimima oslobodenim iz leukocita. sta perva i neki interieukini (str. 240). Za jednostavan pregled
Sistem koagulacije i fibrinoliticki sistem opisani su u Poglavlju 20.
o mastocitima videti Poglavlje 2 u knjizi Dale et a1. (1994).
Faktor XlI se aktivira u XIIa (npr. kolagenom), a zavrsni produkt je
Neutrofilni polimom prvi ad leukocita iz krvi ulaze u podrue celije, koje sve pripadaju mononuklearnom fagocitnom siste
je zapaljenske reakcije (slika 15.2). Adheriraju za endotelne mu, nOllnalno su prisutne u razliCitim tkivima, i verovatno se
celije krvnog suda zahvaljujuci interakciji izmedu adheziv sve diferenciraju od monocita dospelih iz krvi. Makrofagi po
nih malekula na endotelnim celijama, a to su familije selekti seduju izvanredan niz sposobnosti, ali Stl i majstori mnogih
lla i medueelijskih adhezivnih molekula (interQellular adhe od njih, a ne tek "Katica za sve" (videti dalji tekst).
sion molecule - ICAM), i odgovarajuCib molekula na nentrQ U urodenim reakci.jama, makrofagi vezuju lipopolisaha
filim~ iz filmilije integrina. Neutrofili zatim migriraju izvan rid i druge PAMP zahvaljujuti specificnim receptorima na
krvnog suda, lea mestu sa invazivnim patogenom, privuceni povrSini celije. Vezivanje stimulise stvaranje i osloba4anje
supstancama oznacerum kao hemotaksini: neld se oslobadaju citokina i hemokina (videti prethodni tekst i str. 240) koji
iz mikroorganizama, poput peptida formil-Met-Leu-Phe, ne deluju na endotelne celije krvnih sudova ruo je prethodno
ki se stvaraju lokalno, poput CSa (videti prethodni tekst), le opisano, privlaee druge leukocite u to podrucje i izazivaju
IL-8, koje generisu makrofagi (videti prethodni tekst). U podrueju zapaljenj ~ makrofagi fagocituju razoreno tki
Neutrofili mogu da fagocituju, ubiju i razgrade mikro vo i rortve celije, kao i mikrooorganizme, a SpOSOblli su da
organizme. Kao i eozinofili, imaju povrsinske receptore za ubiju mnoge (ali ne sve) od njih (videti dalji tekst). Kada ih
C3b komponentu komplementa, koja deluje kao opsonin stimulisu glukokortikoidi, oni sekretuju lipokortin (polipep
(videti prethodni tekst), tj. formira vezu izmedu neutrofila j tid koji modume inflamatomi odgovor; videt! PoglavJje 27).
U slucaju neprikladne aktivacije neutrofila, toksicna jedi ju vaZnu ulogu u zapaljenju. Endotelne celije malih arteriola
njenja kiseonilea i proteoliticki enzimi mogu da oStete !kiva luce azot oksid (NO) - koji izaziva relaksaciju susednih glat
domaeina. kih misicllih celija (videti Poglavlje 14) - i tako imaju ulogu
Eozinofili im~ju slicne sposobnosti kao' i nentrofili, a u vazodilataciji i dopremanju plazme i celija krvi u podrucje
'osim toga poseduju i mnostvo sastojaka granula sa snainim zapaljenja; celije postkapilamih venula il11aju regulatomu
dejstvom koji, kada se oslobode van celije, mogu da ostete uloguu protoku eksudata, i time u dopremanju medijatora
vi~ecelijske parazite (npr. helminti). Medu njima su eozino poreklom iz plazl11e (videti sliku 15.1).
fiIni katjonsld protein, peroksidaza, eozinofilni glavni bazni Na luminalnoj povrsini, vaskulame endotelne celije eks
protein i jedan neurotoksin. Smatra se da sn eozinofili od primiraju nekoliko adhezivnih molekula (familije ICAM i
primarnog Z11aeaja u patogenczi kasne faze astme, kada pro selektina; videti prethodni tekst i sHku 15.2), kao i niz recep
teini iz njihovih granula mogu da ostete epitel bronhiola (vi tora, ukljucujuci one za histamin, acetilholin, IL 1 itd,
deti str. 343 i sliku 22.3). BazofIli BU po mnogim osobinama Pored NO, ove celije mogu da sintetisu i oslobadaju va
vrlo siieni mastocitima.. zodilatatomi agens PGIz (str. 234), vazokonstriktorni agens
Nekoliko sati nakon polimorfonukleara, u podrucje zapalje takode funkcionalno ukljucene u angiogenezu (tj. rast novib
nja stizu monociti. Adhezija za endotel i migracija u tkiva krvnih sudova), koja se javlja u procesima reparacije, hronic
odvijaju se po obrascu slicnom onom opisanom kod neutro nog zapaljenja i kancera (videti Poglavlja 5 i 50).
and .ecreted")"
mogu da stvaraju slobodne radikale i proinfiamatome katjon
RANTES se preimenuje u CCLS, a MCRI ce postati CC13 i ni nervni sistem (CNS), oslobadaju,'pri adekvatnoj stil11ula
CCL4. . ciji, inflamatome neuropeptide. Ovi neuroni su fini aferenti 221
~L""_"'VI_.Jr:: 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Prirodne celije ubiee (natural killer (NK) cells; NK eelije) cija pokre6e oslobadanje citokina , prvenstveno interl~k!
predstavljaju speeijalizovane limfoeite (videti dalji tekst) ko na-1 (lL-1.) i QAaktora nekrozeJY.m.QrL(tumour necfosis
ji, u neobicnoj verziji reakcije preko receptora, ubijaju eilj ~)-u), kao I razlicitlh hemokinl!:
ne ceJije (celije infieirane virusom, tumorske eelije) kojima IL-1 i TNF-u deluju nl!Jokalne endoteine 6eUJe na postka
nedostaju ligandi za inhibitome receptore na NK eelijama. pilamim venulama, prouzrokujuOi: \
Neophodni ligandi su molekuli glavnog kompleksa tkivne tf- Vaskulamu dllataciju i eksudaciju tecnosti ".
rna.
MHC; opisanou daljem tekstu). NK celije napadaju svaku Teen! eksudat sadrZi komponente enzimskih kaskada ko
celiju koja ne eksprimira ove molekule - strategija majke je daju medijatore zapaljenja: bradlkinln i~ kinlnskog si
eurke.* Ukoliko inhibitomi receptori prepoznaju MHC moll? stema, CSa I C3a iz sistema komplaments; kemplament
kule na eiljnim eelijama, NK limfoeit n.e ubija ciljnu celiju. takode daJe I komponente koje liziraju bakteriJe.
MHC molekuli su proteini eksprimimni na povrsini veeine :,.gSa I C3a stlmyli!u mastocitana osIoboau.!tamin, koji
celija domaeina i, jednostavno receno, speeificni su za tu _gnmtra lokelne arteriole.
Lokalno oMeOenje tklva i proinflammmi gtokini osloba
individuu, stoomogueuje da NK eelije ne oStete celije do
dalu~Qide: Prostagi8ndTri;/2 i .z (v;~dilatstorj)
maeina. NK celije ubijaju eitotoksicnim mehanizmom neza lekotnen B hitlD.Q@ksin).
visnim od antitela. .~ stlmuliAu s!~tez~ azot oksidi:! (vazodilatator; po
NK eelije imaju i druge uloge u imunom odgovoru: po veeava vaskulamu permeabilnost).
seduju Fe receptore i, u prisustvu antitela protiv komponenti Leukociti se vezuju za adhezivne mglekuleJ zatim",rn!mi:"
eiljne ceJije, mogu da ubiju eiljnu eeliju (npr. tumorsku eeliju) raju ka mestu sa patogenom (privucene hemoklnima,
mehanizmom eelulam.e ci1otoksicnosti zavisne od antitela. '~IL-8,~C5~:;;kotiienom-s:r9de nastupa fagocitoza i ubi
janje bakterija. ---.""-"~
~/-----''''''''''''~Y'--
(~ __________________________Induke/ona__________________________
faza
~A~ ~~~ ________
Efektoma________
faza
~A~ ~\
_'_"'" ~ ANTITELA
_._ .. _.,. ~ ~
Reakclje kOje se
odvijaju preko antltela
Cltoklni koji
aktivlra]u
,. makrofage
(IL,-2 and IFNy)
I drugi cltokinl
Reakc:Ue avlsne od I
1 c:elulamog im~~I~
Imuno&upreslvi,
glukokortlkoldl
Slika 15.3 Uproseeni dijagram induktivne i efektorne faze aktivaclje limfoclta sa mestlma delovanja Imunosupresi.
va. Antigenprezentuju6e 6elije (APC) fagocituJu i obraduju antigen (e) i prikazuJu njegove fragmente (0) naivnim, neoprede
Ijenim CD4 T 6elijama, u sklopu sa klasom II molekula glavnog kompleksa tkivne histokompatibilnosti (MHC). i naivnim COB
T celijama. u sklopu sa molekularna MHC klase I ( ). na taj na~n ih aktivirajuci. Aktivirane CD4 T celije slntetisu i eksprimiraju
interleukin (ll)2 receptore i oslobadaju IL-2, koji autokrino stimullse celiju, uzrokujucl generisanje i prollferaciju Thelper nula
(ThO) 6eIiJa. Autokrini citokini (npr. IL-4) izazivaju proliferaciju nekih ThO cellja u Th2celiJe, koJe su odgovorne za razvoj imunlh
odgovora posredovanlh anmetima. Ove Th2 cellje saraduju sa B limfocltima i aktiviraju ih na prollferaciju I, konacno. stvaranje
mamorijskih B cellja (MB) i plazma cetija (P), koje sekretuju antitels. Autokrini citokini (npr. IL-2) uzrokuju proliferaciju neklh ThO
u Th1 calije. koje sekretuju cltokine koji aktiviraju makrofage (odgovorni za neke 6elijskl posredovane imune reakclje).
Aktivirane COB T celije takode sintetisu i eksprimiraju IL-2 receptore I oslobadaju IL-2, koji stimulise callje autokrinim dej
stvom na prollferaclju I nastaJanje citotoksicnih T cellja. One mogu da ubiju celije infielrane virusom. IL-2 koji sekretuju CD4+
6elije takode igra ulogu u stlmulaclji CD8' 6elija na proliferaciju.
Treba zapazitl da se gore prikazana "efektoma faza" odnosi na protektivni" razvoj Imunog odgovora. Kada se odgovo r
razvije neprikladno - kao u hronicnim zapaljenjsklm stanjima poput reumatoldnog artrltisa - Th1 grana imunog odgovora je do"'
minantna iaktivlrani makrofagi (mcp) oslobadaju Il-11 TNF-a. koji dalie pokrecu oslobadanje razllcltih hemoklna i Inflamatomlh
citokina koji imaju vaznu ulogu u patologijl oboljenja (videti sliku 16.5).
223
Uc~ce limfocita u specificnom imunom odgovoru ob CD4 i CDS" su koreceptori ua T limfocitima koji sll.t'8duju
uhvata dye faze: fazu indukcije i efektomu fazu, koja se sa sa glavuim, antigen-specifienim receptorima tokom prepo
stoji od dye komponente - humoralne komponente (posredo znavanja antigena. Makrofagi takode nose pominske CD4
vane antitelima) i komponente posredovane celijama. Prvo, proteine.
dajemo jednostavan pregled ove dye faze: Aktivacija T celije preko APC zahteva da nekoliko sig
uala prede izmedu dye 6elije (slika 15.4) (Medzhitov and
1. Tokom indukcione faze, antigen se prezentuje T celijama
Janeway, 2000). U tokuje istraZivanje elemenata ukljucenih
preko velikih dendritskih celija, APC; slede kompleksne
u interakciju izmeduAPC i T celije (prikazano ua slici 15.4),
interakcije ovih T celija sa B celijama i drugim T celija
u po~aju da se interakcija iskoristi u leeenju infekcije viru
rna. Prilikom prvog kontakta sa antigenom (strani protein
som humane imunodeficijencije (HIV), kao i u terapiji obo
iii polisaharid), limfociti koji su ga ''prepoznali'' (zahvalju
ljenja koja nastaju uz u~ imunolokih mehanizama..
juCi pominskim receptorima specifienim za taj antigen)
Nakon aktivacUf, T celije ispoljavaju IL-2 receptore i gene
ulaze u seriju celijskih deoba, dajuCi veliki klon celija spo
risu 11-2, citol4usa autokrinim dejstvom, koji uzrokuje
sobnih da prepoznaju i odgovore na taj posebni antigen.
proliferaciju celija koje ga oslobadaju: nastaje klon T celija
Ove celije su, konacno, odgovome za efektomu fazu. '\
MHC molekula: Postoje dokazi da Th1 citokini imaju i ulogu u nekim odgovori
Glavni razlog za teko transplantovanje organa poput bubrega s antitela (Abbass et aI., 1996).
jedne na drugu osobu, jeste razlika u MHC molekulama. Limfoci U reumatoidnom artritisu, i drugim hronicnim inflamatomim
ti primaoca transplantata ce reagovati sa tudim (alogenim) MHC oboljenjima kod kojih su Th1 odgovori dominantni, makrofagi oslo
molekulima u transplantiranom tkivu, koje se tako moze brzom i badaju TNFa i IL-l, koji zatim izazivaju oslobadanje veUkog bro
224 snamom imunoloskom reakcijom odbaciti. ja drugih inflamatomih citokina (slika 16.5).
Razumevanje veze izmedu podgrupa T 6elija i njihovih proces izmedu Th2 i B celija je neophodan. B 6elije takode
odgovarajuCih profila citokina sa patoloSkim stanjima treba mogu da vefu i prezentuju antigen T 6eliji, i T celija zatim
10 bi da ukaze na pravac upliva u imune odgovore u cilju pre oslobada citokine koji deluju na B 6eliju.
vencije i leeenja bolesti. Vee postoje brojni eksperimentalni Antiinflamatomi steroidi (videti Poglavlje 27) i imunosu
modeli u koJima modulacija Thl/Th2 ravno1ete primenom presivni lek cildosporin (videti Poglavlje 16) utieu na doga
rekombinantnih citokina iIi citokinskih antagonism menja daje u fazi indukcije. Citotoksicni imunosupresivni lekovi (vi
ishod bolesti. deti Poglavlje 16) inhibi~u proliferativnu fazu i BiT celija.
Th1 celije i celijski posredovanl dogadaji tih procesa. Na primer, prostaglandini serije E inhibi!u proli
Thl celije stvaraju citokine (IL-2, TNF-~ i interferon-y feraciju limfocita, verovatno inhibicijom oslobadanja IL-2.
(IFNy), koji:
EFEKTORNA FAZA
Aktiviraju makrofage; vazan aspekt ovog efekta jeste da
. Reakcije efektome faze mogu da se odvijaju preko antitela
aktivirani malcrofagi mogu da fagocituju i ubiju mikrobe iIi 6elija. Odgovoru kome posreduju antitela (humoralni od
(kao sto su mikobakterije) koji bi inace preziveli i rasH
govor) efikasanje u ekstracelularnoj tecnosti (plazma i tkiv
intracelulamo; .
na tecnost). Antitela ne mogu da dospeju i ostvare dejstvo na
Stimuli~u CD8' limfocite na oslobadanje IL-2; lL2 po patogene kada su oni unutar celija; za takve situacije razvili
krece proliferaciju samih CD8+ limfocita i sledstvenu su se imuni mehanizmi u kojima posreduju 6elije (6ebjski
maturaciju proliferisanog kiona u citotoksicne celije
odgovor).
koje mogu da ubiju celije domacina inficirane virusom
(slika 15.3);
Odgovor u kome posreduju antitela
Stimulisu B celije na proliferaciju; tako nastali klon sa denim antigenima, tj. proteinima iIi polisaharidima stra
zreva u plazma celije koje stvaraju antitela, posebno 19E nim za domaeina;
- antitelo koje se veze za mastocite i bazofile; Da aktiviraju jedan iii vi~e odbrambenih sistema doma
Stimuliu diferencijaciju i aktivaciju eozinofila; 6ina.
citokinima.
(omotae bakterije) Hi oslobodene iz takvog organizma (bak
Indukcija odgovora posredovanih antitelima varira sa tipom no primenjeni u laboratoriji, u ispitivanju imunog odgovora
IL-4, TGF-~ i IL-I0 deluju kao antiinflamatomi citokini, usled Antitelo je proteinski molekul oblika slova Y, kod koga
inhibicije Thl-indukovane aktivacije inflamatomih 6elija. su kraci ("Fab" segment) mesta prepoznavanja specificnog 225
MEDIJATORI
antigena, a osnOl'a slova ("Fe" segment) aktivira odbrambe i leukocita domaeina (u ovom slucaju, eozinofila), koji ta
ne mehanizme domaeina. B limfociti, eelije odgovorne za da mogu da ostete iii ubiju parazita povrSinskim iIi ekstra
produkciju antitela, ,.,prepoznaju" strane molekule zahva celularnim dejstvima. NK eelije sa Fe receptorima mogu,
Ijujuci receptorima na svojoj povrsini, s tim da je receptor takode, da ubiju eiljne eelije pokrivene antitelima (primer
u osnovi onaj imunoglobulin.kojeg ce taj klon B celija na eitotoksienosti koja zavisi od antitela, a odvija se preko celi
kraju stvarati. Organizmi sisara poseduju ogroman broj klo .la, 0 eemu je vee bilo govora).
nova B celija koji produkuju razli6ta antitela, sa mestima
prepoznavanja za razliCite antigene. Antltelo I mostocltJ iii bozoflll
Sposobnost stvaranja antitela je od vitalnog znacaja; de Mastoeiti i bazofili imaju receptore za posebnu formu antite
ea rodena bez ove sposobnosti boluju od ponavljanih infek la 19E - koja imaju sposobnost da se pricvrste za celijsku
cija - pneumonija, infekcije kote, tonzilitis itd. Pre ere anti membranu. Kada antigen reaguje sa ovim antitelima ftksira
biotika, takva deca su umirala u ranom detinjstvu, a danas
zahtevaju neprekidnu supstitueionu terapiju sa imunoglobu
nim za. eeliju, sekreruje se citav niz fannakoloski aktivnih
medijatora. Nije verovatno da bi se tako sloZena reakcija, ,I
linima (videti Poglavlje 16). koja !Ie srece u celom zivotinjskom carstvu, razvila i oddala
Postoji pet klasa antitela - IgG, IgM, IgE, 19A i IgD - ko tokom evolucije da nema vitalan znacaj za domaeina. 1pak.
je se razlikuju po odredenim strukturnim aspektima (videti njen precizan bioloSki znaeaj u odbrani nije jasan, iako bi,
Janeway and Travers, 2001). zajedno sa aktivnoseu eozinofila, rnogla da bude vaZua u
Antitela znacajno pove6avaju odgovor domacina na in reakeijama protiv parazitsldh glista. Kada se neprikladno po
vazivni patogen. Sem sposobnosti direktne interakeije sa in krene supstancama koje nisu sustinsld stetne po domacina,
vazivnim patogenima poput virusa Hi bak:terijskih toksina, ova reakcija se ukljuLmje u odredene tipove alergijsldh reak
sto slabi njihoYU sposobnost da izazovu osteCenja, anthela cija (videti dalji tekst i Poglavlje 19), tako da u savremenom
mogu mnogostruko da uve6aju eftkasuost i specifi~ost od svetu pre doprinosi oboljenju nego ozdravljenju.
brambene reakcije domaeina na jos nekoliko naeina.
Imuni odgovor u kome posreduJe eellje
Antlte/o I sekvenco komplemento (6elljski odgovor)
Kada antitela reaguju sa antigenim materijalom patogena, re Limfoeiti ukljuCeni u celijske odgovore ukljucuju citotoksic
akeija antigen-antitelo dovodi na Fe segmentu do izlaganja ne T eelije (nastale od CD8+ eelija) i inflamatome Thl celije
mesta vezivanja za komplement. Usled toga, aktivira se se (koje oslobadaju citokine) (videti sliku 15.3). Oni dospevaju
kvenea komplementa, sa odgovarajucim biolosldm reperku u podrucje zapaljenja procesom slicnim onom kojije opisan
sijama (videti str. 220 i sliku 15.1). Ovaj nacin aktivacije C2 za neutrofile i makrofage, tj. zahvaljujuci interakciji izmedu
komponente (klasicni put) obezbeduje izrazito selektivan adhezivnih molekula na endotelnim celijama i Hmfocitima,
vid aktivaeije komplementa u odgovoru na odredeni pato kao i privlacenju (hemotaksi) ka mestu zapaljenja koje iza
gen, po~o je reakcija antigen-antitel0, koja pokreee aktiva zivaju hemokini.
ciju, ne samo dogadaj prepoznavanja visoke specificnosti,
vee se odvija i u bliskom kontaktu sa patogenom. Liticke Cltotokslcne T celije
osobine komplementa mogu terapijsld da se iskoriste: mono Aktivirane citotoksicne T eelije su odgovorne za ubijanje
klonska antitela (mAbs) i komplement u kombinaciji mogu intraeelularnih mikroorganizama poput virusa. Kada virus
da se primene za ciscenje kostne srZi od kancerskih eelija, inficira ceJiju sisara (to moze da bude prakticno svaka ee
kao dodatak hemioterapiji iii radioterapiji (videti Poglavlje lija u organizmu), postoje dva aspekta imunog odgovora u
50). Takode, liza izazvana komplementom vezuje se za dej razvoju. Prvi korak je ekspresija na celijskoj povriini pepti
stvo antilimfoeitnog imunoglobulina (Poglavlje 16). da nastalih od patogena u kompleksu sa molekulima MHC.
Drugi korak je prepoznavanje kompleksa peptid-MHC od
Ant/telo / fogocltozo bokterijo strane speeificnih receptora na citotoksicnim (CD8+) T celi
Antitela se mogU vezati za odredene antigene na povr1lini jama (slika 15.4 prikazuje sli!'5an proees kod CD4+ T celija;
mikroorganizama koje "prepoznaju" njihovi Fab segmenti, videti takode sliku 46.2). Citotoksicne T celije zatim unista
pruzajuCi na taj nacin svoje slobodne Fe segmente. Fagocit~ 'vaju celiju inficiranu virusom programirajuei je da podlegne
ne eelije (neutrofili i makrofagi) imaju na svojim membrana apoptozi (videti Poglavlje 5). Za ubijanje eelije moze da bu
ma receptore za ove izlozene Fc segmente antitela. Antitelo de neophodna saradnja sa makrofugima.
tako formira vrlo specifi~u vezu izmedu mikroorganizma i
fagocita i, kao opsonin, efikasnije olaksava fagocitozu nego CD4+ Th 1 eellje kOje oktMroju mokrofage
C3b komponenta komplementa (videti sliku 15.2). Neki patogeni (npr. mikobakterije, listerija) razvili su stra
U nekim slueajevima, ua primer kod parazitsldh glista, napa Aktivirane CD4+ Th 1 celije oslobadaju citokine koji akti
daC moze da bude preveliki za ingestiju od strane fagoeita. virajumakrofage da ubiju ove intracelulame patogene. Thl
26 Molekuli anti tela mogu da formiraju vezu izmedu parazita ~elije takode angaZuju nove makrofage, oslobadajuei eitoki
LOKALNI HORMONI,ZAPAWENJE I IMUNEREAKCIJE
javlja se poolst odre<1enih proteina u plazmi, oznacenm kao akcije II klase su povezane sa nekim tipovima autoimunog
"proteini akutne faze" (videti Gabay and Kushner, 1999). tiroiditisa (npr. Hashimotova bolest; videti Pog1a.vlje 28).
Oni ukljucuju C-reak:tivni protein, az-makroglobulin, fibri
nogen (videti sliku 15.1), a(antitripsin i neke komponente Tip III: preosetlJivost posredovana kompleksima
komplementa. C-reaktivni protein se veze za neke mikroor Tip III preosetijivosti javlja se kada antitelo reaguje sa ras
ganizme, i tako formirani kompleks aktivira komp1ement. tvormm antigenom. Kompleksi antigen-antitelo mogu da
aktiviraju k0mplement (videti prethodni tekst) iii da se ve
zu za mastocite i stimuliru oslobadanje medijatora (videti
NEZEUENE ZAPAWENSKE REAKClJE
prethodni tekst).
IIMUNI ODGOVORI
'fEksperimentalni primerpreosetljivosti tipa IIje Arthusova reak
Prethodno opisani odgovori mogu, u nekim slucajevima, da cija, koja se javlja kada se strani protein ubrizga supkutano kuni
budu neprikladno pokrenuti supstaneama koje su bezazlene, eima iIi zamorcima kod kojih pos?>ji visoka koncentmcija cirkuli
mcih antiteJa protiv tog proteina!Posle 3-8 h, ubrizgana povdina
iIi cak endogene, sto se desava kod autoimunih' oboljenja. postaje crvena i oterena. To je ~osledica nalrupljarga kompleksa
Karla se to desi, primena antiinflamatomih iIi imunosupre antigen-antitelo u malim Icrvnim ~dovima, komplement se aktivi
sivnih lekova postaje neophodna. Nezeljeni imuni odgovori ra, privIaee se i aktiviraju neutrdf'ili,(sa CSa) da genmsu toksiene
se oznaeavaju kao alergijske" iii reakcije preosetljivosti, kla metabolite kisoonika i luCe enzim~ Stimuli~u se i mastociti (sa
C3a) i oslobadaju medijatore. Ol~je izazvano ovim procesom
sifikovane u cetiri tipa (Janeway et a1., 2001). javlja se kod serumske bolesti, u reakl:lji na plesnivo seno (pomata
kao fannerska pluea) i u OOredenim tipovima autoimunih abolje
Tip I: neposredna iii anafilakticka preosetljivost nja bubrega i arterija. Lupus erythematosU& (bl:Onicno, autaimuno
Tip I preosetljivosti (poznat i kao "alergija") desava se kod zapaljensko oboljenje vezivnog tkiva) tako4e je povezan sa UpQm
OIpreosetljivOllt1.
individua sa prevashodno Th2, a ne Thl odgovorom na an
tigen. Kod ovm individua, antigenski materijal koji po sebi
Tip IV: reakcije u koJlma posreduJu 68I1Je
ju vaZne nezeljene efekte lekova (videti Poglavlje 52). U SliStini, neprik1adno pokrenuta aktivnost T celija lezi u
osnovi svm tipova preosetljivosti, i to kao inicirajuci faktor
Tip II: citotoksicna preosetljivost,
kod tipova I, IIi III, a kod tipa IV ukljucenaje i u inicijalnu
zavisna ad antitela
i u efektomu fazu.
Tip II preosetljivosti javlja se kada se prethodno opisani me
Prikazane reakcije preosetljivosti predstavljaju osnovu
hanizmi usmere protiv celija u organizmu koje SU, iIi izgleda
klinicki vafue grope autoimunm oboljenja. Neki primeri auto
ju kao da jesu, strane; na primer, celije domaeina izmenjene
imunm stanja navedeni su; drugi primeri za koje se smatra da
lekom. Antigeni se na1aze na povrSini ovih ceJija i izazivaju
imaju vafuu komponentu celijski-posredovane preosetljivo
produkciju antitela. Reakcija antigen-antitelo pokre6e sekven
sti jesu reumatoidni artritis (poglavlje 16), multipla skleroza
cu komplementa (sa odgovarajucim posledicama) i dodatno
(strana 241) i tip I (insulin-zavisni) dijabetesa (poglavlje 25).
moze da predstavlja osnov za napad od strane celija ubica.
Imunosupresivni lekovi (poglavlje 16) Viii glukokor
Primeri za ovu klasu su promene neutrofilnih granuloci tikoidi (poglavlje 27) cine deo terapije neklh autoimunih
ta pod dejstvom lekova, 8tO moze da dovede do agranulocito oboljenja, a istraZuje se i upotreba citokina i anti tela na povr
ze (videti Poglavlje 51), kao i promene trombocita, 8tO moze sinske anti gene T ceJija (npr. CD4 receptor).
da dovede do trombocitopenijske purpure (Poglavlje 20). Re
imunih odgovora.
Nakon pregleda specificnog imunog odgovora, potrebno je
Termin alergija sada Be u principu ogranicava na tip I preosetlji
da se vratimo na razmatranje interakcije domacin-patogen:
28 vosti. lokalni akutni zapaljenski odgovor. Treba da bude jasno da
LO.KAL..
.... N ....0.N. . I. i W.. ~LJENJE. IlMU..N.E EAKCI.JE
. I. HORM '0, " , ' . ',,' ,,,.,,_0, _ R.
se on moze sastojati od urodenih, imunoloski nespecificnib, anartlakticke odgovore, biro u in vitro, tako i u ill viV() uslovima.
Nakon ito je proizvedena prva generacija antihistaminskih lekova,
vaskulamih i celulamih dogadaja koji BU ranije opisaui, za
praCenJem rada Boveta i ~egovih saradnika, postalo je jalno (kao
jeduo sa specificnim imunim odgovorom (humoralnim iii rezultat pailjivih kvantitativnih iitrdivanja Schilda) d!I postoje
celularnim), ukljueenim u razlicitom stepenu. Stepen neesea dva tipa histaminskiil receptora u organizmu ida je ova prva gene
specifienog imunog odgovora zavisi od vise faktora, kao 8to l'lIcija antihistl!:!nitrika <!elovala sarno aa jedan tip recepwra - H(re
ceptore. Dmgi tip, oznaeeIl kilo Hrreceptori, zna~an naroCito
su priroda patogena i vrsta zahvacenog organa iIi tkiva.
u procesu sekrecije teludafne kiseline. nije bio pod ntica,iem tih
8ta je konaean rezultat ove interakcije? Ako je sa patoge antihistaminika. Black i satadnici, prateei Sdilldovu kluifikaciju,
nom adekvatno postupano, moguce je potpuno izlecenje i na razvili Iru drugu generaciju antihistaminskih lekova - antagonistc
kon toga tkivo moZe biti prakticno normalno. Ako je nastalo H2-receptora. Paste toga, SCI' James Blaclruje dodeljena Nobelova
nagrada za rad na H, -receptorima (i f}-adretwrgilkim receptorima;
oste6euje (smrt celija, stvaranje gooja, ulceracija), najc~ce je
Poglavlje 11). KasIrlje Iru Ammg i saradnici (1983) dokazali posto
potrebna popravka koja rezultujeformiranjem oZiljka. Akopa janje t:reCeg tipa hlstaminsldb receptora - H;-receptora.
togen upomo opstaje. stanje cesto progredira u hronicno zapa
ljell/e, spor, tinjajuci proces koji traje mesecima iii godinama
I
Sinteza i skladisten!e hi~amina
i podrazumeva unistavanje tkiva, kao i Iokalnu proliferaciju Histaminje bazni amin koji nastaje iz histidina pod uticajem
Celija i vezivnog tkiva. Glavni tipovi Celija pronadenib u obIa histidin dekarboksilaze. Nalazl\ se u vecini tkiva u organi
stima hronicnog zapaljenja BU monOl/uk/earne cel!je i abnor zmu, u veCim koncentIacijama pnsutanje u pluCima i kofi, a
maIne eelije nastale iz makrofaga. U podrucjima zarastanja i u narocito visokim koncentracijaina nalazi se u gastrointesti
hronicnog zapaljenja aktivni su razliCiti faktori rasta; prisutna nalnom traktu. Na eelijskom nivou, nalazi se prevashodno u
je angiogeneza (cast novih lavnib sudova), a znacajno je po mastocitima i bazofilima, vezan za heparin, mada se bistamin
veeana i aktivnostfibroblasta, koji formiraju fibrozno tkivo. van mastocita javlja u "bistaminocitima" u felucu i bistami
Odgovor na neke mikroorganizme ima karakter hronienosti nergickim neuronima u mozgu (videti Poglavlje-33). SadrZaj
od samog pocetka; primm su sifilis, tuberkuloza i lepra. bazofila u tkivima je neznatan, osim U odre4enim parazitar
Celijske i medijatorske komponente hronienog zapaljen~ nim infekcijama, kao i reakcijama preosetljivosti (st!. 735),
skQg odgovora na mikroorganizme takode su zastupljene u bazofili cine samo 0.5% cirkulisuCih belih krvnih celija.
mnogim, ako ne i svim, hronicnim autoimunim oboljenjima U mastocitima i bazofilima, bistamin se nalazi u intracelu
i stanjiina preosetljivosti i predstavljaju ciljno mesto dejstva lamim granulama ukompleksu sa kiselim proteinom i hepari
lekova koji se koriste u ovim stanjima. nom velike molekulske rnase, oznacenim kao makrobeparin.
Medijatori znaeajni za procese zarastanja, popravke ire Zajedno, oni cine matriks granula u kome je bazni molekul
akcije hronicnog zapaljenja su, izmedu ostalih, trombocitni histamina vezan jonskim silama, a kolicina histanlina iznosi
faktor rasta (str. 240), vaskulami endotelni faktor rasta, tran~ otprilike 0,1-0,2 pmol po mastocitu i 0,01 prool po bazofilu.
sformisuci faktor rasta, te raz!iciti fibroblastni faktori rasta
(videti sliku 5.3 za vise informacija 0 faktorima rasta). OslobadanJe histamlna
Histamin se iz mastocita oslobada egzocitozom tokom zapa
Ijenskib iii aJergijskih reakcija. Kao Sio je' ranije objaSnjeno
MEDIJATORI ZAPAWENJA I IIvnJNIH REAKCIJA u ovom poglavlju, stimulusi podrazumevaju interakciju kom
ponenata kompiementa C3a i C5a sa specifienim receptorima
U izuzetno slozenom skupu reakcija koje cine odgovor do na povr~ini celije, iIi interakdju antigena sa IgE antitelima
maCina prema patogenu (koji j e neprikladno svrstan u preo pricvrseenim za eelije. Izlucivanje je inicirano povi~enjem Ct
seljivost i autoimunost), tacna uloga razlicitih medijatora ni tosolnog Ca2+. Razliciti bazni lekovi, kao sto su Morfin i tubo
je u potpunosti razjasnjena. Potencijalni medijator bi trebalo kurarin, oslobadaju histamin nereceptorskim mehanizmom.
da ispuni odredene kriterijume, modifikovane u odnosu na Supstance koje povecavaju stvaranje cAMP (na primer
kriterijume za neurotransmitere koje je postavio ser Henry agonisti ~-adrenergickih receptora; videti Poglavlje II) inhi
Dale 1933. godine. lzmenjeni kriterijumi i stepen do koga bir~iu sekreciju histamina. Nadoknada histamina u mastod
ga poznati medijatori zapaljenja ispunjav~ju, razmatrala je tima iii bazofiliroa nakon njegove sekrecije je spor proces,
Dale (1994). koji moze trajati danima iii nedeljama, dok je promet hista
Farmakoloski znacajni medijatori opisani su u daljem mina u zeludaenim histaminodtima veoma hn:.
tekstu. Lekovi koji uticu na inflamatorni i imuni odgovor Histal1Iin se metabolise histaminazom i lili metiliraju
bice razmatrani u iducem poglavlju. eim enzimom imidazol N-metiltransferazom.
Histaminski receptori
HISTAMIN
Histamin ostvaruje svoja dejstva posredstvom specificnih
Vecinu ranih studija 0 bioloskim dejstvima histamina spro histaminskih receptora, medu kojima postoje tri' glavna ti
yeo je ser Henry Dale sa svojim saradnicima. pa: HI' H2 i H3, definisana prema dejstvu selektivnih anta
,.. Dale je pokazao da je lokalna anafilakticka rellkeija (reakcija ti
pa I Hi "reakeijaneposredne preosetljivosti"; videti prethodni lekst) Cetvrti histaminski receptor je nedavno opisan, kloniran i okarak
bila rezultat reakeije antigen-antitelo u senzitisanom tkivu. Nakon terisan. Nalazi se u tkivu creva, slezini, timusu i na imunimlinflama
togaje demonstrirao da ~istamin moZe u velikoj meri da oponaa tornim celijama (T ceIijama, neutrofilima, eozinofilima). 229
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDJJATORI
Tabela 15.1 Karakteristlke agonlsta korlleenlh u deflnisanju trl tlpa hlstaminsklh receptora
Izvar podataka: Black J Wet aJ. 1972 Nature 236: 385-390\ Ganellin C R 1982 U: Gane/lin C R, Parson M E (eds) Phannaco
logy of histamine receptor. Wright, Bristol, UK, pp.11-102; ~ng J M et al. 1987 Nature 327: 117-123; van derWerf J F, Tim
mennan H 1989 Trends Pharmacol Sci 10: 159-162.
mina, s obzirom na to daje povezano sa patogenezom peptic 385-390; Ganellin C R 1982 U: Ganellin C R, Parson M
kog ulkusa. 0 tome se detaljno govori u Poglavlju 24. E (OOs) Phannaoology of histamine receptor. Wright, Bri
kNnlh sudova (H 1) \ \
Arahidonal
. Slika 15.5 Zblma shema medijatora zapaljenja poreklom iz f08follplda, sa njihovlm dejstvima i mestima dej8tva
antllnflamatomih lekova. Metaboliti arahidonata su "eikosanoldi". Gtikokortikoidi inhibiraju transkrlpciju gena za ciklooksige
nazu-2, koja se indukuje u eelijama zapaljenja dejstvom medijatora zapaljenja. Efekti PGE2 zavise od toga koji je od tri tipa re
ceptora za ovaj prostanoid aktiviran; videtl tekst. (PG, prostaglandin; PGI 2, prostaciklin; TX, tromboksan, LT, leukotrien, HETE,
hidroksieikosatetraenoicna kiselina, HPETE, hldroperoksieikosatetraenoicna kiselina; PAF, faktor aktivacije trombocita; NAIL,
nesteroidni antiinflamatorni lekovi; videti Poglavlje 16).
Ugljenlkov
atom br.
Fosfolipidi
/ ~
t~fo,). t~~FOi'Ili'!!mI~fb~'li'IlpaVl!l!4ia';"'!c~l'l')
r
Fosfatidna kiseUna Diacilglicerol
r::: IP/IP 211P 3
I '("'BAt~: I
15-HPETE ~~!:!!r!!!!~.
t
15-HETE
Leukotrien 04
(struktura ukljucuje
glioin i eiste!n)
Slika 15.8 Bioslnteza leukotrlena Ix arahldonske kiseline. Bioloski aktivne supstance prikazane su u ruti~astim boksovi
mao (HETE, hidroksieikosatetraenoicna klselina. HPETE, hidroperoksieikosatetraenolcna klselina).
(npr. inhibitori 5-lipoksigenaze i tromboksan sintaze) vee su su, uglavnom nasumice, koricena ostala slova abecede. Broj u sup
razvijene iIi ee biti razvijene, kao i specificni antagonisti pro skriptu odnosi se na broj dvostrukih veza; tako PGF2 sadni dye
staglandina i leukotriena (slike 15.5 i 15.8). PGE2a, odnosi se na orijentaciju hidroksilne grope iznad iii ispod
ravni prstena.
PROSTANOIDI: PROIZVODI METABOLIZMA PGE2, P0I2, PGD z' PGF i tromboksan ~ su najva2niji proizvodi
COX postoji u dva izoenzimska oblika - COX-l i COX-2. struku vezu, na primer PGE 1
Eikosanoidi su derivati arahldonata koji se mogu oslo endoperoksidl (PGG 2, PGH z).
bodiU iz fosfollpiQa dejstvor:!2, fosfoll~ (PL), u jednom Postoje dve izoanzimska oblika ciklookslgenaze~_.
koraku dejstvom~ iii u dva karake, prvo dejstvom konstitutivni enzim, i CO~oja sa Indukuja u inflamator
~ zatlm dejstvom gilci!glioero! lip,.p. Arahldonat n' 6elgama dejstvom inflamatomih stimuJusa.
sa mate metabofiseti posradstvom jedne od dYe pozna PGI' rostaciklin). pretamo poreklom iz vaskularnog en,
t~cikloDkslg~prl eemu nastaju razllCW prostanoidi, o e a, deluja posredstv0'6lIP-reGaptora. Njegovi glavni
iii posredstvom.5lipoksigID8ze , prj fernu naataju razliCiti afeldl SIJ vazodilatacija i inhJ.bjcija ~gregacile trolnbocita.
.J?AE.nastaje Iz fosfolipida delstvom P!dk' pri Cemu nasta stvom TP-receptora~...Njegovi gtavnl efektl su agregacija
je IIzo-PAF. iz koga acetllaciJom nastaj~ . i vazokonstrikci a.
znaeajan u infi.amatomim odgovorima, a takode
Ja medijator povi8ena temperature (groznica). Njegovi
glavni afektl su:
1.- Preko EP1-receptora: kontrakcija glatke muskulature
bronhijalnog i gastrointestinalnog 1rakta (GIT);
;:, - Preko EPi"recaptora: relaksecija bronhijalne. vaskular
Prostanoidnl receptori
ne i GIT glatke mUskulature;
Postoji pet glavnib klasa prostanoidnih receptora (Coleman J.- Pr. EPa-receptora: Inhiblcija sekrecije .teludaCne
et ai., 1993); avi su tipi~Di receptori vezani za G-proteine. kisellne. poveeana sekrecija teludacnog mukusa. kon
OzruWeni III redom kao DP-, FP-, !P-, TP-, i Ep recepto trakclja gravidnog uterosa j glatkemuskulature Gil
ri, na osnovu pet klasa prirodnih prostanoida PGD~. PGF2n, InhlDlcija llpolize I osloballanja neurotransmltera auto
~
PGI2 trotnboksanaAz i PGE2; EP- receptori su dalje podelje nog nervnog sistema.
Metabolizam leukotriena !
J
"LTD. moiebiti pretvoren u20-hidroksi-LTB4 stranejedinstve
nog membransld vezanog enzima P450, koji se nal~ u neutrofili
rna i koji vrii dalju oksidaciju do 20-karboksi-LTB~.LTC, i LTD,
se metabolisu do erE" koji se zatim ekskretuje u _
z
lita kiseonika u neutrofiHma i sekreciju histamina iz masto - Kolitrakclju bronhijalnlh mlSICa'
cita. Nekoliko prostanoida je dostupno za klinicku primenu - IiUataciju veclne krvnih sudova, zuzev koronarnlh,
(videti uokvireni tekst), de-izaziv~tu vazokonstrikciJu. .
aisn medijator u svim ti vima zapal)en]@.; ~W..:
\ KOtrieni su ~ 'nl uastmi.
LEUKOTRIENI ~=-
"'''-'~'-.- , ............-".'
-,
Leukotrieni su proizvodi lipoksigenaznog puta metabolizma
arahldonata. Lipoksigenaze, mstvorljivi citosolni enzimi,
nalaze so u plucima, trombocitima, mastocitima i leukoci
tima.
" Glavni enzim U ovoj gropi je 5-lipoksigenaza - prvi enzim u bio Receptori za leukotriene oznaceni su kao LT-receptori: BLT za
sintezi leukotriena ("Ieuko" jer se nalaze u belim krvnim celijama, klasu koju predstavlja LTB4 i CysLT za cisteinil-Ieukotriene LTC4,
a "trieDi", zbog toga ~to sadlte konjugovane trienske sisteme dvo LTD. i LTE4 pri cemu svi deluju posredstvom istog CysLT-recep
strukih veza). Pri aktivaciji celije, ovaj enzim se premesta u celij tora. 235
POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEOIJATOR.I
kiseonika i oslobadanje granula sa enzimima.. Kod makrofa aktivne. Po dejstvu antigfma, oni se oslobadaju iz uzoraka
ga i limfocita stimulise proliferaciju i oslobadanje citokina. asmatiCnih plu6a ooveka in vitro, kao i u nazalnu teenost in
Cisteinil-iellkotrimi Specifieni receptori za LTD 4 defi vivo kod osoba sa aiergijskim rinitisom. Postoji dokaz da
nisani !lU pomotu brojnih selektivuih antagonista. Cisteinil oni u<!estvuju u postojetoj bronhijalnoj hiperreaktivuosti
leukotrieni ostvaruju dejstvana nivou respiratomog i kardio kod asmaticara i smatra se da spadaju mOOu glavne medijato
vaskularnog sistema. re kako rane, tako i wne faze astme (str. 343 i stika 22.2),
Antagonisti CysLT receptora zarfirlukast i montelukast
Respiratorni sistem Oni su moeni spazmogeni, koji iza sada se koristeu leeenju astme - prvi kao dodatak drugim
zivaju dozno-zavisnu kontrak.ciju humanog bronhiolar antiastmaticima, a drugi u prevenciji akutnih napada (videti
nog miiica in vitro. LTE4 je slabiji spazmogen od LTC4 Poglavlje 22). Iralukast je u fazi pretkliniCkih ispitivanja.
i LTD4, ali njegov efekt mnogo dtne traje. Svi nabrojani Takode je moguee da cisteinil-leukotrieni imaju ulogu u
leukotrieni izazivaju povfanje sekrecije mukusa. Dati u kardiovaskularnim promenama tokom akutne anafilakse.
obliku aerosola in vivo ljpdima volonterima, oni smanju Supstance koj i inhibiraju enzime koji proizvode leukotri
ju specificnu provodljivQst vazdunih puteva i maksimal ene - inhibitori 5-fipoksigenaze - razvijaju se kao antiastma
nu ekspiratomu brzinu p~toka. Ova dejstva su mnogo ti<!ki (videti Poglavlje 22) i antiinflamatomi agensi. Weu
trajnija u poredenju sa istim dejstvima histamina (slika ton je dostupan, ali izgleda da jo~ uvek nije izborio konaeno
15.9). mesto u terapiji.
Kardiovaskularni sistem Male kolicine LTC 4 ili LTD4,
date intravenski. izazivaju nagH, kratkotrajan pad krvnog LlPOKSINI
pritiska i konstrikciju malih koronamihkrvnih sudova ot
Skoramji radje nagovestio da lipoksini, proizvodi 15-1ipok
.pora. Dati subkutano, oni su ekvipotentni sa histaminom
sigenaze (slika 15.8), deluju posredstvom specifiCnih recep
u izazivanju otoka i crvenila. Dat topikalno u nos, LTD4
tora sm~tenih na polimorfonuklearima i da se njihovo de}
poveCava nazalni krvotok i lokalnu vaskularnu permea
stvo suprotstavlja dejstvu LTB 4, dajuci pri tome ono ~to mo
bilnost.
zemo nazvati "stop signalima" nekim aspektima zap"aljenja.
Uloga leukotriena u zapaljenJu
LTB4 se moZe naei u inflamatomim eksudatima i prisutanje FAKTOR AGREGACIJE TROMBOCITA (PAF)
u tkivima u mnogim zapaljenskim stanjima, ukljucujuCi re
PAF (platelet-activatingfactor), koji se naziva i "PAF-ace
umatoidni artritis. psorijazu (hronicnu bolest koze) i ulcera tef' i AGEPC (acetil-gliceril-etar-fosforilholin), je biolos
tivui kolitis. Cisteinil-Ieukotrieni su prisutni u sputumu obo ki ak:tivan lipid koji moZe da izazoye efekte pri izuzetno
lelih od hronicnog bronhitisa u kolicinama koje su bioloski niskim koncentracijama (ni~im od 10-10 mol/I). Deo imena
vezan za trombocitnu aktivaciju zavarava, 5 obzirom da PAF
ispoljava dejstva na brojnim ciljnim celijama i veruje se da
je vaZan medijator kako u akutnim, tako i u trajnim alergij
skim i zapaljenskim procesima.
PAF (slika 15.10) na:>taje iz prekusora, acil-PAF-a, pod
(j)
gc 100 - Histamin dejstvom fosfolipaze A2, pri cemu se najpre gradi Hzo-PAF,
0 iz koga acetilacijomnastaje PAP. Ovaj, povratnp, m02:e da
.:.::
90 bude deacetiliran u lizo-PAF (stika 15.11).
~
ctl
>
2::::l
a.
/
:E
70
c
>If)
::::l
F:l 60
~ Faktor agregaclje tromb().l;it~(~Art
iii ./"-- .~
0
50 , "",,
>
5 ~se oslobada/f.t1direktno iz mnogih aktivir~ih caUja
"0
0 zapatjenja, pod' utJeiiljem fosfolipaze Az i deluje 'posred
e>
1
vodijlvost vazdusnih puteva merena je pletlzmografom PAF j9 fl1ed1jator u mnogim tipovlma zapal]!inja i ima ulo
celog tela prj konstantnom volumenu, a supstance su gu u brd{lhijalnoj preosetljivostl, kao 1 l/odlofenoj fazi
davane putem inhalacije. (Preuzeto iz: Bames P J, Piper
astme. \ ,//
P J, Costello J K 1984 Thorax 39: 500)
236 /
Ugljenikov /AOil-PAF ~
atom br.
1l
;-""I;!!I!1J::r!!!iliIf-
...
- .
', O~ -~-~!!!II!;!Iil!~~=l~;
::;CdlAi6i6ii"'
.
. EOH
[PC]
. t
PG, LT, HETE
Lizo-PAF
Acetil- ~ / ~ r- Aoetil
~ru~ Y 1 C~
Izvori PAF-a
PAF se oslobada iz vecine eelija zapaljenja, kada su stimuli
sane, kao i iz trombooita nakon stimula.cije trombinom.
Izvor i stvaranje bradlkinina
Dejstva i uloge u zapaljenju Prikaz stvaranja bradikinina iz kininogena velike molekuI
DeIujuci preko specificnih receptora, PAF ostvaruje ~irok ske mase u plazmi, pod dejstvom kalikreina dat je na slid
spektar patofiziolo~kih dejstava i sposoban je da izazove 15.12.
mnoge promene karakteristicne za zapaljenje. Ubrizgan 10
kaIno, izaziva ne sarno loka1nu vazodilataciju i samim tim ... Prekalikreinje prisutan u plazmi kao neaktivni prekusor proteoli
eritem, vee i poveeanu vaskulamu permeabilnost i stvaranje tickog enzima kalikreina. Supstrat kalikreinaje kininogen. a-globu
lin iz plazme. POlitoje dva oblika kininogena u plazmi: kininogen
otoka. Vece doze izazivaju hiperalgeziju. PAF je mocan he velike molekulske mase (M, 110000) i kininogen male molekulske
motaksin za neutrofile i monocite i vazan je pri privlacenju mase (M, 70000). Prekalikrein mo~e biti konvertovan u alctivni en
eozinofila u bronhijalnu mukozu u kasnoj fazi astme (slika zim (kojije serin proteaza) na razli/)ite naeine.ledan od fizioloskih
aktivatora, naroeito u stanju zapaljenja, jeste Hagemanov faktor
22.3). Moze da aktivira fosfolipazu ~, pri cemu nastaju
(faktor koagu\acije XII; videtl Poglavlje 20 i sliku 15.1). Hagema
eikosanoidi. .nov faktor se normalno nalazi u plazmi u neaktivnom obUku, a akti
Kod trombocita, PAF izaziva promenu oblika i osloba vira se u kontaktu sa negativno naelektrisanim povrsinama, kao 8to
danje sadrZaja granula. Ovaj efekt je povezan sa metaboli su kolagen, bazalna membrana, bakterijski lipopolisaharidi, kristali
zmom arahidonata i stvaranjem tromboksanaA 2 i vaZanje u
procesima hemostaze i tromboze (videti Poglavlje 20). PAF
jetakode spazmogen glatke muskulature bronhija i ileuma.
Antiinflamatorna dejstva glikokortikoida bar delimiCno
Prekalikrein
su posledica inhibicije sinteze PAF-a (slika 15.5).
Kompetitivni antagonisti PAF-a ilili specifieni inhibitori
lizo-PAF acetiltransferaze mogli bi biti od velike koristi kao Ha~:~:rnovTH:;::~~n~v~.
+ ! faktor 'V'
kininogeni (stika 15,1). Ova dva pepdda gotovo su identicna strat za kalikrein i kao kofaktor u aktivaclji prekalikreina,
Lye-bradikinin
~kil
' i : " - Met -
f [ ...d'kI."
Lys -Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg - . ,.' .. . <- COOH
1 Mo/Okilij
g~n~ ,~;t i~Og~P~.
~~
82- receptor antagonist, Hoe 140: D-Arg Arg Pro - Hyp - Gly -- Thi -- Ser -- D-Tic - Ole - Arg
82- receptor antagonist. des-Arg Hoe 140: D-Arg -- Arg - Pro -- Hyp -- Gly -- Thi -- Ser- D-Tic-Oie
Sll~ 15.13 Struktura bradlklnina I neklh bradlklnlnsklh antagonlsta. Mesta protaolitlckog isecanja u procesu stvarsnja
kalid!na i bradlkinlna iz kininogena velika molekuske mase posredstvom kalikrelna prikazana su na gornjoj poIovini sllke; meata
iseeanja pri inaktivaciji bradikinina, prikazana su na donjoj polov!nl. Antagonist B2-receptora ikatibant (Hoe 140), karakterlie se
pA2vrednoAeu 9. a kompetitivni antagonist BI-receptora des-Arg Hoe 140, pA2 vrednoeu 8. Hoe supstanee sadrte neprlrodne
am/nok/seline: Thi, D-lle, i Ole. koje su analozi fenilalanina i proline.
~pazeAz' Ci~,t{sa ostobada prostaglandin\) ; If / mentalnom artritisu, inhibitori iNOS su znacajno smanjili
-!PoveCanje..
, I
lIaskulame parmaabilnosti; \\ v
V/ aktivnost bolesti.
2, .- StimUla~a narvnih zavrSetaka specijalizoyanih za
tiel; / I NEUROPEPTIDI
4.- Stirntl\,8cija transporta jona i sekrecija te.eno,tl u epite
11.1 va,jdusnih puteva i gastrointest!nalnog kta; Neuropeptidi oslobodeni iz senzomih neurona doprinose za
G. - KontJakcija glatkih miSi6a intestinurna i ute sa; paljenskim reakcijama-ovaj fenomen poznatje kao "neuro
postoJ~ dve glavna podtipa BK receptors: B kojl Sl.l kon
gena inflamacija" (Maggi, 1996). Glavni peptidi ukljuceni u
stitutiV~i
i B1 koJi sa indukuju 1.1 procesu za aljenja.
Postoje lektivni kompetltivnl antagoni~ a 8 1" (des-Arg
ovaj proces su supstanca P, neurokinin A i CGRP. Supstanca
Hoe 140, p~:8) i B~-receptore (Jketi~, pAr9).
Pi neurokinin A (~Ianovi familije tahikinina) deluju na ma
/
stocite, pri Cemu se oslobada histamin i drugi medijatori, i
" izazivaju kontrakciju glatke muskulature i sekreciju muku
sa, a CGRP je swan vazodilatator (vidi Poglavlja 13, 18,
22 i 40). Neurogena infiamaeija je ukljurena u patogenezu
Bradildnlnski receptori nekoliko zapaljenskih stanja kao. ~to su kasna faza astme,
Postoje dva tipa receptora za bradikinin, B J i Bz' koji posre alergijski rinitis, zapaljenske bolesti creva i neki tipovi ar
duju nastanku veoma sli~nih efekata. Oba su tipieni recepto tritisa.
ri vezani za G-proteine.
B(receptori nisu prisutni u vecini nonnalnih tkiva, ali
se tokom prvih nekoliko Casova u uslovima zapatjenja i oste
CITOKINI
cenja tkiva snafuo indukuju. Za ovu indukciju uglavnom su Tennin citokini je vrio sirok" i generalno se odnosi na pro
odgovomi citokini kao ~to je IL-l. BI-receptori se aktiviraju teinske iii velike peptidne medijatore koji oslobadaju celije
metabolitom bradikinina (des-Ar!t-bradikininom), ali ne i imunog sistema.
samim bradikininom, a selektivno se mogu blokirati razlici Identifikovano je vise od 100 razlil!itih citokina, a super
tim peptidnim antagonistima. Verovatno je da ovi receptori familija citokina obuhvata:
igraju znacajnu ulogu u zapaljenju i hiperalgeziji.
B2-receptori su prisutni kao sastavni dec mnogih nonnal Interleukine
nih celija i tkiva. Aktiviraju se bradikininom i kalidinom, Hemokine
ali ne i metabolitom bradikinina (des-Arg 9-bradikininom). Interferone
Razvijeni su peptidni i nepeptidni antagonisti B2-receptora, Faktore stimulacije rasta kolonija (Poglavlje 21)
medu kojimaje najpoznatiji ikatibant (Hoe 140). Nijedan od Faktore rasta i faktore nekroze tumora:"
ovih antagonista jos nije dostupan za klinicku primenu.
qtokini generalno deluju autokrinim i parakrinim mehani
zmima. Na nivou ciljne celije, oni se vezuju za specificnc,
AZOTOKSID
visokoafinitetne receptore, pri cemu ih aktiviraju. Prilikon1
U poglavlju 14 detaljno je obraden azot oksid; ovde razma stimulacije 6elije, najceS6e dolazi do ushodne regulacije
tramo samo njegovu ulogu u zapaljenju. ovih receptora. lzuzev hemokina koji deluju lla receptbre
U zapaljenske reakcije uglavnom je uklju~en inducibilni vezane za G-proteine, ve6ina citokina deluje na receptore sa
oblik NO sintaze (iNOS). Skoro sve inflamatome celije kao
odgovor na stimulaciju citokinima eksprimiraju iNOS. NOS
je takode prisutna u bronhijalnom epitelu astmaticara, u mu Kada se govori 0 inhibiciji neinducibilnog (konstitutivnog) oblika
kozi debelog creva kod pacijenata sa ulcerativuim kolitisom NOS, ne moZe se smatrati da je "dobra NOS sarno ako je nema".
i u sinoviocitima u zapaljenskim oboljenjima zglobova. NO Termini kao "citokin" (i "neurotropin") zaista pdpadaju, slieno
mnogim dmgim naucnim terminima, narodnim dijalektima. Ovaj
ima uglavnom proinflamatoma dejstva: onje m06an vazodi podseca na jednu od brojnih rect za sneg na islandskom jeziku,
latator; povecava vaskulamu penneabilnost, kao i produkci Za insulinu-sliean faktor rasta (IGF-l), videti Poglavlje 30, str.
ju proinflamatomih prostaglandina. NO, iIi supstance koji iz 447; za dmge faktore rasta videtiPoglavlja 5 i 30 i sliku 50.10. 239
MEDIJATORI
kina.znom aktivno~cu, koji reguli~u kaskade fosforilacije i drugacija dejstva od onih koja ostvaniju drugi leukocitni he
tako uticu na ekspresiju gena (Poglavlje 3). motaksini, kao sto su npr. degranulacija mastocita ill stimu
Pored njihovog direktnog dejstva na 6elije, neki citokini lacija angiogeneze.
indukuju stvaranje drugih citokina (stvarajuci amplifikacio Identifikovano je vise od 40 razlicitih hemokina, a u
nu kaskadu), neki indukuju receptore za druge citokine, a cilju jednostavnosti (za one koji nisu profesionalni hemoki
neki stupaju u sinergisticke ili antagonisticke interakcije sa nolozi). hemokine svrstavamo, prema hemijskoj strukturi, u
drugim citokinima. Citokini su cesto uporedivani sa sloze dye glavne grupe: C-X-C i C-C hemokini:*
nim jezikom signala, kod koga je konacan odgovor jedne C-X-C hemokini (glavni primer je IL-8; videti str. 241
celije odreden velikim brojem razlicitih poruka istovremeno i sliku 15.2) deluju na neutrofile i preteino 9U ukljueeni u
primljenih na njenoj povrsini. akutne zapaljenske odgovore. C-C hemokini (glavni primeri
U literaturi se mogu naei razliCite klasifikacije citokina, su MCP-l i RANTES, videti str. 221) deluju na monocite,
kao i mno~tvo dijagrama koji prikazuju slozene were citoki eozinofile i druge celije, a preteino su ukljueeni u hroniene
na pri interakcijama sa razlicitim ciljnim celijama i medusob zapaljenske odgovore. (RANTES je u procesu preimenova
I
I
nim interakcijama. KlasifIkacione tabele citokina mogu se na nja u CCL5, a MCP-l u CCL3 i CCL4.)
ci u radovima Casciari et a1. (1996) i Janeway et a1. (2001). Za vecinu citokina, signalni transdukcioni mehanizmi u
Sveobuhvatno pokrivanje ove oblasti nije moguce u ciljnoj celiji podrazumevaju aktivaciju JakiStat pum (videti
OVOm tekstu. Za potrebe ovog poglavlja, podelicemo citoki sliku 50.1), dok hemokini deluju posredstvom receptora ve
ne u dYe glavne grope: zanih za G-proteine (poglavlje 3).
One ukljueene u indukciju imunog odgovora - opisane Smatrase da su promene ili neodgovarajuca ekspresija re
prethodno i prikazane na slici 15.5 ceptora za hemokine povezane sa nastankom multiple sklero
One ukljucene u efektomu fazu imunoglzapaljenskog od ze, nekih oblika kancera, reumatoidnog artritisa i nekih kardi
govora, koje eemo sada razmotriti. ovaskulamih bolesti (Gerard and Rollins, 2001). Poztmto je
Citokini efektome faze obuhvataju kako proinflamatorne, ta da su promene sistema hemokina prisutne unekim virusnim
ko i antiinflamatorne peptide. infekcijama u kojima virusi (leao npr. virus herpesa, citome
Proinflamatorni citokini Ovi citokini ucestvuju u galovirus, poksvirus i clanovi familije Retroviridae) mogu
akutllim i hronienim zapaljenskim reakcijama f procesima da iskoriste ovaj sistem da sruse odgovor domacina (Mur
reparacije. Glavni proinflamatorni citokini su TNF-a ilL-I" phy, 2001). Pokazano je da brojni virusni proteini imaju ovu
(videti prethodni tekst, str. 218 i slika 15.2). Oni se oslobada sposobnost: neki tako sto oponaSaju hemokine iIi receptore
ju iz makrofaga i mnogih drugih celija i mogu da zapocnu ka za hemokine domacina, neld tako sto deluju kao antagonisti
skadu sekundarnih citokina, izmedu ostalih i hemoldna (vidi hemokinsldh receptora, a neld tako sto se ponaaju kao fakto
dalji tekst). Razliciti faktori rasta citokina (npr. faktor rasta . ri rasta i angiogeni faktori (videti Poglavlje 46, str. 656).
poreklom iz trombocita, fibroblastni faktor rasta, vaskulami Najsmelija eksploatacija hemokinskog sistema domaei
endotelni faktor rasta) vaZDi su u procesima popravke i uklju na j e ona od strane HIV virusa, uzocnika AIDS-a. Ovaj virus
ceni su u hronicno zapaljenje (videti Poglavlje 5). u svojoj ovojnici sadrzi protein (gpI20) koji prepoznaje i
Antiinflamatorni citoliini Ovde spadaju oni citokini veze se za CD4 molekul na T celijama, a pored njega, veze
koji inhibiraju neke aspekte zapaljenske reakcije. U ovu gru se i za hemokinski receptor, koji ima ulogu koreceptora za
pu spadaju TGF-p, IL-4, IL-I0 i IL-l3. Oni mOgu da inhibi vezivanje virusa. Ova interakcija dozvoljava penetraciju vi
raju stvaranje hemokina, a poslednja tri mogu da inhibiraju rusa u T celiju (videti Poglavlje 46, str. 657).
odgovore posredovane Thl celijama, tj. odgovore onih ce o interferonima se govori podrobnije u daljem tekstu,
lija cija je neodgovarajuca aktivacija ukljucena u nastanak dok se 0 faktorima stimulacije rasta kolonija govori u Po
HEMOKII\II INTERFERONI
Hemokini se definisu kao hemotakticki citokini koji kontro Postoje tri klase interferona, oznacene kao IFNa, IFNP i
lisu migraciju leukocita. Oni funkcionisu kao "koordinatori IFNy. IFNa nije jedna supstanca vec familija od priblizno
saobracaja" u imunim i zapaljenskim reakcijama. 20 proteina sa slicnim dejstvima.
Nomenklatura (i klasifikacija) hemokina je ovde malo IFNa i IFNp imaju antivirusnu aktivnost, dok IFNa po
zbunjujuca, s obzirom da neki medijatori koji ne pripradaju seduje u izvesnoj meri i antitumorsko dejstvo. Oba se oslo
citokinima, takode kontrolisu kretanje leukocita (C5a, LTB 4' badaju iz virusom zaraZenih celija i aktiviraju antivirusne
f-Met-Leu-Phe (bakterijski peptid; videti str. 221, prethodni mehanizme u susednim celijama.
tekst, i sliku 15.2)), sto cine i neki interleukini (npr. IL-8; IFNy itna ulogu u indukciji Thl odgovora (str. 225 i sli
videti sliku 15.2). Pored toga, mnogi hemokini poseduju ka 15.3; videti takodeAbbas et aI., 1996).
ILl je zapravo familija koja se sastoji iz tri citokina: dva agoni Kod C-X-C hemokina, prva dva ostatka cisteina su razdvojena
sta, IL-Ia i IL-Ib, i, iznenadujuce, endogenog IL-I-receptorskog jednomaminokiselinom, dok u C-C grupi nema ove umetnute ami
240 antagoniste (lL-Ira). n<;lkiseline (Adams i Loyd, 1997).
lOKAlNI HORMONI,ZAPAW,~NJ.E HMVNF RWCIJ~
CITOKINI
SAVREMJ:NE TERAPIJE ZASNOVANE NA
Ocekuje se da novo shvatanje sistema citokina, a posebno
MANIPULACIJI IMUNIM OOGOVOROM
razumevanje specificnih reakcija izmedu citokina i recepto
ra, rezultuje novim terapijama zapaljenskih i imunolo~kih
IMUNOGLOBULINI bolesti. Da bi ovakav pristup mogao da bude plodonosan,
Notmalni humani imunoglobulin (IgG), dobijen iz humane pokazale sutrenutno dostupne terapije zasnovane na siste
plazme, moze da se koristi kao supstituciona terapija u sta mu citokina 0 kojimaje vee bUo reci.
njima deficijencije antitela, kao i za zastitu osetljivih osoba Hemokini i njihovi receptori su narocito privlacne mete
od infekcije virusima hepatitisa A, morbUa, parotitisa iIi ru za razvoj novih lekova, jer se njihovo dejstvo karakteri~e
beole. IgG poreklom od osoba sa visokim koncentracijama izvesnom selektivnoscu, odnosno time da deluju oa ~peci.
antitela specificnih za odredena opasna stanja (hepatitis B, ficne receptore smestene na specificnim podgrupama celija
besnilo: tetanus) takode su dostupni. (Mackay et aI., 1999).
Pokazalo se da mali nepeptidni antagonist mv CCR5
Monoklonska antitela koreceptora na T eelijama ima snarno i selektivno dejstvo
Monoklonska antitela (mAbs) su genetski projektovani imu protiv HIV virusa. Karakteri~e se malom toksicno~cu i tre
noglobulini (IgG) koji reaguju sa specificnim molekulskim
nutno je u prvoj fazi ispitivanja. U razvoju je jo~ mnogo
metama. Oni mogu biti delom mi~ji, delom humani (oznace
supstanci koje modifikuju sistem citokina.
ni kao humanizovani iIi himerni) iIi po/puno human~. Kod
himemih mAbs, deo mi~ieg antitela koji prepoznaje antigen
uklopljen je u strukturu humanog IgG molekula. NekoUko IMUNOTERAPlJA
mAbs se koristi u terapiji. Razmatrana je mogucnost kori~cenja peptidne imunoterapi
Inftiksimab, himemo mAb protiv citokina TNF~a, pri je, DNK vakcinaeije, imunostimulatomih oligonukleotida i
menjuje se kod reumatoidnog artritisa (Poglavlje 16) i vakcinacije bakterijskim pfoduktima u cilju prevencije ato
Crohnove bolesti. picnih oboljenja (videti Walker and Zuany-Amorini, 2001). 241
POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Mackay C-R 200I Chemokines: lnunlinology's high impact faotors. Nat Im Roitt I.. Broatoff J, Male D 1998 Immunology, 9th edn, Blaekwell Science,
munol 2: 95-101 (Joson, e/egoman prikoz uJege Mmukina II .#rJera1a:1j1 Oxford {0dii6m dbenik: diJbro ilustrovan}
leukodta i eMotela, kontroli primarnog i_neg odgovoro i ilJ(era1a:l. Romagnani S 1996 Sbortanalyticalreview: Thl andTh2 inhumalldiseases.
,iamo T i 8 "elijD /roo i T f:eif;a Ii inflamotorntm oolestima i ,'JOdriI:anju
e
Clin Immunol. Immunopathol80: 22$-235 (h'tlrstan priklJz pstofiziolo
imunog odgawro fNi strane virum) gije Thl i Th2 odgowna)
Mackay CoR. l..anzavecchill A, Sallmto F 1999 Chemoatltactan.t receptors Romagnani 5 1997 The ThIITh2 paradigm. Immunol Todey IS: 263-265
and immune responses. lmmunologist 7: 112-118 (Mqjstorski icrafl1k (OdiiCQn,jezgrovitprikaz ThllTh2 polorizacije. Korime sheme)
pregled kojt paler/va ulogll hemo/aksina u or/c$.vlriranju iimmih odgovo Roth J, LeRoith D et aL 1982 The evolutionary origins of hormones, neuro
TO i nespecijienih reokcifa i Th 1 i Th:! odgovorima) transmitters and other extracellular ehJmlical messengerL N Engl J Med
Maggi C-A 1996 Pharmacology of the efferenl function of primary sensory 306: S23- 527 (Detaljan dokoz da hemijski medijatoriineurotransmiJeri
neurones. In: Geppetti P, Holzer P (eds) Neurogenic intlammation, za lroje smotramo do se jovloju samo fwd ljudi pred.fk11Iljaju prosrore
CRC Press, London (Jsplati se. Govori 0 neurogenoj inflamaciji: oslo evalucione instrli1ru!nte ZQ inter- i i:nlraceluJarnu ko11fll1likociju)
badanje neuropeptida iz senmrnih nemona pod uticajem injlamatcrnih Samueisson B 1983 Leulrotrienes: mediators of immediate hypersensitivity
medijatora. Razmatra supslance koje inhibiraju oslobatlanje j fannoko reactions and inflammation. Science 220: 568-575 (fzvQrni iflanak 0
Ioku motiulaciju n::ceptora preko kojih Be oswbaiJo'!le ostvaruje) leukotrienima)
Mantovani A. Bussolino F, ln1:rona M 1997 Cytokine regulation ofendothe Szolcsanyl J 1996 Neurogenic inflammation: reevaluation ofthe axon reflex
lial cel! function: from molecular level to the bedside. Immunol Today / theory. In: Geppetti P, Holzer P (cds) Neurogenic inflammati()u. CRe
5: 231-239 (Patojiziologija interakcije eMatelna celija-citakifl; delalj I Press, London, 00. 3, pp. 33-42 (Dobar prikaz osnava nermJgene in
nesheme) jlamacije)
Medzhitov R 200J Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immu .\ Ulrich H, von Andrian U H, Englehardt B 2003 Mlntegrina as therapeutic
noll: t35-J45 (OdUcan prikoz uloge Tolllike reeeptora t.I (a) detekciji \ '; targets in antoinunune disease, N Engl J Med 348: 68-70 (Uvodnlk koji
mikrobne infekctje i (b) aktivacijl uroaenog, neadaptivnog odgovora, . komentoriJe dva [lanka II casoplsulroji opisuju upotrebu nataJizumaba,
koji zaJlm vod; antigen-specijienom adaptivnom odgovoru) rekombinantnogmoneldonskog amitela, U /eeenju inflamolOrnl'Mmuno
Medzhitov R. Janeway C 2000 Innate immunity. N Eng! J Med 343: 338 ..' lokih boles#: multiple skJeroze i. Crolrlwve bolesti. Nawlizmab se ve
344 (Zapazen jason prlkoz mehanizama ukljucenihu urrJ4enu imll1U)st i zuje za 0.4 integrine hemotopoetsTdh tie/ija i spreCava ih da Sf! veZu zo
njihov znacaj za odapti'l'ni imuni odgollOr) njihove endotelne receptore.)
Murphy P-M 2001 Vua\ exploitation and subversion ofthe inunune system Vane JR 1971 Inhibition of prostaglandin synthesis as a meehanlsm of ac
through chemokine mimicry. Nat Immunol2: 116-122 (Od/iCon opts tion for-aspirintike drugs. Nat New Bioi 231: 232-239 (OdlutujuCi,
interakcije virusa j imunog sistema) izvorni clanak omehanizmu dejatva asp/rina kao Inhibitoraainteze pro
Panes J, Perry M, Granger D-N 1999 Leucocyte-endotbelial cell adhesion: s/anelda)
avenues fOT therapeutic intervention. Br J Pharmacal 126: 537-550 Walker C, ZuanyAmorini C 2001 New trends in immunotherapy to prevent
(Kratak prikoz gJavnih adhezionlh molekula t10k/ora /roji utleu ne ad atopic disease, Trenda PhatnlACOi Sci 22: 84-91 (RDzmatm potencijal
heziju leukocita za endo/el, slo je praf:eno rtrzmatronjimo patencljalnih ne lerap/le kaje se zasnivoju 1'10 novlj'lm soznanjJ:ma imluwlolkih meha
terap/fskih meta) nizama %plje)
Parkin.T, Cohen B 2001 An overview ofthe immune system. Lancet 357; Wills-Karp M, Santeliz J, Karp C L 2001 the germless theory of allergic
1777-1789 (Kampeten/an, ja.~on pregled kC!ii pokriva ulogu imunog si diseases. Nat Rev Immunol 1: 69-75 (Razmotra hipotezu da i7!fekci
stema u prepoznavanju, adbijanju i eradikaclji patogena i reagovanju je u ro/lom detinjsfVI/ sprecavaju tende:nciju do se razviju alergifska
na strane molekule) oboljenja)
243
Antiinflamatorni i
imunosupresivni lekovi
(NSAIL)
15). Prema tome, COX-2 je odgovoma za produkdju prosta likim su delom posledica inhibitomog dejstva na COX-I.
noidnih medijatora irifiamacije' (Vane & Botting, 2001). Ve Izvesna jedinjenja sa selektivnim dejstvom na COX-2 danas
eina tradicionalnih NSAIL koji Be trenutno primenjuju inhi seklinicki primeqiuju, ajos veci broj ihje u razvoju. Oceku
bitori BU oba izoel1Zima, iako se medusobno razlikuju prema je se da ovi COX-2 inhibitori mogu preokrenuti pristup tera
Btepenu inliibicije svakog od el1ZiIna (s1. 16.1). piji inflamatomih stanja. Relativna selektivnost trenutno ras
Poznato je da je antiinfiamatomo dejstvo NSAIL uglav polozivih NSAIL prema COX-2 prikazanaje na slid 16.1,
nom u vezi sa njihovom inhibicijom COX-2, kao i da kad se Izmedu NSAlL koji se trenutno koriste, nema bitno zna
koriste kao antiinflamatomi lekovi, njihovi nezeljeni efekti, cajne razlike u vee prethodno pomenutim glavnim fannako
a posebno oni koji se odnose na gastrointestinalni trakt, ve-, loskim dejstvima, sa izuzetkom paracetamola" za koji se
smatra da poseduje malo Hi nema antiinfiamatomo dejstvo,
COX-2 ima i droge uloge u organizmu, nezavisno od intlamacije.
dok su indometacin i piroksikamjaci antiinflamatomi leko
Constitutivna COX2 nalazi se u CNS; poznato je da ima vatnu ulo
gu u protoku krvi kroz bubrege, a postoje i dokazi da je ukljueena vi od ostalih". Medutim, postoje izraZene razlike izmedu
u razvoj maligniteta, buduci da je povecana ekspresija.COX-2 u NSAIL u toksicnosti, au izvesnom stepenu i podnosljivosti.
karcinomima kao sto su karcinom dojke i karcinom kolona (videti
Poglavlje 50). Postoje razlike u miSljenjima, videti dalji tekst. 245
POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
ANTIINFLAMATORNI EFEKT
Kao sto je opisano u Poglavlju 15, mnogi hemijski med~iatori Nesteroidni antiinflamatornllekov/ (NSAll)
uCestvuju u inflamatomom i alergijskom odg()voru. U svakom
aspektu odgovora - vazodilatacija, povecana vaskularna per NSAIL imaju tri glavna ieljena farmakoloska dejstva, i Iva
meabilnost, nagomilavanje celija, itd. - moze ucestovati neko tri su uglavno~r~.;~~tat .J!l_h.!eLc!le~~~~~arahldon
liko razlicitih mehanizama. Dalje, razliciti medijatori mogu ake kiselineu inflamatomlm eelijsma (COX-2 iZ08nzlmi),
biti posebno vam! u razlicitim inflamatomim i alergijskim sta t~~~ltuje sm~njanjoo;~teieproStanoida. To 80:
njima, a neki medijatori stupaju u kompleksne interakcije sa
.' Antiinfiamstorno dejstvo: smanjenje vazodilatatornlh pro
drugima; na primer, male kolicine azot oksida (NO) stimulisu
stanglandlna (PGE2 , prostaciklin) smanjuja vazodllataci
aktivnost ciklooksigenaze, dokje velike koliCine inhibiraju, ju I indlraktno smanjuje edem. Akumulaclja fnflamstornih
Lekovi kao sto su NSAIL uglavnom smanjuju one kom telija nije smanjena.
ponente inilamatomog i imunog odgovorakod kojih produk , AnalgetskJ efekt: smanjeno stvaranje prostaglandina zna- !
ti COX-2 imaju vaZan udeo, a to su: oj manju senzitizaciju nociceptivnlh nervnlh zavrSetaka I
vazodilatacija;
~l9?itrlp-tSrojn.:. Otklanjanje bola koq glavobolje vero- \
edem (indirektnim dejstvom: vazodilatacija olaksava vatno }e razultat smanjenja vazodlla~cije Izazvane pro
i potencira dejstvo medijatora kao ~to je histamin koji stanglandinlma.
zatim poveeava permeabilnost postkapilarnih venula; vi . AntlpiratlCkI efald: dellmlcno je rezultat smanjenja pro "
deti str. 230); staglandins (stvaraju se usJed dejstva Inflamatomog pi
bol (videti prethodni tekst). rogena - InterJeukln-1) koji su odgovomi za p0ve6anJe
vrednosti na koju je podeen8 temperatura tela u hlpota
Inhibitod COX per 8e, ne ispoljavaju efekt na procese kao lamusu i time porast telesne temperature.
~to su: oslobadanje lizozomalnih enzima, produkcija toksic
nih kiseonicnih radikala, a koji doprinose 0~te6enju tkiva u Nekl vaznljl primerl NSAll su:......aspirin, Ibuprof~ osmok:....,
~
Slika 16.2 Shematski dijagram koji poredl dejstvo tradiclonalnlh nesteroldnlh antiinflamatornlh lekova (NSAIL.) i
NSAIL koji au aelektivni prema clklookslgenazl (COX) 1 III 2. A Arahidonska klsellna ulazl u kanal COX enzlma I konvertuJe
se prvo u prostaglandin Gz' zatim u prostaglandin Hz (ovi korael nlsu prlkazanl), Izatlm u prostaglandin, primer kojl ja ovde prika
zan je prostanglandln (:2' B Flurbiprofen bloklra kanale I COX-1 I COX-2. C Predvldena osnova speolficnostl COX-2 selektivnlh
agensa; COX-2-selektivni agens je efikasan u bloklranju COX-2 kanala, ali Ima malo efekta na COX-1 (modlfikovano prema
Hawkey 1999).
krvi i kostnoj stfi. Novi COX-2 selektivni lekovi ispoljavaju u nekim slucajevima krvarenje iz zeluca i ulceracije. Utvrde
minimalnu gastrointestinalnu toksicnost (videti dalje). no je da ce jedna od pet osoba koje su na hronicnoj terapiji
neselektivnim NSAIL imati o~tecenje zeluea, koje moze biti
GASTROINTESTINALNI POREMECAJI asimptomatsko, ali nosi mali, pa ipak nedvosmisleni rizik od
ozbiljnog krvarenja iliIi perforacije. Na slid 16.3 prikazanje
NajcesCi nezeljeni efekti NSAIL ispoljavaju se na gastroin relativni rizik od gastrointestinalnog ostecenja sa'nekim od
testinalom traktu i uglavnom su rezultat il1hibieije COX-I. tradicionalnih NSAIL. Oralna primena analoga prostaglan
COX-l je odgovoma za sintezu prostaglandina koji normal dina kao sto je misoprostol (Poglavlje 15, uokvireni tekst 0
no inhibiraju sekreciju kiseline, a takode ispoljavaju protek klini~koj primeni na str. 235) moze smanjiti ostecenje zelu
tivno dejstvo na mukozu (videti str. 370 i s1. 24.2). ca izazvano ovim lekovima.
Najcesca gastrointestinalna nezeljena dejstva su: dispep Smatra se da bi koriscenje COX-2-selektivnih lekova
'8. sija, dijareja (ali nekad opstipacija), mucnina i povracanje, a (str. 231) mogl0 izazvati manje ostecenje zeluca; dye velike
ANTIINFLAMATORNII IOO.U!NO:::;UPlflE51YNII.1;:1,(:01
Aspirin ..
Dikiofanak ..
Sulindak ..
Diflunisal ..
Naproksen ..
Indometacin ..
Tolmatin ..
Piroksikam ..
Ketoprofen .. i
I
I
Azapropazon
.,
3 \' 10 30
Relativni ri~ik
Slika 16.3 Rizik od gastrointestlnalnih kompllkacija posle primene razUeltlh nesteroldnlh antllnflamatornlh lekova
(NSAIL), Izraien relativno U odnosu na rlzlk od primane ibuprofena (ralatlvnl rizlk = 1). Ibuprofen. dat u dozi od
dnevno, sam po sebi nosi dvostruko veel nzik od pfaceba. LinlJe predstavfJaJu 95% interval poverenja (preuzeto od slike
key. C J 2001. Podaci potlou iz meta-analiza 12 komparativnlh studija Iz Henry et al. 1996).
randomizirane dvostruko-slepe studije koje gU poredile se ja posredstvom POE z' a koja nastaje kao odgovor na dejstvo
lektivne COX-2 inhibitore sa COX-} inhibitorima kod pad noradrenalina Hi angiotenzina II (vided Poglavlje 23).
jenata sa artritisom to su i dokazale. COX-2 inhibitori izazi Hronicna upotreba NSAIL moze izazvati "analgetsku
vaju znacajno manje ostecenja, ali su udruZeni sa malim ali nefropatiju": hroniclli nefritis i rellalnu papilarnu nekrozu.
potencijalno klinicki bitnim kardiovaskularnim promenarna Fenacetin, kojijesada povucen iz upotrebe, glavnije krivac
kod izvesnih bolesnika (Boers, 2001; Fitzgerald and Parton za to. On se brzo metabolise do paracetamola, a danas se
to, 2001). Boers je analizirao dye klinicke studije i izveo takode pretpostavlja da paracetarnol (a moguce i neld drugi
zakljucke da kod pacijenata kod kojih inhibitorno dejstvo NSAIL) u visokitn dozarna, ako se redovno koristi tokom
na trombocite nije potrebno, selektivni COX-2 inhibitori iz
gleda da imaju istinsku prednost i privlacna su alternativa
klasicnim NSAILkoji se primenjuju u kombinaciji sa gastro
protektivnim lekovima, ali istice da kardiolozi i reumatolozi /
KoZnc reakcije Stl drugi po ucestalosti nezeljeni efekt konstitutlvnog "kuCepazlteljskog"en~ima clklokslgenaze-1
NSAIL, posebno izrazeni kod terapije sa mefenaminskom uoblcajeni su, posebno ustarljlhosoba. To su:
kiselinom (ucestalost 10-15%) i sulindakom (ucestalost ,.' Dispepslja, mucnina I povra6anJe; ostecenje zeiuca kod
5--10%). Tip kozne reakcije varira od blage ospe, urtikarije i osoba kOje ih hronlono korlste, sa posledicnlm rizlkom od
fotosenzitivnih reakcija do mnogo ozbiljnijih i potencijalno krvarenJa, a nastaja zbogodsustva protektivnog dajstva
prostaglandina (PG) na gastricnu mukozu.
fatalnib bolesti (koje su na sreeu retke).
t Kozne reakcije.
ju akutnu bubreznu insuficijenciju koja je reverzibilna po kontinuirane primene vlsoklh doza NSAI.L (npr. paracela
prestanku uzimanja leka. To se desava zbog inhibicije bio~ mol) I Oesto je Iravarzlbllna.
sinteze onih prostanoida (POEz i prostanglandin 12, (POI2, S. Relle sa JavlJaju ostecenJa jalre I deprasija kostne sri.i.
prostaciklin)) koji su ukljuceni u odrZavanju protoka krvi .' Bronhospazam kod "aspirin-senzitivnl~ astmati~ra.
NSAIL (posebno aspirin) mogu precipitirati astmu kod ast ~Z1ant!inflam~tOrrlOdejS~~~Odhroni~ni~' Iii akutnih Infla
maticara osetljivih na NSAIL (~ideti Poglavlje 22). matomlh stahja (npr. reumatoidni artritis i sroane bolesti
U tabeli 16.1 nabrajani su najceMe korisceni NSAIL, a kli ...II.~~tl~;T~fIlPjj~ JnQ~(:)q~i;po~nl;l.sal.e~. . '.' i i.!rp~ilJ!!!ku
nicka primena NSAIL predstavljena je u' uokvi,renom tekstu . 'Jhqla~ncU rJe~ejJer\lhe(E!~~ta'! ~~o~Q.{ .E!n.i,~f!.~~
o klinicko~ primeni. Ovde ce biti reci 0 aspirinu i paraceta . . . . .i;IJW~~j~Oi, i~~~yiJyi.Qe~1 i~b,~IpW:~,1}1;~R.ris~~:i~~f:Q~.i~.~~je
molu. .' . t9,:!;~!?e,g.gi9.~();:~pd. . t>blE!~rj~~.!~9J!:~.~fla.!!l~ie~tkp~Y9~e .
:;;arno9"t~a: ml'teseraZitiOfrTtF15Ftn;;iiti'POX;2selek"
ASPIRIN tI~rijhlekova(n~~~,iofe~9.kslG~;.;?', .
Aspirin (acetilsalicilna kiselina) je medu najranije sinte ~Za snlzel)je povisene telE!sne.tempe~aNr~;PredhQst:se
tisanim lekovima, i danas je jedan od najcesce koriscenih .' ". d;;ljEl-Eara~tnQIY .zb(jgtpga :sip. ;n~,i~~ix~/n.eZ$VE!ne.
lekova 1Hrom sveta. Acetilsalicilna kiselina je relativno ne efe~tel1~.gaS!~oiRtestln~lno,rT).,tta.k~~ ,lza,r~~H.~~! 8?!lSpi
rina l1e .dovodj .se u.. vezU s~~eyeiov)rrisi~dr()rn6rrlkod
rastvorljiva, ali su njene natrijumove i kalcijumove soli lako dece. '.' ,,.. . " .,: ... "'"'.''' ,,'c. ..
rastvorljive. Noviji predstavnik iz ove grope je diflunisal ~.postoj~zna&lne.i!1d.ivid~aihe .varijaCijElU:kflhic,karii~d9o
(tabela 16.1). voru haNSAIL i PapUen!i daJu znallainupr,edbost]ednom .
leku u odnosuna drugi; sto~enerT)cizepredvidefi;
Aspirin u neinflamatomim stanjima
Sve je jasnije da aspirin; za koji se pretnodnomislilo da je
stari antiinflamatomi "teretni konj", sada dobija status cudo
tvomog leka koji je koristan ne sarno u inflamaciji, vee i u
ve6em broju drugih stanja:
Farmakokinetski aspekti
kardiovaskulami poremeeaji:* antitrombocitno dejstvo Aspirin, buduCi da je slaba kiselina, u kiseloj sredini zeluca
(mehanizam dejstva je detaljno opisan u Poglavlju 20) u velikoj meri je u nejonizovanom obliku, i time je njegova
niskih doza aspirina resorpcija olak~ana. NajveCi dec se m~utim resorbuje u ile
karcinom kolona i rektuma: regulamo i kontinuirano ko umu zbog velike povrsine mikroresica. Aspirin hidrolizuju
riscenje aspirina smanjuje (prakticno dvostruko) rizik od esteraze u plazmi i tkivima, a posebno jetri.
karcinoma kolona, a moguce i karcinoma rektuma, ~to je Oko 25% salicilata se oksiduje; nesto se konjuguje do
uzrok 25.000 smrtnih slucajeva godisnje u Velikoj Brita glukuronida iii sulfata, a oko 25% izlucuje se nepromenje
niji (treba primetiti da selektivni COX~2 inhibitori mogu no, brzina izlucivanja je veca ako je urin alkalan (videti Po
biti mnogo efikasniji) glavlje 8).
alzheimerova b01est: postoje preliminami dokazi daaspi Poluvreme eliminacije aspirina zavisice od doze, ali
rin smanjuje rizik i usporava pocetak Alzheimerove bo zbog ireverzibilnog mehanizma dejstva leka, duzina dejstva
lesti (Poglavlje 34) ne zavisi direktno od poluvremena eliminacije.
dijareja izazvana radijacijom
Nezeljeni efekti
Salicilati mogu izazvati lokalne i sistem~ke toksiene efekte.
Danas klinicari aspirin smatraju sve vise kardiovaskulamim le-' Aspirin ima mnogo opstih nezeljenih efekata koji su za
kom i pitaju se da Ii ga treba svrstavati u NSAIL. Ovde je svrstan
zbog toga ~to je na~ pristup kao farmakologa da razmatramo lekove jednicki za NSAIL i prethodno su opisani. Osim toga, posle
shodno njihovom mehanizmu dejstva. Kada postanete klinicari, mo primene aspirina i drugih salicilata mogu se javiti izvesni
~50 zete izuzeti aspirin iz ove grupe lekova. specifieni nezeljeni efekti.
MAl[ORINIIIMUNOSUPRESI\INI~E~PVI
Aspirin (acetllsalicilna kiselina) izaziva ireverzibilnu inak aspirina same po sebi smanjuju ekslcreeiju urata, aspirin ne
tlvaclju clklooksigenaze, pri cemu deluje I na COX-1 i na bi trebalo koristiti u gihtu.
COX-2.
Pored antiinfiamatornog dejstva, aspirin Inhibira agrega
cUu trombocita (videtl Poglavlje 20) i njegov glavni glavni
PARACETAMOL
kllnicki znaeaj danas je u terapiJi infarkta miokarda (videti Paracetamol (acetaminofen u SAD)jedanje od naj ceee koris
Poglavlje 17). eenih nenarkotickih analgetika-antipiretika. Ima re1ativno sIa
Brzo se resorbuje posie oralne prlmene; 75% metabolise bu antiinflamatomu aktivnost. Ima reci 0 tome da je paraeeta
se u jetri. mol selektivni inhibitor COX-3 (videti fusnotu na str. 244).
Elimin'!.g\l~iedi ki~~ug~~o~~J:J~sle primene niskih
doz~lluvremEreliminac~~_izno~i~~Ji)~ saturaclona kl
netika nastupapcisre~iirsokih doza (poluvreme eliminaci
Farmakokinetski aspekti
Je iznosi preko 15 h). Paracetamol se dobro resorbuje posle oraine primene; male
NefelJeni efektl: simalna koncentracija u plazmi postize se posle 30-60 mi
!/ . .poste primene terapijskih doza: uobieajeno je krvare nuta. Inaktivise se u jetri proeesima konjugacije, pri cemu
nje iz zeluca, oblcno malog Intenziteta; nastaju glukuronidi iIi sulfati. Posle primene terapijskih do
- posle primene visokih doze: vrtoglavica, gluvoCa i zu za poluvreme eliminacije paracetamola iznosi 2--4 h, a posle
janle u usima ("salicllizam"); moze nastuplti kompenzo primene toksienih doza moze biti prodtiZeno na 4-8 h.
vana respiratorna alkaloza;
1:.5) posle prll1}!:Il1etoksienihdoza (npr. samotrovanje); de
-kornpe,,;zova~a~esplratorna ~cidoza, plusmetabolie~ Nezeljeni efekti
I ka acidoza, posiEKInjase poseb~rio vida udece; Posle primene terapijskih doza, mali je broj nezeljenih efe
4,- aspirin se epidemioloski dovodi u vezu sa encefaliti kata i oni su retki, iako se ponekad mogu javiti alergijske
,
som (Reyeov sindrom) ukoHko se daje deci sa vlru
---~-.~--~---...:...."
snominfekcijom.
-- reakcije na kozi. Moguce je da regulamo koriscenje velikih
doza tokom duZeg vremenskog perioda moze povecati rizik
Ukolikose'~je zejedno sa varfarinom, aspirin od o~te6enja bubrega (str. 728).
povecava rizik od krvarenja, sto mOte blU potencljalno ----------~--------.
opasno. U vezi sa tim JOB postoje izvesna nesJaganja; Skjelbred et aL
(1984) izneli su dokaze 0 znal!ajnom antlinlamatomom dejstvu. 251
POGl.!\VWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Toksiene doze" (npr. dva do tri puta vece od maksimal Bioloska raspolozivost rofekoksiba posle oraine prime
ne terapijske doze) izazivaju ozbiljnu, potencijalno fatalnu ne iznosi preko 92%, a poluvreme elirninacije je oko 13 h.
hepatotoksieuost. Renalna toksienost takode se javlja Ovi Bioloska raspolozivost celekoksiba je oko 36%, i njegovo
toksicni efekti se javljaju kada su enzimi jetre koji kataliZuju poluvreme eliminacije iznosi oko 11 h. Oba se metabolisu
nonnalne reakcije konjugacije zasiceni, zbog cega se lekme u jeu:i.
tabome oksidazama sa meSovitom funkcijom (reakcija 3 na
sl. 16.1). Nastali toksicni metabolit N-aeetil-p-benzohinon Nezeljeni efekti
imin, inaktivi~e fie konjugacijom 'sa glutationom (reakcija 4 o mogu6im gastrointestinalnim nezeljenim efektima ovih
na sl. 16.1), ali kada su zalihe glutationa potrosene toksicni lekova vee je bilo reci (str. 245), I celekoksib i rofekoksib
medujJrodukt se akumulira i reaguje sa nukleofilnim konsti poveeavaju arterijski krvni pritisak ako se primenjuju sa an
tuensima u celiji. Ovo izaziva nekrozujetre, a takode i tubu tihipertenzivima. Buduci da pacijenti sa reumatoidnim artri
la bubrega (reakcija 5 na s1. 16.1). tisom vee imaju, Hi su pod fi?;ikom od kardiovaskulamih
1nicijalni simptomi akutnog trovanja paracetamolom su smetnji, koriscenje selektivnih COX-2 agenasa moze dodat
mucnina i povracanje, dok je hepatotoksicnost 'odlozena i no poveeati ovaj rizik (videti Boers, 2001). SHeno COX-l
javlja se posle 24-48 h. Terapija zahteva lavaZu zeluea, a inhibitorima, ovi COX-2-selektivni agensi takode smanjuju
zatim sledi oralnaprimena medicinskog ugIja. Dalji detalji u brzinu glomerulame filtracije u starijih osoba.
L' vezi sa toksicnim dejstvlma paraeetamola prikazani su u Po Drugi COX-2 selektivni agensi su na pomolu.
glavlju 52. Ukoliko se otrovani obrati lekaru dovoIjno brzo,
osteeenje jetre moze se spreciti davanjem agensa koji pove
cavaju stvaranje glutationa u jetri ~litein iutraYeuski.. ANTAGONISn HlSTAMINA
Jli !Hetiol'!-in oraInol'
Ukoliko je proslo vise od 12 hod ingestije velike doze Postoje tri klase antagonista histamina: antagonisti Ht' H2 i
paraeetamola, malo je verovatno da ce antidoti, koji sami po H3 receptora. Prvu klasu su prvi put predstavili Bovet i sarad
sel>i mogu da izazovu nezeljene efekte (mucnina, alergijske niei cetrdesetih godina proslog veka, jo~ u vreme kada kla
reakeije), biti od koristi. sifikacija histaminskih receptora nije bila rasvetljena (zapra
yo, to je bilo moguce tek kad su ovi agensi postali dostupni).
AGENSI SELEKTIVNI PREMA
Tennin antihistaminik konvencionalno se odnosi na antago
CIKLOOKSIGENAZI 2
niste HI receptora, koji su ukljuceni u razli~ite inflamatome
i alergijske mehanizme. 0 njima Ce bili reci u ovom delu
Danas se klinicki primenjuju dva agensa sa selektivnim dej knjige. Znatno kasnije otkriveni antagonisti H2 receptora, sa
stvom prema COX-2: celekoksib i rofekoksib. Oba su efi glavnim klinickim dejstvom na zeludacnu sekreciju, diskuto
kasna kod artritisa, apokazaU su i analgetsku aktivnost kod vani Sll u Poglavlju 24. Nekoliko agonista i antagonista H3
bolova usled dismenoreje, kao i posle hirurskih interveneija reeeptora danas je na raspolaganju i njihov klinicki potenci
u stomatoIogiji i ortopedskoj hirurgiji. jal (uglavnom u oboljenjima CNS) se istratuje.
At\ITAGONISTI HI RECEPTORA
(H l-ANTIHISTAMINICI)
Paracetamol Detaljne karakteristike antagonista H j receptora prikazane
su u tabeli 16.2.
Paracetamol Ispoljava jako analgeticko I antiplreticko de}
stvo, all je antilnflamatorno dejstvo prilicno slabo. Farmakoloska dejstva
Primenjuje se oralno I metabolise u jetrl (poluvreme eliml
naelje Iznosl 2-4 h)
Mnoga fannakoloska dejstva antagonista Hl receptora prois
Tokslcne doze izaZTvaju mucninui'povracanje,a zatim. ticu iz samog dejstva histamina, 0 cemu je bilo reci u Pogla
posie 24-48hpotencijalno fatalno ostecanje jetre nasta vlju 15. In vitro, na primer, smanjuju histaminom izazvanu
je zbog saturaciJe enzlma jetre,. koji normalno vr~e kon kontrakeiju glatkog misica bronha, intestinuma i uterusa. 111
jugaciju, pa se lek konjuguje oksidazama sa mesovltom hibiraju histaminom izazvan bronhospazam kod zamorca in
funkeijom do N-aeetll-p-benzohinon il!!!.!1!. Ovaj metabo vivo, ali su od malog znacaja kod alergicnog bronhospazma
lit, ukoliko'se ne InaRtivise procesom konjugaclje sa gluta u ljudi. Smanjuju poveeanu penneabilnost krvnih sudova
tionom, vezuje se za proteine celije i izazlva smrt.
izazvanu histaminom.
Agensi koj' pove~g~' kolioinu glutatio-( isteh)
Intravenskl,~lr.tlonin Ino), ako se da (;I Neka od dejstava ovih lekova nisu u vezi sa blokadom
zo, mogu sp~(J: e oje ietre. ~ H j receptora i rezultat su antagonistickog efekta na nivou
drugih receptora, kao sto su receptori za 5-hidroksitriptamin
(5-HT), (ll-adrenergicki receptori i muskarinski reeeptori, ka
ko perifemo, tako i u centralnomnervnom sistemu (CNS).
Visoke doze paracetamola se prilicno cesto koriste u poku~ajima Neki antagonisti HI reeeptora ispoljavajuznacajna de}
:52 samoubistva. stva na CNS. Ona se obicno navode kap "sporedni efekti"
ANTIiNfLAMATORNI.IIMUNOSUPRESIVNI LEKOVI
(neZeljeni efekti), ali mogu klinicki biti mnogo korisniji od Iu 16.2). VeCina se distribuira sirom organizma, mada neki
efekata na periferiji i treba ih prepoznati kao takve. Neki su ne prolaze krvno-mozdanu barijeru, npr. lekovi koji nemaju
prilicno jaki sedativi i mogu se koristiti u te svrhe (npr. pro sedativni efekt (videti tabelu 16.2). Metabomu se u jetri i
metazin, derivat fenotiazina, videti tabelu 16.2). Nekoliko izlucuju putem urina.
njib ispoljava antiemeticko dejstvo i koriste se u prevenciji
kinetoza (npr. ciklizin, dimenhidrinat, cinarizin; videti Po Nezeljeni efekti
glavlje 24, s1. 24.5).. Ono 8to se definise kao nezeljeni efekt, u izvesnoj meri zavi
Mnogi antagonisti HI receptora (npr. difenhidramin) si od toga u koju svrhu je lek uzet. Kada se koristi zbog Cisto
takode ispoljavaju znacajan antimuskarinski efekt, iako je perifemog dejstva, svi efekti na CNS su nereljeni, a glavni
njihov afinitet ml1ogo manji za muskarillSke nego histamin mOOu nj ima je sedacija zbog biokade HI receptora. Povreme
ske receptore (mereno na ileumu zamorca, pAz (v. Poglavlje no, ovi lekovi koriste upravo zbog efekta na CNS (npr. kod
2) mepiramina (proto tip antihistaminika) za HI receptore je
9,2, a za muskarinske receptore je 5,0). Za slucajeve kada je
pozeljan selektivni antagonizam prema HI receptorima bez
efekata na CNS, razvijeni su noviji lekovi kao sto je mekvi
tazin (tabela 16.2) i terfenadin. Ovi nesedativni antibistami
niei, a posebno terfenadin, mogu izazvati ozbiljne poremeca
je srcanog ritma (str. 111 i 720). Rizikje veoma mali, ali se
povecava ako se istovremeno konzumira sok od grejpfruta
ili lekovi koji inhibisu enzime citohroma P450 ujetri (videti
Poglavlje 6). Danas se moze na6i feksofenadin, netoksican,
farmakoloski aktivall metabolit terfenadina.
Ostali noviji lekovi bez sedativnog dejstva su loratadin
i cetirizin.
Nekoliko antagonistaH! receptora slabo blokirai a.(adre
nergicke receptore (primer je fenotiazin prometazin). Cipro
beptadin je antagonist 5-HT, kao i antagonist HI receptora.
Klinicka primena antagonista HI receptora rezimirana je
u uokvirenom tekstu. 0 klinickoj primeni.
Farmakokinetski aspekti
Vecina antagonista HI-receptora dobro se resorbuje posle
oralne primene, dostize maksirnalan efekt posle 1-2 h i
efekt traje tokom 3--611, mada postoje izuzeci (videti tabe- 253
I
/
MEDIJATORI
Mehanizam dejstva je nedovoljno jasan. Auranofm, ali i poreme6aji ukusa (poslednji !lU u vezi sa helacijom jona
ne i aurotiomalat, inhibise indukciju IL-l i TNF-Cl. cinka) vidaju se na pocetku terapije, ali vremenom i~Cezava
ju. Proteinurija se javlja kod 20% leeenih. Ospa i stomatitis
Farmakokinetski aspekti najces6i !lU neieljeni efekti i mogu se povuei sa smanjenjem
Natrijum aurotiomalat daje se u obliku duboke mtramusku doze, kao i dozno-zavisna trombocitopenija. Drugi poreme
lame injekcije; auranofin se primenjuje oralno.'Maksimalna caji kostne !lIZi (leukopenija, aplasticna anemija) apsolutne
koncentracija u plazmi aurotiomalata postize se posle 2-6 su indikacije za prekid terapije, kao i razliCita autoimuna
h. Jedinjenja se postepeno koncentrisu u tkivima, ne sarno stanja (npr. tireoiditis, mijastenija gravis) koja mogu da se
u eelijarna sinovije zglobova (gde koncentracija iznosi 50% nadovefu.
od koncentracije u plazmi), vee i u makrofagima sirom tela, Buduci da penicilamin helira metale, ne sme sa primenji
kao i u celijama jetre, tubulima bubrega i kori nadbubrezne vati zajedno sa jedinjenjima zlata.
zlezge. Kompleksi zlata zadrzavaju se u tkivima izvesno vre
me ~oprestanku primene. lzlucuju se vecinom preko bubre
HLOROKIN
ga, a\neki se izlucuju i preko gastrointestinalnog trakta. Nil
pocetku.:, poluvreme eliminacije iznosi 7 dana, ali se produfu Hlorokin je 4-aininohinolin i koristi se uglavnom u preven
je tokotn terapije, tako da se na pocetku lekovi daju jednom ciji i terapiji malarije (Poglavlje 48). Pokazano je da kod
nedeljnb; a zatim jednom mesecno. reumatoidnog artritisa izaziva remisiju, ali ne usporava pro
gresiju ostecenja. Takode se koristi u lecenju i sistemskog i
Nezeljeni efekti
diskoidnog lupusa eritematozusa. Farmakoloski efekti se ne
Nezeljeni efektiaurotiomalata vidaju se kod oko jedne tre6i
javljaju pre mesec dana, pa i vise od pocetka primene leka.
ne leceriih, a ozbiljni toksicni efekti kod oko 1 na 10 lecenih.
Otprilike jedna polovina lecenih reaguje na terapiju.
Nezeljeni efekti auranofina su redi i blati.
Farmakokinetski aspekti i nezeljeni efekti prikazani su
VaZDi nezeljeni efekti su ospa (moZe biti velikog mten u Poglavlju 48.
ziteta), ulceracije u ustima, proteinurija i krvni poreme6aji.
Mogu se javiti encefalopatija, periferna neuropatija i hepa METOTREKSAT .
titis. Ukoliko se terapija prekine odmah kad se pojave rani
Metotreksatje antagonist folne kiseline, poseduje citotoksie
simptomi, incidenca ozbiljnih toksiCnih efekata relativno je
no i imunosupresivno dejstvo (videti dalji tekst i Poglavlja
niska.
44 i 50), kao i potentno antireumatoidno deJstvo. Obicno
je ARMB prvog izbora. Ispoljava brze dejstvo u odnosu na
PENICILAMIN druge ARMB, a takode se govori da ima manje nezeljenih
Penicilaminje dimetilcistein ijednajeod supstanci koja na efekata (Bondesol1, 1997), iako fibroza pluea moze biti pro
staje hidrolizom penicilina. U terapiji reumaioidnog obolje blem. Vise od 50% pacijenata prima metotreksat tokom pet i
nja, koristi se D-izomc;lr. vise godina, dok otprilike jedna polovina pacijenata prekida
primenu drugih ARMB unutar 2 godine zbog neieljenih efe
Dejstva i .mehanizam dejstva kata i neefikasnosti.
Oko 75% pacijenata sa reumatoidnim artritisom reaguje na
penicilamin. Potrebno je da prode nekoliko nedelja da bi se
TERAPIJA ANTICITOKINIMA
videli prvi efekti, a glavni efekt nastupa tek posle nekoliko
meseci. Terapija anticitokinima, prvi put je usmerena na specifieni
Za penicilamin se veruje da modifikuje reumatoidno aspekt samog procesa oboljenja koji lezi u osnovi reumato
oboljenje tako sto delimicno smanjuje stvaranje IL-I iJBi de idnog artritisa. Raspolozivi lekovi su intliksimab (himemo
limicno deluje na sintezu kolagena, tj. sprecava sazrevanje (miSJcovek) monoklonsko antitelo usmereno protiv TNF-a)
novosintetisanog kolagena. Medutim, mehanizam dejstva i etanercept (receptor za TNF vezan za Fc domen molekula
jos uvekje zasnavan na pretpostavkama. humanog IgG).
Penicilaminje visokoreaktivno tiolno jedinjenje i takode
predstavlja helatnu supstancu za metale. Mehanizam dejstva
I infliksimab i etanercept vezuju TNF i inhibisu njegovo
Farmakokinetski aspekti dejstvo (s1. 16.5). Etanercept takode vezuje limfotoksin-a,
Posle oralne primene, sarno polovina doze se resorbuje. Do j moze biti od znacaja u terapiji juvenilnog artritisa, budu
stize mak:simalnu koncentraciju u plazmi posle 1-2 h. Izlu ei da se ovaj citokin nalazi u inflamiranom tkivu kod ovog
euje se urinom. Terapija se poeinje nizim dozama, a zatim se oboljenja.
one postepeno poveeavaju da bi se izbegli neieljeni efekti.
Farmakokinetski aspekt
Nezeljeni efekti Etanercept primenjuje se supkutano, dva puta nedeljno. In
Nezeljeni efekti se javljaju kod oko 40% lecenih i mogu fliksimab se koristi zajedno sa metotreksatom i daje se intra
!56 zahtevati prekid terapije. Anoreksija, mucnina i povraeanje venski svaka 2 meseca.
-i- -
"',Y __ v ___'v' i _', <;,_~-. , --
. lmu~~jViirrt$Jtiti'ig!aVAe namene;
;l-.. ~a~~prirrl!~J\Jodpaci\tcmj~ ~al1s~I~.~og O~~}
.tlOv8.;(l>tlQ~9,I<O$mam; si'ce.. jetr'a !dr.}; ....
Neieljeni efekti
Nezeljeni efekti etanercepta su u principu minimalni i sasto"
je se uglavnom od reakcija na mestuinjekcije; aU postoje
podaci i 0 krvnim diskrazijama i poremecajima sa demija
linizaeijom CNSa. Kod primene infliksimaba moguca je Inhibiraju ekspresiju gena za citokine, npr. kortikostero
pojava rekurentene tuberkuloze, a takodepostoje dokazi da idi;
dugotrajna primena moze dovesti do razvoja antitela protiv Inhibiraju sintezu purina i pirimidina, npr. azatioprin,
leka. TNF ima kljucnu ulogu u odbrani organizma od infek mikofenolat mofetil;
cije i smatra se da njegova produzena inhibicija moze znacaj~ Blokiraju molekule na povrsini T celija koji su ukljuceni
no povecati sklonost ka infekciji iii malignitetima; ali to je u proees signalizaeije, npr. monoklonska antitela.
za sada pokazano u malom broju slucajeva:
Imunosupresivi se koriste u terapiji autoinitmih oboljenja,
LEFLUNOMID kao i u preveneiji iliti terapiji odbacivanja transplantata.
Zbog toga to naruavaju imuni odgovor, nose rizik od osla
Leflunomid relativno specificno inhbira aktivaeiju T celija.
bljenog odgovora na infekeiju i mogu olaksati pojavu ma
Pove6ava metabolite koji inhibiraju de novo sintezu pirimi
ligniteta. Medutim, odnos izmedu ovih nezeljenih efekata i
dina inhibieijom dihidroorotat debidrogenaze.
potentnosti u prevenciji odbacivanja grafta varira medu raz
Posle oralne primene dobro se resorbuje iz gastrointesti
licitim lekovima (Morris, 1995).
nalnog trakta. Ima dugo poluvreme eliminaeije iz plazme jer
Klinicka primena imunosupresiva ukratko je izlozena u
aktivni metaboliti ulaze u enterohepaticki eiklus. Meduneze
uokvirenom tekstu 0 klinickoj primenL
Ijenim efektima su dijareja, povecani enzimi jetre i alopeei
ja. Dugacko poluvreme eliminacije znaci da postoji rizik od
kumulativne toksicnosti. CIKLOSPORIN
Ciklosporin, ciklicni peptid sa II aminokiselinskih ostata
ka, potentan je imunosupresiv, ali per se bez efekta je kod
IMUNOSUPRESIVI akutne zapaljenjske reakeije. Za detalje, videti Borel et aL
(1996).
Ve6ina imunosupresiva deluje u fazi indukcije imunolokog
odgovora (videti s1. 15.3), smanjujuci proliferaciju limfoei Mehanizam dejstva
ta; neki takode inhibir.u efektornu fazu. Lekovi koji se korl Ciklosporin ispoljava brojna dejstva na razlicitinl vrstama
ste u eilju imunosupresije grubo se mogu podeliti na agense celija; uop~te, dejstva relevantna za imunosupresiju su:
koji:
smanjena klonalna proliferaeija T celija, primarno usled
Inhibiraju stvaranje iii dejstvo lL-2, npr. cikIosporin, ta inhibieije oslobadanja IL-2, a takode usled moguceg
krolimus; smanjenja ekspresije receptora za 11-2; 257
POGLAVWE 2:
smanjena indukcija i klonalna proliferacija citotoksicnih T ovaj lek nije ciklofilin, vee protein nazvan FKBP ("FK-bin
eelija od CD8- prekursora T celija; ding protein", zbog toga sto se takroHmus prvobitno zvao
smanjena funkcija efektornih T celija u odgovoru posre FK506). Kompleks takrolimus-FKBP inhibise kalcineurin i
dovanom celijama (npr. smanjen kasni tip preosetljivo izaziva efekte koji su prethodno vee opisani.
sti);
izvesno smanjenje odgovora B celija koje je zavisno od Farmakokinetski aspekti
T celija. Takrolimus se moze primenjivati oraino Hi U obliku intraven
ske injekcije. Metabolise se u jetri 99%, a poluvreme elimi
Glavno dejstvo je relativno selektivna inhibicija transkripci nacije iznosi oko 7 h.
je gena za IL-2, iako je opisan i efekt na transkripciju gena
za interferon-y (IFNy) i IL-3. Normalno, interakcija antige
Nezeljeni efekti
na sa receptorima Th 6elija poveCava intracelulamu koncen
Nezeljeni efekti takrolimusa sHeni su neZeljenim efektima
traciju Ca2+ (Poglavlje 2). Kalcijurn (u kompleksu sa kalmo
ciklosporina, ali su mnogo ozbiljniji. Veea je incidencija
dulinom) stimulise fosfataze, kalcineurin, sto aktivira razne
nefrotoksicnih i neurotoksienih efekata, dok je incidencija
transkripcione faktore; oni zatim pokreeu transkripciju ge
hirzuitizma manja. Mogu se javitj gastrointestinalni i meta
na za IL-2. Ciklosporin se vezuje za protein citosola nazvan
bolieki (hiperglikemija) poreme6aji. Prijavljeni su slueajevi
ciklofilin (pripada grupi koja danas nosi ime imunofiHni)*<.
trombocitopenije i hiperlipidemije, ali su reverzibilni sa sni
Kompleks lek-imunofilin vezuje se i inhibise kalcineurin i
zenjem doze.
na taj naein utiee na aktivaciju Th eelija i stvaranje IL-2 (s1.
15.3),
GLiKOKORTIKOIDI
Farmakokinetski aspekti U imunosupresivni efekt glikokortikoida uklju(\en je njihov
Ciklosporin se moZe dati oralno iIi putem intravenske. fnfu efekt na imuni odgovor, kao i njihova antiinflamatoma dej
zije. Posle oralne primene, maksimalna koncentracija u pla-, stva. Opisana su u Poglavlju 27, a mesta dejstva na nivou
zmi obieno se postize posle oko 3-4 h. Poluvreme elimina celulamog imunog odgovora prikazana su ria slid 15.5.
dje u plazmi iznosi oko 24 h. Metabolizam se odigrava u . Glikokortikoidi su imunosupresivi uglavnom zbog toga
jetri i veCina metabolita izlueuje se u Zue. Ciklosporin se sto, leao i dklosporin, sprecavaju klonalnu proliferaciju Th
akumulira u veCini tkiva u koncentradji 3-4 puta ve60j od eelija, smanjuju transkripciju gena za IL-2; medutim, oni
koncentradje u plazmi. Nesto leka zadrZava se u limfomije takode smanjuju transkripciju mnogih drugih gena za cito
loidnim tkivima, a kasnije u masnom tkivu gde se nalazi joil kine (ukljueujuCi gene za TNF-a, IFN-y, IL-I i mnoge dru
izvesno vreme posle prestanka primene leka. ... ge interleukine) kako u induktornoj, tako i u efektomoj fazi
imunog odgovora. Ovi efekti na transkripciju odigravaju se
Nezeljeni efekti putem inhibicije dejstva transkripcionih faktora, kao sto su
NajceSCi i najopasniji nezeljeni efekt ciklosporina je nefro AP-l i NF~KB (str. 413).
toksienost za koju se misli da nije povezana sa inhibicijom
kalcineurina. Moze biti ogranieavajuei faktor za primenu le
ka kod nekih bolesnika (videtitakode Poglavlje 52). Hepato AZATIOPRIN
toksienost i hipertenzija, takode se mogu javiti. Manje vami Azatioprin ometa sintezu purina i ispoljava citotoksieno
nezeljeni efekti su anoreksija, letargija, hirzutizam, tremor, dejstvo. Siroko se koristi u cilju imunosupresije, posebno u
parestezije (senzacije peckanja), hipertrofija desni i gastroin kontroli odbacivanja tkiva posle transplantacije. Ovaj lek se
testinalni poremecaji. Ciklosporin nema depresivno dejstvo metabolise do merkaptopurina, purinskog analoga koji inhi
na kostnu srz. bise sintezu DNK (videti Poglavlje 50).
Obe imune reakdje, ona koja je posredovana celijarna i
TAKROLIMUS ona koja je posredovana antitelima, deprimirane su pod dej
stvom ovog leka zbog toga sto .on inhibira klonalnu prolife
Takrolimus je makrolidni antibiotik sa slienim mehanizmom
radju u indukcionoj fazi imunog odgovora (videti s1. 15.3)
dejstva kao ciklosporin, ali je znaeajno jaei. Glavna razlika
delujuci citotoksieno na celije u deobi.
u OMOSU na ciklosporin je u tome da unutrasnji receptor za
SHeno merkaptopurinu, glavni nezeljeni efekt je depre
sija kostne srzi. Ostali toksieni efekti su muenina i povraea
nje, erupcije na kozi i blaga hepatotokienost.
Imunosupreslvl;
Metotreksat
Oslobadanje
drugih
Inflamatornlh
citokina i hemokina
,.!;'~.;
/ I
("pr. kolagenaza
ARMP: Mehanizam
Sulfasalazin, penlcilamln, jedlnjenja zlata, deJstva nije
hlorokin dovolJno jasan
Slika 16.5 Shematskl diJagram 6ellja i medijatora uklJucenih u patogenezu reumatoidnog ostecenja zglobova, kao i
dejstva antireumatoidnih lekova. Anti-TNF agensl su etanercept i infliksimab. (IL-1, interleukin-1, TNF-a, alfa-faktor nekroze
tumora; ARMS, antireumatici koji modifikuju boiest)
T i B limfooita i smanjuje stvaranJe oitotoksicnih T celija. T ju, a hoiastiramin smanjuje konoentraoiju u plazmi. Matabo
i B celije su posebno zavisne od ovog metabolickog puta", lit mikofenolna kiselina podleze hepatoenteralnom ciklusu
tako da ovaj lek ispoljava prilicno selektivno dejstvo. i eliminise se preko bubrega u obliku neaktivnog glukuroni
da. Nezeljeni gastrointestinalni efekti su uobieajeni.
Farmakoklnetski aspekt i nezelJeni efekti
Mikofenolat mofetil dobro se resorbuje posle oralne prime
ne. Magnezijum i aluminijum-hidroksid narusavaju resorpci MONOKLONSKA ANTITELA
BasiUksimab i daklizumab su monoklonska antitela pro
T i B celije BU jedinstvene prema nooinu kojim dolaze do purina
neophodnog za sintezu DNK; sintetiSti ga de novo, dok druge ceJije tiv a-Ianca IL-2 receptora. Ispoljavaju imunosupresivno
mogu da obezbede purin altemativnim putevima. dejstvo blokadom ovog reoeptom na Th celijama (videti 81. 259
rV'\i::l'I..;M',,,,JC 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Basan N 0 2001 COX-2 as a multifunctional neuronal modulator. Nat. Med Catella-Lawson F, Reilly M P et al. 2001 Cyclooxygenase inhibitors and the
7: 414-415 (Saietoje obrailena moguca uloga COX-2 u CNS-u. Korl anti-platelet effects ofaspirin. N Engl J Med 345: 1809-1817 (Ukazuje
sni dljagrami) da Ibupro/en, ali ne I ro/ekoksib, paracetamol iii dlldo/enak. kada lie da
Basan N G, Flower R J 2002 Lipid signals in pain control. Nature 420: Istovremeno sa asplrlnom. redukuje antltrombocitno dejslvo asp/Ilna.
135-138 (Kratak iHanak koji opisuje otkrica Chandrasekharan et ai, Odlicni d/iagrami. Problem je diskutovan od strane Crofford L.I, str.
(2002) u vezi COX-3) 1844-1845 u Istom broju {asopisa)
Boers M 2001 NSAlDs and selective COX-2 inhibitors: competition bet Cash J M, Klippel J M 1994 Second-line drug therapy for rheumatoid arthri
ween gastroprotection and cardioprotection. Lancet 357: 1222-1223 tis, N Engl J Mod 330: 1368--1376 (Dohar pregledARMB)
(Jezgrovita uvodna analiza rezultata dve glavne randomizirane dvostru Chaudrasekharan N V et al. 2002 COX-3, a cyclooxygenasel variant inhi
ko slepe studije u vezi sa gastrointestinalnom toksi{noscu selektivnih bited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs; cloning,
COX-2 inhlbitora u odnosu na neselektlvne NSAIL) structure, and expression. Proc Nat! Acad Sci 2002 99: 13926-13931
Bondeson J 1997 The mechanisms of action of disease-modifying antirhe (Novi izoenzim COX opisanje kao COX-3. Kod !judi, mRNA za COX-3
umatic drugs: a review with emphasis on macrophage signal transduc je najrasprostranjen/ia u cerebralnom korteksu i NrcU. Selektlvnoje In
tion and the induction of proinflanimatory cytokines. Oen Phannacol hibisu analgo-antipiretici kao sto je paracetamol (acetamino/en), a ta
29: 127-150 (Detaijan pregled) koae je inhibisu i neki drugl NSAIL)
Borei J P, Baumann G et al. 1996 In vivo phannacoiogical effects of de Choy E H S, Panayi 0 S 2001 Cytokine pathways and joint inflammation in
losporin and some analogues, Adv Phannacol 35: Jl5-246 (Borel je rheumatoid arthritis. N Engl J Med 344: 907-916 (Jasan opia patogene
pomogao u razvoju ciklosporlna) ze reumatoidnog artritisa /wja naglaSava celije i medijatore odgovol7le
Breedeveld F C 2000 Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 355: 735 za ostecenja zgloba. Odlicni dijagrami koji pokazuju interakcifu injla
740 (Dohar pregled kliniekog potencijala monoklonskih antitela) matornih celija / mehanizam dejslva anticitokinskih agenasa)
Carterton N L 2000 Cytokines in rheumatoid arthritis: trials and tribulations. Dale M M, Foreman J C, Fan T-P (eds) 1994 Textbook of immunopharma
Mol Med Today 6: 315-323 (Dobar pregled agensa /wjl moduliSu dej cology, 3rd edn. Blackwell Scientific, Oxford (Jetinoslavan udzbenik.
slvo TNF-u. ilL-I. Jednostavni ijasni dijagrami dejslva ovih citok/na, namenjen student/ma druge I trece godine studija medicinskih i prime
U/ormi tabela ukratko su izlozene klin/eke stud/je o.vih agensa) njenih nauka)
ANTIiNFLANlATORNII IMUNOSUP;RESIVNI ~E'<()\{I
De Broe M E, Elseviers M M 1998 Current concepts: analgesic nephropathy: Morris R E 1995 Mechanisms of action of new immunosuppressive drugs.
N EngJ J Med 338: 446-452 (Korislan pregledni clanak) Ther Drug Mooit 17: 564-569 (Jezgrovito pOIJifno razmalrarlje)
Feldman 2002 Development of anti-TFN therapy for rheumatoid arthriti,. O'Dell J R 1999 Anticytokine therapy-a new era in the treatnlent ofrheuma
Nat Rev Immunol2: 364-371 (Odlicon preg/edni lflonokkoji razmOlra toid arthritis. N Engl J Med 340: 310-312 (Uvodnik. Odliena reportaia
ulogu cilokina u reumatoidnom arlri/Isu, ((filkti antlTFN terap!ie) o ulozl TNF.a ureumatoidnom artritliiu; Rezlmira razlike izmeilu InJ7ik
Fiorucei S 2001 NO.releasing NSAIDs re Cl\Spalie inhibitors. Trends Im simaba i etanercepta)
munol 22: 212-235 (Opisuje modulaclju imunog odgovora od strane Rainsford K D, Vein G P (eds) 1992 Side-effects ofanti-inflammatory/anal
NSAIL i moguce mehanizme I!iihovog de,isIVa u lIishodnoj regulacijl gasle drugs. Kluwer Academic, Lancaster (Opsirna reper/ala 0 nezelj'e
in/lamalornih citokina) nim ejektima NSAIL)
FitzGerald G A, Patrono C 200 J The coxibs, selective inhibitors of cyelo Rodriguez LAG, Jick Ii 1994 Risk of gastrointestinal bleeding and perfo
oxygenase-2. N Engl J Med 345: 433-442 (lzvrsna reportaia 0 .~elektlv ration associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet
nim inhibitor/ma COX-2) 343:769-772
Gummert] F, Ikonen T, Morris R E 1999 Newer immunosuppressive drugs: Sautebin L 2000 Prostaglandins and nittic oxide as molecular targets for an
a review. J Am Sue Nephroll0: 1366--1380 (Oblmanpregledni iflanak ti-inflainmatory therapy. Fitoterapia 71: 848-857 (Poredi enzlme COX
o leflunomidu, mlkofenolat mofeti/u. slrolinusu, takrolimusu I antlteli I NO sln/azu i njlhovu ulogu ujiziologiji I palogenezi oboljenja)
ma protlv IL-2 receptora) Simons FER, Sinions K] 1994 Drug therapy: the pharmacology and use
Hawkey CJ 1999 COX-2 inhibitors. Lancet 353: 307-314 (Odlican pre ofH-receptor-antagonist drugs,/N Engl ] Me<! 23: 1663-1670 (Efektna
glednl iHanak. Jasno l,iednostavno opisuje strukturu COX-] i COX-2, reportaia) I '
kao I mehanizme d1!istva selektlvnih i neselektivnih inhibltora. Deta(ino SkjeJbred et al. 1984 Post-operati've administration of acetaminophen to
prlkazuje re..-ultate pretezno selektlvnih, kao i nese!ektivnlh COX-2 InM reduce swelling and other infl~mmatory events. Curr Ther Res 35:
bi/ora. Kratka repartaza 0 NO-NSAIL) 377---385 \.
Hawkey C J 2001 Gastrointestinal toxicity or non-steroid anti-inflamniatory Smolen J S, Kalden J R et aI. 1999 Effi~acy and safety ofleflunomide com
drugs. In: Vane J R, Botting R M (eds) Therapeutic roles of selective pare with placebo and sulphsalazine in active rheumatoid arthritis: a
COX-2 inhibitors. William Harvey Press, London, Ch. 16, pp. 355-394 double-blind, randoniised, multivedtre trial. Lancet 353: 259-260 (Pri
(Jasan i detaljan opis nezeljenih efekata NSAIL) kazuje detaljne rezultate kliniifkih studija koje S1J /spitivale ifikasnost
Henry D, Lim L L-Yet al. 1996 Variability in risk ofga.'ltrointestinal compli If!/lunomida)
cations with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results Snyder S H, Sabatini D M 1995 Immunophilil1ll and the nervous system. Nat
of a collaborative meta-analysis. Br Med J 312: 1563-1566 (Sustlnska Med 1: 32-37 (Dobra reportaia 0 mehanizmima de,islVa eiklosporina
analiza gastrointestinalnih efekata neselektivnih NSAIL) I srodnih lekova)
Jones R 2002 Efficacy and safety ofCOX2 inhibitors: new data are encoura Suthantharin M, MorrHrR E, Strom T 1996 Immunosuppressants: cellular
ging but the risk:benefit ratio remains unclear. Br Med J 325: 607-608 . and molecular mechanisms of action. Am J Kidney Dis 28: 159-172
(Uvodnlk If Septembru 2002) (Temeljno razmatran,ie) ,
RUppel J H K 2000 Biologic therapy for rheumatoid arthritis. N Engl] Med Ulrich H, von Andrian U H, Englehardt B 2003 ct4Integrins as therapeutic
343: 1640-1641 (.Iezgrovi/ uvodnlk ko,il razmatra znacaj ontl-TNF-a targets in autoimmune disease. N Engl J Med 348: 68-70 (Uvodn/ ko
agensa) mentar u vetl dva clanka casopisa ko,ii opisu,iu primenu natalizumaba,
Leurs It, Blandina P, Tedford C, Timmenn N H 1998 Therapeutic potential rekomhinantnogmonoklonskog antitela, IJ lerapiji inflamatornlhlimuno
of histamine H3 receptor agonists and antagonists (Oplsuje raspoloilve laJkih oboljerifa: multipia skleroza i Crohnova bolest. Natalizumab se
agonlste I antagonlste Hj-"eceptora. kao i njlhove e/ekte u raznim far vezl!je za (1,4 Integrine na hematopoetsklm 6elijama i sprer!ava vezivanje
makoloskim modellma I dlskutuje 0 mogucoj terapijskqj primeni) ovih celija za njihove endotelne receptore.)
Lipsky J J 1996 Mycophenolate mofeti!. Lancet 348: 1357-1359 MacDo Vane J R 1971 Inhibition of prostaglandin synthesis as II mechanism of ac
nald T M, Morant S V et al. 1997 Association of upper gastrointestinal tion for aspirin-like drugs. Nat New Bioi 231: 232--239 (Celovit, Izvornl
toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued expo iflanak)
sure: cohort study. Br Med J 315: 1333-1338 Vane] R, Botting RM (cds) 2001 Therapeutic roles of selective COX-2 inhi
MacDonald T-M, Morant S-V et al. 1997 Association of upper gastrointes bitors. William Harvey Press, London, pp. 584 (Vanserijska Icnj/ga vise
tinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued al/tora koja obraduje .I've aspekte mehanizma dejstva, de,isIVa, neie(jene
exposure: cohort study. Br Med 1315: 1333-1338 . efekte I kiinlcku ulogu inh/bitora COX-2 u brojnlm tklvima. Odlicna
Mackay I R Rosen F S 200 I Immunomodulation ofautoimmune and inflam moderna reportaia) ,
matory diseases with intravenous globulin. N Engl] Med 345: 747-755 VincentF, Kirkman R et aL 1998 Interleukin-2receptor blockade with dac
(Jasan preglerJ mehanlzama dejstva i klinlr!ke prlmene imunoglobu/ina: lizaumab to prevent acute rejection in renal transplantation. N Engl J
jednostavni, ,iasnl dijagrami) Med 338: 16H65
Madhok R, Kerr H, Capell H A 2000 Bf Med J 321: 882-885 (KliniCki pre Whittle B J R 2001 Basis of gastrointestinal toxicity of non-steroid anti-in
gled nedavnog napretka u leeen,iu obol,jenja mislcno-skeletnog sistema) flammatory drugs. In: Vane J R, Botting R M (cds) Therapeutic roles of
Maini R N, Tay)or P C 2000 Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis, selective COX-2 inhibitors. William Harvey Press, London, Ch. 15, pp.
Annu Rev Med 51: 207-229 (Delaijan pregledni (Hanak oplsuje ulogu 329-354 (Odlicna reportaia; veoma dobrl dijagrami)
cltokina u patogenezi reumatoidnog artritim, kao I rezultate klini6klh Wolfe M M 1998 Future trends in the development ofsafer nOl1llteroidal an
studija anti-TNF I anti-IL-) lerapije) ti-inflammatory drugs. Am J Med 105: 44S-52S (Diskutuje 0 raz{j('itim
Makarov S S 2000 NF -KB as II therapeutic target in chronic inflammation: trendovima uz naglasak na specijlene COX-2 !nhlbitore / NSAIL koJi
recent advances. Mol Mcd Today 6: 441-448 (Daje pregled puteva slg os/obadqju NO)
nalizacije NF-1dJ i njegovu ulogu u hronlcnoj ill/lamacijl; razmatra prl Wolfe M M, Lichtenstein D R, Singh G 1999 Gastrointestinal toxicity of
mel!jivo.~t terapije zasnovane no selektivn~j lIupre.~I.i1 ovlh puteva) nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Bngl J Med 340: 1888-1899
Mitchell J A, Wamer T D 1999 Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, (Razmatra epidemiologlil/ gastrolnlestlnalnlh kompllkacija NSAIL, ob
biochemistry and relevance to NSAlD therapy. Br J Pharmacol128: 1121 uhvatafaktore rlzlka, patogenezu ostecen,ia GfT, kao i terapiju. Kratka
1132 (Lucidnl preglednl clanak. Govorlo ulozi COX-2 u hemostazij dlskusfja 0 COX-2 selektivnim lekovima i NO-NSAIL)
261
(
(
LEi<OVI . . i-.,,_;";M
;'
NAGLAV
Srce
FrekVencija i rltam
spontani, osnovni rimm koji nonnalno generisu speeijali
Sreane kontrokclje zovane celije u SA evoru (tj. pejsmejkerska aktivnost)
odsustvo brzih Na+ struja u SA i AV cvoru, gde je spora
Metabolizam i krvotok.
ulazna struja Ca2+ odgovoma za nastanak i prenosenje
akeionog poteneijala
Naravno do dejstvo lekova no ove aspekte srcone
dugo trajanje akeionog poteneijala i dug refraktami pe
funkclje nisu nezavisna jedan od drugog. No primer,
riod
ako lek utice no elektricna svojstva membrane celile
veliki dotok Ca2+ jona u toku platoa akcionog potenci
srcanog mlsiea, vrlo je verovatno do utlCe i no srean! ri
jala
tam i no kontrakcije. Slieno, lek ko/l uice flO I(ontrakcije
nesumnjivo ce men/afi metobolizam, kao i protok krvl. Ovih nekoliko osobenosti sreanog ritma su u vezi sa Ca2 .f
Medutim, sa terapljske tacke gledlsta, ove trl vrste efa strujama. Postoje dYe razlieite vrste kalcijumskih kanala u
kata predstavlJaju posebne kllnieke clljave u pogledu sreu: intracelularni kanali (tj. veliki rijanodinski receptori
iaeenja sreanlh aritmlja. sreane hlsuficljanclje i ishemij i manji reeeptori za inozitol trifosfat, odnosno receptorski
ske bolesti srca (kao ito se deSava u toku napada an kalcijumski kanali, opisaniu Poglavlju 4 i vaZni u kontrak
gine peidoris iii infarkta mlokarda), redom. Takode pru cijama srcanog misi6a) i voltaini kalcijumski kanali u ce/ij
famo kratak prlkaz natriuretsldh peptlda koJi nostaju u skoj membrani, koji su vazni za kontrolu brzine rada srea i
srcu i izlucuju se u krv. Prvo razmotramo funkctonalne sreanog ritma. Glavni tip voltaznih kalcijumskih kanala u
aspekte da blsmo tako stvorili osnov za razumevanJe miokardu zdravog odraslog coveka je L-tip kanala, koji je
delovanja lekova no srce I njlhovog mesta u lecenju takode vazan za vaskularni glat;ki misie; L-tip kanali su va
sreanih oboljenja. Slavnl lekovi 0 kojima ce ovde bit! fui u specijalizovanim provodnim strukturama, kao i u aktiv
4 reei su: nom srcanom misieu.
SRPE
.Postoji mnogo razli~tih tipova (ukljucujuci L-, T, N-, p" Q., dok traje akeioni potencijal, a prekida je negativlli potencijal mem
i R-tlp) valtafnih kalcijumskih kanala u 6e/ijskoj membrani razli brane koji naslaje nil. poectkn dijaslole. Dok se odrtava pejsmejker
citih tIdva, koji sa klasifikovani prema svojim elektrofizioloskim ski potencijal, izlaznoj struji takode doprinosi 1 struja koju stvara
svojstvima i odgovorima na lekove (npr. dibidropiridini; videt! elektrogena Na+/K.+ pumpa.
daLjl leks!), toksine (npr. ro-agatoksin, ro-konotoksin) I jone (npr.
NP" Cd-'). T-kanali sa v~nj za srcalla provodUiyost, a takode Sll
znac~inl u toka fetalnog razvoja i u toka proliferacije sreanlh mioci
Na slid 17.1B prikazan je akcioni potencijal II l'azlieitim
ta, a imn ih yeoma mnogo i u centralnom nervnom slstemu. delovima srea. U evorovima, gdeje brzina provodenja rela
tivno niska (-5 em/s) II poredenju sa drugim regijama kao
Akeioni potencijaJ idealizovane celije srcanog misica prika ~to su Purkinjeova vlakna (gde je brzina provodcnja -200
zanje nasliei 17.1Ai podeljenje u 5 faza: 0 (brzadepolari em/s), nema faze 0, pa oni veoma brzo prenose akcioni po
zacija), I (delimicna repolarizacija), II (plato), III (repolariza tencijal ka komorama. Regije koje nemaju brzu ulaZllu stru
cija) i IV (pejsmejker). ju imaju mnogo duzi refraktami period nego regije koje br
zo provode. Uzrok tome je dug vremenski period (nekoliko
Ovde ce biti kratko predstavljeni jonski mehanizmi na kojima se stotina milisekundi) kojije potreban da bi se obnovila spora
zasniva svaka od navedenih faza. ulazna struja posle prekida do kojeg dolazi u periodu akcio
nog poteneijala, i refraktarni period traje duze nego akcioni
Faza 0, brza depolarizac!;a, poeinje kada potencijaJ membrane do poteneijal. Kod vlakana koja brzo provode, brzo dolazi do
stigne kritienl nivo (prag) okidanja (oko 60mV), pri kome struja obnavljanja prekinute struje Na +, i celija se ponovo moze po
Na+ jona, kola ulazl kroz volta~ne natrijumske kanale, postaje do
buditi (postaje ekscitabilna) elm se zavrsi repoiarizaeija.
voljno velika da lzazove regenerativnu ("sve iii nita") depolarizaci
ju. Ovaj mehanizamje isti kao onaj kojije odgovoran za stvaranje Nonnalan oblik sinusnog ritma moze da narusi bolest
akeionog potencijaia U Ilcuronima (videti Poglavlje 4). Aktivacija srea, delovanje nekih lekova iIi hormona, i znacaj terapijske
natrijumskih kanala putem depolarizacije membrane je prolazna, i primene lekove u takvim slucajevimaje u obnovi llormalnog
ako membrana ostane depolarisana duZe od nekoHko milisekundi,
sreanog ritma. Najces6i uzrok sreanih aritmija je ishemijska
oni se opet zatvaraju (inaktivacija). Ovi kanaB ostaju zatvoreni dok
!raje plato akcionog potencijala i time onemoguCavaju stvaranje no bolest srea, i mnogi smrtni ishodi posle infarkta miokarda
vog akeionog poteneijala sve dok se'membrana ne repolarise. cesce BU rezultat ventrikularne fibrilacije nego oslabljene
Faza 1. del/lniena repolarizaciia, poeinje kada prestane da toce stru kontrakeije.
ja Na' jona. Tada mo~e postojati proiazna izIazna voJ~ struja.
Faza 2. plaIa. nastaje kao posledica ulazne struje Cal+ jona. Volta
Zno-zayisna aktivacija I inaktivacija (otvaranja i zatvaranja) kalei
POREMECAJI SRCANOG RITMA
jumskih kanala sHena je kao kod natrijumskih kanala, ali tel5e spo Klinicki, poremecaji srcanog ritma dele se prema:
rije. Oddavanje platoa potpomalte jedna posebna osobina membra
ne sreanog miMca, poznata kao ulazna rektifikacija (ispravljanje),
koja mOOi da se provodljivost za K+ smanjuje do veoma niskog
nivoa kada je membrana depolarisana. Zbog toga, malo je i~na
sklonost izlazne struje K+ da uspostavi mirovni membranski poten
eija! tokom platoa, pa je relativno mala ulazna struja Ca2+dnvoljna
da odd! plato.
Faza 3, repolarizacija, poeinje sa inaktivacijom struje Cal"' jona i
Ove aritmije mogu izazvati palpitacije (svesna spoznaja ku
aktivacijom kasne ispravljaeke izlazne struje K' (sUena, ali mnogo
sporlja od K+ struje koja izaziva repolarizaciju nervnih vlakana; Po eanja srea) iIi simptome eerebralne hipoperfuzije (osecanje
glavlje 4), koja stvara izlaznu struju K<. Ova izlazna struja K' jos malaksalosti iii gubitak svesti). Njihova dijagnoza zavisi od
je pojacana dodatnom strujom K+ jona, koja nastaje zbog visokih povrsinskog elektrokardiograma (EKG), a pojedinosti pre
koncentracija Ca2< unutar celije, [Ca2'11' dok traje plato, a ponekad
vazilaze okvire ove knjige. Najcesci tipovi tahiaritmija su
je poja6avaju i druge K+ struje, kao to su one koje prolaze kroz ka
nale kojl Be otvaraju pod dejstvom acetilholina (vldeti daljl tekst) atrijumske fibrilacije (AF) - treperenje pretkomora, gde je
iii arahidonske kiseIine (oslobada se u pato)oskim stanjima, kao sto kueanje srea potpuno nepravilno, i supraventrikulama (pret
je infarkt miokarda). komorska) tahikardija (SVT), gde sree kuea brzo, ali pravil
, Faza 4, pejsmejkerski potencijal, postupna je dewlarizaeija a toku no. Povremene ekstrasistole (komorske, kao i pretkomorske)
dijastole (faza spontane dijastoine depolarizac~ie). pejsmejkerska
cesta su pojava. Dugotrajne ventrikularne tahiaritmije se ret
aktivnost normalno postoji u cvorovima i provodnom tkivu. Pejs
mejkerski potencijal stvara kombinaeija rastucih ulaznih struja i ko javljaju, ali su rnnogo ozbiljnije: one ukljucuju i ventriku
smanjenih izlaznih str,,!ja tokom dijastole. On se najbde postize u larnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaeiju, pa je elektricna
celijama SAlSvora, koje zato delujn kao pejsmejkerza celo srce. Ce aktivnost komora potpuno haoticna, i sreani rad prestaje. Bra
Iije u SA I:lVoru imaju vecu pozadinsku provodljivost za Na' jone,
diaritmije ukljueuju razne vrsta srcanog bloka (npr. uAV iii
nego atrljalni iii ventrikulami miociti, sto dovodi do stvaranja vece
ulazne stroje u pozadini. Dalje, inaktivacija volta~nih kalcijumskih SA cvoru), i kompletan prestanak elektricne aktivnosti ("asi
kanala prestaje u toku dijastole, sto izaziva pojaeavanje ulazne stru stolni arest"). Cesto ostaje nejasno koji su od razlicitih meha
je Ca2 ' jona pri kraju dijastole. Aktiviranje kalcijumskih kanala nizama (koji ce biti razjaSnjeni u daljem tekstu) odgovomi.
T-tipa pri kraju dijastole doprinosi pejsmejkerskoj aktivnosti u SA
Ovi mehanizmi ipak predstavljaju korisno polaziste za razu
ISvoru. Negativan poteneijal membrane na polSetku dijastole otvara
katjonski kanal koji propUta Na+ i K+ jone, pojaeavajuci drugu ula
mu struju, oznaeenu sa 1(t): "f" potice od "funny" (eng. = smesan), jer nije uobicajeno da se
U ovom procesu takode ucestvuje nekoliko vol~no- I vremenski katjonski kanali otvaraju zbog hiperpolarizacije; elektl'Ofiziolozi su
zavisnih izlaznih stn{ja: kasna ispravljacka struja K+ (1K), koja teee pomati po svom cudnom smislu za humor! 265
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
IA! 50
:>
S
ro
:::"
U
c::
-5c.
:.12
I/)
c::
~ -50
.J:)
E
Ql
:'E
-100
-
~
l'n"'- .
..It: 1/)
1/)0-0
10
e~'~
.J:)tQl
""
EgE
Clle,
:'E c.:e "
2 0.1
0 0.5 1.0
Vreme (s)
AVevor
SA6vor
t
(p,retko'mora)
AVevor
t
1
./'I<IIniAI"lv.... vlakno
Komora
QRS
snka 17.1 Srcanl akcloni potencijal. A Faze akeionog poteneijala: 0, brza depolarizaeija; 1. delimi6na repolarizaeija; 2,
plato; 3. repolarizaeija; 4. pejsmejkerskipoteneijal. Donji deo pokazuje prateee promene u provodljivosti membrane za Na+. K+ i
Ca2+. B Provooenje impulsa kroz sree sa odgovarajuCim elektrokardiogramom (EKG). Treba zapazitt da je naJduze kasnjenje u
atrioventrikularnom evoru. gde akelon! poteneljallma karakteristi6an obllk sporog talasa. (Prilagooeno iz: (A) Noble D 1975 The
initiation of the heartbeat. Oxford University Press, Oxford.)
6
mevanjc kako antiaritmici deluju. Cedri su osnovna razloga bloka srca, pretkomore i komore kucaju nezavisDo jedne od
patoloske Hi promene srcanog ritma izazvane lekovima: drugih, a komore se kolltrahuju sporim ritrnom koji je odre
kasna naknadna dcpoJarizacija (delayed after-depolarisa den onim sto pejsmejker prikupi distalno od bloka. Povreme
tion-DAD) ni potpuni prestanakAV provodenja izaziva iznenadne nasiu
.ponovni ulaz impulsa (re-entry fellOll1en), odnosno knl pe nesvestice (Stokes-Adatnsovi napadi) i leci se ugradnjom
Z110 kretanje impulsa ve~tackog pejsmejkera.
cktopicna pejsmejkel'ska aktivnost DetaUnij i opisi mogucih mehanizama na kojima se zasni
srcani b1ok. vaju neke od ovih osnovnih pojava dati su u daljem tekstu.
Glavni uzrok kasne naknadne depola1'izacije u misicu komo
1'a je p1'ckomemo poviscn nivo [Ca2+] i' koji okida ulaznu Kasna naknadna depolarizacija
struju, a time i niz poremecellih akcionih potencijaia ("ven 'YNonnalna pejsmejkerska aktivnost, koja je pretbodno opisana,
ukljucuje 8pontanu dijastolnu depolarizaciju, koja zapoeinje stva
trikulama tahika1'dija") (slika 17.2).
ranje akcionog potencijala kada dostigne pral Ostale, eelije koje
Kod normalnog s1'eanog ritma sprovedeni impuls se gasi nisu pejsmejkeri, normalno ne podlefu ovoJ(dijastolnoj depolnri
po~to je prethodno aktivirao komore, jer je okruzen refrak zadji i ostaju \I mirovanju ako ih ne pobudi impuls koji stign'e iz
tomim tkivom do kojegje stigao. Ponovni ulaz impulsa (sli nekog drugog dela srca. Pod odredenim usloVima mo~e nastupiti
pojava nazvana kasna naknadna depoiarizacija, M0 mou voditi po
ka 17.3) opisuje situaciju u kojoj impuls uspeva da ponovo
navljanom praZnjenju koje ne zavisi od dolaskaimpulsa iz drngih
pobudi delove miokarda posle svrsetka reftaktornog perio delova area (slika 17.2). Naknadna depolarizacija~ledi posle akei
da i moze prouzrokovati kontinualnu cirkulaciju akcionih onog potencijala ako nivo [Ca l +]; previSe poraste. To je posebno
potencijala. To moze biti rezultat anatomske anomalije, iii nagla!leno ako je povecana ekstracelulatnll koncentr!!cija ea2+ (a
ce~ce, o~tecenja miokarda koje vodi depolarizaciji i poreme
time i kolicina ea:+ koja ulazi u celiju dok traje plato), kao i pod
uticajem agensa kao & su kardiotonicki glikozidi, noradrenalin
caju modela provodljivosti. ili inhibitori fosfodiesteraze koji poveeavaju intracelularni Ca2+.
lako se fizioloski pejsmejker nalazi u SA evoru, druga sr Naknadna depolarizacija je posledica zbime ulazne struje (poznate
cana tkiva imaju sposobnost da preuzmu pejsmejkersku aktiv kao prlvremena ulazna sfrl1ia). Kako porast [Ca24 Jj mo!e izazvati
nost. To obezbeduje sigumosni mehanizam u slucaju prestan ulaznu struju? Jedno od mogucih objasnJenja je da porast' [ei"];
aktivira razmenu Na+Ca2+ jona (videti sliku 17.4). Na taj nacin se
ka rada SAcvoI'a, ali takode moze izazvati tahiaritmije. Takvu iznosi jedan Cal +jon iz celije u zamenu za ulazak tti Na+ jona, !ito
ektopienu pejsmejkersku aktivnost podstieu simpaticka aktiv rezultujc u dobitku jednog pozitivnog naelektrisanja i vodi depo
nost i parcijalna depolarizacija, kqja se moze pojaviti u toku larizaciji membrane. Dalje, Ca2' jon! otvaraju neselektivne kadon
ishemije. Ponovni ulaz impulsa lezi u osnovi mnogih tipova ske kanale u celijskoj membrani, i tako omogucavaju ulazak Na+ i
drugihjona, analogno potencijalu motorne ploee kod neuromisicne
aritmija; oblik zavisi od mesta ponovnog ulaska impulsa, koje spojnice (Pogiavlje lO).
moze biti u pretkomorama, komorama iIi cvorovima.
Ponovni ulazak (kruzno kretanje) impulsa
Srcani blok
'Y Obi/:an prsten tkiva moie izazvati ritarn ponovnog ulaska lm
Blok srca nastaje kao posledica fibroze iIi ishemijskih o~te pulsa, ako nastupi prolazni iii jednosmerni blok provodenja (sli
cenja provodnog sistema, najtesceAV evora. Kod potpunog ka 17.3). Nonnaino, impuls koji potice iz bilo kaje tacke prstena
-~~
~~
~~U\lA
.l .l .l
81 82 83
Sr&lne arltmlje
.~ nastaju zbog:
( larnog Ca2+.
Ponovni ulazak impulsa omogul:en je kada su delov!
miokarda depolarisanl; provedenje tada zavisi od spore
Ca2+struje.
Ektopienu pejsmejkersku aktivnost podrZavBDtiCka
aktivnost.
Sreani blok je uzrokovan oste6enjem atrioventrlkulamog
Slika 17.4 Krive ventrlkldarne funkclJe kod paa.ln 11' - mestu porekla (nastanka) na supraventrikulame i ven
fuzija fizioloskog rastvora poveCava zapremlnu krvl triktrlame;U~c'w"'l-1;) eil~! 11""'"'<:""/.(/ i 10"O~"'\)
i samim tim pritisak na kraju dlJastole (end-dljastolnl tome da II je sreani rad ubrzan (tahikardije) III usporen
prltlsak). Ovo pojaeava sr.cani rad - stroke work (.spo (bradlkardije).
Ijasnja" kontrola) putem pojaeavanja snage kontrakcije
srea. Ova funkcionalna zavisnost naziva se Starlingova
kriva. Noradrenalin direktno deluje na. sree (.unutrasnja"
kontrola), poveeavaju6i nagib Starlingove krlve. (Preuze
to iz: Samoff S J et al. 1960 Cire Res 8: 1108.) spontanim ritmom. Zbog pojacane simpatiCke aktivnosti moze na
stati nekoliko vrsta tahiaritmija (npr. paroksizmalna atrijalna fibri
lacija). Bol (koji se javlja npr. u toku infarkta miokarda) pojacava
prenosice se u oba smera i nestace kad se dva impulsa sretnu, ali simpaticko praZnjenje i oslobada adrenalin iz nadbubreznih zlezda.
ako oMecena oblast izazove prolazni blok (tako da je jedan impuls Delimiena depolarizacija koja je posledica ishemijskog o~tecenja
blokiran, a drugi moZe da prode; stika 17.3) iii jednosmemi blok, verovatno je izazvana oslabljenom aktivno~cu Na' pumpe, j takodc
moZe doci do kontinuirane eirkuJacije impulsa. Ovo je poznato kao ce uzrokovati poremecenu pejsmejkersku aktivnost.
kruz.no kretanje i prvi put je eksperimentalno prikazano na prsteno
virna tkiva meduze pre mnogo godina.
SRCANE KONTRAKCIJE
"Prsten" tkiva ponekad predstaylja anatomski izdvojenu anornaliju,
kao ~to je akeesomi put koji povezuje pretkomore i komore, kao Minutni volumenje proizvod srcane frekvencije i prosecnog
kod pacijenata sa WoJff-Parkinson-White sindromom. Takve puta
nje postaju sve vise dostupne za ablaciju (korigovanje) uz pomoc
udamog volumena leve komore (tj. zapremine krvi istisnute
razlicitih, minirnalno invazivnih, hirudkih tehnika. Ipal<, nmogo Ce~ iz komore sa svakim otkucajem srca). Brzinu rada srca kon
Ce, "prsten" tkiva nije anatomski izdvojen nego same funkcionalno. trolise autonomni nervni sistem (Poglavlja 10 i 11). Zapre
Ako on zadrii vezu sa ostatkom srca, moZe se pon~ati kao fokus vi mina krvi istisnuta iz komore sa svakim otkucajem srca od
sokofrekventnih reekscitacija cele pretkomore iii komore. Ritam po
novnog ulaska impulsa ce se odrZati sarno ako je vreme trajanja pre
redena je kombinacijom faktora, od kojih su neki unutrasnji
nosa impulsa oko prstena duze od refraktamog perioda, pa se rnoze (za sarno srce), a drugi spoljasnji hemodinamski faktori. Unu
zaustaviti pomocu lekova koji produzavaju refraktarni period (vided trasnjifaktori reguliu kontraktilnost miokarda preko
dalji tekst). OStecenja miokarda mogu izazvati izuzetno usporavanje i ATP i osetljivi su na delovanje razlicitih lekova i patoloskih
prenosa akeionog potencijala, ato pogoduje ponovnom ulasku. Ovo
usporavarlie je cesto praceno slabJjenjem iii potpunim nestankom
procesa. SpoijaSnji cirkulatornifaktori ukljuCl,lju kon'traktil
Nat struje koja je odgovorna za br..: uspon akcionog poteneijala. Ova no stanje arterija i vena, kao i zapreminu i viskoznost krvi,
strujaje smanjena jer su celije delimieno depoJarisane utoku dijasto koji zajedno odreduju srcano opterecenje (prethodno i na
Ie; kao posledica toga hrzi natrijumski kanali ostaju delimicno iii pot knadno - preloadi afterload). Lekovi koji uticu na ove cirku
puno zatvoreni (inaktivirani), ~to ostavlja mogucnost sarno sporoj
ulazuoj struji da poddava prenosenje akcionog potendjala.
latome faktore od najveceg znacaja flU za lecenje pacijenata
sa srcanom slaboscu. Oni su opisani u Poglavlju 18.
Poremecena pejsmejkerska aktivnost
TU patolo~kim uslovima, pejsmejkerska aktivnost moze porasti u KONTRAKTILNOST I VIJABILNOST MIOKARDA
drugim delovima srea, a ne SA evoru i provodnim tkivima. Glavni Kontraktilni mehanizam celija miokarda je u osnovi isti kao
cinioci predispozicije au: delovanje kateholamina i pardjalna depo
larizacija, koja moze da se pojavi kod isbemijskih osletenja.
kod voljnih misica (Poglavlje 4). Zasniva se na vezivanju
Katebolamini, koji deluju na p(adrenergicke receptore (videti
Ca2+ za troponin C, 810 menja strukturu troponinskog kom
dalji tekst), povecavaju brzinu depolarizacije tokom faze 4 i mo pleksa, omogucava premo~6avanje od miozina do aktina i
68 gu izazvati da delovi srca koji nonnalno miruju nastave da rade zapocinje kontrakciju.
Delovanje Iekova na sr/Sanu kontraktilnost moZe se jed~ jastolni volumen i nepromenjen minutni volumen. Kao
nim delom objasniti kao dejstvo 11a [Ca1']j (preko uticaja na u slucaju kad je poveeanoprethodno opterecenje, srcani
voltaZue kalcijumskc kanale u celijskoj membrani), na sar rad i sreana potroSnja ki'seonika !ill takode poveeani.
koplazmatski retikulum ili na Na+/K+ pumpu. Orugi faktori Normalol ventrikularni pritisak punjenja iznosi sarno ne
koji uticu 11a snagu kontrakcije BU raspolozivost kiseonika koliko eentimetara vodenog stuba, na strmom delu krive
i izvor metabolicke energije, kao sto su slobodne masne ki ventrikulame funkcije, pa se veliko pojacaval1je rada udara
seline, "OSamucenost" miokarda nepravilnost kontrakcije moze postici sa sasvim malim povceanjem pritiska punje
do koje dolazi posIc ishemije i reperfuzije uprkos ponovnom nja. Starlingov mebanizam je od malog znacaja za kontrolu
uspostavIjanjll protoka krvi i odsustva Breane nekroze, jos ni miuutnog volumena kod zdravih osoba (npr. u naporu), jer
je dovoljno proucena, ali moZe biti klinicki Zllacajna. Kao promene kontraktilnosti, uglavnom kao rezultat promena
suprotnost tome, javlja se "ishemijsko prekondicioniranje": simpaticke aktivnosti, ostvaruju neophodnu regulaciju bez
to oznaeava POboIJ.'Sanu sposobnost poonosenja ishemij~.Oja ikakvog poveeavanja ventrikulamog pritiska punjenja (slika
sledi iza pretbodnih ishemijsldh epizoda. Ovo potencljalno 17.4), Nasuprot tome, denervisano sree kod pacijenata koji
korisno stanje moZe takode imati klinicki ZllaCa]. Postoje ne su hnaH transplantaciju srca oslanja se na Statlingov mehani
ki dokazi cia je ttl posrednik adenozin (videti Poglavlje ,If), zam da bi pove6al0 minutni volumen u naporu.
koji se akumulira kako se ATP tro~i. Egzogeni adenozin OIno Srcana insuficijencijaje~~nje~Ulc~1ll~ millll1tli volumen
gucava zastitu slienu onoj koju stvara pretbodna ishemijska ne ~Teda~ovom::9i~ql~!Qme PQtrebe ti;llll:(u mirovanju
priprema, a blokada adenozinskih receptora spreeava zastitni u naporu)~P~~toje mnogi uzroci ovog stanja, a najcescc
efekt pretbodne ishemije. Veoma je Zllaeajno cia se razviju stl to ishemijskebolesti srca. Kod pacijenata sa sreanom in
strategije ublaZavanja stetnih posledica ishemije i u isto vre suficij;~~ijom (videti Pogl~;lje 18) sree moZe biti nesposob- ,
me poveea do maksimuma zaStita od prethodne ishemije. no da obezbedi dovoljno krvi, koliko tkiva zahtevaju, cak i
kad je njegova kontraktilnost pove6ana putem simpatieke
KRIVE VENTRIKULARNE FUNKCIJE
aktivnosti. U takvim okolnostima bazalna, tj. kriva ventriku
I SRCANA INSUFICIJENCIJA
lame funkcije u mirovanju, veomaje sni~ena, i nema dovolj
Snaga srcanih kontrakeija je jednim delom odredena nj egovim no rezervi (povecanje kontraktilnosti pod utieajem simpati
(intrinziekim) kontraktilnim svojstvima (kontraktilnost zavisi, kusa) koje ITlOgU omoguciti da se minutni volumen odrZava
kao sto je vee reeel10, od [Ca21 i raspolozivosti ATP), a dru tokom vefbanja bez velikog povecanja eentralnog venskog
gim delom spolja1lnjim hemodinamskim faktorima koji utieu pritiska (stika 17.4). Edemi periferuih tkiva (izazivanje oti
I1Rzapreminu na kraju dijastole (end-dijastolni volumen) ina canje nogu) i pluea (izazivanje nedostatka daha) vaZna su
taJ naein na duzinu mi~icnih vlakana u mirovanju. Zapremina poslediea srcane insuficijencie. Ona je prouzrokovana pove
na kraju dijastole je odredena komorskim pritiskom na kraju canim venskim pritiskom i zadIiavanjem Na+ jona (videti
dijastole (end-dijastolni pritisak), 1njegov uticaj na sreanirad Poglavlje 18).
(stroke work) iskazan je Frank-Starlingovim zakonom za sr
ee, koji odraZava jednu od karakteristienib osobina kontraktil
nog sistema. Frank-Starlingov zakon se moZe predstaviti kao KontrakclJe miokarda:
kriva ventrikulame funkeije (slika 17.4). PovrSina ogranieena
mvom pritisak-zapremina u toku sreanog eiklusa odreduje Faktori koJI kontrollsu kontrakclje mlokarda su:
meru ventrikulamog rada srcanih udara. On se priblizno izra - unutrasnJa kontraktilnost,
. eunavakao proizvod udarnog volumena i srednjeg arterijskog - spoljasnJi clrkulatornl faktori.
pritiska. Kao sto je Starling pokazao, spolja~nji faktori utieu Kontraktllnost pre svega zavlsl od kontrole nivoa intrace- .
lularnih Ca 2+ Jona, tj. od:
nn rad srea na razlicite naeine, od kojih BU posebno znatsajna
- ulaska Ca 2+ jona kroz celijsku membranu,
dva tipa. srtsanog odgovora na povecano punjenje. - nagomilavanja Ca 2+ jona u sarkoplazmatskom retlku
Povecani srcat:lipdtisakpunJ~I}J~ (pre-Zpad - prethodno lumu.
--opi~~~t;~j~)~ bilo da je izazvan povecMom zapreminom Glavni faktori kontrole ulaskaCa2+jona su:
krvi, bilo putem venokonstrikeije, povecava zaprcmi - aktivnost voltafnlh kal<::ljumskih kanala,
- nlvo Intracelularnlh Na+ jona, koji utiee na Ca2+-Na+
nu komora na kraju dijastole (end-dUastolni volumen).
razmenu.
Ovim se povecava udami volumen istoga millutni vo Kateholamini, kardiotoni~ki gllkozldll drugi lekovl i medi
lumen i srednji arterijski pritisak. Sreani rad i sreana po jatori utl~u na ove faktore.
trosnja kiseonika su takode povecani. Spoljasnja kontrola sr~anlh kontrakcija sa ostvaruje pu
Vazokoustt:ik-GiJaJtrterija i arteriola povecava after-load tem zavisnosti rada sreenog udara od end-dljastolnog
'(n1i1(;;:;dno opterec~j~:Eiia::diJaStomrvoliImen:astoga'-' volumena (zapremlne komora na kraju dijastole), koja je
i srcani rad, na po/Setku su nepromenjeni, ali stalan srea iskazana Frank-Starlingovim zakonom.
ol rad u uslovima povecanog vaskulamog otpora izaziva Na sr6ani rad nezavisno uti~u naknadno opterecanje
- after-load (tj. perifernl otpor I arterijska komplijansa)
smanjenje udamogvolumena i zato povecanje end-dija
I prethodno opterecenje - pre-load (t). centralnl venski
stoInog volumena. Zbog toga se povecava sreani rad sve prltlsak).
dok se ponovo ne uspostavi ravnoteZa uz povecan end-di 269
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJJ UTICU NAGLAVNE SISTEME
!banja (optereoonja:).
ni protok moze biti ugrozen: (1) skra6enjem dijastole. ka _~!MQ~(kao Sto je opisano u daljem tekstu), zajedno
da frekveneija srea raste; (2) pove6anjem ventrtkularnog
sa leeenjem ateromatozne bolesti, obieno primenom statina
end-dijastolnog pritiska (komorski pritisak na kraju diJa
stole); 1(3) smanjenjem dijastolnog arterijskog pritlska. (Poglavlje 19) i profilaksom tromboze primenom inhibitora
'0 agregacije tromboeita, obieno aspirina (Poglavlje 20).
~~.
Nestab/lna angina pektoris Karakterise je bol koji se, tivni proees u nedovoljno prokrvljenim regionima, pri <Semu
javlja nakon sve manjeg napora da bi se na kraju javljao i se zrtv~ju neki ugroZeni mioeiti, ali se na taj nacin izbegava
u mirovaqju. Patologija je praktiet10 ista kao i kod infarkta aritmogeni poremecaj funkeije celijskih membrana, karakte
miokarda, odnosno, postoji trombocitllo-fibrinski trOlnb za~ ristican za. nekrozu. Shodno tome, trenutno se ne moze sa
jedno sa rupturiranim ateromatoznim plakovima, ali sa JOB sigumoB~u znati da Ii bi fatmakolo.1lki pristupi usmereni na
uvek nekompletnom okluzijom krvnog suda. Rizik od razvo- inhibiciju apoptoze bili korisni u klinickom smislu.
ja infarkta je veoma realan j osnova leecnja je da se sma1l;ji Prevencija ireverzibilnog,~~_~slm..,j otecen.Et naiwn
mogucnost razvoja infarkta.~smalljuje na polovinu razvoja koronarne tromboze od izuzetnogje terapij skoS ma
mogucnost razvoja infarkta a lu:,parinj,JUltagfmi$tUr.!lD!::V caja. NajvaZllije mogucnosti medu postojecim teraptf{$kim
~~J!D!1@P!~ilL_~PJj)~ dalje poboljsavaju sredstvima, prikazanim na sHei 17.6, jesu:
I
mogucnost povoljnog ishoda (Poglavlje 20).
Vazospasticna angina pektoris Vazospasticna (Prin
d
, .
.![~Illl;Jo!i!i9~iIY~9\,j. ij!llii~}!()r,i..~~re~l:l!1e.. t:J:()lllbO!;'~;~ za
".2t'!1!flIDjezaOepljene.$l:eriJe:lPoglavlje 20)
! . zmetalova) angina rede se javlja, Javlja se u mirovanju i
izazvanaje spazmom koronamih arterija, obieno zaJedno sal/~7
.~Qn~k:.,
I
paiitkU aktivnost
!iiskih vaz~t.oraJ;~~~L~i!rnti,. .k~19jj}lm~kLf!nlggQ:;,..
~~aq!~!l~r.8t~ip19K~toti.
_h~tjl,.
ACE inhibitori
Infarkt miokarda ave poslednje dYe klase lekova smanjuju sreani rad, a
Do infarkta miokarda dolazi kada tromb blokira koronamu i metabolieke potrebe srea. Beta adrenergicki blokatoti
arteriju. avo mo~e biti fatalno i predstavlja najcesci uzrok zivaju sarno malo poboljsanje kada se akutno daju
smrti u mnogim delovima sveta, do koje dolazi uglavnom tima sa akutnim infarktom miokarda (ISIS I studija)
zbog mehanickog ostece1l;ia komora Hi aritmija. Sreani mi pokazuju znaeajno dugotrajno pozitivno dejstvo na tok~"i
oeiti se oslanjaju na aerobni metabolizam. Ako je dotok ki sti tokom hroniene terapije, smanjujuci smrtni ishod
seonika ispod kriticne vrednosti, javljaju se dogadaji koji aritmija. Cesto se daju pacijenatima sa nestabilnom
izazivaju smrt ceHje (a~kro7f1.j)! . f!El?E!:P,il (Poglavlje 6, nom. Neka klillicka lspitivanja pokazuju da ACE
detaljniji opis apoptoze). Dva puta razvoja od vaskulame ri pove6avaju stopu prezivljavanja ako se daju pac:l1ef~;;.
okluzije do smrti ceHja prikazana Stl na sUei 17.6. Relativni neposredno nakon infarkta miokarda, naroeito ako
znaeaj nekroze i apoptoze Za smrt celija miokarda nije jasan, makar i najmmlji stepen disfunkcije miokarda. Mogut;~
ali postoji pret;postavka da apoptoza moze predstavljati adap- iako to za sada nije dokazano - (videti Poglavlje
Trombolltl~kr lekovl:
Aspirin,
Kiseonlk,
Nltratl
t Sreani rad. ,
tSreana efikasnost :
rp.fil("'~rl()"'t sreanog rada))
Nekroza
Slika 17.6 Efekti ishemlje miokarda. Ona
dovodi do smrti celiJe putam nekroze ill apoptoze
(TNFa, afaktor nelsroze tumora; ICE, konvartujucl
enzim za Interleukin-1; PARP, poli-{ADPrlbozoj
pollmeraza).
271
POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI SlSTEME ORGANA
- anltS!:ntm.lJ.a".!~Q,y.!~
rezultate, a klinika ispitivanja sa dihidropiridinima kratkog Kalcijwtl,~k:ianta~. Oni uticu na funkciju srca direkt~ /
dejstva (npr. nifedipin) prekinuta su kada su njihova nezelje :~~ ~a celije miokarda, ali i indirektno - relak- ~.,,/
//
na delovanja postala ocigledna. sacijom arteriola.
~~~,9~a~El~,,~~~_. za.!>i~~9Ilil\.9mh.,,-.
j~{slika 17.7). Aktiviranjem p(adrenergickih receptora po "skom 1 no om.tkivu'llli sll vrlore.tki)! kQl.\lo~. Ovi
vecava se i osetljivost kontraktilnih elemenata u rniocitima re~S1~Qri's1J~~:qv~[l~ ~d~l~~ikl;zo~'i ';;to,
na Ca2+, verovatno fosforilacijom troponina C; osim toga, Smanjuj:tl ~tyQlll:\lje cAMP. te nasuprot ~I-adrenergiadm re
olakSava se preuzlmanje Ga2+ u sarkoplazmatski retikulum, i_~~ i.Ilhil:>.~~:l!.~ }(a.1ij~JaQe7: 1i11QreldaciJllm~,
i na taj nacin se povecava kolicina Ca2+ koji se moze oslobo ",,~k~JamaJe..M,z.-:t~~tori.J~~<ltyJ!rajJL~Ui!Jlll~,l<anal~ "
diti tokom akcionog potencijala. ~ru.llJirQ~Hltal.He,12ya~~a (tzv. K ACh)' ~S?"r{l,~.R~lIIleabi1nosti.mK~.. kojinaatl,\j~:a0re~,Y
I{!!~gl,!l:minaJ.e0"da"se<kri:v.a.'N.e)ltrlkularne.,funkcjj.e, . podjz.i. .~~!tatJQga, imazaposledicuhipel"pol!lri@Cl.l strujuhja .s~
iJ!Q2~.,s_1ja,,(slika 17.4). Povec8nje srcane frekvencije s~pr~~stavljau1aznoj pejsmejkerskoj struji, usporav;1jll.ci raf).
rezultatje povecanjanagiba pejsmejkerskog potencijala, od 'sica lsn:ianjuJuci autoinatizlim (slika 17.'8). Aktivnost vagu
.,'" ."'. " , :. .' '"' .,' ~,' i , .,
Kontrola
Tenzija
Slika 17.8 Autonomna regulaciJa otkucaja srea. A
i B - efekti slmpatleke stimulaclje I noradrenalina (NA;
noradrenalin), C i D - efekti parasimpaticke stlmulacije
i acetilholina (ACh). Simpatieka stimulaclja (A) pove6a
1s va nagib pejsmejskerskog poteneijala i povecava sreanu
frekveneiju, dok parasimpaticka stlmulacija (C) panlita
va pejsmejkerski potencijal, hiperpolarise membranu i
Slika 17.7 KretanJe kalcijuma u sr~anom mlicu:ta privremeno zaustavlja rad srea (sinus venosus zabel.
be. Grupi 6elija injiciran js fosforescentni indikator Ca 2+, NA (8) produtava akelonl potencijal, a ACh (0) ga skra
ekvorin, koj! omogu6ava opt/eko posmatranje [Ca 2+J1 Izo cuje (pretkomora tabs). (lz: (A IC) Hutter OF, Trautwe
prenalin izaziva veliki porast tenzije i povecanje prolaska in W 1956 JGenPhysiol 39:715; (8) Reuter H 1974 J
[Ca 2+]1 izazvanog elektrienitn stimulusom ("'). (Iz: Allen PhysioI242;429; (0) Giles WR, Noble SJ 1976 J Physioi
OG, Blinks JR 1978 nature 273: 509) 261:103)
273
LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
I
I
ventrikulama flbrilacija,
Magnazijum-hlorid
toksicnost digoksina
III
blokada kalijumsklh kanala
ANTIARITMICI
Klasifikaciju antiaritmijskih lekova na osnovunjihovih elek IV blokada kalcljumskih kanala
trofiziolokih efekata predlozio je Vaughan Williams 1970.
gowne. Ova klasifikacija predstavlja dobru polaznu taeku za
razmatranje mehanizama delovanja antiaritmika, iako se ve Faze akcionog potencijala u kojima svaka od ovih kia
liki broj korisnih lekova ne uklapa u ovu kiasifikaciju (tabe sa lekova ispoljava sv<;>j osnovni efekt prikazane su na slici
Brza
depolarizaclja ekscitabilnosti i nisu usmereni posebno na ekstrasistole (kao
I (faza 3) ;
i ! jetiljefekt.rnnogo slal:lUeizrazen nego kod lekovaklaseIII
omogu6ava svim lekovima iz klase Ida blokiraju visokofre kih receptora. Provodljivost kroz AV ~vor bitno zavisi od
kventnu ekscitaciju (stimulaciju) miokarda koja se javlja simpaticke aktivnosti, a antagonisti p-adrenergickih recep~
inaktivacije (refraktarnost); membrana mora biti repolari Kategorija klase III bazira se na neuobicajenom ponasanju
sana izvesno vreme da bi se kanal ponovo vratio u stanje jednog leka, ~~j,!t~!!:!2!!.!e(videtj dalji tekst), iako postoje i
mirovanja, pre nego sto se ponovo aktivira. L.ek9,,:i~lase . I drugi Jekovl sa slicnim svojstvima (npr. ~. I amjodaron
sto se kanali cesce aktiviraju, step en blokade je ve6i). potpunosti razjasnjen, ali .22$lL\!Y.i$Jlli?!!2..~~1,l$1~i.bJaliiJJ,!n
koji produZuju Q-T, ukljucujuCi i neke antipsihoticke ]ekove, H .. . Zbog svog relativno kratkog poluvre
kod pacijenata sa poreme6ajem elektrolita ukljucenih u repo mena lZ u anja, koneentracije u plazmi mogu se relativno
larizaciju (npr. hipokaJijemija, hiperkalcijemija) Hi kodosoba brzo podesavati menjanjem stepena infuzije.
razjasnjen; neke od mogucnosti su pojacana disperzija repo Fenitoin je antikonvulziv (Poglavlje 39); ima antiaritmijsko
larizacije i povecan ulazak Ca2+ tokom produzenog akcionog dejstvo na srce, ali vise nema klinicku primenu za ovu indi
.J'
:,-;~ ~l~~!I_. :{~p:t~rJ~~~~~~\~,:!n~:9,~_lo):'} /r-'
dovoljan za postizanje tog cilja u klinickoj praksi, iako je On ima is!,> svojstvo kao i amjodaron da izaziva torsades de
mogucnost jednokratne primene tokom dana dovela do siro pointes, ali ne pokazuje druga nezeljena delovanja: znacajan
ke primene kod pacijenata bez pluenih bolesti, je za pac,jente kod kojih antagonisti ~-adret1ergickjh recepto
ra nisu kontraindikovanL,
va srilani akcioni potencijal i Q-T interval usporavanjem spo- I '''"k~d~tri~h;rTiiUlJa'~Nezeljeni efekti verapamila i dU
forma) cini se da je nesto manje efikasna u prevenciji bro-! Diltiazemje sliean verapamilu, ali ima relativno jace re
nicnih malignih ventrikularnih tahiarkmija nego amjodaron, \ laksantno delovanje na glatke misice i u manjoj meri izaziva
277
KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME O.RGANA
,""",.""",.,._ 'Y~.wa o.ij .
t~J\A,;;;;t.
~~l!~~!~?ltP2~!!9il~~. (faza 4), ~rimenjuje s,e in~~ Mehanizam delovanja \ 1
venski, sa ciljem zaustavljanJa supraventrikulame tabikardlJe Glavni mehanizmi delovanja kardiotonickili glikozida sE22:.....
ukoliko taj poremecaj ritma ne zaustavi postupcima kao sto j.~..~~l!~~~_~.1'.]~j,i~pi!J.i9ji~Src~ni
su masaZa karotidne arterije, sa ciljem da se pojaca vagusni . glikozidi sevezuju za mesta na ekstracelulamom delu sub,le
tonus, U velikoj meri je zamenio verapamil, jer je bezbedniji dinice a na Na+/K+ ATPazi (kojaje a~-heterodimer) i pred~
zOOg kratkog poluvremena eliminacije. To je posledica njego stavljaju korisno eksperimentalno sredstvo za proucavanje
ve fannakokinetike: preuzimaju ga eritrociti preko specific ovog znacajnog transportnog sistema.
nog nukJeozidnog transportera i metabolillu ga enzimi na lu
.. minalnoj povriini vaskularnog endotela. Shodno tome, efekti 8rzino i ritom
3denozina datog u obliku bolusa traju sarno 20-30 sekundi. Kardiotonicki glikozidiy"u!!!!q}'ajuAVe~~q"q~~P9j~y~:
Kada se zliustavi supraventrikulama tahikardij a, pacijent obic njen;t.Xagl.l,sne..aktiv,J}ostLprelID~lnog .nerwogsistema.
no ostaje u sinusnom ritmu, cak iako adenozin vise nije prisu Njih~vo pozitivno dejstvo na atrijalnu fibriIaciju nastaje de I
tan u plazmi, a neieljeni efekti kao bol u grudima, nedostatak limicno kaorezultat ove aktivnosti. Akoje brzina radakomo (
daha, nesvestica i mucnina vrio brzo se povlaCe.~ ra suvise velika, vreme koje je na raspolaganju za punjenje
,,~~lkaloidi blokiraju. a4.enozin~ .~s~tors"J." tokom dijastole nije dovoIjno. ProduZavanjem refraktamog
PogIavlje 20) t!!0ki!!!...!!l~~lmi~~K9ii~! mija se ne remeti, ali se poboljsava eflkasnost srcane pumpe
gejstvll, Obe ove interakcije su od velikog klinickog znacaja, lama tahikardija se moze zaustaviti pomocu kardiotonU!kih
Kardiotonicki glikozidi dobijaju se od biljaka roda Digitalis, iii malo iznad terapijskih vrednosti. UsporaYl!!li~
Withering (1775) je pisao 0 upotrebi digitalisa: "on ima sna ,y:psti"kr.o~YQtl!lJ!~~.oritiuAY.-blo!&, Osim toga
gu da upravlja srcem u stepenu koji nije uocen ni kod jednog sto smanjuju provodljivost kroz AV..{;vor, ~~?:~i i~i~.)
drugog leka...". Kod sisara postoje dokazi 0 postojanju en ..ie.ksJ;tasisl:i:lk., Posto je razmena Na~ -K+ elektrogene prirode,
dogenog faktora koji je vrlo sliean drugom kardiotonickom inhibicija pumpe usled dejstva glikozida izaziva depolariza
glikozidu, uabainu, ali je njegov flzioloki znacaj nejasan. ciju, sto je predispozicija za poremecaj sreanog ritma, Osim
T Biljka Digitalis (Digitalis purpurea pustikara iii crveni napr trikularna kontrakcij a pr'a6ena ektopicnom kontrakcij om; to
stak - prim. prev.) sadrZi nekoliko sreanih glikozida sa medusobno prethodi ventrikulamoj tahikardiji, gde ovakve ektopicne
ef.ekti;s~;.
raspolozivog [Ca2+1 nastaje najverovatnije usled oslobadanja
po.vec.anJ\'! ~)!ageIsQ1.1trakcij~
1. Glikozidi inhibiraju Na+lK+ PumPU;
poremecaj i ritp:la,J1JI.rPtHto~
~ ':'biQ~1l. AY."provodenja.
pumpe, Povecanje [Na+]j smanjuje ulazni gradijent za
- p()jaQ@Il..ak!~YDQS.t.~tQRj!f~~~kera
Na+; sto je ovaj gradijent manji, to je sporiji izlazak Ca2+
Nezeljena delovanja su uobicajena i mogu biti vrlo teska, putem razmene Na+-Ca2+;
Jedan od glavnih nedostataka glikozida u klinickoj upotrebi 3. Poviseni [Ca2+]j deponuje se u sarkoplazmatskom retiku
je ~f:ms:.4J.ulfikasn9..s.ti.itok!cn9.!iJ.t~r~_ lumu, i tako povecava kolicinu Ca2+ koji se oslobada sa
KONTRAKllLNOST MIOKARDA
e,rl~i~1~.,24govQmgg~j!l.!r!9~Lllti!fA!l fIl.ZgradnJU..cAJ"fl?",PJi:
uprava za lekove.
Farmakokinetski aspekti
Digoksin se apJikuje oralno iii, u hitnim slueajevima, intra
venski. To je molekul visoke polarnosti i eliminacija se vrsi LEKOVI PROTIV ANGINE PEKTORIS
uglavnom putem renalne ekskrecije; poluvreme eliminacije
Mehanizam anginoznog bola je razmotren u prethodnom tek
je oko 36 sad kod pacijenata sa normalnom renalnom funk
stn (str. 270)..AngiE:ii~~~~cL!:~~"!ITl~.~ojUliJ)oboljsavaj.~
Klinieka primena digoksina opisana je u uokvirenom tek udeu na anginu pektoris otkrio je Lauder Brunton, istaknuti
trinitrata dovelo je do sinteze nekoliko srodnih organskih na eksperimentalnim zivotinjama BU pokszala da giiceril
nitrata, od kojihje najznacajniji izosorbid mononitrat. trinitrat preusmerava krv lz normalnih prema ishemiOnim
oblastima miokarda. Ovaj mehanizam ukljucuje dilatociju
Oejstva kolatera/nih sudova kojt premo8Cuju suzene segmente koro
Organski nitrati opu~taju vaskularne i neke druge glatke nii name arterije (sl. 17.11)
sice (npr. ezofugealne i bilijame).lzazivaju izrazenu venodi "lnteresantno je uporediti ovaj efekt sa efektom vazodilataiora
lataeiju, sa smanjenjem eentralnog venskog pritiska (smanje (npr. dipiridamola) keji viii dilatacijuarteriola, ali ne i kolatmla.
Kad se radi 0 povecavanju koronamog protoka kod zdravih escba,
no prethodno opterecenj e). Kod zdravih osoba ovo smanjuj e
dipiridamol je bar isto toliko efikasan kao nittati, ali u stvamosti
udarni volumen. Delovanje na vene je izrazenije prilikom pogoriava anginu. Razlog za to je verovatno taj ~to su arteriole
ustajanja, i moZe da izazove posturalnu hipotenziju i nesve u ishemi(jnoj regiji potpnno dilatirane usled iShemije, a dilatm.:i
stieu. Terapijske doze slabije deluju na male arterije nego na .ia arteriola u zdravim oblastima, izazvana lekom, deluje taka Ito
usmerava krv dalje od iShemienih oblasti (slika 17.11), izazivajuti
vene, ali izrai:eno je dejstvo na vece misicne arterije. Ovo
pojavu koja se naziva fenomen "k/ade"
krvi. OVaj efekt iskoriscen
smanjuje refieksiju pulsnog talasa iz arterijskih grana (sto je je u fannakoloskom testu optereCPnja kod oboljenja koronamih ar
u 19.veku istieao Murrell, alije nakon toga godinama bilo terija, gde se dipiridamol daje intravenski pacijentima kod kojih
zanemarivano) i, shodno tome, redukuje eentralni (aortni) postoji sumnja na oboljenje koron~ih krvnih sudova, a koji ne
rnogu UPraZrl:iavati fizicke vezbe. \ \
pritisak i srcano naknadno optereeenje (videti Poglavlje 18 ,\
Ateromatoznl plak
Efekt nitrate
Potpuno
clllatlrane
arteriole
Ootok krvi u
zdravu zonu
mlokarda
Dotok krvl u
.lshemloou zonu
mlokarda . [J " . ',',' ,,' .
Dolok krvi u '..'. ','OotOkk,vIiJ ......
Ishemienu zonu -~-.-.".. :':;,:":~ ..,, ':" .... I~h&inlcnuzon\J.
miokarda POVECAN ...'''/!-E'... N,' '. . SflAANJEN ; .,.
..
Slika 17.11 Poredenje dejstva organsklh nitrata i arterio/arnog vazodilatatora (dipiridamola) na koronamu clrkula
ciju. A Kontrola. B Nitratl izazivaju dHataciju koiateralnlh sudova, 8tO omogueava veer dotok krvi do slabo prokrvljenog regiona
(uglavnom preusmeravanjem iz dovoljno prokrvijenih oblasti); C dipiridamol vr8i dllataciju arteriola, povecavajuci protok kroz
normalne regione ns ratun ishemiene regije (u kojoj su arteriole vee potpuno dllatirane). (CAD, coronary artery disease - koro
narna bolest.)
~80
S[?CE
Organski nitrati verovatno imitiraju ovo delovanje, ~to moze ~llbm,Q~~jjyj~~.pvo je i bio giavni uzrok "bo
"
biti znacajno kod pacijen8ta sa poremecenom dijastolnom lesti ponedeljka ujutro" kod radnika u fabrici eksploziva.
funkcijom, koja se oesto javlja kod hipertenzije i sreane in Tolerancija na ove efekte se relativno brzo mzvija, ali se
suficijencije, gubi nakon kratkOg vremena bez nitrata (zbog toga su se
simptomi javljali ponedeljkom, a ne kasnije u toku nedelje).
Mehanizam dejstva Formiranje methemoglobina (oksidacioni produkt hemoglo
Pri metabolisanju organskih nitrata oslobada seJ:ill~U kon bina koji je neefikasan kao n0880 kiseonika) retko se javlja
centracijama koje se dostizu kod terap~iske primene, ovo tokom klinicke primene nitrata, ali se javlja kad Ilmil nitrita
ukljueuje j enzimsku fazu, i verovatno reakciju sa tkivnim koji se koristi u terapiji trovanja cijanidom,jer metbemoglo
sulfhidriInim grupama (-SH)J::J,Q,!!!mJ:!!'I!IA1"grJjj~!!!i- bin vezuje jone cijanida..
",L~.L<:l!!!!~L(taglavlje 14), EQY~_~Xru,uistYm-.ru~EQ~!"!~2
~t~xttaPl'Oltil1kinazu,QigpY,ldidQ~de,4'lf~a'l.\,,gliJt; Farmakoki?etlka i farmaceutski aspekti
Js<:!m misieu koja se ~~~Yflj.ipj;'QSforj,lacij,Qm,l~lAUl:S:,a
~l<i:;ilJ4;A',",#:$.'C<""';;''':Hih'':;j,,~~''ilii<<N 0 ~ _,y?i-
Gliceril trinirat se brzo inaktivise metaholisanjem u jetri.
llli~liii~,j"MIP~anjem4ilnutaEootij&ki:lg~Ca~;:"",~J,,<:>,~~gJ~}!,t Dobro se resorbuje u ustima i aplikuje U obliku tableta koje
,~JJ.M~tiJ!,g,l~ se stavljaju po&jezik ili kao sublingvalni sprej, a efektnastu
pa u roku od nekoliko minuta. Ako se proguta, nije efikasan
Tolerancija i nezeljeni efekti zbog efekta p~g prolaska kroz jetru. Kada se primenjuje
Ponavljana administracija nitrata preparatu glatkog misiea sublingvalno, trinitrat se konvertuje u di- i mononitrate. Nje
in vitro imala je za rezultat smanjenu relaksaciju, verovatno govo dejstvo traje oko 30 minuta. Dobro se resorbuje kroz
delimicno usled smanjenja pula slobodnih -SH grupa, iako kozu, i produZCl1O dejstv~ se postize aplikacijom u vidu tran
pokusaji da se spreci tolerancija pomoeu supstanci koje rege sdermalnihflastera. Kada se otvori bo~ica sa tabletama, nje
nerisu tkivne -SH grupe nisu bili klinicki uspdni. Klinicki gOY rok upotrebe je prilii5no kratak, jer aktivna supstanca
znaeajan stepen tolerancije na antianginozne efekte nitrata isparava; preparad u obliku spreja predstavljaju re~enje za
ne javlja se kod uobieajenib formulacija lekova sa kratkim ovaj problem. '
dejstvom (npr. gliceril trinitrat), ali se javlja kod lekova Izosorbid mononitrat deluje duZc nego gliceril trinitrat
sa produZenim dejstvom (izosorbid mononitrat) Hi kada (poluvreme eliminacije je oko 4 sata), a farmakolosko dej
se gliceril trinitrat apUkuje u vidu kontinuirane intravenske stvo je slieno. Uzima se dva puta dnevno (guta sc, ne apli
infuzije iii kod ucestale primene transdermalnih flastera sa kuje se sublingvalno) kao profilaksa (uglavllom ujutru i u
produzenim dejstvom (videti u daljem tekstu). podne, da bi organizam tokom noCi imao period bez nitrata,
Glavna nezeljena dejstva nitrata direktna su posledica kada se pacijenti ne naprezu, da bi se izbegao razvoj toleran
njibove osnovne farrnakoloske aktivnosti i ukljucuju postu- cije). Dostupanje i u obliku sa produzenim delovanjem, koji
se uzima jednom dnevno, ujutru.
Klinlcka primena
Klinicka primena organskih nitrata navedena je u uokvire
nom tekstu.
Qrganski nitrati
(N o donor) .~.!~~~~j:t.p~_.g~Q.+!
Q ... ... . ,..... t'" cekiv'
...,,~l.~, upotrebe (use-dependence) (tj. blokadaje efikasnija u celija~
ne~.~.lj~~i.t,i~~i~J''.~W.~l!,g~v~()ljll, crv~ilo i ne~ye,j)tica.. ma u Kojima su kalcijumski kanali najaktivniji; videti deo 0
Koristi se kod pacijenata kod kojih se zadrZavaju simptomi antiaritmijskim lekovima klase I). Iz istog raziog~ njihovo
uprkos optimalnom leeenju drugim lekovima, cesto tokom blokatorsko dejstvo je voltamo-zavisno, i deluju mnogo ja
pripreme za operaciju iii angioplastiku. ce kada je membrana depolarisana, sto izaziva otvaranje i
inaktivaciju kalcijumskih kanala.
TDihidropiridini utieu na funkcionisatlje kalcijumskih kanala na
Antagonisti [5-adrenergickih receptora (Poglavlje II) vaZni ridini (kao Bay K 8644) ve:zuju za isto mesto, ali ne deluju na isti
sudove je od manje vaZnosti, iako se ovi lekovi kod angine ( kontrakcije i izaziva konstrikciju krvnih sudova; nifedipin kornpe
Termin f'antagonisti kalcijuma" testo se koristi za JekQY vero~~tno6u otvaranja, a pojedina/ma otvaranja su prodilZena. U
. autod koriste tennil1*l51oKatoriuiaska Ca2<- iii blokatori kal su zastupljena), Dihidropiridini tipa antagonista se selelrtivno vezu
cijumskih kanala, da bi se ova osobina naglasila. Terapijski ju za.kanale u modalitetu 0, i tako pOOrZavaju njegovo stanje zatvo
znacajni antagonisti kalcijuma deluju na kanale L-tipa. Anta renosti, dok se agonisti selektivno vezuju za kanale u mQdalitetu 2
Mala
<1% -70%
Slika 17.12 Modaliteti ponaianje kalclJumsklh kanala. Prikazani su patch-clamp zapisi (videti Poglavlje 2) otvaranja
pojedinacnih kalcljumsklh kanala (sUazna deflekolja) u del.ovima membrane 6ellje srOanog misi6a. Faze depolarizaoije je biizu
polazne taCke svake linlje, sto izaziva pove6anje verovatno6e otvaranja kanala. Kada je kanal u modalltetu 1 (centralna kolona),
dolazi do nekoliko kratkih otvaranja; u modalitetu 2 (desno) kanal ostaje otvoren veGi dec vremena tokom faze depolarizac1je;
u modalitetu 0 (Ievo), on se uopte ne otvara. U normalnim uslovima, kanal je vecinu vremena u modalitetu 1 i 2, a samo vrlo
retko dolaz! u modantet 0 (Hess et aI., 1984 Nature 311 :538-544)
:82
Dejsfvo no sroe regionalni efekti znacajno variraju kod razlicitih lekova.
Antiaritmijsko dejstvo verapamila i dDtiazema razmott~ Izazivaju koronamuvazodilataciju i primenjuju se ked pad
no je u prethodnom tekstu..XA!~~ki ~onistim~gu jenata sa spazmom koronarnih arterija (vazospasticna angi
J~m~nA~~nlQJ5. .i.~9If!vanJerada srca d~iQvanJemnapro- ". na). Kalcijumski antagonisti opu~taju i ostate tipove glatkih
.~~o_tjs!~~~.a:ij.sg:.ov,o.ubl$ya {e:tl~ksnimpoj~jem 8itn~. misica (npr. u bilijamom traktu, urinarnom tralctu i uterusu),
R.~%:~~!iynosti kojanastaje \lSled I1jihovog vazodila~tor ali su ovi efekti od manjeg terap\iskog znac~ia nego njihovo
nog dejstva. Na primer, nifedipin tipieno izaziva refleksnu dejstvo na vaskulami glatki miSie, iako mogu izazvati neze
"'ffilill<'iifiliju; diltiazem izaziva sarno blage promene u broju Ijene efekte (videti dalji tekst).
otkucaja u minutu, iii pak ne menja brzinu rada srea, a vera
pamil usporava Tad srca. Antagonisti kalcijuma takode {rna ZoU/ta Jsheml6nlh tklva
ju negativan inotropni efelct, kojije posledica inhibieije spo Postoje teorijski razlozi (slika 17.6) zasto kalcijumski anta
re ulazne struje tokom ,Platoa akcionog poteneijala. Uprkos gonisti moguimati citoprotelctivno dejstvo na ishemiena tki
tome, minutni volum'n uglavnom ostaje neizmenjen Hi se va i zaSto bi se mogH konstiti u terapiji infarkta miokarda
poveeava zbog smanjenja perifernog otpora. Ponovo treba (Poglavlje ~4), ali klinieka ispitivanja nisu ispunila oeeki
naglasiti da postoje klitticki znacajne razlike izmedu razlici vanja. Do sada ne postoji, iii postoji veoma ~alo dokaza 0
tih klasa lekova\yer~()~~Iim~ ~aji~aZenij~negativno ino korisnom (iii ~tetnom) uticaju kalcijumskih antagonista na
.~~~~~~~~~~<;lan;kod~anem;; kardiov~ku1ami morbiditet iii mortalitet u bilo kojoj grupi
ridini sa brzim dejstvom izazivaju crvenilo lica i glavobolju Osim ovih ef~ka~ koji stvaraju odredene, ne previse,
mog vazodilatatomog dejstva. a usled hroni~ne primene di opasne probleme, antagonisti kalcijumskib kanala,kao kla
hldropiridina testo se javlja oticanje zglobova usled arterio sa, ne pokazuju ZlliWajnije idiosinkratske nezeljene efekte,
lame dilatacije i povecane permeabilnosti postkapilamih ve ali jos uvek se sprovode klinicka istraZivanja i radi na saku
nula. Verapamil moie izazvati opstipaciju. verovatno zbog pljanju podataka 0 njihovoj bezbed:p.osti.
toga ~to deluje na kalcijumske kanale u gastrointestinalnim
nervima iii glatkom mi~iCu, Dejstvo na sreani ritam (npr. Klinicka primena
steani blok) ijacinukontrakcije (npr. pogodanje sreane insu Glavne oblasti klinicke primene kalcijumskih atltagonista
ficijencije) razmotreni su u prethoom tekstu. navedene su u uokvirenom tekstu na str. 283.
CammA-I, Garratt C-J 1991 Adenosine and supmventriculartachycardia. N Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation Study Group
, Engl J Med 325: 1621-1628 (Razmatra njegovu ulogu kao endogenog 1996 Effect ofamlodipine on morbidity and mortality in lIevere chronic
medijatora. kao / njegovujannalroJogfju I kliniCkupritnenu) heart failure. N EnglJ Med 335: 1107-1114 (Bez neteljenih iii korisnog
Digitalis Investigation GroIlP 1997 The effect of digoxin on mortality and ifekla no prdivljavanjf! za grupu u celini)
mOTbidity in patienw with heart failure. N EnglJ Med 336: 525-533 (DI Rockman H-A, Koch W-J, Lefkowitz R-J 2002 Seven-transmembrane
go/ririnne menja ukup(In mortalitet, ai/ SI1u:mj,ge hospttalizacije tokom spanning receptors and heart function. Nature 41S: 206-;-212 (Revijski
proseenog YremeIfQ proeenja od .1 godine) clanak)
Falk RH 2001 Atrial fibrillation. N Eng! J Med 344:1067-1078 (Prikazuje Roy D, Talajic M, Dorian Pet al. 2000 Amiodlll'one to prevent recurrence of
napredak medicine II ovq; oblasti, IIkljuCtifuci i primenu lekova) alrisl fibrillation. N Engl J Med 342: 913-920 (Mala doza amjodarona
I8I84 collaborative group 1995 ISIS-4: a randomised factorial trial a-s bilaje efikasnlja od sotalola iii propafenona)
ingearly oml' captopril, oral mononil11lte, and intravenous magnesium Ruskin J-N 1989 The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). N Engl
sulphate in 58-050 patients with suspected acute myocardial infarction. , I Med 321: 386-388 (Jspitlvanje od izuzetnog znocaja, kojeje ukazalo
Lancet 345: 669,..685 (lmpresivno Ispitivanje: razDearavajuCi rezulta- ' na pove&m mortalitetsa aktivnom terapijom, bez obiira na supresiju
ti! Magnezijum nya deloval); oralno prlmenjeni nitrati nlsu smanjivali a1'itmija) ,"
morta/itet posle mesec dana) Sanrin AT, Rakhit R-D, Marber MS 2000 Therapetltic potential of ischae
Katz AM 1996 Calcium channel diversity in the cardiovascular system. mic preconditioning. Bf J Clin Phannac 50: 87-97 (A.denozin itd,)
J Am Coli Cardiol28: 522-528 (Prikazuje razllcite ka1cijumske kanole Suzuki T, YIIIDazaki T, Yazaki Y 200 1 The tole of the natriuretic peptides in
koji u&stvuju u prenosenju signa/a u kardlovasku/arnom sistemu) the cardiovascular system. Cardiovasc Res 51: 489-494
Linden J 2001 Molecular approach to adenosine receptors: receptor-medi Vaughan WiIIillIDs E-M 1989 Classification of antiarrhythmic actions. In:
ated mechanisms of tissue protection. Anini Rev Pluirmacol Toxicol41: Vaughan WiIIillIDs E-M (ed) Antiarrhythmic drugs, Handbook of ex
775-7'67 (Adenozin u ishemijskom prekondicionlranju srca) perimental pharmacology. Springer-Verlag, Berlin, vol. 89 (Za drukcijl
Murad F, Leitman D, Waldman S, Chang C-H, Hirata M, Kohse K 1988 pristup v;detl Circulation J994, 84, 1848)
". Effects of nitrovasodilators, endothelium-dependent vasodilators and Ward D-E, Carom A-J 1993 Dangerous ventricular arrhythmias---can we
atrial peptides on cGMP. Cold Spring Harb Symp Quant Bioi 53: 1005 predict drug efficacy? N EnglJ Med 329: 498-499 (Komentar na pi-Md
1009 (Celijski mehanizmlJ no logienu, ali problematicnu strategiju namernog Izazivanja arilmija
Podrid P-J 1999 Redefining the role of antiarrhythmic drugs, N Engl J Moo ked podloznih bolesnika ;; ciljem da se izabere lerapija koja odgovara
340: 1910--1911 (Razmatra studije sa ibutilidom i sota/%m, sto je individualnim potrebama)
"rasvetlilo" sta je postalo primarno Indlkacija za antiaritmlke; kao Welsh M J, Hoshi T 1995 Molecular cardiology - ion channels lose
dod%~~k nifarmakoloskim merama leeenfa za smanjivanje simptoma i the rhythm. Nature 376: 640-641 (Komentar no Ward-Romano sin
poboljsanje kvaliteta iivola.) drom)
Z84
Vaskularni sistem
ukupni perifemi otpor, koji predstavljajednu od glavnih 61 fQJfDR~, III senzltlzacijom mlOfllamenata za
Ca 2+ inhibicijom fosfataze miozina (Poglavlje 4),
odrednica arterijskog pritiska, i od znacajaje za terapiju
Agansi koji izazlvaju kontrakdJu mogu da:
hipertenzije. - Oslobadaju intracelulami Ca2+ nakon formiranja~
otpor pojedinih del ova vaskulamog stabla, sto odreduje tot trlfo';ata. ostvarenog preko receptora;
lokalnu distribuciju krvotoka prema i unutar razlieitih - DepOIi"isU ~ membranu i tako omoguCe ulazak Ca2t
organa; ovakvi efekti su relevantni za terapiju angine kroz voltatne kalciiumske kanaie..;,..
pektoris (Poglavlje 17), Raynaudov fenomena i cirkula - Omogu6e ,ulazak CaZ+ kroz receptorske kalcijumsk~_
kanale,
tomog soka.
Agensi koJi iza~jvaju relaksaciju mogu da:
aortnu komplijansu (popustljivost) i odbijanje pulsnog
- Inhibiraju ulazak Ca2+ kroz voltatne kalcljumske ka
talasa, sto je znacajno za terapiju sreane insuficijencije nale direktnim putem (npr. nifedipln) ill indireldno, hi
i angine. perpolarizacijom membrane (otvarae! K+ kanala, npr.
tonus vena i volumen krvi ("popunjenost" cirkulacije), kromokaHm);
koji zajedno odreduju eentralni venski pritisak i znaeaj - Poveeaju Intraeelulamu kotleentraclJu cAMP iii cGMP;
ni su za terapiju sreane insuficijencije i angine pektoris; cAMP izaziva inaktlvaciju klnaze laklh lanaca miozlna
i mo!e olakMti izlazak Ca2+; cGMP 58 suprotstSvija po
diuretici (koji smanjuju volumen krvi) opisanf su u Po
veeanJu [Ca2+]i kOje nastaje delovanjem agonlsta.
glavlju 23.
aterome (Poglavlje 19) i trombozu (Poglavlje 20).
eelije iz malih krvnih sudova sintetisu PGE2 , koji je di
rektni vazodilatator i inhibira oslobru1anje noradrenalina
KONTROLA TONUSA VASKULARNIH iz simpatiekih nervnih zavrsetaka, ali ne deluje na trOl11
GLATKIH MISICA bocite. Prostaglandinski endoperoksidni intermedijeri
(PGG 2 , PGH2) su endotelni kontraktilni faktori, a deluju
Kao i druge misi6ne 6elije, vaskulami glatki millie se kontra preko receptora za tromboksan.
huje sa porastom [Ca2+]i, alije veza izmedu [Ca2+]i i kontrak Azot oksid Endotelni relaksiraju6i faktor (endofhelium
cije slabija nego u popreenoprugastom iIi srcanom misi6u derived relaxing jacttJr - EDRF) otkrili su Furchgott i
(Poglavlje 4). Vazokonstriktori i vazodilatatori deluju tako Zawadzki (1980), a kasnije su ga Moncada sa saradnici
sto poveeavaju iii snizavaju [ Caz+]i, iliIi uticu na osetljivost ma i Ignarro sa saradnicirna (sUka 14.2, str. 209) identifi
kontraktilnog mehanizma na [ Ca2+Ji. Na slici 4.10 prikazani kovali kao azot oksid (NO). Otkri6e ovog rnedijatora (vi
su eelijski mehanizmi koji su ukljueeni u kontrolu kontrak deti Poglavlje 14) u velikoj med je poodubilo saznanja
cije glatkog misiCa. o ulozi i znacaju endotela. NO aktivira gvanilat ciklazu.
To je naooeito znaeajno kod krvnih sudova otpora, jer
VASKULARNI ENDOTEL se oslobru1a kontinuirano, izaziva vazodilataciju i dopri
nosi fizioloskoj kontroli krvnog pritiska. Pored toga sto
Novo poglavlje u razumevanju vaskulame kontrole pocelo izaziva vazodilataciju, NO inhibira proliferaciju 6elija
je otkri6em einjenice da vaskulami endotel deluje ne sarno vaskulamih glatkih rnisica, inhibira adheziju i agregaci
kao pasivna barijera izmedu plazme i ekstracelulame teeno ju trombocita i inhibira adheziju i migraciju monocita;
sti, nego i kao izvor brojllih potelltnih hemijskih medijatora. shodno tome, on moze da ~titi krvne sudove od stvara
Oni aktivno kontrolisu kontrakciju glatkih milliea i uticu na nja ateroma i od tromboze (videti Poglavlja 19 i 20).
funkcionisanje trombocita i mononukleamih 6elija: znaeaj Peptidi Endotel luei nekoliko vazoaktivnih peptida.
na uloga endotela u hemostazi i trombozi prikazana je u C-natriuretsKi peptid, koji je srodan atrijainom natriuret
Poglavlju 20. Nekoliko razlieitih klasa rnedijatora postoji u skorn peptidu (Poglavlje 17) i adrenomedulin (vazodila
endotelu (slika 18.1). !atomi peptid, prvobitno otkriven u tumoru nadbubrega
- feohromocitomu - ali se javlja u mnogim tkivima,
Prostanoidi (videti Poglavlje 15) Bunting, Gryglewski, ukljueujuei i vaskulami endotel) su vazodilatatome sup
Moncada i Vane su 1976. godine otkrili prostaglandin stance. Angiotenzin II, kojeg fonnira angiotenzin-kon
12 (PGI z; poznat i kao prostaciklin), uvelo nas je u ovu vertujuCi enzim (ACE) na povrini endotelnih celija (vi
epohu. PGIz relaksira glatke mi~i6e i inhibira agregaciju deti dalji tekst), i endotelin, m06ni su vazokonstriktorni
286 trornbocita tako ~to aktivira adenilat ciklazu. Endotelne peptidi poreklom iz endotela.
VASKULARNI SISTEM
IL-1,
! 1
PUKOTINASTI
SPOJ
elektroton!Cko
sirenje endotelne
hiperpolarizaclJe
Sllka 18.1 MedlJatori poreklom iz endotela. Shama prlkazuJe neka od vaznijih konstriktivnih i dilatatornih medijatora pore
klom i~f'ndotela; ve6ina (ali ne BV!) vazokonstriktora takode izazivaju mitogenezu glatkih misi6a, dok vazodilatatori uglavnom
inhibiraju mitogenezu. (A, angiotenzin; ACE, angiotenzin-konverluju6i anzim; AT i , angiotenzinski AT1-receptor; TP, prostanoldni
T receptor; ETA/(S)' endotelinski A (I S) receptori; NPR, receptor za natriuretski peptid; IP, prostanoldni I receptor; K'R' ulazno
ispravljaCki kalijumski kanal; Na+/K+ ATPaza, elektrogena pumpa; Gq , G-protein; IPs. inozitoI1,4,5-trifosfat; DAG, diacilglicerol;
IL1, interleukin 1; ACh, acetilholin; SK, bradikinin; 5-HT, 5-hidroksitriptamin; EDHF, endoteln! hiperpolarlsu6i faktor; EEl, epok
sieikosatetranoicna kiselina; PG, prostaglandin; CNP, C natriuretski peptid; El-1, endotelin 1) :
~~~------------~----------)
Endotelni hiperpolarisuCi faktor(i) (EDHF) Endotel koji paradoksalno hiperpolarise vaskulame glatke misi
zavisna dilatacija krvnih sudova u odgovoru na neke ce aktiviranjem ulazno ispravljackih kalijumskih kanala
medijatore (ukljucujuci acctilholin i bradikinin) moze (koji se mogu blokirati jonima barijuma) i elektrogene
da perzistira uprkos potpunoj inhibiciji sinteze prosta Naf/K+ pumpe (koja se moze blokirati uabainom).
se ~ktiviraju samo u odgovoru na povredu, upalu itd., kao npr. raju i kloniraju gen za ovaj peptid u vrlo kratkom vremenu.
PGIz' Neki iz ove poslednje grope mogu biti funkcionalno su Tri gena kodiraju razlicite sekvence (ET-l, ET-2 i ET-3), a
viSni, moZda predstavljaju tragove (ostatke) mehanizama ko svaki od njih ima karakteristiean izgled "pastirskog tapa"
ji su bili ZDaeajni za n~e evolucione pretke, ili jednostavno zahvaljujuei dverna unutrasnjim disulfidnim vezama. Ove
predstavUaju rez~rvu, koja je spremna da se aktivira u slueaju tri izofomie razlicito se distribuiraju (tabela 18.1), ~to uka
pojave nekog vaskulamog ostecenja. Ovakvi "viSkovi" kom zuje da endotelin ims funkcije i izvan kardiovaskulamog
plikuju interpretaciju kod eksperimenata u kojima se koriste sistema, ito je potkrepljeno i rezultatima dobijenim na mi
"knockout" zivotinje sa mutiranim genima. Na primer, acetil sevima kod kojih je genski kod za ET-l poremeecn (videti
hoHn relaksira arteriole (iz mi~ica) kod normalnog soja miSa, dalji tekst). ET-l je jedini endotelin prisutan u endotelnim
uglavnom tako sto oslobada NO; on takode rel3ksira krvne celijama, a ima ga i u mnogim drugim tkivirna. Njegova
sudove kod "eNOS knockout" miseva, odnosno jedinki bez sinteza i dejstvo shematski.gu prikazani na slid 18.2. ET-2
gena za eNOS (endotelna sintaza NOr eNOS), tako sto oslo je mnogo manje r,asprostranjen, ali ga ima u bubrezima i
bada EDHF umesto NO. crevima. ET-3 je prisutan u mozgu, plucima, crevima i nad
bubremoj zlezdi. ET-l sc'sintetise 1Z prekursorskog mole
Entodel u angiogenezi .\ \ kula koji sacinjava 212 ostataka (prepro-ET); taj prekursor
Kao sto je pomenuto u Poglavlju 7, funkcija vaskularnog prelazi u "vcliki ET-l" i na kraju, pod uticajem endotelin
endotela kao barijere znacajno se razlik'hje kod razlicitih Of konvertujuceg enzima, cepa se u ET-I. Kidanje veza ne de
gana, a njegov razvoj tokom angiogeneze kontrolisu neki sava se na uobicajenoj Lis-Arg ili Arg-Arg poziciji, nego
faktori rasta, ukljucujuci i one nespecifiene, kao sto j e vasku izmedu aminokiselina Trp-Val, ~to ukazuje na vrio netipieou
larni endotelni faktor rasta (vascular endothelial growth fac endopeptidazu. Konvertujuci enzim jc metaloproteaza i in
tor VEOF) i faktori specifien! za tkivo, kao sto je VEOF hibie ga fosforamidoD. Veliki ET-l se konvertuje u ET-l
endokrinih zlezda. Oni ucestvuju u procesu reparacije, ali i unutar celije, ali i na povrsini eelija endotela i glatkih misi
u patoloskim situacijama, ukljucujuci rast tumQra i neova ca. Stimulatori sinteze endotelina su brojni - vazokonstrik
skularizaciju oka kod pacijenata sa diabetes melitusom, sto torot medijatori koji se oslobadaju tokom patoloskih insul
moze izazvati slepilo. Ovi faktori i njihovi receptori potenci ta, ukljuEujuci aktivirane trombocite, endotoksin; trombin,
jalne su korisne mete u razvoju llovih lekova i terapija (ukIju razli6ite citokine i faktore rasta, angiotenzin II, antidiuretski
cujuci i genske terapijc; Poglavlje 53). hormon (arginin-vazopresin), adrenalin, insulin, hipoksiju i
smanjen pritisak smicanja (shear stress). Inhibitori su NO,
ENDOTELIN natriuretski peptidi, PGEz, PGI z' heparin i povccan pritisak
Otkrice, biosinteza i sekrecija smicanja. Ranije se smatralo da se ET-l stvarade novo i da
Hickey et aI. su 1985. godine opisali vazokonstriktorni fak se ne deponuje unutar eelija, ali sekrecija ET-l moze da se
tor koji proizvodi kultura endotelnih celija. Yanagisawa et javi mnogo brZe ncgo sto bi se ocekivalo, ako hi se na nama
aI., (1988) identifikovali su to kao endotelin, peptid sa 21 zaj uvek sintetisao novi nadra~aj kao odgovor ns istezanje
aminokiselinskih ostataka, kada su uspeli da izoluju, analizi i postoje dokazi da se preformirani ET-I moze deponovati
Tabela 18.1 Distribucija endogenlh endotelina i podtipovi endotelinsklh receptora u razlicitim tklvima
1 2 3 ET... ETa
Endotel ++++ +
Glatki misi6 + ++
Bubrezi ++ ++ + + +t
Crava + + +++ + +++
Nivoi ekspresije endotelina iii receptorske iRNK llill imunoreaktivni endotelini: ++++, najvisi; +++, visok; ++, umeren;
+, nizak (Masaki, 1993).
288
""...,.,..."" SISTEM
f-
Tirozin kinazaiMAPK
1
Ekspreslja gena Krvni prltisak
Fosfolipaze A2, C, D / Vazospazam
Inozitol trifosfat Mitogeneza Proliferacija glatke
Ca2+
protein kinaza C J
r ~
~ Kontrakclja
muskulature
Aktlvacija oso~ine
hlpotalamus-hlpofiza
Silks 18.2 Sinteza i dejstva endotelina1 (ET.1). Shema prikazuJe samo najvaznija dejstva. IL-1, interleukin 1; LDL, lipopro
tein male gustine; PGI 2, prostaglandin 12; NO, amt oksld.
u endotelijalnim 6elijama, ali yerovatno ne moze u granula receptora vezanih za G-proteine (Poglavlje 3). ET-l prven
rna. Mehanizmi oslobadal1ja ovako deponovanog ET-l nisu stveno aktivira ETA-receptore.lnformacionaRNK za ETA-re
jori uvek razjasnjeni. Koncentracija ET-l u plazmi je mala ceptor postoji u velikom broju ljudskih tkiva, ukljucujuci i
5 pmolll) u poredenju sa koncentracijama koje aktiviraju vaskularni glatki misi6, srce, pluea i bubrege, Nije prisutna
endotelinske receptore"ali.koncentracije u ekstracelularnom u endotelu. Odgovori preko ETA-receptora obuhvataju va
prostoru izmedu endotela i vaskularnog glatkog misiea vero zokonstrikciju, bronhokonstrikciju isekreciju aldosterona.
vatno su mnogo vece, a antagonisti endotelinskih receptora ETA-receptori su vezani sa fosfolipazom C, 8to stimulise
(videti dalji tekst) izazivaju vazodilataciju kada se infuzijom razmenu Na+~H+' protein kinazu C i mitogenezu, a izaziva
direktno daju u brahijalnu arteriju, u skladu sa tonickom va i vazokonstrikciju putem inozitol trifosfata (IP3) (Poglav~je
zokonstriktomom aktivnoscu ET-l u vaskulamim sudovima 3). Postoji nekoliko selektivnih antagonista ETA~receptora,
otpora. ET-l ima poluvreme eliminacije kra6e od 5 minu ukljut:ujuci BQ-123 (ciklit:ki pentapeptid) i nekoliko oralno
.ta, uprkos mnogo dugotrajnijem delovanju, sa prvenstveno aktivnih nepeptidnih lekova (npr. BMS182874, koji je deri
plu6nim i bubreznim klirensom. Smatra se da urinama eks vat sulfonamida), ETB-receptore podjednako aktiviraju Bve
krecija ET-1 predstavlja odraz sinteze u bubrezima. tri izoforme endotelina, ali je sarafotoksin S6c (peptid od
21 rezidua koji ima obik pastirskog stapa endoteUna i izolo
Endotelinski receptori i odgovori van je iz otrova zmije Atractaspis engaddensis) selektivni
Postoji najmanje dva tipa endotelinskih receptora, koji su agonist i pokazao se korisnim kao fannakolosko sredstvo
oznaceni kao ETA i ETB(tabela 18.2). Oba pripadaju familiji pri izucavanju ETB-receptora. Informaciona RNK za ETB-re- 289
POGLAVUE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA
Masaki, 1993.
I
I ceptor je uglavnom prisutna u mozgu (narocito cerebralnom sintezi tireoglobulina (koncentracija ET-1 u tireoidnim
\ ~(Qrteksu i cerebelumu), a umereno izraZena u aorti, sreu, folikulima je izrazito visoka).
~luCima, bubrezima i nadbubre.znim zlezdama. Nasuprot kontroli uteroplacentalnog krvotoka (ET-l je prisutan
~TA-receptoru, ETBje u velikoj meri prisutan u endotelu, ali u veoma visokim koncentracijama u amnionskoj tecno
j e prisutan i u vaskulamom glatkom mi~icu, kao i ETA-recep I
sti).
tor. Receptor na endotelu naziva se ETBI' a podtip na vasku "" renalnom i cerebralnom vazospazmu (slika 18.3).
lamom glatkom miiCti se naziva ETB2' na osnovu antagoni razvoju kardiorespiratomog sistema (kada je ET-I gen
sta koji su
selek;tivni za pojedine podtipove rec~ptora. Ago eksperimentalno ukionjen, do~lo je do patolo~ki izme
nisti koji deluju na ETBI receptore izazivaju vazodiJataciju njenog razvoja faringealnog luka kod takvih miseva, a
tako ~to stimuH~u produkciju NO i P0I2 Nasuprot tome, homozigoti su uginuli od respiratorne insuficijencije pri
preko E1'1I2 receptora se izaziva vazokollstrikcija. rodenju).
Funkclje endotelina
ET-l je parakrini medijator, pre nego cirkuli~uci hormon,
SISTEM RENIN-ANGIOTENZIN
iako stimulise sekreciju nekih hormona (videti dalji tekst).
Aplikacija antagonista ETA-receptora u brahijalnu arteriju Sistem renin-angiotenzin sinergisticki deluje sa simpatiCkim
pojacava krvotok u podlaktici, sto ukazuje na to da ET-1 nervnim sistemom. On takode stimulise lucenje aldosterona
moze da se stvara kontinuirano u krvnim sudovima otpora i igra odlucujucu ulogu u kontroli ekskrecije Na+ i zapremi
i da doprinese tonusu vazokonstriktora i kontroli periferne ne tecnosti, kao i vaskulamog tonusa.
vaskularne rezistencije. Endotelini imaju jos nekoliko mogu Renin je proteoliticni enzim koji se luei iZjukstaglome
6ih funkcija, ukljucujuci i uloge u: rularnog aparata (slika 23.2). Kontrola sekrecije renina (sli
ka 18.4) sarno je delirnicno razjanjena. Sekrecija se javlja
1\ / oslobadanju razlicitih hormona, pa i atrijalnog natriuret kao odgovor na razliCite fizioloske stirnuluse, ukljucuju6i
, .; skog peptida, aldosterona, adrenalina i hipotalamiekih i smanjenje koncentracije Na" u distalnom tubulu, kao i pad
pituitamih hormona. renalnog perfuzionog pritiska. Renalna simpatieka nervna
aktivnost, agonisti I)-adrenergickih receptora i P0I2 direkt
no stimulisu lucenje renina, dok angiotenzin II izaziva po
vratnu inhibiciju. Atrijalni natriuretski peptid takode inhibi
Uloga endotela u kontroli ra sekreciju renina. Macula densa (poseban deo distall10g
vaskularnog glatkog mlslca tubula u blizini jukstaglomerulamog aparata) bogataje NO,
ali objasnjenja vezana za efekat NO na oslobadanje l'enina
Callje endotela oslobadaju razli~te vazoaktivne supstan- . su vrlo kontroverzna - prema l1ekima ga on stimulise, a pre
ce, ukljubJjuci prostaglandin 12 (vazodilatator), azot ok rna drugima ga inhibira. Renin se veoma brzo eliminise iz
sidjNO, vazodilatator) i and(;telin (vazoko~ktor . plazme. On deluje na angiotenzinogen (globulin plazme koji
Veqlna vazodilatatomlh supstan npr. acat hoiln I brad! se stvara u jetri), izdv~iajuci dekapeptid, angiotenzin 1, iz
kinin) deluju preko endotalne produkciJa NO. NO poliCe
N-terminalnog kraja proteina.
izarginina i proizvodi sa kada u endotelnim 6elijama do
Angiotenzin I per se ne pokazuje neku znacajniju aktiv
de do porasta [ Ca 2 <JI.
NO Izaziva relaksaciju glatkog misl6a poveeavajuci for nost, ali se putem ACE konvertuje u oktapeptid, angioten
miranje cGM!?,. zin II, koji je snaZan vazokonstriktor. Angiotenzin II moze
Endotelin je snatan vazokonstriktoml peptid dugog dej se dalje cepati pomocu enzima (aminopeptidazaA i N) koji
stva, oslobada sa it endotelnih cellja delovanJem vise uklanjaju pojedioe rezidue aminokiselina, to daje angioten
hemijskih i fizlckih faktora. Nije ogranicen sarno na krvne zin III i angiotenzin IV (slika 18.5). Oni se smatraju manje
sudove, a nJegova fizioloska uloga jos niJe razjasnJena. vaZnim, ali danas je poznato da angiotenzin III stimulise
~90 sekreciju aldosterona i ima uticaja oa stvar~je Zedi. Angio
VASKULARNI SISTEM
r~ Ro 46-2005 (mgfkg)
til
'i& o 3
'2"
~
(J)
~
Q
........
(II
E
'N
.c~::.l
.c
:::I
.~
,::.;
,::.; Angiotenzin
.9
e
Q. ~ ACE inhibltori]
Angiotenzin IT
~
Antagonlsti
til AT1 podtipa
'2"
receptora %8
'fE angiotanzlnII
(J)
"*--
E
~
:::I
~
.lI!
.9
e
Q.
Po<:etna 30 60 90 120
vrednost Vreme posle SAH (min)
Bilka 18A Kontrola oslobadanja ranlna i formlra
nje i delovanje angiotenzina II. Mesta delovanja lekova
koji inhibiraju kaskadu, (ACE, enzim konvertaze angio
~ tenzina; AT1, receptor angiotenzina 11, podtip 1) )
Poglavlje 27).
rast celija u sreu i arterijama', llJegOYP . PQnOvnQ .p"e~jmanj e-(simpatikomimelski.. P.1J1{I1!},
Ovi efekti zapocinju dejstvom AT l-receptora, vezanog za G-pro i.~g2t.~J~12~i!gji . g\.lJJ,lj!lprflk() 5:-];i!<kQk,;sitriptaminskihrl~.
tein, preko istih intracelulamih puteva fosforilacije tirozina koje ko netora f5_tJ'T'\ tina 2 . lD tak d' . . k ....:1,...
.~*._.~.~" .A.MJ~~.l;:v., ..~.,L.....,.. '. " 0 el?'az;lvajJl.. vilrzo.. OJlSMJ!l!,Q1]IJ
riste i citokini, npr. JaklStat put (poglavlje 3, Marrero et aI., 1995). (poglavlje 12).
Prostagland~n E2 o.2-agonisti,
Simpaticki nervi lnhibicija oslobaCianja NA Poglavlja 9,11,15
gvanetidin
Endotel Pojacano oslobaCianje NO Acetilholin, supstanca P PoglavlJe 14
CNS Vazomotoma inhibicija Anesteticl, metildopa Poglavlja 11 i 35
Enzimi Inhlbicija ACE Kaptopril Ovo poglavlJe
ANGIOTENZIN trainom
"~._.ac v",.,..t',,nstrikc'
,~....~,.,...."'4>."'e.._...... ,,JJQ.n!~...E
n dotel"ill! 8U JOIl!
. x SUwr.lA1jl
_n.1<..'" vazo
Fizioloska uloga sistema renin-angiotenzin vee je opisana. konstriktori nego angiotenzin II. Posta se jos ne primenjuju
Angiotenzin II je izrazito snatan vazokonstriktor, otprilike u klinickoj praksi, njihov fimnakoloSki znaCaj, kao j kod
40 puUt jaCi od noradrenaIina, u poviavanju krvnog priti allgiotcnzilla II, verovatno 6e se ispoljiti preko lekova koji
ska. NJegovi perifemi efekti slieni Btl efektirha agonillW utieu na kardjovaskulami sistem tako ~to smanjuju njihovo
ul-adrenergicklh.receptora po tome sto uglavnom utieu,na stvaranje iIi delovanje.
kutani splanhnieni i renalni krvotok, aslabije deluju.na,lQ;~
votoku.mozgu i skeletalnim misicima.Nelro.ris.~.lLkii LEKOVI KOJI IZAZIVAJU VAZODILATACUU
nickoi nrwi a niego" f,ft-~L-nl~l<I.; x~ v.
., _ _;l..$-, ..... , . . ~.. . , ..~.4~.... W~AJ..zna~J ,JelLcmJ.eIllCl,.
Veeina vazodilatatora su klinicki znaeajni, i koriste se u tera
d~.~i lekovi {nprm!<!p..~J!~~~l1~Jh videti dalji tekst)
piji uobicajenih stanja ukljucujuci hipertenziju, srCane pore
utieu. na ~a~diovaskulami sistem ta;kostgsl11@jllj1J: tlJe.g():y().
mecaje i anginu pektoris.
fOnnlrallJe 1 delovanje...
(
ANTIDIURETSKI HORMON VAZODILATATORI SA DIREKTNIM DEJSTVOM
Postoji nekoliko mesta na koje lek deluje s cilje~ relaksaci
Antidiuretski hormon je peptidni hormon poreklom iz zad
je vaskularnog glatkog milliea. Dna obuhvataju ulazak Ca2+
njeg remja hipofize (Poglavlje 27), Znacajan je po svom
bilo direktnom blokadom voltaznih kalcijumskih' k3nala Hi
delovanju u bubrczima (razmotreno u Poglavlju 23), ali je i
hiperpolarizacijom. zatim oslobadanj e Cal';' iz sarkopIazmat~
~naZan vazokonstriktDIcU.kQtiinekimdmgim.kl;wimsudo.v..b
skog retikuluma iii njegovo preuzimanje nazad u retikulum,
ma, ~jegovief~k;1iJ).~~j!t~J?!,e!g,(tY~lJiZli~i!!!~,~1Qm~ kao i.enzime koji odreduju osetljivost na Cal", Antagonisti
JY, iY2)' Retmcija.te.cnostiostaruje se.pr.ekoYzn:gmt9!!i. kalcijuma, otvaraei kalijumskih kanala i lekovi koji uti~u
javlja se I'ri nislql11k,Q~~1pjia,m~lWtjJ,tiJ,J.fe:tskQghqnPo
na citoplazmatske koncentmcije cikliOOih nukleotida pred
. na u plazmi i ukljutujea.tiviIa,p,je a9lttlUat <:ik1~ \l r~~:
stavljaju primer za Dve mehanizme. Piridinski lek, 1'27632,
nim sabirnim kanali!ll.~. y~~~~!!nW.ijIlJie~QStx~l'.!!it!1'!~~?M
izaziva vazodilataciju tako ~to inhibHe Rho-protein kinazu,
~-:~e~()rlli.~!1t~?~PJ~Yi! vec~kgn2~~!!.ij.~il:lltj4ilJl'(i:!~~ .'
i tako selektivno inhibira kontrakciju glatkog miSiea, iOOi
honnona i ukljucuje ~!1-y.~jJQ.~f()l!pa~flN~jvideti Pogla-~
bisuei i senzitizaciju Ca2T, Nova grupa vazodilatatora je na
~Ij e ~~giUr.f<ts19J1Q!!!l.()l:l~i,ya~I!!!.~raliz?Y~l!.~l:lZO pomolu!
Tak d 91.l:lL~!9JYP!lj!!.4.ij
!Wn__ . . m~!~.J:.i~~e
. . .... iJq)roname sudoye.
... ~""''''''''''A''A''''.''
o e.lJ,;H2~.1.nfiJ~~ygY~1I!t!<;~ mm9~i!1pr~~alltrQil:ltestinal1}i
Antagonisti kalcijuma
. r'll:t.~t:il:li)} tako i~~v!i11J:>9QJ!1imd!l~ztq~Y~. :r(mekrulJi~lCQ;
Blokatori kalcijumskib L-kanala (antagonisti kalcijuma) de
~istill. terapiji pacij enata.$a.lqy~~jem.e?ofag~f!lnih;V:!.\f,.ik.~lt
taljno su prikazani u Poglavlju 17. Oni izazivaju generalizo
!. p()~Q~.~ip~tteU:z:jJ{)ID,.preH~gO . ~tQe QgreQLq~t1nitiY!!{t
vanu arterijsku vazodilataciju, mada jacina pojedinih pred
~erl:l:p'1J.!iI!.l:lI$().l!!ll()gi, gl:l~9~gellterQI9;z;i YiseY()1~.9!!ptim.WJ.~:.
stavnika varira u zavisnosti od regionalne vaskulature. mi.;,
.. J~91i.tr~tidineautorizovana napomena; Poglavlje 27).
~<k.9J2iJ;ilmJ.i!1Rr, mf!!!!.R,in),J'.!~Y.!X~,~~~lHj.~,.~~...YJ~~~ll!Jlli
glatki.lpj~.iP, ?O~,~~"dellfj~ina.sri.e;.diItia.zeoLje.PQ"
ENDOTELIN
..yQj?.J~P..~!!1~.QstiizmedlL11.iili, tlQ4nQJQIRe..Jii.hidrop.iridi
Endotelini su razmotreni u prethodnol11 tekstu; kao ~to je .ni sa.1!r:z:i.mJ;l!'ti.s!"Q1!lo.~i,n!l.gQy'J~de.d~ret1ekslle.tahikat;d.ij.e.
receno, njihovo dejstvo je vazodilatatomoi vazokonstriktor . :i:1>0g!oga ,stt,l sni~Y!tjll.[t;mipriti~."IQ.stJje~oga4a~ed
Jt9.,.. !:IlJ!~~~!~d1!i~LY.!l~gJs:.Q!lJ!~kcije"Jutrayeru;k.I:l.~mlil9!iW. verapamila i diltiazema,bc;lZQ1!~ra~toj onisni~aYaj),l~i
i~iYll:p~!l!a2;llu. y~().QH~t1i19ij.l:l,J~r~6~~1l.!.:lra,~.~tl.()l11i .?1.l~.~:
Ovaj mehanizam predstavlja znacajnu vezu izemdu melabolickog ganskih nitrata, koji pre svega vrse dilataciju krvni:jsudova
stanja celije i funkcije membrane, a derivati sulfonilureje izaziva kapaciteta i misicnih arterija, on deluje jednako na arterijske
lat cikl.~,. Oni deluju na membransku foOnu aVog enzima, MEHANIZMOM DELOVANJA
Inhlbltori renina
roeito oruh sa pojaeanom sekrecijom renina (npr. koji primaju
C-terminalni Kaptopril
dao angiotenzina I
-~!(
Slika 18.7 Aktlvno mesto anglotenzln-konvertujuceg enzlma. A Vezivanje anglotenzina L B Vezivanje Inhibitora kapto
prlla. koji je analog terminalnog dipeptlda angiotenzina I.
~96
VASKULARNI SISTEM
HiperteriZija
Srcana insuficijenciJa Diste receptora za angiotel1ziD II, uz ~_Q[l!lno aktivnih
StanJe poslelrifarktainiokarda(pO!~ebIiOkoddlsfunkdje eistih antagonista ATl-receptora (npr.' losl!renf sUka 18.8) .
komora,cak,1 U bla:gom stepenu} , ACE nije jedini enzim sposoban da fonnira angiotenzin II,
. F?l'Ieljel'ltl~yisQklmrizikolTJod '>.I,!Ihem1jlske.Qol.es1ti.srcli!.r a l1i.t1ulUl$oju ne inhibisu ACEI) predstavlja alternativno
_
~ P,ij~Q?n?~~_,_ry~~pp~tij, _: :--:Y;:(; -d ._v
resenje. Nije poznato da li su alternativni putevi fonniranja
Prog-,"e~i\fna renainainslJflciljenc1ja:. angiotenzina II znacajni in vivo, ali ako je tako, antagonisti
~ 0
-60
Kllnl6ka prlmena
Kli~ieka prirnena ACEI nave~aje u uokvir~norn tekstu.
-86
~~~~
Kaptopril se u pocetku koristio u dozarna za koje se kasnije
pokazalo cIa su prevelike. '!:J,~~g.Y~1!l&im4.dQ~~jza~iy{t,g Angiotenzin 11 (pmol/min)
je o~pu,poremeCajJlkusa" neutropeniju, i. t~hl<:ll. proteinuriju,
"Ovaf;;od~l n~ieljenih efekata uoc~n' je ik~d terapij~ pe
nicilamjn~m (Poglavlje 16), koji takode sadrZi sulfhidrilnu
grupu, pa se smatralo da 5e ovi efekti mogu pripisati tom he
mijskorn svojstvu molekula, a ne inhibiciji ACE, kao takvoj.
~
Moksonldln,
Klonidln,
Mltlldopa
A[ Angiotenzinogen
_ ______________ _ _____________________________________ J ~----
/_ _ _
Slika 18.9 Dijagram koji prikazuje glavne mehanizme ukljucene u regulaclJu arterlJskog krvnog pritiska (eme linija) i
masta daJovanja antihipet1enzivnih lekova (boksovi + zelene linije). (NA, noradrenalin; AI, angiotenzin I; All angiotenzin II; ACE,
angiotenzin-konvertuju6i enzim; NO, azot oksid; ET- endotelin 1)
ju, zasnovane na proliferaciji ceUja glatke muskulature u me asimptomatska), bez pojave neprihvatljivih nezeljenih dejsta
diji arterija otpora, sto smanjuje odnos precnika lumena i de va, zbog toga je znacajna klinicka potreba i ulaZu se veliki na
bljine zida tih krvnih sudova i povecava periferni vaskularni pori da se odrede zadovoljavajuCi terapijski rezimi. Terapija
otpor. Uloga celijskih faktora rasta (ukljucujuCi angiotenzin ukljucuje nefarmakoloske mere (npr. intenzivnu fizic~aktiv*2""
II) i inhibitora rasta (npr. NO) u evoluciji ovih strukturnih ""nosfsmiiillel1'lilioS'sornnshraiirsmanJenje unosa zasi6el1ih
promena trenutno predstavlja temu od najveceg interesa za masnih kiselina, poveean unos vo6a i vlaknastih materija,
vaskularne biologe i potencijalno je znacajna za terapijsku smanjenje telesne tezine i unosa alkohola) nakon cega sledi
primenu lekova poput ACEl. kontrolisana primena lekova, pocev~i od6i1ifik.()ji su se poka~
", " __ "_",.,,,,,,/,,~,.,-,""'P,',-J"',N,'" ," .-, ", ",", , .
zati efikasnim i kod kojih je verovatnoea pojave nezeljenih stenoza - suZenje valvula, hipertenzija). Karla minutni vo
dejstava najmanja. U poeetku, za sniZavanje krvnogpritiska lumen opada, dolazi do povetanja zapremine teenosti, de
korisceni su gang/ijski blokatori, blokatori adrenergickog ne limieno zbog toga Mo poveeanje venskog pritiska izaziva
urona f~re~itJPoglavlje 11), koji su izazivalizastraujucu povecano stvaranje recnosti u tkivima, a delimieno zbog to
kolicinu ne.zeljenih efekata u terapijskim dozama i dallas se ga sto smanjenje protoka krvi kroz bubrege aktivira sistem
vise ne primenjuju. Terapijski reZimi su se progresivno menja renin-angiotenzin-aldosteron, to izaziva retenciju Na+ j vo
li sa pojavom lekova koji se bolje podnose. a~~fL, de. Bez obzira na uzrok, izgledi za odrasle sa sreanom insufi
il~~.~loJ:,q;~OS uvek !,m~obiCa cijencijom nisu sjajni: 50% pacijenata sa najtezim oblicima
Je~!l po~a~~dpacijenata koji. 1ljru)ce. ~.clravi. Oni umire u roku od 6 meseci, a 50% onih sa blagom i umere
otkJanjanju poveean rizik od sloga koji prati hipertenziju i nom formom bolesti umire za 5 godina.
smanjuju rim od infarkta miokarda. Njihova neZeljena dej Vdo pojednostavljen dijagram sekvenci dogadaja pri
stva mnogo su blaia nego llto je to slucaj kod lekova kao 8to kazan je na slici trw. NefarmakoloSke mere, kao sto je
je metildopa iii gvanetidin. Kod pacijenata sa umerenom ili restrikcija soli u i~. imaju znacaj, ali lekovi su neop
teskom hipertenzijom, pritisak se cesto moze kontrolisati bez hodni da bi se ub~i1i simptomi, kao ~to su ederni, umor i
pojave nezeljenih efekata. tako 8to se kombinuju male doze dispnea, i poboljsala~rognoza pacijenata. -iQg~onisX,L
razliCitih lekova sa komplementarnim mehanizmom delova .~I.-:~!ID~iCkih J.e~torai.spimnpl3ktQQ"po~li su .se
nja (npr. diuretici, cijaje efikasnost ogranieena time tgJ~oja . efUca~l.~ iprodubvalisu fivo! pllccij~l;)tima sa ovim pore~
~x!lj:IJ.Jl~ti'!1!Q~tr:~a u.plazmi,.kombinuju se ~ACEl"kojj ltlecajel.l'hJa~O jeprognoza i.dalje nepovoljna.uprkos optic
.~~2ILitJjusW~!~~~gj~tellZip,)~ to je bolje nego poveea malnojterapiji. Lekovi mogu cia deluju na nekoliko nacina:
vanje pojedinaene doze jednog agensa, jer je njegova efika U)/.i!J,fI,~flf.g.iJUJll{iIIl;,*!t. Diuretici (poglavlje 23) su va
snost cesto ogranicena homeostatskim mehanizmima. Velike zni jer pojacavaju izluCivanje vode i soli, naro~ito ako je
doze antihipertenzivnih lekova eesto nisu posebno efikasne
tokom hronicne primene i cesto izazivaju nezeljena dejstva.
ACEI iblokat{)rikalcijumsldh lainaJa(kalcijumski anta
go~Isfi) kori~tes~ sa~i' iii ~ k~~bh{~ijI:~~tagonistiAT l-re
~~~Yfi$~~ ....",
SRCANA INSUFICIJENCIJA
Poremecaj kqji lezi u osnovi srcane insufic!iencije (Pogla
vlje 17) je smanjenje minutnog volumena ispod nivoa koji
je potreban za zadovoljenje metabolickih potreba organizma
tokom fizickog napora (a konacllo, i u stanju mirovanja).
Moze biti izazvana oboljenjem samog srcanog misica (naj
cesee, ishemijska bolest srea) iIi cirkulatomim faktorima
kao 8to je prekomemo poveeanje zapremine tecnosti u cir
kulaciji (npr. insuficijentne valvule ili arteriovenski santovi Slika 18.10 Pojednostavljena shema koja prikazu
izazvani urodenim anomalUama)* iii povecan pritisak je patogenezu razvoja arcane insuflcljencije I mesta
delovanja nekih lekova za njenu terapiju. Simptomi
Takozvane bebe sa otvorom u srcU}} (<<hole-m-llie-heart}}) imaju srcane insuficijencije posledica su smanjene perfuzije
atrijalni Hi ventrikulami septalni defekt, ~to dovodi do preusmera tkiva, edema i povlsenog centralnog venskog prltiska /
vanja toka krvi iz dela cirkulacije sa ve6im u deo sa manjim prj (ACE, anglotenzin-konvertujuci enzim)
00 tiskom.
Tabela 18.4 Antlhlpertenzivi U svakodnevnoJ primen!
1M - infarkt miokarda
"Videti Poglavlje 23.
bVidetl Poglavlje 11.
prisutan plucni edem. Kod hronicne insuficijencije srca, svi suficijencijom, naroeito ako se Ieee diureticima.~se su
lekovi za koje se pokazalo da poboljsavaju prognozu, ispiti protstavljaju ovoj pojavi. Blokirajuci stvaranje angiotenzina
su na pacijentima tretiranirn diureticima. II,oni smanjuju vaskularnu rezistenciju, poboljsavajuci perfu
Inhlb!tt}jlAJ.i}hJJ!_lCnJJJ:~."ngj!!!Gll!iJ!:J!I!1l!!!e!1!!, Ovaj ziju tkiva i smanjuju6i naknadno srcano opterecenje. Takode
sis~prekomemo aktiviran kod pacijenata sa srcanom in- izazivaju natriurezu, tako I1to inhibiraju lucenje aldosterona i 301- -
-
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTE~E ORGANA
redukuju direktni stimulativni efekat angiotenzina II na reap nata koji pate od hronicnih brzih atrijalnih tibrilacija ili kod
sorpciju Na- i HC0 3- u pocetnom segmentu izuvijanog dela pacijenata kod kojih se simptomi zadrZavaju upJ'kos terapiji
proksimalnog tubula. Najznaeajnije od svega - oni produ~a diureticima i ACE!. Digoksin ne smanjuje mortalitet u ovoj
vaju zivot. Trenutno su u toku cksperimenti koji treba da po poslednjoj grupi pacijenata, ali ublliZava simptome i smanju
kaZu da Ii su antagoclstiATl (sami iii u kombinaciji sa ACEI) je potrebu za bolnickim leeenjem. Nasuprot tome, inhibitori
jednako dobri (iii boJji) od samih ACE1. Anm.2~E nij~,"" PDE (npr. amrinon, mllrinon) akutno pojacavaju minutni
jeqwi stim1.lI~t()t:s,~k:r~tie aJ4Qst~9ua, R, tQkQ};U.br9.P!~e,pri.-" volumen, ali povecavaju i stopu smrtnosti kod srcane insufi
mene ACEI, konc~ntracije a!d.pster()na u((irky.jaqiji vf!icaju, eijencije verovatno zbog srcanih aritmija. Dobutamin (selek
se navrednostipretenJ.pije(proces poznat kao "beg aldostero tivni agonist ~l-adrenergickih recepto~; Poglavlje 17) apli
na"). Ovo je predstavljalo osnovu za izuCavanje efekata kom kuje se intravenski ako je potrebno postiCi brz odgovor za
binovane primene spironolaktona (antagonist aldosterona, kratko vreme, na primer nakon hirurskog zahvata na sreu.
r~~g=tj~~:~~:;=:~T~estanak
STANJA SOKA I HIPOTENZlVNA STANJA
~6rmalnog rada srca pracen je potencijalno stetnim aktivi
ranjem simpatickog nervnog sistema, kao i si~tema renin Sokje medicinsko stanje koje karakterise neadekvatna perfu
angiotenzin, sto predstavlja osnovu za primenu lmtagonista zija vitalnih organa, uglavnom zbog vrlo niskog arterijskog
0-adrenergickih receptora. VeCina klinieara je smjicava krvnog pritiska. To dovodi do anaerobnog metabolizma, a
po pitanju ovakvog pristupa zbog negativnog inotropnog stoga i do poveCanog stvaranja laktata. Mortalitet je izrazito
dejstva ovih lekova, ali kada lOU primenjeni u malim dozania visok, Cal<: i pri optimalnoj terapiji ujedinicama za intenziv
koje su se postepeno povecavale, metoprolol, karvedllol i nu negu. Sok moze biti posledica razlicitih povreda, ukljucu
bisoprolol su ubedljivo produtavali pretivljavanje (kombi~ 'juCi bemoragije, opekotine, bakterijske infekcije, anafilaksu
nacija sa drugim efikasnim lekovima),. u dvostruko slepoj (Poglavlje 11) i infarkt miokarda (slika 18.11). Smanjena ko
iji sa placebo.kontrolom. licina krvi u cirkulaciji (hipovolemija) moze biti poslediea
\ 1Jl,~~~G~ Hi direktnog guoitka krvi Hi prem~tanja toonosti iz plazme
pr(menjuje u terapiji akutne sttane insuficijencije, naroeito
u tkiva. Fiziolo~ki (homeostatski) odgovorna ovakvo stanje
ako je ona pracena ishemicnim bolom. Njegova sposobnost
je slo~en: vazodilatacija u vitalnom organu (npr. mozak, sree
lenodilatacije sniZava venski pritisak, a njegovo delovanje
iii bubrezi) podstice perfuziju tog organa, ali na racun daljc
.na arterijsku komplijansu i refleksiju talasa smanjuje sreani
redukcije krvnog pritiska, sto dovodi do smanjene perfuzije
rad. Kombinacija hidralazina (smanjuje naknadno optere~
drugih organa. Idealno bi bilo da postoji ravnoteZa izmedu
cenje) sa organskim nitratom dugog dejstva (smanjuje pret~
vazokonstrikcije u neesencijalnoj vaskularnoj mrezi i vazo
hodno opterecenje) kod pacijenata sa hronicnom srcanom
dilatacije u vitalnim organima. Linija koja deli' normalan
insuficijencijom poboljsava pretivljavanje, iako u manjo]
fizioloski odgovor na gubi~ krvi i klinicki sokje to sto hi
. meri nego terapija ACEL Ova kombinacija je korisna kod
poksija tkiva izaziva sekundame efekte, koji pre pojacavaju
esnika kod kojih suACEI kontraindikovanL . 'nego sto otklanjaju primarni poremecaj. Zbog toga pacijenti
, !!lJ.'I!!!4gy'f,lju-1;JDglJ;,...!t!!!~J.~Ql!tJ:ll. kGiie Kardiotonicki koji su u stanju !loka imaju izrazenu i neadekvatnu vatodila
glikozidi (Poglavlje 17) uglavnom se koriste Hi kod pacije taciju u neesencijalnim organima, sto je vrlo t~ko otkloniti
pomocu vazokonstriktomih lekova. Oslobadanje medijatora
(npr. histamina, 5-HT, bradikinina, prostaglandina, citokina
ukljueuJuci interleukine i TNF, NO i bez sumnje jos chav
. ' ,-' . .
niz do sada neidentifikovanih supstanci) koji izazivaju dila
(
I
Adrenalin )
Prostaclklin
(epoprostenol)
, Dilatacija i
) Oslobadanje t propustljivost
arteriola Ikapllara
Sllka 18.11 Pojednostavljena shema koja prikazuje patogenezu hipovolemijskog loka. Adrenalin (epinefrin) izaziva
vazodilataciju jadnih. a vazokonstrikciju drugih krvnih sudova,
hipertenziji i srcanoj insuficijenciji, postoji vrlo malo doka aktivirani protein C smanjuje smrtnost i nedavnoje odobren
za koji bi mogli opravdati odredene tel'apijske strategije na "~za'upotrebuza'tiiiiiait{ac1Ju;~a~ti4iYriJ~kihQ~~'on'm~z;bitt
osnovu cvrst!h klinickih pokazatelja efikasnosti (end-points efikas~1!]{,Q4,PQy~sfnja,mnQg.priti,~~,l'l,l<:,i,l<:,ll4a:.p~~!QJL
- kao sto je povecano prezivljavanje), Hipoperfuzija dovodi ~j~i,I!~n~j,~pa~<t:e.~~~i::~,~':,t,iJ!!:8t,~:!!!~i,~~~j:gj!l"~1Y~~j<:',,
do multiplog otkazivanja rada organa (multiple organfailu N() iprostagl~dina" ali, nisu se P9k azaliuspesnim k9cl
re), a specijalisti za intenzivnu terapiju ulaZu velike napore 'p~!,~,1l!riQiit~pjas~l<:~;Y'~Q~.~~iy,11~{~912"e119pr~~te,nQIlJ1.ec
da odrZe cirkulaciju kod ovakvih pacijenata primenom kok "k9xisa.,pozitiv.tlim.inotroPDJmg~j!itY.9,IDc(a~!el1a~i~?,~.?~~.:
tela vazoaktivnih lekova, sastavljenih tako da optimizuju t",a,m,,.,i,D,) mog,,u,'" dapomQgnu kod pojedinih pacijenata, ali n,i,J,',e",
"" ' " ,'_ . " _ " " ' , , ,," ,"'" _': '_~'"., ,""T~;~'_
protok do vitalnih organa. Veliki interes vlada za antagoniste dokazano da mogu da poboljsaju konacan kHnicki ishod.
,-"",;<,'f.>'-' "'\",'~ \-,.
tekst). Oni smanjuju rizik od ishemijskih koronamih doga oksig~naclje zastale krvi, a zatim postaju crveni usled reaktiv
daja: Osim toga, neke placebo-kontrolisane studije pokazale ne hiperemije pri ponovnom uSpOstavljanju krvotoka). Ovo
su da dIostazol, inhibitor PDE tipa Ill, poveeava maksimal moze biti vrio blago, ali ako se radi 0 teskom poreme6aju,
nu distancu koju ovakvi pacijenti mogu da predu bezbolno, moze doCi do pojave ulceracije Hi gangrene prstiju. Moze se
ali nepoznato je njegovo dejstvo na smrtnost. javiti kao izolovana pojava ("Raynaudova bolest") Hi je udru
:lena sa nizom drugih bolem, ukljucuju6i nekoliko takozva
nih oho\ienja vezivnog tkiva (sisten1ska skleroza, sistemski
RAYNAUDOVA BOLEST
lupus eritematozus). Terapija \!J9jY&uj~prestanak~pulenjq<L~
Neodgovarajuca vazokonstrikcija sitnih arterija arteriola izbegavanje hladno6e;mtag~~~ti ~-adrenergickihcl"eCept()Ean.
dovodi do Raynaudovog fenomena (bledilo prstiju tokom va . .. . Jnift~dipin)mogubitikori-
zokonstrikcije, nakon cega oni dohijaju plavu boju usled de sui u teskim slucajevimlh~U:t~J~pljiJ~YiioJ(~;pli~~a~a.
'*~#{C(i;L"'<.:"':f">4(&....""''0<1:~m}.'f!,1''4'''J''4 il\.,*",
a,.
Landry D-W. Oliver J-A 2001 Mechanisms of disease: the pathogenesis of odgovarajuc/ !NOOni Clanak pod naslovom "Benefit of~ for
vasodillltOl'y shoct N Engl J Med 345: 588~595 (Prikazuje mehanizme heart failure: proven ill 1999", autora N Sharpe, za podalke o8tUdifa
ka}i pod~lii!u "fIDlkkvatnu vawdilatcwiju u soku, uk!jucujuCi aktivaciju ma primene drugih {l-bloka/ora lJ l&.'eryu s/'(~ane in.f(Ufici}encije)
ATP-sem:itivnih kalijumskih kanala, povel:anu sintezu NO i smanjenje Sfasch J-P et at 2001 NO-independent regulatory site on soluble guanylate
rezervi antidfure!,kvg hormana) cyclase. Nature 410; 212-415 (AktivaulY ovag melta (BAY41-1242) re
Linz W, Scholkens BA 1992 A specific B,.bradykinin receptor antagonist laksira vaskularm gJatki miSii:, inhib'lra agregociju troftlOOcitIJ i amanju
HOE 140 abolishes the atltihypertrophlc effect 0 f ramipri!. Br J Phar.. je krvni pritisak kod llpontano hipertenzivnih POCllva)
macoJ lOS: 771-772 (Neki pofeljni efokti ACEI odvijqJu se preko bra Uebats M, Ishizaki T, Satoh II et at 1997 Calcium 8ellSitizalion of smooth
dilelnlna) muscle mediated by a Rho-lIllsociated protein kinase in hypertension.
Murphy MB, MUlTay C, Shorten G-D 2001 Fenoldopam-a selective pe Nature 389: 990-994 (Piridinski derlvot, Y-27632, selektivno inhibira
ripheral dopamine receptor agonist for treatment ofsevere hypertension. kontrakciju glatkih miSica inhibi.uci kafcijumsku senzitizaciju preko
N Engl J Med 345: 1548--1557 (Slicna liflkasnost kao i kodnilroprusi protein kinamih puteva vezanih za Rho, i smanjuje krvni prltisak u ne
da, ali bez tok.9itnosti tiocijanata ili nestabilnosti no IIvetlosti; meautim, koliko eksperimentalnih modela hipertenzije)
sporiji muje pocetak i prestanak dejstva nego kad nilroprusida) Van Zwieten P-A, Hamilton C-A, Juliu~ S, Prichard B-N-C (eds) 1996 I(
Maschio G for the Angiotensin-converting"enzyme Inhibition in Progres imidazoline receptor agonist moxonidine: a new antihypertensive, 2nd
sive Renal Failure Study Group 1996 Effect of the angiotensin-con edn, Royal Society of Medicine Press, London (Monogrqflja 0 ovim
verting-enzyme inhibitor benazcpril on the progression of chronic renal antihipertenzivlma so centralnim dejstvom)
insufficiency. N Eng! J Med 334: 939-945 (ACE inhibicija stili OOpro Weber M-A200J Vasopeptidase inhibitors Lancet 358: 1525-1532 (Pregled
gresije bubrdne insujicijencije kod bolesnika sa razliifitim oboljenjima ove nove grope lekova (npr. omapatrilat) koji inhibiraju i neulraine en
bubrega) dopeptidaze i ACE; omapatrilat je qfikasniji od drugih antihipertellzi
MERITcHF Study Group 1999 Effect ofmetoprolol CRlXL in chronic heart va i ohrabroje 'II lecenju srcane illsujicijencija. Ucestalost angioedema
failure: metopro\ol CRlXL randomized intervention trial in congestive "preostaje da sa utvrdf", kao i efekti na klinieke pokazatelje ejikasno
heart failure (MERITcIIF). Lancet 353: 2001-2007 (Randomizirano Sll)
tspitivanje na 3991 boiesnika: dodavanje metopr%ia 8tandardnoj op Zhao L, Mason N-A, Morrell N-W et al. 2001 Sildenafil inhibits hypoxia
tima/no) terapiji znacajno poboljs!1va prezivljavanje, Videti takoae i induced pulmonary hypertension. Circulation 104: 424--428
305
Ateroskleroza
i metabolizam lipoproteina
Pregled 306
I
1
epidemiologije i patologije coveka i eksperimentalnih studi
1 ja na Ijudima i drugim primatima. .
Aterogeneza 306 .\ EpidemioloSke studije su identifIkovale brojne faktore
\ ,
- Prevencija ateroskleroze 307 \ \ rizika za nastanak ateroskleroze. Neki od njih se ne mogu
menjad, odnosno poboljsati (npr. ishemijska bolest area u
Transport lipoprotelna u krvl 307 porodicnoj anamenzi), ali drugi mogu (videti tabelu 19.1)
- Dlslipidemlje 309 i svakako predstavljaju potencijalne mete medikamentne
Hipollpemlci 309 terapije. Nije poznato ko]i od ovih epidemioloSkib faktora
UdruZeno izazivaju bolest, medutim, dokazi interventnih stu
dija pOddavaju stay 0 promenljivosti nekih faktora rizika.
Na primer, lekovi koji smanjuju koncentraciju lipoproteina
male gustine (LDL), odnosno holesterola, u klinickim ispi
tivanjima liU smanjili ucestalost pojave infarkta miokatda i
510ga. Mnogi faktori rizika uzrokuju endotelnu disfunkciju,
PREGLED
dokazanu preko smanjenog vazodilatomog odgovora na ace
tilholin iii na povecani protokkrvi (tzv. "protokom uslovlje
AteroskJerozo je sve viSe prisumo I predstovljo najcescl
na dilatacija", gde dolazi do inhibicije odgovora od strane le
uzrok smrti (npr. inforld miokarda) i onesposoblJenosti
kovakoji blokiraju sintezu azot oksida(NO); Poglavlje 14).
(slog)u industrijskl razvljenim drustvimo. Hiperfenzljo Ie
Zdrav endotel proizvodi NO i druge medijatore koji stite od
jadon cd nojznocajnljih foktora rizlko za nostonok ate
ateroma, tako da verovatno stetno delovanje mnogih meta
roskieroze. i njeno leeenJe oplsano je u Pogfovlju 18, bolickih faktora rizika na endotel, predstavlja uobicajan put
OVde ceme rozmatrati druge foktore riziko, noroclto kojim oni potpoma.zu stvaranje ateromatoznih lezija. Smatra
dislipidemije. kole, koo i hipertenzlja. podlezu medika se da aterogeneza obuhvata nekoliko stadijuma:
meninoj teropijL Ukrotko je oplsana potogeneza ate
rome I proces transporto lipide. koJi su osnovo %0 razu 1. Endotelna disfunkcija, koja se javlja sa promenama u bi
mevanje mehonizma delovanje hipollpemlko. U oplsu osintezi prostaglandina 12 (PG4, prostaciklin; Poglavlje
ovlh lekova, okcenot je stovijen no statim!), koji mogu 15) i NO (Poglav1je 14).
sprecitl bolest arterija I produzitl zivot.
2. Povreda disfunkcionalnog endotela pospe~uje pripajanje dotelnu funkciju kod pacijenata sa poveeanim oksidativnim
monocita. Turbulencija moze hili odgovoma za pojavu stresom i zato sto epidemioloski podaci govore da je d~je.
ateroma na predilekcionim mestima u regijama u kojima ta bogata antioksidansima povezana sa smanjenim rizikom
postoji promenjen protok u arterijskom sistemu, kao sto obolevanja od koronaroe bolestL Rezultati dosa~jih kli
je mesto izlaska krvnili sudova iz aorte. Razmatra se j niekih ispitivanja bili su negativni. Estrogen, koji se koristi
moguca uloga hronicneinfekcije (npr. Chlamydia), iako za prevenciju simptoma u menopauzi (Poglavlje 29) i u pre
je ona za sada kontroverzna. venciji postmenopauzalne osteoporoze, ima antioksidativna
3. Endotelne celije vezuju LDL. Kada se ove celije aktivira svojstva i ispoljava druge vaskulame efekte koji mogu biti
ju (recimo povredom), zajedno sa pripojenim monocita korisnL Epidemioloske studije govore da rena koja koristi
malmakrofazima proizvode slobodne radikale koji oksi ovaj hormon za supstitucionu terapiju ima smanjeni rlzik od
disu LDL, sto rezultira procesom lipidne peroksidacije i ateroskieroze, ali obimna klinicka studija (HERS) to nije po
tvrdila. Za razliku ?d njih, lekovi koji smanjuju hole sterol
destrukcijom receptora neophodnih za nomlalno uklanja
nje LDL preko receptora. r
u plazmi pokazali se korisnim u prevenciji koroname bo
lesti. Da bi se razumeo mehanizam delovanja ovili lekova,
4. Oksidativno modifikovan LDL se uk1anja makrofagima neophodno je pozna,,~ti transport lipida u telu.
preko "receptora Cistaea" ("scavenger receptors").
5. Prihvatanjem oksidisanihLDL, ovi makrofazi (sadapena
stc celije)pomeraju se (migriraju) subendotelno. Suben
dotclno nakupljanje penastih celija i T limfocita formira
masne trake koje pre thode ateromu. Lipidi i holesterol se transportuju kroz krvotok kao makro
molekulski kompleksi lipida i proteina poznati kao lipopro
6. Tromhociti, makrofagi i endotelne ccUje oslobadaju cito
teini (Lp). Oni se sastoje od centralnog jezgra kojeg cine hi
kine i faktore rasta. Ovo prouzrokuje proliferaciju vasku
drofobni lipidi (trlglicericli Hi estri holesterola), obmotanog
larnih glatkih mi~ica i nagomilavanje sastojaka vezivnog
sa vi~e hidrofilnili slojeva polamih supstanci - fosfolipida,
tkiva. Inflamatoma fibroproliferativna reakcija dovodi
slobodnog holesterola i udruZenih apolipoproteina. Postoje
do stvaranja guste fibrozne kape od vezivnog tkiva pretr
cetiri OSl1ovne grupe lipoproteina koje se razlikuju u relativ
pane u sredi~tu lipiclima i nekrotickim detritusom, a cela
noj velieini lipidnogjezgra i tipu apoprot~ina. Oni se takode
ova struktura se naziva "aterosklerotski plak".
razlikuju u velicini j gustini,i ove osobine, odredene ultra
7. Ova ploea (plak) moze da pukne, i stvori pod10gu za raz centrifugiranjem, predstavljaju osnovu za njihovu klasifika
voj tromboze (videti Poglavlje 20, slika 20.1 i 20.10). ciju na sledece vrste:
Pojave koje mogu biti odgovoroe za pucanje plaka ob
uhvataju prisustvo velikog broja makrofaga, buduci da lipoproteini velike gustine (HDL)
vaskularoi glatki mi~ici i proteinska osnova stabilizuju lipoproteini male gustine (LDL)
plak. lipoproteini veoma male gustine (VLDL)
hilomikroni
PREVENCIJA ATEROSKLEROZE
Svaka od ovih grupa lipoproteina ima specificnu ulogu u
Nekoliko etapa u procesu aterogeneze predstavljaju poten transportu lipida u cirkuIaciji. Postoje razliciti putevi za eg
cijalne mete za farmakolo~ko delovanje. Inhibitod angio zogene i endogene lipide. U egzogenom putu (videti Slilill
tenzin-konvertirajuceg enzima (Poglavlje 18) poboljsavaju 19.1), holesterol i trigliceridi apsorbovani iz gastrointestinal
endotelnu funkciju, kao sto to rade statinl, i obe ove grope nog trakta transportuju se putem limfe u plazmu kao hilomi
lekova produzavaju zivo! kod pacijenata sa aterosklerozom. kroni (dijametra 100-1000 run) do kapilara u mi~icnom i
Redovno vezbanje povecava koncentraciju lipoproteina ve masnom tkivu. Ovde se jezgro triglicerida hidrolizuje lipo
like gustine (HDL) i verovalno produzava zivot. Umereno proteinskom lipazom tako da tkiva prihvataju nastale slobod
konzumiranje alkohola takode povecava HDL i ovo je epl ne masne kiseline. Hilomikronski ostaci (dijametra 30-50
dcmioloski dokazano kod starijill Ijudi" koji su skloni ume nm), kojijos uvek sadd;e potpune holesterolske estre, spro
rcnom konzumiranju alkohola. Homocistein u plazmi moze
vode se do jetre, vezuju za receptore na hepatocitima i u njih
se sniziti uvooenjem dijete sa folnom kiselinom i bice vr
ulaze endocitozom. Holesterol se oslobada u jetrinoj celiji
10 interesantno ako se dode do saznanja da se i u drogim
i moze se deponovati, oksidovati do Zucnih kiselina iii se
zemljama sem SAD, primenom dodataka ishrani iz drugih
sekretovati u zuc neizmenjen. Altemativno more uei u endo
razloga (npr, prevencija defekata neuralnog tubusa), prime
geni put transporta lipida u sastavu VLDL cestica.
te promene i kod ateroskleroze. Antioksidansi (npr. vitamin
U endogenom putu, holesterol i novosintetisani trigliceri
C i E) su interesantni zbog dokaza da oni poboljsavaju en
di transportuju se iz jetre kao VLDL cestice (dijametra 30-80
nm) do misicnog i masnog tkiva. Hidrolizom triglicerida stva
"Gresnici, puni dzina j natopljeni rumom, dozive sezdesetu i jo~ raju se ma'lne kiseline koje prodiru u !kivo kako je vee ranije
deset" pa i duze, bar se nadamo ... opisano. Tokom ovog procesa, cestice lipoproteina postaju 307
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI,UTIC:U NA GLAVNE SISTEME
HEPATOCIT
sintezu C MVA
\ " lUGNIKANAL
C~/ 1
I \lUaneIC lucne
/ /
I
I tt-,
I ~-
I
PORTNAVENA
,l
Masti+ C
u hrani
JETRA ~
Masne
kiseline
+
glicarol
+
C
CREVO
, tFekalna
eliminacija
zucl'lih kiselina
I I I
Y Y Y
C iz Preuzimanje C Siobodne masna Sfobodne masne PERIFERNA TKIVA
celijskog kfsellna kiseline (MASNO TKIVO. MISIC)
prometa
Sllka 19.1 Shematski dijagram transporta holesterolau tkivima, sa mestima delovanja najvaznljlh lekova kOJi utlcu
na metabolizam IIpoproteina. (ACoA, acetil-koenzjm A; C, holesterol; CE, holesteril estar; TG, triglicerid; MVA. mevalonat:
HMG-CoA reduktaza. 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaza; VLDL, lipoprotini veoma male gustine; LDL, lipoproteini
male gustine; HDL, lipoproteini vellke gustine.)
manje (dijametra 20~30 nm), alijos uvek sadrze sacuvano ho je prenose na VLDL iii LDL cestice pomocu transfer proteina
lesterolsko jezgro ina kraju prelaze u LDL cestice, koje obez prisutnih u plazmi. Jedna vrsta LDL cestica, lipoprotein (a),
.beduju izvor holesterola za ugradnju u celijske membrane, koji se povezuje sa aterosklerozom (i naden je u ateroskle
sintezu steroida (videti Poglavlje 27 i 29) i zucnih kiselina rotskim promenama), sadrZi jedinstven apoprotein, apo(a),
(poglavlje 24). Celije preuzimaju LDL cestice procesom en koji je sliean strukturi plazminogena. Zbog toga lipoprotein
docitoze preko LDL receptora koji prepoznaju LDL apolipo (a) stupa u kompeticiju i inhibira vezivanje plazminogena
proteine, Pojedini lekovi (uglavnom statini, videti dalji tekst) za njegove receptore na endotelnim celijama. Plazminogen
smanjuju koncentraciju LDL-holesterola u krvi stimulacijom je prirodni supstrat za aktivator plazminogena. Aktivator pla
sinteze ovih receptora u hepatocitima. Holesterol se iz tkiva zminogena se sekretuje na nivou endotelnih celija, stvarajuci
moze vratiti u plazmu u sastavu HDL cestica (dijametra 7-20 fibrinoliticki enzim plazmin (videti sliku 20.10). Vezivanje
nm). Holesterol se u HDL cesticama esterifikuje sa masnim lipoproteina (a) rezultira smanjenom proizvodnjom plazmi
me kiselinama dugih lanaca, i nastali holesterolski estri se kasni na, fibrinoliza je usporena i tako je olakSana tromboza. LDL
METABOk.I.ZAM LIPOF!ROT~I~~
HMG-CoA. 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A; U)L. lipoprotein male gustine; VLDL, lipoprotein veoma male gustine; PVDL. kva
Iitativno poreme6ana forma VLDL. identlfikovana prema rezultatu elektroforeze; +, pove6ana koncentracija; NP, nema poveeanja
309
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI SISTEME ORGANA
ka za one koji su izlozeni velikom riziku, ukljucujuci one sa pacijenata sa ishemijskom bolesti srca, ciji je holesterol u
simptomatskom aterosklerozom i mnogim kardiovaskular plazmi iznosio 5,5 -- 8,0 mmo!!l; LDLholesterol u serumu
mm faktorima rizika, kao i one sa visokim koncentracijama bio je smanjen simvastatinom za 35% (slika 19.2). Tretman
holesterola u plazmi. je nastavljen u proseku 5.4 godine sto je za posledicu imalo
Najcesce koriscene grupe lekova su: 30% smanjenje rizika od smrtnosti i ukllpno smanjenje smrt
nosti od koronarnih bolesti za 42%.
~@tini: inhibitori HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril WOSCOPS studija (The West -of Scotland Coronary
koenzim A) reduktaze Prevention Study) Ova studija je obuhvatila 6.500 zdravih
=pbratj mu~karaca starosti 45-65 godina koji su posle randomizaci
smole koie vezuju fucoe kiseline je primali placebo iii pravastatin; statin je smanjio LDL-ho
lesterol za 26%, ukupnu snuinost za 22% i rizik od srCanog
Medu ostale lekove spadaju nikotinska kisellna (iIi oeki od udara ili smrti od korooarne bolesti za 31 %.
njenib derivata) i probukol. Riblje ulje mote smanjiti trigli CARE studija (The Cholesterol and Reccurent Events
ceride, ali i povecati holesterol u plazmi Trial) Preko 4.000 pacijenata koji su preleZali infarkt mi
okarda i kod kojihje koncentracija holestero!a u plazmi ma
nja od 6.2 mmo!!1 podeljeni su u grupe koje su primale pla
Enzim koji odreduje brzinu (kolicinu) sintetlsanog holeste cebo iIi pravastatin. Pravastatin je smanjio LDL-holesterol
". rola je HMG-CoA reduktaza. ana katalizuje pretvaranje za 28%, rizik od smrti usled koronarnih bolesti iii ponovnog
HMG-CoA u mevalonsku kiselinu (videti sliku 19.1). Sim infarkta miokarda za 24%, a rizik od sloga za 31%.
va~tatin. lovastalin i pravastatin su specifieni, reverzibil HPS studJja (The Heart Protection Study) Pokaza
oi, kompetitivni inhibitori sa Kj vrednostima od prosecno 1 . la je da primena simvastatina (40 mg dnevno) poboljiava
nmoill. Posledieno, smarijenje sinteze holesterola u jetri do ishod (du1;inu Zivota) kod iroko definisane visokorizit\ne
vodi do povecane sinteze LDL receptora i poveeanog odstra populacije stanovnitva, ukljueujuci ljude sa normalnom/sni
njivanja LDL cestica. Najvatniji biohemijski efekt statina zenom plazmatskom koncentracijom LDL holesterola, i da
je, prema tome, u smanjenju koncentracije LDL-holesterola je simvastatin bio potpuno bezbedan.
u plazmi. Statini takode smanjuju trigliceride u plazmi i po -------">,
NezelJena dejstva
Farmakoklnetika Miozitis .Ie retko, ali moze biti ozbiljno nezeljen() dejstvo
Inhibitori HMO-eoA reduktaze primenjuju se oralnim pu (mbdomioliza), koje dovodi do mioglobinurije i akutne bu
tern, uveee, pre spavanja. Dobro se resorbuju i elimini~u pu breme insuficijencije. Pojavljuje se naroeito kod pacijenata
tem jetre, uz izraZen efekt prvog prolaska. Simvastatin je sa oste6enjem bubrega zbog smaI\jenog vezivanja 1,3 prote
neaktivan laktonski lek-prekursor; metabolise se ujetri u ak ine i usporene eliminacije lekova. Fibrate treba izbegavati
tivni oblik, u odgovarajucu p-hidroksi masnu kiselinu. kod ovih pacijenata, a takode kod alkoholicara, zbog predi
spozicije za hipertrigliceridemiju i rizika od rabdomiolize.'
Nezeljena dejstva Miozitis takode moZe biti izazvan (retk:o) statinima (videti
Inhibitori HMO-eoA reduktaze se dobro podnose: blaza ne prethodni tekst) i kod kombinovane primene fibrata sa sta
zeljenadejstva ukljucuju gastrointestinalne smetnje, poveca tinima, 8to se u principu ne savetuje. Fibrati mogu izazvati
nje plazmatskih koncentracija enzima jetre, nesanicu i osip. blaZe gastrointestinalne tegobe. Klo:fibrat povecava sklonost
Ozbiljnija nezeljena dejstva su retka i ukljueuju miozitis ka stvaranju fuenog kamenca, pa je njegova upotreba su.ze
("mbdomioliza") i angioedem. na na pacijente koji su imali holecistektomiju.
Klinicka primena
Videti uokvireni tekst 0 klinickoj primeni.
FIBRATI
~"",.....,"'.,
Kfinicka primena
Videti uokvireni tekst 0 klinickoj primeni.
Lekovl kod dislipldemlJa
SMOlE KOJE VEZUJU ZUCNE KISELINE NajoesCe koriscenllekovl kod pacljenata sa disilpidemjjom
Holestiramin i bolestipol su smole sa osobinama anjonskih su:
izrnenjivaca. Nakon peroralne primene, u crevima vezuju za Inhibitor! HMG-CoA reduktaze (statin!, nero slmv~l
Inhibiraju de novo sintezu holesterola u jetri. Ovo dovodi
sebe Zucne kiseline i sprecavaju njihovu reapsorpciju i ente
do poveeane sinteze LDL receptora na heparocitlma, po
rohepaticnu recirkulaciju (sHka 19.1). Rezultat je smanjena vaCava se preuzimanje LDL eestica Iz plazme I znseajno
apsorpcija egzogenog holesterola i povetan metabolizam en sniZava LDL-holesteroll ukupan holesterol u plazmi.
dogenog holesterola putem sinteze Zucuih kiselina u jetri. To F~1L(Dpr.....g!!n:fibrozil): aktiviraju PPARIl receptare,
dovodi do povetanog stvaranja LDL receptora u celijama je smanjuju produkciju VLDL cestica, povaCavaju aktlvnost
tre, to ima za posledicu povecano preuzimanje LDL cestica lipoprotelnske lipaze, poveeavaju razgradnju hlomikrona I
I
iz krvi i smanjene koncentracije LDL-holesterola u plazmi. I VLDL Cestica u misienom I masnom tklvu, pojaeavaju I
preuzimanje LDL castica u jatrL Znaeajno smanJuju trigli
Koncentracija HDL-holesterola je nepromenjena i moze do
ceride u serumu I povecavaju HDL-holesterol. \, \
ci do nezeljenog povecanja triglicerida. ALRC studija (The
American Lipid Research Clinics) kod sredovecnih muskara
1]Q!eJ<oje vezuju zUCne kisellne (npr:-hQlestlrarnm): va \
- zuju Zuona klsellne u crevima. Ovo smanj\Jje ap!Oorpciju
ca sa primamom hiperholesterolemijom, pokazala je da doda egzogenog holesterola i poveeava metabolizam endoga
vanje smola dijetalnom tretmanu dovodi do l3%-nog smanje nog holesterola u zucne kisellna. Smole ulTl.erel'l9 sma.
nja holesterola u plazmi i 20....25%-nog smanjenja obolevanja njuju holesterol u sarumu,all povecavaju trlglioarlda.
od koronarne bolesti tokom vise od sedam godina pra6enja.
Neieljena dejstva
Posto se smole ne resorbuju, s.stemska toksicnost je niska, ali ske kiseHne koji se koristi u manjim dozama i ima manje
gastrointestinalne tegobe kao mucnina,nadutost trbuha, opsti izrazena nezeljena dejstva, iako je ostal0 nejasno da Ii su
pacija Hi dijareja su ceste pojave koje su doZtlo zavisne. Smo preporucene doze jednako efikasne kao standardne doze ni
Ie se uzimaju u relativno velikim kolicinama i neprijatnog su kotinske kiseline. Ovi lekovi inhibiraju produkcUu triglice
ukusa. Ovo se moze ublaziti razrnucivanjem u casi vocnog rida i VLDL cestica u jetri (videti sliku 19.1), ~to dovodi
soka, ali cak i tako uzete mogu biti vrlo neugodne u odnosu indirektno do umerenog smanjenja LDL-holesterola i pove
na statine iii tibrate, pa je njihova upotreba u opadanju. Oni canja HDL-holesterola. Dugotrajna primena je povezana sa
ometaju resorpciju liposolubilnih vitamina, lekova kao sto su smanjenjem mortaliteta, ali nezeljena dejstva ogranicavaju
hlorotiazid, digoksin i varfarin koje bi zbog toga trebalo uzi njihovu klinicku primenu. Neieljena dejstva ukljucuju erve
mati najmanje 1 sat pre iJi 4-6 sati posle uzimanja smole. nilo liea i grudnog ko~a (usledvazodilatacije), lupanje srca i
gastrointestinalne tegobe. Crvenilo Hea je povezano sa stva
Klinicka primena. ranjem prostaglandina D2 (Poglavlje 15) i smiruje se kada
Videti uokvireni tekst 0 klinickoj primeni. se lek uzme 30 minuta posle aspirina. Visoke doze mogu
uzrokovati poremecaj funkcije jetre, pogor~ati toleraneiju
OSTALI HIPOLIPEMICI glukoze i provocirati pojavu gihta.
Nikotinska klselina
Nikotinska kiselina je vitamin koji se u gramskim kolicina Probukol
ma koristi kao hipolipemik. Acipimoks je derivat nikotin Probukol smanjuje koncentraciju LDL i HDL-holesterola u
plazrni. Njegovo mesto u terapiji jos uvek nije definisano.
On ima karakteristicne osobine od kojih neke mogu biti po
zeljne (npr. antioksidativna svojstva) iIi nepo!leljne (npr. sni
zavanje HDL-holesterola i produZavanje srcanog akcionog
potencijala). Obimna klinicka ispitivanja njegovog uticaja
na aterome u femoralnim arterijama (PQRST studija) nisu
~..!Otatla!=ZbOQ n.~~~kv pokazala neko zna~ino poboljsanje u suzenim krvnim su
JaSs' lil~t\atozl~~16pm dovima. Njegov mehanizam dejstva nije utvrden. Probukol
ima neuobicajnu farmakokinetiku: jako je lipofilan i veci
. gd~ s~;~atjQf'~~p~~~M~~~~ deo eirkulisuceg leka je povezan sa LDL cesticama. Zadrza
va se u masnom tkivu i nekoliko meseci nakon prekida vi~e
mesecne primene. Maksimalan efekt na holesterol u plazmi
pojavljuje se tek posle primene od 1-3 meseca. Gastrointe
stinalne tegobe se javljuju kod 10% pacijenata. Probukol bi
trebalo izbegavati kod pacijenata sa dugim Q-T intervalom
2 na elektrokardiogramu (videti Poglavlje 17). Najbolje je iz-
ATEROSKL~ROZA I. META~OLlzAM LlPOPROIEIN~ .
begavati lekove koji uti6u na srcanu repolarizaciju, kao ~to nu kiselinu (DHEA), i one imaju druge potencijalno vaZne
je amjodaron, sotaloI i flekainid, kod pacijenata koji BU efekte koji ukljumtju antiagregaciona svojstva, produZenje
primali probukol U poslednjih nekoliko meseci, da bi izbegli vremena krvarenja, antiinflamatomo dejstvo i smanjenje fi
pojavu ventrikulame tahikardije tipa torsades de pointes. brinogena u plazmi. Eikosapentaenoiena kiselina zamenjuje
arahidonsku kiselinu u eelijskim membranama i povecava
Riblje ulje stvaranje prostaglandina i tromboksana serije 3 (to BU prosta
Omega3 masne kiseline smanjuju~!ceri- noidi sa tri dvostruke veze u njihovim postranicnim lancima
da u plazmi, ali povetavaju holesteroL Koncentracija trIgrr:- umesto uobieajne dye), i leukotriena serije 5. Ovo svakako
... ,"eerida:1.rpraz~;~estima koronamih doprinosi njihovim efektima u hemostazi, po~to je trombok
arterija nego to je to holesterol, tako da je uticaj rihljeg ulja san A-; mnogo manje aktivan laio antiagregacioni cinilac od
na srcani morbiditet i mortalitet nedokazan, iako je epide tromboksana A", buduci da je prostaglandin 13 sliean po po
mio\oki dokazano da redovno konzumiranje ribe smanjuje tenc\jalu PGI2 kao iI?hibitoru agregacije trombocita. Prome
obolevanje od ishemijske bolesti srea. Mebanizam dejstva ri na u biosintezi leuk~triena verovatno stoji u osnovi antiinfla
bljeg ulja na kOl1centraciju triglicerida u plazmi nije poznaL matomog efekta ribljeg ulja. Rib\je ulje je kontraindikoval1o
Riblje ulje je bogato polil1ezasicenim masnim kiselinama kod pacijenata sa hip6rlipoproteinemijom tipa IIa zbog pove
ukljucujuci i eikosapel1taenoicnu (EPA) i dokosabeksaenoic- canja LDL-holesteroli;'
\ '"
',-
ol homeostasis. Science 232: 34-47 (ltlasika od ovog dobltn/ka Nobelo faktora rizika za lwronarnu bolest. Vuieti takaiJe odgovaI'ajucl uvodni
ve nagrade: videli takaiJe Goldstein J L, Brown M S 1990 Regulation of clantlk: Munford R S, Sta/ins and the acute phase response, pp. 2016
the mevalonate pathway. Nature 343: 425-430) 2018)
Davies MJ, WoolfN 1993 Atherosclerosis: what is it and why does it oc Ross R 1993 The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the
cur? BI' Heart J 69: S3-SII (Pregled patologijelpatogeneze) 19908. Nature 362: 80 H109 (Veoma uticajan '!Janak)
Dwrington P-N I989.Hyperlipidaemia: diagnosis and management. Wright, Rubina HB et al. 2001 Reduction in stroke with gemfibrozil in men with
London (lzuzetno zanimlj/va, autorittltivna kl1figa; za novyi pregledpo coronary heart disease and low HDL cholesterol. The Veterans Affairs
remecaja IIpida i lipoproteina od strane istog tlulora videtl Weatherall HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 103: 2828-2833 (Dokaz
DJ, Ledingham G G, Warrel DA (ed1) 1996 Oxfordlextbookofmedici da povel:anje HDL smanjuje utestalost :floga)
ne, 3rd edn. Ox,ford University Press, Oxford, vol. 2, pp. 1399-1415) Staels R et aL 1998 Activation of human aort:ic smooth-muscle cells is in
Gupta G, Leatham B-W, Carrington D, Mendall M-A, Kaski J.e, Camm hibited by PPARa but not by PPARy activators. Nature 293: 790-793
A-J 1997 Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular (PPARa u zidu krvrwg suda aktivira se jibralima i to mole uticati na
events, and azithromycin in male survivors of myocardial infilrction. ateros/derozu i restenom)
Circulation 96: 404-407 (Kontroverzna sludlja kaja pokazuje da kratko Steinberg D, Parthasarathy S, Carew T-E, Khoo J.C, Witztum J-L 1989 Be
trqjna primena azitromicina moze smanjiti rizik od ponovljene pojtlve yond cholesterol: modifications oflow-density lipoprotein that increase
il!farkta miokarda) its atberogenicity. N Engl J Moo 320: 915-924 (Hipoteza 0 oksidova
McCully K-S 1996 Homocysteine and vascular disease. Nat Moo 2: 386 nimLDL)
389 (J?azmatra terapljske mogucno,rti unosa veCih lwliifinalolata i vi Treasure C-B et al. 1995 Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy
lamina B.putem hrane) on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease N
Miles LA, Fless G-M, Levin E-G, Scann A-M, Plow E-F 1989 A potential Eng! J Med 332: 481-487 (Videtl takode odgovarq;uci pregledni (Hanak
basis for the thrombotic risks associated with Iipoprotein(a). Nature kciji razmatra ,rtudije 0 rupturi plaka i endotelnoj disfonkcljl: Levine G
339: 301--303 (Videfi talwde komentar: Scoll J 1989 Trombogenesis N, Keane:yJ F, VitaJ AN. pp. 512-519)
linked to' atherogenesis at last? Nature 341: 22-.33) Undas A, Brummel K-E, Musial J, Mann KG, Szczeklik A 2001 Simvas
Nathan L, Chaudhuri G J997 Estrogens and atherosclerosis. Annu Rev Phar tatin depresses blood clotting by activation of prothrombin, factor V,
macol Toxico137: 477-515 (DejslVaobuhvataju efekte na endotel iglat and factor Xlll and by enhancing factor Va inactivation. Circulation
ki misic krvnog suda) . 103: 2248-2253 (Simvasta/in IItice na lwagultlciju /crvi nezavisno od
Ramsay L-E, Haq I-U, Jackson PR, Yeo W-W, Pickin D-M, Payne J-N 1996 ,rmall;enja holes/erola)
Targeting lipid-lowering drug therapy for primary prevention of COI'O Van Doren M, Broihler H-T, Moore loA, Lehman R 1998 HMG-CoA Tee
nary disease: an updated Sheffield table, Lancet 348: 387-388 (Tabele ductase guides migrating primordial gem1 cells Nature 396: 466-469
zasnovane na usmertIVanju terapiie ka osobama sa godisnjom stopom (Regulisana ekspreslja HMGeoA reduktaze obezbeduje prostran put
koronarne bolest! 2: 3%) za migrlrajuce primordljalne germinativne celije)
Reid I-R et ill. 200 I Effect of pravastatin on the frequency of fracture in the Vasa M et al. 2001 Illcrease in circulating endothelial progenitor cells by
LIPID study. Lancet 357: 509-512 (Nema dokaza za hipotezu da statin! statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circula
smanjuju rizik od preloma. OiJeklljll lie kliniCka Ispit/vanja usmerena tion 103: 2885-2890 (Moze ucestvovati II opor(lvku od Ishemijskog os
primarno na osteoporozli kod osoba pod rizikom i osetljivije merenje tecenja)
gustine ko/ilane mase) Walldius G, Erikson U, Olsson A-G et al. 1994 The effect of probucol on
Ridkel' P.M for the Air Forcerrexas Coronary Atherosclerosis Prevention femoral atherosclerosis: the Probuco! Quantitative Regression Swedish
Study Investigators 2001 Measurement of Creactive protein for the Trial. Am J Cardiol74: 875-883 (Bez dokaza 0 korisnom dejstvu ovog
targeting of statin therapy in the primary prevention of acute events, N antoksidantnog hipolipemika. Akronim PQRST podseca na elektrokar
Engl J Moo 344: 1959-1965 (Stalini mogu bitt delotvorni u prevencili diogram: moZdaje to spasonosni podsetnlk u odnosu na proaritmijskl
lwronarnih dagailaja kad osoba sa neznatnim nivoima lipida u plazmi, efektprobllkola!) 31 3
Hemostaza i tromboza
DEJSTVA TROMBOCITA
Slika 20.1 Osnovni dogadaji u nastanku arterijskog tromba. U toku aktivacije trombocita dolaz! do ekspozlcije klsel"'
fosfolipida koji onda predstavljaju povrSinu na kOjoj faktorllXa i Vila stupaju u Interakcjju sa faktorom X; aktiviranl faktor Xa ondr,
reaguje sa faktorom II, sto je datalJno ilustrovano slikom 20.4. Aktivacija faktora XII, takoda, zapoCinje flbrinolitil:ki put, sto j~
I prikazano na sliol 20.10. (U toku 08te6enja krvnih sudova dolazl do pojavljivanja slil:na serije dogadaja, 8to vodl ka hemostazL
I (TXJ\, tromboksan A2 ; PAF, faktor aktivacije trombocita.)
~-------------------------~------------------------
ti zarobljeni u fibrinskoj osnovL Pojava ovakve vrste tromba koji se koriste u hemostazi i trombozi mogu da deluj\l na
najce~6e je vezana za aterosklerozu. On remeti protok krvi, razlicita nacina, menjaju6i:
510 rezultira ishemijom iii odumiranjem tkiva (infarkt) u tki
koagulaciju krvi (stvaranje fibrina);
vu koje sledi. Venski tromb se sastoji od crvenog tromba,
funkciju trombocita;
kojeg cini mala bela glava i dugaeak zelatinozni rep, koji pra
razgradnju fibrina (fibrinolizu).
ti tok krvi i sliean je po sastavu krvnom ugru~ku. Od tromba
se moze odvojiti.parce, embolus, koje se krece krvotokom.
Postoji realna opasnost da on zastane u plu6ima, iii, ako do
lazi iz levog srea iii karotidne arterije, u mozgu i drugim
KOAGULACIJA KRVI
organima, prouzrokujuCi smrt iii teske trajne posledice.
KOAGULACIJSKA KASKAOA
U malom broju slucajeva je potrebno lekovima potpo
mo6i hemostazu. Oni se primenjuju same kad postoji pore Termin koagulacija krvi oznacava proces u kojem se
me6aj u osnovnom procesu koagulacije (npr., faktori koag krv pretvara u cvrst gel i1i ugrusak. Glavni dogadaj t1 tom
ulacije u hemofiliji Hi posle prodilZene intenzivne terapije procesu je pretvaranje rastvorijivog fibrinogena u nerastvor
antikogulantnim lekovima) iIi kad je tesko zaustaviti krva ljive niti fibrina, pod uticajem trombina, sto je poslednji
renje posle hirurSkih intervencija, odnosno u terapiji men korak u kompleksnoj enzims,koj kaskadi koagulacije.
oragije (npr. antifibrinolitici i hemostatici; videti u daljem Proteoliticki enzimi i kofaktori koji uCestvuju u kaskadi
tekstu). S druge strane, primena lekova u terapiji iii preven (nazvani jednim imenom komponente iIi faktori koaguJaci
ciji tromboze iii tromboembolizma ~iroko je rasprostranjena je) su u krvi prisutni u obliku svojih neaktivnih prekursora
zbog te~ine ovih poreme6aja i ucestalosti javljanja. Lekovi (zimogena). Oni se aktiviraju proteolizom i aktivna fonna 315
POGIAVLJE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
je uohicajeno oznacena sufiksom a. Tako, postoje faktori moze se jos preciznije nazvati in vivo put koagulacije. Intrin
XIIa, Xla, Xa, IXa i trombin (lla), i svi odreda su serin zicki (unutrasnji) put koagulacije (koji je mo~a bolje zvati
proteaze. Aktiviranje male kolicine jednog od faktora ka kontaktnim) aktivira se, recimo, kada prolivena krv dode u
talizuje stvaranje ve6ih kolicina slede6eg, koji katalizuje kontakt sa nekom vestal5kom povrninom kao sto je staklo.
fonniranje jos vetih kolicina slede6eg, i tako redom. Mogli
bismo zakljuciti, zllaci, da koagulacijska kaskada predstav~ "f Ekstrinzitki (spoljdnji) iii in vivo put zapocinje aktjvacijom
tkivnog faktora. To je celijski r~tor za faktor VIl, koji u
lja primer mehanizma arnplifikacije*. Kao sto mozemo i
prisustvu Ca2+ pod1~ tranziciji (premeStanju) aktivnog mesta.
ocekivati, ovakva akceleracija enzimske kaskade mora da Ovo rezultira brzom autokataliticko:m aktivacijom faktom VII u
bude kontrolisana od strane inhibitora, maCe bi sarno unu~ aktivirani faktor Vila. Kompleks tkivni faktorVlla aktiviJil dalje
tar nekoliko minuta od zapocinjanja procesa hemostaze, faktore IX j X. Kise1i fosfolipidi fimkcioni5u kao povrJinski ka
taJizotorl. Oni st! pojavljuju u tolm aktivacije trombocita (narocito
sva krv u ljudskom organizmu preSla u cvrsto stanje. Jedan
fosfatidilserin) i dalje aktiviraju razlieite faktore zgruIavaaja kqji
od najpoznatijih inhibitora ovog procesa je supstancija pod / su uz njih u funkcionalnim kompleksima. Trombociti igraju i vamu
nazivom antitrombin III, koja neutralise !lve serin proteaze ( ulogu u sekreciji faktora koagulacije, ukljueujuci &ktor Va i fibri
koje ucestvuju u kaskadi. Endotel krvnih sudova, sa svoje nogen. Koagulacija se odrZava dodatnim angdovanjem faktrira Xa
odstnmeaktiviranogIXa-Vllla-Cal+-fosfolipidnogkomplekila.Ovo
strane, takode aktivno ogranicava sirenje tromba (videti
je potrebno, poBto Be ko:mpleks tkivni faktor-vna brzo inaktivise
dalji tekst). l,I plazmi od strane inhibitora puta tkivnog faktora i antitrombina
Postoje dva osnovna puta u stvaranju fibrina (slika 20.2), In. Faktor Xa, u .prisustvu Ca2+, fosfolipida i fuktoJil Va aktivira
prvi, tradicionalno nazvan intrinziCki (unuiraSnji zato protrombin koji prelazi u trombin, glavni enzim u citavoj kaskadi.
KQnlaktni(intrinzicki) put koagula.cije zapoeinje prianjanjem fak
sto su sve komponente prisutne u krvi) i drugi, ekstrinzicki
tora XII (Hagemanov faktor) za negativno naelektrisanu povrlinu i
(spoljasnji - zato sto neke od komponenti dolaze van krvi). spaja se sa in vivo putem na nivou aktillacije faktora X (stika 20.2).
Ovaj drugi je posebno yuan u kontroli koagulacije krvi i Proksimalni deo 'ovog puta ne smatfa se kljucnim u koagulaciji
krvi in vivo. Znaei da ova dva puta nisu potpuno odvojena, cak Ili
Za koagulaciju 100 ml krvi potrebno je 0,2 mg faktora VIII, 2 mg pre njihovog spajanja, i mDogO razlicitih pozitivno-povramih veza
faktora X, 15 mg prdtrombina i 250 mg fibrinogena. ucestvuje'u ostvarenju procesa koagu)acije.
Ekstrlnzlakl put
(spoljainjl)
" '''''',''''-.~ ..'"O_~
, \'
Oste6enje tklva )
-,,,~,;~~"
faktor
illi(Protrombln) --.....;.;;~-...
Sllka 20.2 Koagulacijska kaskada: mesta dejstva antikoagulantnih lekova. Oralni antikoagulansi deluju na 'post
translacionu v-karboksilaciju faktora II, VII, IX i X (uokvireno plavim), videtl sliku 20.4. Heparini aktivlraju antitrombin III. (PL,
negativno haelektrisani fosfolipid snabdeven aktiviranim trombocitima; AT III, antitrombin /If; LMWH-heparini male molekulske
tetina.)
MEMOSfAZA' TROMBOZr\!
Uloga trombina
Trombin (faktor IIa) igra ulogu u cepanju fibrinogena, to
Koagulaclja krvl (stvaranje flbrlna)
rezultira nastajanjem fl'agmenata k~ji se polimerizuju i stva
raju fibrin. On takode aktivira faktor XlIl, fihrinoligazu, koja Sistem zgruiavanja krvi sastoji se od kaskade proteolitiiiklh
ojacava veze izmedu niti fibrina, stabilisuCi tako koagulum. enzima i kofaldora.
Osim uloge u procesu koagulacije, trombin takode prouzro Neaktivni prakursori sarljski se aklMraju tako de svakl
kuje i agregaciju tromhocita, stimulise 6elijsku proliferaciju daje sve veei porast sledeteg faldora u nizu.
i modulise kontrakciju vaskulamog glatkog miiea. Potpuno Poslednji enzim u nizu, trambin, kojl nastaje iz protrom
je paradoksalna Cinjenica, da osim Sio izaziva koagulaciju, bina (II). konvertuje rastvorljlvl fibrinogen (I) u oerastvor
Ijivu mretastu tvorevinu sa~injenu od vlakana fibrina
trombin moze i da je inhibise (videti datji tekst). Dejstvo
(potku) u kojoj Gellje krvi bivaju zarobljene, formlrajucl
trombina na trombocite i glatki miSie zapocinje posle inter
tako ugrutak.
akcije sa specificnim receptorima za proteaze (protease Postoja dva puta /!Iktiviranja kaskade:
-activated receptors - PAR), koji pripadaju familiji recep - ekstlinzl&i (spbljanjl) put, koJise desava In vivo
tora vezanih za G protein. PAR receptori iniciraju celijski - in1;rinzi&i (unutrainji) iii kontaktni put koji se odvlja In
odgovor koji ucestvuje ne same u hemostazi i trombozi, nego vitro,
i u inflamaciji i verovatno u angiogenezi. Signalni prenosni Cba puta sa Z8vraavaju aktiviranjem faktora X, koJI onda
konvertlJJe protrombln,u trombln.
mehanizam je potpuno neuobic~en: za aktivaciju receptora
Joni Ca.... i negatlvno naelektrisani fosfollpidi (PL) oeO
ncophodna je proteoliza N-terminalnog dela receptora pod phodni su za trl koraka u kaskadl. I to za dejstvo:
uticajem tromblna, pri cemu se otkriva nova N-terminalna - faktora IXa na X
sekvenca koja dejstvuje kao sputani agonist (videti sliku - faktora Vila na X
3.7, str. 34). - faktora Xa na II.
pL nastaju u toku aktlvlranja tromboclta koji au adheriraol
na ollteceni kNni sud.
ULOGA VASKULARNOG ENDOTELA U Nekl od faktora pospe~ju koagulaclju vezlvanJem za PL
HEMOSTAZI I TROMBOZI I za faktor sa aktlvnoMu serin proteaze, npr. faktor Va u
aktivacljl faldora II od strana Villa III faklor Villa u sktl
Vaskulami endote1, rezervoar cirkulmuce ktvi, menja vaclJi faktora Xod strana IXa.
strukturu iz netrombogene u trombogenu kao odgovor na Koagulacija krvi Ie pod kontrolom:
razlicite potrebe. Obicno, on .ima netrombogenu povrsinu - enzlmsklh inhibltora, npr. entitrombin 111
zahvaljujuei prisustvu heparan sulfata, glikozaminogli.. - fibrlnoJize.
kana slicnog heparinu, koji je, kao i heparin, kofaktor za
antitrombin III. Na ovaj nacin, endotel igra jednu od kljuc antikoagulans. Aktivirani protein C, potpomognut od strane
nih uloga u prevenciji intravaskulame aktivac~ie trombo svog kofaktora - proteina S, inaktivira faktore Va i VIla.
cita i koagulacije. Pored toga, endotel igra vaZnu ulogu j u Ovo ima fizioloski znacaj, posto spolltana mutacija gena
hemostazi, zahvaljujuci sintezi i deponovanju vi~e izuzetno za faktor V (faktor V Leiden), koja doprinosi rezistenciji
va.znih hemostatskih komponenti: von Willebrandovog fak na aktivirani protein C, rezultira pojavom jednog od najce
tora', tkivnog faktora i inhibitora aktivatora plazminogena scih oblika nasledne trombofilije. Nedavno je registrovana
1 (PAl-I). PAl-I se luCi kao odgovor na stimulaciju angi i stavljena u promet sintetska forma aktiviranog proteina C,
otenzinom IV, ciji su receptori lokalizovani na endotelnim predvidena za terapiju septicnog soka (Poglavlje 18),
celijama, gde predstavljaju jednu vrstu veze izmedu siste Endotoksin i citokini, ukljucujuci i faktor nekroze tumo
ma renin-angiotenzin i tromboze (videti Poglavlje 18). ra, pomeraju ravnotezu izmedu protrombotickih i antitrom
Ovi protromboticki faktori, redom, ukljuceni su u adbeziju botickih endotelnih funkcija prema trombozi. Oni to cine
trombocita, koagulaciju, kao i u stabilizaciju ugruska. Pored tako sto prouzrokuju gubitak heparana, pospesuju ekspresi
toga, endotel je ukljucen i u limitaciiu tromba (ogranicenje ju tkivnog faktora i remete dejstvo NO oslobodenog iz endo
rasta). U endotelnim celijama, sintetisu se prostaglandin 12 tela. Ukoliko dude do poremecaja i ostalih mehanizama koji
(PgI 2, prostaciklin; videti Poglavlje 15) i azot okyid (NO; remete i ogranicavaju koagulaciju, moze se javiti disemino
Poglavlje 14), konvertuje se agonist trombocita ADP u vana intravaskularna koagulacija. Ovo je vrlo ozbiljna kom
adenozin, koji je inhibitor njihove funkcije (Poglavlje 12), plikacija sepse i nekih oblika malignih tumora koju cemo
sintetise tkivniaktivator plazminogena (tPA; videti dalji najbolje tretirati leeenjem osnovne bolesti.
tekst) i dolazi do ekspresije trombomodulina, koji igra
ulogu receptora za trombin. Trombin, posle vezivanja za
trombomodulin, aktivira protein C, jedan vitamin K-zavisni LEKOVI KOJI DELUJU NA KOAGULACIJSKU
KASKADU
Xa
o : 111: t If'
! 119~2+1 !
I I I ! I III
I 1 1 J I, I I
__ J L!...~~L!...!_! ____ _
ONa
~
Kisali fosfolipldi
~o~o
i'Brfarln
* Enzimsko mesto
.
I Rezldne 1-Karboksl
;... glutaminske kiseilne
.
3:7 trO~~O~i~bollj~ .~'.
"preikomora '
. ' .
\"reduktaZ:l Vitamin K ktaza
(hin6n)
. 4~trombozena
ce ili zuci.
PARENTERALNI ANTIKOAGULANSI
Heparin i niskomolekularnl heparini
Klini~ka primena
Heparinje 1916. godine pronasao student druge godine me- .
Klinicka upotreba vitamina K, u najkracim crtama, prikaza~
dicine uJohns Hopkins bolnici. Onje tokom raspusta poku
na je u uokvirenom te~stu.
savao da izoluje tromboplasticke (tj. koagulantne) supstance
iz razli~itih tkiva, ali j e umesto toga ustanovio snaZnu antiko
agulantnu aktivnost, Posto je po prvi put izolovana iz jetre,
TROMBOZA ova supstanca je nazyana heparin.
Tromboza i tromboembolijska bolest c"esti su poreme Heparin nije jedinstvena supstanca, vee je rec 0 grupi sul
caji sa mogucim teskim posledicama, ukljucujuci infarkt fatisanih glikozaminoglikana (mukopolisaharida). Heparin
miokarda, slog, trombozu dubokih vena i plucnu emboliju. se nalazi u granulama mastocita zajedno sa histaminom. Ko
Antitrombocitni lekovi (pre svih aspirin) i fibrinolitici, koji mercijalni preparati sadrZe heparin dobijen iz pluea goveda
ce biti kasnije razmatrani, osnovni su lekovi koji se koriste Hi creva svinja. S obzirom na to da se ti preparati medusob
u prevenciji nastanka, trombocitima bogatog, belog trom no razlikuju po jacini, podvrgnuti su bioloskoj standardiza
ba. Glavni lekovi koji se koriste u terapiji iii prevenciji nast cij i aktivnosti: doze se izraiavaju u jedinicama aktivnosti, a
anka crvenog tromba su: ne jedinicama mase.
antikoagulansi za parenteralnu primenu (heparin i noviji Fragmenti heparina, oznaceni kao niskomolekularni he
inhibitori trombina); parini (low-molecular-weight heparins; LMWH), danas se
oralni antikoagulansi (varfarin i slicni lekovi). sve cece upotrebljavaju umesto klasicnog, nefrakcionisa
nog heparina.
Mehan/zam dejstva
Heparin inhibira proces koagulacije in vivo i in vitro, tako
st'LaktiYim an!itrQmbjp I1I (yjdeti prethodni tekst).Antitrom
bin III inhibira trombin i druge serin proteaze, vezujuci se
za aktivno mesto na serinSkoj rezidui. Heparin modifikuje
ovu intetakciju vezujliCi se preko jedinstvene pentasaharid~ , skim bolusom, ada se nastavi kontinuiranom intravenskom in
ne sekYence za antitrombin III. Talco, heparin dovodi do kon fuzijom. Potrebno je pratiti vrednost aktiviranog parcijalnog
fonnacijske promene antitrombina III i poveeanja njegove tromboplastinskog vremena (APTT) Hi neki drugi in vitro test
inhibitome aktivnosti. koagulacije. i dozu nefrakcionisanog heparina treba prilagoda
Trombinje znatno osetljiviji na inhibitomo dejstvo kom vati tako da se vrednosti ovog testa odrZavaju unutar ieljenog
pleksa heparin-antitrombin III nego faktor X. Da bi inhibirao opsega (npr. da su 1,5-2,5 puta vece od kontrole).
trombin, heparin se mora vezati i za trombin i za antitrom LMWH se daju subkutano. Ovi preparati imaju duZe po
bin lll, dok je za inhlbiciju faktora X dovoljno vezivanje luvreme eliminacije od nefrakcioniranih preparata beparina
heparina sarno za antitrombin ill (slika 20.6). Nedostatak i ono je nezavisno od doze (kinetika prvog reda), pa so efek
aniitrombina ill je izuzetno redak poremeeaj, ali, ukoliko ti predvidljivi a doziranje manje eesto (jednom i1i dvaput
se javi, rezultira trombofilijom i rezistencijom na terapiju dnevno). LMWH ne produ.zavaju APTI vreme. Za razliku
I heparinom. od nefrakcionisanih beparina, efekt standardne doze je toli
f LMWH poveeavaju dejstvo antitrombina III na faktor ko predvidljiv da rutinsko kontrolisanje (monitoring) uop8te
Xa, ali ne ina trombin, zato sto su njihovi molekuli izuzetno nije ni potrebno. Iz organizma se uglavnom eliminisu preko
mali da bi !Ie istovremeno vezali i za enzim i za inhibitor, sto bubrega. Ovi preparati su, u najmanju ruku jednako sigumi i
je neophodno u inhibiciji dejstva trombina, a nije u inhibiciji efikasni kao i neftakcionirani heparin, ali su, medutim, moo
dejstva faktora Xa (slika 20.6). go pogodniji za aplikaciju i upotrebu. Pacijent se moze obu
citi da sam sebi aplikuje lek u kucnim uslovima, i, genenwlO
Primeno 1 formokokinetske osobine gledano, nema potrebe za in vitro testovima koagulaci~ i
Heparin s~ ne resorbuje iz creva zato sto je izuzetno polaran prilagodavanjem doze.
Ne~~~QSjejstvo
i ima veliku molekulsku tefinu. Zbog toga se iskljucivo pri
menjuje intravenski iii supkutano (intramuskulame injekci /OJ_ ...J;C/;OO';V'
je mogu ~ izazovu hematome). (!!e11!!!~ Najopasnije neZeJj~o dejstvo je ~
... Paste intmvenske primene u obliku bolus injekcije, prvo dolazi nje, koje se leei prekidom terapij~~ukoliko je ito neophod
do faze brze eliminacije koja je mUm pra6ena postepenim uklanja
njem. Ovo se dellava i zbog saturabilnih process (npr. vezivanje za no, primenom protamin sulfata'. Ovaj antagonist heparina
mesta nil endotelnim eelijama i makrofagima) i zbog sporije elimi je veoma bazni protein koji formira inaktivne komplekse sa
nacije beparina kinetikom prvogreda, ukljutlujuci renalnu ekskreci heparinom; protamin se primenjuje intravenski. Treba prime
ju. Kada lie jednom dostigne nivo zasicenja, sve veci udeo heparlna niti dozu koja odgovara prethodno primenjenoj dozi hepari
se meta.boli~e ovim sporijim procesima i prividno poluvreme elimi
nacije leka raste srazmemo don (kinetika zasieenja, PogJavlje 8). na, a nikako veeu jer i sam protamin sulfat moZe izazvati
Kada se primeni intravenski, heparin deluje odmah, a kada se krvarenje. Radi dobijanja preciznije infonnacije 0 potrebnoj
daje supkutano, poCetak dejstva je odlozen i do 60 min. Polu dozi koju treba primeniti, bilo bi znacajno da se na uzorku
vreme eliminacije je priblimo 40-90 minuta. Stoga, je uobi krvi pacijenta sprovede in vitro test neutralizacije.
cajeno da se u hltnim sltiCajevima terapija zapocne intraven- @inlii1za 1 Ovo nije cesto, ali je zato izuzetno teJko
nezel}eiiOaejStvo beparina, koje se moZe, kao i nekroza
uzrokovana varfarinom, pogresno pripisati prirodnom toku
bolesti zbog koje se lek daje. Paradoksalno, udruZena je sa
trombocitopenijom. Prolazno ranD smanjenje broja trombo
cita nije retko i nije klinicki znacajno. Mnogo teZa trombo
citopenija, koja se deava 2-14 dana posle pocetka terapije,
nije uobicajena pojava i najcesce je uzrokovano pojavom
IgM Hi IgG antitela prerna kompleksima heparina sa trombo
citnim faktorom 4. CirkulisuCi imuni kompleksi vezuju ge
za Fe receptore (videti Poglavlje 15) na cirkumu6im troro
bocitima, aktivirajuci ih tako, pa dolazi do oslobadanja veee
kolicine trombocitnog falctora 4 i trombocitopenije. Antitela
se, takode, vezuju za trombocitni faktor 4 koji je vezan u
Slika 20.6 Oejstvo heparina. Shamatski prikaz kompleks sa glikozaminoglikanima na povrsini endotelnih
Interakclje heparina, antitrombina til (AT III) i faktora celija, sto dovodi do imunog ostecenja celijskog zida, trom
koagulaclJe. Da bl poveCao inaktivaciju trombina (lIa) od
boze i disiminovane intravaskulame koagulacije. Za razliku
strana AT III, heparin mora da se vehl za obe supstance
(gomj! dec alike). Da bi, medutim. ubl480 nJegovo od standardnog beparina, LMWH su u manjoj mert sldoni
dejaNo na faktor Xa, heparin mora da se vehl sarno AT da aktivinYu trombocite da oslobode trombocitni faktor 4, i
III (srednJl dec slike). Heparin! male molekuiske tefine slabije se vezuju za njega. Zato primena LMWH nosi manji
(LMW Hep) povecavaju dejstvo AT III na faidor Xa (donj!
deo slike), ali ne mogu da pove6aju dejsNo AT III na rizik od pojave trombocitopenije i tromboze,nego primena
trombin zato sto se ne mogu Istovremano vezati za oba klasicnog heparina. Kada SU, medutim, formirana antitela na
faktora. (Prilagoaano iz rada: Hirsh J and Levine M 1992 kompleks heparina i trombocitnog faktora 4, za ocekivati je
~20 Blood 79: 1-17) ida LMWH izazovu ove imunoloske neZeljene efekte.
H~IVIOSTAZA 1. TROIVIBOZA
Lekov/
Mnogi lekovi mogu potencirati dejstvo varfarina.
Agensi koji iHhibiroju "!etaboliZIlIff iekolla u jetri, na Lekovl koJi utll!u na koagufaclju krvl
primer: cimetidin, imipramin, kotrimoksazol, hloramfe
ntkol, ciproiloksacin, metronidazol, amjodaron i razliciti prOkoagUfantilekovi~)' '
antimikotici iz grope azola. Stereoselektivni efekti (vaifarin Redukovana forma vitamina K }e kofaktor u positran$la
je racemat, pa se njegovi izomeri metabolil;u razlicito jedap. cionoj y-karboksllaclp vlie ostataka glutaminske kise
od drugih) opisani su u Poglavlju 5 L line (glu) u svakom od faldora II,VII. IX i X; Vitamin K
se oksidi~ Li toku te reakcije. y-karboksllacija rezidua
Lekovi koji inhibiraju Junkciju trombocita. Pre svega,
glutaminske kiseline (glu) k1juenl je momenat za inter
Tee je 0 nesteroidnim antiinflamatomim lekovima (NSAIL), akciju navedenih faldora koagulacije sa Ca2+ I negativno
ali i neki antibiotici (moksoIaktam i karbenicUin) takode naeleldrisanim fosfolipidima.
menjaju funkciju trombocita. Aspirin povecava rizik od kr
varenja ukoliko se daje pacijentima koji su na terapiji varfa Parenteraln! antikoagulansl, npr:f~a~~J
nlskomolekularnl heparlnl (LMW
rinom, premda se ova kombinacija moze bezbedno primenji Ovi lekov! pojae&vaju dejstvo antitromblna III (AT HI), pri
vatl pa.zljivim kontrolisanjem (monitoring). rodnog inhlbltora koJi inaldivise faktor Xa i trombln.
Lekovi koji istiskuju VIlrjarin sa mesta lIezivanja za al Deluju i in vivo j in vitro.
bumin plazme. Neki od NSAIL iii hloral hidrat, na primer, Za antikoagulantno dejstvo odgovorha je jedinstvena
dovode do prolaznog porasta koncentracija slobodnog var pentasaharidna sekvenca u njihovoj strukturi kOja Ima
farina u plazmi. Ovaj mehal1izam retko dovodi do klinicki vlsok afinitet za AT III.
Dejstvo heparina se prati odredivanjemAPTT (aktivirano
znacajnih posledica ukoliko nije pracen i promenom u meta
parcijalno tromboplastinsko vreme), pa se doza individu
bolizmu varfarina (Poglavlje 51). alizuje prema tome,
Lekovi koj; inhihiraju redukciju vitamina K U ovu gru LMWH imaju isto dejstva na faldor X kao i heparin, ali
pu spadaju cefalosporini. znatno slabije na trambin; meCiutim, njihovi antlkoagu
Lekovi koji smanjuju iskoristljivost vitamina K. Antibi lantni efektl sllenl su efektima heparina.
otici sirokog spektra i neki ~ulfonamidi (videti Poglavlje 45) LMWH se aplikuju subkutana iii intravenski i brzo pocinju
unistavaju crevnu floru,koja inaee normalno sintetise vita da deluJu. Standardna doza (Izrazena na osnovu telesne
tezine) moze se aplikovati bez potrebe za monitorlngom
min Kz(oblik vitamina K koji stvaraju bakterije u crevima).
i individual nom prilago6avanju doze. Pacijent moze sam
Ova pojava, medutim, ima mali klinicki znacaj ukoliko nije sabi ds dajs 16k u ku6nim uslovima.
praeena i nutritivnim deficitom u unosenju vitamina K.
Oralni antlkoagulansi. npr~
Ovi lakovi inhibiraju redukciju vltamina K, inhibirajuci
Faktori koji smanjuju dejstvo oralnih
tako i y-karboksllaciju glu u fakiorlma II, VII. IX iX.
anti koagulanaa Deluju samo in vivo i pOCetak dejstva je odloten.
Flz/%sko stanjelbo/est Mnogi faktori uticu na njihovo dejstvo,pa su interaJ<cije
Smanjeni odgovor na varfarin postoji u stanjima u kojima sa drugim lekovima od posebnog kllnickog znaeaja.
dolazi do pojacane sinteze faktora koagulacije (npr. trudno Pastoje ~iroke varijacije u odgovoru; nJihovo dejstvo se
ca). Dejstvo oralnih antikoagulansa, sHeno tome, moze biti pratl marenjem INR (intemaciQnalnog normalizovanog
smanjeno j u hipotireoidizmu, u toku kojeg dolazi do sma odnosa) I doza se indivldualizuje prema tome.
J22 njene razgradnje faktora koagulacije.
HEMOSTAZA I TR0t4BOZA
Nezeljena dejstva
Krvarenje je potencijalno najopasnije neze\ieno dejstvo an~ Funkcija tromboclta
tikoagulantnih lekova (posebno, unutar creva iii mozga). U
zavisnosti od urgentnosti situacije, tretman nastale hemo~ Zdrav vaskularnl endotel sprecava agregaolJu tram,
krvarenja), do administracije vitamina K, sveze plazme iIi Trombociti prianjaju za obolele ill osteeeoe zone i
koncentrata faktora koagulacije (za krvarenja koja ugrozava postajU aktlvni,lj. menjaju oblik, ispoljavajuci negativno
da doved~ mada retko, do pojave hepatotoksienosti. Veoma Jatore, opr. tromboksan i ADP koji stlmuAu agregaclJu
retko, mote doei do pojave tromboze venula ubrzo posle druglh trombocita.
poeetka terapije. To se mofe pripisati inhibiciji biosinteze AgregaClla iziskuJe vezivanje fibrinogena ta GPllblllla
proteina C, koji ima k:raCe poluvreme eliminacije od vitamin receptore na okolnim tromboqtima.
K-zavisnih faktora koagulacija, ~to rezultira razvojem proko Aktivirani trombocitl cine fokuSI
za
.
nastanak fibrina.
agulantnog stanja. Ovakva situacija moze imati za posledicu Pri aktivaciji trombocita, oslobadaju sa faktori hemo
takse i fasta, kofi su neophodni za iscel]anJe, ali su
ju malog broja trombocita dolazi do pojave trombocitopenij mogu i neadekvatno aktivirati kada uop~te nema krvarenja.,
ske purpure. vee je zid krvnog suda oste6en, sto se naj~es6e de~ava kada
Aktivacija trombocitaje proces koji podrazumeva seriju su oni zahva6eni aterosklerozom. Tadaaktiviranje tromboci
reakcija koje su neophodne za odrianje hemostaze, vaZne ta rezultira razvojem tromboze (stika 20.7).
adhezija, koja prati o~te6enje krvnog suda (preko von lekovi od izuzetne klini~ke vaZnosti. Napredak u istrativanju
Willebrandovog faktora koji se vezuje ih izmedu suben ovog podrueja, naro~ito klinieke studije vezane za upotrebu
dotelnih makromolekula i glikoproteinskog (GP) Ib rc aspirina, znacajno je izmenio klinicku praksu. Mesto delova
Adhezija tromboclta za
trombogenu povrsinu
ekspoziclja
kiselih
~T~
Stvaranje AA Koagulacijskl
procesi'
~,",' "~'~"''''r-''''''
(AsPirin~ "
, "",_~_",,"~~,"~~' ___ ~,,"_,
Stval1lnje ciklll:nlh
endoperokslda
__ 'V""""#> M~'v
>-___ 1
Trombin
Inhibltorl
.Inleu
TXA2
Oslobadanje ADP ltd. ~ Stnteza TXA2 Dlrektni inhlbltori
trombina
Tlklopldln
Klopldogrel
I"-~ .)--.... Antagonistl
TXA2
receptora
(npr. hirudin)
Ekspresija GP lib/lila
receptora
Antagonlstl GP lib/lila
- receptors (npr.
abcikslmab, tiroflban)
Vezivanje susednih tromboclta
zahvaljujuci vezivanju fibrinogena
GP IIb/llla receptore
Epoprostenol, NO
Slika 20.7 Aktivacija trombocita. Na sliel su prikazani procesi kojt su uklju(5eni u adheziju i agregaciju tromboclta, sa
mestima na koje deluju lekovi i endogeni medijatori. (AA, arahidonska kisellna; ADP, adenozin difosfat; GP, gllkoprotein; NO,
azot oksid; TXA2, tromboksan A2,)
narocito kada se ovaj lek primenjuje oralnim putem. Razlog o klinickoj primeni na str. 326). Tako, u leeenju akutnog in
za ovu pojavu lezi u einjenici da su trombociti izlozeni leku farkta miokarda, pored flbrinolitickih lekova primenjuje se i
u portalnom krvotoku, dok je sistemska vaskulatura barem acetilsalicilna kiselina (videti sliku 20.8 i dalji tekst). Mogu
delimicno za~ticena presistemskim metabolizmom acetilsali ceje da i ostali nesteroidni lekovi (npr. sulfinpirazon, cijaje
dIne kiseline u jetI1. Esteraze u jetri pretvaraju acetilsalicil delotvomost dokazana u nekim kliniCki!ll studijama) irnaju
nu kiselinu u salicilat. Kao posledica ove pojave, male doze sliena dejstva kao acetiisaliciina kiselina. Oni se, medutim,
acetilsalicilne kiseline, primenjene intermitentno, snizavaju od nje razlikuju u vise potencijalno vaZnih osobina (narocho
nivo sinteze TXA2 bez drasticnog smanjenja sinteze PGI2 po tome sto su izgleda pre reverzibilni nego ireverzibilni in
Rezultati mnogih kHnickih studija pokazali su delotvomost hibitori ciklooksigenaze), pa ih zbog toga nije preporucljivo
324 ovog leka u vi~e klinickih situacija (vid~ti uokvireni tekst primenjivati bez rezultata kliniekih ispitivanja.
zultati jedne velike klinicke studije pokazaU su daje kl9Pido
grel (primenjen u neuobieajeno velikoj doli od 325 mg dnev
no) neznatno efikasniji od acetilsalicilne kiseline u redukciji
' ishemijskog ~loga, infarkta miokarda iIi vaskularne smrti.
E
'" Kako ADP antagonisti inhibiraju poscban put aktivacije trom
~II)
bocita. razlicit od onog koji inhibira acetilsalicilna kiseIina,
~ 400
moguce je da njiliovi efekti mogu bid aditivni. Ovo je ispita
~t1I
no u jednoj velikoj klini~koj studiji na 12.500 bolesnika sa
~
300 akutnim koronamim sindromima, bez elcktrokardiografskih
.c:
'2
promena koje prate akutni transrnuralni infarkt (sto oznaca
t:
E
If) 200 va potrebu za hitnom revaskularizacijom zaeepljene arte1'ije,
'e- videti dalji tekst), kao sto so bolesnici sa nestabilnom angi
.g
~
/
,
I
nom iii infatktom koji nije zahvatio ceo lid srca (Poglavlje
.!ll 17). Pacijenti, izabrani po principu slueajnog uzorka za te1'a
'"
E
pijski tretman klopidogrelom (plus aspirin), imali su manje
~
vaskularnih dogadaja nego oni koji su bili na tretmanu place
7 14 21 35
bom (plus aspirin) - videti sliku 20.9. Vi~e bolesnika leeenih
Dani od poeetka Ispitivanja
Slika 20.8 Eflkasnost aspirlna i streptoklnaze u
klopidogrelom imalo je teka krvarenja, mada je incidenca
terapiJi infarkta mlokarda. Krive pokazuju kumulativni krvarenja koje ugro.uvajuzivot i hemoragijskog sloga bila
vasku/arnl mortalitet kod bolesnlka leoonlh placebom, sHena u obe grupe. Pretretman klopidogrelom i aspirinom,
samo asp/linom, samo streptokinazom III kombinovanom pracen kasnijom dugotrajnom terapijom, takode je eftkasna
primenom asplrina I streptoklnaze. (1818-2 studiJa 1988
procedura kod pacijenata sa ishemijskom bolescu srca koji
~~t!!l~~U;.3&0-360)
/..-;,:::,::~'-~-."""",,-, se podvrgavaju perkutanim koronamim intervencijama. Ima
(.J:11EJIlli?~<,<
izgleda da ce OV1 rezultati u sledecili nekoliko godina radikal
.. no promeniti uobicajenu klinieku praksu.
--Rezulta:tijeOrie k:hnt~ke studlJe, ESPS-2 (European Stroke
Prevention Trial), u velikoj meri su razjasnili moguci zna
caj upotrebe dipiridamola, inhibitora fosfodiesteraze, kod ANTAGONISTI GLiKOPROTEINSKIH liB/lilA
bralnog ishemijskog ataka. Rezultati ove studije powaH su Antagonisti GPlIbIIITa receptora privukli su paZilju istraii
da fannaceutski oblik dipiridamola sa produllenim osloba vaea na osnow teorijske prednosti da inhibiraju sve puteve
danjem smanjuje rizik od sloga i smrti za oko 15%. Ovaj je aktivacije trombocita (posto se svi ti putevi stieu na aktiva
efekt bio sli~an efektu acetilsalicilne kiseHne primenjene u ciji GPITbIIIIa receptora). Fab fragmenti hibridnih misjihl
dozi od 25mg, dva puta dnevno. PovoIjni efekti dipiridamo hum~nih monoklonskih antitela protiv GPllblIIIa recepto1'a,
la j aspirina mogu se sumirati. Najeesce nezeljeno dejstvo jednostavnog, dopadIjivog naziva - abciksimab, registrova
koje prati upotrebu dipiridamola je glavobolja, dok za razli ni su za upotrebu kod visokorizienih bolesnika koji se podvr
ku 9daspirimnwajJek ne povecava rizik od krvarenja. gavaju koronarnoj angiopIastici, i to kao dodatak heparinu i
",,-<""--~'--'" . ""'-"'-~"~
acetilsalicilnoj kiselini. U slucajevima kadapostoji poveca
/ '~
(. TrEN~!l1IDlNSKL.Q~~~yATI.~ ni rizik od krvarenja, primena ove procedure uroanjuje rizik
od restenoze. Njiliova samostalna upotreba u monoterapiji
Tiklopidin inhibira agreg~cU~ trombocita izazvanu adeno
ogranieena je izraienom imunogenoscu.
zin difosfatom (ADP-indukovana agregacija trombocita).
Tirofibani eptifibatid su ciklieni peptidi, strukturno zasnova
Njegovo se dejstvo ostvaruje postepeno i potrebno je oko
ni naArg-Gly-Asp (RGD) sekvenci, uobieajenoj kod ligan
3-7 dana za postizanje maksimalnog efekta. Tiklopidin dej
da za GP IIblIIIa receptore. Kada se daju intravenski, ovi Ie
stvuje preko aktivnog metabolita. U smanjenju rizika od
kovi redukuju probleme iz rane faze kod pacijenta sa nestabil
sloga ovaj Iek ima skoro podjednaku efikasnost kao j ace
nim koronarnim sindromom koji su bili tretirani invazivno,"
tilsalicilna kiselina. Nefeljene reakcije, po tipu idiosinkrazi
Njiliova dugotrajna oralna upotreba, medutim, nije efikasna i
je; koje prate njegovu primenu, ukljucujuci i ozbiljnu krvnu
moze eak biti stetna.
diskraziju (pre svega neutropenija), medutim, ogranicavaju
nj~ dugotrajnu upotrebu.
" KiOPIOo~ strukturno sliean tiklopidinu. On takode /pSJALL8~TITROMBOCITNI LEKOVI
in'hlliifii1igregaciju trombocita izazvanu adenozin difosfatom ~prosten?5Yg~) se ponekad primenjuje parenteraIno (u
(ADP-indukovana agregacija trombocita), deIujuci preko ak krv kOJ1fUlazi u aparat za dijalizu) u cilju prevencije trombo
tivnog metabolita. Slieno tiklopidinu, i ovaj Iek izaziva osip
iIi dijareju, ali neutropeniju ne izaziva eesce od aspirina. Re Nacionalni institut Ujedinjenog kraljevstva za klini~ku izvrsnost .
. (UK National Institute for Clinical Excellence - NICE) poncao je
Ova doza nije uobi~ajena i manja je od najmanje doze koja se sumnje da je u stvari institut za snabdevanje, posto je odobrio pri
naj~eS6e konsti u tromboprofilaksi (75 mg dnevno) , menu ovih lekova, 325
POGLAVUE 3: LEKOVI GLAVNE SISTEME ORGANA
0.14
0.12
('0
.::&.
'N 0.10
'1:
('0
0.
.9
(J)
0.08
('0
c:
>
:;:::; 0.06
('0
"5 P >0.001
E 0.04 ~-
:::l
~
0.02
0.00
0 3 6 9 12
Meseci pracenja
Sllka 20.9 Efekt dodavanJa klopldogrela aspirinu. Krive prikazuju kumulativne stope rizika za glavne vakularna dogadaJe
kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromima leeenim iii kombinacijom placebo + aspirin ill klopidogrel + aspirin. (Prilagol'Jeno
iz rada N Engl J Med 2001 345: 494-502)
Antltrombocltnl lekovi
- stanje pOSIE! prerrioiiCenja koronarriih arterlja (gy spadaju mono I antltela <@bcikslmab)) I vise oli
- rl'eS1:~bllQe' k.orona.me sindrome (kloPldogrel se moze agoniste (npr. ADP, T~ itd.) posta razlicitl putev! ak
Vile 16) Imaju ogranicenu, specificriu klinicku TXA2 receptore, iii rade I jedno I drugo, ali oni nisu u sva
l26
HEMOSTAZA ITROMBOZA
ANTIFIBRINounc!KI
LEKOVI
FlBRINOUTICKI
LEKOVI
Anlstreplaza Aktlvator .~ROAKTIVATOR u
Alteplaza
Reteplaza
Streptoklnaza
..
plazmlnogena plazmi i tkivlma
Sllka 20.10 Flbrjnolitl~kI8istem. Shema prikazujs process u toku koagulacije i aktivaclje trombocita i interakciJe ova dva
puta, kao i mesta dejstva lekova koji modifikuju ove sisteme. (LMWH, heparini male molekulske tezine.) Za detalje vezane za
koagulacijsku kaskadu i aktlvaciju tromboclta videti slike 20.1,20.2 i 20.7.
"produkata i otapanje ugruska. Dejstvo plazmina je lokalizovano krvarenja opasna, pacijent se mora tretirati traneksamicnom
iskljucivo na ugruiak jeT su aktivatori piazrninogena efikasni ugla kiselinom (videti dalji tekst), sve.zom plazmom iii faktori
vnom sarno na plazminogen kqji je adsorbovan na fibrin; ukoliko
oeSto piazmina dospe u cirkulaciju, brzo se razgraduje pod utica
rna koagulacije. Streptokinaza i anistreplaza mOg\! da iza
jern inhibitora plazmina, wav je, na primer, PAl-l (pogJedaj ra zovu alergijske reakcije i subfebrilno stanje. Stimulacijom
mje), koji nas stitl da ne razgradimo sami sebe. stvaranja velikih kolicina plazmina, streptoldnaza uzrokuje
Lekovi deluju na ovaj sistem tako sto pove6avaju iii inhibi fonniranje kinina (videti Poglavlje 15), sto dovodi do hipo
. raju fibrinolizu (jibrinoliticki ili antifibrinoliticld lekovi). tenzije.
Vee postojeca unutrasnja krvarenja apsolutna su &contra
indikacija za primenu ovill lekova. Osim toga kontraindika
FIBRINOLlTlCKI LEKOVI
cije za njihovu primenu su i hemoragijska cerebrovaskular
Na slid 20.10 detaljno su prikazane interakcije fibrinoli na bolest, sklonost ka krvarenjima, trudnoca, nekontrolisana
tickog sistema sa koagulacijskom kaskadom i aktivacijom hipertenzija, invazivne procedure u kojima je neopbodna Jle
trombocita, kao i dejstvo lekova koji mogu da menjaju ove nostaza i skoraSnje povrede, ukljucujuci energicno izved~nu
proeese. Danas je u klinickoj upotrebi vise fibrinolitickih kardiopulmonarnu reanimaeiju.
(trombolitickih) lekova ciji je osnovni zadatak da ponovo
otvore zacepljenu koronarnu arteriju kod padjenta sa Koji je fibrinoliticki lei< najbolji?
akutnim infarktom miokarda. Rezultati nekoliko plaeebo-kontrolisanill studija, sprovede
Streptokinaza je protein, ekstrahovan iz kulture strep nih na paeij entima sa infarktom miokarda, pokazali su nedvo
tokoka. On aktivira plazminogen. Primenjen u obliku intra smisleno da flbrinoliticki lekovi smanjuju smrtnost ukoliko
venske in:fi.tzije, redukuje mortalitet kod pacijenta sa akutnim se daju unutar 12 sati od pojavljivanja simptoma. Rezultati
infarktom miokarda. Ovo povoljno dejstvo je aditivno sa su bili utoliko bolji ukoliko je lek ranije primenjen. Mnogo
dejstvom aspirina (sIika 20.8). Dejstvo streptokinaze se blo toga je bilo napisano na temu koji je 1ek iz ove grope najbo
kira antistreptokoknim antitelima koja se pojavljuju posle lji, ali izvod iz jednog vrio autorifativanog clanka navodi na
4 iii vi~ dana od inicijalne doze. Mora da prode najmanje moguci zakljuCak (Collins et al., 1997): Izbor fibrinolitic
jedna godina pre llego sto se ovaj lek moZe ponovo prime kog leka malo utice na opstu verovatnocu duZine pt'eZivlja
niti. vanja bez sloga, zato sto terapija koja bfte razlaZe koronami
Alteplaza i duteplaza Stl pojedinaeni iii dvostruki land tromb mnogo btie stvara i rizik od cerebralne hemoragije ...
rekombinantnog tPA. Oni eflkasnije deluju na plazminogen Ali je zato ...vazno da i najmanja nesigurnost oko toga koji
koji je vezan za flbrin nego na plazminogen u pJazrni i fibrinoliticki Iek iii koju dozu aeetilsalieilne kiseline treba
zbog toga se za njih kaze da su selektivni za ugrusak. primeniti, ne treba da stvara dilemu da Ii uopstetreba rutin
Rekombinantni tPA nemaju antigena svojstva, pa se mogu ski primeniti fibrinoliticku iIi antitromboeitnu terapiju.
primeniti i kodpacijenata kod kojih su se stvorila antitelana
streptokinazu. Zahvaljujuci kratkotrajnom dejstvu, moraju Klinlcka primena
se aplikovati u obliku intravenske infuzije. Reteplaza je Najosnovniji podaCi vezani za klinicku upotrebu fibrinolitic
sliena opisanim lekovima, ali ima duze poluvreme elimina kill lekova navedeni su u uokvireriom tekstu.
eije, sto omogucava da se aplikuje u vidu bolus intravenske
injekcije, sto je jednostavnije od aplikacije infuzijom.
ANTiFIBRINOLITICKI I HEMOSTATICKI LEKOVI
Nezeljena dejstva I kontraindikacije Traneksamicna kiselina sprecava fibrinolizu tako to inhi
Krvarenje je najveca opasnost koja preti pacijentima koji ko bira aktivaciju plazminogena. Moze se primeniti oraJno iIi
riste neki od fibrinolitickih lekova. Oni mogu da dovedu do putem intravenske injekcije. Ovaj lek se primenjuje u terapi
opasnih gastrointestinalnih krvarenja iIi sloga. Ukoliko su ji razlicitih stanja U kojima postoji povecani rizik od krvare
nja, kao sto su: hemoragija posle prostatektomije iii vadenja
tromboliticke terapije. Traneksamicna kiselina se, takode, fibrinoliticldh lekova, kao i kod bolesnika sa rizikom od ve
moze primcniti i kod pacijenata sa jednim retkim poremeca likog gubitka krvi u toku operacija na srell.
329
Hematopoezni sistem
Preglitd 330
eritrocita. U bubre~ se sintetise eritropetin. Celije muo
gih drugih organa sinbsu i oslobadaju faktore stimulacije
Hematopoeznl slstem 330 kolonija (CSGs), koji ~ju ulogu u regulaciji stvaranja leu
- npovi anemije 330 kocita i trombocita. Ulog\!. trombocita je opisana detaljnije II
AnHanemljski lekovi 331 Poglavlju 20, a leukocitaiJ..Poglavlju 15.
- Gvoroe 331
- Folnakisellna I vitamin 8'2 333 TIPOVI ANEMIJE
Hematopoeznl faktorl rasta 336 Anemija se najceSCe definise kao smanjena koncent:racija
- Eritropoetln 336 hemoglobina u krvi. Osnovni simptom koji prati ovaj pore
- Faldori stlmulaclJe kolonlja 337 me6aj jeste oseeaj zamora. Mora .se, medutim, nagtasiti da
je zamor imden tek u hronicnim oblicima, a daje, zacuduju
ce, anemija najcesCe asimptomatska. U najvecem broju sIu
e~jeva uzrok anemije je gubitak krvi vezan za menstrualna
krvarenja iii trudnocu. Danas se, ipak, izdvaja vise razlieitih
U ovom poglavtju su u saietom obliku Izneta saznanja oblika i tipova anemija, kao i vi~e razlicitih dijagnostiekih
01 razllcltlm Qbliclmo anemlja. kOla i Qsnovnim lekovlma pristupa. Naosnovu velieine i izgledaeritrocita, sadrZajahe
koll se upotrebljavaju u nJihovom leeenju. Pre svega, moglobina i mikroskopske evaluacije razmaza perifeme kr
treba IzdvoJjti gvoZCIe. falnu k1sellnu I vitamin 812 , OVQ vi, anemija se moZe svrstati u jednu 00 sledeeih grupa:
poglavlje takode sadrii informacije 0 erltropoetinu. fOlk
hipohromna, mikrocitna anemija (mali eritrociti sa ma
toru rasta, speciflcnom za erltrocite, kojl se koristi u te
lim sadrZajem hemoglobina; l!zrokovana nedostatkom
rop!)i anemija ko)e prate neke hronicne bolestl. kao i 0
gvoZda);
mnogim drugim hematopoeznlm fakforima, poznatim
makrocitna anemija (veliki eritrociti, malo ih je na broju);
pod Imenom foldor! stimulacije kolonija, kojl se prime
normohromna, normocitna anemija (manje eritrocita ko
njuJu s ciljem poveeanja brOja leukoclfa u clrkulaciji.
ji su normalne velieine, svaki sa normainim sadrZajem
hemoglobina);
anemije sa mesovitim karakteristikama.
HEMATOPOEZNI SISTEM
Dalja analiza mogla bi da ukljuei i odredivanje koncentraci
Osnovne anatomske komponente iz kojih se sastoji hemato je feritina, gvoZda, vitamina BIZ i folne kiseline u serumu,
poezni sistem su krv, kostna srz, timfni cvorovi i timus, kao kao i mikroskopsko ispitivanje razmaza kostne srZi. Ova is
i slezina, jetra i bubrezi kao vaZDi pomo6ni organi. Krv se sa pitivanja mogu bliZe odrediti tip i vrstu anemije, koje sada,
stoji iz evrstih elemenata (crvena i bela krvna zmca i trombo detaljno gledano, mozemo svrstati u sledece grupe:
citi) i plazme. Ovaj sistem ima razlieite fun},cije od kojih, pre anemije izazvane deficitom nutrijenata neophodnih u he
svega, treba izdvojiti njegovu kljucnu ulogu u imunoloskom matopoezi, od kojih su najvaZniji:
odgovoru (Poglavlje 15) i hemostazi (poglavlje 20). U ovom gvoMe
poglavlju uglavnom ce biti reei 0 ulozi eritrocita, koji imaju - folna kiselina i vitamin BIZ
prenose kiseonik zavisi od kolicine hemoglobina koj i sadrze. anemije izazvane depresijom kostne sni, uzrokovane:
Osnovno mesto gde se stvaraju eritrociti kod odraslih ljudi je otrovima (npr. lekovi koji se koriste u hemioterapiji)
kostna srz, dok je slezina mesto gde se njihov zivot zavrsava. - radijacionom terapijom
Stvaranje novih eritrOQita i njihov svakOOnevni gubitak kod - bolestima kostne srzl nepoznatog uzroka (npr. idiopat
odrasle osobe su u precizno definisanoj ravnote~i. Jetra je ska aplasticna anemija, leukemije)
istovremeno depo vitamina BIZ' vaznogu hematopoezi, ali - smanjenim stvaranjem eritropoetina iii smanjenim 00
30 i me'sto gde se razlaZehemoglobin osloboden iz raspadnutih govorom na eritropoetin (npr. hroniena bubrehla insufici
HEMATOPOEZNI
jencija, reumatoidni artritis, stecena imunodeficijencija nu gvoZda le~nje anemije, a sa ciljem poveeanja mogucno
(AIDS sti za sintezu hemogJobina.
anemije uzrokovane intenzivnim raspacianjem eritrocita Hemoglobin se sastoji ad eetiri subjedinice, proteinskih
(npr. hemoJjticka anemija), 8to moze biti izazvano mno~ lallaeft (globina), od k~iih svaki sOOni po jednu hem. grupu.
gim uzrocima kao sto su. na primer, hemoglobinopatije Hem se sastoji od tetrapirolskog pomrinskog prstena koji
(leao sto je anemija srpastih ceUja) iii nezeljenim dejstvima sadrZi gvoZde \I fero obliku (Fe2'). Svaka hem grupa moze
nekih lekova i neOOekvatnom imunoloskom reakcijol11. da prenosi jedan molekul kiseonika, koji se reverzibilno ve
VaZno je naglasiti da je primena antianemijskih lekova cesto ze za Fe2+ i za histidinsku reziduu u globinskom lancu. Ovo
dopunska terapija za lecenje osnovnog oboljenja koje ju je reverzibilno vezivanje je osnova za transport kiseonika.
izazvalo, na primer, hirurskoj intervenciji karcinoma debe
log ereva (Sest uzrok defidta gvoZda) iii primeni antihelmin Sudbina gvo!c:la u organizmu
tika (crevni paraziti su <:est uzrok anemije, narocito u nekim U 0rom deJu ce biti razmatrana fizioloska sudbina gvoZda
delovimaAfrike i Azije, Poglavlje 49). Ponekad, leeenje ane unetog branom, ali ijarmakokinetika onog koje se u obliku
mije podrazumeva i prekid terapije nekim drugim lekovima leka primenjuje terapijski U leeenju anemije. Smatra se da
koji je izazivaju, na primer nesteroidnim antiinflamatomim su fiiioloske potrebe odraslog coveka za gvofdem ako 5 mg
lekovima koji dovode do gubitka krvi iz Zeluca. dnevno, dok ova kolicina raste na oko 15 mg kod dece u fazi
intenzivnog rasta i fena u toku menstruacjje. Potrebe kod
trudnica su za oka 2-10 puta vece, pre svega zbog poveca
ANTIANEMIJSKI LEKOVI nih potreba od strane fetusa ali i majke. Uobieajena dnevna
ishrana u Zapadnoj Evropi sadrZi oko 15-20 mg gvowa.
GVOZf)E Meso je glavni izvorgvoZda u isbrani. GvoZde je u mesu
GvoZde je prelazni metal sa dva vrlo va.zna svojstva koja su sadrtano uglavnom u obliku bema; od ukupne koli~ine tako
odgovoma za njegovu biolosku ulogu: vezanog gvoMIJ, resorpciji podleZe pribliZno 20-40'10.
"Ljudski organizant je prilagoden da apsorbuje gvo!de U obliku
Sposobnost da egzistira u vise oksidacionih stanja; hema, Ve1uje se, za1o, da je jedan od razloga zbog eegll savremeni
Sposobnost da formira stabih)e koordinativne kornplekse. covek ima problema u odrooju ravnotc!e gvoMa u organizmu (01
prilike 500 miliona Ijudi u svetu ima neki problem vezan za deficit
U telu odraslog Coveka od oko 70 kg, ima otprilike 4 g gvoz gvoMa) upravo preJazak it. faze lova u fazu uzgajanja Zitarica j
da, od cega je 65% vezano u obliku hemoglobina koji se promena. oacina ishrune koja se desila otprHike pre 10 000 godi
nalazi u cirkuli~ucoj krvi. Oko polovine pomenute kolicine na.. Cerealije, koje inaee sadlte znatno manje upotrebljivog gvoZda
(koje se mo~e resorbovati), vremenom su postale znacajan deo sva
deponuje se u jetri, slezini i kostnoj srzi u obliki jeritina i kodnevne isbrane.
hemosiderina. GvoZde iz ovih molekula sluZi kao depo za
sintezu novog svezeg hemoglobina. Ostatak gvoZda u ljud GvoZde iz brane, koje nije u sastavu hema, uglavnom je u
skom organizmu, kojeje deponovano u mioglobinu, citohro feri obliku i da bi se moglo resorbovati mora da se prevede
mu i razlicitim enzimima, ne sluzi za sintezu hemoglobina. u fero oblik. GvoZdeu feri obliku, ali u manjem procentu
Distrubucija gvoZda kod odrasle muske osobe srednjeg i u fero obliku, ima malu rastvorljivost pri neutralnom pH
zivotnog doba prikazana je u tabeli 21.1. Odgovarajuce vred u crevima. GvoZde se, medutim, u zelucu, koji ima znatno
nosti kod zena Sll oko 5'5% od prikazanih. Posto je najveCi nizi pH, rastvara i vezuje za mukoprotein. U prisustvu askor
dec gvoZda u organizmu u sastavu hemoglobina Hije predo
Tokom svake trudnoee majci je potrebno dodatnih 680 mg gvoZda,
dreden da to bude, najocigledniji klinicki rezultat njegovog sto je ekvivalentno 1300 ml krvi, i to pre svega zhog poveeaoih potreba
deficita je anemija. Zbog toga je i jedina indikacija za prime- fetusa, pove6anja volumena krvi i gubitka krvi u toku porodaja.
Siezina 48
Kostna sit 300
Podaci iz: Jacobs A, Worwood M 1982 In: Hardisty R M, Weatherall D J (eds) Blood and its disorders. Blackwell Scientific,
\. Oxford, ch. 5. / 331
"~~"~~~
POGLAVWE 3: LEKOVl KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
binske kiseline, fruktoze i razlieitih amino kiselina, gvoMe depoa, ~ini sarno mali deo ukupne kolicine gvoZ4a u plazmi.
se odvaja od nosaCa i formira rastvorljive niskomolekularne Najveci deo gvoZda koji se svakodnevno gubi iz plazme ko
komplekse koji mu omogueavaju da ostane u mstvorljivoj risti se za sintezu bemoglobina od strane celija prekursora
fonni u crevima. Askorbinska kiselina stimuliSe apsorpciju eritrocita. Ove celije poseduju receptore koji vezuju tnmsfe
gvozda jednim delom preko formiranja rastvorljivih gvoZ rin, a zatim ga oslobadaju posto se gvoMe otpusti iz veze sa
de-askorbat helma, a drugim delom pretvaranjem feri oblika transferinom i preuzme od strane tih celija.
gvoZda u znatno rastvorljiviji fero oblik. Gvofe se u organizmu deponuje iIi u obliku rastvorijivog
Tetraciklin formira sa gvoMem nerastvorljivi gvoMe he jeritina iIi u obliku nerastvorljivog hemosiderina. Feritin se
lat, ~to ima za posledicu znatno smanjenje resoIpcije oba leka. mole naci u skoro svim celijama naSeg tela, a naroeito u mo
Mada resorpcija gvoMa zavisi od njegovog sadrZaja u bra nonuklearnim fagocitima u jetri, slezini i kostnoj sm, gde
ni i mnogih ~inilaca koji uticu na njegovu raspolozivost, danas ga ima u posebno velikim koncentracijama. Feritina, takode,
se srnatra da se resoIpcija gvoMa odvija pre svega za~ljuju ima i u plazmi. Prekursor feritina, apojerilin,je molelrul veli
ei spedjalizovanoj funkciji crevne mukoze, na.koju presudno ke molekulske mase (450 000). Sastoji se od 24 identienc po
uticu rezerve gvoMa u organizmu. Po~to ne postoji' mehani lipeptidne subjedinice koje okruZuju supljinu u kojoj se moze
zam koji reguli~ izlucivanje gvoMa, resoIptivni mehanizam deponovati i do 4 500 moleku1a gvoZda. Apofentin preuzima
ima centralou ulogu u odrZanju ravnoteze gvoZda U orgaiiizmu gvoZde u fero obliku, oksidiSe ga, i nastali feri oblik gvoMa
i jedini j e mehanizam koji kontroliSe njegov promet. deponnje u svoje jezgro. Tako nastaje feritin, osnovna depo
GvoMe se resorbuje u duodenumu i gomjem delu jejunu forma gvoMa u organizmu, iz koje je ono lako dostupno.
rna, i to u dYe faze, prvoj, brzoj kad brzo ulazi u epitelne ce Zivotni vek ovog proteina koji saddi gvoMe je svega neko
tije, i drugoj, u kojoj se transportuje iz njibove unutrainjosti liko dana. Hemosiderin je razgradena forma feritina, nastala
u plazmu. Druga faza je IcljuCna (od nje zavisi brzina celog agregacljomjezgara gvoMa iz viie molekula feritina. a posle
procesa) i odvija se uz utroSak energije. Gvozde u sastavu delimienc dezintegracije spoljdnjeg proteinskog omotaCa.
bema resorbuje se u intaktnom obliku (intaktni hem) i tek PraktiQ10 nema gvoMa koje hi se. vezivalo za footin u
se u celijama mukoze creva, pod uticajem bem oksidaze, plazmi. Onje u ravnote~i sa footinom deponovanim u celi
izdvaja iz njega. S druge mane, gvoMe koje nije u sastavu jama. pa koncentracija feritina u plazmi predstavija meru
hema resorbuje se u fero obllku, a zatim u celijama crevne ukupne kolicine telesnog gvoMa.
mukoze prelazi u fed obIik, koji se onda vezuje za intracelu Organizam ne poseduje mehanizme za aktivno izluciva
lami transportni protein sliean transferinu. To gvof.de ostaje nje gvoMa. Male kolicine napmtaju organizam zahvaljajuju
deponovano'll crevnoj mukozi u obliku feritina (ukoliko ima 6i deskvamaciji (Piling) mukoznih 6elija koje sadrze feritin,
dovoljno gvoZda u organizmu) iii se prenosi dalje u plazmu .a jos manje kolicine preko miS, znoja i mokraee. Ukupno se
(ukoliko su rezerve gvoMa male). dnevno na ovakav naein izgubi lmg gvoMa. OdrZanje rav
GvoMe se prenosi krvlju vezano za transjerin, ~-globu notele gvoMaje, tako, u najvecoj meri zavisno od aktivnog
lin koji ima dva mesta za vezivanje gvoMa u fen obliku. mehanizma resoIpcije u intestinalnoj mukozi. Iako se zna
Obicno, saturacija transferina gvoMem iznosi oko 30%. . da na njega utiee, pre svega, kolicina gvoZda u organizmu,
Plazma sadrzi oko 4 mg gvoZda u svakom trenutku, dok je josuvek je precizan mehanizam resoIpcije predmet naucne
njegov dnevni promet oko 30 mg (slika 21.1). Najveci deo diskusije. Izgleda da od vaznosti mole da bude kolieina fe
gvoMa koji se nalazi u plazmi potiee iz mononuklearnih fa ritina u mukozi, kao i ravnoteza izmedu njega i transferinu
gocita, koji ga oslobadaju posle razgradnje ostarelih eritro slicnog prenosnog molekula u ovim celijama. Dnevni pro
cita. GvoZde resorbovano iz creva, kao i onomobilisano iz tok gvoZda u telu prikazanje na slici 21.1.
Klinicka upotreba gvoMa je prikazana u uokvirenom
tekstu u nastavku. .
Primena
GvoMe se uobicajno primenjuje oraloo, mada se.u specijal
nim okoloostima moze dati i parenteralno.
U klinickoj praksi se primenjuje omlno vie razlicitib pre a ne preteranom ingestijom soli gvoZda. Najcesce se radi 0
parata sa fero-solima gvoZda. Glavni je ferosulfat (gvoZde II hronimojhemolitickoj anemiji, kao sto SU, na primer, ta1a
sulfat) koji sadrZi 200 llgimg elementamog gvoZda. Ostali Stl semije (velika grupa genetskih poremecaja u sintezi lanaca
ferosukcinat (gvoZde1lIprotcinsukcinat), feroglukonat (gvoz globina) iIi ponovljenim transfuzijama krvi.
de II glukonat) i ferofumarat (gvoMe II fumamt). Resorpcija Terapija akutnog i hronienog trovanja gvozdem ukljucu
gvoMa iz ovm raziicitih preparata je uglavnom sliena. je, pre svega, primenu helatora gvozoa, kakav je, ua primer,
GvoMe se veoma retko primenjuje parentemlno. Ovo je deferoksamin. Ova supstanca se ne resorbuje 12 gastrointe
ponekad neophodno kod osoba koje ne mogu da uzimaju lek stinalnog trakta, ali se bez obzira na to, ukoliko se da intra
oralnim putern. To se deSava, recimo, zbog malapsorpcionog gastricno, brzo posle akumog predoziranja, u lumenu creva
sindrotna, posle hlruSldh proeedura iii zapaljenjskih procesa vezuje za gvofde i spreCava njegovu resorpciju. Ova sup
koji zahvataju gastrointestinalni tmkt. U tim indikacijama stancija se iz istih razloga, ukoliko je to neophodno, moze
gvo!de se pri;nenjuje duboko intramuskularno, u obliku pre~ aplikovati iniramuskularno iii intravenski. U slucajevima
parata u kojima je kombinovano sa dekstranom iii sorbitolom teskih trovanja, deferoksamin se primenjuje U obliku spore
(gvoZde dekstran i gvofde sorbitol). GvoZ4e dekstran (ali ne intravenske infuzije. On fonnira kompleks sa gvoZdem u fe
i gvoUle sorbItol) moZe da se aplikuje i u obliku spore intra li opliku, koje se, za razliku od nevezanog gvoZda, izlucuje
venske infuzije, ali se mom naglasiti da prilikom takve prime preko bubrega mokraCom. Nedavno je u Velikoj Britaniji re
ne postoji rizik od anafI1aktoidne reakcije. Zato ga na taj nacin gistrovan novi helator za gvoZde, deferipron (Ll), koji se
treba primenjivati samo ukoliko je to zaista neopbodno. primenjuje u terapiji predoziranja gvoZdem kod bolesnika sa
talasemijom major, kada je upotreba deferoksamina kontra
Nezeljena dejstva , indikovana, Hi u sluOajevima kada ga pacijenti ne podnose
Nefeljena dejstva gvoZda za oralnu primenu su dozno-zavi najbolje. Posle primene ovog leka bili su opisani slucajevi
sna. Najresce dolazi do mucnine, stomaenih grceva i proliva. agranulocitoze iIi drugih krvnih diskrazija, pa njegova upo
Akutno trovanje gvo~aem najcesce se sreee kod male deee treba zahteva paZijivo kontrolisanje (monitoring).
koja gre~kom progu~,u privlaeno prebojene tablete gvofda,
misleci da su slatkii. Takvo trovanje nastaje posle uno~enja
velikib kolicina soli gvoMa. Osnovni simptom ovog trovanja FOLNA KlSEI.INA I VITAMIN 812
je nekrotiziraju6i gastritis pracen povl'aeanjem, krvarenjem i Vitamin BIZ i folna kiselina neophodni su sastojci u 1jud
prolivom, posle cega dol~i do cirkulatornog kolapsa. skoj ishrani, pre svega zbog njihove vamosti za sintezu
Hroni6no trova,ye gvoiaem, iIi predoziranje gvoZdem, DNK, pa stoga i za proliferaciju celija. Njihovi biohemi
prakticno je uvek uzrokovano sasvim drugacijim razlozima, jski efekti medusobno su zavisni (videO dalji tekst), pa ee,
tako, primena folne kiseline u terapiji promena nastalih de
ficitom vitamina BIZ' otkloniti neke, ali ne i sve pojave koje
Gvoide
ga prate. Nedostatak vitamina BIZ i folne kiseline prvo utice
na funkciju tkiva u kojima se eelije intenzivno dele, naroCito
Gvozde]e vazno za sintezu hemoglobina; takode ]e pri
sutno u mioglobinu, kao i u citohromu I ostalim enzim!ma. na kostnu sd:. Nedostatak vitamina B 12, medutim, pogada i
Gvoide u feri obliku (Fe3+) mora da se konvartuje u fero llervDO tkivo, sto dovodi do znacajnih poremecaja funkcije
oblik (Fe2+) da bi se moglo rasorbovati iz gastrointesti nerava. Ovaj poremecaj, ne samo sto se ne moze. popraviti
nalnog trakta. primenom folne kiseline, nego se cak moze i pogorsati. Bilo
Rasorpcija podrazumeva aktivan transport unutar celija kako bilo, deficit bilo kojeg od ova dva faktora dovodi do
sluzokoze creva ujejunumu i gornjem delu ileuma, odak
pojave megaloblastne hematopoeze. U toku ovog procesa
la se one transportuje u plazmu ilili deponuje Intracelu
larno kao ferliin. dolazi do poremecaja diferencijacije eritroblasta i odvija se
Kolicina gvotda u telu kontrolise se iskljucivo resorpci patoloski izmenjena eritropoeza u kostnoj srzi. U kostnoj srzi
jom; u deficitu se vise gvofda transportuje u plazmu nego se pojavljuju patoJoske forme velikih prekul'sora eritrocita.
sto se deponuje u obliku feritina u mukozi jejunuma. U svakom od njlh postoji poremecaj odnosa RNK:DNK, u
Gubitak gvozaa iz organizma desava se zahvaljujuci korist RNK, a koji je nastao zbog smanjene sinteze DNK.
deskvamaclji celljamukoze bogatih ferltinom; gvozde se Eritrociti koji ulaze u cirkulaciju pOBtaju velike, krhke celije
ne !zlucuje mokraeom.
(makrociti), cesto deformisanog oblika. Ovakvu anemiju
Gvozde je u plazmi vezano za transfer!n, I najveci dec se
kor/stl u erltropoezl. Jedan deo se deponuje kao ferltln uobicajno prate blaga leukopenija i trombocitopenija, dokje
u ostalim tklvima. Kad se ostareli arltrociti raspadnu, !z dra polimorfonukleara postaju patoloski izmenjena (hiperse
nJih sa oslobada gvoide kOja se opet moze iskorlstiti u gmentirana). Anemija je pracena i neurolo~ znacima,
eritropoezi. koji nastaju zbog deficita vitamina B12 , kao sto su: periferna
Osnovni preparat gvofda je~UliAiJ neuropatija i demendJa, kao i kombinovano' subakutna
Nazeijena dajstva podrazumevaju pojavu gastrointesti- .
degeneracifa kiemene moZdine.
nalnih porameaja. Task! toksicni afakt! javlJaju se posle
unosenja velikih doza gvoZt!a, koje se mogu eUminlsati Iz
organizma vezivanjem za helator gvotdl!.deferoksa.!!l!!1.. Kombinovana, zato sto su zahvaeene i lateralne i dorzalne
kolumne, pa dolazi do pojave i motomih i senzomih simptoma. 333
POGLAVWE 3: LEKOVI K9JI UT/CU NA GLAVNE SISTEME
NADPH NADPH
+ +
,~I N= CHI
folata (F) u dihidrofolat
(FH2). pa onda u tetrahi
2
drofolat (FH4) pod utica
NH". "
jam enzlma dlhidrofolat
reduktaze (DHFR).
Deficit foIne kiseline najl:e~ce je rezultat njenog sma kljuena reakcija u sintezi DNK kod sisara. Odvija se pod
njenog unosenja branom. Ovo se uglavnom javlja u stanj uticajem enzima timidilat sintetaze, sa folatom kao donorom
ima koja prate ~ovecani zahtevi organizma za folnom kiseli metil grope (slika 21.3).
nom (npr. trudhoca, iIi bronil:na hemoliza kod pacijenata sa Klinicka primena fofne kiseline opisanaje u uokvirenom
hemoglobinopa~ijama). S druge strane, deficit vitamina B12 tekstu u nastavku.
obicno nastaje bo rezultat njegove smanjene resorpcije.
Smanjena resorpcija vitamina B12 najl:e~Ce je uzrokovana Farmakokinetska svojstva
nedostatkom unutt~njeg faktora (videti dalji tekst) ili Folati se u brani nalaze u formi poliglutamata. Oni se,
poremeeajem resorpcije u tenninalnom ilewnu, ~to se, na pre resorpcije, konvertuju u monoglutamate i kao takvi
primer, javlja posle resekcije obolelog dela creva kod pa se transportuju u krv. Kasnije, oni se ponovo konvertuju
cijenata sa Crohnovom bolescu (broni~no zapaljenje creva u poliglutarnate, koji su u tkivima znacajno aktivniji
koje zahvata terminalni ileum). Unu~nji faktor je gliko od monoglutamata. Folna kiselina se u terapijske svrhe
protein koji se lul:i u zelucu. On je neophodan za resorpciju primenjuje oraIno (iIi u posebnim okolnostima parenteral
vitamina B'2 iz digestivnog trakta. Nedostatak glikoproteina no) i resorbuje se u ileumu, Metil-FH4 (metil-tetrahidrofo
se javlja kod pacijenata sa pernicioznom anemijom, kao i lat) je forma u kojoj se folati obieno prenose krvlju i ulaze
kod osoba posle totalne gastrektomije. Kod pemiciozne u celije. Ova forma je funkcionalno neaktivna sve dok se
anemije postoji atroficki gastritis, uzrokovan autoimunim u jednoj vitamin B1l-zavisnoj reakciji ne oemetiliSe (vide
o~tecenjem sluzokoze zeluca. U plazmi tih pacijenata mogu ti dalji tekst). To se desava zbog toga sto je metil-FH4, za
se naci antitela protiv parijetalnih celija zeluca. razliku od~, FH4 iIi formil FH4, slab supstrat za stvaranje
poliglutamata. Poznavanjem ove I:injenice posiaje jasno ka
FOLNA KISELINA ko deficit vitamina Bll util:e na metabolizam folata, kako
je to u nastavku objasnjeno. Hepatociti i kostna srz folate
Folna kiselina (pteroilglutaminska kiselina) sastoji se od
preuzimaju aktivnim transportom. Folna kiselina unutar celi-.
pteridinskog prstena, para-aminobenzoeve kiseline i gluta
ja pre1azi u redukovanu formil formu, pre njene konverzije u
minske kiseline. Neki aspekti hemijske strukture folata i
aktivni poliglutamatni oblik. Folinska kiselina je sintetska
njegovog metabolizma obradeni su u Poglavljima 45 iSO,
FH4 forma koja se nuiogo brze konvertuje u poliglutan1atni
zato ~to je dejstvo veceg broja vaZnih antibakterijskih i
oblik.
antikancerskih lekova vezano za ~intezu folata u mikroorga
Klinicka upotreba folne kiseline opisana je u uokvire
nizmima. Prirodni izvori folata u hrani su jetra i zeleno
nom tekstu u nastavku.
povrce. Kod zdravih odraslih osoba dnevne potrebe za fol
atima su oko 200 f!g. Ove potrebe znal:ajno rastu kod zena
Nezeljena dejstva
u periodu trudnoce.
Nezeljena dejstva' se ne javljaju cak ni posle primene folne
kiseline u velikim dozama. Ona se moZda mogu javiti
Dejstva
U mnogobrojnim, vafuim metabolickim putevima, dihidro
folat (FH 2) i tetrahidrofolat (FH4) ucestvuju kao prenosioci i
donori metil grupa (prenos jednog ugljenika). Tetrahidrofolat
je neophodan za sintezu DNK, ito kao kofaktor u sintezi pu
rina i pirimidina. On je, takode, neophodan za normalno odvi
/001Y
janje reakcija koje su ukljucene u metabolizam aminokiselina.
Pri tome, folat mora biti u FH4 formi, u kojoj ga odrzava enzim
dihidr~folat reduktaza. Ovaj enzim redukuje folnu kiselinu iz H,O,P
Antagoni~ti folata deluju tako sto inhibiraju enzim dihidrofo~ Slika 21.3 Slnteza 2-deoksltimidllata (DTMP). DTMP
lat reduktazu (videti Poglavlja 45 i 50). se slntetlse prenoiienjem metH grupe sa tetrahldrofolata
Folati suod naroCitog znacaja u procesu konverzije deok (FH4) na 2deoksiuridilat (DUMP), pri cemu se FH4
okslduje u dihidrofolat (FH2).
334 siuridilat monofosfata udeoksitimidilat monofosfat. Ovo je
HEMATOPOEZNISISTEM
- malapsorpcionim sindrQrnom;
Dejstva
U lCiipthl'l ., , .
Primena folatalvitamina BIZ moZe smanjiti i koncentraciju
otklohj~l'j~me~t9~Y~.~~i~j~,~~\~.~~1i
iii feSprpC;)U~yjtam19~ ~12(t~!f!Jitll'l'h kata (Poglavlje 18), moze se zakljuciti da bi primena fola
VITAMIN B12
IL3
Interleukin: 1
SlIIm 21.5 PoJednostavljen dljagram uloge hematopoetsklh faktora rasta u dlferencljaclJi cellja krvl. Faktori istaknuti
masnim slovlma (bold) u klini/skoj su upotrebl pod razllltlm Imenima (vldeti tekst). Najve1 broj T cellja stvorenih u tlmusu umire
apoptozom; one koje preostanu su iii CD4 ill CD( T call]e). BoJe upotreblJene za zrele 6eIlJe odra!avaju kako se one pojavljuju
u standardno prebojenim preparatima (i ns osnovu /Sega u neke i doblle Ime). (CSF, faktor stlmulacije kolonlJa; GM-CSF,
faktor stlmulacije kOloniJa granulocita i makrofaga; G-CSF, faktor stimulacije kolonlja granulocita; ; MCSF. faktor slimulacije
makrofaga; IL-3, intelieukin-3 iii multi-CSF; IL-1, interleukin-1; SCF. faktor maticnlh 6e1i]a.) (Videtl takoae Poglavlje 15.)
Klinicka upotreba epoetina dataje u uokvirenom tekstu. na eritrocite), kao i viskoziteta krvi, i poveeanog rizika od
tromboze, narocito u toku hemodijalize.
Farmakokinetske osoblne
Epoetin moZe da se aplikuje intravenski, supkutano iIi intra
FAKTORI STlMLILACIJ~ KOLONIJA
peritonealno. Najbolji odgovor postize se posle supkutane
aplikacije, a najbni posle intravenske injekcije. CSF (colony-stimulating factors) tako su nazvanijer se po
kazalo da stimulisu formiranje sazrevajucih kolonija leuko
Nezeljena dejstva eita, u polucvrstom medijumu in vitro. CSF se klasifikuju
Cesto se javlja prolazni sindrom slican gripu. Hipertenzija je kao dtokini (videti Poglavlje 15). Oni ne sarno da stimulisu
takode cesta i moze da uzrokuje encefalopatiju sa glavobo pojedine angaZovane celije progenitore da proHfer~u (slika
ljom, dezorijentaciju i ponekad konvulzije. U toku primene 21.5), nego uzrokuju i njihovu ireverzibilnu diferencijaciju.
epoetina moze da se javi i privremeni deficit gvoZda, jer su u Odgovarajuce prekursorske celije imliju na membrani recep
toku intenzivne eritropoeze poveeane potrebe za njim. Moze . tore za CSF. Na membranijedne takve celije moze da dode
da dode do porasta hematokrita (tj. frakcije krvi koja otpada do ekspresije receptora za vise razlicitih faktora, a ne sarno
jedan, sto omogu6ava razlicite oblike interakc,ja izmedu
njih.
GM-CSF se stvaraju u mnogim tipovima celija i uticu na
razvoj najmanje pet od osam linija krvnih celija. G-CSF se
uglavnom stvara u monoeitima, fibroblastima i endotelijal
nim celijama. Primarno kontrolise razvoj neutrofila.
Dejstva ,
GM-CSF stimulille razvoj progenitora neutrofila, monoeita,
eozinofila i (pod odredenim uslovima) megakariocita i eri
trodta (s1. 21.5). Takode. pojacava funkcionalnu aktivnost i
prezivljavanje zrelih ceHja. GM-CSF moze da poveca i sin
tezu ostalih citokina. 337
POGlAVWE 3: lEKOVI KOJI UTICU, NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Eritropoetin
ReguliAe stvaranje eritroCita.
Primenjuje se intravenski, supkutano i intraperltonealno.
Mote da izazove prolazni sindrom slli}sn gripu, hlperten
zfju, deficit gvoMa i poveeanu viskoznost krvi.
Na trZiStu sa nalazi kao!2oi!l!tjn.
Faldor stlmulaclje kolonlja granulocita (G.CSF)
Stimullie progenltore neutrofila.
Na tr!iitu Je kao fflgrastim; primenjuje 5a Intravenski i1i
5upkutano.
Faktor stimulaclje kolonija granuloclta-makrofaga
(GM-CSF)
Stimuliie razvoj vise tipova progenitorskih elija.
Na tliiStu je kao molgramostim, primenjuje sa intravan
ski i supkutano.
Mote da lzazove groznicu, osip, kostobolju, hipotenziju,
gsstrointestinalne tegobe I sl)1anjenja saturaCije arterij
ske krvi klseonikom.
GCSF deiuje sarno na lozu neutrofila (sl. 21.5), i to krvi kiseonikom. Ovaj sindrom se popravlja primenom ki
pove6anjem njihove proliferacije i sazrevanja, stimuliuci seonika i intravenskom primenom infuzija teenosti. Posle
njihovo oslobadanje iz depoa u kostnoj sni i poja/;avajuci primene velikih doza (> 20 mg/kg dnevno) moZe doci do
njihovo dejstvo. pojave pleuralnih j perikardijalnih efuzija, venske tro~boze
Klinicka upotreba CSF data je u uokvirenom tekstu. i plucne emboUje.
Kod malog broja bolesnika G-CSF moze da dovede do
Farmakokinetske osobine i nezeljena dejstva pojave blage dizurije i reverzibilnih poremacaja u rezultati
GM-CSF i GCSF mogu bid primenjeni supkutano iii U obli rna testova funkcije jetre. Posle dugotrajne upotrebe bila je
ku intravenske infuzije. opisana i pojava vaskulitisa.
Oba CSF dobro se podnose, mada se kod 10-20% pacije
nata moze pojaviti bol u kostima.
GM-CSF cesto izaziva povisenu t{(mperaturu i moze do TROMBOPOETIN
vesti do osipa na kozi, bolova u miicima i letargije. Moze Trombopoetin stimulise prolifemciju pra6elija trombocitne
se pojaviti bol i crvenilo na mestu injekcije. Posle intraven linije i izuzetno snaZno pojacava stvaranje trombocita. Na
ske infuzije moze doci do pojave sindroma koji se sastoji pravljen je i rekombinantni trombopoetin koji je podvrgnut
od: crvenib(lica, pada krvnog pritiska, tahikardije, gubitka mnogobrojnim klinickim testovima i cija se moguca prime
daha, mucnine i povmcanja i smanjenja saturacije arterijske na i dalje ispituje u klinickim uslovima.
Nimer S.D 1997 Platelet stimulating agents-off the launch pad. Nature Refsum H 2001 Folate, vitamin Bt2 and homocysteine in relation to birth
Med 3: 154-155 (Trombopoetskilaktori ras/a pokazuju se Iwrisnim 1/ defects and pregnlfficy outcome. Br 1Nutr 85 (SuppJ 2): SlCJ9..S113
kiin/cklm ispllivan.!ima) Spivak JL 1993 Recombinant erythropoietin. Annu Rev Moo 44: 243-253
Petros W.p 1996 Colony-stimulating faotors. In: Chllbner B-A, Longo Dl" Steinberg S-E 1984 Mechlffiisms of folate homeostasis. Am J Pbysio\ 246:
(cds) Cllllcercbemotherapy Iffid biotherapy, 2nd odn. LippincoURllven, 0319-0324 (Dobar !.'flaook sa osnovnim in{annacijama alfllaty)
Philadelpbia, pp. 639654 (Pokriva mehan/zme de./stva, bi%ke efekte TobSH, van DJ'iel IR, Gleeson P-A 1997 Pemicious anaemia. N Engl J Med
i kliniCkufarmakologiju) 337: 1441-1448 (lmunopa/ogelleza perlIiciozllc anem!ie; odlibu; !/heme)
Provan D, Weatherall D 2000 Red cells II: acquired anaemias and poly
cythaemitL Lancet 355: 1260-1268 Andrews NC...
!
!
339
Respiratorni sistem
Slika 22.1 Dve faze astme prlkazane kao promene da infektivne bolesti (boginje, veliki kaSalj, itd.) indukuju sna;;;an
u forsiranom ekspirijumskom protoku u prvoJ sekun Thl odgovor i sugerirano je da u prisustvu citokina koje luce u oko
dl (forced expiratory volume In 1 second - FEV j ), linu, dolazi do sprecavanja razvoja alergen-specificnih Th2 6elija.
posle inhalacije palena trave kod alergic:ne osobe. Pad incidence ovih decjih bolesti u razvijenim zemljama doveo je
(Iz: Cockroft 0 W 1983 Lancet II: 253.) do razvoja atopijski-orijentisane Th2 6elijske dominacije kod genet
Tennin hronicna astma se ponekad u velikoj meriupotrebljava Neki tipovi astme nim udruZeni sa pojavom 19B antitela; oni se
nekriticki, s ciljem oznaeavanja sklonosti 1m ponovljenim napadi opisuju kao neatopijska astma
rna iJiIi stanja polutrajne astme blagog oblika. .": Ekspresija gena za ItA i IL-4 receptore vezana je za astmu.
~ES~IRATeRNI SISTEM
( Gllkokortikoldi
Slika 22.2 Uloga T limfocita u astmi. Kod genetski predisponiranlh osoba. alergen (zelani kl:Ui:i6) reaguje sa dendritiekim
6elijama i CD4+T 6elijama dovode6i do razvoja ThO helper limfocita, !ito pokre6e klon Th2 helper liinfocita. Oni zatim (i) stvaraju
citokinskl mllje !ito pokre6e B 6elije/plazmocite na sintezu I oslobadanje IgE; (ii) stvaraju citokine kao sto je interiaukln (lL)-5,
koji potpomaZu dlferencijaciju i aktivaciju eozinofila; i (iii) stvaraju razlieite citokine (npr. IL-4 i IL-13) koji indukuJu ekspresiju IgE
receptora, uglavnom na mastocitima, ali i na eozinofilima. Uloga ovih 6elija i citokina u astmi prikazana je na sliei 22.3. VeruJe se da
smanjenje aktivacije Th1 dela odgovora (prikazano sivim) omogucava aktivaciju imunoloskog odgovora u astmi. Glukokortikoidi
inhibiraju dejstvo pomenutih citokina.(APC, antigen-prezentuju6a dendritieka cellja; B, B (;ellja; Th, T helper 6ellja; P, plazmocit.)
(ampiifikacij e), j er ove celij e ne sarno da oslobadaju spazmo - stvaranje i oslobadanje IgE;
pojave koje se desavaju u opisanoj prvoj fazi. - kasne faze, koja se sastoJi od posebnog tipa inflama
Kasna faza
pa~ma izazvanog' medljatorima Inflamatorne reakcije
Druga, kasna faza ili odlozeni odgovor (videti slike 22.1 i oslobodenim iz eozinofila i drugih cellja. Aktlvlrane Th2
22.3) pocinje izv~sno vreme posle ekspozicije odredenom 6ellje kOje luee citokine imaju u tome vaZnu ulogu.
stimulusu, pa se moze javljati i noeu. Ova faza je, u sustini, Od vaznih medljatora treba izdvojiti leukotriene\..C4 i1D4,
progresivna inflamatoma reakcija koja zapocinje jos u prvoj razlieite...t!.!~..I!JQ!9tslne i b~mokio~ (u obe faze) i proteine
fazi napada, pri cemu je uticaj Th2 limfocita od presudnog koji potleu iz eozinofila,a oMe6uju tkiva (u kasnoj fazi).
znacaja. 1nflamatoma reakcija je razlicita od one koja se jav U astmatienom napadu (status asthmatlcus), opstrukclja
.disajnih puteva moze da dovede do smrtnog ishoda.
lja, recimo,. kod bronhitisa. Njena specificnost je u tome ~to
U leeenju bronhijalne astrhe koriste se:
se infiltracija uobicajenim eelijama zapaljenja (Poglavlje -: bronhodilatator.i;.
15) dopunjava infiltracijom aktiviranim Th2limfochima ko
ji oslobadaju citokine, kao i aktiviranim eozinofilima. Th2 -
- antiinflarriatorni lekovi.
343
POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Spazmogeni
cysLT, Hemotaksini,
H, PGD2
Hem6kinl
, ,,
\
----..y~-~
Mole se popl'8vltl:
~2-adrenergI6k1m
agonlstlma,
CysLT-antagonlstlma
(leukotrelnsklh
receptors) teofilinom
~--------------------------~------------------------)
y
Slika 22.3 Shema reakclja koje se deiavaju u astmi, sa dejstvom najvainijih lekova. Va:!ni medijatori i CeJije su
naglaseni. (CysLT, cisteinil-Ieukotrieni (Ieukotrieni C4 I D4); H, histamin; EMBP, glavni baznl protein eozinofila (eosinophil
major basic protein); ECP, eozinofilni katjonski protein (eosinophil cationic protein); NO, iNO - inducibilni azot oksid.) Za vise
pojedinosti 0 hemokinlma I cltokinima poreklom iz Th2limfooita videt! Poglavlje 15, str. 225 i sliku 15.4. Treba zapa.zjti da ne
reaguju jednako svi astmatieari na kromoglikat iii nedokromil, Ida su teotilln i antagonlsti cistetnil-teukotriensklh receptora sarno
lekovl drugog izbora,
limfociti i eozinofili imaju fiziolo~ku ulogu u odbrani od ne adenozin (koji deluje na Aj receptore, videti Poglavlje 12),
kih parazita, posebno od helminta. U kontekstu astme, medu~ inducibilni NO (videti Poglavlje 14) i neuropeptide (videti
tim, te celije se neadekvatno aktiviraju, pri cemu oslobadaju Poglavlja 13 i 15).
cisteinil-Ieukotriene, citokine IL-3 i IL-5, hemokin IL-8 i
toksicne proteine, eozinofilni katjonski protein, veliki bazni
LEKOVI KOJI SE KORISTE UTERAPIJI ASTME
protein i eozinofilni neurotoksin. Sve ove supstance igraju
vaznu ulogu u dogadajima ko]i prate kasnu fazu, kao sto je, U terapiji bronhijalne astrne koriste se dye osnovne grope le
recimo, razvoj toksicnih proteina koji izazivaju ostecenje i kova i to!2r:()]J,hQsiilg,l(JtQrtLfl1jJ,ii~tf;~Bronho
gubitak epitela (Corrigana i Kaya, 1992). dilatatori su efikasni u reverziji bronhospazma koji se javlja
Faktori rasta, koje oslobadaju inflamatome celije deluju u ranoj fazi astme; antiinflamatorni lekovi se smatraju izuzet
na glatke misicne celije, uzrokujuci njihovu hipertrofiju i hi no vaznim u inhibiciji i prevenciji inflamatorne komponente
perplaziju. Misicne celije, sa svoje strane, i same oslobadaju u obe faze (stika 22.3). Medutim, moramo uzeti u obzircla
proinflamatome medijatore i autokrine faktore rasta (Pogla~ ova podela nije tako stroga jer neki lekovi, svrstani me(lu
vIja 5 i 15). Na slici 22.4 shematski su prikazane promene bronhodilatatore, mogu imati dejstvo i na celije zapaljenja.
koje se desavaju u bronhiolama. Pitanje kako koristiti ove dye grope lekova u klinickom
Zahvaljujuci gubitku epitela, nadrazajni receptori i C ner lecenju bronhijalne astme nije jednostavno. U nedavno pu
vna vlakna postaju sada vise izlozeni nadraZajnim stimulusi blikovanim smernicama (videti British Thoracic Society,
ma, Smatra se da ovaj dogadaj predstavlja osnovu za razvoj 1997) predlozeno je pet terapijskih koraka. Prvi korakpodra
hiperreaktivnosti. zumeva samo primenu ~~adrenergickih agonista kratkog dej
Od ostalih supstanci, koje su kao moguci medijatori stva. Naredni koraci, koji se preduzimaju ukoliko je ~adre
44 ukljutene u inflamatorni proc~s u kasnoj fazi, treba izdvojiti nergicke agoniste kratkog dejstva potrebno primeniti vi~e
Prosireni krvni sudovi
Submukoza - - - - - - - - - - - {
Eozinofll
Mukoza - - - - - -
Infiltracija
Zadebljana
intlamatornim 6elijama
bazalna
(mononuklearne
membrana
cenje, eozinofiti itd,)
nego jednom dnevno, ukljucuju i primenu bronhodilatatora simalnog dejstva tokom 30 mil1uta od primene i trajanje
i antiinflamatomih lekova. Danas postoji opst~,saglasnost 0 dejstva od 4--6 sati; ovi lekovi se uglavnom uzimaju ((PO
potrebi ranog uvodenja antiinflamatomih lekova kod mno potrebi, u simptomatskoj terapiji. Koristi se i.hiD:!Jl!!lI{.~."
gill bolesnika, umesto iskljucivog oslanjanja na simptomat ...!2!tprekursor terbutalina.
sku terapiju bronhodilatatorima; nairne, sada se zna da je l,;:e~oyi.S!l g~j!1:ul~j!tt~!!~~P~Vi lekovi
progresija bolesti, pracena pogorsanjem napada, izazvana. se primenjuju u inhalaciji i njihovo dejstvo traje oko 12
postepenim pojacavanjem alergijske inflamatome reakcije sati. Ne upotrebljavaju se po potrebiii, y~~~j2rist~.
u bronhijama i bronhiolama. I.ili?mQ. ,.qY~~Jm!lLd.P.,~!!2kkod bolesnika kod kojih se
glukokortikoidima ne postize potpuna kontrola bolesti
BRONHODILATATORI OstaU lekovi iz ove gntpe sa dugim dejstvom su formo
. ,~L~9}:}}1.2im~!?2!..~'~<!!iI:!~J3~l!.gnmer.g)Ck.i~,,agQnili.1n~ti\;;,
!~!:?_~!~ote.!:!.!1.,p.!rP.Y!~~11rsm:!?'~,~,~1:. _,_C'_
_~~!illik~!~~!}l!~i!~!~U:;l~~Ql!i~nslfih,t~g~lllQraij!n,1A:
Neieljena de)stva
goni~ttmH_~1sw1Q.~.EhJ:};@j:Qr~".
.">""~-;",,... ~,,,,"'~'''.~
NajveCi broj nezeljenih efekata koji prate upotrebu ~2-adre
nergickih agonista su posledica njihove resorpcije i ulaska
P~'ju;lr,ruu:glCki,.a9.cmJ&tf".,".
u sistemsku cirkulaciju (dati su Poglavlju lI).~Jje
r'~2-adrenergicki agonisti detaljno su prikazani u Poglavlju 11.
njihovo najcesce nezeljeno dejstvo, kada je rec 0 terapiji
Njihov glavni efekt u terapiji astroe je ~irenis( bmnlUj.a.. ito
bronhijalne astroe. Rezultati nekih istraZivanja upu6uju na
direktnim dejstvom na ~2-adrenergicke receptore na gla~im
mogucnost pojave tolerancije u odgovoru disajnih puteva
misi6ima. Ovi lekovi, kao pravi fizioloski antagonisti (videti
na primenu ~2-adrenergickih agonista (videti Cockroft et al.,
Poglavlje 2), relaksiraju brollhijaine misice bez obzira koji
1993). Steroidi mogu spreciti razvoj te tolerancije, posto oni
je spazmogen ukljucen u razvoj bronhokonstrikcije. "'Wl.;;;:4",,,.
inhibiraju nishodnu regulaciju ~2-adrenergickih receptora.
~~~::_~l!X~~YJll"H,,2122~~!?-j::~.~2ij!!2!:~jb.roa~JQcitli,,~~.
~2-adrenergicki agonisti se upotrebljavaju i r.uli popra
, i oslobadanje je~2!t~~LEEim~P.~Jl1&<lija,tQmj!.ltl1ID1l!~J1~t .
vljanja disajne funkcije kod bolesnika sa hronicnom opstruk
~{viaetrpoglavr.re 15) ,TNF:~i~n:~~~~~~:. ~~:~9!;~~!~~~i, tivnom bolescu pluea.
agonisti,p()r~d 9Y9ga,;WQgu,.qejstyotnll,a Gilije,d~,P9YeQa;
S druge strane, P2-adrenergicki antagonisti, kakav je, na
ju pl:l~()9ilij~l."lli~lj~e1!s upronhijama:.
primer, propranolol, nemaju nikakvo d~istvo na disajne pute
Ovi lekovi se uglavnom primenjuju il!.!m!!torno, U obli
ve kod zdravih osoba, Medutim, kod obolelih od astme, oni
ku aerosola, praska iIi rastvora, mada se neki 0'dilJ'ffi
mogu
dovode do sviranja u grudima, i mogu ubrzati razvoj teskog
primeniti i oralno iii parenteralno. Za aplikaciju ovih lekova
akutnog astmaticnog napada. Smatra se daje glavni razlog
u obliku aerosola danas se koristi poseban oblik inhalatora
za ovu pojavu poniStavanje kompellZatornih efekata endoge
sa odmerenim dozama. Ukoliko bolesnici ne mogu da kori
nog adrenalina.
ste lek u ovom obliku (npr. deca iIi stare osobe), neophodna
je upotreba posebnih inhalatora sa (<<comorom (spacer):
Ksantini
U terapiji bronhijalne astme koriste se dye grupe P2-adre
U prirodnim izvorima postoje tri farmakoloski aktivna metil
nergickih agonista ito:
ksantina: j~Jjlm,,,J"Qb'[QJllilljJ\~jn (videti PogJavlja 17 i
41). U medicinske svrhe najcesce se koristi.tttil.liwJ ,3-dime
tilksantin). Teofilin se, obicno, primenjuje rastvoren u etilendi
aminu, pod nazivotl1J!milUr.flliu,. Kofein i teofilin su prirodni
sastojci kafe icaja, dokje teobrominsastojakkakaoa. Osnovno
Izduzena cev izmedu rezervoara aerosola i usta bolesnika, koja farmakolosko dejstvo teofilinaje bronhodilatacija, madaje on
sprecava disperziju aerosola pre nego !lto je pacijent udahne. u ovom smislu manje efikasan od P2-adrenergickih agonista, 345
POGLAVWE uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
am
. 'j ~~pi.t~ru!.k~,. ;lstme."j!W:i~iIi;\i~~,il:~t~~ ,i~~.~;,,~!:!..2~P2~~~,.L,
ANTIINFLAMATORNI LEKOVI
sma~i~jl:!.Lral1!JJ~~J1Ltdg9y'gr.l;>r<mlll,jl:l:~()g, st~~.la,.pa,tl!~~
na agens koji izaziva napad. Medutim, njihova je primena tikoida, od posebnog znaeaja za astmu, predstavlja njihova
nedvosmislena u terapiji hronicne astme kod koje dominira sposobnost da srnanje stvaranja citokina (slika 15.3), poseb
inflamatorna komponenta. no Th2 citokina., koji privlaee i aktiviraju eozinofile i odgo
vomi su za pocetak stvaranja 19B antitela i ekspresiju
De}stva i mehan/zam de}stva receptora. (videti str. 342 i Poglavlje 15). Glukokortikoidi,
Osnova antiinflarnatomog dejstva glukokortikoida det takode, preko inhibicije ciklooksigenaze-2, spreeavaju
aljno je objaSnjena na strani 416. VaZno dejstvo glukokor sintezu vazodilatatomih prostaglandina POE1 i PGI 2,
(sHka 15.5). Pored toga, indukcijom lipokortina oni mogu
inhibirati. stvaranje spazmogena LTC4 i LTD4 i smanjiti
Antiastmatskl lekovl: bronhodilatatori
sintezu leukocitnih hemotaksina LTB4 i faktora aktivacije
.. ~2~adrenerglcki agonisti (np~lbuta_~~ lekovl su prve trombocita (PAF). Na ovaj naein, oni smanjuju priviaeenje i
Ifnije (za pojedinosti vldeti Poglavlje 11). aktivaciju eelija inflamacije (slika 15.5). !sP,1tivanja sadrzaja
- deluju kao flzio\oski antagonisti spazmogenih medl dobijenog bronhoalveolarnom lavaiom pdbla su da glu
iatora. ali imaju malo iii uopste nemaju dejstvo na kokortikoidi inhibiraju influks eozinofila ti, pluta izazvan
bronhijalnu hiparreaktivnos1.; alergenom. Pod njihovim uticajem dolazi do ushodne reg
- CiilbutalilQfise daje u inhalaciji; njegovo dejstvo pocinje
ulacije ~2-adrenergickih receptora, smanjenja pe.nneabiliteta
odmah I traje 3-5 sail; takooo moza da se da i intra
. venskom infuzijom u astmatienom statusu; mikrovaskulature i srnanjenja oslobadanja medijatora iz
etero sa primenjuje u lnhalaciji; du!ina njegovog eozinofila. Smanjenje sinteze IL-3 (citokin koji regulise
dejstva e ako 12 sati. stvaranje mastocita) objaSnjava zato dugotrajna primena
.' Teofilln, lek druge IiniJe: steroida kooaeno smanjuje odgovor na alergene u ranoj fazi
- predstavlja ksantinsko jedlnjenje; mahanizam dejstva
i spreeava pojavu astme uzrokovane naporom.
nije potpuno jasan, ali bi mogao da sa sasto]1 u~
.-J~ fosfodiesteraze; ~~) U lecenju bronbijalne astme se iz ove grupe lekova naj
- Ima malu terapljsku sir/nu; nemljen1 sfektl su~ ceceupotrebljavaju: beklometazon dlpropionat, budesonid
2no hrQootmpno Liootropoo dejstvo oa srcu. stimu i fiutikazoD propionat. Oni se primenjuju inhalatomo, uz
laeija eNS I por&mecaji GIT; pomne inhalatora sa odmerenim dozama. Njihov potpwli
- primenjuje se intravenskl (sporom infuzijom) za laeenje
efekt ostvaruje se tek nekoliko dana od pocetka terapije.
astmatienog statusa, iii oralno (u obliku preparata sa
produtenlm dejstvom). kao lek druge Unlje; U toku terapije hroniene astme iii tekih akutnih nap
- meiabollse se u jetri, pa poremecaj funkcije jatre i vi ada koji se ubrzano pogodavaju, glukokortikoidi se mogu,
rusne lnfakcije povecavaju njegovu koncentraciju u kratkotrajno, primeniti i per os (npr. prednizolon), u
plazmi I poluvreme eliminacije (normalno je 12 satl, kombinaciji sa glukokortikoidima u inhalaciji, au cilju sma
posle primene preparata sa produzenim dejstvom);
njenja primenjenih doza glukokortikoida. U astmaticnom
- stupaju u brojne kllnicki vame interakcije sa drugim
Jekovlma; nakl (npr. antibiotici) poveeavaiu poJuvreme statusu, od glukokortikoida, prvo se primen~
eJiminaci)e teofiUna, dok ga drugl smanjuju (npr. an intravenski, a zatim predni~:pIilK,~.<o.
",1~~ni"'~~'M'f!t .._'e",,~,-"""''''''''(''"~-''''''f~0;<:>'''~''
tiepileptici). ~
nisti muskarinskih receptora' (np6prai;'~ Nezeljeno de}stvo
lekovi su druge linlje (za pojedinostl videti
U toku inhalatome terapije glukokortikoidima nezeljena
PogJavlje 10). Ipratropljum bromid:
- inhibira bronhospazam izazvan ~~; . dejstva nisu tako cesta. Najce~ce se javljaju .Q1=Ofarmg-oolna..
- vezuje se za Sve podtipove muskarinskih receptora' ,~~<o@j~,~,Jgljivicna .upala sluznice usta; Poglavlje 47)
(MI' M2 Ma): i ~~ (problemi sa glasom). Ovi problemi se rede
- primenjuje se Inhalatorno u obliku aerosola. ' _, pojavljuju ukoIiko se glukokortikoidi inhaliraju pomo6u
~,. Ant onl~ti cisteinil-Ieukotrienskih receptora (np(~)'
inhalatora sa komorom (<<spejsera), jer se na taj nacin on
- kompetitlvno inhlbiraju cistelnll-Ieukotrienske receptore;
usmerava u disajne puteve a smanjuje se njegova depozicija
- Inhlbiraju bronhospazam izazvan naporom i aspirin- . u orofaringealnom podrucju. Redovna primena vecih doza
JklLaatmu;~ moze dovesti do ~ful~ubreZne z~ezde, posebno
- imaju bronhodllatatorno dejstvo kOje je aditlvno sa de) kod dece. U tom slucaju potrebno je nositi posebnu identifi
stvom 132"adrenergickih agonlsta;
kacionukartu (tzv.steroidnukartu) (poglavlje 27). Nezelj
- uglavnom se upotrebljavaju kao dopunska terapija za
blage do umereno teke. oblike astme.
ena dejstva oralno primenjenih glukokortikoida detaljno su
opisana u Poglavlju 27, strana 417. Ovakva dej stva se mo gu
ocekivati. i kod upotrebe inhalatomih preparata ukoliko do
Solis-Cobenjejos 1990. god. objavio daosusenagovedanadbubrezna de do ingestije odredene kolicine leka. Ovo se u manjem
Zlezda ima antiastmatsko dejstvo. On je zapazio da njen ekstrakt ne procentu desava posle upotrebe flutikazon propionata, nego
deluje odmah u smislu' prekida iii skraCenja napada, vee da je koris
posle primene ostalih lekova, zato sto se on slabo resorbuje
tan u prevenciji ponovne pojave napada. Mada pogresno vezivano za
dejstvo adrenalina, ovo ostroumno zapaZa.nje je bilo verovatno prvi iz digestivnog trakta i skoro potpuno podlefe metabolizmu
48 izvestaj 0 dejstvu steroida u astmi (videti Pe~son, 1997). prvog prolaska kroz jetru.
Formokoklhetske osoblne
Kromoglikat se izuzetno slabo resorbuje 12 gastrointestinal
K1inieka prlmen. glukokortikolda u
Nezeljeno dejstvo /
Ovi lekovi imaju relativno malo nezeljenih djstva. Najceee
se javlja iritacija gomjeg dela respiratomog trakta. Mada je
bilo i sJueajeva alergijskih reakcija (urtikarija, anafilaksa),
one su, ipak' izuzetno retke.
Kromoglikat
KODEIN
- . . . . . . - - - - . . . . , _..,-,_<v
Promakti&l primenjen. moze delovatl preventivno na Kodein je..m91i!mQrt:iJ:l}>~p.ii~t~, koji deluje slabije analgeti~ki
obe faze astmatlflnog odgovora i smanjlti bronhljalnu hi od poznatih opioidnih analgetika, ali je zato efikasan kao an
perraaktlvnost kod mnoglh. ali oe i kod svlh bolesnlks. titusik. Osim toga, takode smanjuje i sekreciju u bronhiola
Rod dace se flaCe postlte terapijski edgovor nego ked
rna, zgusnjava sputum i inhibira cilijamu aktivnost. To redu
odraslih.
Mehanlzam dejstva nije definisan do kraja. Verovatno
kuje klirens zgusnutog sputuma. Kao i kod primene drugih
su od macala,.!I:!2resilaosloJ!~..!!)~neuropeptida.t an opioidnih analgetika, eesto se, kao nefeljeno dejstvo, javlja
tagonizam ns nivou .!&hlkininsl$lh rect;!121!mL lnhlblelja opstipacija (videti Poglavlja 24 i 40).
oslobadanja ~ I ~~torLakth_.
va .e ooita sa samim trombdm!l~ino.flliroa.~
.J!!lJ!e I stabillzaoija mastoelta.
DEKSTROMETORFAN
PrimenJuja sa u inhaladj! I deluje lokalno. Resorbuje se Dekstrometorfan je sUean levorfanolu, sintetskom narkotic
oko 10% leka i ova) deo sa izlucuje nepromanjen. kom analgetiku. Njegova antitusicka aktivnost je ekvivalent
Od nateljenlh dajstava mogu se navestL.J:!laga !it~! na aktivnosti kodeina, sarno od njega ima neznatno manje
respiratomog_~(retko~.
nezeljenih efekata u smislu opstipacije i inhibicije mukoci
lijamog klirensa.
lekovi koji suprimiraju suvi bolni ka~alj koji prati, recimo,
bronhijalni karcinom iIi zapaljenje pleure. To su antitusici FOLKODIN
(iIi supresori kaslja). Mora se dobro zapamtiti da ovi lekovi Folkodinje 'pean~tic~L~lPli!!!Ej1lW.~~e grupe kao i
smiruju kasalj kao simptqm, ali ne i uslove koji su do nje ~.:.~..:.Takode !le, koristi kao supresor kaslja:~---
::';:,,>;
so
351
Bubreg
Pregled 352 ,
f
I
dana, oni profiltriraju kolicinu koja je oko jedanaest pUla ve
ca od volumena ekstracelularne teenosti. Filtrat je po sastavu
Kratak pregled funkclJe bubrega 352 sliean plazmi, a glavna razlika u odnosu na plazmu je sto
struktura I funkcija nefrona 3'52 sadrZi vrlo malo belanCevina iii supstanci vezanih za belan
- Funkcija tubula 354 eevine. Oko 99% filtrata se reapsorbuje u toku prolaza kroz
- Acldobazna ravnoteza 360 bubre!ne tubule (kanalice), dok se druge supstancije sekretu
- Bilans kalijuma 360 ju, tako da se na kraju sarno oko 1,5 I filtrirane teCnosti izluCi
- IzluclvanJe organsldh molekula 361 kao defmitivna mokraCa (tabela 23.1).
- Metaboliti arahidonske Idsellne Strukturno, bubreg cine spolja korteks, unutra medula i
I renalna funkclja 361 ~upljina pelvisa, koji se uliva u ureter. Funkcionalna jedini
cajc nmon au svakorn bubregu ima oko 1,3 x 106 neftona.
Lekovl koJl deluJu na bubreg 362
- Dlureticl 362
Lekovl ko)l utlcu na pH urina 365 STRUKTURA I FUNKCIJA NEFRONA
Lekovl koll utlcu no izlucivanle orgonsklh Nefron je sastavijen iz glomerula, proksimalnog tubula sa
molekulo 365 izuvijanim delom, Henleove petlje, distainog i sabirnog tu
bula (slika 23.1). U glomeruluje smesteno kapilarno klupce
- petlja usmerena prema prosirenom delu bubremog tubula.
Tre6ina nefrona se nalazi uglavnom iii iskljucivo u kortek
su.Oko 12% nefrona, nazvanihjukstaglomerularni nefro~i,
imaju svoje glomerule i tubule sa izuvijanim delom, koji su
smesteni na spoju izme(tu medule i korteksa, dok im Henleo
PREGLED ve petlje duboko zadiru u medulu.
Slika 23.1 Uproscena shema Jukstamedularnog nefrona i njegove vaskularizaclje. Oa bi shema blla jasnija, tubuli i
krvnt sudovl su prikazani odvojeno. Peritubularna kapiJarna mreta bubrega obavija Izuvijana kanali6e; izuvlJani dec distalnih
tubula prolazl naposredno pored glomerula, izmadu aferentne I eferentne arteriole. (Za pojedinosti - vldeti sfiku 23.2.)
353
POGLAVWE 3: LEKOVl KOJI untu NA
DT
CT
Osmotskl diuretic!
menjaju sadriaj
flltrata
Bilka 23.4 Shematskl prikaz resorpcije natrijuma i hlorida u nefronu i glavna mesta delovanja lekova. Tubulske 6elije
su na slici prikazime kao narandzasta ivica koja okruzuje 2:uto obojeni lumen.
Mehanizam resorpcije jona na gornjoj Ivicl tubulskih 6elija: 1. izmena Na+/W; 2. kotransport Na+/K+f2CI'; 3. kotransport Na+fCI';
4. ulazak Na+ kroz natrijumske kanale (videti sliku 23.5, za detalje). Natrijum izlazi iz cellja u interstleijum zahvaljujucl Na+fK+
ATPazl u bazolateralnoj membrani tubulskih 6elija (nije prikazano na sUei). Joni hlora mogu da napuste tubule paracelulamim
putem,Uokvireni broJevi oznaeavaju koneentraelju jona u milimolima na !ltar filtrata I proeent filtrovanih jona preko speelfil::nih
stuktura. Nisu date apsolutne koncentraciJe za DT i CT, jer one zna~ajno varlraju (peT, proksimalni tubul; TAL, ascendentn! krak
Henleove petlje; DT, distalni tubul; CT, sabirni tubul). (Podaei Iz rada: Greger, 2000.)
355
POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVN~ SISTEME ORGANA
IKl Nefron
KORTEKS
Aktivni transport
NaCI
~. Pasivna dlfuzlja
NaCI
:UNUTRASNJI .
DEO ~ Difuzija vede
MEDULE.
. . Difuzija ureje
Slika 23.5 Shematskl prlkaz mehanizma za povecavanje osmotskog gradijenta u medull koji omogucuje koncen
trovanje urlna. (Vrednostl SU u mliiosmolima na IItar). A Bubrezni tubulI. B Vasa recta. Glavni elementl ovog sistema su:
s/stem za pove6avanje osmotskog gradljenta koji cine tubuli, is/stem za kontrolu osmotskog gradijenta razmenom Jona koji
cine vasa reGta.
izvor energije, koJu obezbeduju Na+-pumpa i aktlvnl transport NaCI u ascendentnom delu Henleove petiJe (diureticl Henleove
petlje blokiraju ovaj aktivni transport, a time I mehanizam za pove6avanje osmotskog gradijenta).
razllke u propustljivosti tubula u kojima se tecnost kre6e u razlieitim smerovima; pro~ireni dec ascendentnog kraka Henleove
petlje ima manju propustlJivost za vodu nasuprot descendentnom kraku koji Je propustljiv za vodu.
difuzija NaCI u krvne sudove kOjima tece krv nanlze, ka meduli, i lz krvnih sudova kojima tece krv nazad ka korteksu, ~to
odriava hipertonicnost medule. .
Resorpcija vode u sabirnim kanalima pod kontrolom je antidiuretskog hormona. Aktivna resorpcija NaCI odvija se u distalnom
tubulu i pod uticajem je aldosterona.
Ascendentni krakje vrlo malo propustljiv za vodu. U pro je NaCI bice hipotonicna u odnosu na plazmu posto dospe
Mrenom zadebljanom delu ovog kraka reapsorbuje se oko u distalni izuvijani kanalic. Prosireni deo ascendentnog kra
20-30% filtriranog Na+. Reapsorpcija NaCI je aktivan pro ka Henleove petlje ponekad se oznacava kao "dilucioni seg
ces, te nije pra6en i resorpcijom vode, sto smanjuje osmolar ment" posto se u njemu odigrava reapsorpcija NaCI, sa vrio
nost tubulame tecnosti i cini intersticijalnu tecnost medule malo vode, 8to rezultira znacajnom dilucijom filtrata.
hipertonicnom (slike 23.4 i 23.5). Na+ i CI- ulaze u celije
pomocu kontratransportnog sistema za Na+/K+/2CI-; sistem DISTALNI TUBUL
inace funkcionise zahvaljujuCi elektrohemijskom gradijen U pocetnom delu distalnog tubula (kanalica), dilucija tubu
tu za Na+ koji je pod kontrolom Na+-K+-ATpaze u bazalnoj lame tecnosti se nastavlja zbog aktivnog transporta NaC) i
membrani. Diuretici Henleove petlje inhibisu ovaj proces, nepropustljivosti sloja zonula occludens. To je i razlog sto
na nacin pokazan na slikama 23.4 i 23.7. Hloridni joni sa se osmolamost tubulame tecnosti smanjuje ispod osmolar
da izlaze iz celija u cirkulaciju, delimicno difuzijom kroz nosti plazme. U istom delu tubula, u filtratu se nalaze W i
hloridne kanale, a delimicno kotransportnim mehanizmom K+. Transport jona se odvija zahvaljujuci Na+/K+ pumpi u
sa K+. NajveCi deo K+ preuzetog u celije pomocu kontran bazolateralnoj membrani; Na+ iz lumena tubula ulazi u celij e
sportnog sistema ponovo se vraca u lumen preko kalijum pracen Cl- zahvaljujuCi elektroneutralnom Na+ICl- prenosio
skih kanala, ali se izvesne koliCine K+ reapsorbuju zajedno cu (slika 23.8). Tiazidni diuretici deluju inhibicijom ovog
sa Mg2+ i Ca2+. prenosioca.
Posle prolaska kroz Henleovu petlju, tubulama tecnost U ovom delu nefrona regulise se iekskrecija Ca2+. Parat
356 ce biti manjeg volumena za dodatnih 5% i zbog reapsorpci hormon i kalcitriol povecavaju reapsorpciju Ca2+.
14
12
Furosemid
(
Kontrola .'
2
Slika 23.6 Dozno-zavisne krive za furosemid
i hldrohlortiazld, kOje pokazuJu razlike u jeelni i
eflkasnostl. Napomena: ove doze na korlste sa u
0.01 0.1 1.0 10 100 klinlOkoj praksl (prilagodeno iz rada: Timmerman R ,J
Doza (mg/kg) et a!. 1964 Curr Ther Res 6: 88).
LUMEN KRV
ZONA OCCLUDENS
Slika 23.7 Shama transporta jona u celiJe ascendentnog kraka Henleove patlje, na kojoj su pokazana mesta
delovanJa diuretika Henleove petlje. Natijumska pumpa (P) je glavni primaml mehanlzam aktlvnog transporta; kretanje Na"
K+,I CI- odvija se pomocu kotransportnog sistema (C j ). Jon hlo~ napusta 6eliju na dva nacina: preko hloridnlh kanala u bazola
teralnoj membran! i elektroneutrafnog K+ICI- kotransportnog sistema (C2l. Izvesna kolicina K+ se vraea u lumen preko kaliJumo
vlh kanala u aplkalnoj membran! I izvesna koliOina Na+ se resorbuje paracefulamo, preko sloja zonula occludens. Dijagram je
uproscen, odnosno nlsu dati pravi odnosl medu elementlma; npr. u svakom trenutku natrijumskom pumpom sa lzluce 3 Na+ za
2 K'. (Podae! !z rada: Greger, 2000.)
357
POGlAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GlAVN
DIsiJllnltll/:lu1
Hipoosmotski
filtrat
Nat
LUMEN \
\
\
\
,,
f
,(
( nazidi
\ .- ~
~
Ci-
ZONA OCCLUDENS
Sll~~ 23.8 Shema transporta soli u izuvijanom dalu dlstalnog tubula, na kojoj je pokazano mesto tiazldnlh dluretlka.
Natr~umska ~umpa (P) u bazolateralnoJ membrani je primami inehanizam aktivnog transporta. Joni natriJuma I hiora ulaze u
tubularne cehje pom.ocu elektroneutralnog kotransportnog prenosioea (C . Deo CI- se transportuje iz celije pomocu K+/CI- ko
" K+ se transportuje Iz cellje kotransportnim prenosi
transportnog prenosloca (C2 ); dec napusta celiJu preko hloridnih kanala. Deo
oeem (~2)' a dec se v~aca u lumen tubula preko kalijumskih kanala. Dijagram je uproscen, odnosno nisu dati pravi odnosi medu
elementlma; npr. natnjumska pumpa u svakom trenutku izmeni 3 Na+ za 2 K+. (Podaei iz rada: Greger, 2000.)
SABIRNI TUBUL I SABIRNI KAI\JAL natrijumske kanale u apikalnoj membrani, preko kojih se
odvija transcelularni prolazak Na+. Amilorid i triamteren
Vise distalnih tubula uliva se u svaki sabirni tubul (kanalic),
inhibisu pomenute natrijumske kanaIe, sto je pokazano na
a nekoliko sabirnih tubula fonniraju sabirni kanaI. Sabirni
slikama 23.4 i 23.9. Treci (dugotrajan) efekt ostvamje se po
tubul poseduje dva tipa celija: glavne celije, koje reapsorbu
veeanjem broja funkcionalnih natrijumskih pumpi u bazola
ju Na+ i sekretuju K+ i interkalatne (umetnute) celije, koje su
teralnoj membrani.
uglavnom ukljucene u sekreciji W. Glavne celije poseduju
Sekreciju aldosterona indirektno kontrolise jukstaglome
odvojene natrijumske i kalijumske kana1e, a nemaju sistem
mIami aparat kojije osetljiv na sastav tecnosti u distalnom tu
za kotransport u luminalnoj membrani.
bulu. Smanjenje koncentracije NaCl u filtratu je stimulus za
Celije ovog dela nefrona cvrsto su povezane, npr. zona
osetljive celije macula densa u distalnim tubulima, koje za
occludens je neznatno propustljiva i za jone i za vodu. Za
tim stimuliSu oslobadanje renina (str. 354). Oslobodeni renin
hvaljujuCi ovoj osobini, kretanje jona i vode nije u uzajam
stimulise sintezu angiotenzina I i posledicno angiotenzina II
noj zavisnosti, te se moze posebno na svaku od njih delovati
(videti Poglavlje 18), koji pak stimuliSe sintezu i oslobadanje
putem honnona. Apsorpeija NaClje pod kontrolom minera
lokortikoida aldosterona, a reapsorpcija vode pod kontro~
aldosterona iz korteksa nadbubrezne zlezde. 0 sistemu renin
angiotenzin i 0 mehanizmu delovanja aldosterona detaljnije
10m antidiuretskog hormona (ADH), koj i riazivamo i vazo
presin (videti Poglavlja 18 i 27). se govori u PoglavIjima 18 i 27. Spironolakton ispoljava
A1dosteron povecava reapsorpciju Na+ i ekskreeiju diuretsko dejstvo u ovom delu nefrona zahvaljujuci dejstvu
K+. On deluje na tri nacina na reapsorpciju Na+: prvi, ne aldosterona na angiotenzin (pokazano je na slici 23.9).
posredan efekat je da stimulise sistem za razmenu Na+lH+, ADH prouzrokuje povecanje penneabilnosti za vodu u
dejstvom na receptore za aldosteron u membrani: Dmgi, ovom delu nefrona i omogucuje njenu pasivnu reapsorpci
odlozen efekt, vezivanjem za reeeptore u celiji, omoguca ju. Ovaj honnon se Iuci u zadnjem reznju hipofize (PogIa
vajuci sintezu specificnog proteina-prenosioea koji aktivira ylje 27) i vezuje se za reeeptore u bazolateralnoj membrani.
Receptori za ADH u membrani se razlikuju od receptora u
krvnim sudovima (str. 293) i oznaceni su kao V1receptori .
Ovaj mehanizam se razlikuje od regulacije genske transkripcije
koja predstavlja uobi(!ajen transdukcioni mehanizam za steroidne Krajnji rezultat stimuIacije ovih receptoraje povecanje bro
hormone (Poglavlja 3 i 27). ja akvaporina (vodenih kanala) u apikalnoj membrani.
Aldosteron
ADH (vlzopresin)
stlmulise
poveCava broj
Na+
(
!
Amllorld,
Triamteren
~~~
"'-{
~
~
,
Aldosteron \
\
K+
LUMEN KRV
Sllka 23.9 UproiCena shema deJstva hormona llekova na glavne cellje sablmlh tubula. Normalno, cellje su nepropustlji
ve za vodu u odsustvu antidiuretskog hormona (ADH) i za Ns u odsustvu aldosterona. Reapsorpciju NaCI i vade u sabimtm
Is
tubulima, u fizioloSklm uslovima, kontrolisu dva pomenuta hormona, koji deluju preko vodenlh kana i natrijumsklh kanala.
Aldosteron deluJe u tubulu (vldeti str. 358). Spironolakton antagonizuje dejstva aldosterona, Joni hlorida mogu napustiti tubul
paracelulamim putem. Joni K'i W (ni)e prikazano) prelaze u fUtrat Na+ pumps (P) u bazolateralnoJ membrani glavni je izvor
energiJe za kretanje jona. Dijagram]e uproscen, odnosno ntsu dati pravl odnosi medu elementima; npr. natrijumska pumps u
svakom trenutku 'izmeni 3 Na+ za 2 K+. (podaci iz. rada: Greger, 2000,)
Neki lekovi ispoljavaju ne~eljena delovanja tako sto zokonstrikeijom eferentne arteriole) i direktnog dejstva na
blokiraju dejstva ADH: npr. litijum-karbonat (koristi se kod tubule. Dejstva na tubule podrazumevaju inhibiciju dejstva
psihijatrijskih bolesti; videti Poglavlje 38), demekloeiklin angiotenzina II na reapsorpeiju Na+ i vode u proksimalnim
(antibiotik; videti Poglavlje 45), kao i supstanee koje util:\u izuvijanim kanalicima i reapsorpeiju vode u sabirnom ka
na funkeiju mikrotubula - kolhicin (poglavlje 16)i vinka nalicu pod dejstvom antidiuretskog honnona (Levin et az',
alkaloidi (Poglavlje 50). 1998). Konal:\an efektje smanjenje volumena cirkulisuce kr
Ureja se reapsorbuje iz medularnog dela sabirnog tubu vi, i posledicno smanjenje atrijalnog pritiska.
la, a odatle prelazi u intersticijum, gde je delimil:\no odgovor Za drugi peptid, sliean atriopeptinu, nazvan urodilatin,
na za poveca'iJje osmolarnosti (videti sliku23.5). smatra se da se sintetise u distalnom tubulu i veruje se da
Glavno mesto za koneentrovanje urina je sabirni tubul, pojal:\ava ekskreciju Na+ i prouzrokuje diurezu dejstvom na
odnosno njegov medularni deo, gde se odigravapasivna re reeeptore smestene u celijama sabirnog !canala sa njegove
apsorpeija vode, zbog I:\ega i raste osmolamost interstieijal. luminalne strane.
ne teenosti. Ova reapsorpeija zavisi od ADH; u njegovom
odsustvu se smanjuje permeabilnost za vodu sabimih kana SISTEM ZA POVECAVANJE OSMOTSKOG
la, sto omogucava da se hipoosmolarnost teenosti iz distal GRADIJENTA UMEDULI I KONTROLU TOG
nih tubula oddava sve do sabirnih kanala i da se izluei veli GRADIJENTA RAZMENOM JONA (COUNTER
ka kolieina hipotonil:\nog urina., -CURRENT MULTIPUER AND EXCHANGE SYSTEM)
Henleova petlja funkcionise kao sistem za povecavanje
NATRIURETSKI PEPTID! osmotskog gradijenta u meduli, a vasa recta kao sistem za
Endogeni natriuretski peptidi su ukljueeni u regulaeiji izluCi kontrolu tog gradijenta razmenom jona. U aseendentnom
vanja Na+ u distalnom nefronu. Atrijolni natriuretski peptid kraku NaCI se aktivno resorbuje u prosirenom delu, a pasiv
(odnosno atriopeptin) (videti Poglavlje 17) oslobada se ka no u su~nom delu. Kao rezultat toga nastaje hipertonicnost .
<fa je atrijalni pritisak visok. Natriuretski peptid prtluzroku interstieijalnog tkiva. U deseendentnom kraku voda izlazi
je diluciju i diurezu pomocu dva dejstva: hemodinamskog iz tubula, a tubularna teenost postaje sve koneentrovanija
(poveeava glomerularni pritisak dilataeijom aferentne i va iduci prema luku petlje. Kao rezultat toga, u meduli postoji 359
UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
osmotski gradijent koji s.e kre6e od izoosmolamosti (izoto kontrolu osmotskog gradijenta razmenomjona (countercur
niooosti 300 mosmolll) na kortikalnoj granid do 1200-1500 rent exchange system - sistem protivstrujne razmene): NaCI
mosmolll iii vie u srednjem delu (videti sliku 23.5). Ureja pasivno difunduje iz krvnih sudova u korteksu i u krvne su
doprinosi ovom gradijentu jer se znatno sporije resorbuje od dove medule (slika23.5), dok voda difunduje iz descendent
vode duZ eelog nefrona (slika 23.5), tako da joj koneentra nih i u aseendentne krvne sudove.
eija raste iduci prema sabirnim kanalima u meduli, odakle
ureja difunduje u intersticijum. Na taj nacin ona "upada u
klopku" unutar medule.
ACIDOBAZNA RAVNOTEZA
ave razlike u koneentraciji NaCl predstavljaju osnovu Bubrezi uCestvuju u regulaciji koncentracije W jona teJe
sistema za povecavanje osmotskog gradijenta (counter-cur snib te6nosti, izlueujuci, prema potrebi, kiselu ili alkalnu
rent multiplier system - sistem protivstrujne multiplikaeije), mokraeu. C~e se javlja potreba za stvaranjem kisele mo
a osnovni princip njegovog funkeionisanjaje da se mali hori kraCe, da bi se kompenzovala tendendja smanjenja pH u or
zontalni osmotski gradijent multiplicira po vertikali (videti 81. ganizmu koja nastaje kao poslediea metabolicke produkcije
23.5), a potrebna 'energija za ovaj proces potice od aktivnog CO 2 , Kompenzatorni renalni mebanizam sastoji se u sekre
transporta NaCl u aseendentnom kraku Henleove petlje. eiji H+ u tubularnu teenost i konzervaciji bikarbonata. Ovi
Osmotski gradijent ce nestati ako se say viak NaC1 u procesi, katalizovani od strane ugJjene anhidraze, prikazani
meduli resorbuje i transportuje krvlju. avo se, medutim, ne su na slid 23.10.
de~ava zbog toga sto vasa recta funkeionise kao sistem za
BILANS KALIJUMA
Koncentracija ekstracelularnog kalijuma brzo se koritroli~e
i u tesnoj je vezi sa ekskrecijom K preko bubrega. Meb.ani
Tul)ulama funkclja bubrega zam regulacije K+ je vrlo va!an zbog toga ~to male promene
u ekstracelularnoj koncentraciji K+ menjaju fimkcije mnogih
Svi sastavni delov! plazme osim protelna, filtriraju se u ekseitabilnih !kiva.. narocito STCa.. mozga i ske1etnih misiea.
tubul Notmalna ekskrecija K+ putem mokraCe je oko 50-100 mEq
Transport Na+ iz tubula pomocu Na+/K+ ATPaze bazola (50-100 mmo1l24 b), ali se moze kretati u rasponu od 5 do
taralne membrana glavni je primami aktivni transportni 1000 mEq. Kolicina koja se nonnalno nalazi u mokraci pred
proces u tubulima stavlja uglavnom sekretovani K+ u filtratu sabirnog waliea,
U proksimalnim tubulima, 60-70% f1ltriranog NaCl i vode posto se najveei deo filtriranog K+ reapsorbuje u proksimal
se Izoosmotski resorbuje. Organske kisaline i baze se nom tubulu i Henleovoj petlji. Neki diuretici mogu prouzro
sekretuju u tubulami lumen kao i 90% bikarbonata. kovati znatan gubitak K+ (videti dalji tekst). Ova cinjeniea
U descandentnom delu Henleove petijs, voda S8 reapsor je narocito od znaeaja ako se takvi diuretici koji dovode do
buje zbog hlpertonlcnostl u meduU. Stoga je osmolamost gubitka kalijuma daju u isto vreme sa kardiotonickim gliko
tecnosti najveca u prosirenom deiu ascendentnog kraka. zidima i antiaritmicima II grope (cija se toksicnost povecava
Prosireni dec ascendentnog kraka Hanleove petlje je pri niskim koneentrcijama K+, videti Poglavlje 17).
nepropustljiv za vodu; u njemu se reapsorbuJe 20-30% U sabirnom kanalu, K+ se transportuje u eelije iz krvi i in
filtriranog NaCI (glavni faktor u stvaranju hipertonije u tersticijalne teenosti pomocu NafIC+-ATPaze u bazolatera1
meduli). Joni se transportuju pomocu kotransportnog sis noj membrani; on zatim prelazi u tubul kroz jonske kanale,
tema Na+/K/2CI- (inhibisu ga diuretici Henleove petlje),
selektivne za K+. Natrijum prolazi kroz natrijumske kanale
koji se odvija zahvaljujuci Na+ pumpi u bazolateralnoj
u apikalnoj membrani prema elektrohemijskom gradijentu
membrani, Tako dolazi do razblazenja filtrata.
za Na+ stvorenom zabvaljujuci Na+/K+-ATPazi; influks Na+
Sistemi za povecavanje osmotskog gradljenta odrtavaju rezultira depolarizacijom luminalne, ali ne i bazolateralne
hipertonlcnost medule~
membrane. Tako nastaje negativni poteneijal u luminalnim
U Izuvljanom delu distalnog tubula elektroneutralni ko celijama, zahvaljujuei kome se vri sekrecija K+. Na taj 111
transportni prenosilac (blo~lralu 9a tiazi.s!!l odgovoran je cin, sekrecija K+ je regulisana kolicinom reapsorbovanog
za reapsorpclju 5-10% filtriranog NaCI. a reapsorpcija se
Na+.
odigrava zahvaljujuci Na+ pumpl u bazolateralnoj mem
bran!. Joni kalijuma se sskretuju u tubule.
Gubitak K+ ce biti povecan u sledecim sluc~evima:
- -----COz
LUMEN KRV
Slika 23.10 Shema mehanl~a za odrtavanje bazne rezerve. na kojoJ je prikazano dej.tvo Inhibitors ugljene
anhldraze. Na lumlnalnoj pomini prokslmalnog tubula joni Na+ se resorbuju, a joni W sekretuju pomo(;u preko sistema anti
porta (A). Veel deo blkarbonata II proksimalnog tubula sa "resorbuje" Iz flltrata pomo(;u ovog mehanizma. U dlstalnim tubulima,
bikarbonati prelaze u plazmu, a monobaznl fosfat iii amonijum-hlorid u urin (nije prlkazano). Primarni mehanlzam aktivnog tran
sporta Je Na+-pumpa (Pl. Kalljumovi joni !zlsze iz (;elija preko kalijumovih kanala (amilorid blokira razmenu Na'/H+ iii antiport, ali
to nlje glavni clnilae njegovog dluretskog delovanja). Dijagram je uproS6en, odnosno nisu dati pravi odnosi medu elementima; .
npr. natrijumska pumpa u svakom trenutku izmeni 3 Na+ za 2 K+ (podac! 1% rada: Hendry I Ellory, 1988.)
Kada se reapsorpcija Na' u sabirnim kanalicima znatDo ritubularni kapilarni pleksus, ti joni se mogu sekretovati u
poveea - stose dogada u hiperaldosteronizmu: tada se izuvijani deo proksimalnog tubula. Ti anjoni se menjaju za
na indirektan naein povecava ekskrecijaK+; medutim, al alfa-ketoglutarat preko sistema za antiport u bazolateralnoj
dosteron takode moze i direktno povecati penneabilnost membrani, a zatim pasivno difunduju u lumen tubula. Medu
luminalne membrane za K'. lekovima koji se izlulluju sekrecijom (tj. ua ova.j uacin) su
tiazidi, furosemid, saHeilati, veeina peuicilina i eefalospori
Oubitak kalijuma ce se smanjiti u sledeCim slueajevima: ua.
Organski katjoni difunduju iz intersticijurna u celije, a
kadaje reapsorpcija Na+ u sabirnim kanaHCima smanjena zatim se aktivuo transportuju u lumen tubula u zamenu za
to prouzrokuju amilorid i triamteren, koji blokiraju H+. Neki diuretici (triamteren, amilorid) dospevaju u tubu
natrijumske kanaleu sabirnimkanali6ima (str. 364), i spi
lamu tecnost na taj uaCin, a i mnogi lekovi se eliminisu tim
ronolakton, k~ii blokira dejstvo aldosterona (str. 364).
putem, medu njima atropin, morfin i hinin (videti detaljnije
u Poglavlju 8, tabela 8.4).
Nedavn~ istrazivanja sugerisu da bubrezi poseduju mehani
zam za primarnu, aktivnu resorpciju K+ u sabirnom kanalu,
verovatno zahvaljujuei enzimu W/K+-ATPazi u luminalnoj METABOlI'I'l ARAHIDONSKE KISELINE
membrani, slienoj onoj koja se nalazi u parijetalnim celija , RENALNA FUNKCIJA
rna zeluca.
Metaboliti arahidonske kiseline, eikosanoidi, sintetisu se u
bubrezima. Oni utillu na hemodinamiku i ekskretomu funkci
IZLUCIVANJE ORGANSKIH MOLEKULA ju bubrega. Detaljnije 0 njima videti u Poglavlju 15.
Postoje odvojeni mehanizmi za izlueivanje organskih anjo Prostanoidi, produkti ciklooksigenaznog sistema, sinte
na i katjona (videti Poglavlje 8), ali oba ukljucuju aktivni tisu se u svim delovima bubrega; pretemo je ree 0 prosta
transport, koji koristi energiju dobijenu zahvaljuju6i Na+/ glandinu (PO) E2 u meduli i POl2 (prostaciklin) u glomemlu.
K+~ATPazi u bazolateralnoj membrani. Faktori koji stimulisu njihovu sintezu su ishemija, mehanic
Organski anjoni, vezani za albumine plazme, ne pro laze ka trauma, cirkulisuci angiotenzin II, kateholamini, ADH i
u glomerularni filtrat, ali kada krv iz glomerula dospe u pe bradikinin. 361
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
363
POGLAVUE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
postojeci dijabetes melitus), povisenje bolesterola u plazrni efekt..Qni delujll na sabime kanalice i Igmalee na raj natin
(zbog dugotrajne upotrebe), imporencija kOO m:uSkaraca (re to inhibisu reapsorpciju Na+ i smanjuju ekskreciiuK+ (vide
verzibilna, gubi se posle prekida terapije), reakcije preosetlii ti slike 23.4 i 23.9). ~lorid blokira lumipalno natrijumske_
vosti (ospa na koZi, krvne diskrazije, vrlo retko pankreatitis i ~kanale preko kojih deluje aldosterone i na mi naein smaniuje
akutni edem pluca).Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre,_ ~ort Na- hoz bazgJateraim1 membmnn Jriamteren ve
tiazidi mogu izazvati hepatienu encefaloeatiju. Hiponatrije rovatno ima sliean mehanizam d!(jstYB.
mija je redak nezeljeni efekt, ali moze imati teu posledice. pba leka su umereni urikozurici, tj. oni pohecu izlueiva
nie mokraenc klseline.
Spironolakton -' Vamost ovih diuretika leu u cinjenici da stede K+. Mogu
Jma ograniceno diuretskO ddstvo. Antatwnist je minerillo se <i zajedno sa diureticima koji izazivaju gubitak K+ (opr.
kortikoidnog hormonaaldosterona (str. 418) ,oji se kompeti tiaztdima) s cHjem odtZavanja bilansa kalijuma.
livno vezuje za aldosteronske receptore u eelijarna distalnog
\
_tnbula (videti Poglavlje 27). KO!llPleks spironolakton-recep Formakok/netlka
tor ne vezuje se za DNK., 28 se ne odvijaju ni proresi ko Triamteren se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
ii bi nsledi1i: transkripcija, translacija i sinteza proteinskih Dejstvo mu naStupa posle 2 h i traje 12-16 h. Delimicno se
medijatora (str. 419 i silka 23.9).ezultat toga je inhibicija metabolise u jetri, a delimicno nepromenjen izlueuje putem
uticaja aldosterona na retenciju Na+ (videti &1. 23.4 i 23.9).L bubrega. Amilorid se slabije resorbuje, maksimaino dejstvo
istovremeno smanjenje sekrecije K+, Spironolakton takode pokazuje neSto sporije (za 6 h) i traje oko 24 h. Najveeim de
;manjuje i seheelju H+ i izluCivanje molaaCne kiseline. 10m se izluci nepromenjen putem bubrega. Klinicka primena
Ostali diuretici koji ~tede K+ imaju sliean efekt. triamterena i amilorida prik:azana je u uOkvirenom tekstu.
risticnih evrstih naslaga urata koji se nazivaju tofi. Lekovi Sulfinpirazon je srodan fenilbutazonu (videti Poglavlje
koji povecavaju eliminaciju urata (urikozurici) mogu se sa 16). SnaZao ie inhibitor reapsOl}?cije mokraene kiseline u
uspebom koristiti kod takvih pacijenata, mada se u velikoj izuvijanom ({elu proksimalnoi tubula. Resorbuje se iz di
meri uspeh moze posti6i i aiopurinoiom, lekom koji inhibise gestivnog trakta, vezuje se u visokom procentu za proteine
sintezu urata (Poglavlje 16, str. 254). plazme i sekretuje na nivou izuvijanog dela proksimalnih
Dva glavna urikozurika su probenecid i sulfinpirazon. tubula.
...Probenecid je liposolubilni derivat benzoeve kiseline
koji spreeava reapsomciju urata u izuvijanom delu prQksi
Probenecid i sulfinpirazon blokiraju i sekreciju i reap
sorpciju urata. U sUbterapijskim dozama, oni mogu i poveea
malnog tuI;mIa i na tai Daein poyeava njihovu ekskreciju. ti koncentraciju urata u plazmi. Salicilati, na sileaD Dafin, u
Njegovo dejstvo na penicilin je sasvim suprotno biok!!!. terapijskim dozama inlnoiSu sekreciju i na taj Daein poveea
se sekrecija penicilina u tubule j PQye6aya koncentrAcija u vaju rovo uram u krvi. Otuda mogu dovesti do egzacerbacije
JlliiZnli. Posle oralne aplikacije, dobro se resorbuje iz dige gihta i tako antagonizovati urlkozurie.ld efekt pom~utih uri
stivnog trakta. Maksimalne koncentTacije u plazmi posti:ru kozurika. U velikim dozama, medutim, sami salic,iati imaju
se za oko 3 h. Oko 90% leka se vezuje za albumine plazme. urikozuricki efekt.
Slobodna frakcija ieka se izlueuje glomerulamom filtraci Neke anorganske supstancije blokiraju sekreciju lek10va
jom, dok se veei dec aktivno sekretuje u proksimalne tubule preko aminokiselinskih prenosilaca. Probenecid, npr,\ spre
odakle se moZe ponovo preuzeti zbog izrafene liposolubilno cava iZlueivanjepenicilina i jedno vreme je koriscen radi
sti (videti Poglavlje 8). pojacavanja dejstva ovih antibiotika.
Berkhin E-B, Humphreys M-H 201)1 Regulation of renal tubular secretion soo diurelika; pri tome, istice ulogu mutacifa gena za Ie trallSpo~tere u
of organic compounds. Kidney lnt 59: 17-30 (Daje pregled literature . naslednim oboljenjima u cllju razumeval1ia dejstva diuretika. Kor/sne
o jizioloskim i farmakoloskim a8pmirna trQJISporta al1iona i katjona sheme)
na nivou nefrona i r(lZmatra faktore U1 koje se vernje da utiifu na Ie Hendry B M, Ellroy J C 1988 Molecular sites for diuretic action. Trends
procese) Phannacol Sci 9: 1059-1067
Brater D-C 1999 Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal NEngl
fi.lm:tion: focus on cyclooxygenase-2 selective inhibition. Am J Med 107: J Med 339: 321-328 (Revijski clanak If kome se podvlaCi napredak u
65S-71S (Daje kratak pregled ndeljenih efekata trad/donalnih NSAlL j razumevanje ji;zlologije I patojiziologije natrluretskih peptlda I njihov
razmatra dokaze da COXl inhibitori imaju slicna ndeljena dejstva) moguc terapijskl znacaj)
Brater D-C 2000 Pharmacology of diuretics. Am J Med Sci 319: 38-50 (Far
malwdlnamija, klinickafarmakologija I ndeljena dejstva diuretika) Detaljan revijsk/ clanak; pokriva 8truk
Burg M G 1985 Renal handling ofsodium., chloride, water, amino acids and turu, flmkciju I patojizioiogiju
glucose. In The Kidney, 3rd edn, Brenner B M, Rector F C (eds), W B Homeostaza natriju
Saundern, Philadelphia, PA, pp. 145-175 ma, l1ieni poremecaji i lei5enje. Korisne sheme
Counolly DL, Shanahan C-M, Weissberg PL 1996 Water channels in health
and disease. Lancet 347: 210-211 (Sai.et prikaz, dobre sheme)
Gennari F-J 1998 Hypokalemia. N Eng! J Med 339: 451-458 (Regulacija Rezultati ukazuju da tlazldl moZda mo
bi/ansa kalijuma, sa lepom shemom; promene izazvane lekovlma) gu hiti delotvorni u prevenciji, ali ne I u terapiji postmenopauzalne osle
Giebisch G 1998 Renal potassium transport: mechanisms and regulation. Am oporoze. Vldell takode u istoj svesci: Sebastien A, sir. 429.430
J Physiol274: F817-F833 (Deta!jan prlkaz mehanizama ukljui5enih use
kreciju i reapsorpciju K+, posebno na nlvou distalnog n~frona, sa poseb Sveobu
nlm naglaskom na utozi kalijumskih kanala; dobre propratne sheme) hvatan revijski clanak
Greger R 2000 Physiology of sodium transport. Am J Med Sci 319: 51-62
(I;zvanredan clanak. Jasno tumacenje. Dobre propratne sheme, Pokriva Sveobuhvatan revijski clanak
ne samo transport Na+, vee ukratko i K+, H+, Cl', HCO,', Ca 2+, Mgl., i
nekih organskih supstanci u svim glavnim delovima nef;ona, Razmatra Kratka. odlicno ilustrovana knjiga 0 junkciji
regulatornefalrtore, patoflZiolo.ske aspekte i/armakoloske principe) bubrega
Halperin ML, Kamel K-S 1998 Potassium. Lancet 352: l35-140 (Dobar sai.et Taylor A, Palmer L-G 1982 Honnonal regulation of sodium chloride and
clanak 0 homeostazi kalijuma sa klinickog stanovista; korisne sheme) water transport in epithelia. In: Goldberger RF, Yamamoto KR (cds)
Hebert S 1999 Molecular mechanisms. Semin Nephrol 19: 504--523 (api Biological regulation and development. Plenum Press, New York. vol.
suJe klonirane transportne proteine za Na+ u nefronu. osetljive na de) 3A, pp. 253-298
,66
Gastrointestinalni trakt
- lekovi kolf stlte sluznicu 372 sloja, i plexus Meissfteri, iIi plexus submucosus, sa luminal
ne strane cirkulamog mi~icl1og sloja. Oba pleksusa BU meuu
PovraeanJe 372
Bobno povezana, a ganglijske celije primaju preganglijska
- Emeticl 373
parasimpaticka vlakna od vagusa; ta vlakna su veCinom
- Antiemetic! 373
holinergicka i ekscitatoma, amanjim delom inhibitornog ka
Motllltet gastrolntesfinalnog tralda 375 raktera. Dolazna simpaticka vlakna su veeinom postganglij
- Purgativl 375 ska, i osim sto inervisu krvne sudove, glatke mi~i6e i neke
- Lakovi koji povecavaJu motllltet zlezdane celije direktnim putem, mogu da se zavrsavaju u
gastrointestlnalnog trakta 376 pleksusima, gde inhibiraju oslobadanje acetilholina (videti
- AntldlJarolcl 376 Poglavlje 9).
- Spazmolltlcl 377 Neuroni u pleksusima cine entericki nervni sistem i lu
te ne sarno acetilholin i noradrenalin, ve6 i 5-hidroksitrip
lekoviza hronlcl'lu upalu creva 377
tamin (5-HT), purine, azot oksid (NO) i veliki broj razlici
Lekovl koji sa kol1ste u teraplJI tih fannakoloski aktivnih pepti<hi. Entericki pleksus sadr?}
bolestlZucnlh puteva 378 i senzorne neurone koji reaguju na mehanicke i hemijsk
stimuluse.
Hormonska kontrola
Honnoni gastrointestinalnog trakta mogu biti izluceni kao
endokrine iparakrine supstance. Endokrini faktori (supstan
ce koje se izluClljllll krv) uglavnom su peptidi koje sintetisu
PREGLED endokrine 6elije sluznice; najznacajniji od njih je gastrin.
Parakrine faktore, iIi "Iokalne honnone" (vecina njih su re
Osim sfo abavlja varenje.1 apsarpclju hrane, gastraln- . gulatorni peptidi), izlucUjll posebIle celije koje se mogu na
festinalni froid je jedan od vOlnlJlh endokrinih sistema 6i u citavom zidu gastrointestinalnog sistema. OVI hom1oni
u telu. On paseduje i sopstvenu integratlvnu neuransku deluju na okolne celije, a u zelucll je najva.zniji od njih hi
mrezu, entericld nervni sistem (vldeti Poglavlje 9). ({ojl stamin. Neki od parakrinih faktora deluju i kao neurotran
Ima skara Isti brej neurono kco klemena mozdina; ow smiteri.
temu abradlli su Del Volle I Yamada (1990) i Goyal I Sa fannakoloskog stanovi~ta, najvamije Junkcije gastro
Hirano (1996). U ovom poglavlJu anollzlramo flziolosku intestinalnog sistema su slede6e:
komrolu gastrolntastlnalnlh funkclJa i oplsujemo ferma
kalaske osobine lekova koJI utleu no lueanJe zeludac sekrecija Zellldacnog soka;
nag saka i njegov motllltet. povraeanje (emesis); 361
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
ZELUDACNA SEKRECIJA
vaZDi stimulusi su aminokiseline i mali peptidi, koji deluju Premajednocelijskoj hipotezi, parijetalna 6elija ima Hz
direktno na eelije koje izlucuju gastrin. Mleko i tastvori kal receptore zahistamin, muskarinske M2-receptore zaacetilho
cijumovih soli takode su efIkasni stimulansi, tako da nije lin i receptore za gastrin. Stimulacija H: receptora rezultira
dobro koristiti antacide koji sadrZe kalcijum. porastom cAMP, dok stimulacija Mz i gastrinskih receptora
ima za posledicu potast niyoa Ca2+ u 6elijama; ovi unutar
Acetilholin eelijski glasnici sinergisticki deluju na stvaranje zeludacne
Acetilholin se oslobada lz neurona i stimulise specificne kiseline. Prema ovoj teoriji, sva tri sekretagoga direktno de
muskarinske receptore na povrsini parijetalnih 6elija i eelija luju na parijetalne eelije. U eksperimentima na izolovanim
koje sadrl:e histamin, sto je pokazano u studijama sa kompe parijetalnim eelijama psa pokazano je da sva tri sekretagoga
titivnim antagonistima (videti Poglavlje 10). deluju nezavisno. Medutim, situacija je mnogo komplikova
nija in vivo, jer i chnetidin (blokator Hz receptol'a) i atropin
Histamin (blokator muskarlnskih receptora) mogu da blokiraju dej
o histaminu je vee bUo govora u Poglavlju 15; sada eemo stvo gastrina.
se osvmuti samo na one aspekte njegove farmakologije koji Prema dvocelijskoj hipotezi, gastrin i acetilholin deluju
su od znacaja za zeludacnu sekreciju. DelujuCi na H2 recep iIi samo kroz oslobadanje histamina 'iIi delom kroz osloba
tore histamin stimuli~e parijetalne eelije. Parijetalne eelije danje histamina a delom kroz direktno delovanje na njihove
reaguju ina koncentracije histamina koje su nedovoljne da odgovarajuce receptore na parijetalnim 6elijama. 0 tome go
izazovu stimulaciju Hz-receptora u krvnim sudovima. Hista yore Black & Shankley (1987), SoIl & Berglindh (1987) i
min potice iz mastocita (Hi iz eelija slicnih mastocitima) koji Sandvik & Waldrum (1991).
se nalaze blizu parijetalnih eelija~ Gastrin i acetilholin mogu
poveeati bazalni nivo oslobadanja histamina.
LEKOVI KOJIINHIBIRAJU III NEUTRALISU
LUCENJE KISELINE UZELUCU
Uticaj acetilholina, histamina i gastrina
na zeludacnu sekreciju Glavna patolo~ka stanja u kojima je korisno smanjiti sekre
Tacan mehanizam dejstva ova tri sekretagoga na parijetalne ciju kiseline su peptiCki ulkus (i duodenalni i zeludacni), re
ceUje nije sasvim jasan. Na sHci 24.2 data je shema na kojoj fluks ezofagitis (kod koga zeludacni sok o~teeuje jednjak)
su predstavljene osnove dye glavne teorije:jednocelijske hi i Zollinger-Ellisonov sindrom (retko oboljenje koje izaziva
poteze i ~ol:elijske hipoteze. tumor koji luci gastrin). 369
POGLAVWE 3: LEKOVl KOJI UTICU NA GLAVNE SIStEME ORGANA
I
erozije ieludaCne sluznice i krvarenje. Selektivni inhibitori
c
pokazuju dobru efikasnost. Famotidin i nizatidin se mogu Prvi inhibitor protonske pumpe bio je supstituisani benzimi
koristiti samo jednom dnevno. dazol - omeprazol. Deluje tako ~to ireverzibilno inhibird
Nezeijena dejstva se retko javljaju. Do sada su opisani: WIK+-ATPazu (proton sku pumpu), krajnji korak oa putu
proliv, nestabilnost, bolovi u misieima, prolazoa ospa i hi sekrecije kiseline (videti slike 24.1 i 24.2). Znacajno sma
pergastrinemija. Cimetidin ponekad izaziva ginekomastiju njuje i bazalnu i stimulisanu sekreciju kiseline u zelucu (sli
kod mu~karaca, a retko dovodi do slabljenja seksualne funk ka 24.4). Neaktivanje pri neutralnom pH, ali poto je slaba
cije. To je verovatno prouzrokovano umerenim afinitetom baza, nakuplja se u kiseloj sredini kanaliea stimulisanih pa
za androgene receptore. Cimetidin takode inhibira citohrom rijetalnih eelija, gde biva i aktiviran. Zbog selektivnog na
kupljanja u oblastima sa niskim pH (kao sto je to slucaj sa
H. pylori infekcija zeJuca je vaZan faktor rizika za nastanak karei sekretomim kanalicima parijetalnih celija), omeprazol ima
noma zeluca. H. pylori je svrstan u klasu 1 (sigurnih) karcinogena specificno dejstvo na parijetalne eelije. Ostali inhibitori pro
~ 70 za ovu vrstu maligniteta. tonske pumpe su lansoprazol, pantoprazol i rabeprazol.
GASTROINT~SllNAJ.NI
.- . IRA,KF
- .
kvatnim dozama i dovoljno dugo, antacidi mogu dovesti do Postojalo jo misljenje -- koje vise nije ~iroko zastupljeno da bi
zaceljenja ulkusa duodenuma; kod zeludacnih ulkusa nisu aluminijum, aIm bi se apsorhovao, mogao imati udela u patogonezi
tako delotvomi. Alzheimerove bolesti. Zapravo, tokom primone aluminijum-hidrok
Najcesce primenjivani antacidi su soli magnezijuma i sida ne dolazi do apsorpcije aluminijuma u zna~jnom stepenu, ali
ima i jako opreznih lekara koji prioritet daju dl1lghn antacidima.
aluminijuma. Soli magnezijuma uzrokuju proliv, a soli alu Neki struenjaci predJaZu da se gastroduodenitis izazvanH. pylori
minijuma opstipaciju, pa se njihova kombinacija moze, na smatra zasebnom boleS6u, a pepticki ulkus i karcinomteluca njego
srecu, koristiti radi ocuvanja normalne funkcije creva. Neki vim znacajnim komplikacijruna. 371
POGLAVWE 3: LEK9VI KOJI UTiCU NA GtAVNE ~1C!'n:::IlJlE?~
Helat bizmuta
Helat hizmuta (koloidni bizmut subcltrat, trikalijum di
dtratob~utat) koristi se u kombinovanoj terapiji peptic
kog ulk:ufoaza eradikaeiju H. pylori. Osim toksicnog dejstva
na bacil, ~precava njegovo prianjanje za sluznicu Hi mu in
hibira profeoliticke enzime. Postoji misljenje da na mukozu
deluje protektivno i drugim mehanizmima: oblaZe duo ulku
sa, adsorbuje'pepsin, poveCava lokalno stvaranje prostaglan
dina i podstiee lucenje bikarbonata.
Male kolicine biZmuta koje se apsorbuju iz digestivnog
trakta iz organizma eliminisu se preko bubrega. Kod oste6e
ne bubreme funkcije bizmut moze izazvati encefalopatiju.
Neieljena dej8tva iU: muCnina, povracanje, cma preboje
nost jezika i stolice..
Sukralfat
Sukralfat je jedinjenje aluminijum-hidroksida i sulfatisane pentagastrinom i kofeinom, direktnini dejstvom na parijetal
saharoze. U prisustvu kiseline oslobada aluminijum, dobija ne 6elije (slika 24.2). Pove6ava protok krvi kroz sluznicu i
snaZan negativan naboj i vezuje se za pozitivne grupe na lucenje sluzi i bikarbonata. .
proteinima, glikoproteinima, itd. Sa mukusom gradi slozena Primenjuje se oraIno i koristi za prevenciju oste6enja ga
zelatinoma jedinjenja; tako smanjuje destruktivno dejstvo stritne sInzniee kod bronitne upotrebe NSAIL.
pepsina i ogranicava difuzijujona vodonika. Studijeizvede Nei.eljena dejstva su proliv i grcevi u trbuhu; mogu se
ne in vitro potvrduju da sukralfat inhibira dejstvo pepsina. javiti i kontrakeije uterusa (videti Poglavlje 29). 0 prosta
Takode, poostil'Se druge mehanizme zastite slnznice - lute glandinima i NSAIL se govori u Poglavljima 15 i 16.
nje sluzi, bikarbonata i prostaglandina.
Sukralfat se primenjuje oralnim putem. U kiselom zelu
dacnom soku stvoreni polimeri formiraju viskoznu pastu, POVRACANJE
tako da je 3 casa posle primene u ulueu jos prisutno oko
30% unetog leka. Smanjuje apsorpeiju mnogih lekova, Povracanje je fizicki akt koji se zavr~ava snaZnim izbaciva
ukljucujuci fluorobinolone, teofilin, tetracikline, digoksin njem zeludal'Snog sadrZaja preko usta. Cesto mu prethodi
i amitriptilin. Primena antacida istovremeno Hi pre sukral mucnina (osecaj "uznemirenosti" u zelueu iIi ose6aj da 6e
fata negativno utice na njegovu efikasnost, jer se aktivira u povracanje uskoro nastupiti), a moze biti pracen nagonima
kiseloj sredini. na povracarije (ponovljene kontrakcije tibusnih mi~ica, sa
NeJ.eljena dejstva su malobrojna; najcesce se javlja opsti iIi bez izbaeivanja zeludatnog sadrzaja). Povracanje mo
pacija (do 15% bolesnika). Reda je pojava suvih usta, mucni ze biti'koristan (upravo spasonosan) fizioloski odgovor na
ne, povra6anja, glavobolje i osipa. unos toksicnih materija (npr. alkohola), ali i na nezeljeno
dejstvo mnogih lekova koji se danas primenjuju, posebno za
Karbenoksolon hemioterapiju ka.rcinoma. Prisutno je u ranoj trudno6i, kod
Karbenoksolon se dobija preradom prirodne supstance koja kinetoza, prati brojne bolesti (npr. migrenu), kao i bakterij
se nalazi u korenu sladi6a (slatki koren). Podstice stvaranje ske i virusne infekcije.
sIuzi, koja oblaZe i stiti zeludac.
REFLEKS POVRACANJA
Misoprostol Centralna regulaeija povraeanja se vezuje za dYe odvojene
Smanjeno stvaranje prostaglandina (npr. posIe nzimanja oblasti u produzenoj mozdini. To su centar za povraeanje i
NSAIL) moze imati udela u nastanku ulkusa. Misoprostol hemioreceptorna zona (HRZ).
je stabilni analog PGE}' Inhibira lucenje zeludacne kiseline, HRZ je osetljiva na hemijske stimuluse i glavno je me
i 72 kako bazalno, tako i IUl'Senje izazvano branom, histaminom, sto dejstva mnogih emetika i antiemetika. Krvnowmozqana
GASTRQINTESTI.N.W41 ,T~KT
EMETICI
Ponekad je potrebno izazvati povra6anje, npr. posle oral
Zabelezeno je daje mlad, medicinski obrazovan bolesnik, podvrg
nog unosa nekih toksi&1ih materija. Medutim, povraeanje nut hemioterapiji zbog sarkoma, konstatovao da povracanje povre
se ne sme izazvati ukoliko bolesnik nije potpuno svestan iii menD moze biti tako .tesko, da se pomisao na smrt doZivljava kao
je uneta matenja korozivna. Najceee se kao emetik konsti izbavljenje. 373
POGLAvUE 3: LEKOVI
. VI~lcentJi
,
,,, Antagonist! H11
,, muskarlnaklh Dopaminerglfki antagonlstl,
,, s-HT3 antagonlstl
,,
,,
Klnetozetl~I(llit { . i
Nervi do
i
)
vJ~b~l~rrlajedra ' "-h.. somatsklh I
".'----'" vlsceralnlh
I receptora
Krv _ _ _ _ _ _ _----'"____t
)
:
Endogenl....!.--A
toksinl, lekovi ~ oSlobadanje(emetogenih Antagonlstl
: supstanci (5-HT. prostanoidi, muskarinskih
, slobodni radlkan) receptora
i
)
~
StlinulaclJa Iz :
idrela I ieluca """':1----. Antagonlstl
I
, H1....eceptora
,,
I
r
r
I
Sllka 24.S Shematski prikaz finilaca ukljufenlh u kontrolu povracanja, sa verovatnlm mestima dejstva antlemetlka.
Mali mozak maze delavatl kaa cvarno mesto izmedu lablrinta i HRZ (nije prlkazano). (ACh, acetilhalln; HRZ, hemioreceptorna
zona; Hj histaminski H1; M, muskarinski; 02' dopaminski 02; 5-HT3 , 5-hidroksitriptaminski tip 3.) (Oelimlcna zasnovano na
dljagramu Iz Borison H Let al. 1981 J Clin Pharmacal 21: 235-295)
ci, dok se neki drugi fenotiazini, kao tietilperazin, koriste is stvo, tj. povecavaju motilitet jednjaka, zeluca i tankog creva.
kljueivo kao antiemetici. Mogu se primeniti oralnim putem, Time je potencirano antiemeticko dejstvo i zato se koriste
intravenski iIi u obliku supozitorija, i obicno se koriste kod kod bolesti kao ~to je gastro ezofagealni refluks (videti dalji
teske muenine i povra6anja koji prate vrtoglavicu, kinetoze tekst). Domperidon ne prolazi krvno-moZdanu barijeru, pa
i migrenu. Uglavnom deluju kao blokatori dopaminskih D2 iako efikasall antiemetik (receptori HRZ dolaze u kontakt
receptora u HRZ (videti sliku 24.5). Jo.4edutim, u izvesnom sa krvlju), nema nezeljena dejstva na CNS. Za razliku od
stepenu blokiraju histaminske i muskarinske receptore, amo njega, metoklopramid blokira dopaminske receptore (videti
gu6e je da imaju i drugi mehanizam dejstva. Poglavlje 37) i u drugim delovima centralnognervnog siste
Neieljena dejstva su relativno cesta. Javljaju se sedacija, ma; posledica su brojna nezeljena dejstva, kao poremeeaji
hipotenzija i ekstrapiramidni simptomi, ukljucujuci distoni motorike (ce~6e kod dece i mladih osoba), zamor, nemir,
je i tardivnu diskineziju (poglavlje 37). spastieki tortikoIis (nevoljno uvrtanje vrata) i okulogime
Butirofenoni sa antipsihotiekim dejstvom (haloperidol i krize (brzi, nevoIjni pokreti ociju). Metoklopramid takode
droperidol- videti Pogiavije 37) mogu se koristiti za povra stimuliSe osiobadanje prolaktina (Poglavlje 27) i uzrokuje
canje izazvano hemioterapijom i takode deluju kao blokato galaktoreju i poremeeaj menstrualnog ciklusa. Oba se leka
ri dopaminskih D2 receptora u HRZ.. primenjuju oraIno, poluvreme eliminacije im je 4-:-5 Casova
i izIucuju se preko urina.
Metoklopramid i domp.eridon Benzokvimanid, trimetobenzamid i alizaprid imaju
Metoklopramid i domperidon su blokatori dopaminskih D2 sliean sastav kao metoklopramid i domperidon, i primenjuju
,74 receptora u HRZ. Oba leka imaju periferno prokineticko dej se u lecenju umerene dp teske mucnine i povracanja.
GASTROINTEST!NA~NJTRAKT
Omekiivaci stolice kod zdravih, dobro uhranjenih osoba, do ozbiljnih stanja ko~
Dokuzat natrijum je povrsinski aktivna supstanea koja ja zahtevaju hitnu hospitalizaciju i parenteralnu primenu tec
u gastrointestinalnom traktu deluje sHeno deterdtentima i nosti i elektrolita. Akutna dijareja je j edan od vodecih uzro
omeksava stolicu. Ispoljava slabo nadraiajno delovanje. ka smrti slabo uhranjenih odojcadi sirom sveta; posebno je
veliki problem u zemljama u razvoju ..
Nadraiajnl purgativi Dijareju prate poveCan i motilitet gastrointestinaloog
NadraZajni purgativi uglavnom rleluju tako ~to povecavaju trakta i sekreeija, a smanjena je apsorpeija teenosti, tako da
lueenje vode i elektrolita u lumen crev~ i ubrzavaju peristal dolazi do gubitka elektrolita (posebno Na+) i vode. Toksini
tiku verovatno stimulisuci entericke nerve. kolere i neki bakterijski toksini ne dovode sarno do gubitka
Bisakodil se najeesce primenjuje u obliku supozitorija, crevnog sadrZaja, vec i znaeajno povecavaju sekreeiju delu
deluje nadramjno na rektalnu mukozu, izaziva peristaltiku i juci preko G-proteina, za koje se zna da povezuju reeeptore
defekacija nastaje 15--30 ll)1nuta posle primene. Natrijum na pOvrSini mukoznih celija sa adenilat ciklazom (videti Po
pikosulfat deluje na slican,!naein; primenjuje se oralnim pu glavlje 3).
tern i cesto se koristi za pripremu creva kod hirurskih inter Lecenje teske akutne dijareje sprovodi se u tri etape:
veneija u abdomenu. \
Sena Iaksativno dejstvo ','duguje derivatima antracena nadoknada tecnosti i elektrolita;
(npr. emodin), koji sa secerima grade glikozide. Lek neizme primena antiinfektivnih lekova;
njen dospeva do kolona, au njemu se pod dejstvom bakteri primena antidijaroika.
ja raskida glikozidna veza i oslobadaju antracenski derivatL
Apsorbuju se i direktno deluju na mientericki pleksus, pa Nadoknada teenosti i elektrolita putem oralne rehidratacije
preko njega izazivaju kontrakciju glatkih illisiea i na taj na ima prioritet nad drugim merama; p~tovanje ovog principa
cin i defekaciju. Emodin se delom izlucuje urinom, a delom moglo bi spasiti zivot mnoge odojcadi u zemljama u razvo
moze dospeti u mieko zena u laktaeiji. ' ju. Kod velikog broja bolesnika druge mere nisu ni potreb
ne. U ileumu, kao i u delovima nefrona. postoji kotransport
Na'" i glukoze krOZ celije epitela, pa stoga glukoza pov~va
LEKOVI KOJI POveCAVAJU MOTILITET
apsorpciju Na", a time i vode; slicno deluju i aminokiseline.
GASTROINTES'rINALNOG TRAKTA
. Preparati natrijum-hiorida i glukoze za oralnu upotrebu su
Domperidon je prvenstveno blokator dopaminskih D2 re u obliku praSkova, spremnih za rastvaranje u vodi pre upo
ceptora i, kao sto je pomenuto, primenjuje se kao antieme trebe.
tik. Nije poznato kojim mehanizmom povecava motilitet Primena antiinfektivnih lekova najceCe nije potrebna
digestivnog trakta. Klinicki, poveeava pritisak u donjem kod nekomplikovanih gastroenteritisa jer su vecinom viru
ezofagealnom sfinkteru (sto spreeava gastro ezofagealni sne etiologije, a i oni bakterijski se obieno povlaee i bez
refluks), ubrzava prawjenje zeluea i peristaltiku duodenu ovih lekova. U Velikoj Britaniji, bakterijski gastroenteritis
rna. najcesce izaziva vrsta Campylobacter, tako da teze infekci
Primenjuje se kod poremecaja prawjenja zeluea i hro je treba leciti eritromieinom iIi ciprofloksacinom (Poglavlje
nicnog gastricnog refluksa. NajvaZnije nezeljeno dejstvo je 45). Takode, i kod nekih enteritisa (npr. amebne i bacUarne
hiperprolaktinemija, poslediea dejstva na dopaminske recep dizenterije i kolere) indikovana je primena antiinfektivnih
tore. lekova.
Metoklopramid (takode antiemetik, videti prethodni Primenu antidijaroika cemo detaljnije razmotriti. To su
tekst) stimulise motilitet zeluea i znacajno ubzava njegovo lekovi koji smanjuju motilitet, adsorbensi i lekovi koji modi
praZnjenje. Koristi se kod gastroezofagealnog refluksa ipo fikuju transport teenosti i elektrolita.
remecaja praznjenja zeluea, ali nije delotvoran kod paralitic
kog ileusa. Putnicka Qijareja
Cisaprid dejstvom na 5-HT4 receptore stimulise osloba~ Preko tri miliona ljudi svake godine prede drZavnu granicu.
danje aeetilholina u mienterickom pleksusu gornjih delova Moogi od njih se vracaju bolesni, infieirani bakterijama koje
gastrointestinalnog trakta. Poveeava pritisak u ezofagealnom stvaraju enterotoksin (Escherichia coli, Cyclospora cayeta
sfinkteru i povecava motilitet creva. Koristi se kod refluks nensis i druge). Ove infekcije obieno imaju Iaksi tok, tako
ezofagitisa i kod poremecaja praZnjenja Zeluea. NeZeljena da je dovoljno nadoknaditi tecnost i soli oralnim unosom.
dejstva, kao proliv i abdominalni grcevi, nisu cesta pojava, Opste principe lecenja putnicke dijareje detaljno je opisao
ali korl nekih osoba moZe izazvati aritmiju. Gorbach (1987), liZ prigodnu primedbu da "putovanje prolli
ANTIDIJAROICI
Lekovi koji smanJuju motilitet
Dijareja je ucestalo izbaeivanje tecnih stoUea. Moze imati NajvaZniji lekovi koji smanjuju erevni motilitet su opijati
brojne uzrocnike, medu kojima su infektivni agensi, toksini, (detaljnije u Poglavlju 40) i blokatori muskarinskih recep
76 anksioznost, lekovi, itd. Posledice se krecu od nelagodnosti tora (detaljnije u Poglavlju 10). Ovi poslednji se retko pri
T~KT
lnervacijll i hormoni gllstrointestinalnog trakta Feldman M, Burton M-E 1990 Histamine Hl-receptor antagonists: stand
Del Valle J, Yamada T 1990 The gut as an endocrine organ. Annu Rev Med ard therapy for acid-peptic disease. N Engl J Med 323: 1672-\680,
41: 447-455 1749--1755
Goyal R-K, Hirano I 1996 The enteric nervous system. N EngJ J Med 334: Horn JH 2000 The protonpump inhibitors: similarities and differences.
1106-1115 Clin Ther 22: 266-280 (Izvanredan opsti pregled)
Walsh J-H 1988 Peptides as regulators of gastric acid secretion. Annu Rev Huang J-Q, Hunt R-H 2001 Pharmacological and pharmacodynamic essen
Physiol.50: 41~3 tials of H(2)-receptor a)ltagonists and proton pump inhibitors for the
practising physician. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 15:
Zeludacnll sekreciJa 355-370
Angus J-A, Black r-w 1982 The interaction ofcholine esters, vagal stimula McCarthy D-M 1991 Sucralfate. N Eng\ J Med 325: 10 17-1025
tion and Hzreceptor blockade on acid secretion in vitro. Eur J Pharma Marks I-N, Schrnassmanu A et al. 1992 Antacid therapy today. Eur J Gastro
col 80:217-224 . enterol Hepatol4: 977-983
Black JW, Shankley NP 1987 How does gastrin act to stimulate oxyntic Rauws B.AJ, van der Hulst RW-M 1998 The management of N. pylori
cell secretion? Trends Pharmacol SGi 8: 486-490 infection. Br Med J 316: 162-163 (Uvodni komentar)
Black JW, Duncan W-A-M, Durant CJ, GaneUin CoR, Parsons E-M 1972 Walsh JH, Peterson W-L 1995 The treatment of Helicobacter pylori infcc
Definition and antagonism of his!amine HIreceptors. Nature 236: 385
tion in the management of peptic ulcer disease. N Engl J Med 333:
390 (Podsticajan rad)
984-991 (Koristall prikaz)
Blaser M-J 1998 Helicobacter pylori and gastric disease. Br Med J 316:
Walt R-P 1992 Misoprostol for the treatment of peptic ulcer and a)ltiinfla1l1
1507-1510 (Satet rev!;ski (Hanak, naglasak na buducem razvoju)
Sachs G, Shin J-M et al. 1995 The pharmacology of the gastric acid pump: matory-drug-induced gastroduodenal ulceration. N Engl J Med 327:
the H+,K+ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol35: 277-305 ($veobll 1575-1580
hvatan revljski tlanak) Yeomans N-D, Tulassy Z et al. 1998 A comparison of omeprazole with ranj
Sandvik Al{, Waldrum H-L 1991 Gastrin is a potent stimulant of the pati tidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs.
etal cell - maybe. Am J Physiol260: G925--G928 N Engl J Med 338: 719-726
Soli A-H, Berglindh T 1987 Physiology of isolated gastric glands and pa
rietal cells: receptors and effectors regulating function. In: Johnson L Povraeanje
R (ed) Physiology of the gastrointestinal tract, 2nd edn. Raven Press, American Gastrocnterological Association 2001 Technical Review on Nau
New York sea and Vomiting. Gastroenterology 120: 263-286
Bunce K, Tyers M, Beranek P 1991 Clinical evaluation of SHT, receptor
Lekovi :1;11 oboljenjll ieluca antagonists as anti-emetics. Trends Pharmacol Sci 12: 46-48 .
Alper J 1993 Ulcers as an infectious disease. Science 260: 159-160 Hesketh P-J 2001 Potential role of the NKI receptor a)ltagonists i.n chemo
Axon A, Forman D 1997 Helicobacter gastroduodenitis: a serious infectious therapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 9: 350
disease. Br Med J 314: 1430-143\ (Uvodnl komentar) 354
Bateman DN 1997 Proton-pump inhibitors: three of a kind? Lancet 349: Homby P-J 2001 Central neurocircuitry associated with emesis. Am J Med
1637-1638 (Uvodni komentar) 111: 106S-1l2S (Sveobuhvatan revijskl clanak 0 centralnoj regulaciji
Blaser M-J 1996 The bacteria behind ulcers. Sci Am Feb: 92-97 (Jednosta. povracanja)
van prlkaz, wlo dobre sheme) Tramer M-R, Moore Ret 31. 1997 A quantitative systematic review of on
Colin-Jones D-G 1990 Acid suppression: how much is needed. Br Med J dansetron in treatment of established postoperative nausea and vomit
178 301: 564-565 ing. Br Med J 314: 1088--1092
Yates R.I, Miller A-D, Lucot JB 1998 Physiological basis and p~armacol. Gorbach Sol 1987 BlIClerial diarrhoea and its treatment. Lancet ii: D7S
ogy of motion sickness: an update. Brain Res Bull 5: 395-406 (Dobar 1382
prikaz mehanizama IUlstanka I terapije klnetoza) Huizinga ID, Thuneberg L et aL 1997 Interstitial cells 9f CIIja! as targets
for pharmacologIcal intervention in gastrointeNtinal motor disorders.
Motllitet gastroilltestinalnog trakta Trends Pharmacol Sci 18: 393-403
Avery ME, Snyder JD 1990 Oral therapy for acute diarrhoea. N Engl J Pertwe", R-O 2001 Cannabinoids and the gastrointestinal tract. Gut 48:
Med323: 891-894 . 859--867
Bateman DoN', Smith J-M 1989 A policy for laxatives. Br Med J 298: 1420
1421 , Zu~ni puievl
Costello A-M de L, Bbutta 1'1 1992 Antidiarrhoeal drugs for acute diar Bateson M-e 1997 Bile acid research and applications. Lancet 349: 5--6
rhoea in children: none work, and many may be dangerollS, Br Med Edit(lrial1992 Bile acid therapy in the 19908. Lancet 340: 1260-1261
J 304: 1-2 Kumar D, Tandon R K 2001 Use ofursodeoxycholic acid in liver diseases J
De Las Casas C, Adachi J, Dupont H, 1999 Travellers' diarrhoea. Aliment Gastroentero1 Hepatol16: 3-14.
Pharmacol Ther 13: 1373-1378 (RevijsJd clanok)
Farthing M-JG 1993 Trsvellers diarrhoea: mostly due to bacteria and dif Iuftamatorna bolest
ficult to prevent. Br Med J 306: 1425-1426 Klotz U 2000 The role of aminosalicylates at the beginning of the new mil
Field M. Rao MC, Chang EB 1989 Intestinal electrolyte transPOI1 and dim: lennium in the treatment of chronic inflannnatory bowel disease. Eur J
rhoeal disease. N Engl J Med 321; 800-806, 879-883 Clin Pharmacol 56: 353-362 .
379
Endokrini pankreas i
kontrola glikemije
Pregled 380
lije luce insulin," ali i amiloidni po/ipeptid Hi amilin, koji
Hormoni pankreasnlh'ostrvaca 380 usporava pramjenje zeluca i deluje suprotno insulinu, taka
- Glukagon 384 sicima. Glukagon tako<1e deluje suprotno insulinu, jer pove
- Amllln (amlloldni pollpeptld) "385 Somatostatin inhibira lucenje insu1ina i glukagona. Nalazi
INSULIN
Insulin je bio prvi protein kome je toono utvrden redosled
aminokiselina u lancu (Sangerova. grupa u Kembridzu,
1955). Sastoji se od dva peptidna lanca (A i B, sa po 21 i 30
aminokiselina).
PREGLED,
SINTEZA IIZLUCIVANJE
Insulin je glavni hormon kojl kontrollse Intermedijaml
metabollzam. Najoelglednije akutno dejstvo Insulina Kao i drugi bormoni pankreasnih ostrvaca, insulin se sin
Ie snizenle nivoa glukoze u krvi. Smanjenje (iii presta tetise kao prekursor (preproinsulin) u granuliranom endo
nak) lucenja Insulina, cesto udruzeno sa smanjenom plazmatskom retikulumu. Preproinsulin se transportuje do
osetljivosc;u na nJegovo deJstvo (..rezlstenciia na Insu Golgi aparata, gde podleze proteolitickoj razgradnji, prvo
lin"). uzrokuJe diabetes mellitus, clja prevalenca rapid do proinsulina, a zatim do insulina i fragmenta nejasne funk
no raste.do epidemijskfh razmera. Posledice dijabete cije, poznatog kao C peptid. Insulin i C peptid se deponuju
sa su zastraiujuce - posebno vaskularne komplikacije u granulama B-6elija; normalno se zajedno izlucuju egzoci
kao Infarkt mlokarda (videt! Poglavlje 17), Insuficijenci tozom u ekvimolatnim kolicinama, zajedno sa manjim i pro
ja bubrega i slepllo. menljivim ko!icinama proinsulina. Glavni faktor koji kontro
U ovom poglavlju oplsacemo hormone pankreasa, lise sintezu i izlucivanje insulina je koncentracija glukoze u
sa posebnlm osvrtom na Insulin i kontrolu glikemlJe. krvi (slika 25.1). B-celije reaguju i na apsolutnu koncentraci
Drugl deo poglavlja Je posveeen dijabetes melltusu I ju glukoze ina brzinu promene glikemije. Postoji ravnomer
njegovoj farmakoterapill. Ona obuhvata insuline loraI no, bazalno oslobarumje insulina, ali i izlucivanje insulina
ne hipoglikemlke: blgvanlde, inhlbltore a-glukozldaze. pod uticajem promena glikemije. Reakcija na porast glike
derivate sulfonllereje i ostale lekove kojl povecavaju mije ima 2 faze - pocetnu, brzu fazu, koja odrafava osloba
lucenje insullna, kao i tiazolidindione. danje deponovanog hormona, i sporiju, odlozenu fazu, koja
odraiava i stalno oslobadanje deponovanog hormona i novu
sintezu (slika 25.2). Ova reakcijaje patoloski izmenjena kod
HORMONJ PANKREASNIH OSTRVACA diabetes mellitusa, kao sto je prikazano u daljem tekstu.
ATP-senzitivni kalijumski kanali ("KATr") odreduju
Langerhansova ostrvca sacinjena su od cetiri osnovna tipa membranski potencija1 mirovanja B-6elija. Glukoza ulazi u
6eUja: B- (iii p.) celije luce insul!n, A-6elije 1uce glukagon, B-6elije preko membranskog transportera poznatog pod nazi
D.6elije somatostatin i PP celije pankreasni po/ipeptid (ne yom G1ut2, au toku njenog daljeg metabolizma, dejstvom
poznate funkcije). Srediste svakog ostrvca sadrfi vecinom glukokinaze (enzim koji ogranicava brzinu metabolizma glu
80 B-celije i okruZeno je omotacem koji cine A-celije, medu ~oze i deluje kao "senzor glukoze", povezujuci iz1ulHvanje
\
\
\
,,
\
I
I
I
I,
/:
GIThofmOni
(
,
SlUm 25.1 Faktori ko}! re
gullsu I%lucivanje insUI)na.
Glukoza jz krvi je rrajznaeajhiji
faktor. Lekovl kojl se koriste za
stlmulaciju izluCivanJa insulina
Simpaticki nervi I adrenalin prikazani su u svetlijlm pravou
OSTRVCE (preko <l.:tadrenergickih receptora) gaonlcima. Glukagon potencira
PANKREASA oslobadanJe insulina. all deluje
suprotno od njege u perlfernim
tkivima I povecava glikemiju; vi
deti tabelu 22.2 (GIT. gastrointe
stinalni trakt)
Simpatieki nervni sistem inhibira oslobadanje histamina nokiselina i masti posle obroka.Kmtkoromo, on snumjuje
(slika 25.1). Adrenalin poveeava glikemiju tako ~to inhibi nivo glikemije. Usled toga, smanjenje nivoa insulina u pla
ra oslobadanje insulina (preko ~~adrenergiekih receptora) zmi pove6ava glikemiju. Biohemijski putevi preko kojih
i tako 8to pospeSuje glikogenolizu preko I\-adrenergiekih insulin ispoljava svoje efekte ukratko Sll pri.kazani na slici
receptora u popreeno-prugastim misi6ima i jetri. Nekoliko 25.3. a molekulami aspekti njegovog mehanizma delovanja
peptida, ukljucujuci somatostatin, galanin (endogeni aktiva objasnjeni ill u daljem telcstu.
tor ATP~senzitivnih kalijumskih kauala) i amilin, takode in
bibiraju oslobadanje insubna. Oejstvo insulina na metabolizam ugljenih hJdrata
Oko jedne petine insulina koji se nalazi u pankreasu od Insulin utice na metabolizam glukoze u veeini tkiva, poseb
rasle osobe izluCi se u toku dana Insulin u krvi meri se po no II jetri, gde inhibira glikogenolizu (razgradnju glikogena)
moeu imunoeseja, ali se ponekad dobijaju Ia!no povi1iene i glukoneogenezu (sintezu glukoze iz supstanci koje ne pri
vrednosti, jer mnoga insulinska antitela 1l.loiteno reaguju padaju ugljenim hidratima), a stlise sintezu glikogena.
sa proinsulinom i njegovim manje aktivnim degradacionim On takode povecava koriscenje gll$oze (glikoliza), ali ukup
proizvodima. Koncentracija insulina u pIazmi ujutru, pre do ni efekat rezultira poveeanjem depoll glikogena u jetti.
rucka, iznosi 20-50 pmolll. Ova koncentracija je smanjena U misicima, za razliku od jetr~, ~reuzima.nje glukoze
kod bolesnika sa dijabetesom tipa 1 ("insulin zavisan"), a je sporo i zapravo ogranicava brzinu ~etabolizma ugljenih
znaeajno je poveeana kod bolesnika sa insulinomima (retki hidrata. Glavno dejstvo insulina je da pbveca olak:ani tran
funkcionalni tumori B-eelija); koncentracija C peptida, koji sport glukoze preko transportera nazvanog Glut-4 ida stimu
se osiobada zajedno sa insulinom, prati koncen1:raciju insu lise sintezu glikogena i glikogenolizu.
lina u plazmi: Insulin je takode povisen kod gojaznosti i Insulin povecava preuzimanje glukoze preko Olut-4 u
drugih normoglikemijskih stanja u kojima postoji insulinska masnom tkivu, kao i u misiCirna, sto poveeava metabOiizam
rezistencija. glukoze. Jedan od glavnih krajnjih proizvoda metabolizma
glukoze u masnom tkivu je glicerol, koji se esterifikuje sa
DEJSTVA masnim kiselinama i stvara trigliceride, t!ime uti6e nil. meta
bolizam masti (videti dalji tekst i tabelu 25.1).
Insulin je gl~vni hormon koji kontroliSe intermedijarni me
tabolizam, jer deluje na jetru, misice i masno tkivo (tabela
Oejstvo Insulina na metabollzam masti
insulinoma (tumora koji izlucuje insulin dovodeci do visoke kon adenilat ciklazu. .
posebno kod zdravstvenih radnika; takode, moze se koristiti u ubi cava sintezu proteina. Takode, smanjuje razgradnju proteina
Tabala 25.1 Pregled dajstava insullna na metabolizam ugljenlh hidrata, masti i proteina u jetrl, mlsll:ima I masnom
tklvu
Metabolizam
ugljenih hidrata
t i Glukoneogeneza
t Glikogenoliza
i Glikollza
i Glikogeneza
TSlot...2
t Preuzimanje giukoze
101
'
t Preuzlman}e glukoze
i Gllkollza
i Glikogeneza
,ENDOKRINI PANKREAS I
Glukoza
I
Slika 25.3 Signaini putevi Insulina. (I, insulin; IRS, supstrat za insulinski receptor (razlic;lte forme; 1-4); Glut-4, insulln-.
senzitivni transporter glukoze koji sa nalazi u celijama misica i masnog tkiva.)
TMitogena dej8tVll insulina predstavljaju poseban problem u raz zivanja insulina i IGP-l (insulin-Like growth factor-I, faktor rasta
voju analoga iuS'ulina, jer BU oni namenjeni za dugotrajnu upotrebu nalik na insulin, podtip I) za receptore, ali ne i drugih faktora rasta
i jer j e primeeeno da se kad pacova koji primaju B 10-asp insulin koji deluju preko receptora tirozin kinaze. Nlijpozruttiji supstrat
razvijaju turnori dojkc. insUlinskog receptora je IRS), koji ima 22 tirOZiDllka ostatka; sve
te aminokiseline su potencijalna mesta fosforilacije, koja stupaju
u interakciju sa proteinima Ciji je sastavni deo SID domen (videti
MEHAI\IIZAM DELOVANJA Pog\avlje 3), prenoseci insulinski signal. Millevi kojima nedostaje
Insulin se vezuje za svoje receptore na povdini ciljnih celi gen za IRS-! (knockout mice) slaoo reaguju WI insulin ("insulin
rezistentlli"), ali ne postaju dijabetiQui zbog Sllatne lrompenzacije
ja. Receptor je veliki transmembranski glikoproteinski kom B-ceIija koje sekretuju velike kolicine insulina. Nasupro1 tome, mi
pleks koji se sastoji od dYe a i dYe ~ subjedinice (slika 25.3). evi kojima nedostaje IRS-2 ne mogu da se prilagode, pa nastaje
a subjedinice su potpuno van celije i svaka ima po jedno te!ak dijabetes, Ito ukazuje da je gen za IRS-2 potencijalni gen za
mesto za vezivanje insulina, dok su ~ subjedinice tl'ansmem humani dijaberes tip 2. Aktivacija fosfatidiJinozitol 3-kinaze. usled
delovanja fosforilisanog IRS na njen SH2 domen, ima nekoliko .va
branski proteini sa aktivnoscu tirozio-kinaze. U stanju miro Znih posledica, ukljueujuei premeStanje insulin-senzitivnih transpor
vanja a subjedinice blokiraju ~ subjedinice; kada se insulin ( tera glukoze (Glut-4) iz Golgi aparata na membranu eeJija mica
veze za receptor, dolazi do konformacionih promena i dein i masnog tkiva.
hibicije (aktivacije) psubjedinica, koje deluju jedna na dru Dugoroi!na dejstva insulins obuhvataju efekte naDNK i RNK.. bar
gu (autofosforilacija) i na druge proteine (videti sliku 25.3 delimii!no posredovane Ras signalnim kompleksom. Ras je protein
" koji reguliSe rast eelije, prel.azeCi iz aktivnog oblika koji v~ GTP
i Poglavlje 2). Pri koncentracijama insulina koje izazivaju "u l1eaktivni oblik koji ve1e GDP, i obromo (videt.i Poglavlja 3 i
maksimalne efekte, zauzeto je manje od 10% receptora. Zau SO). Insulin pomera ravno1;etu u korist aktivne forme Ras i zapo
zeti (okupirani) receptori se skupljaju u grupice, koje zatim bi cinje kaskadu fosforilacije, tto dovodi do aktivacije MAP-kinaza
vaju internalizovane u vezik:ula.D1a. sto zapravo predstavlja (mitogen-activated protein kinase; protein kinaze aktiviI'ane mito
genom);' ova kinaza dalje aktivira nekoliko nukleamih transkripci
nishodnu regulaciju receptora. Intemalizovani insulin biva onih faktora, omogueavajuei ekspresiju gena vam.ih za ragt 6elije i
razgraden u lizozomima, a receptori se ponovo vra6aju na za intennedijerni metabolizam. Insulin regume brzinu transkripci
membranu celije. je iRNK, cime zapravo modulira aktivnost enzima. IGF sa takode
moze vezati i aktivirati lnsulinske receptore.
T Podaci 0 vezivanju insulina i Iliegovih receptora nisu linearni ka
da se prikaZu na Scatchard dijagramu (videti sliku 2.2), verovatno Uloga insulina u lecenju dijabetes melitusa opisana je kasni
zbog "negativne sprege" (tj. vezivanje insulina za jednu a subjedi je.
nicu smanjuje afinitet druge a subjedinice za insulin). Mehanizrni
Pl'enosenja signata koji povezuju receptor sa bioloskim efektima
insulina vrio su slozeni. Supstrat insulinskog receptora (IRS) jepro GLUKAGON
tein cije aminokiseline tirozini bivaju brzo fosforilisane posle ve-
Glukagon je polipeptid od 21 aminokiseline, u vidu jednog
lanca.
SINTEZA ISEKRECIJA
Endokrini pankreas I gllkemlja
Glukagon se sintetie uglavnom u A-telijama osttvaca pan
Langerhansova ostrvca luCe insulin iz B- (iii (l) calija, glu kreasa, ali takode i u gomjem delu gastrointestinalnog trakta.
kagon iZA-eeliJa i somatostatin iz D-eelija. Po strukturi je sHean drugim hormonima gastrointestinalnog
Mnog! faktor! stlmulisu lueenje insulina, all ja najvaznljl trakta, ukljucujuCi sekretin, vazoaktivni intestinalni pep tid i
glikemija. GIP (videti Poglavlje 24).
Insulin Ima vazna metabollcka dejstva kao hormon ko!! Jedan od glavnih fizioloskih stimulusaza sekreciju gluka
deponuja gorivo, ali utica i na rast i diferencljaclju caUle. gona je koncentracija aminokiselina u plazmi, po~ebno L-ar
Smanjuje nivo glukoze u krvi tako sto:
ginina. Porast sekrecije glukagona prati unosenje obroka sa
- pove6ava preuzimanje glukoze u cellje misica I ma
snog tkiva preko Glut-4;
puno proteina, ali u poredenju sa insulinom, koncentracija
- poveeava sintezu gllkogena;
glukagona u plazmi malo varira u toku dana. Sekreciju gluka-
- smanJuje glukoneogenezu;
gona stimulise niska, a inhibira visoka koncentracija glukoze
- smanjuJe razgradnju gllkogena.
i masnih kiselina u plazmi. Aktivnost simpati~kih nerava i
Glukagon je hormon ko]i mobilise gorivo, tako sto stimu adrenalin iz krvi stimulisu sekreciju glukagona preko ~adre
lise glukoneogenezu, glikogenolizu, lipolizu I proteolizu. nergi~kih receptora. Aktivacija parasimpati~kih nerava tako
Glukagon povecava gllkemlju I snagu srcane kontrakcije.
de povecava sekreciju, dok somatostatin, koji sekretuju D
Dijabetes melitus je hronlcna metaboliCka bolest kod ko
ja postojl hipergllkemija. Postoje dva tipa:
- tip 1 (Insulin-zavisni) diJabetes, sa potpunlm nedostat na.
.
-ceJije pankreasnih ostrvaca, inhibira oslobadanje glukago
kom insul1na;
- tip 2 (Insulin-nezavlsni) dljabetes, kod kojega postojl
relativnl nedostatak insulina udruzen sa smanjenom
Oktreoid, analog somatostatina (videti stranu 385); koristi se u
osetljivoscu na njegovo delovanje ("rezlstenclja na in
iecenju sindroma (koji ukljucuje relativno blagu hiperglikemiju, ali
sulin").
veliki katabolizarn misica) uzrokovanog retkim tumorima koji luee
glukagon.
ENO.OKRINI PAN~REAS I KONrROLAGLl!<~MIJ,E
Glavni harmon! sa
suprotnim delovanJem (
Glukagon t Glikogenoliza \
t Glukoneogeneza
\'\
'.'
Adrenal!n t Glikogenoliza
Hlpoglikemija (ij. glikemija
-!, Preuzlmanje glukoze
< 3 mmol/l), npr. posle
Glukokortikoidi t Glukoneogeneza
-!, Preuzimanje i
veZbS'nja, stresa, obroka
OOgatog proteinlma ltd.
} tGlikemlje
koris6enje glukoze
nih hidrata biva pretvoren u aceto-acetat i ~-hidroJ<:sibutirat Postoje dve vrste dijabetes melitusa:
(koji izaziva acidozu) i aceton (keton).
Razlicite komplikacije nastaju kao posledica metabo dijabetes tipa 1 (ranije poznatkao insulin-zavisni dijabe
lickih poremecaja u dijabetesu, cesto posle mnogo godina. tes melitus (120M) iii juvenilni dijabetes);
Mnoge od njih su rezultat oboljenja krvnih sudova, bilo ve dijabetes tipa 2 (ranije poznat kao insulin-nezavisni dija
likih (makrovaskulama bolest), bilo malih (mikroangiopati betes melitus (lNDM) iii dijabetes sa pocetkom u odra
ja). Poremecaj funkcije endotela krvnih'sudova (videti Po slom dobu).
glavlje 18) je presudan rani dogadaj u razvoju vaskulamih
komplikacija. Slobodni radikali kiseonika, protein kinaza C Kod dijabetesa tipa I postoji apsolutni deficit insulina usled
i jedinjenja glukoze i albumina nastala neenzimskim putem autoimune destrukcije B-celija. Bez primene insulina takvi
(advanced glycation end -products - AGE; kasni krajnji pro pacijenti umiru u dijabetickoj ketoacidozi.
dukti neenzimske glikozilacije) ucestvuju u tim poremecaji
rna. Makrovaskularna bolest se sastoji od ubrzanog nastanka TBolesnici sa dijabetesom tipa 1 obil:ino su mladi (deca Hi odrasli)
i nisu gojazni kada po prvi put dobiju simptome. Postoji nasled
ateromatoznih plakova, koji su cesti i veCi kod dijabeticara. na predispozicija, tako da je ul:iestalost 10 pum veca kod rodaka
Mikroangiopatija je karakteristika samog dijabetesa, i poseb u prvom kolenu. a postoji i jaka -veza sa odredenim antigenima
no zahvata retinu, bubrege i perifeme nerve. Oijabetes meli histokompatibilnosti (HLA tipovi). Studije Sa jednojajl:ianim bli
tus je najcesCi uzrok insuficijencije bubrega, koji predstavlja zancima pokazale au da genetski predisponirane -osobe moraju
dodatno biti izlozene spoljliSnjem faktoru, kao sto je virusna infek
veliki, rasmci problem, jer su troskovi lecenja ogromni, ka
cija (npr. koksaki Hi ebo-virusom), Virusna infekcija mote ostetiti
ko za pojedinog pacijenta, tako i za drustvo. Hipertenzija, pankreasne B-eeUje i izloziti antigene koji zapol:iinju autoa1ergijski
koja cesto prati dijabetes, ubrzava napredovanje oste6enja proces. Bolesnik postaje tesko bolestan tek kada je vi~e od 90%
bubrega; lecenje hipertenzije usporava napredovanje dija B-eelija unistenq. Ovakvo stanje stvat! ukazuje na moguenost da
se intervenise u predijabetil:ikom stadijumu, pa je nekollko strate
beticke nefropatije i smanjuje ucestalost infarkta miokarda.
gija vee pokusano (imunosupresija, rana terapija insulinom, anti
Inhibitori angiotenzin-konvertuju6eg enzima iii blokatori oksidansi, nikotinamid i mnoge druge), ali sarazol:iaravajul:iim Ie
ATl receptora za angiotenzin eftkasniji su u prevenciji dija zultatima.
beticke nefropatije od drugih antihipertenziva, moZda zato
sto sprecavaju fibroproliferativno delovanje angiotenzina II Oijabetes tipa 2 je udruZen sa rezistencijom na insulin (koja
i aldosterona. prethodi bolesti) i smanjenom sekrecijom insulina, znacaj
- Oijabeticka neuropatija je udruZena sa nakupljanjem nim poremecajima u patogenezi ove bolesti. Takvi bolesnici
osmotski aktivnih metabolita glukoze, stvorenih delovanjem cesto su gojazni i obicno obole u odraslom dobu; inGidenca
aldoza reduktaze, ali se u praksi inhibitori aldoza reduktaze ovog tipa dijabetesa raste sa staroscu, dok funkcija B-6elija
386 nisu pokazali uspesnim. opada, U pocetku se primenjuje dijeta, zatim se ukljucuju
END.OKRINIPANKREAS fKONTROLAGLI!<EMtJE
cije produZena. O~ekuje se da' ce, alco se koristi zajedno sa Alergija na humani insulin nije ~esta, ali se moZe javiti.
insulinom kratkog dejstva, smanjiti glikemiju posle obroka, Moze imati oblik lokalnih iIi .Sistetnskih reakcija. Pojava re
ali smanjiti i rizik od hipoglikemije tokom noei, sto bi bio zistencije na insulin zbog stvaranja antitela je retka.
velila napredak. Klinick:a upotreba insulina ukratko je prikazana u uokvi
Koriste se razliCiti rezimi doziranja. Uobicajeni rezim za renom .tekstu.
bolesnike sa tipom 1 dijabetesa jeste primena kombinaeije
insulina sa kratkim i srednj e dugim dej stvom, dva puta dnev ORALNI HIPOGLIKEMICI
no, pre dorutka i pre vecere. Intenzivni reiimi mogu da po
Glavni oraW bipoglikemici (videti uokvireni tekst na strani
boljsaju kontrolu glikemije; to podiazumeva vise dnevnih in
391) su metformin (bigvanid), derivati sulfonilureje i drugi
jekcija insulina sa kratkim delovanjem pre obroka, i insulina
lekovi koji deluju na receptor za sulfonilureju, leao i nedav
sadugim dejstvom uveee iIi kontinuiranu potkoZnu infuziju
no uvedeni glitazoni. Akarboza je inhibitor a-glukozidaze.
insulinasakratkim dejstvompomoCu pumpe. Najsavremeni f
.ie pumpe same reguliu dozu pomoCu senzora koji neprekid I
iSigvanidi
no meri glikemiju, ali nisu u svakodnevnoj upotrebi.
~etformin je jedini lek izove klase koji se trenutuo nalazi
n~1:rZiStu Velike Britanije.
Nezeljena deJstva
GIavni ne~eljeni efekat insulina je hipoglikemija. ana se ce
Dejstvo i mehan/zom
sto javlja, i ako je nivo glukoze veoma nizak, moZe doci do
Bigvanidi smanjuju glikemiju. Mehanizam njihovog delova
osteeenja mozga. Intenzivna insulinska terapija je poV'ezana
nja je sloten i nedovoljno razjainjen. 011i poveCavaju pre
sa trostrukim poveeanjem rizika od teike hipoglikemije. Hi
uzimanje i' isko~avanje glukoze u popreC!no-prugastim
poglikemija se leei uzimanjemslatkog napitka iIi slatkisa,
mi~icima (~ime smanjuju rezistenciju na insulin) i smanju
iii, ako je bolesnik bez svesti, primenom glukoze intraven
ju stvaranje glukoze u jetri (glukoneogeneza). Metformin,
ski .Hi glukagona intramuskularno (videti prethodni tekst).
osim jto sniZava glikemiju, smanjuje nivo lipoproteina male
Reaktivna hiperglikemija ("Somogyi efekt''') moze da prati
i ve~ma male gustine (LOL i VLOL lipoproteini).
hipoglikemiju izazvanu insulinom,jer dolazido oslobadanja
hormona sa suprotnim delovanjem (videti prethodni tekst).
Formokokinetskl aspektl
To moze izazvati hiperglikemiju pre doruclea, koja sledi ne
Metformin ima poluvreme eliminacije od oko 3 sata i izlucu
prepoznati hipoglikemijski napad tokom sua, u ranim jutar~
je se neizmenjen u urimi.
njim satima. Treba obavezno misliti na tu mogucnost kako
. bi se izbegla greika. da se u takvoj situaciji poveea doza insu
Hna uvece (a ~rebalo bi da se smanji). Nezeljena dejstva
Najcesca neZeljena dejstva metformina su dozno-zavisni
gastrointestinalni poremecaji (npr. gubitak apetita,proliv,
mucnina), koji su obicnq (ali neuvek) prolazni. Lakticka
acidozaje redak ali potencijalno smrtonosan toksicni efek:at,
pa metfonnin ne treba primenjivati kod bolesnika sa otece
njem bubrega iIi jetre, respiratomom insuficijencijom, 8rCa~
nom insuficijencijom iIi okom. Takvi bolesnici su sklonf
laktickoj acidozi zbog smanjene eliminacije leka iii smanje
ne oksigenacije tkiva. Metformin takode treba izbegavati u
drugim situacijama koje predisponiraju za lakticku acidozu;
kontraindikovan je i u trudnoci. Ougotrajna upotreba moze
ometati apsorpciju vitamina BIZ' .
Kiln/eka prlmena
Metformin se koristi kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2. On
ne stimulise apetit (cak suprotno, videti prethodni tekst!), pa
je koristan kod veeine bolesnika sa dijabetesom tipa 2 ko
ji su gojazni i koji ne reaguju na primenu same dijete. Ne
izaziva hipoglikemiju i moZe se kombinovati sa derivatima
sulfonilureje, glitazonima Hi insulinom.
D&rivati sulfonilureJe
Oerivati sulfonilureje su razvijeni kao lekovi posie neoceki
vanog otkrica da derivati sulfonamida (korisceni za lecenje
tifusa) izazivaju hipoglikemiju. Na trzistu se nalaze brojni
88 preparati derivata sulfonilureje. Prvi preparati koji su koris
ceoi u praksi bili so tolbutamid i blorpropamid. Hlorpropa cHih derivata sulfonilureje za receptore odgovara njihovoj
mid irna dugotrajno dejstvo i ZDaeajan deo leka se izlucuje potentnosti u stimulaciji oslobadanja insulina. Ovi lekovi
preko mokrace. Zbog toga maze izazvati teku hipoglikemi smanjuju propustljivost membrane B..celija za kalijum tako
ju, posebno kod starih osoba kad kojih se bubrem8 funkcija ~to blokiraju K~Tl'kanale (str. 380-381), izazivaju6i depolari
neumitno, ali neprimetno smanjuje (Poglavlje 23). Ako se zaciju, ulazak kalcijuma i sekreciju insulina.
hlorpropamid uzima zajedno sa alkoholom, dolazi do pojave
crvenila glave i vrata zbog dejstva slienog disulfiramu (Po Formokoklnetski ospekfl
glavlje 42); takode, hlorpopamid dcluje 11a distalni nefron Derivati sulfonilureje se dobro apsorbuju posle oralne prime
kao antidiuretski bormon, dovodeci do hiponatremije i intok ne. i dostizu maksimalne koncentracije u plazmi za 2 do 4
sikacijcvodom. Williams (1994) je rekao da "dugo koricen sata. Tra,.ianje dejstva im varira (tabela 25.3). Svi se snaZno
ali pracen idiosinkratskim reakcijama, hlorpropamid sada vezuju za albumine u plazmi i uCestvuju u interakcijama sa
treba pustiti da se odmori" sa eim se i mi slaZemo. Moou dru~ lekovima (opr. sa salicilatima i sulfonamidima) koji
tim, tolbutamid i dalje ostaje u upotrebL Takozvalli prcparati kon1ruri~u za mesta vezivanja na albuminima (videti dalji
sulfonilureje druge generacije (npr. glibenkiamid, glipizid; tekst, Poglavlje 51). Veeina derivata snlfouilureje (iii njiho:'
videti tabelu 25.3) potentniji su (prema velicini doze), ali nji. vi aIdivni metaboliti) izlucuju se mokraCom, taka da im je
hoY maksimalan hipoglikemijski efekt n~je vise izrazen i te dejstv~:pojaCano kod starih i bolesnika sa oboljenjem bubre
rapijski neuspeb u kontroli glikemije javlja se ol101iko eesto gao "
koliko i kod tolbutamida. Svi oni sadrZe struktumi element Vecina derivata sulfonilureje prolazi kroz placentu i sti
sulfonilur~e, ali razlicifi snpstitnenti dovotie do razlika u far mulise fetalne B-celije da oslobadaju insulin, izazivajuCi
makokinetici, i otnda u trajanju dejstva (videti tabelu 25.3). te~ku hipoglikemiju na rodenju (glibenklamid je lzuzetak);
zbog toga je, uopste, kontraindikovana primena derivata sul
Mehon/zom dejs1vo fonilureje u trudnoci.
Osnovno mesto delovanja derivata sulfoniIureje su B-celije
(stika 25.1), gde stimuli~u sekreciju insulina (sto odgovara Nezeljeno dejs1vo
fazi 1 na slid 25.2) i time smanjuju glikemiju. Receptori sa Derivati sulfonilureje se obicno dobro podnose. Nefeljena
velikim afinitetom za preparate sulfonilureje nalaze se na dejstva su navedena u tabeli 25.3. Najeesce nezeljeno dej
K ATp kanalima, 11 membrani B-celija; stepen vezivanja razli stvo je hipoglikemija, koja moze bid teska i produZena.
Glibenklamld' 150 18-24 (10) Jedan deo se oksldltie Maze izazvati hipoglikemiJu. V
U jetr! do umereno aktiv Aktivni metabolit se nakuplja
nih proizvoda i izlu~uje u bubreznoj insuficijenclji.
urlnom; 50% se izlu~uje
nepromenjeno u stolici.
au odnosu na tolbutamid
bSvl su vezani za proteine u veliko] merl (90-95%)
'U SAD se naziva gliburid
389
'POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU ~A GLAVNE SISTEME ORGANA
Njena ucestalost je povezana sa potentno~cu i trajanjem dej reklamnoj literaturi za lete), istiskuje obeleZeni glibenklamid
stva leka, tako da je najceSCa kod Worpropamida i glibenkla sa speclfiCnih mesta vezivanja na B-celijama. Kao i derivati
mida, a najreda kod tolbutamida. Glibenk:lamid je najbolje sulfonilureje, on inhibira izlazak radioaktivnih jona rubidiju
izbegavati kod starih i kOO bolesnika koji vee imaju blagu ma (koj; prolaze kroz KATP kanale) iz B-Celija prethodno zasi
insuficijenciju bubrega, zOOg rizika od hipoglikemije, posto cenih ovim izotopom i blokira ove kanale u eksperimentima
se nekoliko njegovih aktivnih metabolita izlucuje urinom. u kojima se meri transmembranski napon. Nateglinid deluje
Derivati sulfonilureje stimumu apetit (verovatno preko dej slabije od vecine derivata sulfonilureje (sa izuzetkom tolbu
stva na sekreciju inaulina i glikemiju) i &:8to dovode do pora tamida), dejstvo mu poeinje brzo, ali brzo i prolazi. Ove oso
8ta telesne rnase. To je veliki problem kod gojaznib dijabeti bine, zajedno sa brzom apsorpcijom (vreme koje protekne
cara. Oko 3% bolesnika ima gastrointestinalne poremeeaje. . od uzimanja leka oralnim putem do postizanja maksimalne
Mogu se javiti alergijske ospe, aos1etenje kostne sdi (Pogla koncentracije u plazmi iznosi oko 55 minuta) i eliminacijom
vlje 52), mada vrlo retko, ntoZe biti tesko. (poluvreme eliminacije je oko 3 sata), razlog su kratkom tra
I
Za vreme akutnog infar/cta miokarda obustavlja ae prime janju dejstva i malom riziku od hipoglikemije: Ovi lekovi
na derivata sulfonilureje i b\>lesnici sa dijabetesom tipa 2 se se primenjuju neI)Qsredno pre obroka da bi smanjili postpran
Ieee insulinom. Takav post$nk dovodi do znaeajnog sma dijalni porast glikemije kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2,
njenja mortaliteta, posmatranQ kratkoTOeno. Uznemirujuce kod koj ih dijetom i fiziCkim vezbama nije postignuta kontro
je pitanje da Ii dugotrajna terapija oralnim hipoglikemicima la glikemija. Potencijaina prednost ovID lekova je u tome da
ima nezeljena dejstva na kardiovaskulami sistem. Jedna stu oni verovatno izazivaju manji porast telesne mase od deri ~
dija u SAD 1970. gOOine pokazala je da posle 4-5 godina vata sulfonilureje. U odmaklom stadijumu bolesti mogu se
lecenja dolazi do porasta kardiovaskulamih uzroka snu1i u kombinovati sa drugim lekovima, kao 8to su metformin ili
grupi leCenih oralnim lekovima, u poredenju Sa grupama Ie tiazolidil)'dioni. Za razliku od glibenklamida, ovi lekovi su
cenim insulinom iii placebom. Blokada KATP u srcu i krvnim relativno selektivni za KATP kanale na B.celijama u odnosu na
'sudovima mogla bi da izazove nezeljene efekte. Medutim, KATP kanale u glatkom misicu krvnih sudova.
u toj studiji nije bilo statisticki znacajnog porasta ukupnog
mortallteta u grupi sa derivatima sulfonihtreje, a britanska Tiazolldindioni (glitazoni)
studija, UKPDS, koja je imala jednu grupu sa derivatima sul Tiazolidindioni (iii glitazoni) su otkriveni slucajno, kada je
fonilureje, nije potvrdila nepovoljne efekte ovih lekova. prime6eno da analog klofibrata, ciglitazon, koji je bio ispiti
Nekoliko lekova poj~ava hipoglikemijski efekat derivata davno registrovani tiazolidindioni roziglitazon i pioglitazon)'
sulfonilureje. Nesteroidni antiinflamatomi lekovi, kumarini, snizavaju glikemiju bez ozbiljnog hepatotoksicnog efekta.
(poznat kao CYP2C*) i na CYP3A4 do aktivnih metabolita. Korlste se kod dljabetesa tipa
Metaboliti roziglitazona se eliminisu uglavnom putem uri Blgvanidi (npr. metformin):
na, a metaboliti pioglitazona uglavnom putem zuci. - imaju slozena perlferna dejstva u prlsustvu izvElsne
koliOlne insulina, povecavajuci preuzimanje glukoze u
skeletne mlslee I smanJujuci oslobaClanJe glukoza iz je
tre i apsorpciju glukoze Iz creva;
- izazivaju gubltak apetlta i pomazu u smanjenju telesne
mase;
- koriste se zaJedno sa derivatlma sulfonl!ureje kada 1m
. ' ~IJ~t)etesme(!Ws'ii8{i 2,!~.~(iG~~faK~IJ~ti i,\~fi.~~iffi:. prestanLJ povoljn! efekti.
V~~b.~Illl,radl sma~let1j~ sII11P.tP.~" iZ{i~vM\t\ ~lperQiike- . Derrvati sulfonilureje I drugi lekovi ko;l stlmull~u sekrecl
mIJom{npt ie~;p:reter:a!l0m:o~re~jeJ" ". \,:,~ Ju insulina (npr. toibutamld. glibenklamid. nategUnld):
. . "Iek i~ra ~ QOjazl1e.bPI~Sl1i~e,()sifTlako - mogu izazvatl hlpoglikemiJu (koja stimulise apatlt I do
J~o~i~~'~\g raktor~~bll pr~l~pp~ir$jUf1~~ vodi do porasta tele;sne mase);
Uporediti sa fibratima (kojima su tiazolidindioni strukturno sUI! Zbunjujuce je da se masna jetra i inace cesto javlja kod bolesnika
ni) koji se vezuju za PPARu receptore. sa dijabetesom tipa 2. 391
,. PO~LAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA ORGANA
ovi lekovi izazovu pojavu ovulacije kod zena koje nIDaju dokaze koji ce podrZati njihovu siru i adekvatniju primenu
ovulaciju zbog rezistencije na insulin (npr. kod sindroma po (npr. kao monoterapija iii kao trostruka terapija zajedno sa
licistienih ovarijuma). metforminom i derivatom sulfonilureje).
/
Interakcije Inl:libitori alfa-glukozidaze v
Tiazolidindioni se primenjuju zajedno sa drugim oralnim Akarboza, inhibitor intestinalne u-glukozidaze, koristi se
hipoglikemicima. U Evropi je kontraindikovana primena ro kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2 koji nisu posdgli odgo
ziglitazona i pioglitazona zajedno sa i~ulinom zbog opreza varaju6u kontrolu glikemije samo dijetom iii kombinacijom
da Ce ta kombinaeija poveCati rizik od insuficijencije srca; u dijete i nekog drugog leka. Qna usporava apsorpciju ugljenih
Amene! se, medutim, tiazolidindioni ~iroko koriste u kombi hidrata i smanjuje porast glikemije posle obroka. NajCe~ca
naciji sa insulinom. neZeJjena dejstva su vezana za njeno glavno dejstvo i sastqje
se od flatulencije (pojave 4<gasova"), teene stolice, dijareje,
K1ini6ka upotreba bola u trbuhu i nadimanja. Kao i metformin, akarboza moze
PoSta je rezistencija na insulin vaZan dec patogeneze dijabe biti korisna kod gojaznih bolesnika sa dijabetesom tipa 2.
tesa tipa2 i vezanaje sa poveCanimkardiovaskularnimmorta
litetom knji prati vrlo cest ,,metabolicki sindrom" (visceralna Novi potencijalni lekovi za dijabetes
gojaznost, hipertenzija, poremeeaj lipida u krvi, rezistencija Nekoliko lekova se trenutno proucava, ukljucujuCi u 2-blo
na insulin, itd.), postoji dobar razIog za upotrebu glitazona u katore i inhibitore oksidacije masnih kiselina. Lipolizu u
dijabetesu tipa2. To verovatno objaSnjava njihovu ~iroku kli masnim 6elijama kontrolisu ~3 adrenergicki receptori (videti
nic~ primenu, posebno u SAD. Neroa, medutim,jo~ dokaza Poglavlje 11). Ispituje se moguenost upotrebe selektivnih ~3
da je taj optimium opravdan u smislu pobo1j~anja klinickog agonista, koji se trenutno razvijaju, U leeenju gojaznih bo
ishoda. Dosaddnje, kratkotrajne klinicke studije poddavaju lesnika sa dijabetesom tip 2 (videti PogJavlje 26). Postoji
njihovu upotrebu u kombinaciji sa metforminom ill sa deriva veliko interesovanje za inhibitore protein kinaze C (npr. LY
tom sulfonilureje kod bolesnika koji nisu adekvatno kontroH 333531, specificni inl}ibitor f3 izoforme), zbog podataka koji
sani sa jednim od ovih lekova, a iz nekog razloga 1m nije mo ukazuju na aktivaciju ovog puta u toku razvoja vaskularnih
gao biti dodat onaj drugi. Nadajmo se da cemo tlskoro imati komplikacija dijabetesa.
Neld ad navOOenih citata upucuju na odabrana poglavlja ad posebne va Domhorst A 2001 I!llmlinotropic meglitinide analogues. Lancet 358: 1709
:fnosti u Pickup J C, Williams J (eds) 2002 Textbook of diabetes, 3rd edn. 1716 (Daje obrazlozenje za avu grupu. u kajll spadaju repog1inid i
Blackwell Science, Oxford. Ovaj izuzetno zanimljiv udzbenik predstavlja nateglinid)
odlil!an put ka izvomoj Iiteratnri. Dunn M-J 1997 Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of in
fancy and mutatiollll in the sulfonylurea receptor. N EngJ J Med 336:
ACE Inhibitol'll in Diabetic Nephropathy Trialist Group 200 I Should all pa 703-706 (Retka oboljerife izazvano poremecajem kalijumskih kanala
tients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive an nastalog mU/acijom receptora za derlvale suifonilureje)
giotensin converting enzyme inhibitors? A metaanalysis of individual Gale E-AM 2001 LesSOIlll from the gJitazones: a story of drug development.
patient data. Ann IntemMed 134: 370-379 (Mozda) Lancet 357: 1'870-1875 (Ratoboran stav: Troglitiazonje dobrovoljno
American Diabetes Association 1993 Implications of the diabetes control povucen Iz upotrebe u Evropi, ali se I dalje prodavao u S.A.D. u vredno
and complications trial. Diabetes 42: 1555-1558 (Kamen temeljac sli od preko 2 milijarde dolara i izazvao je 90 slucaJeva insujicljencije
meau kliniCkim studijama) jetre pre povlacenja. Roziglltazon i pioglitazon su dospe/i u S.A.D, za
Anonymous 200 I Pioglitazone and rosiglitazone for diabetes. Drug and monoterapiju iii kDmbinaciju sa drogim lekovima, dok je 1\ Evropi ista
Therapeutics Bulletin 39: 65-68 (Sazet revijski clanak u kome se zaklju. dokumentacija upotrebljena za podnoerife zahtevaza ogranicene licen
cuje da jos nije poznato optima/no mesto glitazona u terapiji bolESnlka ce za lekove drugog Izbora. Koko hi trebalo da ih kDristimo? Kako .su
sa dijabetesom tipa 2, kao ni dugorocni rizik od iii/hove primene i efekti dostigli status t{iskog naoruzanja bez i jednogjasnog dokaza 0 predno
na kamplikacfje dijabetesa) stl u od/IQSu na postojet.u terapiju)
Bolli G-B, Owens D-R 2000 Insulin glargine. Lancet 356: 443-445 (Urav Hu S et al. 2000 Pancreatic f3cell KATP channel activity and membrane
noteien koncizan komentar. "Tokam 50 godino od kada je Hagedorn binding studies with nateglinide: a comparison with sulphonylureas and
izumeo NPH insulin i HallasMaler insulin lente, nife predstavljena repaglinide. J Phannacol Exp Ther 293: 444-452 (U receptorskim stu
nl jedna nova formulacija insulilla sa srednje dugim iii duglm dejstvom dijama kompetitlvnog vezivanja, nateg;lillidje Istlsnuo Wglibenklamid
do sada. Insulin glargln bi mogao biti prekretnica. ") . sa manjim ajinltetom od 8vih ispitivanih derivata suifonilureje, izuzev
Brenner B-M et al. 2001 Effects oflosartan on renal and cardiovascular out to/butamida)
comes in patients with twfl2 diabetes and nephropathy. N Engl J MOO\ Maratos.Flier E, Goldstein B-J, Kahn C-R 2.002 The insulin receptor and
345: 861-869 (Znacajan povoljan efekt anlagon/sta AT, receptora na postreceptor mechanisms. In: Pickup J-C, Williams J (edt;) Textbook of
bubrege; videtl takoae elva susedna clankct Lewis E J et al. pp. 851-860 diabetes, 3rd edn, Blackwell Science, Oxford
I Parving H-H et al. pp 870-878 I uvodni kamentar u vezi prevencije Owens D-R, Zinman B, Bolli GB 2001 Insulins today and beyond. Lancet
bubre#nih oboljenja izazvanih dijabetesom tipa 2, Hosteller TN. pp. 358: 739-746 (Prikazuje jiziologiju homeostaze glukoze, genetskl stvo
910.911) rene 'dizajnerske' insuline i dostlgnuca u davanju insullna i detekciji
De Fronzo R-A, Goodman A-M 1995 Efficacy of metfonnin in patients with glukDze)
non-wulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 541-549 Saltiel A.R, Kahn CR 2001 Insulin Signaling and the regulation of glucose
(Videti takoile odgovarajucl uvodni kamentar u vezl metformina, Cro.f and lipid metabolism. Nature 414: 799-806 (Diskusija 0 Insullnskoj
ford OB pp.588.589) rezistenciji i bliskim hormonskim i signalnim.dogaiJajima)
ENDOKRINI PANKREAS I KONTROLA GUKEM~JE
Saltiel A.R. Pessin JE 2002 Insulin signaling pathways in space and time. (Potellcirani drugi glasnici su diacilglicerol i neestertfllwvana arahi
Trends Cell Bioi 12: 65-70 (Sovremen revi;ski clanak) donska ki.<Jelina)
Skyler I-S, Cefalu w-r. Kourides I-A et al. 200l EtIicacy of inhaled hu Way K-J, }(atai N, King G-L 2001 Protein kilwe C pod the development of
man insulin in type 1 diabeteI! mellitus; a randomized pro()f:of~collcept diabetic vascular complications. Diabe! Med 18; 945,,959 (Prikazuje
study. Lancet 357: 324-325 (fnhalalorni insulin. primenlen pl'e obroka, z/1ocajan dokaz k<1;i ukazuje 11<1 aktillaciju proUiln ki1U1Zf' ell ettalogiii
manje je invaziVIW alternativa mjekcijama. Videli takode rad 0 bolesni~ vaskularnih /u)mplikacija dijabetesa)
eimo sa dijabetesom tipo 2 iz isle grupe, u kome je pokazana efikasnost Williams G 1994 Management of Jlon-insulin-dependent diabetes mellitus.
i dobra podnoS!fivost inhalatorne primene insulina tokom .3 meseca, Lancet 343: 95-100
bez nezeljenih f!fokdta na pluea Ann Intern Med 2001; 134: 203-207) Withers D-J, Gutierrez J-S, Towery H et at 1998 Disruption ofIRS-2 causes
Thompson R-G, Peterson], Gottlieb A, Mullane .11997 Effects o[pramlin type 2 diabetes in mice. Nature 391: 900-904 (DI~funkcija IRS-2 'moze
tide, an analog ofhutnan amylin, OJl plasma gluGose profiles in patients doprilleti patojiziologiji humallog dijabetesa tipa 2 '; videti taJwd'e odgo
with IDDM: results of a multicenter trial. Diabetes 46: 632-636 (Ova) varq;uCi komenlar, Avruch 1, A signal for rl-cellfailure, pp. 846-847)
analog amililla smanjtlje glikemiju u kombillaeiji sa uobicajellom illSu Zimmet P, Alberti K G M M, Shaw J 2001 Global and societal implica
/illskom terapijom) tions of the diabetes epidemic. Nature 414: 782-787 (promene !jud
Turk ], Gross RW, Ramanadham S 1993 Perspectives in diabetes. Amplifi skog pOllaJallja dovele su do dramaticllog sire,!;a dijabetesa lipa 2 u
cation of insulin secretion by lipid messeJlgers. Diabetes 42: 367--374 svetu)
393
G~jaznost
DEFINICIJA GOJAZNOSTI
Gojaznost se razlicito definilie, kao "viliak telesnih masno
ca" Hi "telesna masa koja je za 20% ve6a od idealne". Ove
PREGLED fraze postavljaju problem da defmiliemo lita se podrazumeva
pod "viSkom" iIi "idealnim". Nutricionisti su postigli ve6u
Gojaznost je rastuci zdravs1venl problem u veelni naj preciznost, ako ne i vise razumevanja, kroz defmisanje nove
bogatiJlh zemalja. tako da sada fal problem treoo jedinice: indeks telesne mase (body mass index BMI). BMI
fretlrat! kao hronlcnu bolest koja dos1lie epldemijske raZ je telesna masa (kg) podeljena kvadratom visine (m); u veli
mere. Masno tkivo predstavlja deponovanu energiJu koj meri korelira sa kolicinom telesne masti. "Z~ravi" ljudi
i gojaznast nastaje kada se poremete homeostatskl imaju BMI od 20 do 25, oni sa BMI od 25 do 30 imaju "pre
mehanlzml kojl kontrolisu energetski bilans. Uovom po komemu uhranjenost" (overweight), osobe sa BMI vecim
glavlju cemo prvo govoriti 0 savremenom shvatanju od 30 su gojazne, a one sa BMI > 40 su patololiki gojazne.
homeostatskih mehanlzama koji kontrolisu energetskl Nivo BMI ocigledno zavisi od energetskog bilansa. Prak
bilans; zatlm 0 glavnim zdravs1venlm posledicama ticna definicija gojaznosti bi bila daje to multifaktorski pore
gojaznosti, sa njenom patoflziologijom i no kraju raz mecaj energetskog bilansa u kome je dugoroono unos kalori
matramo moguce farmakoloske agense koji sa mogu ja bio veei od potrosnje energije, lito je dovelo do preterano
koristlt! u terapiji. velikog BMI.
Drugi geni su nazvani "aguti Zuto" i (po obicaju, uz dozu ironije ~---------------------.-
od strane geneti/)ara), "debeljko" i "debeli". Verzije svih pet gena NPY takode pove6ava sintezu i deponovanjemasti preko dejstva
javljaju se kod Ijudi. na lipoproteinsku Iipazu u masnom tkivu. 395
POGLAVLJE 3: LEKOVI KO.II UTICU NA GLAVNE
~ ~
2 2 IV Injekcija
.normalnl mise'll
-
S
Q)
~
1.5 ~.
S
Q)
~
1.5
e ro
....
.r::. .r::.
(/) (/)
0 g
:5 0.5 => 0.5
0 I 0 1
0 2 3 4 5 6 7 0 2 3 4 5 6 7
(
I
Vreme (h) Vrerne (h)
'.'
-
S
Q)
.~
;N
.!!l
.(1)
c:
~
!
1'0
.~
e
a..
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dan
Slika 26.1 Dejstvo leptina dobijenog rekombinantnom tehnologijom na unos hrane i telesnu masu mlseva. ob/ob
mise'll su genetski gojazni zbog mutacije gena za teptin. A i B Oejst'lo jedne intra'lenske injakciJe na unos hrane kod ob/ob i
normafnih miseva. C Oejstvo na telesnu masu dve intraperitonealne injekcije dnevno tokom pet dana kod ob/ob miseva. (Poda
ci i2 Campfield et aJ.1995. Science 269: 546-549) .
na slid 26.3 (videti takode Friedman, 1997). Brojni faktori, sarno u pogledu uticaja na rad kardiovaskillamog sistema i
pored onih prikazanih na slid, ukljuceni su u regulaciju uno skeletpih mi!lica za vreme fizicke aktivnosti, vec takode i u
sa hrane i potrosnje energije. Mnogi od njih su kandidati za pogledu efekata na termogenezu (videti dalji tekst).
lekove protiv gojaznosti (videti dalji tekst). Masne celije, i bele i smede, ali posebno smede, imaju
glavnu ulogu u termogenezi. Smedemasne celije sadrZe mno
go mitohondrija i izuzetni su proizvoliaCi toplote jer stvaraju
KONTROLA POTROSNJE ENERGIJE
I UNOSA HRANE
Drugi faktori su: a) stitnulatori hranjenja (oreksigeni faktori) kao
POTROSNJA ENERGIJE sto su melanin.koncentrisu6i honnon (MCH), oreksini A i B, gala
nin, gama-aminobutema kiselina (GABA), oslobadaju6i faktor ya
Energija se troi kroz metabolizam, fizicku aktivnost i stva somatotropin (GHRH), ghreJin; ib) inhibitori hranjenja (anoreksige
ranje toplote. Metabolicki aspekti potrosnje energije ukljucu ni faktori) kao sto su faktor oslobadanja kortikotropina, " transkript
ju, izmedu ostalog, disanje, rad srea i dejstvo velikog broja regulisan kokainom i amfetaminom" (" cocaine and amphetamine
regulated transcript" - CART), neurotenzin, TNFa., interleukin ~
enzima. Fizicka aktivnost povecava sve to, ali povecava i (lL.} ~),S-hidroksitriptamin, peptidi nalik na glukagon, bombezin,
potrosnju energije uskeletnim misicima. Simpaticki nervni cilijami neurotrofi~ni faktor (CNTF) i faktor sitosti holecistokinin.
196 sistem igra znacajnu ulogu u kontroli potrosnje energije, ne Za viSe detalja videti Ahima i Osei (2001).
GOJAZNOSr'
~~,
ska kantrala energetskog bilansa ukljutuje:
10
5 Mehanizme koj! registruJu nivo masnih depoa, npr.~
.JiD: KoncentreciJa Isptina u plazmi srazmama je depoima
oslobadanJe leptlna.
... ~~tl'~~~Ja;~I"l~rgije . . . . . .
t
\
Veliclna ibrojmasnlheelija
Po,.st \"'na ~
Slika 26.3 Uloga leptina, insulina i hipotalamusnih peptida u regulaclji energetskog bilansa i depoa masti.
Primaml nlvo hlpotalamicke kontrole je vezan za dve grupe neurona suprotnog dejstva, u nucleus arcuatusu. abe grupe imaju
receptore za leptln. U jadno) grupi, neuropeptld Y (NPY) I aguti-srodan protein (AGRP) nalaze se u istom neuronu, dok druga
grupa sad,.zi protein preprooplomelanokortin (POMe), Iz koga se oslobada a-melanotropin (a-MSH). Aktivacija prve grup~ usled
pada nivoa leptina dovodl do poveeanog unosa hrane I smanjene potrosnje energije. Poveean nlvo lepUna posle preteranog
obroka aktlvlra drugu grupu lima suprotno dejstvo. a-MSH deluje na melanokortin4 receptore, a to dejstvo inhlblra AGRP. abe
grupe neurona takode Imaju receptore za Insulin. Leptln I Insulin deluju zajedno na hlpotalamlcke neurone, ali je leptin glavnl re
gulatorni faktor. Mnogl drugl faktori su ukljucenl u regulaciju unosa hrane I potrosnJe energije (videti tekst i fusnote na str. 396).
raste. U Evropi, 15-20% sredoveene populacije je gojazno can rizik od karcinoma debelog creva, dojke, prostate, Zuene
(Bjorntorp, 1997). kese, ovarijuma i uterusa. Brojna rouga oboljenja udruzena
Kadaje indeks telesne mase veci od 30, postoji znaeajan su sa povecanom telesnom masom, uklju~ujuci osteoartritis,
porast rizika od insulin nezavisnog dijabetesa (tip 2), Rizici hiperurikemiju i muski bipogonadizam. Ekstremna goja
za nastanak hipertenzije, hipertrigliceridemije, Zu~nih kame- znost (BMI > 40) udruzena je sa 12 puta vecim mortalite
naca i koronarne bolesti, takode su znacajno povecani (slika tom u starosnoj grupi od 25 do 35 godina, u poredenju sa
26.4). Veza izrned:u dijabetesa tipa 2, povecanog indeksa te osobama iste starosti kod kojihje BMI 22 do 25..
lesne mase i rezistencije na.insulin opisana je u Poglavlju 25 Distribucija masnog tkiva je takode vaZna: centralna
198 (videti takode O'Rahilly, 1997). Gojazne osobe imaju pove distribucija masti (visceralna mast) je uruuzena sa ve6im
GOJAZNCZ>ST
.~ 4
gojaznih osoba.
.~ Izgleda da je karakteristika gojaznosti rezistencija na
3
"'"
.!!!
leptin.Ta rezistencija bi mogla biti uzrokovana poremeeaji
&! 2 rna sinteze leptina, njegovog prenosa u krvotok, transporta u
CNS, receptora za leptin u hipotalamusu (kao sto se desava
kod db/db miseva) iii postreceptorskog signalnog procesa.
o . Imanekih dokaza da rezistenciji na leptin doprinosi (Hi je
, S 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Indeks telesne mase izaziva)jedan clan porodiee supresora signalnog procesa u
kome ucestvuju eitokini, SOCS-3.
. Slika 26.4 Veza izmedu Indeks8 telesne mese (BMI)
Poremeeaj i drugih medijatora, osim leptina, moze biti
i relatlvnog rlzlka od oboljevanja. A Podaci za zene, po
cetna starosti 30-35 godina, koje su praeene 18 godina. od znaeaja u gojaznosti. Pomenucemo sarno nekoliko paj
B Podaci za muskarye, poeetne starosti 40-65 godina, znacajnijih.
koji su praeeni 10 godina. (Prilagodeno iz: Kopelman P G U masnom tkivu gojaznih osoba, sa rezisteneijom na in
2000 Nature 404: 635-643; podacl iz Willet W C, Dietz W
sulin, poveeanje nivo TNF-a, drugog citokina koji prenosi
H, Colditz GA 1999 N Engl J Mad 341: 427-433)
infonnacije iz masnog tkiva u mozak. Drugi patoflZioloski
poremecaj u gojaznosti je smanjena osetljivost misicnog i
morbiditetom i mortalitetom od perifeme distribucije. Obim masnog tkiva na insulin.
struka je jednostavna mera viseeralne gojaznosti. Rizik od Smanjena funkcija ~3 reeeptora u smedem masnom tki
nastanka kardiovaskulame bolesti Hi dijabetesa tipa 2 je vi vu (videti prethodno) takode moze biti od znaeaja (str. 397);
sok ako je obim struka ve6i 88 em kod zena iIi r02 em kod pored toga, jedan od proteina koji razdvajaju oksidativnu
mu~karaca. fosforilaciju u masnim celijama, UCP-2, moze imati poreme
cenu funkciju kod gojaznih osoba.
Neki smatraju da promena funkcije specificnih transkrip
PATOFIZIOLOGIJA GOJAZNOSTI cionih faktora, kao sto su PPAR transkripcioni falctori (1, ~
Kod vecine odraslih, rezerve masti i tehisna masa ostaju i y, moze biti vama u gojaznosti. Ovi transkripcioni faktori
manje-vi~e konstantni tokom mnogo godina, cak dekada, i regulisu stvaranje enzima bitnih za homeostazu masti i glu
pored velikih varijacija u unosu hrane. i potrosnji energije koze, i oni takode stimulisu s,tvaranje masnog tkiva. PPARy
- sto oini oko milion kalorija godisnje. Ravnotezno stanje se pre svega ispoljava u masnim cel~iama i deluje zajedno
telesne mase i indeksa telesne mase pojedinca je (kao ~to sa drugim transkripcionim faktorom, C/EBPa, na pretvara
,je ranije naglaseno) rezultat integraeije nlnogih faktora; ho nje prekursorskih celija u masne celije (videti Spiegelman
meostatski mehanizmi se opiru promenama - bilo u srnislu & Flier, 1996). Gen za UCP (videti prethodni tekst) u be
povecanja iii smanjenja. Kako onda nastaje gojaznost? Zas lim masnim celijama ima regulatoma mesta koja reaguju
to je toliko tesko gojaznoj osobi da izgubi masu i ne ugoji na PPARa i CIEBPa. Nova grupa lekova, tiazolidindioni,
seponovo? vezuje SE i aktivira PPARy reeeptore (videti Poglavlje 25).
Glavni uzrokje ocigledno poremecaj homeostatskih me Jedan od njih, troglitazon, u Velikoj Britaniji je bio odobren
hanizama kOji kontrolisu energetski bilans, ali se genetski za leoenje dijabetesa tipa 2.
faktari nalaze u osnovi ovih poremecaja. Drugi faktorj, kao U stvari, patofiziologija gojaznosti moze ukljuciti pore
~to je unos hrane i nedostatakfizicke aktivnosti, zuaeajno do mecaje i hilo kog od mnogih drugih faktora ukljucenih u
prinose, a postoje, naravno, i socijalni, kulturni i psiholoski energetski bilans. 399
3: LEKOVI KOJI U'I"ICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
korn fizickom radu. Oni su ve6inom vitki i imaju malu uce .FormokoloSka dejstvo
stalost dUabetesa tipa 2. Druga grupa Be preselila u S.A.D. Glavno sibutramina je da smanji unos brane i izazo
- U okruUmje sa Iako dostupnom, visokokaloricDom manom ve dozno-zavisan gubitak teZine (videti siiku 26.5), pri ce
i manjom potrebom za teskim flZlckim radom. Onl Su u pro mu je taj gubitak praten smanjenjem faktom rizika vezanih
seku 26 kg tezi od meksicke grope i imaju veHku ucestalost za gojaznost On pojaeava sitost i smanjuje obim struka (t).
dijabetesa tipa 2 sa ranim pocetkom. smanjuje visceralno masuo tkivo), smanjuJe plazmatske ni
voe triglicerida i lipopl'oteine vrlo male gustine, a povecava
nivo lipoproteina veUke gustine (HDL). Pored toga, postoje
FARMAKOLOSKI PRISTUPI PROBLEMU
povoljni efekti na hiperinsulinemUu i brzinu metabolizma
GOJAZNOSTI
glukoze.
Pazljivo regulisana dijeta i fizicko vezbanje predstavljaju 1ma preliminamih dokaza da je gubitak mase udruZen sa
glavni terapijski pristup gojazuosti, ali su sve ve6em broju veeom potrosnjom energije, vero'fdtno porastom termogene
bolesnika potrebni i lekovi. Takvi lekovi mogu smanjivati ze izazvane simpatikusom. !
unos mane, povecavati potrosnju energij e iIi povecavati lipo Smanjenje telesne mase koje se postigneprimenom sibu
lizu. Brajne farrnaceutske kompanije ulaZi ogromne napore tramina, ne odrZavase lako. Da bi Dio eftkasan 1.1 lecenju goja
da bi ponudile efikasne lekove protiv gojaznostL znosti, trebalo bi da se kombin~ie sa drugim merama protiv
Do danas, sarno za dva leka je pokazano da mogu zaista gojaznosti. Nedavna multicentricna srodija, koja je ukljucila
da smanje telesnu masu gojaznih osoba: orlistat (koji sma 499 gojaznih bolesnika, ispitala je efikasnost sibutramina u
njuje apsorpciju mam tako to spreeava razgradnju masnih odrZanju smanjenja telesne mase tokom dvegodine (James
sastojaka mane u gastrointestinalnom traktu) i sibutramin eta!., 2000). Uz primenu sibutramina i individualizovanog
(koji je inhibitor centara u mozgu koji stimulisu unos bra programa dijete, fizicke aktivnosti i promene u pona~anju,
ne). Nijedan od njih nije idea1an. Mnogi drugi lekovi nalaze 77% gojaznih bolesnika je smanjilo telesnu masu, i vecina
se u razlicitim fazama razvoja, 8to je prikazano u daljem njih je odrfala smanjenu masu tokom dye godine uz nasta
tekstu:. Yak lecenja (slika 26.5).
Mehan/zorn dejstvo
ORUSTAT Sibutramin je inhibitor ponovnog preuzimanja 5hidroksi
OrUstatje inhibitor pankreasne lipaze koji sprecava razgrad triptamina i noradrenalina u neurone hipotalamickih centara
nju masti iz hrane do mashih kiselina i glicerola.lzaziva do koji regulisu unos hrane.
zno-zavisan porast kolicine masti u stolici koji dostife plato
na 32% unete masti. Ako se primenjuje zajedno sa niskoka Farmokokfnetskl ospektl
lorijskom dijetom, kod gojaznih osoba dovodi do umerenog Sibutramin se primenjuje oraIno, dobro se resorbuje i podle
gubitka telesne mase 1.1 poredenju sa kombinacijom dijete i ze znacajnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru. Nje
<
placeba. U dye placebo-kontrolisane studije, koje su trajale
dYe godine i ukljueile 1.500 gojaznih osoba, doza od 120
mg tri puta dnevno, zajedno sa dijetom koja je pruZala 600
keal na dan manje od normalne ishrane, izazvala je gubitak
telesne mase od 8,7% i 10,2% u poredenju sa 5,8% i 6,1 %
gubitka ostvarenog sa placebom I dijetom zajeclno.
Formokoklnetskl ospekti
Veei deo orlistata se izbaci stolicom, samo vrlo male kolici~
ne se apsorbuju.
Neieljeno dejstva
Mogu se javiti grcevi u stomaku, gasovi sa nekontrolisanim
praznjenjem crevnog sadtiaja i inkontinencija fecesa, kao i
krcanje creva i masne fleke na rublju. Ipak, iznenadujuee je
da se lek dobro podnosi uprkos ovim mogucim antisocijal.
mm efektima. Potrebna je nadoknada vitamina rastvorljivih
u mastima, a neke studije su ukazale na smanjenu apsorpciju
kontraceptivnih sredstava.
SIBUTRAMIN
Sibutramin, u pocetku koriseen kao antidepresiv, odnedavno
se koristi i kao lek protiv gojaznosti. 401
POGLAVWE 3: I.EKOVI KOJIUTICU NA GLAVNE SISIEME ORGANA
104~--~~~~=---~~~~~~~~~~m-=-m-m---=-~
102
~ 100
f2.
- 98
~
;f;j 96
!ll
~ 94
~.
~ 92
90
88
I i
o 2 4 6 8 10 12 14 20 22 24
Mesec
Gubltak teilne Odrtanje telasne te!lQe
,.'
Slika 28.5 Rezultatl klinlcke studJJe eflkasnosti slbutramlna u odliavanJu teJeane mase. Izabrani bolesnici su Imali
indeks telesne mase od 30 do 45 i bili su na po~nom ~tomesecnom programu ukljueujuci 9ralni sibutramin, individualizo
vanu dijetu sa 600 kcalldan manje nego sto je potrebno, uz fizicku aktivnost i savet 0 ponaSanju. Razultati su prikazanl u dalu
grafikona .gubitak tatine". (Prikazani su samo bolesnici koji su izgubili 5% telesne te~ine; to je 467 od 499 boiesnlka koJI su za
vr!iIi sestomeseeni program). Ovi bolesnicl koji su reagovali zatim su ukljuceni U placebo-kontrollsanu, dvostruko slepu kllnl6ku
studiju sa randomizacijom, u kojoj Je ispltsno dejstvo sibutramina na odrtavanje telesne mase. Slika je prilagoaena Iz James et
al., 2000 The Lancet v. 356 pp. 2119-2125.
govi metaboliti su nosioci fannakoloskog dejstva leka. Plato mone; oslobadaju6i honnon kortikotropin), galimin i
koncentracija njegovih metabolita u plazmi postiZe se za 4 oreksini A i B;
dana. Aktivni metaboHti se dalje inaktiviraju u jetri, a 85% proteini koji se vezuju za CRH;
sekundamih neaktivnih metabolita izlucuje se mokraeom i agonisti receptora za leptin, AGRP, holecistokinin (A),
stolicom. peptid nalik glukagonu I (GLP 1), bombezin.
NOVI POTENCIJALNI LEKOVI PROTIV Lekovi koji pove6avaju potronju energije iIi pove6avaju Ii
GOJAZNOSTI polizu:
Neki od lekova, koji su u trecoj fazi klinickih ispitivanja, su:
lekovi koji stimuIiu dejstvo iii ispoljavanje transkripcio
mazindol (adrenergicki agonist), posatirelin (analog TRH,
nih faktora UCP-2 i UCP-3;
oslobadaju6eg hormona za tireotropin) i sertralin (selektivni
agonisti ~3 receptora.
blokator preuzimanja serotonina, Poglavlje 38). Neki od le
kova u drugoj fazi klinickih studija su: bupropion (inhibitor
Za vie detalja 0 mogu6im novim lekovima videti Clapham
preuzimanja dopamina, Poglavlje 38), enterostatin, linitript
et a1. (2001), Ahima and Osei (2001), i Chiesi et a1. (2001).
(antagonist holecistokininskih A receptora), pegilovani lep
tin i AD9677 (agonist ~3 receptora) (videti Clapham et a1.,.
2001). TRENUTNO DOSTUPNI LEKOVI
Trenutno su same dva leka registrovana za lecenje gojazno
MOgliCO clljno mesto zo nove lekove sti, sibutramin i orlistat. Oba leka deluju jedino ako se daju
Lekovi koji smanjuju unosprane uz odgovarajucu dijetu, a njihova podno~ljivost nije idealna;
sibutramin moze izazvati porast frekvencije srea i krvnog
inhibitori ponovnog preuzimanja 5-HT i noradrenalina pritiska. Medutim, razumevanje osnove gojaznosti sve brle
u hipotalamusu; napreduje, a farmaceutska industrija intenzivno trati efika
blokatori receptora . za melanin-koncentrisuci honnon sne lekove protiv gojaznosti. Kada oni postanu dostupni, ve
(MCH)", NPY (y5), CRH (cortictropin-releasing hor rovatno 6e se koristiti uglavnom za gojazne osooo koje su
pod rizikom od oboljenja vezanih za gojaznost. Umereno go
jaznim i osobama nezadovoljnim lo~im telesnim izgledom
MeH je oreksigeni neuropeptid koji se vezuje sa velikim afinite osnovna preporuka 6e biti, kao i danas: ,,<irZite se dijete i
.02 tom za potencijalni receptor vezan za G-protein SLC 1 i aktivira gao nastavite da trcite".
GOJA4N.o~T
403
Hipofiza i kora
nadbubrezne zlezde
PREGLED
neuronl
HipOfizo i koro nOdbubrezne ilezde su glavna mesta
slnteze I oslobadanJa broJnlh hormona kojl ispoljavaju
rosprostranjene metobollcke efekte u organlzmu. Funk:
clju hlpoflze kontrolisu hormon! oslobodenl Iz hipota
lamusa. Oalje, osovina hlpotalamus-hipofiza upravlja Dug! portn! sudovi
prednjeg i zadnjeg reinja hipofize. Drug! dec ovog HIPOFIZE Otieanje venske krvl
zne krvoe sudove. om pralaze kroz hipoflZtlo stablo i fonni laciji sekrecije perifernih endokrinih Zlezda. Uopste, putevi
raju sekundami pleksus kapilara u prednjem reZnju hipofize. duge negativne povratne sprege, ciji 8U medijatori honnoni
Peptidergiati neuroni u hipotalamusu izlufuju razlicite oslo koje luCe periferne flezde, uticu istovremeno i na hipotala
badajuce iIi inbibirajuee honnone direktno u kapilare primar runs 1na prcdnji retanj hipofize. Medijatori puteva kratke
nog pleksusa (tabela 27.1 i stika 27.1). Ve6ina njih reguli~e negativne pOVl'atlle sprege su hormoni prednjeg reznja hipo
Ci honnoni (MSH), melanotropini, izlucuju se uglavnoru iz Peptidergienl neuroni u hipotalamusu su j sami pod uti
Postoji ravnoteZa - koja ukljutuje brojne negativne po dejstvo se ostvaruje preko puteva u kojima se oslobadaju
vratne sprege - izmedu honnona hipotalamnsa, honnana dopamin, noradrenalin. (norepinefrin), 5-hidroksitriptamin
prednjeg remja hipofize koji se izlueuju i ucestvuju u regu- (S-HT) i opioidni peptidi, koji se na kraju nalaze u veoma
/ '\
/
Tabe.la27.1 Hormoni koje luce hipotalamus i pradnji reZanj hipofize
Faktor/hormon hlpotalamusa Hormoni prednJeg reinJa hipofize na Glavni efeldl hormona prednjeg
(I odgovar~uci lekovl) koje deluje (I odgovaraju6i lekovl) reinja hipofiz8
Oslobadajuci faldor za hormon rasta Hormon rasta (GH growth hormone; Regullae rast, delom direktno, de
(GHRF gonadotrophin-releasing somatotropin) 10m putem stimulacije oslobaClanja
hormone; somatorelin, sermorelin) somatomedina iz jetre i drugih tkiva,
Pove6ava slntezu proteina, pove{;ava
nivo glukoze u krvi, stimulise lipolizu
'- factor)
../ 405
PO~LAVwE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
civanje i folikulostimulirajuceg honnona i luteinizirajuceg GHRF Hi poremecaja stvaranja iii 'delovaI\ja lOP, oc;uvane
harmona. U upotrebi je njegov gotov preparat, poznat pod su nonnalne proporcije tela. U klinickoj praksi se jedino
nazivom gonadorelin. Dejstvo j primena GnRH opisani su koristi kod pacijenara koji imaju nedostatak hcrmona rasta,
tl Poglavlju 29. kao i kod niskog rasta koji pratl Tumerov sindrom. Zadovo
ljavajuci rast u visinu postiZe se davanjem sintetskog prepa
rata homlOna rasta. Somatropin se daje potkozuo, est do
HORMONI PREDNJEG REZNJA HIPOFIZE
sedam puta nedeljno, j terapijaje najuspe8nija kada zapocne
NajvaZniji hormoni prednjeg l'eZnja hipofize navedeni Btl u dovoljno rano (na vreme). Ljudi Sll neosetljivi na hormon
tabeli 27.1. Gonadatropini su prikazani u Poglavlju 29, a rasta drugih vrsta, tako da se same hormon rasta Coveka
TSH u Poglavlju 28. OstaIi BU navedeni u tekstu koji sledi. koristi u praksi. ledno vreme humani honnon rastaje dobi
jan iz ~iudskih leSeva, ali to je dovelo do ~ireDja Creutzfelf
HORMON RASTA (SOMATOTROPIN) -lackobsove bolesti, neurodegenerativnog poremecaja iza
zvanog prionima (Poglavlje 34). Danas se za proizvodnju
Hormon rasta vodi poreklo iz somatotropnih 6eJija prednjeg
humanog honnona rasta koristl rekombinantna DNK tehno
reznja hipofize, gde ga ima vise nego ostalih hormona. Se
logija, eime se izbegava rizik od kontaminacije prionima.
krecija hormona rasta povecana je kod novorodencadi, opa
Prekomerno stvaranje hormona rasta kod dece dovodi
da na intermedijami nivo do 4. godine, i na tom nivou ostaje
do gigantizma. Prekomemo stvaranje kod odraslih, koje je
do kraja puberteta, kada se nastavlja njen dalji pad.
posledica beningnih twnora hipofize, dovodi do nastanka
Preparat bormona rasta, somatropin, proizvoden rekom
akromegalije _. stanja u kome su uglavnom poveeani delovi
binantnom DNK tehnologijom, identican je hormonu rasta i
lica, ruke i stopala. Dopaminski agonisti bromkripttn i ok
dostupan je za klini15ku primenu.
treottd mogu ublaZiti stanje, ali se efikasnaterapija sastoji u
uklanjanju iii zracenju tumora.
Regulacija sekrecije
Sekreciju hormona rasta reguliSu bipotalamusni GHRF i so
matostatin na naein kako je opisano na slici 27.2. PROLAKTIN
Jedan od medijatora dejstva hormona rasta, tip 1 faktora Prolaktin sekretuju laktotropne (mamotropne) celije, koje su
rasta slienog insulinu (insulin-like growth Jactor-l - IGF1), grupisane u prednjem reznju hipofize, a ciji se bro] poveca
kojeg Iue! jetra (videti dalji'tekst), ima inhibitorni efekt na va u toku trudnoce, najverovatnije pod dejstvom estrogena.
sekreciju hormona rasta posto stimulise oslobadanje somato
statina iz hipotalamusa (slika 27.2). Regulacija sekrecije
Oslobadanje hormona rasta, slieno kao i kod ostalih hor Sekrecija prolaktina je pod toniekom inhibitornom kontro
mona prednjeg reznja hipofize, ima pulsirajuei karakter, i nje 10m hipotalamusa (slika 27.3 i tabela 27.1), a inhibitorni
gova koncentracija u plazml kreee se od 10 do 100 jedinica. medijator je dopamin (deluje na D2 receptore laktotropnih
Periodi povecane sekrecije koji se javljaju tnkom dana i noei celija).
rezultat su kontrolnog uticaja hipotalamusa. Dubok san je jak
stimulus za izlucivanje hormona rasta, narocito kod dece.
Dejstva
Najvaznije dejstvo hormona rasta (i njegovih analoga) je to
da stimulise rast, i u skladu sa tim, on utice na mnoga tkiva,
delujuci zajedno sa homlonima tireoidne zlezde, polnih zle
zda i kore nadbubrezne zlezde. On stimulise proizvodnju,
tlglavnom u jetri, nekoliko polipeptidnih medijatora, IGF
- takode poznatih kao somatomedini, koji BU odgovomi za +
vecinu njegovih anaboliekih dejstava (videti sliku 27.2). )'Pre,.d!1Ji're*~nji';
.hlpqfi~~,,;;,;.
IGF-I je gIavni medijator d~istva honnona rasta. Receptor! I
I
t
t
za IGF-J nalaze se na mnogim tipovima celija, ukljucujuci
6elije jetre i masnog tkiva. Refleks sisanja Prolaktin - - - - - - /
(dojenja)
Hormon rasta stimulise sintezu proteina, tako sto pove
cava preuzimanje aminokiselina u celije, posebno skeletne
muskulature. IGFl ucestvuje u mnogim anabolickim proce l_____ ;'Mle9rl~~lezclE!";
sima, deluje na skeletnu muskulaturu, a takoae i na hrskavi
cu na nivou epifiza dugih kostiju, sto utiee na rast. Slika 27.3 Kontrola sekreclje prolaktlna I lekovi
Poremecaji u stvaranju i klinicka primena tropin; PRF. osiobaClaju6i faktor za prolaktin; PRIF, inhibi
- rast
suficijencije kore nadbubrezne zlezde. Lek se daje intr~mu Svaki hormon pradnjeg i&nja hlpoflze pod uticajem je
specifl~nih oslobadaju6ih. faktcira hipotalamusa (re/ea
skulamo, a zatim se koncentracija hidrokortizona u plazmi
sing factors). Povratna sprega uti~e na oslobadan;e ovih
odreduje radioimunoloskom analizom.
faktora. U klinickoJ primeni su slede6e supstance:
- oslobadajuci faktor za hormon rastaisermorelln) i ana
MELANOSTIMULIRAJUCI HORMON log h.ormona rasta~l2.inl.
- osloballaju6i faktor :za tireotropin (protirelin) I tjreosti
melanokortini od kada je prvi put otkriveno njihovo stimu - $~,analogsomatostatina. koJi inhibira oslobada
celijama koze nazvanim melanoqiiima. Na taj nacin, oni ima - osloballajuci faktor za kortlkotropin. konsti sa u dlJag
preplanulosti posle izlaganja ultravioletnoj sv~tlosti. - oslobadajuci faktor :za gonadotropine (videti PoglavlJe
29).
ZADNJI REZANJ HIPOFIZE (NEUROHIPOFIZA) dejstva ADH; litijum, kolhicin i vinka alkaloidi ga sma
njuju, i to poslednja dva agensa zahvaljujuCi svom dejstvu
Zadnji refunj hipofize sastoji se veeinorn od zavrsetaka neu na mikrotubule - organele neophodne za kretanje vodenih
rona cija tela leze u supraotickim i paraventrikulamimjedri kanala. Demekociklin se suprotstavlja dejstvu ADH i moze
rna hipotalamusa. Njihovi aksoni formiraju hipotalarnusno se upotrebiti za terapiju pacijenata sa hiponatremijom {i kod
-hipofizni trakt, a vlakna se zavrsavaju prosirenirn nervnim retencije vode) izazvane pojacanom sekrecijom ADH.
zavrsecima koji se nalaze u blizini kapilara zadnjeg remja
hipofize (slika 27.1). Peptidi, sintetisani u hipotalamusnim Ekstrarenalna dejstva
jedrirna, transportuju se putem aksona u zadnji refanj hipo ADH izaziva kontrakciju glatkih misiCa, posebno u kardio
fize, gde se sakupljaju i po potrebi izlucuju u cirkulaciju. vaskulamom sistemu, delujuei na V) receptore (videti Pogla
Videti takode Poglavlje 13. vlje 18). AfinitetADH za ove receptore manjije nego za V 2
Najvafuija dva hormona zadnjeg reznja}1ipofize su oksi receptore. ADH deluje na glatke misiCe sarno u ve6im doza
tocin (koji izaziva kontrakciju glatkih misea utemsa; videti rna od onih u kojima utice na bubrege. On takode stimulise
Poglavlje 29) i ADH (oznacen kao vazopresin; videti Pogla agregaciju trombocita i oslobadanje faktora koagulacije.
vlja 18 i 23). \ U CNS-u, ADH deluje kao neuromodulator i neurotran
Sintetisano je nekoliko slicnih peptida koji se razlikuju smiter; posto se oslobodi u hipofiznu "portnu cirkulaciju",
u antidiuretskirn, vasopresomim i oksitocinskim {stimulans on podstice oslobadanje ACTH iz prednjeg reznja hipofize,
uterusa) osobinama. delujuCi na V 3receptore (slika 27.4).
ANTIDIUR8SKI HORMON
Farmakokinetski aspektl
Regulaclja sekrecije i ftzioloska uloga
Razvijeni su razliciti analozi ADH za klinicku primenu; ci
ADH koji se oslobada iz zadnjeg remja hipoflZe ima klju/: ljevi su bili da se poveea (a) duZina dejstva i (b) afinitet za
nu ulogu u regulaciji sadrZaja vode u organizmu, delujuei V)- iIi V 2-receptore.
na eelije distalnih delova nefrona i sabimih tubula bubrega Najvafuiji analog je vazopresin (sam ADH: kratko dej
(videti Poglavlje 23). Posebna jedra u hipotalarnusu, koja stvo, malo izrai:ena selektivnost za Vz-receptore, primenjuje
kontrolisu metabolizam vode, nalaze se veorna blizu jedri se supkutano, intramuskulamo iIi intravenski), dezmopre
rna koja proizvode i luce ADH. sin (produzeno dejstvo, selektivnost za V 2 receptore i obic
no se daje U obliku nazalnog spreja), terlipresin (produzeno
.redan od glavnih nadrazaja za izlu6vanje ADH je po
dejstvo, blago, ali produzeno vazokonstriktomo delovanje
vecana osmolalnost krvne plazme (koja stvara oseeaj zedi).
i minimalna antidiuretska sposobnost) i felipresin (kratko
Smanjenje zapremine krvne plazme (hipovolemija) je drugi
d~jstvo, vazokonstriktomi efekt se upotrebljava sa lokalnim
znaeajan faktor koji izaziva lucenje ADH, a nadraZaji poticu
anesteticima, da bi im se produzilo delovanje).
iz baroreceptora kardiovaskulamog sistema. Angiotenzin ta
Vazopresin se brzo eliminiSe, sa poluvremenom elimina
kode oslobada ADH.
cije od 10 minuta i kratkim dejstvom. MetaboliSe se uz po
Diabetes isipidus je stanje u kome se stvara velika koli
moC'tkivnih peptidaza, i 33% se reapsorbuje preko bubrega.
cina razredene mokraee, a kojije posledica poremeeaja izlu
civanja ADH ili smanjenja osetljivosti bubrega na dejstvo
ADH.
Receptori za ADH
Postoje tri vrste receptora za ADH - VI' V2 i V 3 V 2 recep
tori su posrednici njegove najvaZnije fizioloske funkcije u Klinicka primena antidiuretskog hormoha
bubrezima i vezani su za adenilat ciklazu; VI i V3 su vezani (vazop~sil1a) j n,Jegovlh ~naIQg~
za fosfolipaza C/inositol trifosfatni sistem.
TetapiJa dijaR~te$a il1sipidlJs~:lipresin,~ezm.QJ2Wip .. '.
Dejstva Injcijaln(;).I~qenje Y~riksaEJ2:pfagusa:@jisu prokl'\faril~
Dejstva u bubrezima zqpres!!1tetlipresin, .Iipresjn~ (Okir(:jbtid s~tako.(Je l11o~e .
ADH se vezuje za V 2 receptore u bazolateralnoj membrani koristiti, ali seosn()Ynol(:jCej1i(:j!>'I3\!1tpji.H sKlerM~ra,plji, di~
rektnim upriigayanJ~mskl!3r9~rita p~t~meliq0skQPa),
eelija distalnih tubula i sabimih kanala nefrona. Njegovo
Kao profUaksa od kNarf3hj$k6d hel119~lije (npr:preNa(ie
glavno dejstvo u sabimim kanalima je da povecava brzinu njazuba):yaz?presin. d~zl1lopresin(pqvf:)OaYaJuk6~cen-'
ugradnje vodenih kanala u luminalnu membranu, poveeava traciju vln fakt()r~); somlilt()statirlj~ t~~Q4e e~K~san.
juei propustljivost membrane za vodu. (Detalji ovog dejstva F~npresin.. sf!.k9risti..ka9~~9kqnstrlk~pr.~~!(*~'".ioo!lne~
prikazani su u Poglavlju 23). Onje takode aktivator transpor stetiqlm!'l(yig~~i B8~t!\vlje.4;)} ................. iC .',,; ......................
ter ureje i kratkotrajno poveeava apsorpciju Na+ , nar06to u .p~~ppt~.sln sa. k~ri~tj;z~!~9(;ln!ePe~istir~J4~.~ nQc~
distalnim tubulima. , npg tnPKrenjaukr~w~t~enu~s/$:i?Pdfi.J{h~)Rci~*liIrlIe.
qeb~ 1bara~lih. " ........ .... ..' .
TabeJa 27.2 Poredenje najvainljlh kortikosteroidnih lekova (korlsteCI hldrokortlzon kao standard)
sekrecija glukokortikoida. Koncentracija endogenih kortiko Medusobne veze ovih faktora prikazane su na slici
steroida u krvi najveea je ujutru, u 8 sati, a najmanja uve~e. 27.4:
Opioidni peptidi ispoljavaju tonicku inhibitomu kontrolu se
krecije C~.Na lueenje CRF mogu uticati i psiholoski fakto
ri, ali i stimulusi kao sto su top Iota iIi hladnoca, povreda iii Kada se oslobode, glukokortikoidi prvo prolaze krozsn nadbubre
me zlezde posto sn i kom nadbubreme zlezde imaju zajednicko
infekcija; to je mehanizam kojim se, u stvan, aktivira sistem snabdevanje krvlju. Glukokortikoidi igraju ulogu u kontroli prewa
hipoftza-nadbubreg u odgovoru na spoljMnju sredinu koja ranja nomdrenalina u u adrenalin, posto stimulisu ekspresiju odgo
12 ugrozava organizam. varajucih metiltransferaza (videti Poglavlje 11),
HIPOFIZA I KORANADB~~REZNe 2~EZ0I3
Polazna supstanca za siptez'I.l glukokortikoida je holes/e Aminoglutetimid inhibira ranije faze u procesu sinteze
rol (s1ika 27.5). Prvi korak., pretvaranje holesterola u pregne i ima ista dejstvakao i metirapon (slika 27.5). Ketakonazol,
nolon je ldjuena reakcija (od nje zavisi brzina celog procesa) antigljivicni lek (PoglavUe 47), primenjen u vecim dozama,
i reguliSe je ACTH. Neke od ovih reakcija u smtezl mogll inhibira steroidogenezu i moze biti od znacaja kod Cushin
8>;
~.
m
~
ACTH
Angiotenzin It
. ~~lt~odrosterori.
'~."lf:a.'~
\" .*'e'.) '
," A".' '"
,~, '. 0
~.
~
C~,:
Gl
m
sa
~
m
s:m
~
~
~
o
Aldosteron
Slika 27.5 Glavni putevi biosinteze kortikosteroida I androgena kore nadbubreinezlezde sa naznaeenfm mestima delovanja lekova. Treba zapaziti da lekovi imaju selektivna dejstva
na raZllCfte tipove kortlkalnlh cenja. Glukokortlkoldi se stvaraju u eelljama zone fascikulate (zona fasciculata) i njihovu sintezu stimullSe ACTH; aldosteron stvaraju ee!ije zone gromeluroze (zona
glomerolosa) I njegovu sintezu stimuliSe angiotenzin II. Metirapon Inhiblra sintezu glukokortlkolda; aminoglutetimid Inhibira Istovremeno sintezu glukokortikolda I polnih hormona, a trilostan blo
kira sintezu !Wa to tipa adrenalnih steroida. (Ostali detalji b10sinteze polnih steroida prikazanl su na slid 29.3). (ACTH. adrenokortlkotropnl hormon; 3-~-dehl.. 3-B-dehidrogenaza; 17-B-hidroks.
17-B-hidroksilaza; 21..f!..hidroks., 21-B-hidroksilaza; l1-B-hidroks., 11~idroksilaza.)
COOH
(Iv)
"
Glukokortikoidi mogu, takode, izazivati efekte koji se unosa i iskoriscavanja glukoze i porast glukoneogeneze,
desavaju znaoajno bl'ze. Na primer, kortizon inhibira infltiks dovodeci do nastanka hiperglikemije (videti Poglavlje 25).
Ca2+ u hipotalamusne neurone vise Hi manje trenutno. Ovi Istovremeno dolazi do pove6anja deponovanja glikogena,
brzj efekti glukokortikoida nisu uslovljeni interakcijom sa koje bi mogio biti posiedica sekretornog odgovora insulina
genima (tj. oni su negenomski), nego se ostvaruju interakci na porast ~ecera uImd. Smanjuje se sinteza proteina i pojaca
jom sa specificnim membranskim receptorima, sto izaziva va njihova razgradnja, harocito u misi6ima. Glukokortikoidi
promene unutar celije (npr. na intracelijski Ca2+) koje su sHe imaju "permisivni" efekt na lipoliticki odgovor ketaholami
ne onima koje izazivaju neurotransmiteri. Bioloski znaeaj na i drugih hormona koji deluju povecavajuci koncentraciju
vecine brzih dejstava glukokortikoida nije jos u potpunosti intracelularnog cAMP (videti Poglavlje 3). TakVi hormoni
otkriven, ali oni su moZda znacajni.za neke njihove metabo izazivaju aktivaciju lipaze putem cAMP-zavisne kinaze,
Hoke efekte (videti dalji tekst). za ciju sintezu su neophodni glukokortikoidi (videti dalji
tekst). Du.za primena velikih doza glukokortik{)ida dovodi
DeJstva do preraspodele masH karakteristi~ne za Cushingov sindrom
Opsti metcrboflckll slstemskl efektl (slika 27.7).
NajvaZnija metaboIicka dejstva odnose se na metabolizam Glukokortikoidi u koncentracijama vecim od fiziolos
ugIjenih hidrata i pn?teina. Hormoni izazivaju smanjenje kih, imaju neka mineralokortikoidna dejstva (videti daiji 415
PO~LAVWE 3: LEK9VI KOJI UTiCU NA GLAVNE ."u'O::'VI.
Farmakoklnetski aspekti
Nezeljena dejstva
Glukokortikoidi se mogu davati na razne nacine. Vecina je
Nezeljena dejstva najceste se javljaju posle velikih .doza iii
aktivna nakon oralne primene; Svi se mogu dati sistemski,
duZe prhnene, ali ne bi trebalo da prate supstitucionu terapi
intramuskularno iIi intravenski. Oni se takode mogu prime
ju. Moguci nezeljeni efekti ukljucuju supresiju odgovora na
niti i lokalno - ubrizgati u zglobni prostor (intraartikularno),
injekciju iIi povredu; ponavljane infekcije mogu biti veoma
dati u vidu aerosola u respiratorni trakt (inhalacija.), primeni
ozbiljne ukoliko izostane brza tempijs antimikrobnhn agen
ti u obliku kapi za oci iii nos, Hi naneti u vidukrema iIi masti
sima uz pove6anje doza steroida. MoZe biti ugrozeno zara
na kofu. Verovatnoca nastanka sistemskih toksicnih efekata
stanje rane, i moze se takode javiti pepticki ulkus.
je mnogo manja posle lokalne primene, osim ako se ne upo
Iznenadni prekid uzimanja ovih lekt)Va poste dugotrajne trebe velike kolicine. Kada je neophodno duze koriscenje
terapije moze izazvati nastanak akutne insuficijencije kore sistemskih glukokortikoida, terapija svakog drugog dana
nabubrezne Zlezde, koja se ispoljava kao supres{ja pacijen moze smanjiti nezeljena dejstva. Endogeni glukokortikoidi
tovog kapaciteta za sintezu kortikosteroida: Treba pazljivo prenose krvlju, vezani za globulin koji vezuje kortikoste
slediti proceduru faznog prekida terapije. Za potpuni opora roide (corticosteroid-binding globulin ~. CBG) i za albumin.
yak funkcije nadbubrega obicno je potrebno 2 meseca, mada CGB sadrzi oko 77% vezanog hidrokortizona, ali za sebe
ona moze da traje 18 ili vi~e meseci. ne vezuje sintetske steroide. Albumini imaju manji afinitet
Kada se ovi Iekovi koristeu antiinflamatomoj i imunosu za hidrokortizon; oni vezuju i pri;odne i sintetske steroide.
presivnoj terapiji, metabolicka dejstva i efekti na ravnotezu Svi steroidi vezani i za CBO i za albumine biolo~ki su ne
vode i elektrolita i organske sisteme Stl neZeljeni, a moze aktivni.
nastati i Cushingov sindrom (vided sliku 27.7). Steroidi, kao mali lipofilni molekuli, ulaze u ciljne celtie
Osteoporoza, sa prateeim rizikom nastanka preloma, ve prostom difuzijom.
rovatno je j edan od glavnih ogranicenja za dugotrajnu gluko Poluvreme eliminacije hidrokortizona iznosi 90 minuta,
kortikoidnu terapiju. Glukokortikoidi deluju na kost po~to mada se njegovi glavni biolo~ki efektijavljaju tek posle 2-8
sati. Najvarniji korak u inaktivaciji je kidanje dvostruke ve
ze izmedu C4 i CS. To se desava u celijama jetre, ali i dru
Pacijentima na produzenoj glukokortikoidnoj terapiji savetuje se gde. Kortizon i prednizon su neaktivni dok se u uslovima in
da nose oznaku sa natpisom: ,Ja sam pacijent na STEROIDNOJ
vivo ne pretvore u hidrokortizotL, odnosno prednizolon.
TERAPIn, koja se ne sme naglo prekinuti". To je stoga ~to egzoge
ni glukokortikoidi izazivaju supresiju neophodnog odgovora osovi Klinicka primena glukokortikoida prikazana je u uokvi
ne hipotalamus-hipofiza-nadbubreg na stres, bolest iii traumu. renom tekstu (str. 418). 417
POGLAVWE 3: LEKOVI ...L.n.v ...... SISTEME ORGANA
Ne!eijena deJstva uglavnom se ispoljavaju ako se avlle ..2r lokalna, U razliCitim zapaljenjskirn stanJirl'1a kote, oka,
kovl primenjuJu duze kao antilnflamaterne i imunosupre _ ~ha 1\.1 nose (npr.ek~m, alergijski ko!ljl.lkti~tiS iii rinjtis);
sivne supstance (u tom siueaju, sva metatroHcka dejstva :3 _ u slanjima preosetljlvost! (gpr. Jake alergijskereakclje)
su nezaljena), all nlsu uobieajena kod supstitucione tera '1 - u ~ml:lolestjma sa atitoimuhOI1lIl\ iI1fta!l1atpmom
I? - osteoporoza;
J - .~ pl'&,,~nclji bdbacl....ar:!ja~\!l~l~!l~ta,wratj-versus
.............. ..........
skom supresionom testu". Mala doza deks~netazona, obic li>:,t':').',:,:!",.,-..;....;.;;.:...........,.;;...........;;..o..;,~...............__-.;.........._ _
jumske kanalc.
koidne efekte. Ova) agans:
Oshn efekata kojt se ostvaruju preko DNK, postoje do
kazi i 0 brzolTI, negenomskom efektu aldosterona na influks
- Pove6ava reapsorpclJu Na'u dlstalnim tubullma I pove Na+, preko dejstva na Naf_Hf razmenu u apikalnoj membra
cava efluks K+ i H+ u tubule. ni.
- Deluje. kao i veclna sterolda, na intracelularne recep Spironolakton je kompetitivni antagonist za aldoste
tore koji modullsu DNK transkripciju i izaziva sintezu
ron, i on takode sprecava mineralokortikoidne efekte drugih
proteinsklh medijatora.
steroida nadbubreZne zlezde na bubremc tubule (Poglavlje
- Koristi se sa glukokortikoidima u supstitucionoj terapl
jl. 23). Nezeljeni efekti ukljucuju ginekomastiju i impotenciju,
posto spironolakton takode ima izvesno antagonisticko dej
stvo na androgenske i progesteronske receptore. Eplerenom
jetrenutnou fazi klinickogispitivanja; on imaslicanmehani
zam dejstva, ali manje nezeljenih efekata.
Kao i kod glukokortikoida, interakcija liganda sa recep
torom inicira DNK transkripciju posebnih proteina, izaziva Klinicka prlmena mineralokortikoida
juci prvo .porast broja natrijumskih kanala u apikalnoj mem NajvaZnija klinicka primena mineralokortikoida je u supsti
brani celije, a kasnije i povecanje broja molekula Na+JK+-AT tucionoj terapiji (tabela 27.2). Najcesce korisceni lekje flu
Paze u bazolateralnoj membrani (videti sliku 23.9). drokortizon (tabela 27.2 i slika 27.4), koji se uzima per os.
_Smith 8.F 1996 Lipocortin 1: giucocorticoids caught in the act? Thorax 51: 451-486 (Delaljan pregledmolekuJarne biologije ovihreceptora, uklju-
1057-1059 Cujuci i akti'IJaciju i inakJivacl/u gena) .
Tak p.p, Firestein G8 2001 NPkappaB: a key role in infiammatOty dis Wilckens T 1995 Glucocorticoids and immune dysfunction: physiological
eases. J elin Invest: 107: 7-11 (Safet i veoma citakprikaz uloge NF-KB relevance and pathogenic potential of hormonal dysfunction. Trends
u il!flamacijf) Pharmacol Sci 16: 193-197 (Po!rriva Interakciju glukakartikolda sa Gr;
Tsai M-J, O'Malley B-W 1994 Molecular mechanisms of action ofster receptorima, he.at shock proteinom 90, i AP-I i NF-ICB transkripcionim
oid/thyroid .receptor superfamily members. Annu Rev Biochem 63: faktorima; lame sheme)
'..'
20
Sfifnjaca
Preuzimanje
jodida
}
stimulise
transkrlpciju T DtT
gena za ovaj T -T Jodlranje
nosae
MJT ' MJT } I spajanje
I T
A../ "
/
/
';'~T'~iW~H".O~ 10"
Y
;,; ,Ireopero"s uaza ::1 2 j
Hormon koji oslobada tireotropin (TRH) iz hipotalamusa
oslobada tireostimuliraju6i hormon (TSH; tireotropin) iz
pre<lnjeg re!nja bipoftZe (stika 28.4), kao i protirelin, sintet
ski tripeptid (piroglutamil-histidil-prolin amid). Delovanje i
9
OH OH C
primena protirelina razmattaju se na strani 406. Somatosta
("" ~H\'
tin (videti str. 406) smanjuje bazalno oslobadanje TSH.
: Monojo,""oz', Na proizvodnju TSH takode utiCe negativni povratni efekt
tireoidnih hormona, u Cemuje T3 aktivniji od T4
Kontrola sekrecije TSH tako zavisi od ravnoteze izmedu
delovanja T4 i TRH, a verovatno i somatostatina, na hipo
Tirozin Tlrozinski radikal ftZu, mada ni visoke koncentracije tireoidnih hormona ne
inhibisu sekreciju TSH u potpunosti.
TSH deluje na receptore na membrani tireoidnih folikul
Slika 28.2 Jodlranje tirozlla kompleksom t1reope skih celija, a njegov glavni drugi glasnikje cAMP. On kon
roksidaza.Hp2' Ovo verovatno ukljucuje dva mesta na trolise sve aspekte sinteze hormona ~timjaCe:
enzlmu, od kojih jedno uklanja elektron iz jodida, cime se
oslobaCla slobodni radikal J., dok drugo uklanja vodonic
ni radikal sa jednim nesparenim elektronom lz tlrozina, Preuzimanje jodida u celije folikula, stimulacijom tren
daju61 tako tirozinskLradlkal (radlkal je oznaeen tackom). skripcije gena za Na+IJ- transporter; ovo je glavni meha
Nastanak monojodtirozina (MJT) rezultatje spajanja dva nizam kojim on reguli~e funkciju stitaste zlezde;
radlkala.
Sintezu i sekreciju tireoglobulina:
Stvaranje HPz ijodiranje tirozina;
Endocitozu i proteotizu tireoglobulina;
Sek.reciju T3 i T4;
zikule se potom spajaju sa lizozomima, proteoliticki enzimi Protok krvi kroz zlezdu.
deluju na tireoglobulin i T4 i T3 se oslobadaju i izlucuju u pla
zmu. MJT i DJT, koji se istovremeno takode izlucuju, bivaju TSH takode ima troficno delovanje na celije stitaste zlezde;
ponovno preuzeti i metabolisani od strane same celije, pri ce on stimulise delovanje gena za tireoglobulin, tireopetoksida
22 mu se jod.odvaja enzimskim putem i potom ponovo koristi. zu (videti dalje) i Na+/J- transporter.
Monojodtirozln Dijodtirozin
l:!
"0
Tireoidni hormoni se na kraju razgrade dejodiranjern
.D.
ro -5 (dejodinacija), deaminovanjem i konjugovanjem sa gluku
1ii
E ronskom i sumpomom kiselinom. Ovo se desava ugla:vnom
Cl
0
c:
-15 u jetri, a slobodni i konjugovani oblik se izlucuju delirnicno
(ij
N preko mel, a delimiCno urinom. Metabolicki klirens T3 je 20
ro -25
.D.
ro puta brzi nego kod T4 (iznosi oko 6 dana). Dug polufivot T4
c:
l~ ,
je posledica njegovog snaZnog vezivanja za TBG.
-35
a:l 0 4 8 12 16 20 U zakljucku:
Dani posla ubrizgavanja
HIPERTIREOIDIZAM (TiREOTOKSIKOZA)
atrijumska fibrilacija.
prema toploti. Javljaju se i nervoza, tremor, tahikardija, laka
EFEKTI NA RAST I RAZVOJ mase. Postoji nekoliko !ipova hipertireoidizma, ali su sarno
HIPOTIREOIDIZAM
TRANSPORT I METABOLIZAM Smanjena aktivnost stitaste zlezde ima za rezuItat hipotireo
Nonnalne koncentracije honnona u plazmi, merene radio bolesti je imunolosko, a manifestuje se malom brzinom
24 imunoloskom analizom (radioimunoesej), iznose 1 x 107 . metabolizrna, usporenim govorom, dubokim, hrapavim gla
SrITNJACA
Tireoidni hormon! sa sintetisu jodiranjem tirozinskih osta Lekovi se koriste za terapiju i hipcrtircoidizma i hipotireo
taka u tireoglobuUnu u lumanu tlreoldnog folikula. idizma.
VrAi sa endocitoza tlreoglobulina i sekrecija tiroksina (T.)
i trijodtironlna (Ta)'
Sintezu i sakreclju Ta i T4 ragullsu tlreostlmullraju6i hor HIPERTIREOIDIZAM
mon (TSH; tireotropin) i pod uticajem su koncentracije
Hipertireoidizam moze da se leei farmakoloski iii hirurSki.
jodida u plazmi.
Ta i T4 deluju:
Nacelno, hirurSki zahvatse primenjuje samo ako postoje me"
- stimulativno na metabolizam uopste, izazivajucl pove hanicki problemi usled pritiska na traheju.
canu potrosnju kiseonika i ubrzavanje metabolizma; lako se stanje hipertireoidizma moze kontrolisati antitire
- na rast i razvoJ. oidnim lekovima, nema izleeenja, posto lekovi ne menjaju
Unutar calija, T4 pralazl u T3' koji stup;;t u interakciju sa nu osnovne autoimune mehanizme. Stavise, malo jc dokaza da
klearnim Teceptorom; ovaj receptor js represor bazalne lekovi utieu na tok egzoftalmusa, udruzenog sa Gravesovom
transkripcije kada nije vezan za Ts' a aktivira transkripci
bolescu.
ju po vezivanju za T3'
U organizmu postojl veliko skladltte T4: ono Ima malu br
zinu metaboliOkog prometa (obrta) i nalazl se uglavnom RADIOAKrlVNI JOD
u cirkulacijl.
Radiaktivnijod je sredstvo prvog izbora u lecenju hipertireo
l! organizmu postoji malo skladlsta T3 ; ono Ima valiku br
zinu metaboliOkog prometa (obrta) i nalazl se uglavnom
idizma (narocito u SAD). Koristi se izotop I3IJ. Njega pasle
intracelulemo. peroralnog uzimanja, kao i stabilne oblike jodida, preuzima
Poreme6aji funkcije ttitaste flezds ukljucuju: i preraduje stitasta zlezda, tako da na kraju biva ugraden i u
1.- hipertlreoldizam (tireotokslkozu), u obliku dlfuzne tok tireoglobulin. On emituje i ~- i y-zrake. y-zraci prolaze kroz
slcne strume iii nodularne strume; tkivo, ali ~-zraci imaju vrlo kratak domet i deluju citotoksic
)1. - hipotireoidlzam; kod odrasllh se javlja kao miksedem,
no, prakticno s"amo na celije tireoidnog folikula, 8tO ima za
e kod dace kao kretenlzam;
1
..' - obicnu netokslcnu strumu, Izazvanu nedostatkom jo
posledicu znaeajnu destrukciju tkiva Siitaste zlezde. Jod~ 131
de u ishrani, obicno sa normalnom funkcijom stltaste ima poluzivot od 8 dana, a radioaktivnost prakticno nestaje
zlezde. posle 2 meseca. Koristi se kao pojedinaena doza, ali njegovo
citotoksieno delovanje na zlezdu ddlozeno je za 1-2 meseca
i ne dostize maksimum tokom sledeca 2 meseca.
Hipotireoidizam ce se konacno pojaviti posle terapije ra
dioaktivnimjodom, naroeito kod bolesnika sa Gravesovom
bolescu, ali se lako leN supstitucionom terapijom tiroksi
nom. Radioaktivnijodje najbolje jzbegavati kod dece i trod
som, bradikardijom, osetljivoscu na .hladnocu i mentalnim nica, zbog potencijalne opasnosti od ostecenja fetusa.
poremeeajem. Bolesnik takode ima karakteristieno zadeblja Preuzimanje 131J i drugih izotopa moze da se koristi i
nje koZe, od koga i potiee naziv miksedem. Hashimotov Ii kao test funkcije stitaste zlezde. Dijagnosticka doza izotopa
reoiditis, bronMna autoimuna bolest kod koje postoji imuna daje se peroralno iii intravenski, a kolicina koja se nakupi
reakcija protiv tireoglobulina iIi nekih drugih komponenti u ~titastoj zlezdi meri se gama-scintilacionim brojacem, po
tkiva stitaste zlezde, mo1.e da dovede do hipotireoidizma i stavljenim iznad zlezde.
miksedema. Terapija tumora stitaste zlezde radioaktivnimjo
dom (videti dalje u tekstu) drugije uzrok hipotir~oidizma. TIOUREILENI
Tireoidna deficijencija za vreme razvoja, izazvana kon Od tioureilena koriste se karbimazol, metimazol i propil
genitalnim odsustvom iIi nepotpunim razvojem stitaste tle tiouracil. Oni su srodni tioureji, pri eemuje tiokarbamidna
zde, izaziva kretenizam, kojeg karakterisu veliko usporava" grupa (S-C-N) bitna za antitireoidnu aktivnost.
nje rasta i mentalni deficit
Delovanje
OBICNA, NETOKSICNA STRUMA Tioureileni smanjuju oslobadanje tireoidnih hormona iz zle
Deficit joda u ishrani, ako duze traje, izaziva porast TRH zde i prouzrokuju postepeno ublaZavanje znakova i simpto
u plazmi i, konacno, porast velicine zlezde. Ovo stanje po rna tireotoksikoze, tako da se brzina bazalnog metabolizma
znato je kao jednostavna iii netoksicna struma. Drugi uzrok i frekvencija pulsa normalizuju tokom 3-4 nedelje. Njihov
je ingestija strumogenih materija (npr. koren biljke kasava, mehanizam delovanja nije u potpunosti razjasnjen, ali ima
odnosno tapioka). Uvecana stitasta zlezda obieno proizvodi dokaza da oniinhibiraju jodiranje tirozilnih ostataka u tireo
normalne kolicine tireoidnih hormona, tako da se, i pored globulinu (videti slike 28.1,28.2 i 28.6). Smatra se da oniin
teskog deficita joda, hipotireoidizam retko javlja. hibiraju reakcije oksidacije katalizovane tireoperoksidazom 425
POGLAVLJE 3: LEKOVI KOJI UnCUNA GLAVNE SISTEME ORGANA
tako ~to deluju kao supstrat za peroksidaza-jodni kompleks, ima pIazmatsko poluvreme eliminacije od 6-15 b. Proseena
eime kompetitivno inhibiraju interakeiju sa tirozinom. Pro doza karbimazola proizvodi vie od 90% inbibieije organifi
piltiouraeil ima dodatni efekat redukeije dejodinaeije T4 u kaeije joda u ~titastoj :!lezdi posle 12 h. Medutim, klinicki
u perifemim tkivima. odgovor na ovaj i druge antitireoidne lekove mote da zahte
va i nekoliko nede1ja (slika 28.7). Ovo nije samo zbog toga
Farmakokinetski aspektv~, ~to T4 ima dug poluZivot, nego i zato ~o titasta zlezda moze
Tioureileni se ~j\y?ere.t: 1~. Karbi~brzo prevodi su
da ima velike zaIllie hormona koje cekale da budu otpus
u metimaz~Metimazol e r;;spOtte1juje u telesnoj teenosti i tene pre nego sto je efekat leka postao manifestan. Smatra
se da propiltiouracil deluje neto brte, jer on koci i perifemo
pretvaranje T4 u T3'
I metirnazoI i propiltiouracil proIaze kroz placentu i tako
de se pojavljuju u mleku/ ali je ovaj efekat manje nagIaen
kod propiltiouracila, koji je jaee vezan za proteine plazme.
Posle degradacije, metablliiti se izlucuju u min, pri iSemu se
propiltiouracil izlueuje b~. od metimazola. Tioureileni se
ne koncentrisu u ~tastoj Zl~.
Nezeljeni efekti
Najvamiji nefeljeni dekat je granulocitopenija (videti Po
glavlje 52), koja, na blost, ima incidencu od 0,1-1,2 % i
reverzibilna j e ako Se obustavi primena lebo Osip po kozi j e
Cest (2-25%), a mogu da se jave i drugi simptomi, kao ~to
su: glavoboIja, mucnina, Zutica i bol u zglobovima.
Koncentracija inhlbltora (mol/l)
JOD/JODID
Sitka 28.6 Krive doza-odgovor za inhibleiju Jodina.
Jod se in vivo konvertuje u jodid (J-), koji privremeno inhibi
elje tireoglobulina katalizovane tlreoperoksldazom. ra oslobadanje tireoidnih hormona, Kada se tireotoksicnim
ICso
(dQza kOja daje 50%tnu Inhiblciju) za karblmazol je bolesnicima da velika. doza joda,simptomi se povlaee za
10,5IJrnolli. za metimazoi (MMI) je 11 ,5IJmol/l, a za pro
1-2 dana. Postoji inhibicija sekrecije 'tireoidnih honnona i,
piltlouracil (PTU) je 18.5IJmol/l. (Modifikovano lz: Taurog
+30
tireoldizam .
Tioureileni (npr. propiltiouracil) smanjuju slntezu tireoid
nih hormona; maFianlzam jelnhlblciJa tiraoperoksldaze,
;
4 8 12 16 20 elma sa smanjuje jodlranja Uodinacija) tireoglobulina.
Oni sa daJu paroralno.
Nadalja
Jod, dat peroralno u visokim dozama. prolazno smanjuje
sakreclju tireoidnlh hormona i prokrvljanost ilezda.
OSTAU LEKOVI
Antagonisti p-adrenergickih receptora, kao 8tO je propra
nolol (Poglavlje 11), nisu pravi antitireoidni lekovi, ali su
korisni za ublaZavanje vecine znakova i simptoma hiperti
reoidizma - tahikardije, aritmija, tremora i agitiranosti. Oni
se koriste u pripremi za hirurski zahvat, za inicijaino leeenje
vecine hipertireoidnih bolesnika, dok ne nastupi efekat tiou
reilena ili radioaktivnog joda, i kao deo tretmana tireoidne
bure (akutne hipertireoidne krize).
Gvanetidin, nonidrenergieki blokator (Poglavlje 10), ko
risH se u vidu kapi za oei:z;.a ublaZava~lje egzoftalmusa u sk10
pu hipertireoidizma (koji ne otklanjaju antitireoidni lekovi);
on deluje relaksacijom simpaticki inervisanih glatkih misica
koji izazivaju povlacenje ocnih kapaka.
Glukokortikoidi (npr. prednizolon) ili hirurska dekom
presija mogu da Be koriste u leeenju egzoftalmije u sklopu
Gravesove bolesti.
HIPOTIREOIDIZAM
Efekti i mehanizam dejstva T4 i T3 prikazani su u pojedi
Ne postoje lekovi koji Bpecificno povecavaju sintezu iii oslo nostima u uokvirenom tekstu.
badanje tireoidnih hormona. Jedino efikasno sredstvo za Ie Nezeljeni efekti se mogu javiti pri predoziranju, i osim
eenje hipotireoidizma, osim ako je uzrokovan nedostatkom znakova i simptoma hipertireoidizma, postoji rizik od iza
joda (kada se leei jodidom; videti u prethodnom tekstu) jeste zivanja napada angine pektoris, sreanih aritmija iii srcane
primena samih tireoidnih hormona - kao supstitucione tera insuficijencije. Efekti blazeg predoziranja znatno su teze
pije. Tiroksin i trijodtironin (liotironin) su u tom smislu uocljivi; bolesnik se ose6a dobro, ali se povecava resorpcija
na raspolaganju i daju se peroralno. Tiroksin je lek izbora, kosti sto vodi nastanku osteoporoze ..
dok se liotironin euva za retke slueajeve miksedemske ko Klinicka primena lekova koji deluju na tireoidnu zlezdu
me, kada je brzc delovanje potrebno za urgentni tretman. prikazana je u posebnom uokvirenom tekstu.
~28
Reproduktivni sistem
Pregled 429 (
[
lekova. Treba istaCi da fe princip negaHvne povratne
sprege vazan kako za razumevanje naCina dejstva hor
Endokrina kontrola reprodukCije mona na kontrolu reprodukcije', tako i za objasnjenje
I lekoyi koJi na nju uticu 429 naCina dejstva mnoglh iekova. kako onih kOj! sprecavQ
- Neuroendokrlna kontrola zenskog lu, tako i onih koji potpomazu oplodnju. Tako su efekti
reproduktivnog sistema 429 supstltucione teropije estrogenima, kao Sto su spreca
- Utica] polnlh hormona na ponasanje 431 vanje gubljenjo koitanog 'kiya u posfmenopauzi i uti
- Estrogeni 431 ~aj no druge simptome nedostatka estrogeno, u neku
- Antiestrogeni 433 ruku pomueenl njenim efekfima no endometRium j po
- Progestagenl 434 veeanjem rlzlka od tromboembOlije. SupstHuclonu fa
- Antlproges.tagenl 434 .raplJu kodsfi veliki broja zena koje su u menopauzl, fe
- Postmenopauzalna hormonska se zbog togo i razmatra detoUno. U posebnom odeljku
supstltuciona teraplja 434 su lekovt kojl menjaju kontrDkfilno stanje uterusa, sto
- Neuroendokrlna kontrola muskog je vaino u ginekologiji: lekovi kojl sfimuUiu kontrokcije
reproduktlvnog sistema 435 uterusa - "uferotonlci" ("oxytocic" drugs) - koriste s~ za
- Androgenl 436 Indukovanje porodaja III obortusa. za spreCavanje post
- Anabolicki steroidl 437 porodojnlh krvorenja, dok sa retaksansi uferusa mnogo
- Antlandrogeni 437 n1anje uspesno kOriste zo odlogonje porodaja: No kra
- Oslobadajuci hormon za gonadotroplne: Ju je I kratal< osvrt na erektilnu dlsfunkciju. imojuCl u
agonlstll antagonlstl. 437 vldu do se lekovl kojl se korlsfe. kreu u opsegu od no
- Gonadotroplni i njlhovl analozi 438 drllekarstva do onth kojl su medlclnski prlznati,
PREGLED
nih steroida. To za posJedicu ima sazrevanje organa za re dok ostali propadaju. Sazrevajuci de Graafov folikul sastoji
produkciju i razvoj sekundamib polnib odlika, kao i ubrzani se od celija slojeva teka i granuloza rasporedenih oko tee
rast, prateD zatvaranjem epiflza dugib kostiju. Dalje, polni nogjezgra u kome se nalazijajna celija. Estrogene sintetisll
honnoni su odgovomi za regu1aciju ciklicnih promena izra
zenih kroz merurtrualni ciklus, a takode su vami i za trod
noeu. Shematski prikaz medusobnih odnosa ovih supstanci
u fiziolo~oj kontroli menstrualnog ciklusa prikazan je na
slikama 29.1 i 292.
~
Menstrualni ciklus pocinje menstruacijom koja traje 3-6 1200
FSH
dana, tokom kojih se gubi povdinski sloj endometrijuma.
Endometrijum se regenerue tokom folikularne faze ciklusa, 800
nakon presta,u<:a menstrualnog odliva. Faktor, nazvan oslo 400
baaajuCi hormon za gonadotropine (gonadotrophin-relea
sing hormone - GnRR), luce peptidergicki neurOID hipota fB1 0
'-_oj
28
Progesteron
.-. 20
:
Ol
c: 10
---
.. f
''1/
0
Folikul
(til)
Ovulacija
\...<il
@
30
REPRODUI<TI\INLSlST:EM
6elije sloja granuloza koje su pod uticajem FSH. a od an. ko pak d04e do impiantacije, iuto tela nastavlja da luci proge
drogenih prekursora koje sintetisu celije stoja teka koje su steron koji opet utiCe na hipotalamns i prednji reZanj bipofi
pod uticajem LH. Estrogeni sn odgovomi za proliferativnu ze te sprecava novu ovulaciju. Horion (preteal pIacente) luei
fazu regeneracije endometrijwna, koja zapocinje 5-6. dana i humani horionski gonadotropin (hCG) koji odrZava unutras
traje do sredine ciklusa (slika 29.2B,F). Tokom ove faze, ell njost matericetokom trudnoce. 1z nedovoljno razjaSnjenih fi
dometrijum povecava svoju debljinu i vaskularizaciju, i 11a zioloskih razloga, hCG ima dodatno fannak:olo~ko dejstvo u
vrhuncu sekrecije estrogena dolazi do obilne sekrecije sluzi stimulisanju ovulacije. Kako trudnoca napreduje, placenta pre
pH 8-9, bogate proteinima i ugljenim hidratima, koja olak uzima daije honnollSke funkcije i luei (litav spektar razliCitih
sava ulazak spennatozoida. Estrogen ima negativni povratni hormona (esto nastalih posttranslacionim modifikacijama),
uticaj na prednji retanj hipoflze; tokom bronicne primene ukljueujuci kako gonadotropine, tako i progesteron i estroge
estrogenskih oralnih kontraceptiva smanjuje se oslobadanje ne. Progesteron, koji se luci tokom trudno6e, kontroliSe razvoj
gorfadotropina (videti dalji tekst). Nasuprot tome, poveeana sekretonllh alveola u micenoj flezdi, dok estrogen stimulise
en~ogena sekrecija estrogena neposredno pre sredine cikIn mlcene puteve (ductus facti/eros). Nakon porodaja, estrogeni
sa poveeava osetljivost celije hipofJ.ze koje oslobadaju LH zajedno sa prolaktinom (videti Poglavlje 27, str. 407-408) pre
na dejstvo GnRH i dolazi do porasta sekrecije LH na sredini uzimaju odgovomost za stimulisanje i odrZavanje laktacije,
ciklusa (slika 29.2C).Ovo dalje uzrokuje brzo bubrenje i pr dok visoke doze egzogeno unetog estrogena deluju SUprotllO.
skanje de Graafovog folikuia, Sto rezultira ovulacijom. Uko Estrogeni su obradeni u nastavku teksta, progestagelli
liko do4e do oplodnje, oplo4ena jajna ceUja se SPuSta kroz (lekovi slieni progesteronu) na strani 434, androgeni na stra
jajovod do uterusa i zapocinje procese deobe. ni 436, dok se gonadotropini obraduju na strani 438.
Stimulisane od strane LH, telije prsnutog folikula proli
feriiu i fonniraju fum tela koje Iuci progesteron. Progeste
ron deluje na endometrijum koji je vee pripremljen estroge UTICAJ POLNIH HORMONA NA PONASANJE
nima, stimulisuCi sekretornuJazu cikIusa, Sto endometrijum Pored toga sto upravljajumentruacionim ciklUS()m,polni hor
cini pogodnim za implantaciju oplo4enc jajac celije. Tokom moni imaju uticaja i na seksualno poualianje. Postoje dva !ipa
ove faze, cervikaini mukus postaje viskozan, smanjuje se kontrole, koje moZemo nazvat! organizacioni i aktivacioni.
. njegova alkalnost i u principu teze prima spermatozoide. Sve do sada otkriveno ukazuje da seksualna diferencijacija
Progesteron izaziva negativan povratni uticaj na hipotala mozga mofe biti trajno promenjena prisustvom iii odsustvom
mns i hipofizu. smanjujuci oslobadanje LH. polnih hormona u kljuenom trenutku njegovog razvoja.
Ukoliko ne d04e do implantacije oplodene jajne celije, Kod pacova, davanje androgena zenkama u prvim da
prestaje lucenje progesterona i dolazi do menstruacije. Ukoli-
nima po rodenju dovodi do dugoroenog ispoljavanja mus
kog tipa ponaSanja. lsto tako, neonatalna kastracija muSkih
pac ova dovela je do razvoja feminiziranog ponaSanja. Raz
Hormonska'kontrola ienskog
dogena estrogena estradiol. estron i estriol (slika 29.3). ra, oznaeenih kao ERa i EI\, eije se uloge ispituju na belim
Estradiolje najjaci i najvaZniji estrogen kojeg lucijajnik. Na miSevima kojima je genetskim inZenjeringom izostavljena
poeetk:u menstrualnog ciklusa., koncentracija ovog hormona prva iIi druga grupa receptora (Poglavlje 53). Nakon veziva
u plazmi je 0,2 nmol/I, da bi se na sredini menstrualnog ci nja hormona za receptor, kompleks H-R stupa u interakciju
klusa ta vrednost povecala na 2,2 nmoill. sa odredenim mestima u jedru, sto izaziva poslediene efek
te na genomu - bilo u smislu genske transkripcije (sinteza
Oejstvo iRNK po kalupu DNK i sinteza proteina), bilo represije ge
Estrogen deluje sinhronizovano sa progesteronom induku na (inhibicija transkripcije), ~to je posebno objaSnjeno u Po
juCi stvaranje progesteronskih receptora u materici, vagini, glavljima 3 i 27 (posebno pogledati sliku 27.6). Pored ovih
prednjem remju hipofize i hipotalamusu. Nasuprot tome, klasicDilm intracelulamih receptora, sve je vise dokaza cia
progesteron inhibira sintezu, te na taj naein sniiava ekspresi se neki efekti estrogena, nameito karla se radi 0 brzim va
ju estrogenskih receptora u reproduktivnom sistemu. ProIak skularnim dejstvima, ostvaruju preko mebranskih receptora.
tin (videti PogIavlje 27) takode ima uticaja na dejstvo estro Akutna vazodilatacija izazavana 17-f3-estradiolom ostvaru
gena, povecavajuCi broj esirogenskih receptora u micelloj je se preko azot oksida (NO), a biljni derivat (<<fi.to)>-) estro
Zlezdi, dok je u tom smisiu bez uticaja na tkivo materice. gen, pod imenom genistein (specifiean je za ER~ receptore,
Efekti egzogenog estrogena zavise od stepena poIne zre a daje i vrio upecadjive efekte inhibicijom protein maze
losti u momentu karla se estrogen unosi: C), raCUlla se da je jednako potentan kao i 17-(3-estradiol.
kod primamog hipogonadi.zma: estrogen stimulise ispo Od velikog terapijskog znacaja za razlicite medicinske in
Ijavanje sekundarnih poInih odlika i ubrzava rast; dikacije je poznavanje selektivnih agonista i antagonista.
kod odraslih sa primamom amenorejom: estrogen, davan Tako je lek pod nazivom raloksifen Dazvan selektivnim
ciklicmo sa progesteronom, izaziva vesta<:ki ciklus; modulatorom estrogenskih receptora (selective oestrogen
kod poIno zrelih Zena: estrogen (sa progestagenom) delu receptor modulator SERM). On ima antiestrogenske
je kao kontraceptiv; efekte na tkiva mleene zlezde i endometrijuma, ali iltO ta
u toku iIi posle menopauze: supstituciona terapija estro ko izaziva estrogenske efekte na kosti, metabolizam Iipida
genima sprecava nastanak menopuzalnih simptoma i gu i ~oagulaciju krvi. U Velikoj Britaniji ovaj lekje registrovan
bitak kostanog tkiva. kao lek za Ieeenje i prevenciju postmenopauzalne osteopo
Estrogeni poseduju vise metabolickih dejstava, ukljucujuCi roze. Za razliku od hormonske supstitucione terapije (HST,
mineralokortikoidno (retenciju soli i yodel, kao i blago ana videti dalji tekst), raloksifen ne pobolj~ava menopauzalne
bolicko dejstvo. Oni povecavaju koncetraciju HDL u plazmi navale vrucine; medutili1, medu zenama u postrnenopauzi
(lipoproteini velike. gustine) i tim potencijalno pozitivnim sa osteoporozom, na slueajnom uzorku pracenom 3 godine,
efektom (videti Poglavlje 19) moze se objasniti smanjeni upotreba ovog leka smanjila je rizik od nastanka raka dojke
rizik od nastanka ateromatozne bolesti kod zena u menopa i do 80%. Srodan lek, teripatid, razvijenje za leeenje osteo
uzi u odnosu na osobe mu~kog pola istog starosnog doba. poroze kako kod muskaraca, tako i kod lena. Ostali lekovi
Estrogeni povecavaju tendenciju krvi da koagulise, a kontra sa razlicitim specificnostima trenutno su u fazi razvoja, a
ceptivna sredstva sa visokom dozom estrogena povecavaju ceia oblast farmakologije estJ;'ogenskih receptora je vredna
rizik od tromboembolije. Ovaj efekat je dozno-zavisan. praeenja!
Holesterol
Nezeljeni efekti
spreeavaju nastanak menopauzalnlh simptoma i tita
mu,cninu, povracanje, anoreksiju, reteneiju soli i vode, sto Antiestrogeni su kompetitivni antagonisti iii parcllalni ago
dovodi do ed,ema, kao i povecan rizik od nastanka trombo nistL ,Tamoksifen se korlsti u terapiji estrogen-zavlsnog
embolije. Vise detalja 0 nezeljenim dejstvima oralnih kontra rake dojke. Klomlfen Indukuje ovulaclju inhlblcijom ne~
ccptivnih sredstava dato je na stranicama 439-440. gativne povratne sprege na hipotalamus i pradnji rezan)
Ukoliko se intennitentno koriste u postmenopauzalnoj hipofize.
Razvljenl su I sele.ktivnl preparati k(lJi su u neklm tklvlma
supstitucionoj terapiji, estrogeni izazivaju krvarenje slieno
agonisti. dok su u druglma antagonlsti estrogenskih re
menstrualnom. Ovi hormoni izazivaju endometrijalnu hiper
ceptora. Jadan takavpreparat 1~.!!'!lol<s!feJ1.kojl sa kOristi
plaziju, osim ako se ne primenjuju u ciklusima, u kombinaci u prevencijilJ,ecenjuostesmoroze" On takode spreoova
ji sa progesteronom. Ukoliko se daju osobama muskog pola, nastanak raka doJke.
estrogeni izazivaju feminizaeiju. 433
3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Mehanizam delovanja
Progesteron, kao i ostaU sterodi, deluje preko intracelulamih Nezeljeni efekti
receptora. Gustina progesteronskih receptora regulisana je Nefeljeni efekti progestagena ukljucuju slabu androgenu
estrogenima (vide!i prethodni tekst). aktivnost nekih progestagena-derivata testosterona. Ostali
nezeljeni efekti su akne, retencija tecnosti, promena telesne
Preparati tezine, depresija, poremeeaji libida, bolna osetljivost dojki,
Postoje dye osnovne grupe progestagena: prernenstrualni simptomi, nepravilni menstrualni tiklusi i pre
stanak krvarenja. Tu je i povecan rizik od tromboembolije.
Prirodni hormon (progesteron) i njegovi derivati (npr. hi
droksiprogesteron, medroksiprogesteron, dihidroge Klinicka upotreba
steron). Progesteron je sam po sebi zapravo neaktivan Klinicka primenaje prikazana u uokvirenom tekstu na strani
ako se uzme oralno, zato sto se posle resorpcij e metabo li 435.
se u jetri, pri cemu je hepaticka ekstrakdja ovog hormo
na gotovo potpuna. Ostali preparati su pogodni za oralnu ANTIPROGESTAGENI
iii intramuskuIamu administraciju, a mogu se aplikovati
i preko vagine i rektuma. Mifepriston je parcijalni agonist progesteronskih receptora.
Derivati testosterona (npr. noretisteron, norgestrel, eti Povecava osetljivost uterusa na dejstvo prostaglandina. Da
nodiol) mogu se davati per os. Prva dva poseduju izve je se oralnimputem, a poluzivot u piazmije 21 dan. Kori
snu estrogensku aktivnost i pri metaboliSu se do estro sti se kao farmakoterapijska altemativa'hirur~kom prekidu
genskih produkata. Noviji progestageni, koji se koriste trudnoce (videti uokvireni tekst). Ako se primeni u kasnijoj
kao kontraceptivna sredstva su dezogestrel i gestoden. folikulamoj fazi menstrualnog ciklusa, inhibra ovulaciju, pa
Oni mogu imati manje nezeljenih efekata na lipide nego prema tome ima potencijal postkoitalnog kontraceptiva.
etinodiol i mogu biti uzeti u obzir kod zena koje pri ko
riscenju starijih vrsta kontracepcije imaju nezelj ene efek POSTMENOPAUZALNA HORMONSKA
te kao sto su akne, depresija i probojno krvarenje (bre SUPSTITUCIONA TERAPIJA
akthrough bleeding). Ipak, upotreba ovih novijih lekova
povezana je sa povecanjem rizika od nastanka venske U menopauzi, nastaloj prirodnim putem ili hirudkom inter
tromboembolije (videti dalji tekst). vencijom, funkcija jajnika opada i nivoi estrogena se sma
njuju. Sekrecija gonadotropina raste zbog gubitka negativne
Delovanje povratne sprege.
Farmakolosko dejstvo progestagena je sustinski isto kao Supstituciona primena estrogena (HST) ima neke doka
farmakolosko dejstvo progesterona, opisano u prethodnom zane prednosti:
tekstu. Specificni efekti vezani za kontracepciju detaljno su ublazavanje simptoma uzrokovanih smanjenjem nivoa
objasnjeni na stranama 439 - 440. estrogena, na primer vazomotoma nestabilnost sa nava
lama vrucine (hotfiushes) i vaginitis;
Farmakokinetickl aspekti prevencija i lecenje osteoporoze.
Ubrizgani progesteron se vezuje za albumin, a ne za globuli
Ukazano je i na druga moguca korisna dejstva estrogenske
ne koji vezuju polne steroide. Nesto progesterona se deponu
supstitucione terapije.
jeumasnom !kivu, doksevecideo metaboliseujetri, a meta
bolicki produkti pregnenolon i pregnandiol se konjuguju sa moguce smanjenje rizika od koroname bolesti (najcesci
34 glukuronskom kiselinom i izlucuju preko urina. uzrok smrti kod zena u postmenopauzi). Epidemiolo~ke
12 kod zena koje su koristile hormonsku supstitucionu
terapiju tokom 15 godina (BNF, 200 1).0,,; podaci su ve
KllnlCfgs prinlena pro9~gena i
oma oprecni karla je u pitanju raloksifen, koji spreeava
antlprogestagena
poSlrnenopauzalnuosteoporozu bezpoboljsanja vazomo
Progestageni tomih tegoba izazvanih manjkom cstrogena, ali sIDanju
. KOl"ltracepojja je ritjk od karcinoma dojke,
- sa estrogenom u kombinovandJkOOtl'aO,eptivnojpiluli; poveean rizik od venskog tromboembolizma. Ovo nije to
<,-' \:Iv/du progestaronskekontraoaptivnapilule('8adl~fsa.; liko znacajno kao rizik da bi uticalo na ostale pozitivne ko
rnQ.9estagen~; .c "';';<
risne efekte hormonske supstitucione terapije kod vecine
--c~;ilQ prog_ronslt~koritrapepcJJa(~mp~'
zena, ali se svakako nepovoljno odrafava kod zena koje
j~muskUla~~~nisU~~hu;Ptlmaflu
imaju druge faktore rizika za nastanak venske tromboze.
- '~ao<ieOintr~lIJterl~g l<ont~cePtiyrlPli$i~~fui
.u d~go.roCripj: 1()1'ffi0f!Skoj. ~~Pstjtl;l(jiOPOJ"ter8pijli{'F.d.;i~ Estr~j, koriseeni u hormonskoj supstitucionoj terapij i, mo
.n,a aa. i~t;il~im 't;!tarusom. ~k0ff,lbjnacijl,~;.e$trogaF.roJ1l. gu sJdavati oralno (konjugovani estrogeni, estradiol, estriol),.
....: Qal'l '~. spraCile pojavahiperp1azlja' endome'tfjjui!t)aA vagjn~lno (estriol), preko transdermalnih flastera (estradiol),
~rcil;!oma,
ili u vi6lu potkofuih implantata (estradiol), TIbolon je izba
c~od attdometrioze
cen na td,iste za terapiju postmenopauzalnih simptoma i pre
venciju osteoporoze. On ima estrogensko, progestagensko i
blago androgenQ dejstvo i moze se koristiti neprekidno bez
ciklienog progesterona (ne dolazi do prestanka krvarenja) .
Postoje i dalJe noo,-?umice 0 upotrebi hormonske wpsti
tucione terapije - videti Toozs-Hobson and Cardozo (1996),
sa jedne i Jacobs (1996) i Khaw (1998) sa druge strane ali
veCina autora smatra da koristi prema~uju rizik kod vecine
studije pokazuju da je smanjenje rizika oko 50%, ali je zena. ledna 20-godiAnja retrospektivna studija koja je ko
velika kontroHsana studija na slucajnom uzorku zena u ristila podatke na 34.000 zena pokazala je 20% smanjenja
sekundarnoj prevel1ciji negativna. U toku sujo neke ran ukupnog mortaliteta kod zena koje su koristile hormonsku
domizirane studije primarne prevencije kod ne~to mla supstitucionu terapiju, dok je smanjenje bilo vece kod zena
dih zena u postmenopauzi. sa pove6anim rizikom od srcanih bolesti. Povoljni efekti na
u nekoliko opservacionih studija uocena je i mOguCnost prezivljavanje opadaju sa duiom upotrebom ovih lekova (vi
da zene na homlOnskoj supstitucionoj terapiji imaju sma deti Brinton and Schairer, 1997).
njenu incidencu i/iIi odlozen pocetak Alzheimerove bo
lesti, ali to u drugim studijama nije bio slueaj. Za sada
nema takvih podataka iz studija na slucajnom uzorku.
NEUROENDOKRINA KONTROLA MUSKOG
REPRODUKTIVNOG SISTEMA
Upotreba hormonske supstitucione terapije ima nekoliko
neospomih nedostataka. Kao i kod zena, endokrina sekrecija iz hipotalamusa, pred
krvarenje u materici: do kojeg dolazi ako se obustavi pri njeg reznja hipoflze i gonada upravlja muskim reproduktiv
mena estrogena i ciklicna primena progestagena kao deo nim sistemom. Upro~6ena skica medusobnih odnosa ovih
rezima hormonske supstitucione terapije (HST), ~to je faktora dataje na slici 29.4. GnRH kontrolise sekreciju go
neophodno ukoliko pacijentkinja nije bila podvrgnuta nadotropina iz prednjeg reinja hipoflze. Ova sekrecija nije
histerektomiji. ciklicna kao kod zena sa menstrualnim ciklusom; kod oba
promene raspolozenja i drugi, obicno blagi nezeljeni pola ona ima pulsirajuci karakter (videti dalji tekst).,FSHje
efekti izazvani progestagenom (videti prethodni tekst). odgovoran za integritet seminifemih tubula i, nakon puberte
povecan rizik od raka endometrijuma, ako je estrogen ta, igra vaznu ulogu u gametogenezi, delujuci na Sertolijeve
davan bez progestagena. Progestageni se zato daju obie celije, koje snabdevaju hranom i podriavaju razvoj sperma
no tokom 10 dana svakog meseca, zenama sa intaktnim tozoida. LH, koji se kod muzjaka takode zove i honnon sti
uterusom. mulacije intersticijalnih celij a (ICSH - interstitial-ceil-stimu
povecanje rizika od raka dojke, koje je uslovljeno duii lating hormone), stimulise intersticijalne (Laydigove) celije
nom koriMenja hormonske supstitucione terapije i koje na sekreciju androgena - posebno testosterona. Sekrecija
nestaje 5 godina posle prestanka terapije. Epidemioloski LHlICSH zapocinje u pubertetu, kao posledica sekrecije te
nalazi ukazuju da se kod 45 od 1.000 zena, starosti oko stosterona, usled sazrevanja organa za reprodukciju j razvoja
50 godina, koje nisu koristile hormonsku supstitucionu sekundarnih polnih odlika. Prema tome, primarna funkcija
terapiju, tumor dojke moze dijagnostikovati tokom slede testosterona je odrzavanje spermatogeneze, odnosno fertil
6ih 20 godina; ovo se povecava za 2 slueaja (na 1.000) nosti - uz posrednu ulogu Sertolijevih 6elija. Testosteron je
kod zena koje su koristile hormonsku supstitucionu te takode vidan u sazrevanju spermatozoida na njihovom putu
rapiju tokom 5 godina, za 6 kod zena koje su koristile kroz epididimis i vaz deferensPutem povratne sprege, on
hormonsku supstitucionu terapiju tokom 10 godina i za utice na prednji reianj hipoflze u smislu pove6anja osetljivo- 435
POGlAyWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA
reproduktivnog sistema
jajnicima i kori nadbubrega. Produkcija u nadbubregu je Sam testosteron moze se davati u vidu potkoznih hnplanta
pod kontrolom adrenokortikotropnog hormona (ACTH, tat Njegovi razliciti estri (npr. enantat i propionat) daju se u
kortikotropin). Kao i za ostale steroidne hormone, holeste obIiku intramuskularne depo injekcije. Testosteron undeka
rol je polazna supstanea za sintezu. Dehidroepiandrosteron noat i mesterolon mogu se davati i oralnim putem.
ANTfANDROGENI
I estrogen i progesteron imaju antiandrogenu aktivnost, estro
gen ugJavnom inhibira sekreciju gonadotropina, a progeste
ron stopa u kompeticijl1 sa androgenima u ciljnim organima.
Ciproteron je derivat progesterona i 1ma slabu progestacio
nu aktivnost. On je parcijalni agonist reeeptora 7..a androgenc
u tkivima koja reaguju na ove hormone, gde stupa u kompeti
ciju sa dihidrotestosteronom" DelujuCi na hipotalamus, sniza
va sintezu gonadotropina. Koristi se kao pomoCno sredstvo
u leeenju karcinoma prostate u pocetku terapijske primene
GnRH (videti dalji tekst). Takode, koristi se i u terapiji prem
izvomom o/tikU. Sintetski androgeni mnogo se sporije meta nog puberteta kod decaka, kaO i u leeenju maskulinizacije i
bolisu, a neki se nepromenjeni izlu~uju mokracom. akni kod Zena. Ispoljava i efekte na eNS, smanjujuCi libido,
\
810 je koriseeno u smanjenju hiperseksual1l0sti kod muskara
Nei.eljeni efeldl ea koji su okrivljeni za seksualne delikte:
Nefeljeni efektipri upotrebi androsterona ogledaju se u sma Flutamid je nesteroidni antiandrogen koji se koristi za
njenom oslobadanju gonadotropina, 8to za posledieu ima ne jedno sa GnRH u leeenju karcinoma prostate"
plodnost i retenciju vode i soli, a zatim i nastajanje edema. Lekovi mogu iroati antiandrogeno dejstvo i zbog inhibj
Isto tako, bilo je i pojava adenokarcinoma jetre. Androgeni cije enzima sinteze ovih hormona. Finasterid inhibira enzim
nepovoljno uti~u i na rast dece (prerano spajanje epifiza), 5ct-reduktazu koja pretvara testosteron u dihidrotestosteron
mogu uzrokovati pojavu akni i maskulinizaciju kod devoj (stika 29.3). Dihidrotestosteron iroa veei afinitet od testostc
ciea. rona za androgene receptore u prostati. Dobro se resorbuje
posIe Ol'alne primene, ima poluvreme eliminadje od oko 7
Klinicka primena casova, i izlucuje se ul'inom i fecesom. Koristj se u lecenju
Klinicka primena andl'ogena izneta je u uokvirenom tekstu. " benigne hiperplazije prostate, mada antllgonisti a.1~adrener
giekih receptora terazosin iii tamsoluzin iroaju veei efekt
(zasnovan na sasvim razlicitom mehanizmu dejstva reIak
ANABOLICKI STEROIDl saciji glatke muskulature u kapsuli prostate). Altemativa
Androgeni se mogu modifikovati s eiljem poteneiranja ana ovom medikamentoznom tretmanu je hirur~ka intervencija.
bolickih i smanjenja nekih drugih efekata. Ovi anabolicki
steroidi (npr. nandrolon, stanozolol) povecavaju sintezu OSlOBA>AJUCI HORMON ZA
proteina i stimulisu razvoj muskulature, a time i telesne GONADOTROPINE: AGONISTI I ANTAGONISTl
mase. Koriste se zasmatijenje svraba kod hroniene opstruk
eije zuenih kanala i u terapiji kod nekih formi aplasticne GnRH je dekapeptid koji kontrolise sekreciju FSH i LH u
anemije. Takode, mogu imati ulogu u Ieeenju stanja teske prednjem rezllju hipofize. Sekrecija GnRH je pod kontro
iscrpljenosti i opsteg slabijenja, kao i bolesti u terminalnom lorn nervnih iropulsa iz drugih delova mozga i negativllog
stadijumu, gde mogu poboljsati apetit i popraviti opste sta povratnog utic~a polnih hormona (slike 29.1 i 29.5). Egzo
nje. Koriste se i kodhormonski-zavisnogmetastatskog karci geni androgen!, estrogeni i progestageni, inhibiraju sekrecij u
noma dojke. Moguea je pojava nezeljenih efekata, posebno GnRH, ali sarno progestageni ispoljavaju ovaj efekt u doza
holestatske mtke. rna koje nemaju znacajno dejstvo na okolna tkiva, pre svega
Anabolicki steroidi se koristc i kod sportista radi poveca zato ~to su progesteronski reeeptori u reproduktivnom trak
nja snage i atletskih sposobnosti. U kombinaciji sa intenziv tu retki, ukolikonjihova sinteza preti1odno nije indukovana
nim treninzima, kraee kure od 600 mg testosterona nedeljno dej stvol1l estl'ogena. Danazol (videti da\ji tekst) je sintetski
(sto je doza 6 puta veea od one koja se koristi u hormonskoj steroid koji inhibira oslobadanje GnRH, a time i gonadotro
supstitucionoj terapiji) poveeava misienu masu i velicinu pina (FSH i LH). Klomifen je antagonist estrogena koji sti
muskulature. Posto osobe koje zloupotrebljavaju anabolicke muli~e oslobadanje gonadotropina inhibicijom negativnog
steroide mogu uzimati i do 26 puta vece doze od terapijskih, povratnog dejstva endogenih estrogena; koristi se u lecenju
mogu se javiti opasna (ozbiljna) nezeljena dejstva - kao sto neplodnosti (videti prethodni tekst i sliku 29.5).
je vee receno u delu 0 androgenima - ukljucujuci' atrofiju Sintctski GnRH se naziva gODadorelin. Silltetisani su
testisa, sterilitet i ginekomastiju kod mu~karaca, a kod zena brojni analozi GnRH, kako agonisti, tako i antagonisti. Buse
inhibiciju ovulacije, kosmatost, produbljenje glasa, alopeci reliD, leuprorelin, goserelin i Dafarelin su agonisti, a ova,j
ju i akne. Takode, opisani su i poveeanje agresivnosti i psiho poslednji je eak 200 puta jaei od endogenog GnRH.
ticki simptomi. Kod aba poia pove6an je rizik od koroname
bolesti, a bilo je i primera iznenadne smrti kod mladih sporti Kao i kod estrogena, razliOite doze se koriste u raz]iOitirn rezimi
sta za koje se smatra da su posledica kori~eenja anabolickih rna, npr. 2 mg nadan za akne, 100 mg/dan kod prekomeme seksuaJ
steroida. ne aktivnosti, 300 mg/dan kod karcinoma prostate. 437
I UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
1 ~ISirajU-
-"""-- I
VV\NI .......- ...
\1-' I
DANAZOL
Dejstvo i kinetika
Danazol inhibira sekreciju gonadotropina (narocito porast
V
FSH LH lise se u j etri,
Klomifen.
GnRH
antagonisti Ciklofenil
Klinicka primena
Slika 29.5 RegulaclJa oslobadanja gonadotropl. komastija. Primenjuje se i za ubIaz.avanje napada pri atka
Farmakokinetika i klinicka primena eima i glavobolje. Danazol kod zena moze izazazvati neke
savitijiv instrument sa optickim vlaknom uvodi pod anestezijolu amenoreja, cija duZina trajanja zavisi duzine korisce
kroz rez neposredno ispod pupka, pri cemu se vrsi inspekcijajajni>'<" nja pilule ~
.. Za veeu efikasnost. oralnih kontraceptivnih sredstava, bitna je "~. '.." ..._ :;:::::'" ...
dobra resorpcija. Gastrointestinalne smetnje mogu smanjiti resorp- Za pilule prvegeneracJJe, koje su sadrZale vi~e od 50 iJg estroge
c~ju. Tako, npr. napad gastroenteritisa, moze imati neocekivane po- na, pokazano je 1970-ih da poveeavaju tizik ad tromboze dubokih
Pltanja na kOja trebo obratlti paznju prekida~ Deluju prvenstveno na cervikalnu sluz, koja posta
Dil Ii sepoveeava ridk od ktudiovas/udllrnih bolesti (ven je nepogodna za spermatozoide. Progesteron takode otezava
ski tromboembolizam, in/aria miokarda, slog)? Sa drugom implantaciju dejstvom na endometrljum i motilitet i sekreci
generac.ijom pilula za kontracepciju (koje sadrZe manje od 50 ju u jajovodima (videti prethodni tekst).
jlg estrogena), rizik od tromboembolije je mali (incidenca
iznosi 15 na 100.000 korisnica godi~nje, u odnosu na 5 na Potencijalno korlsnii nete/jenl efektf pllula kOje
100.000 negravidnih osoba koje ih ne koriste godi~nje ili 60 sadrie progesteron
na 100.000 trudnoea). Rizik je poveean kod nekih specifienih Pilule koje sadrie progesteron predstavljaju pogodnu altema
podgrupa kod kojih i neki drugi faldori doprinose povecanju tivu kombinovanim pilulama kod zena kod kojih je estrogen
rizika, kao ~to su p~aci (gde je rizik izrazit), kao i kod dugo kontraindikovan (npr. zbog tromboze vena, p~ja ill godi
trajne upotrebe pilula, narocito kod zena starijih od 35 godina. na starosti), a takode su pogodne kod zena ciji krvni pritisak
Kod preparata koji sadrZe progestagene trece generacije, kao previ~ raate tokom leeenja es'trogenom.. IpF, njihov kontra
~to su dezogestrel Hi gestoden, ineidenca tromboembolijskih ceptivni efekat je manje pouzdan od onog ~oji daju kombino
oboljenja iznosi oko 25 na 100.000 korisnika godisnje, sto jos vane pilule, a "preskakanjen doze moze hnati za posledicu
uvek predstavlja mali apsolutni rizik, znacajno manji od onog trudnocu. Poremeeaji menstruacije (naroCit611eredovna krva
koji izaziva trudnoca. U princ.ipu, kao sto su naglasili Baird renja) su uobieajeni. Sarno mali procenat Unakoristi ovaj ob
i Glasier (1993), "dokazi pokazuju ... da nakon identiflkacije Iik kontracepcije, pa su i podaci 0 dugoroCni1h. posledicama
faktora rizika (npr. puSenje, hipertenzija, gojaznost), kombino manje pouzdani nego kod kombinovane pilule.
vane pilule za kontracepciju jesu sigumo sredstvo za ve6inu
zena u velikom delu njihovog reproduktivnog perioda". Farmakokinetika oralnlh kontraceptlva:
Postoji Ii povec(1.n rizJk od raka? Jedna velika epide interakcije sa lekovima
mioloAka studija pokazuje da rizik od nastanka kareinoma Kombinovane i progesteronske pilule za kontracepciju me
dojke mou zavisiti od dufine upotrebe, i to 0,5 slucajeva tabolisu se preko enzima iz grupe citobroma P4S0 u jetri. S
kareinoma vise na 10.000 Una u dobu od 16 do 19 godina i obzirom na to da se koriste rninimalne efektivne doze (radi
4,7 slueajeva vise na 10.000 zena u dobu od 25-29 godina. iZbegavanjarizika odtromboembo lijskih komplikacija) , sva-
Karcinomi su bili manje razvijeni kod korisnica pilula, te je
i mogu6nost njihovog izleeenja hila veca (videti Hemminki,
1996). Oralna kontraceptivna sredstva mogu sniziti inciden
eu ovarijalnih i endometrijalnih karcinoma, i ne izazivaju
karcinom grlica materice. Opfsana je veza izmedu karcino
ma jetre i oralnih kontraceptiva, ali su ovi maligniteti retki
u Evropi i SAD u odsustvu nekih drugih uzroka poremecaja
jetre, kao sto je hronicni hepatitis.
Oralnl kontraceptivi
Da Ii pilule povisavaju krvni pritisak? Znacajno pove
canje arterijskog krvnogpritiska zabelezeno je kodmalog pro Kombinovana pilula (combined pilI)
centa korisnica neposredno nakon pocetka koriscenja kombi Komblnovana pilula sadrii estrogen i progesteron. Uzi
novanih kontraceptivnih pilula. Ono je u vezi sapovecanjem rna se od 21 dan uzastopno, tokom ciklusa od 28 dana.
nivoa angiotenzinogena u cirkulaciji i povlaci se po prestan Nac!n delavanja: estrogen Inhibira oslobadanje follkulo
ku terapije. Krvni pritisak je zbog toga neophodno pratiti od stimulirajueeg hormona (FSH), a stoga i razvoj folikula.
Progestogen inhibira oslobadanje lutelnizirajueeg hormo
pocetka koriscenja ovih sredstava i po potrebi ih zameniti.
na (LH), a stoga I ovulaciju, clneel cervikalnu sluz nepo
Postojilismanjena tolerancija glukoze? Stariji prepa voljnom sredinom za spermatozoide. ZaJedno, oni cine
rati progesterona mogu uticati na smanjenje tolerancije glu endometriJum nepodobnlm za ImplantaciJu.
koze, ali to nije slucaj sa novijim preparatima. Nedostaci: povecanJe telasne teilne, mucn!na, promene
raspolozanja i pigmentaciJa koze.
Korlsni efekti Ozbiljni (opasn!) nezeljanl efekti su retki. Kod rnalog pro
Kombinovane pilule znacajno ublaZavaju menstrualne tego centa zena Javl]a se reverzibllna hlpertenzija, dok za po
veeanje rizika od karcinoma dolke postojs dokazl I za i
be, kao s10 su neredovni ciklusi i medumenstrualna krvarenja.
protiv. Malo je povecan rizik od nastanka tromboembolije
Anemije usled deficita gvoMa i predmenstrualna napetost su kod pilula trece generacije.
rede, kao i benigni tumori dojke, fibromi materice i funkcio Postojl nekoliko korisnlh efekata, oslm izbegavanJa neze
nalne ciste jajnika. Mogu se izbeci i nezeljene trudnoce, koje Ijene trudnoee, kOja, sama po sebi, nosl znacaJan rlzlk.
sa sobom povlace i smrtnost majki koja se krece u rasponu od
1: 10.000 u razvijenim zemljama do 1: 150 u Africi. Progesteronska pllula (progesteron-only pI/I)
Progesteronska pilula se uzima konstantno. Razlikuje se
od kombinovane pilule po tome sto je kontraceptivni ete
Pilule koje sadrze samo progesteron
kat manje pouzdan i uglavnom je rezultat promena na
Lekovi koji se koriste u ovim pilulama su noretisteron, levo cervikalnoj sluznici. Neredovna krvarenJa su easta.
40 norgestrel i etinodiol. Pilule se uzi1.lJaju svakodnevno, bez
ko povecanje njihovog klirensa moze rezultirati neuspehom Negravidni uterus. kontrahuje se spontano, ali slabo, to
kontracepcije, pa lekovi induktori enzima mogu imati takvo kom prvog dela ciklusa, a mnogo jaee tokom lutealne faze
dejstvo ne sarno kod kombinovanih, vec i kod progeste.fon i u menstruaciji. Slabiji poIcreti materice u ranoj trudnoci
skih pilula.Takvi su na primer rifampicin, tifabotin, kao posiedica su sadejstva estrogena i progesterona, koji hiperpo
i kamamazepin. fenitoin. grizeofulvin i dntgj. Enterohe larisu celije mtometrijuma. To izaziva slabljenje spontanih
patiCna reeirkulacija estrogena pomenuta je u prethodno1l1 kontrakcija. Kako se bliZi kraj gestaciji, kontrakeije se po
tekstu (str. 433). Antibiotici sirokog spektr~ kao 8to je amok novo javljaju; one postaju snaZnije, ueestalije, a tokom poro
sicilin, mogu promenom crevne flore poremetiti enterohepa daja i potpuno koordinirane. Simpaticka inervacija uterusa
ticnu cirkulaciju i izazvati izostajanje efekta kombinovanih sadrZi i ekscitatomu i inhibitomu komponentu: adrenalin,
pilula. Ovo se ne desava kod pilula sa progesteronom. delujuCi na P2 receptore, inhibira kontrakcije materiee, dok
noradrenalin, preko a-receptora, stimuliAe kontrakcije.
MOTILlTET UTERUSA
Receptori za oksitocin, osim u materici, nalaze se i u mozgu, na
i negovanje mladih.
LEKOVI KOJIINHIBIRAJUKONTRAKCIJE
Lekovl kojl deluju na uterus UTERUSA
Selektivni agonisti ~z- receptora, kao sto su upr. ritoano iIi
Na poro{laiu,~ izaziva pravilno usklad'ene kon saIbutamol, inhibiraju spontane iii oksitocinam izazvane kon
trakcije, naizmenieno praeene relaksacljama. Ergome
trakcije gravidnog uterusa. Ovi relaksansi koriste se kad bole
,~, alkaloid iz rame glavnice, izaziv8 kontrakcije uteru
sa sa porastom bazalnog tonusa;...Algsigan, antagonist
sniea kod kojih je potrebno preduprediti prevremeni porodaj,
oksitocina, odlaze porodaj. koji se deSava izmedu 22. i 33. nedelje inace nekomplikovane
Analozi prostaglandina (PG) npr!.., dinoprostQn (PG~) i trudnoCe. Njima se porodaj moze odlonti do 48 easova, 8to
dlnoprost (PGF2a.) kontrahuju gravldn! uterus uz relsk ostavija dovoljno vremena za davanje glukokortikoida majci
"Saciju grlica. Inhibitor! ciklooksigenaze inhibiraju sintezu u dlju sazrevanja fetalnih pluta i smanjivanja respiratomog
PG i odlaZu porodaj. Oni takode ublmvaju simptome distresa novorodenceta. kao i za obezbedivanje optitnalnog
dismenoreje i menoragije. /
zbrinjavanja porodilje i deteta, ~to podrazumeva transport do
Agonistl\Vadrenergi&ih receptbrai!ll2!":l!1Q!idn)jnhlbira
ju kako spontane, tako i oksitocinom izazvane kontrakci
ustanove sa odeljenjem za intenzivnu negu novorodencadi.
je gravidnog uterusa. \ Tesko je dokazati da bilo koji od lekova koji se koriste za
kontrolisano odlaganje porodaja moZe pobolj1lat:i ishod poro
daja. Rizik za majku, naroeito od plumog edema, poveeava
se nakon 48 sati, a i odgovor miometrijuma je oslabljen, pa se
izbegava du!a upotreba. Inhibitori cildooksigenaze (npr. indo
metacin) spreeavaju porodaj, ali mogu ispoljiti stetna dejstva
OIl plod, kao 810 su rena1na disfunkcija i odlozeno zatvaranje
Kllnl6p prlir!ena Jek~va kpjldeb,lju
(ia~s
ductus arteriosusa, ~to je posledica uloge endogenih prostagla
dina u oba pomenuta procesa (videti Poglavlja 23 :i 18).
Sli .JlIi4:lfl. rplpn:uttrij~",~ l$'r;OtPl1iCQ-.. . Atosiban je antagonist oksitocinskih receptora kojtje
. .... .konstl ~. indukcljoporQd:ajlil iJi pojaOs,vanje nedavno po<:eo da se koristi za prevenciju spontanog prevre
p~f:Odajnih kont~kcija, ~da musk~jatura ml:\telice ne menog porodaja kao altemativa za ~2-adrenerglcke agoniste.
f,Ul1k~!~niSe Iildekvatno. T~kode sa kbrlsti uleCenJu POst: Daje se u intravenskom bolusu, a zatim u infuzUi, tokom
4 pa~alne hei11bragiie,'. ...'. .' .' '.. . . ___ najvise 48 casova. Nezeljeni efekti obuhvataju simptome va
- E~pl1letrin sa. moze korjs~mza l~nj~pQStplilttalnihhe-' ..
zodilatacije, mu<:ninu, povraeanje, hiperglikemiju i ospu.
mO!'/ilgjJa. . e moiekorlsfhkatla pacljenti;t1e;;.:'
rel:l~tiJ~ os . . ... . .. . .... ." ".
P.repara"tkOLi.sadttjJ~tQciO lergom~rin~8risti.
U2!tioRrqin~h~~e:. . . . ..
,,;~ . ".".; ,
'1Jl9~~~(t8~Ode,w;~o!re,l)l~il .~~.. ~ir~rs~~I~.e, .' '. . . ,'"
.!'n"~temza~aShl
(u:q~g9m!tlme~tdl) teraRMS ". . . . . t~tf:l.lqnO'fel;~..u.()p"
"J i
Ciljl,r~9~trOIf.\. krV'~rerlla .hastEllog .zbo,~ !1e.k0irlplem~~; . . .
al)gitusa~. j~~.""
..' ." ;
H
Erektilna disfunkcija posledica je sadejstva brojnih ftziolos
kih i psiholoSkih faktora. Erekcija zapocinje rclaksacijom ar
terija i arteriolakoje dovodekrv u erekiilno tkivo, povecavaju
oi tako kolicinu krvi u penisu. Relaksacija oelija trabekularne
liku.VIilQIHl!iII1lQ9 ~ejl ~sa~re)(l'Il1l}e g.~licaJi!idukclju pp..
ro~aja, . glatke muskulature omogu6ava punjenje sinusoidnih kanala.
To komprimuje pleksuse subtunikalnih venula izmedu trabe
kula i vezivnog omotaca (tunica albuginea), spreeavajuci oti
canje krvi preko vena, te na taj nacin izaziva erekciju. Tokom
polnog odnosa, refleksna kontrakc~ja ishiokavemoznog misi
oa vrsi pritisak na bazll kavemoznog tela, podizuci pritisak
u kavemama za nekoliko stotioa milimetara zivinog stuba, U
fazi cvrste erekcije. Inervacija penisa obuhvata autollomne i
somatske nerve. Azot oksid (NO), koji verovatno igra najzna
cajniju ulogu u procesu erekcije, oslobada se iz nitrergickih
nerava i endotela (Poglavlje 14, stika 14.5).
Na erekciju nepovoljno utit:e vise lekova (od kojih mno
gi imaju antipsihoticko, antidepresivno i antihipertenzivno
str. 434) koji senzitivisu uterus na dejstvo prostaglandina, dejstvo). Medutim, u dugotrajnim kontrolisanim studijama
manje doze prostaglandina (npr. misoprostol) mogu se kori , sa randomizacijom, znatan procenDt muskaraca koji su pre
stiti za prekid trudnoce, uz smanjenje neZeljenih efekata. kinuli tretman zbog erektilne disfunkcije dobijao je placebo.
Takode, psihijatrijska i vaskularna oboljenja, sama po sebi,
Kiln/aka primena mogu prouzrokovati seksualnu disfunkciju. Osim toga, erek
Klinicka primena analoga prostaglandina data je na strani tilna disfunkcija obicno se javlja kod muskaraca srednjih
435. godina i starijih, <:ak i ako nemaju psihijatrijske iJj kardiova- 443
POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
skularne poremecaja. Postoji vise organskih uzrocnika, kao vemoznih vazodilatatora. on ne moze dovesti do erekcije
8to su hipogonadizam (videti prethodni tekst), hiperprolakti ukoliko ne postoji i seksualna Zelja, ali poboljSava erektilni
nemija (videti Poglavlje 27), oboljenje arterija karlice i neu odgovor na seksualnu stimulaciju. Ovaj lek je promenio tera
ropatije razlicite etiologije (najceSCe usled dijabetesa); Cesto piju erektilne disfunkcije.
postoje i uzroci koji nisu organskog porekla iii je problem
posledica kombinovanih organskih i psiholoskih faktora Mehanizam dejstva
(pre svega, uzbudenje prilikom seksualnog cina), sto moze Fosfodiesteraza V je izoforma koja inaktivise cGMP. Nitrer
predstavljati uvod u zacarani krug. gieki nervi osIobadaju azot oksid (NO) (iIi srodni nitrozo
Tokom vekova, bilaje razvijena trgovina delovima razli tiol) koji nakon difuzije u eelije glatke muskulature aktivira
citih zlosrecnih Zivotinja koji su naizgled podseeali na Ijud gvanilat ciklazu. Rezultatje poveeanje nivoa cGMP u cito
ske genitalije, u dirljivom uverenju da konzumiranje toga plazmi, 8to izaziva vazodilataciju aktivacijom protein kina
moZe povratiti potenciju iii delov~i kao afrodizijak (ij. lek ze G (poglavlje 14). Stoga, inhibicija fosfodiesteraze V po
koji stimulise libido). Alkohol C~oglavlje 42) "budi zelju, tencira efekt endotelnog,azot oksida na glatke misi6e krvnih
ali ...oduzima sposobnost". Kanabis\ takode moze da ukloni sudova penisa, kao i efekt aktivacije nitrergickih nerava koji
inhibiciju i verovatno deluje na slic~ naein. Johimbin (12 su pobudeni seksualnom stimulacijom. Drugi krvni sudovi
antagonist, PogIavlje 10) takode moZe imati neke pozitivne takode reaguju na sildenafil, sto ukazuje na nove terapijske
efekte u tom smisIu, ali oak i uz met~:analizu, broj rando mogucnosti .
miziranih subjekata nije bd impresivan, a eflkasnost je ne
ubedljiva. Apomorfin (dopaminski agonist, PogIavlje 34) Farmakokinetski aspekti i interakcije sa
izaziva erekcije kod ljudi, kao i kod glodara, Ialda se I,lbrizga lekovlma
potkoZno, ali on je snaian emetik;. sto predstavlja dejstvo Maksimaina koncentracija u plazmijavlja se obieno 30-120
koje nije bas drustveno prihvatljivo u ovom kontekstu. Upr minuta nakon uzimanja; hrana u zelucu moZe to usporiti. pa
kos ovom ooiglednom nedostatku, preparat zs'subIingvalnu se lek uzima jedan sat iii vise pre seksualne aktivnosti. Daje
primenu registrovanje za erektilnu disfunkciju. Kaze se da se jedna doza, po potrebi. (Kod mogueih dugorocnih indikj
muenina nestaje tokom duZe primene. cija, koje zahtevaju 24-casovnu inhibiciju enzima, potrebno
Ta, u principu negativna stika promenila se kada je ot je uzimati ga tri puta dnevno.) Metabolie ga 3A4 izoenzim
kriveno da ubrizgavanje vazodilatatomih lekova direktno u citohroma P450 koji indukuju karbamazepin, rifampicin
kavemozno telo izaziva erekciju npr. papaver!n (Poglavlje i barbiturati, a inhibiraju cimetidin, makrolidni antibiotici,
18), uz moguci dodatak fenoltamina. Ovakav micin primene . antigljivieni imidazoli, neki antivirusni lekovi (kao npr. ri
za vecinu muskaraca nije prihvatljiv, madaje usled, takoreci tonavir), a takode i sok grejpfruta (poglavlje 8). Ovi 1ekovi
naviknutosti na iglu, kod dijabeti~ara ovaj pristup predsta mogu potencijalno stupiti u interakciju sa sildenafilom i iza
vljao pravu blagodet. PGE 1 (aIprostadil) se oesto kombinu zvati posledice. Dramaticna farmakodinamska interakcij a ja
vlja se sa organskim nitratima, koji deluju preko poveeanja
je sa drugim vazodilatatorima koji se daju intrakavemozno.
cGMP (Poglavlje 17), pa im dejstvo, prema tome, znaeajno
Altemativa ubrizgavanju je transuretralni put (i dalje nimalo
potencira sildenafil. Stoga je kontraindikovana istovremena
romantiean). Nezeljeni efekt svih ovih preparata predstavlja
upotreba nitrata i sildenafila.
prijapizam, koji nije ~ala! Tretman se sastoji' od aspiracije
krvi (koristeci sterilan pribor) i, ako je neophodno, pailji
Nezeljena dejstva
vog intravenskog davanja nekog vazokonstriktora (npr. feni
Mnoga nezeljena dejstva sildenafila uzrokovana su vazodila
lefrin). Intrakavemozni i transuretralni preparati jos se pone
tacijom u nekim delovima vaskularnog stabla: hipotenzija,
gde koriste, ali je sildenafil, koji se uzima per os, postao Iek
krvarenje, glavobolja. Zabrinjavaju slucajevi poremecaja
izbora za veCinu muskaraca:
vida, koji se povremeno registruju, po~to sildenafil deluje
na fosfodiesterazu VI koja se nalazi u retini i bitna je ZEI
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA V normalan vid. Proizvoda~i prePorucuju da sildenafil ne bi
Sildenafil, prvi selektivni inhibitor fosfodiesteraze tipa V trebalo da koriste pacijenti koji imaju nasledne degenerativ
(videti Poglavlja 14, 18) razvijen je u druge svrhe i slucaj ne promene na mre.znjaci (npr. retinitis pigmentosa) zbog
no je uocen njegov uticaj na erekciju. Za razliku od intraka moguceg rizika .
u pogresno usmerenim pokusajima izleeenja homoseksualnosti, Posebno, plu6na vazokonstrikcij a U odgovoru na hipoksiju, skoJ:Q
izazivanjem uslovnog refleksakod POjeditlaca da homoerotsku ze potpuno iseezava upotrebom sildenafila, i ovaj lek ima terapijski po
Iju poveZu sa mueninom i povra6anjl'lm, ne tako davno, kada je tencijal u pIucnoj hipertenziji (ozbiljua komplikacija oboljenja koja
homoseksualnost smatrana za psihijatrijsko oboljenje. izazivaju hipoksemiju, za koju nema adekvatne terapije).
REPRODUKTIVNI SISTE,1Yl
Hulley S et aL 1998 Randomized trial of estrogen plus progestin for second Andersson K-E 2001 Phannacology of penile erection. Pharmacol Rev 53:
ary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. 417-450 (Skolskl revijski clanak ko}i pokriva centralnu i peri/emu regu
JAMA 280; 605-613 (2.763 postmenopauzalnih iena koje su prethod lacifu i sirok spektar prikoza /armakologije savremenih i potel1c!ialno
no Imale koronarnl dogadaj randomizacyomje odreaeno da prima akti novih lekova)
van lek iii placebo i pracenoje u proseku 4,1 godinu, Incidenca/atalnih Edwards G (ed) 2002 The pharmacokinetics and pharmacodynamics of
slucajeva lrifarkta miokarda hila Je slicna u obe grupe bez obzira l1a sildenafil citrate. Br J Clin Pharmacol 53: Suppll (Clanak 0 ovom pot
povogne promene nlvoa /ipoproteina male I velike gustine II HST grupi. puno novom selektivnom inhibitoru/os/odiesteraze 5, kojije uneo preo
renskl trvmhoembolizamje blo lelf:i za/aktor 2,89 u aktlVY/oj grupl) /ere! u terap(ju erektUne disfonkcije)
Jacobs J 1996 Not for everyl?ody. Br Med J 313: 351-352 (Jedna strano u Lue T-F 2000 Drug therapy; erectile dysfunction. N Engl J Med 342: 1802
debati 0 nepozeljnom propislvanju HST, a supratno stanovWe izneli su 1813 (Odli{.na revija koja daje saiet prlkaz fiziologije erekcife penisa,
Toozs-Hoblion &; Cardozo, 1996) patO/lZiologije i dijagnostike erektilne disfonkcije Ifannakoterapije)
445
Metabolizam kosti
Struktura i grada kostiju 446 deno je u skelet, najveeim delom,laio kristali hidroksiapatati
ta, rnada i u nekristalnom oblikli~cijumovih soli fosfata i
RemodeUranje kosti 446
karbonata. Zajedno sve ove soli cine vise od polovine mase
- Delovanje celija i citokina 448
kostiju. "
- Promet minerala u kostima 448
Organski matriks kostiju naziva se oste()id. Glavni sasto
- Hormoni uklJueeni u metabollzam kosti
jak osteoida cine kolagena vlakna, ali au tu i preoteoglika
i proces remodeliranJa 449
ni, osteokalcin j razlicite vrste fosofoproteina, od kojih se
PoremecaJI kostiJu 451 jedan, osteonektin, vezuje i za kalcijum i za kolagena vlakna
- Lekovl kojl se korisfe za lecenJe i tako spaja ove dye vame komponente u jedinstveni kosta
poremecaJa kosfiJu 451 nj matriks. Kristali kalcijum-fosfata u formi hidroksiapatita
(Ca]o(P04MOH)z) taloZe se u osteoidu, transfonniSu6i ga u
cvrst kostani matriks.
PREGLED Kosti igraju vaznu ulogu u metabolizmu kalcijuma (vi
deti dalji tekst).
Tokom Ijudskog Zivota, skelet podleze kontinuiranlm
procesima remodeliranja - deo konl blva resorbovan i
stvara se nova kost. Starenjem rosfe mogu6nost propa REMODELIRANJE KOSTI
danjo strukture koStanog tkiva i smanjivanja mineralne
gustine kostl (osteoporoza), ito dovodi do veeih zdrav Proces remodeliranja kosti ukijufuje sledeee:
stvenih problema u starijem dobu kod IJudi sirom sve
aktivnost dye vrste 6elija: osteoblasta koji sekretuju no
to. Razni drugi uticaj! fokode mogu dovestl do pafo[os
vi kostani matriks i osteoklasta koji razaraju postojeCi
kih promena u kostlma. U ovom poglavlju razmatraee..
(slika 30.1);
mo prvo procese remodeliranJa (fizioloske rozgradnje
rade6i zajedno, ove dye vrste 6elija fonniraju osnov
i ponovnog nostanko kostonog tkiva). a zatlm Cemo
nu multicelulamu jedinicu (basic multicellular unit
oplsatl neke farmakoloske preporate [(oie sa koriste za
BMU): neophodnaje bliska saradnjaova dva tipa ceJija,
le6enja poremecojo kostlJu.
pri cemu osteoblasti svojom aktivno~cu pokrecu proces i
u neposrednom, intercelularnom kontaktu sa osteoklasti
rna kontroliSu njihov proces diferendjacije (slika 30.2);
STRLJKTURA I GRAeA KOSTIJU delovanje razlicitih citokina (slike 30.1 i 30.2);
promet (turnover) kostanih mineralnih materija, pre sve
Ljudski skelet se sastoji 80% od kompaktnog kortikalnog i
ga kalcijuma i fosfata;
20% od trabekularnog kostanog tkiva. Kortikalno kostano
tkivo je gusto, kompaktno, zbijeno i uglavnom je smesteno delovanje nekoliko honnona: parathonnona (PTH, para
spolja u kostima, dok je trabekularno, kao sto sama rec kaze, tiroidni honnon), vitamina D grupe, honnona rasta, ste
mrezaste, odnosno sunderaste strukture i cinj unutrdnji sloj roidnih honnona i kalcitonina.
kostiju. Telo dugackih kostiju je izgradeno najvecim delom Ishrana, lekovi i fizicki faktori (ve:tbanje, optereeenje) tako
od kortikalnog kostanog tkiva, dok trabekularno tkivo izgra de utieu na proces remodeliranja kostiju. Gubitak kostanog
duje epifize dugackih kostiju i najveci deo tzv. pljosnatih tkiva od 0,5-1 % godisnje, zapoCinje kod osoba oba pola oko
kostiju: kosti lobanje i karlice, rebra, pr~ljenove, sternum. 35 do 40. godine. Ta stopa gubitka raste i do 10% godisnje
Trabekularno kostano tkivo je, budu6i da ima ve6e povr~ine kod zena u menopauzi (i kod kastriranih muSkaraca) i onda
i da je vise metabolicki aktivno, istovremeno i vise. nego se postepeno ustaIjuje na 1-3% godisnje. Gubitak kostanog
kortikalno pogodeno razlicitim faktorima koji dovode do gnP tkiva tokom menopauze uzrokovan je naglim porastom oste
J6 bitka kostanog tkiva (vid~ti dalji tekst). oklastne aktivnosti (videti dalji tekst) i uglavnom zahvata
DC prekursori --+ ---{)B prekursori
(Kalcltriol k '"~~""""'"~""'""~"
PTH~:
Citokini ~-.
(npr.IL-6)
Diferencijacija
Dejstvo 06 u 06 Citokini
L.-,___"'f.~r--(}-\rlpr, BMP-2 i
I hOrOn!)
\
\
\
\
\
\
\
\
\
Sllka 30.1 Ciklus remodeliranja kostl i delovanje hormona, citoklna Ilekova. U sastavu ko~tanog matriksatrabekulame
kosti, u fazi mirovanja. nalaze sa cltokini, kao to su faktor rasta slican insulinu (insulin-like growth factor- /GF) I transformiuci
faktor rasta-i3 (transforming growth factor-p - TGF-I3) (na slid prikazani tackama). Tokom resorpclje kostl. prekursori osteokla
sta (OC), privueeni cltokinlmai hormonima, aktiviraju se dejstvom osteoblasta (DB) u pokretne multinuklearne osteoklaste
(videti sliku 30.2), koji sa zatim pomeraju duz povrine kosti, resorbujuci kostano tkivo i sukcesivno oslobadajuci citokine koji
su u sastavu matriksa. Tokom procesa izgradnje kostanog tkiva, oslobodenl citokin! privlaee osteoblaste koj! stvaraju osteoid
i otputaju cltokine IGF i TGF-i3 u nastall matriks. Neki OB takode ostaju u sastavu matriksa, postaJu6i terminalni osteociti.
Osteoid se tada mineralizuje, posebne celija oblafu povrlnu kosti (nlje prikazano). Estrogeni uzrokuju apoptozu (program/ranu
6elljsku smrt) osteokiasta. Treba primetiti da farmakoloska doza glukokortlkoida Ima dejstvo prikazano na silcl, dok su flziolo$~e
koncentracije ov!h hormona potrebne za d!ferencijaciju osteoblasta (BMP-2 - kostani morfogenl protein-2; PTH - parathormon
(endogenl); rPTH - rekombinantni parathormon, IL6 - inter/aukln 6.)
Molekuli
OPG .----'
Slika 30.2 Shematski prikaz utlcaja osteoblasta
na proces dlferencljaclJe i aktlvacije ostEloklasta.
Osteoblast stlmuli~u kalcltriol. parathormon (PTH) i in
terleukin 6 (lL-6) da na svojoj povrinl eksprimira ligand,
OPGL-----.. tzv. osteoprotegerinski ligand (OPGL). Ovaj ligand stu
RANK-------'I pa u Interakciju sa receptorom na osteoklastu - recap
torom za aktlvaciju i diferencijaciju osteoklasta, nazvan
Progenitor RANK (skra6eno od receptorski aktivatorNF-KB), Ovo,
osteoklasta zajedno sa faktorom stimulacije kolonija makrofaga
(M -CSF) izlueenim od strane osteoblasta, izaziva dl
ferencijaciju i aktivaciju osteoklastnih progenitors do
zrellh osteoklasta, koji se orijentl~u nabranom povrSi
nom ka zoni resorpclje. Spajanje (fuzija) osteoklasta
dovOdl do stvaranja glgantskih multinuklearnlh 6elija
koje resorbuju kost (nlje prikazano). Osteoblastl taka
Zrell de otputaju molekule Iaznih receptora, osteoprote
osteoklast gerlne (OPG), koji mogu vezati OPGL i sprellitl dalju
aktlvnost RANK.)
447
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
trabekulame (pljosnate) kosti. Kasniji gubitak kostanog tki ni u interakciju osteoblasta i osteoklasta. Oni su prikazani na
va kod oba poia uslovljenje pre svegaopadanjem broja oste slid 30.2. Osteoprotegerinsld ligand (OPGL) eksprimiraju
oblasta (videti dalji tekst) i zahvata najvecim delom dugacke osteoblasti i on se, tokom medu6elijskog kontakta, vezuje za
(kortikalne) kosti. receptor na osteoklastu. Receptor se naziva (priCekajte ma
lo; ovde se biolol1ka terminologija spustila ispod svog nivoa)
RANK.. &to potiee od receptorski iktivator NF-KS (receptor
DELOVANJE CELIJA I CITOKINA
(letivalor !:IF-gJ1), pri cemu je NF..:KB glavni transkripciolli
Ceo proces remodeliranja kostiju zapocinje privlaeenjem faktor uklju~n u diferencijaciju i aktivaciju osteoklasta.
prekursora osteoklasta od strane citokina (slika 30.1). Osteo Osteoblasti takode sintetisu i otpustaju molekule nazvalle
blasti regulisu proces sazrevanja ostooklasta, ad prekursora osteoprotegerini (OPG), hemijski identicne sa RANK, koji
do zrelih oblika. Zreli osteoklasti, koji su prievrsceni za po su zapravo lami receptori. Oni se, nairne, mogu vezati za
minu trabekulame kosti, pomeraju se duf nj e i prave uwji OPGL i spreciti vezivanje OPGL Uganda za RANK receptor
ne, zabvaljuci sekreciji W jona i proteolitickih enzima. Gvaj (videti sliku 30.2).
proces dovodi do postepenog oslobadanja citokina kao sto
su tip 1 faktora rasta slienog insulinu (insulin-like growth fab:., PROMET MINERALA UKOSTIMA
tor - IGF-l) i transfonnisuti faktor rasta - 13 (transformint.
growth factor-p TGF-13), koji su prethodno bili u sastavu" Glavni kostani minerali 8U kalcijum i fosfor.
osteoida (stika 30.1). Ovi citokini dalje privlaCe i aktiviraju,
jedan za drugim, timove osteoblasta nastale iz prekursorskih KALC1JUM
celija, koji cekaju 00 stupe na duZnost (videti sliku 30.1 i 00 Dnevni promet kostanih minerala tokom remodeliranja
lji tekst). Osteoblasti prekrivaju to podrucje sintetiuci i oslo obuhvata oko 700 mg kalcijuma. Kalcijum ima brojne fl
badajuci organski matriks - osteoid. kao i citokine IGF-l i zioloAke funkcije. Unutareelijski Ca2~ jon ima mali udeo u
TGF-p (koji ulaze u sastav osteoida; videti dalji tekst). Neki ulaJpnom kalcijumu u organizmu, ali igra znaeajnu ulogu
osteoblasti takode ulaze u sastav 08tooiOO fonnirajuci tenni u funkciji 6elije (videti Poglavlje 3). Ulazak Ca2+ u eeliju
ualne osteocite, dok drugi stupaju u interakciju i aktiviraju sa konsenkvetnim povetanjern koncentracije Ca2+u citosolu
prekursore osteoklasta i opet smo na pocetku ciklusa. predstavlja jedan od glavnih mehanizama prenosa signala
Pored vee pomenutih citokina IGF-I i TGF-f3, u proces (kod ekscitabilnih tkiva), pa je koncentracija Ca2+ u ekstra
remodelirallja ukljuceni su i: kotani morfogeni protein-2 celulamoj tecnosti i plazmi varijabla koja se mora strogo
(bone morphogenic protein-2; clan familije citokina poveza kontrolisati. Koncentracija Ca2+ u citoplazmi celije je oko
nih sa TGF-13), fibroblastni faktor rasta (fibroblast growth 100 nmolll, dokje u plazmi oko 2.5 mmol/mol (2.5 x 106
factor- FGH), faktor stimulacije kolonija makrofaga (mac nmoVl). Koncentracija Ca2+ U plazmi regulise se komplek
rophage colony-stimulatingfactor- M-CSF), razliciti inter snom interakcijom PTH i razlicitih fonni vitamina D (slike
leukini (IL), kao i dva novootkrivena faktora koji su ukljuce 30.3 i 30.4). Tome doprinosi i kalcitonin.
t [Ca21 u plazmi
.. .'
. ~~k~~~Ja~~~th~rnici~~'
..,Izparatireoidne, ~I~zde ., ..
Egzogenl
kalcltrlol
Slika 30.4 . Sumarni prikaz endokrinog delovanja vitamina D. Lekov! koji deluju na sistem prikazani su u crveno oivicenim
poljima. Egzogeni ergokalciferol, vitamin 02 (sintetisan u biljkama pod dejstvorn UV zraka u jetri I bubrezima konvertuje se u
odgovaraju6e 02 metabolite, ,~to vaZi i za 02 analog, dihidrotahisterol). Alfakalcidiol (1a.hidroksiholekalclferol) se hidrokslluje u
polozaju 25 i prelazi u kalcitriol u jetri (OB, osteoblasti).
Apsorpcija CaZ" u tankom crevu ukljucuje i Caz+-vezuju da mobilise kako kalcijum, tako i fosfate iz kostanog matrik
ci protein, ciju sintezu regulise kalcitriol (videti sliku 30.3). sa. Fosfati se izlucuju preko bubrega i u OVOID procesu PTH
Verovatno se ukupan sadrZaj kalcijuma u organizmu reguli inhibira reapsorpciju, te na taj nacin povecava ekskreciju.
~e velikim delom na ovaj nacin, po~to normalno urinarna
ekskrecija Ca2+ ostaje manje iii vise konstantna. Ipak, pove
HORMONI UKWUCENI U METABOLIZAM
canjem koncentracije Caz+ u krvi, urinarna ekskrecija raste,
KOS1'IJU I PROCES REMODELIRANJA
dok smanjenjem koncentracije Caz+ u krvi, urinarna eskreci
ja opada, sto je pod uticajem PTH i kalcitriola, koji poveca Glavni hormoni ukljuceni u metabolizam kostiju' i procese
vaju reapsorpciju Caz+ u renalnim tubulima (slika 30.3). remodeliranja su PTH, familija vitamina D i kalcitonin. Glu
kokortikoidi takode deluju na kosti.
METABOLIZAM FOSFATA
Fosfati su vazan cinilac kosti, a takode su od velike vaZnosti PARATHORMON
za strukturu i funkciju svih celija u organizmu. Oni igraju , PTH je vazan fizioloski regulator metabolizma kalcijuma.
vaznu ulogu u celijskim enzimskim reakcijama, sastavni su On odrzava koncentraciju Cal + u plazmi, mobilisu6i Caz+ iz
deo intracelularnih pufera, a ukljuceni su i u p,roces ekskreci kostiju, pospesujuci reapsorpciju Ca2+ u bubrezima i, poseb
je H+ preko bubrega. no, stimuli~uci sintezu kalcitriola. Kalcitriol, dalje, poveca
Apsorpcija fosfataje proces aktivnog transporta (energet va intestinalnu apsorpciju Ca2+ i sinergicki deluje sa PTH u
ski zavisan proces) i regulise je kalcitriol (videti dalji tekst). mobilizaciji Ca2+iz kostiju (slike 30.3 i 30.4). PTH ubrzava
Odlaganje fosfata u kostil;na, u sastavu hidroksiapatita, zavi ekskreciju fosfata, pa j e nj egov zbirni efekt da povecava kon
si od koncentracije PTH koji zajedno sa kalcitriolom nastoji centraciju Ca2+ i smanjuje koncentraciju fosfata u plazmi. 449
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU. NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Mobilizacija Ca2+iz kostiju od strane PTH odigrava se, da kalcitriol stimulise sintezu osteokalcina, vitamin K-zavi.
barem delom, preko stimulacije i privla~enja osteoklasta. snog, Ca2+.vezujuCe~ proteina kostanog matriksa.
Pod nekim uslovima, PTH takode inhibira dejstvo osteobla
sta (nij e prikazano na slici 30.1). ESTROGENI
S druge strane, PTH dat u terapijske svrhe u malim, in
Tokom reproduktivnog zivota zena,' estrogeni imaju vaznu
tennitentnim dozama, paradoksalno stimulise osteoblastnu
ulogu u odrZavanju integriteta kostanog tkiva. Oni inhibiraju
aktivnost i povecava izgradnju kosti.
citokine koji privlace osteoklaste i deluju nasuprot Ca2+mo
PTH se sintetiSe u celijama paratiroidne zlezde i depo
bilisucem delovanju PTH koji vodi ka resorpciji kosti. Sma
nuje u vezikulama. Glavni faktor kontrole sekrecije PTH je
njenje i prestanak lucenja estrogena tokom menopauze mo
nivo koncentracije Ca2+u plazmi. Manja koncentracija Ca2+
ze dovesti do osteoporoze.
u plazmi stimulise sekreciju. Celije paratiroidne zlezde po
seduju na svojim memb~ama senzore za Ca2+ i vezivanje
Caz" za te receptore autOlpatski inhibira PTH sekreciju.
KALCITONIN
Kalcitoninje honnon koji lu~e posebne "C" celije tireoidne
VITAMIN D
\ zlezde.
\ Glavno mesto delovanja kalcitonina je kost: on inhibi
Vitamin D je prehonnon koji ,se u Ijudskom telu konvertuje ra kostanu resorpciju vezivanjem za specificne receptore na
u brojne bioloski aktivne metabolite koji funkcionisu kao osteoklastima, sto inhibira njihovu aktivnost. U bubrezima,
pravi honnoni, cirkulisuci u krvi i regulisuCi razliCite celij on smanjuje reapsorpciju kako Ca2+, tako i fosfata u proksi
ske aktivnosti. Njihova glavna uloga je u odrzavanju stalne malnim tubulima. Njegov zbimi efekt je da smanjuje kon
koncentracije CaH u plazmi, tako to 'poveC;ivaju apsorpciju centraciju Ca2+ u plazmi. Videti slike 33.3 i 33.4.
Ca2+ iz tankog creva, mobilisu Ca2'" iz kostiju i smanjuju nj e Sekrecija mu je uglavnom pod uticajem koncentracije
govu renalnu ekskreciju. Vitamin D predstavlja Citavu po Ca2+ u plazmi.
rodicu homlOna koji pripadaju skupu steroidnih hormona.
Kod ljudi postoje dva izvora vitamina D:
GLUKOKORTIKOIDI
ergokalciferol (D z) koji se dobija iz hrane, tacnije iz er Fizioloske koncentracije glukokortikoida potrebne suza di.
gosterola biljaka; ferencijaciju osteoblasta. Prekomeme fannakoloke koncen
holekalciferol (D3) koji se stvara u kozi iz 7-<iehidroho tracije inhibiraju stvaranje kostanog tkiva, zbog inhibicije
lesterola, posredstvom UV-zraka. Sam 7-<iehidroholeste diferencijacije i aktivnosti osteoblasta. Isto tako, fannakolos
rol se pak: stvara iz holesterola u zidu tankog creva. ke doze mogu stimulisati osteoklastnu aktivnost, sto dovodi
do osteoporoze. Ovaj poslednji efekt glukokortikoida moze
Holekalciferol (D 3) se konvertuje u 25-hidroksivitamin D3 se zapaziti i u Cushingovom sindromu, kod kojeg patoloski
(kalcifediol) u jetri, koji se opet u bubreziJ;na prevodi u ci rastu koncentracije ovih honnona (videti sliku 27.7).
tavu seriju metabolita razliCite aktivnosti, od kojih najizra
zeniju aktivnost ima 1,25-dihidroksivitamin D3 (kalcitriol)
(videti sliku 30.4). Sintezu kalcitriola iz kalcifediola regu
lise PTH, a na nju takode ima uticaja kako koncentracija
fosfata u plazmi, tako i koncentracija samog kalcitriola, me
hanizmom negativne povratne sprege (slika 30.4). Receptori Remodellranje kosti
za kalcitriol nadeni su u prakti~no svakom tkivu, osim jetre,
i sada se smatra da kalcitriol moze imati uticaja na funkcio Kostano tkivo se kontinuirano remodelira tokom zlvota.
nisanje mnogih vrsta celija. Etape tog ciklusa su:
Glavno dejstvo kalcitriola jeste apsorpcija Caz+i fosfata - osteoklasti, preth~dno aktiviranl osteoblastlma, resor
u tankom crevu i mobilizacija Cal + iz kostiju. Kalcitriol ta buju kostano tklvo, prave61 supljlne u trabekularnoj
kode povecava reapsorpciju Ca2+ iz bubrewih tubula (slika kosti.
- u ove supljine osteoblastl luee koMani matrlks (oste
30.3). Svojim delovanjem na kosti, kalcitriol pomaze sazre
oid) koji se uglavnom sastojl od~kolagen~1i lato tako
vanje osteoklasta i indirektno stimulise njihovu aktivnost
sadlii I osteokalcin, osteo'1ei<tin. tosfoprotejne i cltolsi:.
(slike 30.1 i 30.3). S druge strane, delovanjem na osteobla ne IGF i TGF-j).
ste, klasicnim putem kao i ostali sterodi (vezivanje za intra -'OSteOId se tada mlneralizuje, tj. u njega se odlazu kri
celulame receptore i konsekventno tome direktno dejstvo na stall kompleksa kalcijuma i tostata (hidroksiapatlt).
jedarnu DNK), kalcitriol smanjuje osteoblastnu sintezu kola Metabolizam I miiieralizacija kosti ukljueuje delovanje
gena. Ipak, dejstvo vitamina D na kosti je kompleksno i ne PTH, tamillje vitamina D, razlfeltlh cltokina (IGF, TGF~,
IL-6) i kalcltonina. Smanjenje fiziolosklh koncentracija
moze se jasno sagledati njegovo direktno dejstvo u mobiliza
estrogena I terapljske doze glukokortlkolda mogu dove
ciji Ca2+, osim sto se u klinickoj slici avitaminoze vitamina
stl do resorpcije kosti koja niie u ravnotezi sa izgradnjom,
D moze videti lolla mineralizacija kostiju, sto se popravlja a to dovodi do osteoporoze.
50 davanjem vitamina D. Jedno od objasnjenja lezi u cinjenici
METABOllZAM KOSII
POREMECAJll)$Tl.JO
Klinf~upo~~,a. ."sfo.,sfoAa,ta
POREMECAJI STRUKTURE KOSTI ~ 'If') v~~' bi" rt:lA t/
., U
Smanjenje kostane mase sa ostecenjem ullutrasnje mikroar* fagetova bolest
hitekture kostanog tkiva naziva se osteoporoza; smanjenje Hlparkalcemijauzrokovana malignlrn prPcasima
sadrzaja minerala u kostima naziva se osteopenija. Kosti g,'Pl'evancija iii 16Cel'lje postmanopauulneostaopOl'Qze
'. . dodatakestrogenima)
koje su zahvacene osteoporozom mogu se lako preiomiti,
",,,,,,,":"""""".IIf leeenje ost~poroze izBA1ane glukokorl;jk9';
eak i posle najmanje povrOOe. Najeesci uzrok osteoporoze
je postmenopauzalni deficit estrogena i narusavanje home
ostaze kosti, uslovljeno staroscu, ali isto tako osteoporoza
moze biti uzrokovana i drugim faktorima, kao sto je preko
me~a primena glukokortikoida ili tiroksina i moze pratiti
obJljenja kao ~to je reumatoidni artritis. Posto se prosecan
zivotni vek znaeajno produzio, osteoporoza je postala sod
jalno~medicinski problem, pa se aktivno ispituju lekovi koji Resorpcija irn.je otezana u prisustvu brane, posebno mIe
mogusJ?reciti osteoporozu. Jos neke bolesti kostanog tkiva ka, pa se daju na prazan stomak.
koje zahtevaju farmakolosku terapiju su osteomalacija i ra
hitis, koji predstavljaju smanjenje mineralizacije kosti zbog Nezeljenf efektl
nedostatka vitamina D, kao i Pagetova bolest, eiji uzrokje Nezeljeni efekti ukIjueuju gastrointestinalne poremecaje
narusavanje procesa r:esorpcije i remodeliranja kosti. i povremeno bolove u kostima. Pojavljuju se povremeno i
pepticki ulkusL Alelldronat moze izazavati upalu sluznice
jednjaka.
POREMECAJI MINERALIZACIJE KOSTI Dinatrijum etidronat moze povecati rizik od fraktura, za
Hipokalcijemija je udruzena sa bipoparatiroidizmom, nOOo hvaljujuci smanjenoj kalcifikac~ji kostiju, ~to se moze ubla
statkom vitamina D, urodenim rahitisom i nekim bolestima zitiako se daje cikIicno.
bubrega; hiperkalcijemija je opet povezana sa hiperparatiroi
diztl10m i nekim malignim procesima. PREPARATI NA BAZI ESTROGENA
NOOostatak fosfijta i hipofosfatemija mogu se javiti zbog
Smanjcnje koncentracije prirodnog estrogena glavni je fak
lleadekvatne ishrane (llaprimer kod alkoholieara i pacijena
tor u postemenopaUzalnoj osteoporozi i postoje brojni do
ta k~ji branu dobijaju parenteralnim putem).
kazi da se davanjem honnonske supstitucione terapije ovo
Hiperfosfatemija je opsti problem pacijenata sa bubre
stanje moZe poboljsati (videti Poglavlje 29). Medutim, ova
znom insuficijencijom i leei se antacidima koji sadrze alu~
vrsta terapije deluje i na mnogobrojna druga tkiva, pa se u
minijum iii Ca~+ koji vezuju fosfate i sprecavaju njihovu
poslednje vreme razvijaju novi llebonnonski preparati koji
apsorpciju iz creva.
ispoljavaju agonisticka dejstva u jednim tkivima, a antago
nisticka u drugim. Takvi preparati se jednim imenom zovu
lEKOVI KOJI SE KORISTE ZA lECENJE selektivni modulatori estrogenskih receptm'a (~elective t:,Stro
POREMECAJA KOSTIJU gen r.eceptor modulators SERM). Raloksifen je jedan ta
kay modulator i predstavlja agonist estrogenskih receptora
BISFOSFONATI
u kostima i kardiovaskularnom sistemu, ali antagonist tih
Bisfosfonati (bifosfonati) su enzimski otpomi analozi piro receptora u mleenim zlezdama i utcrusu.
fosfata koji normalno inhibirl:l:ju mineralizaciju kostiju. Kod
bisfosfonata, p.-o-p struktura pirofosfata zamenjena je struk Ralokslfen
turom P-C-P. ani dozllo-zavisno smanjuju resorpciju kostiju, fy1ehanlzarn de/ovanja
uglavnom inhibirajuci privlacenje i podstieu6i apoptozu oste Raloksifen izaziva dozno-zavisno povecanje osteoblastne i
oklasta (za infonnacije 0 celijskoj smrti videti Poglavlje 5) smanjenje osteoklastne aktivnosti.
(slika 30.1) ani takode indirektno stimulisu osteoblastnu ak Dobro se resorbuje u gastrointestinalnom traktu j pri pr
tivnost. Smatra se da oni mogu biti inkorporirani u kostani ma yom prolasku kroz jetru biva konjugovan sa glukuronidi~a.
triks i da ih osteoklasti fagocituju tokom resorpcije kostiju. Zbog toga je njegova bioloska iskoristivost svega 2%. Ras
Glavni bisfosfonati koji se primenjqju u klinickoj praksi poreduje se u svim tkivima i prevodi u svoje aktivne meta
su alendronat i risedronat. Ostali su dinatrijum etidronat, bolite u jetri, plucima, kostima, slezini, uterusu i bubrezima.
dinatrijum pamidronat i natrijum klodronat. Poluvreme eliminacije mu iznosi oko 32 sata. Uglavnom se
Bisfosfonati se daju per os i slabo se resorbuju. Oko izlucuje fecesom.
50% doze se akurnulira na mestima ko~tane mineralizacije,
gde mogu ostati mesecima, pa i godjnama, dok se kost ne Nezeljenl efektl
resorbuje. Slobodna frakcija ovih lekova se neizmenjena iz Navale vrucine i greevi u nogama najcesci su ne~eljeni efek
lueuje prcko bubrega. ti. Mnogo ozbiljniji ne~eljeni efekt je venska trom~oemboli- 451
POGIAVWE 3: LEKOVI KOJI uncu NA ORGANA
VITAIVIII\J D I PARATHORMON
Donedavno, PTH se nije koristio U ove svrhe. Medutim, ka
ko PTH i njegovi derivati paradoksalno stimulisu osteobla
ste i izgradnju kosti, sada su u~fazi istrazivanja za mogucu
upotrebu u lecenju osteoporoze (videti dalji tekst).
Hipoparatireoidizam se leci vitaminom D. dok je za KALCITONIN
akutni hipoparatiroidizam potrebno koriscenje intravenskog Preparati koji se koriste u klinicke svrhe su kalcitonin i sal
Ca2+ i preparata vitamina D za parenteralnu primenu. katonin (sintetski kalcitonin od 10808a). Sintetski humani
Najce~ci preparati vitamina D koji se koriste u klinickoj
kalcitonin je takode sada dostupan. Prirodni kalcitonin sadrzi
,.' praksi su ergokalciferol (vitamin D 2), kao i alfakalcidol i kal u tragovima tireoidne hormone i moze izazvati stvaranje an
citric!' Svi se oni mogu dati per os i dobro se resorbuju u titela. Kalcitonin se daje supkutano ili intramuskulamo i na
digestivnom traktu. Preparati vitamina D su liposolubilni i mestu ubrizgavanja moze se pojaviti inflamatomi proces. Ta
fucne soli BU neophodne za njihovu resorpciju. Isto tako, po kode se moze primeniti i intranazalno. Njegovo poluvreme
stoje i fo~e kalciferola za parenteralnu primenu. eliminacije je 4-12 minuta, ali dejstvo traje matno duze.
uokvirenom tekstu.
u terapijske svrhe koriste se kalcijum glukonat i kalcijum
Prekomeran unos vitaminaD uzrokuje hiperkaIcemiju, opsti moze dati i intravenskim putem; intramuskularna se ne upo
paciju (zatvor), depresiju, slabost i umor. Takode, smanjuje trebljava, jer izaziva lokalnu nekrozu. Takode postoji i prep a
se sposobnost koncentrisanja urina sto dovodi do poliurije i rat hldroksiapatita koji se daje peroralno.
mlnerala kostl
,.Nedostataku ishrani.
~.'Hipokalcemija'uzrok'ovanahipoparatiroidizmotn Iii 1050m Porodles vitamine D pradstavlja grupu hormona cljl. se
,"4!~revlarciJ~.i f9~~j~:9~~()P9r()f~(~~""
crevima i smanjuju6i njegovu.ekskrecljuprekobubregC!.
" FA_ :
male doze PTH, davana pulsatilno, poveeavaju izgrad
(Veoma dragacena rGlvija. Skicira anabolicka d~j8tva paralireoidnih Rosen C-J, Bilezekian .l-P 200 I Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin
hormona i citira rezullale i~piliva"ja na iivolinjmlw i (iudima) Endocrinol Metab 86:957-964 (Dobro pisan clanak koji r~iafil/ava
Reeve J 2002 Recombinant human parathyroid hormone: osteoporosis is potencijalnu ulogu neresorplivnih agensa u terap!ji osteoporoze)
proving amenable to treatment. Br Med J 324: 435-436 (Uvodnik 0 Rosen C-J, Rackoff P-J 200 I Emerging anabolic treatments for osteoporo
zl10cqju rekombinontliog humal10g /Joratireoidnog hormona u Idenju sis. Rheum Dis Clin North Am 27: 215-232 (Jasan prikaz potenciial
osteoporoze) nog znacqja anobo/ickih agensa koji opist{je pretkliniCke studiie sa Ii
Reichel H, Koeftler HP, Nonmll1 A-W I989'The role orlhe vitamin D endo porn Ifak/ora rasta s/icnog insulinl/. rekoll1bin{/ntnim hormonom rasta,
crine system ill heillth and disease. N Engl J Med 320: 98()991 (Doba/; rekombinanlnim PTH i razlicitim terapiiskim kombinacijama)
starlit, sveobuhvalan reviiski <'Ianclk) Watts N-B 1999 Postmenopausal osteoporosis. Obstet Gyncco] Surv 54:
Reid I-R, Ames R-Wet al. 2000 Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical 532537 (Kratak Iclinick! pregled koji prikaZl!je epidemiologiiu osteopo
bone in normal postmenopausal women: a randomized cOlltrolled trial. roze, skicirqjuCi lehnike zo identifikacifu i opist{juCi ukratko najvainife
Am.J MedI 09: 362370 (Rezuitati lIkazt{ju da tiazidi mogumoida biti leleove, Korisne tabele nqjvaznfjih uzroka osteoporoze)
Iwrisni u prevenciji, ali l1e i Illdenju postmenopauzaine osteoporoze. Whitfield J-F, Morley P 1995 Small bone-building fragmentB of parathyroid
Videti takoae u islom broju; Sebastien A, pp. 429430) hormone: new therapeutic agents for osteoporosis, Trends Pharmacol
Rodan G-A 1998 Mechanism of action of the bisphosphonates. Annu Rev Sci 16: 382-385 (Koristan pregled sa interesantnim shemama remod(!
Phannacol Toxicol38: 375--388 (Krolak.jasan Clanak) liral?ia kosli)
l54
Hemijska tran~misija
i delovanje lekova u
centralnom nervnom sistemu
I u mozgu nego na primer u sreu ili bubregu. U ovim drugim
I PregJed 456
organima, detaljno pronieanje u su~tinu delovanja leka na
Uvod 456 eelije daje nam sasvimjasnu predstavu 0 tome koji bi efekt
\Hemijsld signali u nervnom sistemu 457 on imao na organ (i na zivotinju)kao celinu. U mozgu, to
jednostavno ne vaZi, tj. nije tacno. Na primer, mozemo mati
Ciljna mesta dejstva lekova 458 da lek deluje slitno 5.-hidroksitriptaminu (5HT, serotonin)
Dejstvolekova na centralnl nervni sistem 459 na nervne eelije i Zllarno, na osnovu iskustva, da je ova vrsta
aktivnosti cesto povezana sa lekovima koji izazivaju haluci
Klaslfiktlclja pSihotropnlh lekova 460 nacije, ali veza izmedu ova dva dogadaja u potpunosti ostaje
nera.2liaSnjena. Uprkos znacajnom napretku u razumevanju
celijskih i biohemijskih efekata koje su izazvali lekovi sa
eentralnim delovanjCl;D, ambis izmedu opisa dejstva leka na
ovom nivou i opisa dejstva leka na funkcionalnom i bihej .
PREGLED viomlnom nivou ostaje uglavnom vrlo veliki. Poku~aji nje
govog premoseavanja cine se, za sada, kao baeanje ~eceme
Funkcija mozga predstavlja pojedinacno najvaznijl vate u provaliju.
fizioloSki aspeld koji odreduje razliku izmedu Ijudske i Nekoliko mostobmna je uspostavljeno, neki su cvrSci od
ostalih vrsta, PoremeeaJi funkcije mozga, bilo primami ostalih. Tako, ocigledna je veza izmedu dopaminergickih pu
iii sekundarni, %bog botesti druglh organa iii Sistema, teva u ekstrapiramidnom sistemu i efekata lekovana ublaZa
predsfavljaju najvecu brigu za Ijudsko druStvo i polje vanje iIi pogorsavanje simptomaParkinsonove bolesti (vide
u korne farrnakoloska intervencija igra kljucnu ulogu. tl Poglavlje 34). Takode, ustanovljenaje cvrsta veza izmedu
Ovde najpre uvodimo neke osnovne principe neurofar funkcija noradrenalina (norepinefrina) i 5-HT u izvesnim
makologiJe kojl cine osnovu najveceg dela materiJe u
delovima mozga i simptoma depresije (videti Poglavlje 38),
ovorn delu knjige.
kao i veza izmedu gama-aminobuteme kiseline (GABA) i
anksioZllosti (Poglavlje 36). Odnos izmedu hiperaktivnosti
dopammergickih puteva i shizofrenije nije tako jasan (videti
woo Poglavlje 37). Na drugom kraju spektra, razocaravajuCi su
pOkusaji da se poveZu stanje epilepsije i celijski poremeca
Postoje dva razloga zasto je razumevanje delovanja lekova ji koji se mogu identifikovati (videti Poglavlje 39), iako se
na eentralni nervni sistem (CKS) problem koji predstavlja poremeeen model okidanja neurona u epilepsiji cini mnogo
za nas narocit izazov. Prvi je taj sto su lekovi sa eentralnim jednostavnijom vrstom poremecaja, nego, na primer, izme
dejstvom od narocitog Zllacaja za ljudski rod. Ne samo da. njeno ponasanje depresivnog bolesnika. U ovom poglavlju
su od velikog terapijskog Zllacaja', vee su takode i lekovi
izneli smo opste principe koji upravljaju delovanjem lekova
koje Ijudi najcesee sami uzimaju iz nemedicmskih razloga
na CNS, sa osvrtom na njihovu (mogucu) perspektivu u bu
(npr. alkohol, caj i kafa, kanabis, nikotin, opijati, amfetami
ducnosti. Veeina neuroaktivnih lekova deluje tako sto stupa
ni itd.). Drugi mzlog je sto je CNS funkcionalno mnogo
u interakciju sa hemijskim signalima koji su u osnovi funk
kompleksniji od drugih sistema u organizmu, i to oteZava
eionisanja mozga. I u slede6a dva poglavlja diskutovaeemo
razumevanje efekata lekova. Veza izmedu ponasanja poje
o glavnim tmnsrniterskim sistemima u CNS, kao i nacinima
dinacne celije i organa kao eeline mnogo je manje direktna
na koje lekovi na njih de1uj}J. U Poglavlju 34 fokusimmo se
na neurodegenemtivne bolesti, a preostala poglavlja u ovom
delu bave se glavnim gruparna neuroaktivnih lekova koje su
U Engleskoj, 2000. god. 103 miliona recepata (pribliZno 20% svih trenutno u upotrebi.
recepata) odnosilo se na lekove koji deluju na eNS, kako su defini
sani prema prirucniku za lekove Velike Britanije (British National Izvome informacije mogu se naiS! u udZbenicima neuro
Formulary ~ BNF). To je skoro dva recepta po osobi u celokupnoj biologije, kao sto je Kende1 et al. (2000) i tekstovima 0 nc
56 britanskoj populacijL urofarmakologiji, kao sto su Cooper et al. ~1996) i Kestler
HEMIJSKA TRANSMISIJA I UCENTRAlNOM NERVNOM SlSTEMU
et al. (2001). Radi dobijanja iscrpnijih podataka, pogledati kazano u veoma op~tim crtama, na slid 3U. Trenutno, mi
clanak Bloom and Kupfer (1995). znamo dosta toga 0 delovanju 10kova na dogadaje nu b:rz;om
kraju spektra -- sinaptic:ku transmisiju i neuromoduiaciju
'- ali mnogo manje znamo 0 dugorocnim procesima adaptaci
HEMIJSKI SIGNAl! UNERVNOM SISTEMU je, iako je sasvim evidcntno da BU ovi dl1lgi od vrlo velikog
znacaja za llcuro10ske i psihijatrij ske poremecaj e koj i su pod
Mozak (kao i bilo koji drugi organ u telu) tl osnovije hemij ioini dejstvu lekova.
ska masina: on kontrome osnovne funkcije visih iivotinja u Originalni koncept neurotransmisije predocavao je sup
vremenskom rasponu koji varira od milisekundi (vracanje stancu koju otpusta jedan neuron i koja deluje brzo, kratko
teniskog servisa brzine 100 milja na sat) do godina (secanje i na malom rastojanju, na membranu susednog postsinaptic
kako voziti bicikl): Hemijski signalni mehanizmi pokrivaju kog neurona, izazivajuci ekscitaciju iIi inhibiciju. Principi
odgovarajucesi,fok, dinamican opsog, kao s10 je saieto pri dati U Poglavlju 9 primonjuju se kako na centralni, tako i
f na p~rifemi nervni sistem. Sada je jasno da hemijski medi
jatod unutar mozga mogu izazvati spore ili dugotrajne efek
to; oni mogu delovati i difuzno, na znacajnoj udaljenosti od
mesta otpuStanja i mogu izazvati razliCite efekte, na primer,
na sintezu transmitera ili na ekspresiju neurotransmiterskih
---~,- ,---------------
Pamcenje osnovnih pojmova iz farmakologije izgleda daje negde receptora, pored toga ~to uticu i na jonsku provodljivost u
blizu sredine ove skale (ali vise ka manjim vrednostima). postsinaptickim celijama. Pojam neuromodulator je oamis-
Silka 31.1 Hemljski slgnali u nervnom slstemu. Nae znanje 0 medijatorima i mehanizmima postaje oskudnije kada pre
<1emo sa brzih doga<1aja sinaptiake transmisije na sporije, koj! ukljucuju remodellranje i promene ekspresije gena. (ACh. acetil
holln, GABA, gama*aminobutema kiselina, NO, azot-oksid; ?11 nedovoljno ispitana podruaja.)
457
ljen da oznaei transmiter koji se oslobada iz neurona, a cija Kloniranje gena za veliki broj reeeptora, jonskib kana
se dejstva ne poklapaju sa originalnim konceptom neurotran Ia i drugih funkcionalnih proteina razotkrilo je mnogo
smitera. Pojam nije jasno definisan i odnosi se ne sarno na di vecu raznolikost nego sto je to bilo evidentno iz samih
fuzno aktivne neuropeptidne medijatorc, vee i na posrednike farmakoloskih studija (videt! PogIavlje 3). Svi poznati
poput azot oksida (NO) i metabolita arahidonske kiselirie, molekulskireceptori ijonski kanali cini se da se ekspri
koji nisu uskladisteni i ne oslobadaju se kao konveneionalni miraju u bar tri iIi cetiri (cesto i vise) podtipa, sa vrIo
neurotransmiteri, vee mogu da potieu iz neurona, ali i iz dru karakteristicnom distribueijomu razliCitim delovima
gib celija.U opsteno govoreci, neuromodulacija je u vezi sa mozga. U nekim slucajevima (npr. podtipovi dopamin
sinaptickom plasticnoscu, ukljucujuci kratkoroene dogadaje skih receptora, PogIavlje 33), polako shvatamo sta pred
kao sto su regulacija presinaptickog oslobadanja transl1!itera stavlja razliCitost na funkcionalnom nivou, ali u mnogim
iii postsinapticka ekseitacija i dugorocna manifestacija, kao slucajevima [npr. NMDA(r~eeptori za N-metil-D-aspar
sto je neuronska regulacija gena. tat), PogIavlje 32; natrijumski kanali, Poglavlje 42J ne
Neurotrof!c'1d faktori deluju cak tokom duZeg vremel1 mamo realnu predstavu 0 tome. Sa farmakoloske tacke
skog perioda, da bi regulisali rast i morfologiju neurona, kao gledista, molekulska razliCitost takvib ciljeva povecava
i njihove funkcionalne osobine. moguenost da budu otkriveni lekovi sa poboljsanom se
Celije glije, naroCito astroeiti, koji predstavljaju glav Iektivnoseu delovanja - npr. koji blokiraju jednu vrstu
ne neneuronske 6elije u CNS-u i brojnije su od neurona u natrijumskih kanala, bez utieaja na ostaIe, i to moze biti
razmeri deset prema jedan, takode igraju vaZnu ulogu u pre sredstvo za izueavanje funkeionalnog znacaja razli~itih
nosu signala. Nekada shvatane kao celije-domaeiee, cija bi
funkcija bila sarno staranje 0 probirljivim neuronima, one
se sve vise vide kao "nepodratljivi neuront" sa glavnom ulp
gom u komunikaciji (videti Bezzi and Volterra, 2001), koja
je nesto sporija nego kod neurona. Ove celije eksprimiraju
citav niz receptora i transportera, slicnib onimakod neuro
na; takode, oni oslobadaju vise razlieitih medijatora.. uklju Hemljska transmisiJa u eNS
cuju6i glutamat, lipidne medijatore i faktore rasta. Reaguju i
na hemijske signale iz neurona, a takode i iz susednih astro Osnovni procesi slnapticke transmisije u CNS~u su u su~
tinl slleni onima na periferiji (Poglavije 9).
eita i celija mikroglije (u CNS, ekvivalent makrofaga, koje
Gellje glije, a posebno astrociti, aktivno uCestvuju u he
funkcionisu sHeno zapaljenjskim .celijama u perifernom tki mijskoj signalizaciji. funkcionisuci u sustini kao neekscl
vu). Elektriene veze izmedu astrocita eesto uzrokuju da oni tabilni neuroni, ----,
proizvedu uskladen odgovor u odredenom regionu mozga, Izrazi nllurotransmiter, neuromodulatori neurotrofrokl (sis
te na taj naern kontroliSti hemijsko okruzenje u kome funk tor odnose se na heinijske medljatore koji deluju preko
cionisu neuront. Funkciju 6elija glije tesko je prouCavati in razilCitih mehanizama. U celini gledano:
situ, tako da malo znamo 0 ulozi ovih celija u patoioskim sta -~ se oslobadaju napresinaptickim za
vrieclma i izazivaju brz ekscitatorni iii Inhlbltornl odgo
njima, kao i 0 njihovoj reakeiji na neuroaktivtie lekove. To
vor na postslnaptiCkim neuronlma;
je oblast koju bi trebalo bolje i podrobnije posmatrati.
-~urom~ oslobadaju uJ!~!!!!~!!irrlalA!i.t!:Q~lti.
ma produkuju6i sporije pre- iii postsinaptlcke odgovore;
- (Neuiiitmficlsil?~"1i se oslobadaju uglavnom Iz:n~l!!t'
CIWNA MESTA DEJSTVA lEKOVA ~. i deluju na receptore vezane za tlrozln
Isjnaze, koji regulisu ekspresiJu gena j kontrol~
Da bismo rekapitulirali one 0 cemu smo diskutovali u PogIa neurona Lfenotlpsklh karakteristika.
Neurotransmiteri se grubo mogu podellti na:
vljima 2 i 3, isticemo da neuroaktivni lekovi deluju na jed
- )~~El neurotransmitere, kOJi funkclonisu krozJigaru:l::za\1j
nu ad cetiri vrste eiljpih proteina, naime najonskc,kanale" ~ (reptorske) jonske kanale (npr. glutamat, GA6A);
X~gep!(}r~,~!1~}m!'ti tr!lllspor:tneprotein~. Od cetiri osnovne - Spore neurotransmltere i neuromodulatore koji deluju
vrste reeeptora JgJl9trQImireeeptori, ~~(,lP1QrLvezani za prako receptora vezanlh za Gpro~ (npr. dopamin,
G-proteine"receptorivez~l'lj za kinazei nukleami reeepton ",~'!'"1lr:9.RIlIP!i91J)[~S!~~~~r--- . --
aktuelni Iekovi imaju ia ciIjeve uglavnom prva dva. Isti agens (npr. glutamat,5-HT - 5-hidroksltriptamin, ace
tilholin). moze delovatl i preko receptorskihjonskih kana
Od I970-tih godina, znanje 0 ovim metama dejstva u
la I preko receptora vezanih za G-proteine.
eNS se rapidno akumuliralo, a posebno sledeci aspekti:
Mnog! hemljski medijatori,ukljucuju6i glutamat, azot ok
sid I metabolite arahldonske kiseline, produkuju.L.6.elJ1~
Broj navodnih transmiteraje porastao, sa oko 10 "kiasie ~.
nih" transmitera (ugIavnom mali monoamini i aminoki Mnogi drugi meciijatori (npr. cltokinl, hemokini, faktori
seirne) na 40 i vi~e, sa otkrieem mno~tva neuropeptida rasta. steroid!). upravljaju dugotrajnim promenama u
----------
(videti PogIavlje 13). U isto vreme, znacaj drugih "nekIa mozgu (npr. slnaptickaplasticnost, remodelovanje ltd.)
uglavnom preko genske transkripcije.
sicnih" transmitera - NO, eikosanoidi, faktori rasta, itd.
. -
,8 postao je ocigledan (videti Baranano, 2001).
l~IVlil,JUI'\""TRANSMISIJA I DELOVANJE LEKOVA UCENTRALNOM NERVNOM SISTEMU
Sllka 31.2 Uproscena shema uzajamne povezanosti neurona u eNS. Neuroni 1, 2, 3 oslobadaju transmitere a, b i c, koji
mogu bit! ekscitatorni iii inhlbitornL Terminali neurona 1 zavrsavaju se na neuronu 2, ali takode i na samom neuronu 1, keo i na
presinaptickim zavrsecima ostalih neurona koji grade slnapticku vezu sa neuronom 1. Neuron 2 takoda vraea Impuls na neuron
1 preko neurona 3. Transmiteri (x j y), oslobodeni od strana ostalih neurona, takode dolaze u dodir sa neuronom 1. Cak i u ova
ko jednostavnoj mreti, teskoje predvideti efekte Interferencije leka sa odredenim transmiterskim sistemom.
459
POGLAVUE 4: NERVNI SISTEM
Dalji vazan faktor u fannakologiji CNS je postojanje Primeri: klozapin, hlorpromazin, haloperidol.
krvno-mozdane barijere (videti Poglavlje 4); molekuli leka Videti Poglavlje 37.
mogu je savladati sarno ako proau kroz 6elije vaskularnog Antidepr~s,!yL .
endotela, umesto da idu izmedu njih. U principu, sarno mali '-"Sino~im: timoleptiet.
nepolarizovani molekuli mogu pasivno da difunduju kroz D~finic!ja:lekovi koji ublaZavaju simptome depresije.
celijske membrane. Neki neuroaktivni lekovi prolaze krv Primeri: inhibitod monoaminooksidaze i triciklicni anti
no-moZdanu barijeru na taj nacin, ali mnogi to crne preko depresivi.
transportera, koji mogu delovati tako da Hi olaksaju ulazak Videti Poglavlje 38.
u mozak, iii da je smanje isplllnpavanjem sadrzaja iz unutras .hl.U~Jg~1iI<L.
njosti endotelne celije nazad u krvotok. Lekovi koji postizu D<?finicija: lekovi koji se koriste klinicki za kontrolisa
(Poglavlje 39) i razli6ti sedativni antagonisti histarnina (Po Primeri: opijati, karbamazep,m.
macaj u vezi sa dejstvom leka u mozgu postaje sve ocigled Primeri: amfetamin, kokain i kokin.
niji (videti pregledni rad Tarnai and Tsuji, 2000). Videti Poglavlje 41.
c-'--
PsihQ!qmiw~!.lsJJ~kQ.yl,_
',,<
, Esihf)tropni.lekQ:M:Lsll...defin;sani, bO,Pni .lekQvi.\<gji1Jti9YJ:1ll. moZe jednostavno okarakterisati kao sedativno iii stirou
funkcijti teS~o definisati i meriti, ne postoji konzistentna osne Primeri: dietilamid lizerginske Idseline (LSD), meska
35), koji je klasiftkovan kao disocijativni anestetik, ali stva cemo se drZati konvenci0falnih farmakoloskih kategorija,
ra psihotropne efekte koji su pre slicni onima koje proizvodi ali trcba istaei cia se u kliniCkoj upotrebi na ove razlike cesto
fenciklidin. ne obazire. \
461
L-glutamat je glavni ekscitatomi transmiter koji je prisutan Glutamatje siroko i prilicno ravnomemo rasporeden u CNSu,
u svim delovima eentralnog nervnog sistema (eNS) (videti gde je njegova koneentracij a mnogo visa nego u drugim tIdvi
Cotman, 1995 za opsti pregled), Aspartat igra slicnu ulogu u rna, On ima vaznu metabolicku ulogu, pri remu su metabolic
izvesnim oblastima mozga, kao 8to je verovatno ima i homoci~ ki i depoi transmitera povezaru preko enzima transaminaza
steat, mada je to JOB uvek pod znakom pitanja. Sagledavanje koji katalizoju interkonverziju glutamata i a-ketoglutarata
l62 znacaja glutamata teklo je sporo, Do 1950-tih ("praistorija", (slika 32.1). Glutamat u CNS-u potice uglavnom 1z glukoze,
KAO TRANSMITERI
eenje transmitera u eksperimentalnim procedurama s ciljem ka 32.3) mogu se razlikovati cetiri glavna podtipa receptora
bi poremeeaji na bilo kom od koraka u njib,ovoj sintezi uticali __~~!2tiitabela 32.1), koji su Bvi klonirani i temeljno prouce
na ekscitatome i inhibitorne medijatore, ni (videti Dingledine et ai" 1999; Conn and Pin, 1997). Prva
Kao i kod ostalih transmitera, depOt glutamata nalaze tri spadaju u grupujonotropnih receptora, koji su imena dobili
se u sinaptickim vezikulama iz kojih se oslobada pomocu prema svojim specificnim agonistima (stika 32.3). Kanal se
kalcijum-zavisne egzocitoze; spccificni transporterski prote sastoji od 5 subjedinica, od kojih svaka poseduje strukturu sa
ini omogueavaju njihovo preuzimanjc (uptake) u neurone i petljom koja ulazi u sastav pore (''pore-loop'' structure ), sio
druge celije, kao i njihovo nakupljanje u sinaptickim veziku je prikazano na slid 3.16. NMDA-receptori se sastoje od dva
lama (videti Poglavlje 9), Za razliku od sinteze i transporta tipa subjedinica, NRI i NR2, od kojih svaki ponaosob moze
monoamina (Poglavlja 10 i 33), malo lekova (nijedan za kIi postojati u razlicitim izoformama i varijantama nastalim razli
nie:ku primenu) specificl10 utice na metabolizam glutamata. citim povezivanjem delova iRNK (splicing), dajuci tako mo
Dejstvo glutamata uglavnom se prekida ponovnim preuzi gucnost za postojanje velikog broja razlicitih receptorskih !zo
manjem u nervne zavrsetke i susedne astrodte preko nosae:a formi u mozgu, e:iji ZllaCaj jo~ uvck nije dovoUno objaSnjen
(slika 32.2), Ovaj transport moze, pod izvesnim okolnosti - scenario koji je tako poznat nasim {Htaocima. Subjedinice
rna (npr. depolarizaeija usled povecanja koliCine ekstracelu koje formiraju AMPA i kainatne receptore, nazvane GluR H
lamog K+) funkcionisati i u obrnutom pravcu, i tako postati i KA12, bliske su medusobno, ali ne i sa NR 8ubjedinicama.
izvor oslobadanja glutamata (videti Takahashi et a1., 1997), AMPA- receptori sastoje se ad kombinacija GluR I-4", AMPA
proces koji moze nastati kao posledica patolo~kih promena, receptori bez GluItz subjedinice imaju mnogo ve6i stepen per
kao sto je ishemija mozga (videti Poglavlje 34). Glutamat ko meabilnosti 7..a Ca2+ od ostalih, ~to ima znatt\jne funkcionalnc
ji preuzmu astrociti pretvara se u glufamin i vraca se preko no posledice (videti Poglavlje 4). Metabotropni receptori su mo
saca nazad u neurone, gde opet dolazi do konverzije glutami
na u glutamat. Glutamin, koji nema farmakolosku aktivnost '-~---~---~---------'"'---'--
glutamata, sluzi tako kao rezervoar neaktivnog transmitera; droksi-5-metil-4-izoksazolproprionat; kainat je izolovan iz morske
decaci koji ubacuju loptu na teren, tj. vraeaju Illuniciju u bezo Subjedinice AMPA-receptora takode su podlome varijacijama.
pasnoj formi, s ciljem pOllovnog naoruZavanja neurona. od kojih su poznate dye: altemativno povezivanje (alternative spli
cing), koje dovodi do nastanka zgodno nazvanih "flip" i "flop" va
Preuzimanje glutamata je u sprezi sa ulaskom Na+ i neko rijanti, i revizija iRNK (RNA editing) na nivou pojedinih aminokise,
liko nosaea je vee klonirano i detaljno ispitano (videti Seal lina. Obe varijacije doprinose jo~ ve60j funkcionalnoj raznolikosti
Slika 32.3 Strukturne formule agonlsta receptora za glutamat. gama-amlnobutemu kiselinu (GABA) J glicin. Recap
torska specificnost ovih supstanci prikl'lzana je u tabetama 32.1 i 32.2 (NMDA, N-metil-o-aspartat, AMPA, a-amino-3-hidroksi
5-metilizoksazol, AP-4, 3-amino-4-fosfonopentanoinska kiselina.}
464
AMINOKISElINE KAO TRANSMITERI .
/ ,.
Reeeptorsko Modulatorno
mesto mesto (glieln)
Endogenl Glutamat Glicin Glutamat Glutamat Glutamat
agonisti Aspartat ?D-serin I -
Drugl NMDA Clkloserin I AMPA Kainat D-AP4
agonisti Kviskvalat .Domoat ACPD
Antagonlstl s AP-5, AP-7, CGS 7-hlorokinurenska NBQX NBQX MCPG
19755 (selfotel) kiselina CNQX LY377770
CPP ACEA 1021 LY293558
LY 235959 HA466
Drugi
Poliamin! (sperm!n. spermidin)
Mg2+, Zn2+. Clkloliazid - -
modulatori .. Aniracetam, Ampakinib
Efektorskl Receptorski katjonski kanali (spora Receptorski katjon ski Receptorskl Vezaniza
mehanizml klnetika, velika propustljivost za Ca 2+). kanali (brza klnetika; katjonski kanaH G-proteine
kanali koji poseduju (brza klnetika, (formlranje IP,
GluR2 podjedinice mala propustljf- i oslobadanje
pokazuju malu vost za Ca2+) Ca')
propustljivost za Ca 2+)
nomerni receptori vezani sa G~proteinima, koji su u vezi sa vezanim za G-proteine, a imaju i veoma veliki ekstracelulami
intracelularnim sistemima drugih glasnika (videti Poglavlje 3; N-tenninalni dec koji sadrZ! mesta za vezivanje glutamata, za
Conn and Pin, 1997) i obuhvataju osam podtipova, svrstanih razliku od vecine aminskih receptora kod kojih su mesta za
u tri osnovne klase (tabela 32.1). Oni su specificni po tome vezivanje agonista ukljestena izmedll transmembranskih spi
sto ne pokazuju homologiju sekvenci sa drugim receptorima rala (Poglavlje ~). 465
POGLAVLJE 4: NERVNI SISTEM
Prospektivne studije pokazuju da su glutamatni receptori prilicnu pometqjll. po,sto je glicin do sada bio poznat kao
narocito brojni u korl velikog mozga, bazalnim ganglijama i inhibitorni transmiter (videti dalji tek8t). Potrebna koncel1
senzomirn putevirna. NMDA- i AMPA-receptori su 11 princi tracija glicinamanjaje od njegove normalne koncentracijc
pu jedni uz druge (kolokalizacija) dok su kainatni receptori u rnozgu, Sto navodi na zakljucak da gliein moze p081uziti
znatno manjezastupljeni. Ekspresija velikog broja razlicitih kao konstantni facilitirajuci faktor z~ efekte glutamata ko
podtipova receptora takode se razlikuje u pojedinim delovi .ii se odvijaju preko NMDA receptora, pre nego kao regu
rna mozga, ali mi nismo daleko odmakli u shvatanju znacaja latorni mehanizam. Kompetitivni antagonisti na mestima
ove izuzetne organizacijske slozenosti. vezivanja glieina (videti tabelu 32.1) indirektno inhibiraju
delovanje glutamata. Nedavno je objavljen podatak (vide
POSEBNE KARAKTERISTIKE NMDA-RECEPTORA ti Baranano et a1., 2001) da krajnje neoeekivan molekul,
naime D-serin, takode aktivira NMDA-receptorpreko me
NMDA-receptori i njihovi kanali proucavani su detaljnije \../ ' 8ta za vezivanje glicina i oslobada se 1Z astrocita.
nego druge vrste i pokazuju(posebna farmakoloska svojstva, Neki dobro poznaH anestetici i halucinogeni, kao sto su
koja su prikazana na slici i2.4, a imaju veoma vaZnu ulogu ketamin (Poglavlje 32) i fenciklidin (Poglavlje 38), se
u patofizioloskim mehanizrriima. lektivni su blokatori kanala koji su dec NMDA recep
\ \
\ \
.\ tora. Eksperimentalna supstanca dizociJpin (sifra MK
Veomasu propusdjivi za Ca:~, kao i za druge katjone, ta 801) ima ista svojstva.
ko da je aktiviranje NMDA-receptora narooito efektivno ~. Izvesni endogeni poliamini (npr. spermin i spermidin) de
J. u omogucavanju ulaska Ca2+. ~.
Lako ih blokira Mg2+ i ova blokada pokazuje izraZenu
luju na razlicita sporedna vezna mesta i olaksavaju pro
ces otvaranja kanala. EksperimentaIni lekovi ifenprodil
. voltarnu zavisnost Pri fizioloskim koncentracijama i eliprodil blokiraju njihovo delovanje.
Mg2+, ona nastaje kada je 6eUja normalno polarisana i
f i.- prestaje pri depolarizaciji. .
FLlNKCIONALNA ULOGA
mesta vezivanja glutamata i oba mesta moraju biti zauzeta AMPA~receptori i, u izvesnim delovima mozga, kainatni
da bi doslo do otvaranja kanala. Ovo otkrice je izazvalo receptori (videti Bleakman and Lodge, 1998) imaju ulogu
MODULATORNA
MESTA
I I
I I
i' i'
NMDA receptor GABAA receptor
Slika 32A Glavna mesta dejstva leka na NMDA i GABAA receptore. Obe vrste receptora su multimerni receptorski
(Iigand-zavisni) jonski kanali. Lekovi mogu delovatl kao agonlsli iii antagonist! na nivou samih receptora za neurotransmitere
(receptorska vezna mesta) iii na nivou modulatornih mesta koja su u vezi sa receptarom. Oni takode mogu delavati i tako da
blokiraju jonski kanal na jednom iii vise razlicitih mesta. U slucaju GABAA-receptora, nije poznat mehanizam preka kojeg "modu
latorl kanala" (npr. etanol, anesteticka sredstva) olaksavaju otvaranje kanala: oni magu utic~ti i na vezivanje liganda i na same
kanale. Lakalizacija razUcitih mesta vezivanja, prikazana na ovoj slid, u velikoj men je izmisljena, mada studije koje proucavaju
mutirane receptore polako pocinju da razotkrivaju gde se onl zaista nalaze. Primeri razlicltih grupa lekova dati su u tabelama
32.1 132.2.
66
AMINOKJSEUNE KAO TRANSMITERI
iNMDA
NMDA Gly +Gly
Slika 32.5 Facilitacija NMDA odgovora pomotu glicina. Voltage-clamp zapis na kulturi neurona mijeg mozga, Nishodni
otklon predstavlja ulaznu struju kroz jonsk! kanal aktiviran EM. A NMDA (10 IJmol/l) iii glicln (1 IJmol/l). primenjeni odvojeno,
izazvali su slab efekt iii su bili bez efekta; medutim. zajedno su doveli do odgovora. B Reakcija na glutamet (10 IJmolll, Olu)
snaZno js potencirana glicinom (1 IJmol/l). C i D Reakcije AMPA i kainatnih receptora na kviskvalat (Quis) i kainat (Kai) nlsu bili
pod uticajem glioina (Iz: Johnson JW, Ascher P 1987 Nature 325: 529-531.) .
iI posredovanju u brzoj ekscitatornoj sinaptickoj transmlsl od droga). Sire gledano, sinapticka plasticnost je u ve6ini sIu
51 u ~NS koja je veoma vama za funkcionisanje naseg cajeva u osnovi onoga sto zovemo ''funkcija mozga" i razu
mozga. Kainatni receptori takode imaju presinapticku ulogu mevanje tih procesa predstavljaJo ,ie, takore6i, sveti gral za
(videti Frerking and Nicoll, 2000). AMPA receptori takode neurobiologe tokom decenija. Nije potrebno reci da nijedan
se pojavljuju na astrocitima, kioji (Poglavlje 31), osim sto pojedinacni mehanizam nije odgovoran za mnoge fenomene
Cine obienu potporu, igraju ulogu i u komunikaciji u mozgu. koji potpadaju podovaj pojam; ipak, otkricedugotrajnepoten
NMDA-rcceptori (koji cesto koegzistirajusaAMPA-recepto cijacije (long-term potentiation - LTP) i centralne uloge gluta
rima) doprillose sporoj komponenti u ekscitatornom sinaptic mata i NMDA-receptora predstavljaju veliki korak napred.
kom potencijalu (slika 32.6), cija velicina varira u razliCitim LTP (Bliss and Collingridge, 1993; Bennett, 2000) je
putevima. Metabotropni glutamatni receptori su povezani pojam koji se koristi za dugotrajno (sati, in vitro, dani iIi
bilo sa proizvodnjom illozitol tdfosfata i oslobadanjem in nede\je, in vivo) povecavanje sinapticke transmisije, koje se
tracclularnog Cal +, Hi sa inhibicijom adenilat ciklaze (videti odvija na nivou razlicitih sinaps! u CNS.;u posle kratko pre,'li
Poglavlje 3). Oni su lokalizovani i pre- i post-sinapticki, kao napticke stimulacije (obicno oko 100 Hz tokom jedne sekun
i drugi glutamatski receptori i na astrocitima. Njihovi uticaji de). Slicno tome, postoji i dugotrqjna depresija (long-term
na transmisiju su vise modulatorni nego direktni i obuhvata depression - LTD), koja se postize dliZom serijom stimulusa.
ju uglavnom postsinapticke ekscitatome efekte (inhibicijom nize frekvencije. Ovi fenomeni su mnogo proucavani u hipo
kalijumskih kanala) i presinaptickom inhibicijom (inhibici talamusu (slika 32.6), koji igra glavnu ulogu u ucenju i pam
jom kalcijumskih kanala). cenju. lzneta su misljenja da "ucenje" u sinaptickom smislu
U pl'incipu, cini se da ~MDAi ,me.t,ab~:!:ttQP:IJjn~veptl)I'i moze nastati ako se sinapticka snaga pojaca usled simultane
aktivnosti pre- i post-sinaptickih neurona. LTP moze dovesti
. igraj"Qul(lgu ~14!;!gQmcnimaJ:l!lPti:y}:).jJ;lli p!lWlo~kitl1prome
do toga; medutim, ova aktivnost se ne deSava ukoliko presi
n\JITJ..llU)lWzgJ.l;L09 I,l(jrocitogsu ZllaeaJal<ao l119guce mett:
napticka al{tivllost ne uspe da pobudi postsinapticki neuron,
za lekove,
iIi ukoliko se on nezavisno aktivira, na primer nekim dntgim
Dva su aspekta od narocitog znacaja, a 10 Sil sinapticka
presinaptickim signalom. Tako LTP inicijacija ukljucuje i
plasticnost, 0 kojoj 6e ovde biti vise reci i ekscitoksicnost
presinapticke i postsinapticke komponente i posledicaje po
(pominje se u Poglav1ju 34).
vecanc aktivacije AMPA-receptora na BAA sinapsama. Pro
cesi facilitacije izglect.a da takode obuhvataju i pre~ i post
SINAPTICKA PLASTICNOST sinapticke clemente (mada nejasno iznet argument ovde
Sinapticka plasticnost je opsti pojam kojim se opisuju dugo upada U oci); oslobadanje glutamata je povecano, a takode i
roene promene u sinaptickoj sposobnosti povezivanja i efika reakcija postsinaptickihAMPA-receptora na glutamat. Tako
snosti koje nastaju posle fizioJoskih promena u neuronskoj de, dolazi do povecane ekspresije i prenosenja AMPA-recep
aktivnosti (u procesu ucenja i pamcenja) iIi posle patoloskih tora do samih sinapsi. Sleddi eksperimentalni podaci doveli
poremecaja (kao kpd ,:pilepsije, hronicnog bola i zavisnosti su do modela prikazanog na slici 32.7, u kome aktiviranje 467
POGLAVWE 4: NERVNI
\",.If( Posla njuju trajanje LTP; LTP je takode smanjen kod transge
.]1 250 nih rniseva kojima nedostaje mOloR! receptor.
~ Ulazak kalcijuma u postsinapticku celiju je neophodan,
.s 200 a postoje dokazi da aktiviranje protein kinaze C (videti
i
~ Kontrola
Poglavlje 3), koje dovodi do fosforilacije AMPA~recep
;,
150 tora, ucestvuje u mehanizmu potencijacije.
\'.. APV LTP se smanjuje agensima koji blokiraju sintezu iii efek
...'(~~~.~l:~f~*,~~'f~
~ L- Koodicionirajuca serlJa
te azot-oksida, iIi arahidonske kiseline. Jedan iIi oba
i I! ; I I i j ! I I I pomenuta posrednika mogu biti do sada neuhvatljivi
o 15 30 45 60
"retrogradni prenosioci poruka", preko kojih desavanja
Mlnutl
u postsinaptickoj celiji mogu uticati na presinapticke ner
CNQX (5j.l1T1Olll) vne zavrsetke.
Kontrola CNQX (5 "moln) APV (50 "moVI)
d
~
.... \f
"".G ... Retrogradni signal
-----~---
Slika 32.7 Mehanizmi dugotrajnih potenclJacija (long-term potentiation - LTP): A Pri sinaptickoj aktivnostl manje
ucestaiosti, glutamat aktlvira ugiavnom AMPA-receptore. Ne postoji dovoljno glutamata da aktivlra metabotropne (met) recep
tore, i NMDA kanali su bloklrani pomo6u Mg2+. B Nakon kondicioniraju6e serije stimulusa, otpusta se dovoljno glutamata da bi
se aktivirali metabotropni receptori, a NMDA kanali se deblokiraju ustaljenom depolarizacijom. Rezuituju6i rast [Ca2+1 i aktivira
PKC i NOS. PKC vrsi fosforilaciju razlicitih proteina, ukljucuju6i AMPA-receptore (izazlva facilitaciju dejstva transmltera) I druge
molekule prenosa Intracelularnlh signala koj! kontrolisu gensku transkripciju (nisu prikazani) u postslnaptickoj 6eliji. Otpustanje
NO olaksava oslobadanje glutamata (retrogradni prenos signala, poznat Jos I kao vra6anje NO). (G, glutamat, NMDA, N-metii
o-aspartat, AMPA, a-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol, PI, fosfatidilinozltol, IP3 , inozitol1 ,4,5-trifosfat, DAG, diacilglicerol, PKC,
protein klnaza, NO-azot-oksid, NOS, sintaza azot-oksida)
Glavni tipovi EAA antagonista prikazani su u tabeli Drugo mesto blokiranjaje sam kanal, gde deluju razliCi
32.1. Oni su selektivni za glavne vrste receptora, ali u prill te supstance, kao sto su kctamin i fcnciklidill. Dizociplin,
cipu ne i za specificne podtipove. Mnogi od ovih sastojaka, remacedim i memantin sujos noviji primeri. Ove supstan
iako vrlo korisni kao eksperimentalno orude in vitro, nisu u ce su rastvorljive u lipidima i stoga su u stanju da produ kroz
stanju da produ krvno-moZdanu barijeru, tako da nisu efika krvl1o-mozdanu bal'ijeru.
sni posle sistemske primene. Potencijalni terapijski znacaj antagonista giutamata ogle
NMDA receptori, kako je gore objaSnjeno, zahtev3,.iu da se u smanjenju ostecenja moZdanog tkivanastalih usled
gliein, kao i NMDA, da bi se aktivirali, tako da je blokira pretrpljenog moZdanog udara iii povreda glave (Poglavlje
nje mesta vezivanja glieina altemativni nacin da se izazove 34), u lecenju epiJepsije (Poglavlje 39) i u razne druge svrhe,
antagonisticko dejstvo. Kinurenska kiselina i njen moeniji poput zavisnosti od droga (Poglavlje 42) i shizofrenije (Po
analog - 7-hloro-kinurenska kiselina, deiuju na ovaj na glavlje 37). Studije sa NMDA antagonistima i blokatorima
cin, kao i druge razlicite supstance koje su trenutno u fazi kanala do sada 8U dale razocaravajuce rezultate, a oZbiljna
razvoja. mana ovih j edinjenja je njihova tendencija da izazivaju halu- 469
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
,
cinacije i drugc poremeeaje (isto vaZi i za fenciklidin, Pogla ocekivati) uzrokuju op~tu depresijuCNS, ukljucujuci depre
vlje 41), pa njihova upotrebljivost ostaje da se ispita (videti siju disanja i motomu inkoordinaciju, sa malom terapijskom
Tnst, 2000). Antagonisti za mesta na kojima se vezuje glicin sirinom. Ovaj pristup ima izgleda za uspeh jedino ukoliko
jos uveknisu usli u klinicku primenu. Antagonisti AMPA se postigne veea selektivnost na nivou podtipova receptora.
receptora deluju dosta neubedljivo kao terapijski agensi, s Nasuprot tome, antagonisti metabotropnih receptora imaju
obzirom na to da raspolozive supstance (kao sto se moze ne8to vece sanse za uspeh (videti Nicoletti ot aI., 1996), ali
ovi lekovi jos uvek nisu u klinickoj upotrebi. Kao i u drugim
oblastima, obilje molekulskih podtipova glutamatnih recep
tora smatra se da predstavlja put koji obeeava, posto vodi ka
otkricu selektivnijih lekova.
Ekscitatorne aminokiseline
0- AMPA
se koriste kod demencije (Poglavlje 34) takoc:1e poveCavaju
J? - kainatni
osetljivostAMPA-receptora, iako nije sigumo daje to odgo
- matabotropni. vorno za njihove psihotropne efekte.
NMDA-, AMPA-; kainatni receptor; su Jonotropni recepto
ri koll regullsu mpnSke1~ matabotropni receptor!
su receptor! vezani za G-proteine i deluju preko lInutarce GAMA-AMINOBUTERNA KISELINA
lijsklh drugih glasnlka.
Kanali, koje kontrolisu NMDA-receptori, veoma su propu GABAje glavni inhibitomi transmiter u mozgu. U kicmenoj
stljlvl za Ca2+ a blokira ih Mg2+. moZdini i mozdaf!0IP> stablu je vrlo vazan i glicin.
l' , ''''~\I'
AMPA i kainatni receptor! ueestvuju u brzoj ekscitatornoj ,,';(tAJ Cltf,_,'':~~;J\t:.~$;)' .
igraju slofeniJu ulogu 1I kontroU sinapticke piasticnostl GABA se pojavljuje u tkivu mozga, ali ne u drugim tkivima
(npr. dugotrajna potencijacija). sisara, osim u tragovima. U mozgu, narocito je zastupljena
U kompeUtlvne antagoniste NMDA-receptora spadaju (oko 10 Ilmol/g tkiva) u nigrostrijatnom sistemu, au nes
AP5 i druge eksperimentalne supstance; jonske kanale to nizim koncentracijama (2-5 jl11lo1/g) javlja se sirom sive
u sastavu NMDA-receptora blokira .diz.ruill;lli11 na isti na mase.
cln kao I halucinogeni lekovi.k.etamin i fenciklid!l}, GABA nastaje iz glutamata (stika 32.1), delovanjemAe ""'-""w'PJ,,,
kvitama. Procenjuje se da GABA 81uzi kao transmiter U oko modulatome supstance kqje deluju na GABA~receptore prj
SABA-RECEPTORI:
STRUKTURA I FARMAKOLOGIJA
Sheno g]utamatll i nekim drugim transmiterima u eNS, CiA inhibitomi sinapticki potencijal u vecini sinapsi u CNS. Ove
BA deluje na dye razlieite vrste receptora, od kojih je jedan materije BU mocno orude u eksperimentima, ali nenlaju prj
ri (videti Mehta and Ticku, 1999) pril),adaju istoj klasi kao i tic~~ dejStvo (videti Poglavlje 36), ,.elekti:\lnu~"pQt.enciraju
nikotinski holinergicki recoptori. Oni BU pentameri, od kojih efekte,,9@:t\11Jl 9Af?A", receptore._Y~zuju se savelikilUJlfi","
se vecina sastoji od tTi razlicite podjedinice (u, p, 1'), od ko ",l1iMom"za."spore9IlP, m~t:()(''1J~m:Q~lj~~Qpinll.ki r~c.eP1Qr"),
jih svaka postoji u tri,dosest molekulskih podtipova, tako n~QAJ?AAJeC;eptorima, tako"dajevezivanje GABAola.kSa
da BU, mogu6nosti permutacija prakticno bezbrojne -- poznat '"110 (facilitacija), anjqllo ago.nis~i9~QdejstvQwjaCano. Stu~,
model heterogenosti Gos uvek bez poznate funkcije), tipican ,,4Jj"e,.s::tr~~~m1;>in!lim.hn GABAA~receptorit;l1apok,AA!lle !ill
za receptore za neurotransmitere. da jezaosetljivostna benzodiazepine odgovoran m~li dec
tori su brze postsinapticke inhibicije, pri cemu je kanal se stitutivne akti-vnos1:i.(vldeti Poglavlje 2) tib veznih 1Il,~taj
lektivno propustljiv za CI-. Zbog toga ~to je ekvilibrijumski njihovu oS7tljivost na benzodiaz~pine. Sedativnrbe~zodia
membranski potencijal za CI- obicno negativan u odnosu na 'zepllli, kao'~to je ,dlazepam, su agonisti (t!.~~~ilLq~XQ
mirovni potencijal 6elije, povecanje propustljivosti za CI- hi ~ABA), dok su .analozi konvulziva, kao lito je npr. t1J!.!!!9~
GABAs-receptori su lokalizovani pre- i post-sinapticki, Modulatori koji tak04e potenciraju dejstvo GABA. ali
i veoma podse6~ju na metabotropne glutamatne receptore. sa mestom delovanja koje je manje prouceno nego u slu~ju
Klol1iral1i su ] 997. godine, a za njih je neobicno to da su oni benzodiazepina (oznaceni kao 'Imodulatori kanala" na slid
u stvari dimer, koji se sastoji oddve ra,zlicite subjedinice (vi 32.4), uklju/!uju ostale depresore CNp,,,kao ~to su npr~kBl.::;
deti Poglavlje 3). Oni svoje dejstvo ispoljavaju inhibicijom y,~!"~!;!~,,~videti PoglavIJe36)InEi2~.xmi!i~, !i~,~'!!l!WJlleJL
voltaZnih kaJcijumskih kanala (smanjuju6i tako oslobadal1je .' (videti Lambert et aL, 1995) su materije naHk steroidnim
transmitera), i otvaranjem kalijumskih kanala (smanjujuCi horrilonima, ali koje ne deluju na uobicajene intracelularne
tako postsinapticku ekscitabilnost), pri cemu ova dejstva na steroidne receptore. Zanimljivo, oni obuhvataju metabolite
staju usled inhibicije adenilat ciklaze. progesterona i androgena koji nastaju u nervnorn sistemu i
Veruje se da su se glutamat i GABA, kao i njihovi recep imaju fiziolo~ku ulogu. Sintetski neurosteroidi, leao ~to je
tori, razviliveoma rano u evoluciji, pa verovatno predstavlja J}J~!e..I!!~.il~m.':!'Lb2m.l:JJl~iit~.tiA\\tl,t~U'AJPoglavlje
ju dostojanstvcne plemice od kojih su Se tek kasnije razvili 35). Jos jedan navodni endogeni modulator GABA~ergillke
skorojevici, kao sto su neuropeptidni receptori. transmisije je peptid, inhibitor vezivanja diazepama (diaze
pam-binding inhibitor- DBI) koji se javlja u mozgu i najo1f
GABAA-receptori podsecaju na NMDA-receptore i na njih blokirajuci tako postsinapticki inhibitomi efekt GABA. Ne
jedno iii vise moduiatornih mesta ra, pretpostavljalo se da supstance sliene GABA mogu biti
GABAA-receptori su mete za nekoliko vaznih lekova sa cen je mnogo Jipofilnih anaioga GABA, medu kojima je i baklo
tralnim dejstvoin, poput benzodiazepina, barbiturata i neu
Zanhnljivo, pokazano je na transgenim zivotinjama kojima je
Nedavno je otkrivena i treca kla5a, GABAc (videti Bonnann, uklonjen gen (knock-out) za odredenu podjedinicu GABAA-recep
2000). Veoma podsecaju na GABA,(receptore po svojoj strukturi tora, da se anksioliticki i sedativni efekti benzodiazepina mogu
i funkciji. GABAc-receptori su sastavljeni od razliCitih familija su razdvojiti u smislu njihovih molekulskih ciljnih mesta (videti Ru
bjedinica (nazvanih p), i imaju neznatno razlicite fannakolQke oso dolph et aI., 2000), 8to predstavlja otkrice sa znaeajnim impHkacija
be.n0stL Njihov funkcionalni znaeaj je za sada nerazjanjen. ma na razvoj poboljsanih anksiolitickih lekova. _4._7._..1",_~__.. ,
1I.1(;[)\l1I.1I SISTEM
/' "\
Tabela 32.2 Svojstva receptora za Inhlbltorne aminokiseline
GABA, gama-aminobutarna kisalina; OBI, inhibitor vezivanja diazepama; ipsp, inhlbitorni postsinaptickl potancijal
./
fen, pronaden 1972. godine. Za razliku od OABA, baklofen rone i interneurone, 011 izaziva inhibitornu hiperpolarizaciju
ima mali postsinapticki illhibitorni efekt, a njegovo dejstvo koja se ne razlikuje od inhibitomog sinaptickog odgovora.
ne moze se spreciti bikukulino11l. Ova otkdca dovela su do StrihniJl (vided PogJavljc 41) je konvulzivni otrov kQji delu
identifikaeije GABAg-reeeptora, eiji je baklofen sclektivni je uglavnom na kicmenu mozdinu i blokira kako sinapticld
agonist (vic1eti Bowery, J 993tJ!ak1ofel1~se.ko.t:isj;LzaJe.ec" inhibitorni odgovor, tako j reakciju na glicin. Ovo, zajedno
nje~1:l.~sticitetlt !.Sr9flgiQPo'(emeaja ske1etlle lTI1,IskuiaMe. sa direktnhn mcrenjcm oslobadanja glieina U odgovoru na
(Poglavlje 36). nel'Vnu stimulaeiju, pruza jak dokaz za njegovu fiziolosku
Kompetitivni antagonisti GABAs-receptora uklj ucuju iz transmitersku ulogu. Beta-alanin ima fannakoloske efekte i
vestan broj eksperimentalnih agensa (npr. saklofen) i potent model distribueije vrlo sHcan glieinu, ali se njegovo dejstvo
nije supstanee, koje lakse prolaze krvno-moZdanu barijeru ne moze spreeiti strihninom.
(npr. CGP 35348). Eksperimenti na zivotinjama pokazaH su Illhlbitorni efekat glicina sasvim se razlikuje od njegove
da ova jedinjenja isp9'ljavaju sarno blage efekte na ftmkeiju uloge u faeilitaelji aktivacijc NMDA-reeeptora (videti str.
eNS-a (za razliku odnakihkonvulzivnih efekata GABAA-all 466).
tagonista). Paradoksalno, najvazniji registrovani efekt bilo Glieinski receptor podseea na GABA A-receptor; rec je
.Ie antiepileptieko dejstvo, posebno u animalnim modeIima o multimernom reeeptorskom (ligand-zavisnom) hloridnom
absansa (videti Poglavlje}6), zajedno sa poboljsanim kogni kanalu. Kloniranjem je identifikovano vise podtipova ovog
tivnim sposobnostima. Ostaje da se vidi da Ii ee se te supstan reeeptora, a identiftkovane su i mutacije ovog receptora kod
ee pokazati pogodnim za terapijsku primenu. nekih urodenih neuroloskih poremecaja sa spazmima misiea
i pojaeanim refleksima. Ne postoje terapijska sredstva koja
deluju modifikovanjem glieinergicke transmisije. Tetanusni
GLlCI~ toksin, bakterijski otrov, sIican botulinskom toksinu (Po
glavlje 10), deluje selektivno d~weRi oslobadanje glicina
Glicin je prisutan u velikoj koncentraciji (5 f.l11loVl) u sivoj iz inhibitornih interneurona 11 kicmenoj moZdini, uzrokujuci
masi kicmene mozdine. Jonoforetski primenjen na 11l0toneu pojacanje refleksa i jake misiene spazme ("trizmus").
ceptors. Neuropharmacol37: 187-204 (Pregled koji daje molekulsku i ity: mUltiple forms and mechanisms. Trends Neurosci 16: 521-527
JunkcionaJnu inJormar.:iju 0 ovim receptorima) Mehta AK, Ticku M K 1999 An update on GABA. receptors. Brain Res Rev
Bliss T V P, Collingridge G L 1993 A synaptic model of memory: long-tenn 29: 196-217 (Koris/an pregled molekulskih i farmakolo.Ykih karakJeri
potentiation in the hippocampus. Nature 361: 31--38 stika GABAA-receptora)
Bonnann J 2000 The ABC of GABA receptors. Trends Phannacol Sci 21: Myers S J, Dingledine R, Borges K 1999 Genetic regulation of glutamate
16-19 (Dislrusiia 0 navodnom GABAc-recep/oru, u ovoj Jazi ugJavnom receptor channels. Annu Rev Phannacol Toxicol 39: 221-241 (Pregled
taksonomska rasprava) nalaza na transgenim mi.vevima sa poremecenim glutamatnim reCI~ptil
Bowery N G 1993 GABAB receptor phan1l8cology. AmlU Rev Pharmacol rima)
ToxicoJ33: 109-147 Nicoletti F, Bruno V, CopaniA, Caasabona G, Knopfel T 1996 Metabotropic
Conn P J, Pin J-P 1997 Pharmacology and functions of metabotropic gluta glutamate receptors: a new target for the therapy ofncurodegencl'alive
mate receptors. Annu Rev Phannacol37: 205-237 disorders'! Trends Nellfosci 19; 267-271
Cotman C W. Kahle J S, Miller S E, Ulas J, Bridges R .1 1995 Excitatory Rudolph U, Crestani F, MOhler H 2001 GABA A receptor subtypes--dissect.
amino acid transmission. In: Bloolll FE, Kupfer D .l (eds) Psychop ing their phannacological functions. Trends Phannacol Sci 22; 188-194
hamlacology: a fourth generation of progress. Raven Press, New York, (Noviji podaci na transgenim ml.fevima sa izmenjenim GABA.-reccpto
pp. 75-85 rima, .flo izaziva promene eJekata benzodiazepina)
Danysz W, Parsons C G 1998 Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: Seal R P, Amara S G 1999 Excitatory amino acid transporters: a family ill
physiological significance and possible therapeutic applications. Phar flux. Annu Rev Pharmacol Toxicol39: 431-456 (Pregledan radkoji po
macol Rev 80; 598-659 (l1?oma vaian pregled kaji seJokusira uglav kriva mo/ekulsKe I fizioJo.fke aspekte g/ulamalnih Iransportero)
nom no glicinslru modulaciiu NMDA -reeeptora) Takahashi M, Billups B, Rossi D, Sarantis M, Hamann M, Attwell D 1997
Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis S F 1999 The glutamate recep The role of glutamate transporters in glutamate homeostasis in the
tor ion channels. Phannacol Rev 51: 8-61 (lserpan pregJed koji seJo brain. J Exp 8io1200: 401-409
kusira na molekulrke aspekte, sa sekcijom 0 potencijalnim terapijskim Trist D G 2000 Excitatory amino acid agonists and antagonists: phannacol
primenama) ogy and therapeutic applications. Phann Acta Helv 74: 221-229.
- Funkcionalni aspektL.475 .
UVOD
Doparnln 476
.;;".'O<>ptsrriinerglckl put~vli.lCNS Monoamini su bili prvi identiflkovani transmiteri u CNS.u.
~~ppmlnSld receptori477 Sredinom ~ezdesetih godina prolog veka ("monoammske
- Funkcionalnl aspekti478,' godine"), uspesna kombinacija neurohemije i neurofarmako
logije dovela je do viSe Zna~ajnih otkrlca u vezi sa delova
5-Hldroksltrlptamin' 4$() '.
njem neurotransmitera i moguCno~cu odredenih lekova da
-Serotonlnskl putevl.uq\jS 481
uticu na taj sistem. Monoamini se razlikuju od aminokise
-5-HTreceptorl 481
linskih transmitera opisanih u Poglavlju 32, poto su Ioka
- FunkClonalni tlspektl481
lizovani u maUm skupinama neurona Cija su 6elijska tela u
Acetlhc,lin 483
, .. !", ", ,-,.'
mozdanom stablu i bazi velikog mozga i projekcijama ka
-'Holinergickl putevluCNS 476 kori i ostalim delovima mozga. Ovi neuroni koji sadrze ami
-Holinerglcklreceptori 477 ne funkcionisu bo "modulatomi aero soli" i veoma dobro
-FLlnkqlQnalnCospektl 478. su povezani sa oblicima ponaSanja viseg Divoa (npr, stere
otipno ponaSanje udruZeno sa poveeanom dopaminskom
PUtinl485
aktivno~6u, videti dalji tekst), vise nego sa lokalizovanom
. Hlstamll1:485 . ', sinaptickom ekscimcijom iii inhibicijom. Druga vafua klasa
Ostali mectlJatori u'CNS~u 485. medijatora CNS, neuropeptidi, opisani su u Poglavlju 13, a
- Melatonin 485 informacije 0 speciflcnim neuropeptidima mogu se naei u
- NO (azot oksld) 487 Poglavljima 26,27,29 i 40.
Mada dosta znamo 0 razliCitim medijatorima, njihovim
- LipidnimediJatorl488
receptorima i efektomim mehanizmima koje kontrolisu na
Zavrsna porl!ka 488 eelijskom nivou, kada opisujemo njihove efekte na funkci
ju mozga prelazhno na relativno nepreciznu terminologiju
- psihofarmakolozi ee verovatno zameriti za takvo potce
njivanje sofisticiranosti njihovih merenja - kao ~to je "mo
toma koordinacija", "pobudenost" ("arousar'), "slabljenje
kognitivnih sposobnosti", "eksplorativno ponasanje" itd.
PREGLED Jaz izmedu ova dva nivoa razumevanja (na to se odnosi
"provalija", pomenuta u Poglavlju 31) i dalje fmstrira nase
U ovom poglavlJu razmatracemo razliclte transmite nap ore da povezemo dejstvo leka na molekularnom nivou
re, blohemijske clkluse I.! koje Ill.! ukljuceni, kao ire sa njegovim dejstvom na terapijskom nivou. Upotreba anti
ceptore. funkcionaini aspekti transmitera tckode 51.! sense-oligonukleotida i transgenih zivotinjskih modela da
nClnacen!. Glavni "cminskl" transmiteri u central nom se suprimira aktivnost odredenih gena, masovno se koristi
nervnom slstemu: dopamin, 5-hidroksitrlptomin (S-HT) da bi se razjasnila funkcija pojedinih receptora i transpor~
i acetllholln, opisan! 5U I.! ovom poglavlJu, sa kracim tera u smislu sveukupnog ponasanja (videti Wei, 1997; Si
prlkazom ostollh medijatora kao sto 5U histamin. pu bley, 1999). Vise detalja 0 sadrzaju ovog poglavlja mOZete
rln! i melatonin. Nedovno, pojovili su sa nek! afipicni naei u slede6im radovima: Cooper et aL (1996) i Nestler et
74 mediJ~1ori. kao sto 5U O%ot oksid (Poglavlje 14) i lipldn! al. (2001):
NORADRENALIN
Ostali noradrenergicki neuroni leze veoma blizu LC u i cija se neuralna aktivnost moZe meriti implantiram j(
ponsu i meduli. Aksoni iz ovih cel~ia inervi~u hipotalamus, trodama. LC neuroni su neaktivni tokom sna, a njihm.
hipokampus i osmic delove prednjeg mozga, a takooe se nost se povecava tokom budenja. Preteci iIi nepoznaL (1
projektuju i na cerebelum i kicmenu moZdinu. Pored toga, lusi za budenje dovode do ekscitacije ovih nemonllo
postoji i manja gtupa adrenergickih neurona cija neuronska efikasnije nego neki poznati stimulusi. Supstance slie
tela leze vise ventralno u mozdanom stablu. Njihova nervna fetaminu, koje oslobadaju kateholamine u mozgu, p<n
vlakna pruzaju se do ponsa, medule i hipotalamusa, i otpusta ju budnost, paZnju i eksplorativnu aktivnost (mada, u
ju mnogo cesee adrenalin nego noradrenalin. 0 njima se zna slueaju, reagovanje nemona LC je :r..apravo smanjeno, r 11
mnogo manje u odnosu na noradrenergiCke neurone, a veru mehanizma negativne povratne sprege, videti Poglavlj,
je se da igraju vaZnu ulogu u kardiovaskularnoj kontroli. Postoji veoma bliska veza izmedu raspolozenja i
budnosti (pobudenost - arousal); tako, npr., depresivn
be su obicno letargicne i neosetljive na spo~jne stln
FUNKCIONALNI ASPEKTI Kateholaminska hipoteza afektivnih poremecaja (vi<' )
DelujuCi na pojedinacne neurone, noradrenalin uglavnom iza glavlje 38), sugerise da depresija nastaje kao r~zultf,
ziva inhibiciju, koja je u velikom broju slucajeva uzrokovana cionalnog deficita noradrenalina u odredenim partij(;L .,)
aktivacijom p-OOrenoceptora, preko mehanizma akwnulacije zga, dok sa dluge strane, manicna stanja nastaju kao . at
cAMP. U nekim situacijama, noradrenalin ipak ispoljava eks njegovog povecanja. Ove tvrdnje ipak i dalje ostaju ou
citatomi efekt, preko 0.- iii ~-adrenergickih receptora. kontroverzi, i neka dalja istrazivanja ukazuju da 5-hi(1 "'"S)
triptamin (S.HT) moze imati vamiju ulogu od noradremllina
._------- ,
u odnosu na raspolozenje.
Cesto, zivotinje kojima je eksperimentalno uklonjen odredeni
gen (,,knock-out"), ili ne mogu da. prezive iIi izgledaju iznenaduju
6e normaine, pre svega zato Mo kompenzatomi mehanizmi mogu Regulaclja krvnog prltiska
da nadoknade deficit; nijeda.n od tih ishoda ne p~a informacije 0 Uloga kako centralnih, tako i perifernih noradrenergickih si
pQe:;LAVl.,JE4:NERVNI SISTEM .
ciju uticu. Funkcije ovih sistema bice objasnjene kasni DOPAMINSKI RECEPTORI
je. Takode postoji mnogo lokainih dopaminergickih in
Farmakoloskim i biohemijskim metodamautvrdeno je posto
temeurona u drugim delovima mozga, kao i u retini.
janje dva tipa dopaminskih (dopaminergickih) receptora, D)
(povezani sa aktivacijom adenilat ciklaze), i 02 (povezani
sa inhibicijom istog enzima). Gensko kioniranje otkrilo je
nove podtipove (OtOs)' (za vise detalja, videti Jaber et al.,
1994, Seeman and van Tol, 1996). Tako sada, originalna DI
Nigrostrijatni familija obuhvata 01 i 0 S, a 02 Jamilija se sastoji od D2,
put OJ i 04 receptora (videti tabelu 33.1). Kasnije su otkrivene
dute iIi krace forme 02 receptora, nastale razlicitim spaja
njem delova iRNK (splicing), kao i pojava genskog polimor
fizma, naroCito kod 04 receptora (videti dalji tekst). Svi ovi
receptori pripadaju tzv. transmembmnskim receptorima ve
zanim za G-proteine, opisanim u Poglavlju 3, a mehanizmi
prenosa signala (transdukcioni mehanizmi) idu preko akti
vacije adenilat cikIaz~ l/ili hldro1ize fosfolipida uz konl:rolu
kalijumskih i ka1cijumovih kanaIa, oslobadanja arahidonske
kiseline itd., i veoma Stl slicni mehanlzmima kod osta1ih re
ceptora. U mozgu se javljaju u posebnim podrucjima, koja
se ipak preklapaju. 1 receptori su najrasprostranjeniji u pod
DOPAMIN rucjima koja primaju inervaciju od strane dopaminergickih
nervnih v1akana (C01pUS striatum, limbicki sistem, talamus
i hipotalamus: slika 33.3), kao i 02 receptori koji se poja
vljuju u hipoflzi. 03 receptori javljaju se u limbickom siste
mu, ali ne i u strijatumu. S obzirom na to da antagonisti
Sllka 33.3 Dopamlnski putevi u mozgu (ertez kao i
dopaminskih receptora, kor~Ceni kao antipsihoticki lekovi
na slle! 33.1). Hipofiza (P). Inervlsana dopaminergiCklm (Poglavlje 37); duguju svoje dejstvo efektima na mezo1im
vlaknima Iz hipotalamusa (Ac. nucleus accumbens; dru bicki sistem, ali cesto izazivaju motome nefeljene efekte
ge skraceniee kao na silei 33.1). blokadom receptora u strijatumu, postoji zainteresovanost
za ciljarii uticaj na 0) i 04 receptore da bi se izbegJi ovi ne
zeljeni efektL 04 receptor mnogo je slabije zastupljen, i to 477
~~~--.--
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Funkcija dopaminergickih puteva grubo se moze podeJiti
na:
1I!Q1:9J.n!l.kontmhU:nigrostr4jatnLsis~~
efekte na ponasanja(mezolillll1icki
stenilY~ "",,~, ''''''''.< .".,,-
',<"'-'"
mezokortikalni
"
si
...,,."_ _' __''
" "~,, "'" '" '''M~~,,,
'endo.hhm kontrpluJ.IDb,etohipotiznisistem)~
__
,."_,.p"_'''-''-''''=~-''''"'''~'Y,,,.r~'---- ''c_'
I'
TabeJa 33.1 Oopamlnskl receptorl
Funkcionalna
0, tip 02 tip
uloga
Oistrlbuclja
0, Os O2 03 04 I
Korteks Budenje. +++ - ++ - +
raspolozenje
slstem stereotiPrP
ponasanje .
kontrola
prednji rez:anj
hipofize
Agonist!
Dopamin + (mala + (mala + (velika + (velika + (velika
Antagonlsti
Sulpirid - +++ ++
Klozapin + + + + ++
"
~oje inhibiraju noradrenergicni sistem. Ovi motomi poreme nim dopaminergickim putevima. Postoje neki dokazi (videti
caji kod pacova izazvani amfetaminom verovatno odraZavaju Poglavlje 37) da je shizofrenija kod ljudi u tesnoj vezi sa do
hiperaktivnost u nigrostrijatnom dopaminergickom sistemu. paminergicnom hiperaktivnoscu, ali su poku~aj i detekcij ebi
Amfetamin takode izaziva i opte povecanje motorne ak hejviomlnih efekata dopamina kod zivotinja, koji mogu biti
tivnosti, koje se moze meriti, npr., elektronskim brojacem u vezi i sa simptomima shizofrenije kod ljudi, uglavnom bili
frekvence prelaska pacova sa jedne strane mernog kaveza bez uspeha. Dugotrajno davanje amfetamina nekolicini paco
na drugu. Ovaj efekt, za razliku od uobicajenog ponaanja, va unutar veee zajednice, izaziva razlicite tipove poremece
po svemu sudecije u vezi samezolimbickim i mezokortikal ne socijalne interakcije, ukljucujuci povlacenje i agresivno .4_~7. 9.~_..._~__
SIS1EM
ponaSanje, ali je veoma tesko kvantifikovati ovakve efekte, dojki i laktaciju, cak i kod muskaraca. Bromokriptin je ago
iii ustanoviti njihovu vezu sa shizofrenijom kod !judi. nist dopaminskih receptora koji se u klinicke svrhe korlsti za
Amfetamin, kokain (koji deluje inhibicijom dopamin sllprimiranje sekrecije prolaktina kod tumora hipofizc.
skih transportera, Poglav~je 9) i druge sup stance koje iza Kod zdravih pojedinaca dopamin poveeava oslobadanje
zivaju zavisnost (Poglavlje 42) aktiviraju mczokortikalne hor111ona rasta dok, paradoksalno, bromokriptin inhibira ei(
dopaminergicne puteve "nagradivanja", koji igl'aju vainu cesivl1u sekreciju hormona rasta, Cija je posledica akrome
ulogu u zavisnosti od lekova. lzgleda da je glavni receptor galija. Zbog toga ima korlstan terapijski efekt, ukoliko se
kojije odgovoran za to D,; transgeni misevi bez D,-recepto primeni pre nego sto dode do prekomemog rasta (videti Po
ra ponasaju se demotivisano, sa smanjenim unosom hrane i glavlje 27).
neosetljivoscu na amfetamin i kokain (videti Sibley, 1999).
Povracanje
Neuroendokrina funkcija Farmakoloska istrazivanja ubedljivo pokazuju da dopami
Tuberohipofizni dopaminergicni putevi (videti sliku 33.3) nergicni neuroni imaju vawu ulogu II nastajanju mucnine i
ukljuceni BU u kontrolu sekrecije prolaktina. Hipotalamus Iu povraeanja. Gotovo svi agonisti dopaminskih receptora (npr.
ei razlicite medijatore (uglavnom male peptide; videtj Pogla bromokriptin) i drugi lekovi koji povecavaju oslobadanje do
vlje 27) koji kontrolisu sekreciju razlicitih hormona hipofi pamina u mozgu (npr.~ videti Poglavlje 34) izazi
ze. Jedan od njih, koji inhibira oslobadanje prolaktina, jeste vaju mucninu i povracanje kao neiteljene efekte, dok mnogi
dopamin. Ovo je od izuzetne klinicke vaZnosti. Mnogi antip dopaminski antagonisti (npr. jenotiazini, ,~~,
sihoticki lekovi (videti Poglavlje 37) blokadom Dz-receptora Poglavlje 24) imaju antiemeticko dejstvo. D 2"receptori se
povecavaju sekreciju prolaktina i mogu izazvati povecanje mogu naci u meduli (hemioreceptoma okida<:ka zona), nee
stvuju u inicijaciji povracanja (Poglavlje 24), a pretpostavka
je ida posreduju u ovom procesu.
5-HIDROKSITRIPTAMIN
.' pqps""in.u eNS Lokalizacija i uloga S-hidroksitriptamina na periferiji opisa
na je u Poglavlju 12. Interesovanje za 5-hidroksitriptamin
. 'Oopamin iei neurotransmiter i prekursor noradrenalina.
2
, 0 I 04 receptor! povezani sa njenom inhibicijom, a
3
Ve6in~OZnatih funkcija dopamina povezana je sa recep ,
u neurone, konvertuje se pomoeu triptofan hidroksilaze do
},5-hidroksitriptofana, a onda se dekarboksilise pomocu ne
torim 02-tl1nf.
5-RT, receptod imaju pretezno inhibitome efekte. ciji. Specificni agonisti i antagonisti ovih receptora i dalje su
5-HT}a receptori se pojavljuju kao autoreceptori na 5HT predmet istrazivanja , ali za sada su jo~ daleko od klinicke
primene.
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Precizno lokalizovanje 5-HT neurona u moZdanom stablu
vratne sprege.
Kiemena mozdina
1(. halucinacije i promene pOuManja
Slika 33.5 Putevi 5-hidroksitriptamlna (serotonlna)
2-. spavanje, budno stanje i raspolozenje
u mozgu. (Skra6enice i oznake kao na slicl 33.1) ponasanje u vezi sa ishranom
kontrola senzome transmisije 481
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
uspeha. Postoji dokaz da S-HT, kao i noradrenalin, moze biti - kontrola senzomlh puteva, ukljui:ujuCi i noclcepclju I
je upotreba triptofana s ciljem poveeanja sinteze 5-HT u le- ' 5-HT mo~ da Ispolji inhlbitome III ekscltatQme efekte na
cenju depresije, dala za sada nezadovoljavajuce rezultate. pojadinaenim neuronlma, delujuci pre-III postsinaptlokJ.
Osnovni podtipovl receptors (videtl1abelu 12,1) u ONS
su 5.HT1a S-HT1b,
Ishrana i apetit
5-HT ld' 5-HT2' 5-HT3' Dellmieno Ja utvr(l'ena veza blhejvl
Agonisti S-HT 1a, kao sto je 8-0H-DPAT (8-hidroksi-2 oralnih I fiziolosklh funkcija sa ovim receptorima. Drugi
(di-n-propifarnino) tetralin),kod eksperimentalnib zivotinja, podtlpovi receptors (5-HT47 ) takode se nalaze u eNS, ali
izazivaju hiperfagiju koja dovodi do gojaznosti. Antagoni sa 0 nJlhovoj funkclJi malo .zna.
sti 5.HT2 receptora., ukljucujuCi i nekoliko antipsihotickih
lekova koji se koriste llidiliickoj praksi, takode pove6avaju
apetit i doprinose pove6anju telesne mase. Nasuprot tome,
antidepresivi koji inhibiraju preuzimanje S-HT (Ssro, vide
ti Poglavlje 38) izazivaju gubitak apetita.
_ Me, krvQ,o.gJ'lritiska j seksualna funkc.jja. Vise informacija
Senzoma transmlsija moZe se na6i u slede6im radovima: Azmitia and Whitaker
Nakon izazivanja lezija na nuclei raphe, ili davanja PCPA, -Azmitia (1995) i Cooper et a1. (1996).
kod zivotinje dolazi do preuvelicanog odgovora na nmoge Postoji nekoliko grupa lekova u klinickoj primeni koji
senzome stimuluse, One reaguju na stimulus mnogo lakSe, a uticu na serotoninergicku transmisiju. Tu spadaju:
takode i nmogo ranije razviju sposobnost izbegavanja stimu
lusa nego sto bi se to normalno dogodilo. Izgleda da normal SSRI, kao sto je fluoksetin, koji se koristi kao antidepre
na sposobnost zanemarivanja irelevantnih oblika senzomih siv (Poglavlje 38).
signala zahteva intaktne 5-HT puteve. Tzv. "cuIno uzdiza agonisti 5-HT 1d receptora, kao stoje somatriptan (pogla
nje" ("sensory enhancement") izazvano halucinogenim sup vlje 12), koriste se u lecenju migrene.
stancama delomje rezultat 5-HT antagonizma. 5-HT takode buspiron, agonist S-HT 1 receptora, koristi se za leeenje
ispoljava inhibitorni efekt l1a transmisiju u putevima kojima anksioznosti (poglavlje 36).
se prenose bolni nadraZaji kako u mozgu, tako i u kicmenoj antagonisti 5-HT3 receptora, kao stoje ondansetron, ko
mozdini, a s tim u vezi je i sinergisticki efekt izmedu S-HT riste se kao antiemetici (videti Poglavlje 24); oni su tako
i analgetika, kao sto je npr. morlin (videti Poglavlje 40). Ta de aktivni i kod animalnog modela aliksioznosti.
ko, snizenje nivoa S-HT pomo6u PCPA, iIi selektivne lezije antipsiboticki lekovi (npr. kJozapin, Poglavlje 37), dugu
nishodnib nervnih vlakana koja sadrze S-HT koja dolaze do ju svoju efikasnost delom i uticaju na 5-HT receptore.
dorzalnih rogova kicmene moZdine, antagonizuju analgetic
ke efekte mortina, dok sa druge strane, inhibitori preuzima Ulafu se veliki napori da se identitikuju lekovi koji ce selek
nja S-HT imaju suprotan efekt. ti\lno delovati i na ostale podtipove 5-HT receptora, u nadi
da ce se otkriti bolji lekovi za razlicita oboljenja CNS. Kao
Ostale uloge rezultat tib napora, nastao je veliki broj supstanci koje se ko
Ostale navodne uloge S-HT obuhvataju razlicite autonomne riste u eksperimentalne svrhe, a sarno su neke od njih posled
482 i endokrine funkcije, kao sto su regulacija telesne tempera njih nekoliko godina registrovane za klinicku upotrebu.
- '
OSTALI TRANSIYIIT\:~II MODULArQRI
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Saznanja 0 funkcionalnoj ulozi hoJinel'giekih puteva, sticana
8U uglavnom iz studija koje su proucavale dejstvo lekova ko
ji deluju slieno (mimetici), potenciraju ili inhibiraju dejstv~
acetilholina, a u skorije vrellle, i iz studija sa transgenim zivo
tinjama kojima su odredeni nikotinski receptori uklonjeni ili
Nucleus
izmenjene strukture (videti Cordero-Erausquin et at, 2000).
basalis
Osnovne funkcijekoje sepdpisuju bolinergickim putevi
rna su budnost (pobudivanje - arousal), ucenje i pameenje,
ACETILHOLIN
kao i motorna kontrola. Elektroel1cefalografski (EEG) zapi
si mogu se koristiti za pracenje stanja budnosti kod Ijudi
Hi laboratorijskih zivotinja. Stanja pospanosti i smanjene
paznje u tesnoj su vezi sa vellkom amplitudom i niskom fre
Slika 33.6 Holinerglaki putevi u mozgu. (Skra6eni
ce i oznake kao na sHcl 33.1).
kvencom EEG zapisa, koji se menja u zapis male amplitude
i velike frekvencije pri pobudivanju pod uticajem bilo kog 483
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
senzomog stimulusa. Davanje flZostigmina (reverzibilnog nik-Otinskih receptora. lpak, transgeni mi~vi kod kojib su razoren~
nikotinski receptori, ispoljavaju normalno pona!anje pri jedJmstav
inhibitora holinesreraze, koji prolazi kroz hematoencefalnu
nim testovirna rnemorije. U zaldjueku, i nikotinski i muskarinski
barijeru), izaziva pobudenost u EEG zapisu, dok, sa druge receptori mogu imati ulogu u procesima ueenja i I'ameenja, dok
strane, atropin ima suprotan efekat. Pretpostavlja se da je nikotinski receptori takode posreduju u bihejvioralnoj ekscitaciji.
holinergicka projekcija iz ventralnog dela prednjeg mozga Transgeru miSevi, kod kojih je acetilholinesteraza na po~enom
do korteksa posrednik ovog odgovora. Odnos izmedu Oyog nivou (i shodno tome pokazuju smanjenje holinergicke transmisi
odgoyora i ponasanja pomalo zbunjuje, naime fizostigmin je), ponaAaju se normalno, ali razvijaju deficit mogucnOlti ueenja
posle nekoliko meseci (Been et aI., 1995). ObjilSnjenje moga nije
kod Ijudi izaziva stanje letargije i anksioznosti, a kod paco jednostavno, pa ipak, S obzirom na to da su ovi misevi tako4e sJabo
va smanjuje eksplorativnu aktivnost, dok sa (huge strane, reagovali na muskarinske i nikotinskeagoniste, to bi Be moglo obja
atropin kod ljudi dovodi do uzbudenja i uznemirenosti, a sniti ucescem veteg broja slozenih sekundarnih efekata.
!rod pacova do pove6mja eksplorativne aktivnosti, 510 je u U~e neuronskih nikotinskih receptora u prenosu oseeaja bola
suprotnosti od onoga sto hi se ocekivalo. moze se objasniti ~jnjenicom da epibatidin, jedinjenje ekstrahova
I no iz ko!e !abe, koje je selektivni agonista ovih receptora, ima
TPostoji dokaz da holinergicki putevi. a narocito septohipokam- " snamo analgetsko dejstvo na zivotinje (Poglavlje 40) kllo i sam
pumi put, ima ulogu u procesima ucenja i kratkoirajnog pamcenja
nikotill.
(videti Hagan and Morris, 1988), Na primer (slika 33.7) miSevi
mogu biti irenirani da izvode brzi prolaz kroz lavirint u odgovoru
na zujalicu, a mnogi od njih 6e se sethi pravilnog odgovora na isti ifnacaj holinergickih neurona u neurodegenerativnim stanji
takav podraZaj i.nakon sedmodnevne pauze. Intracerebralna injek nta, kao 8to je demencija i Parkinsonova bolest, obja~njeno
dja muskarinskog agoruste, arekolina, neposredno nakon trenin
je u Poglavlju34.
ga, smanjuje procenat !ivotinja koje zaboravljliju pravilan odgovor
na podraZa] nakon ponovnog testiranja, dok sa druge strane, injek.
dja muskarinskog antagoniste skopolamina (hioscin), irna supro IZLUCENE ACETILHOLINESTERAZE
tan efekt. U eksperimentu prikazanom na slid 33.7, namemo je
uticano na ishod time sto su u arekolinski test ukIjulleni isk1ju~vo T Osim dobro poznate uloge membranskog enzima, odgovornog
mgevi koji sporije uCe (isldjul5eni su oni koji brzo uee), a treningje za bl'Zll hidrolizu acetilholina (videti Poglavlje 10), postoje broj
bio kratak:. tako da je procenat jedinki koje zaboravljaju (forgetting ni dokazi da acetilholinesteraza maze i sarna biti osJobodena pod
rate) u kontrolnoJ grupi lzl1oslo oko 70%; optimalna doza arekoli uticajem neuronske aktivnosti, naroeito u zoni ,substantia nigra i
na smanjila je tu vrednost na 15%. Test sa skopolaminom izveden da mo!e uticati na veliki broj razlil5itih procesa (videtiAppleyard,
je na miSevima koji su najbIZc i najlalcle ul5i1i (iskljucene su neus 1992, Greenfield, 1996). Ova stanovi~te, iako pomalo kontroverz
peSne jedioke). Treningje bio potpuniji, pa je procenatjedinki koje no, bazira se na rezultatima koji pokazuju da injekcija preeiicene
zaboravljaju u kontrolnoj grupi iznosio svega oko 20%, a skopo acetilholinesteraze u regione mozga 1i~ene holinergickih sinapsi
lamin je povecao tu vrednost. Nedavno je pokazano da sintetski
muskarinski agonisti mogu dovesti do delimiene iii potpune repa
racije poremecaja ueenja i pamcenja koji je kod eksperimentalnih
2:ivotinja izazvan lezijom seprohipokampusnih holinergiekih pute Acetllholln u CNS-u
va. Skopolamin takode smanjuje sposobnost pamcenja kod Ijudi i
izaziva amneziju ako se koristi u preanestetickoj medikaciji. Niko o Procesl sinteze, c:uvanJa j oslobadanja acetllhollna u
tin povecava budnost, a takode moZe da poboljSa procese ucenja j CNSu u osnovl au jstl kao i na perlferlji (Poglavlje 10).
pamcenja, kao i veei broj razlieitih sintetskih agonista neuralnih o Acetllholin jelroko rasprostranjen unutar CNS-a, a naJ
1
J Arekolln
(nmol)
Skopolamin
(nmol) ~I odaJilJu difuzne projekcije ka veclni struktura u prad
njem mozgu, ukljueujuci ikoN velikog mozga
::l
'(i'i'
=>
80 . 4.2
31
62 ~ - septohlpokampusna projekcija
~ - kratki interneuroni u.,striiatymu I regionu ..JJJJ.CIefJ6-fl6
0
~
.0
ro 60
N
<ll o Neke neurodegenerativne bolest!, a narot':ito demenelja
0' 16
i Parkinsonova bolest (vldati Poglavlje 34) pracene su
""
:!2
t:
40
8 poremeeajima u holinergiCkim putevlma.
1'#. 20
o Lnikotlnski i musk!i!rinski holinergic:ki receptori nalaze se
HISTAMIN . . .
PURINI
Histaminje prisutan u mozgu u mnogo manjoj kolicini nego
Kako adenozin, tako i ATP, deluju kao transmiteri iliIi mo u drugim tkivima, kao sto su koza iii pluea, ali je njegova
dulatori u eNS (za vise informacUa videti Dunwiddie and neurotransmiterska uloga nesumnjiva (videti Brown et aL,
Masino, 2001; Robertson et aI., tOOl), kao ~to to cine ina pe 2001). Histaminergieni neuroni su ograniceni na manj e delo
riferiji (Poglavlje 12). Mapiranjeputeva njihovog dejstva je ve hipotalamusa, a njihovi aksoni sezu u sve delove mozga
tesko,zato ~to se purinergi<3ki neuroni ne mogu lako histohe "aerosolski" raspored, slieno monoaminima. Neuobicajeno
mijski prepoznati, ali je sigumo to, da adenozin predstavlja je to sto nema posebnog mehanizma za preuzimanje histami
veoma rasprostranjen neuromodulator. dokATP ima vise spe . na vee se njegovo dejstvo prekida enzimskom metilacijom.
cifienih uloga, i kao brzi transmiter,'i kao lokalni modulator. Histamin deluje na tri tipa receptora (H I_3, Poglavlje 15),
Adenozin nastaje intracelulamo 1Z ATP-a (videti sIiku koji su svi, po gradi, receptori spojeni sa G-proteinom, a Z8
12.4). Ne deponuje se u vidu vezikula, vee se uglavnom 0510 stupljeni su u vecini moManih regija. HI receptori su uglav
bOOa pomoeu nekog nosaea. S obzirom na to da intracelular nom lokalizovani postsinaptieki i izazivaju ekscitaciju, H2
na koncentracija ATP (nekoliko milimo1a po litrU) u rnno i H3 receptori su inhibitomi, odnosno pre- i postsinapticki,
gome prevazilazi adenozinsku, konverzija malih kolieina H3-receptori su inhibitomi autoreceptori na neurollima koji
ATP-a ima za posledicu poveeanje koUeine adenozma. ATP oslobadaju histamin.
se na1azi smesten u u vezikn1ama, a oslobada se procesom ,. Kao i ostali monoruninski transmiteri, histamin ucestvuje 1:1 vi
egzocitoze, kao uobieajeni transmiter, ali se takode moze se razlicitih funkcija eNS. Oslobadanje histamina prati poseban
cirkadijani model, pri kome neuroni bivlljl1 aktivni preko dalia, a
oslobadati iz eelija pri osteeenju tkiva, kada se oslobodeni neaktivni noeu. Htreeeptori u korteksu i retikularnom aklivacio
ATP brzo pretvara u adenozin (slika 12.4). Ove osobenosti u nom sistemu doprinose pobudenosti i budnosti, dok antagonisti HI
metabolizmu adenozina ukazuju da on pre svega ima u10gu receptora izazivaju sedaciju (videti Poglavlje 15). Ostale funkcije
koje se pripisuju histaminu odnose se na unos hrane i vode, termo
kao sigumosni mehanizam, koji stiti neurone od osteeenja u
fcgulaciju itd., ali su daleko mnnje ispitane.
slucajevima ugrozenosti njihovog opstanka, kao sto su ishe
mija iIi mehanieke povrede.
Kao sto je pomenuto u Poglav1je 12, adenozin ispolja
va svoje dejstvo preko receptora vezanih ZlJ G-proteine (sa
receptorskim podtipovima AI' A2 i A), dok ATP deluje na
Sada prelazimo sa udobne neurofannakoloske teritorije "kla
P 2-receptore, pri eemuje Plx receptorski (ligand-;zavisni) ka
sienih" monoamina u neka pograniena mesta, na granici Di
tjonski kanal, a PlY vezan za G-protein. Pzy"receptori izaziva
vljeg zapada. U ovoj oblasti, korisnih lekova je jos malo i
ju pretezno inhibitome, dok su P 2x receptori - ekscitatomi,
nisu na vidiku, pa ukoliko yam je glavna briga primenjena
izazivajuci pre- j postsinaptieke efekte u rnnogome isto kao
fannakologija, mozete bezbedno preskoCiti deo koji sledi i
i nikotinski receptori. Svi ovi tipovi receptora su manje iIi
sacekati nekoliko godina da se tlspostave red i zakon.
vise zastupljeni u mozgu.
Preovladujuce dejstvo adenozina i agonista adenozinskih
receptoraje inhibitomo, sto proizvodi efekte kao sto su pOGpa MELATONIN
nost, motoma inkoordinacija, analgezija i antikonvulzivna ,. Melatonin (objavio Brzezinski, 1997) je malo poznaL Sintetise se
aktivnost. Ksantini, kao sto je kofein (Poglavlje 41), koji je iskljuCivo u epifizi, endokrinoj zlezdi k~.ia igra vaznu tllogu u usta
antagonistA 2 receptora, prouzrokuje stanje budnosH i priprav novljavnnju cirkadijanih rittnova. Ova zlezda sadrzi dva enzima,
kojib nema u drugim tkivima, koji pretvaraju 5-IlT preko acetila
nosti. Razvijen je veliki broj sintetskih agonista adenozina,
cije i O-metiJacije u melatonin, njen honnonski produkt. Sekrecija
pa ti lekovi mogu biti uspesno koriseeni za tretiranje epilep melatonina (kod svib zivotinjn, bilo onih koje deluju po danu iii
sije, bolova i poremeeaja sna. U buducnosti, njihova moguca onih koje su aktivne nocu) veeaje noeu nego po danu. Ovaj ritam
primena ogleda se u neuroprotekciji, s obzirom na inhibitomi kontroliSu impulsi iz mreznjace, prcko noradrenergicnog retinohipo
talnmickog trakta koji se zavrsava u suprashijazmickomjedru u bi
efekat adenozina na nervnu ekscitabilnost i oslobadanje glu
potalamusu, regiji cesto nazivanoj "bioloski casovnik", koja generi
tamata, a to pokazuju i ekspcrimentalni modeli, ima ulogu u se cirkadijani ritam. On kontrolise fl1nkciju epifizc, ali ne direktno,
zastiti mozga kod ishemijskih stanja (videti Poglavlje 34). vee preko simpatickih vlakana koja ulaze u zlezdu. Ovaj retinalni
Malo je poznata uloga ATP kao hemijskog medijatora u kontrol~i sistem sluzi za inhibiciju sinteze melatonina kada je inten
zitet svetla veliki. Sam po sebi, on ne generise cirkadijani ritam, ali
mozgu. S obzirom na to da se brzo metabolise do ADP-a i
ga povezuje sa ciklusolll svetlo-tama. Cirkadijani Titam, ukJjucujuCi
adenozina, njegova fannakoloska dejstva su komplikovana i ritmicku sekreciju melatonina, nastavlja se i u odsustvu svetlost-ta
za razumevanje, a i broj selektivnih agonista i antagonista ma podrataja, alije njegova periodicl1ost duZa od 24 h. 485
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM .
Melatoninski receptori (kao sto vee i sami pogadate) siroko su lise, paje njegov poll1Zivotu pJazmi svega nekoliko minuta. Rekla
rasprostranjeni i postoje u vise razliCitih tipova. NajvaZniji me miranje kao sredstvo protiv umora koji prati dug let mlamjakom
du njima su tipicni receptor] vezani za G-proteine, koji se nalaze (jet lag) iii sredstvo za unapredenje radnog ueinka radnika u nocnoj
uglavnom u mozgu i mrezojaci, ali i u perifemim tkivima. Drugi smeni, S ohzirom nato da deluje na cirkadijani sat. Kontrolisanc
lip identifikovun je kao tzv receptor ;,siroce" (videti Poglavlje 3) i studije su potvrdile da melatonin, dal uve~e, moze ublaZiti lCgobe
deo je porodice intracelulamih receptora retinoinske kiseline koji prj adaptaciji na vremenske zone vet-lag). Jednokratl1ll doza IlO
l'eguHu genskutranskripclju. Trenutno veoma malo mamo 0 fi svemu sudeci ispoljava efekat resinhronizaeije fizioloskog sekre
ziololkim procesima kontrolisanim ad strane meJatonina, uprkos tomog ciklusa, jako za sada to nije u .potpunosti razjanjeno. Prj
inlenzivnim istraZivanjima u ovoj oblasti. tome, javlja se ose6aj pospanosti, pa doJazi do izvesnih neslaganja
Koriseenje melatonina u medicinske svrhe uglavnom se srnatm ne u pogledu njegove uJoge kao sredstva sa znacajnijom prednosctl U
kom vrstom pomodarstva "altemativne medicine", mada postoji odnosu na konvencionalne bipnoticke lekove (videt! Poglavlje 36).
nekoliko strogo kontrolisanih studija 0 njegovoj efikamosti. Oat Tvrdnje damelatonin ispoljava i neke druge efekte (npr. na raspo]o.
oraino, melatonin se dobro resorbuje, ali se isto tako i brzo metabo 2\enje, imuni status) jo nisu potvrdene.
(
I
4(:.....
Dstall transmlterll modulator! .''.).
, '.
~ " ..
..,\
'
. ~,,.-,.-
neuronlma.
recep ora, ao brzi ekscitatorni transmlter u odreoenim
U veCim kollCinama, NO prolzvod~ koji dove
putevima, i preko.~T:."~t?Q.trApnib ..r:ecePtora~ kao ~
di do neurotoi<sienosti.
~r.
J~bi,b!?ja.,flN.9S . . arnanjuje.,dugotr.ajnu"Rg!~Qgijg:)pijlJ",J..,gEl-;
Citosolni ATP je prisutan u relativno visokim koncentra
.,prEl.~iju, y~ro\lalno. zato. stQNO.fur;lkciQlli~.e/kaQ,P9~tli!tni
cijama i moze se osloboditl dlrektno ukoliko je funkclja
glasnik. InhiblciJIjI nNOS takode stili mozak od oAte6enja
neurona ugrozena (npr. kod mozdanog udara).
'priftkom ishemije(pokazano na zivotinjskim modelima}.
Oslobodeni ATP se brzo pretvara u ADP, AMP I adeno
Ugljen-monoksid poseduje brojna svojstva nallk onlma ko
zin.
...-Ja-lma-.NQj takode moze delovati kao neLmadijatot
.~..._.i'''' .-~._~ _~_
Adenozln se ne skledlstl u vezikulama ve6 se oslobada ---
&86
OSTALITRANSMITERII..M0.DUi.AtG.RI
na NO. Stavise, on je neorganski, toksicni gas, a nikako vr toga zajednickog sa NO (videti Verma et a1., 1993, Baraiiano et al.,
sta molekula na kakve smo navikli. Medijatorska funkcija 2001). Neuron! i druge celije sadrZe hem-oksigenazu -- enzim odgo
NO, a verovatno i ugljen-monoksida (CO) je danas dobro voran za s!vanmje CO, i CO takode ak!ivira gvauila! ciklazu.
objdnjena (videti Bredt and Snyder, 1992, Vincent, 1995, Uloga CO kao medijatora u CNS je manje razjasnjena, ali postoje
membrane, a njegovo dejstvo nije 8trogo lokalizovano. Nje stvuju u procesima transdukcije.
gOY polu~ivot u mnogome zavisi od hemijskog okruZenja, i Nesumnjivo, tek treba identiftkovati druge funkcije NO i CO u'mo
krece se od nekoliko sekundi u mi, do nekoliko minuta u zgu. Do novih terapijskih pristupa moze se doei usmemvanjem na
nekim tkivima. Prisustvo superoksida, sa kojim NO reaguje pojedine korake u sintezi i putevima prenosa signala ovih neoeekiva
kratkim intemeuronima tako, i u dugim neuronima, kao u (uglavnom prostaglandine, leukotriene i RETE - hidroksieikosate
skoro svim delovima mozga, sa znacajnim koncentracijama traenoicne kiseline; videti Poglavlje 15) i ligande endogenih kana
u cerebelumu i hipokampusu. Javlja se i u telima celija, den binoidnih receptora - anandamide (videti Poglavlje 42), bo 5to
dritima, kao i na krajevima aksona, sto ukazuje (posto se ulogu, mada na~e znanje u ovoj oblasti nije potpuno (za pregledne
NO ne deponuje, vee se oslobada kako nastaje), da osloba clanke, videti Piomelli, 1995, Piomelli et a!., 2000), delom zato
danje NO nije ograniCeno na uobicajena mesta oslobadanja sto lma malo selektivnih inhibitora koji se mogu koristiti u ispitiva
neurotransmitera. nNOS je zavisna od kalmodulina i aktivi nju razlicitih koraka u veoma dugim hiohemijskim procesima kroz
raje porast koncentracije intracelulamog Ca2+,koji se moze 33.8 predstavlja shematski prikaz ovih razlicitih moguenosti, uz na
desiti razlicitim mehanizmima, kao sto su provodenje akei gla~avanje da je dokaz funkeionalnog znaeaja ovih pl'oeesa i dalje
su pokazale da stvaranje NO moze biti povecano usled akti Razdv~ianje fosfolipidnih lanaea, koje dovodi do produkcije arahi
vacije sinaptickih puteva, iii usled drugih pojava, kao sto je donske kiseline, odvija se u neuronitna kao odgovor OR aktivaciju
receptora od strane brojnih medijatora, ukljucujuci i neurotransmi
ishemija mozga (videti Poglavlje 34). tere. Tako fonnirana arahidonska kiselilla m~e delovati direktno
NO ispoljava svoje dejstvo na dva osnovna naCina: kao intracclularni glasnik, kontrolistlcl kako jonskc kanale, tako i
brojne segmente kaskade protein kinaze (videti J>oglavlje 3) i izazi
aktivacijom rastvorljive gvanilat ciklaze, ~to dovodi do
vajuci kako brze, tako i odlozene efekte na neuralnu funkciju. Anl
produkcije cGMP i ratnih fosforilacionih kaskada (Po hiolonska kiselina se takolte moze metabolisati do anandamida i do
glavlje 3); ovaj,;fizioloski" kontrolni mehanizam odvija eikos3noida, od k~iih neki (uglavl1om RETE) mogu takode delova
se pri niskim koncentracijama NO od oko 0,1 /lmolll. ti u istoj Cellji kao intraeelularni glasniei. Eikosanoidi mogu ispo
ljit! autokrino dejstvo preko membranskih receptora na metnebrani
reakcijom sa superoksidnim slobodnim radikalom, prj
celije. I arahidol1ska kiselina i njeni produkti naputaju 6eliju u
cemu se stvara pero~trit,.l1eOma-toksiGan.,aDjg~, ko kojoj su nastali, delujuci na okolne strukture, ukljucuju6i presinap
ji dovodi d~e raznih intracelulamih proteina; ticke krajeve (retrogradna signalizacija) i susedne celije (parakrina
ovo zahteva koncentraciju od 1-10 Ilmolll, to je slucaj signalizaeija), delujuci bilo preko receptora, bilo direktno kilo intra
celulami glasnik. Teor\jski, mogucnosti su beskrajne, ali za sada
kod ishemije mozga.
postoji svega nekoliko primera u kojima se zna da ovaj sistem igra
Postoji valjan dokaz da NO igra vainu ulogu u dugotrajnoj znacajnu ulogu. Ovde spada, pre svega, nas stari prijatelj, dugotraj
potencijaeiji i depresiji (videti Poglavlje 32), s obzirom na na potencijaeija (poglavlje 32), cija se jedna komponenta sprecava
inhibicijom fosfoIipaze A;" gde se veruje da arahidonska kiselina
to da se ovi fenomeni mogu smanjiti iIi sprechi pomocu inhi slu~i kao povratni glasnik i stimuli~e oslobadanja transmitera na
bitora NOS, a potpuno izostaju kod transgenih miseva kod presinaptickim nervnim zavrsecima. Drugi, dobro prou~eni sistem
kojihje odstranjen nNOS gen. je Ap/ysia senzomi neuron, gde se efekti razlicitih inhibitomih me- 487
POc;LAVLJE4:NERVNI SISTEM
Aufdkrini
Transmiteri ,'signall.
Modulatorl
Sllka 33.8 Moguci oblici prenosa signala preko IIpldnlh medijatora. Arahidonska klselina sa formlra preko receptorski
kontrolisanog razdvajanja membrane fosfoliplda. Dna moze imati dlrektno dejstvo - keo intrace\ulami glasnik na jonskim ka
nalima iii komponentama razlicitlh kaskada u procesu nastajanja kinaze, uzrokujuci razliCita dugotrejne i kratkotrajne efekte.
S druge strane, moie se pretvoriti u eikosanoide (prostaglandinl, leukotrieni iii HETE) iii u anandamide. HETE takode mogu
delovati direktno kao intracelularni glasnici. Svi ovi madijatori difundu]u van calije ispoljavajuCi svoJe. dejstvo na presinapticklm
zavrsecima i susednim celijama, delujuci preko ekstra-, iii intracelularnih receptora. Postoje brojni primeri za vecinu ovih obllka
prenosenja signala, ali su podaci 0 njihovoj funkcionalnoj vainost! za eNS maiobrojni. (M, arahidonska kiselina;Ana, ananda
mid; Eic, eikosanoidi; PL, membranski fosfolipidi, HETE, hidroksieikosatetraenoicna kiselina).
dijatora, koji deluju na membranske receptore, ispoljavaju kroz in modifikovati na mnogo precizniji nacin nego sto je to mo
tracelularno dejstvo arahidonske kiseline i njenih produkata.
guce uciniti farmakoloskim sredstvima, analiza ponasanja
Iznenadenje U ovoj oblasti predstavljalo je otkrice anandarnida,
transgenih zivotinja nije donela puno svetla u rasvetljavanju
koj! pored toga to su agonist! kanabinoidnib receptora, takode
aktiviraju vaniloidne receptore (videti Poglavlje 40), koj! su odgo ovih mehanizama. Niz potencijalnih meta u CNS*u koji
vorni za odgovor perifernih senzornih nervnih zavrSetaka na bolne obuhvata visestruke receptorske podtipove, mnoge sa dodat
stimuluse. Ost~je da se vidi kakva je uloga anandamida, ukoliko je 110m slozenoscu heteromeme strukture, varijantj usled razli
uopte ima, 11 prenosu signala za bol.
Citog spajanja delova RNK itd., zajedno sa regulatomim me
hanizmima koji kontrolisu l1iihovu ekspresiju i lokalizaciju
- nastavlja da dobija na slozenosti. Razmatranje ol1ajboljoj
ZAVRSNAPORUKA
metj koju treba ciljati radi uhlazavanja efekata odredenog
U poslednja dva poglavlja, prosli smo dug i krivudav put
poremecaja funkcije mozga, kao sto su slog iii shizofrenija,
kroz eNS i njegovu hemiju, sa dva pitanja koja su nam bila
postalo je manje usmereno, mada bolje potkrepljeno infor
u mislima. Koji medijatori i koji receptori igraju kljucnu ulo
macijama nego pre dye decenije. U narednim poglavljima
gu u funkcionisanju mozga? Kakav je uticaj ovih informa
ovog ode~ika, videcemo da je najveci uspeh na polju terapije
cija na sadasnje i buduce lekove kojima je cilj otklanjanje
proistekao iz slueajnih otkri6a do kojih se stiglo empirijskim
smetnji u normalnom funkcionisanju? Uprkos naporima veli
putem; sarno je nekoliko otkrica posledica logicnog puta ka
kog broja istraZivaca, i arsenalu mocnih, novih tehnika koji
uspehu, zasnovanog na mehanizmu. Optimisti veruju da ce
rna raspolazu, odgovori na ova pitanja jos su veoma daleko.
se ova dosadasnja praksa promeniti i savetuju: budite tu ne
Mada su transgene tehnike omogucile proizvodnju krajnje
gde - dobre stvari ce proiste6i lz svega ovoga j pre nego sto
J88 specificnih genskih produkata (ti. proteina) koje je moguce
morete da pretpostavite.
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Appleyard ME J992 Secreted acetylcholinesterase: nonclassic!!l aspects of Greenfield S-A 1996 Non-classical actions of cholinesterases; role in eel"
Hclassical enzyme, Trends Nellrosci 15: 485-490 (Preg/~d konfroverz" lulal' differentiation. tumorigenesis and Alzheimer's disease. Neuro
nih timk.ciia acetilholinesteraze two i;;iueenog ml?dijatoro) chem 1nt28: 485490 (Pregled moguce ldoge izlueme acetilholinesle"
Azmitia E C. WhitakerAzmiti,1 PM 1995 Anatomy, cell biology and plas raze)
ticity of the scrotonergic system. in: Bloom F E, Kupfer D J (cds) Psy" Hagan J J, Monis R G M 1988 The cholinergic hypothesis of memory: a
chophannacology: 11 fourth generation of progress. Raven Press, New review of animal experiments. In: Iversen L L, Iversen S, Snyder 5 H
York (Op.~ti pregledni clanak) (oos) Handbook ofpsychophannllcology, vol. 20, pp. 237-323 Plenum,
Barafiano D E, Ferris C D, Snyder S H 200t. Atypical neural messengers. New York (Koristan .9azetak, soda malo zastareo, 0 dokazu kaji ukazu)e
Trends Ncurosci 24: 99-106 (Kralak moderan pregled 0 nekim potvrde" no ulogu (lceiilholina u ui5enju i pamcenju)
nim med/iatorima, koo .910 j8 NO, i nekim 0 kojima se samo spekulise,
Jones S, Sudweeks S, Yakel J L 1999 Nicotinic receptors in the brain: corre
koo sto je CO i D-serin)
latingphysiology with function. TrelldsNeurosci 12: 555-561 (Pregled
Barnes N M, Sharp T 1999 A review of central 5HT receptors and their
ko)i sefokusira na ulogu nikotinskih hqlinergickih receptora u kognitiv
function. Neurophannacology 38: 1083-152 (Delaljna kompilacija po
dataka u vezi sa distrlbucijom,jarmaka{ogijam j Junkcijom 5-HT recep nimfunkcijama) I
fora II CNS-u. Koristan izvor injormacija, ali ne pruza neko name/to Jaber M, Robinson S W, Missllle C, Car4n M G 1996 Dopamine receptors
raz)asl'1J en)e) and brain function. Neurophannacology 35: 1503-1519 (Koristan opfiti
Beeri R,Andres C, Lev-Lehman E et a1 .1995 Transgenic expression of human pregled)
acetylcholinesterase induces progressive cognitive deterioration in mice. Nestler E 1. Hyman S E, Malenka R C 2001 Molecular neuraphannacology.
Curr Bioi 5: 1063-1071 (Opisuje model transgenlh miseva sa ostecenom McGraw Hill, New York (Dobar moderan udibenik)
holinergic1wm transmisiiom kola dovodi do kognitivnih promena) Piomelli D 1995 Arachidonic acid. In: Bloom.F E, Kupfer D J (eds) Psy
Bredt D S, Snyder S H 1992 Nitric oxide, a novel neuronal messenger. Neu chophannacology: II fourth genera.tion of progress. Raven Press, New
ron 8: 3-11 (Obi/ato citirani pregledni Clanak ko)i predvilla mnoga ka York (OdliCan pregled)
snija otkrica) Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A, Fonseca F R 2000 The endocannabi
Brown R E, Stevens D R, Haas H L 2001The physiology of brain histamine. noid system as a target for therapeutic drugs. Trends_Phann~col Sci 21:
Prog Neurobiol63: 637--672 (Koristan pregledni llanak) 218~224 (Kratak pregledni clanak 0 ulozi fmandamida II eNS)
Brzezinski A 1997 Melatonin in humans. N Engl J Med 336: 186-195 (Ja Robertson S 1, Ennion S J, Evans R J, Edwards F A2001 Synaptic P",recep
san pregledni (Jianak, dobro potkrepljen niferencama. Preporulu)e se tors. Curr Opin Ncurobiol II: 378-386 (Pregled transmilerske uloge
koouvod) ATR ko)! se Jokusira na receptorsku Jarmakologiju).
Cooper 1 R, Bloom F E, Roth R H 1996 Bio()hemical b!lilis of ncurophij!" Rudolph U, MOhler H 1999 Genetically modified animals in phannacologi
mllcology, Oxford University Press, New York (Jasan i dobra pisan cal research: Mure trends. Eur J Pharmacol 375: 327-337
udibenik, ko)i dale deialjniju inJormac(iu 0 mnogim temama ko)e po
Seeman P, van Tol H H M 1994 Dopamine receptor phannacology. Trends
kriva 0\,0 poglavlje)
Phannacol Sci 15: 264-270 (Uvodnipregledn/ llanak)
Cordel'o.Erallsquin M, Marubio LM, KIinkR, Chang,mx J.p 2000 Nicotinic
Sibley D R 1999 New insights into doPaminergic receptor function using
recepWr function: new perspectives from knockout mice. Trends Phar
mncol Sci 21: 211-217 (Kratakpregledni Clanak) antisense and genetically altered animals, Annu Rev Phannacol Toxicol
Dani J A 2000 Overview of nicotinic receptors and their roles in the central 39: 313-341
nervous systelu. Bioi Psychiatry 49: 166-174 (Koristan pregledni cia VennaA, HirsehD J, Glatt CE, RonnettG V, SI;yderS H 1993 Carbonmon
nak) oxide: a putative neural messenger. Science 259; 381-38.4 (Spekulativni
Dawson T M, Snyder S H 1994 Gases as biological messengers: nitric oxide pregled, /coli ukozu)e na .9!icnosti sa NO)
and carbon monoxide in the brain. J Neurosci 14: 5147-5159 (OdUcan Vincent S R (00) 1995 Nitric oxide in the nervous system, Academic Press,
uvodni pregled koji saZlma ide)e u novo) oblastI} London (Koristan kompendijum preglednih clanaka 0 svim aspeklima
Dunwiddie T V, Masino S A 200 I The role and regulation of adenosine in NO 1/ nervnom s~~temu)
the central nervous system. Annu Rev Neurosci 24: 31-55 (Dobar kra Wei L-N 1997 Transgenic animals as new approaches in phannacological
tak pregledni clanak koji naglasava zaStitnu ulogu odenozina) studies. Annu Rev Pharmacol Toxicol27: 119-141
489
Neurodegenerafivni
, a.
poremecaJI
MEHANIZMISMRTINERVNECELIJE .
PREGLED
Akutno o8tecenje celije dovodi do nekroze koja se histopato
Po pravllu, Izumrll neuronl u eNS odrasllh osoba ne mo loski karakterise oticanjem, vakuolizacijom i lizom celije, a
gu se zamenltl novim ceUjama, nltl se njlhovl zavrsecl pracenaje povecanim nakupijanjell1 <::;a2+ i ostecenjem celij
mogu regenerisati kada dode do preklda aksona. sto ske membrane (videti dalji tekst). Sadrtaj nekroticne celije
ga, svi patoloSkl procesl kojl dovode do oitetenja i smr obicno se prazni U okolni prostor eime se pobuduje infla
ti neurono imaju Ireverzibilan karalder. No prvi pogled, matomi odgovor. Drugi naein smrti neurona je apoptoza ili
ovo Ie veomo nezahvalno polje zo farmakoterapllu, i programirana smrt ceUje (videti Raff, 1998). Apoptoza je
zaista, trenutno lekovi tu ne mogu da ponude mnogo, sporija od nekroze, nonnalno se desava tokom razvojajedin
osim kod Parkinsonove bolestl (videti daljl tekst). lpak, ke i neophodna je za mnoge fizioioske proeese, na primer
incldenca I socijalni aspektl naurodegeneratl'lnih bo za razvoj, regulaciju imunoloskog sistema i remodelovanje
lesti I<od sve starlleg stanovnistva, poslednJlh godlna tkiva. Apoptoza i nekroza javljaju se kod hronienih progre
inicirall SU oblmna isfrazivanja. Danms, razumevonJe sivnih neurodegenerativnih oboljenja (uklj~cujuci akutna
molekulske osnove ovih obOljenja pruza realnu nadu stanja, kao 8to su slog i povrede glave; za pregledni clanak
o ovoj probleroatici, videti Bredesen (1995)). Nema ostre
graniee izmedu proeesa nekroze i apoptoze u degeneraciji
neurona, te na primer faktori kao sto su ekscitotoksi~nost i
oksidativni stres mogu biti dovoljne jacine da direktno izazo
Pokazano je da se novi neuroni stvaraju od celija progenitora u
nekim delovima mozga odraslih osoba, oak i kod primata. Jos nije vu srort celije nekrozom iIi, ukoliko su slabijeg intenziteta,
.reseno pitanje da Ii se to desava i u kori velikog mozga ida Ii ima da izazovu apoptozu. Stoga, oba proeesa mogu predstavlja
neku ulogu u ucenju i pamcenju (videti Gross, 2002; Rakic, 2002). ti potencijalni eilj za eventualnu neuroprotektivnu terapiju.
Svakako, ova pojava igra ma!u iii beznaoajnu ulogu u oporavku Fannakoloski uticaj na tok apoptoze moZda ce postati mo
mozga od o~tecenja. Medutim, saznanje 0 tome kako iskoristiti spo
sobnost celija progenitora (mationih celija) da stvore nove neurone guc u buducnosti ali, trenutno, napori su ve6inom usmereni
predstavlja nezaobilazan pristup u lecenju neurodegenerativnih bo na procese vezane za nekrozu celije, kao ina kompenzaciju
490 lesti. gubitka neurona lekovima.
EKSCITOTOKSICNOST - aktivacija azot oksid (NO) sintaze.(NOS); niske kon
centracije NO deluju neuroprotektivno, dok visoke kon
Uprkos svoje ubikvitarne uloge kao neurotransmitera (PogIa
centracije NO u prisustV11 ROS dovode do stvaranja
vlj e 32) glutamat je veoma neurotoksican i ovaj fenomen ua
peroksinitrita i hidroksilnih slobodnih radikala koji oste
ziva se ekscitotoksic:nost (vidcti Choi, 1988). Niske koncen
cuju l11110ge vazne biomolekule, ukljucuju6i iipide mem
tracije glutamata izazivaju smI'ti neurona u kulturi celija, a
brane, proteine i DNK.
70-tih godtl1a otkrivenoje da oralno primenjeni glutamat iza
pove6ano oslobadanje arabidonske kiseline dovodi do
ziva neurodegeneI'acijll. Ovo saznanje izazvalo je Zllaeajno
poveeaoog stvaranja slobodnih radikala i inhibira preuzi
uzbudenje u javl10sti jer se tada glutamat Airoko koristio kao
manje glutamata (poloZaj 6).
aditiv za "popravijanje ukusa" hrane. "Sindrom kineskih re
storamf' - akutni napad ukoCenosti vrata i bolova u grudima Karla se radi 0 funkciji mozga, neosporno je da su glutamat
- dobro je pOZllat i detaljno opisan, ali je Il)ogucnost tclkih (ekstracelularno) i Ca2+ (intracelulamo) dva najrasprostranje
neurotoksicnih ostecenja glutamatom kao(sastojkom mane nija hemijska signala. Stoga, deluje uznemirujuce saznanje
. jos uvek u domenu hipoteze. ! . da nestankom kontrole ovih signala moze doc! do aktivaci
LokaIno ubrizgavanje kainske kiseUnekoristi se u eks je citotoksicnog oste6enja. Oba faktora, i glutamat i Ca2+,
perimentalne svrhe s ciUem da se izazovu neurotoksiene deponovani su u visokim koncentracijima u celijskim orga
lezije. Ova supstanca stimume neurone koji oslpbadaju glu nelama, kao ruene granate u magacinu s municijom. Bez di
tamat, a oslobodeni glutamat svojim dejstvom na NMDA Ierne, odbrana od ekscitotoksicnosti je neophodna da bi nasi
(N-metil-o-aspartat) i metabotropne receptore (poglavlje mozgovi imaJj bilo kakvu ansu da pretive. Energetski meta
32) izaziva smrt neurona. bolizam u mitobondrijama cim jednu liniju odbrane (videti .
l'-J~?p.I!odan faktor mrazvoj ekscitotoksienosti je pre- . pretbodni tekst) i poremeeaj funkcionisanja mitohondrija,
.k~lll~r.!1'<>IlaEOmUavanje ka,lciju11la ucelij8ll'la. Mebanizam Cineeineurone osetljivijim na ekscitotoksicno o~enje, mo
kojim se ovaj proces ddava i dovodi do smrti neutona je ze biti vamn patofizioloki faktor u brojnim neurodegenera
~~"
sledeci (sllka 34. I). tivnim stanjima. ukljucujuci tu i ParkinsonoYU holest (PB).
Glutamat aktivira NMDA, AMPA (a-amino-3-hidroksi Uloga ekscitotoksil!nosti u ishemijskom o!teeenju mo
-5-metil-4-izoksazolpropionat) i metabotropne receptore zga dobro je poznata (videti dalji tekst), a veruje se da je i
(poloZaj 1,2 i 3 na slid 34.1). AktivacijaAMPA recepto vaf:an faktor za razvoj brojnih neurodegenerativnih bolesti,
ra depolarise celiju, ~to deQlokira NMDA kanale (videti kao sto IlU one 0 kojima ce se raspravljati u daljem tekstu
Poglavlje 32), Cime se omoguCava ulazakjona Cal.... De (videti Lipton & Rosenberg, 1994).
polarizacija takode otvara voliaZno-zavisne kalcijumske TPostoji nekoliko primera neurot:!egenerativnih oboljenja iza
kanale (poloZaj 4), Cime seoslobadajos giutamata. Meta zvanih dejstvom toaina iz spoljne sredine, koji deluju kao ago
nist! glutamatnih receptora (videti Olney, 1990). Dokazano je
botropni receptori izazivaju oslobadanje intracelularnog
da je domoinska kiselina, analog glutamata koji stvaraju dagnje,
Ca2+ iz endoplazmatskog retikuluma. Ulazak natrijuma 1987. godine bila uzrok epidemije teskih mentalnih i neurolos
u celiju doprinosi daljem ulasku Ca2+ stimulacijomraz kih poreme6aja kod gmpe stanovnika Njufaundlenda (Newfo
mene Ca"/Na+ (polo~aj 5). Depolarizacija inhibira iIi undland). Na ostrvu Guam, zabeleilleno je pove6anje ucestalosti
sindroma koji su clnili demencija, paraliza i PB usled dejstva
okrece smer preuzimanja glutamata (uptake), eime se p 0
ek:scitotoksicne aminokiseline [l-mctilaminoalanina. Prisustvo
vecava ekstracelularna koncentracija glutamata. ~metilaminoalanina dokazano je u semenu jcdne lokalne biljke i
Mehanizmi koji se obieno suprotstavljaju porastu intra
po prestanku upotrebe ovog semena nije bilo novih slucajeva opi
celularue koncentracije Ca2+ i aktiviraju se u ovim situ
sanog sindroma.
acijama su: kaIcijumska efluksna pumpa (polozaj 7) i
""
\
r I
"
/ / "r/
f
/ /
/ ..-
I /
/ /
/ /
I
I
I
/
I /
I
I
/
I
/;
t I
I
I f
1
,,
J ;
\
,,
Ca 2+
,,
i
,,
I
'''' -. ._
->
..
tit
-
~ ~
I
Sllka 34.1 Mehanlzam ekscitotokslcnosti. Membranski receptori, jonski kanall i transportn! molekuli obeleienl su brojevi
ma od 1 do 8, i objasn]eni su u tekstu. MoguCa mesta dejstva neuroprotektivn!h lekova (Gija klinillka efiksanost nile los dokaza
na) posebno su oznawna. Mehanizmi prikazanl na levo] strani ("Iosl mome!") su on! koj! favorizuju smrt 6elija, dok su na desnoj
stranl ("dobri momc!") navaden! protektivi neurona. Videt! tekst rad! detaljnijeg objasnjanja. (ER, endoplazmatsk! retikulum; AA,
arah!donska kisalina; ROS, slobodn! kiseonicni radikali; SOD, superoksld dlsmutaza; NMOA, N-metll-o-aspartat; VOCC, volta
tnl kaleijumski kanali; IP3' Inozitol trifosfat; NO, azot oksld).
492
NEURODEGENERAT1VNtPOR~ME6AJI
i nervni faktor rasta i neurotrofni faktor mozdanog porekla, zima kao sto su superoksid dismutaza (SOD) i kafaiaza, kao
sekretorni proteini koji su neophodni za prczivIjavanje razlici~ i antioksidansa, kao ~to su aslwrbinska ki.~elina, glutation j
tih populacija neurona u centralnom nervnom sistemu (CNS). a.-toko/erol (vitamin E). Funkcija odbrambenih mehanizama
Ovi faktori rasta regulisu ekspresiju dva genska produkta, je da dde reaktivne molekule pod kontrolom. Neki citokini,
Bax i Bcl-2, prj cemuje Bax proapoptoticki, a Bcl-2 antiapop posebno TNFu (tumor necrosisfaclOt-a(fa; alta faktor nekro
toticki (videti Raff, 1998; takode, i sliku 5.5). Blokiranje apop ze tumora), koji se stvara u toku isilemije mozga i u procesi
toze na specificnim mestima je airaktivna strategija za razvoj mazapaljenja (PogJavlje 15), stimulisu zastitne mehanizme
neuroprotektivnih lekova, ali ,ios uvek ne ubira plodove. povecanjem ekspresije SOD (videti Rothwell el aL, 1996).
Transgene zivotinje lisene receptora za TNF osetljivije su na
ishernijska osteeenja mozga. Mutacije gena koji kodira sinte
OKSIDATIVNI STRES
zu SOD (slika 34.1) vezuju se za progresivnu fonnu bolesti
Mozak skoro svu energiju dobija mitohondrijalnom oksidativ motornog neurona poznatu kao amiotroficna latera/na sklem
nom fosforiiacijom, u kojoj nastajeATP i istovremeno se mo za, smrtonosno oboljenje sa paralizom kojeje prateno progre
lekularni kiseonik redukuje do vode. Kao sporecllli produkti sivnom degeneracijom motoneurona; kod trdnsgenih miseva
ovog procesa mogu nastati pod izvesnim okolnostima ROS, sa mutiranom foml0m SOD razvijaju se slic:ni simptomi (vi
kao sto su kiseonik, slobodni hidroksilni radikali i vodonik-pe deti Louvel et al.,1997). Postoji mogu6nost da akumulirane
roksid (videti Coyle & Puttfarken, 1993). Oksidativni stres je ili nasledene mutacija enzima, kao sto su mutacije enzima mi
posledica poveeanog stvaranja ovih slobodnih radikala. Oni tohondrijalnog respiratomog lanca, dovedu do kongenitalnog
mogu nastati i kao sporedni produkti u drugim biohemijskim . iii progresivnog povetanja osetljivosti na oksidativni stres,
procesima, posebno u sintezi NO i metabolizmu arahidonske sto se manifestuje razliCitim naslednim neurodegenerativnim
kiseline (koji su ukijueeni u eksdtotoksicnost; videti prethod poremeeajima (npr. Huntingtonova bolest) iii pak neurodege~
ni tekst), kao i u sistemu oksidaza meSovite funkcije (videti neracijom koja je vezana za proces starenja (videti Beal et
"poglavlje 8). Bez kontrole, ROS o~tecuje mnoge kljucne mo al., 1993).
lekule, ukijucujuci tu i enzime, lipide membrana i DNK. Ne MOgllea mesta dejstva neuroprotektivnih lekova prikaza
iznenaduje postojanje odbrambenih mehanizama U obIiku en na su na slid 34.1. Aktivnost istrafivaea u ovoj oblastije veli
ka, ali za sada' bez nekih vecih otkriea. Jedan skoraSnji, mada
.. ~ ... umeren pomak napravljen je sa rilumlom, supstancom koja
Ekscitotokslcnost I oksldatlvni stres inhibira i oslobadanje i postsinaptitku aktivnost glutan1ata;
ovaj leku odredenom stepenu usporavarazvoj slabosti kOO bo
Ekscitatorne aminokiseUne (EM, npr. gtutamat) mogu
lesnika sa amiotrofickom lateralnom sklerozol11, Za detaljnija
izazvatJ smrt neurona.
objaSnjenja 0 supstancama od kojih se ocekuje uspeh kod neu
o Ekscitotoksicnost je uglavnom vezana za aktivaciju
NMDA-receptora, ali i drugl tipovl EAA receptora ucestvu rodegenerativnih oboljenja videti Lipton & Rosenberg (1994),
JU u ovom procesu . Green & Cross (1997) i Wyss-Coray & Mucke (2002).
Ekscitotokslcnostje rezultat ustaljenog porasta Intracelu
lame koncentracije Ca 2+(preopterecenje Ca 2+).
o Do ekscltotoksicnosti dotaz! u patolo~kjrn stanJlma (npr.
ISHEMIJSKOOSTECENJEMOIGA
ishemija mozga ill epilepsija) u kojlma sa oslobadaju ve
like kolicine glutamata. Ona se moze javiti i pri unosu
Posle srcanih bolesti i raka, apopleksije sumedu vodecim uzro
nekih hernijSkih mat;!ja, kao sto j~ kainska kiselina._
o Porast Intracelulame koncentracije Ca" izaziva smrt cima smrti u Evrop! i Severnoj Americi. Sedamdeset procena
cellje razlicltlm mehanizmima, ukljucujuci tu i aktivaciju ta ovih ishemijskih epizoda ne dovode do smrtnog ishoda, ali
,,ro.te~, stvaranj~ slobodnlh mQiIsaJaj UP-idnu Qeroksi=- predstavljaju najceSCi uzrok trajne invalidnosti bolesnika.
~J1aclju-U ove procese ukljueena je sinteza azot oKWda i
arahidonske klseline.
:-Br~hanizmi uklj~ceni su u zastltu neurona ad eksci PATOFIZIOLOGIJA
totoksicnosti, a najvaznijl su: t;:a;;sportni slstemi za 'Ca 2+, Prekidom snabdevanja krvlju mozga zapoch1je kaskada do
funkcija mitohondrija i stvaranje antioksidantnih materlla gadaja u samom neuronu, sto je i prikazano l1a slid 34.1, a
koje vezuju slobodne radlkale, nakon toga se razvija edcm mozga i zapaljenje, ~to takode
o Oksidatlvni stres definise se kao stanje u kome su korn
produbljuje ostecenje mozga (videti Dirnagl et at, 1999). Na
promitovani za~tjtni mehanizmi (slieno kao kod hipoksl
kl1adno ostecenje nastaje,tokom reperfuzije, zbog stvaranja
je). U celiji se akumuliraju ROS I neuroni postaju oseUjlvl
na ekscitotoksicno ostec~si",(btX,(,(; )~J;f2.J;
ROS sa ponovnim usposta vJj anjem oksigenacije. Reperfuzij
o Ekscltotokslcne materiJe Iz spoljne sredlne mogu doprlne
sko ostecenje moze biti vazna komponenta kod bolesnika sa
tl razvoju nekih neurodegenerativnlh bolesti, slogom. Ovi sekundarni procesi razvij~iu se satima nakon
o U cllJu smanjenlaekscitotoksicnostl koriste se raznlleko ishemije i predstavljaju moguce mesto za primenu farma
vi: i!!1,tagonlstl glutamata. !?~a~J.IIl!!i~It!.. !gI~ koterapije. Lezija nastala okluzijom velike arterije mozga
(kalcljumski antagonisU) I antloksldansl ~i vezuju sio sastoji se od centralne zoneu kojoj neuroni ubzo podlcfu ire
bodne radlkale; nijedna ad ovlh supstancl nlje jOs u kll
verzibilnoj nekrozi, okruZene zonom delimicnog o~teeellja
nickoj prlmenl.
("zasencenje") u kojoj se tokom narednih casova razvijaju 493
POGLAVUE 4:
procesi zapaljenja i smrti celij~apoptozom. Smatra se da bi neuspeha obuhvata blokatore kalcijumskih i natrijumskih ka
lekovi sa neuroprotektivnim dejstvom, ukoliko se primene nala (npr. nimodipin,fosfenih)in), antagoniste NMDArecep
tokom prvih sati od ishemije, sprecili ostecenje u ovoj zoni tora (seifotel, eliprolid, dekstrometorfan), inhibitori osloba
delimicnog ostecenja. danja glutamata (analozi adenozina, lobeluzol), lekove koji
Ekscitiotoksicnost glutamata ima odlucujucu ulogu u potenciraju efekte GABA (npr. hlormetiazol), kao i mnoge
razvoju moZdane ishemije. lshemija izaziva depolarizaciju antioksidanse koji vezuju slobodne radikale (npr. tirilazad).
neurona i oslobadanje velike kolicine glutamata. Dejstvo
glutamata na NMDA receptore jedan je od uzroka akumu
lacije Ca2+ jona, posto se i ulazak Ca 2+ i smrt celija koji pra ALZHEIMEROVA BOLEST
te ishemiju mozga mogu inhibirati lekovima koji blokiraju
NMDA receptore ili kanale (videti Poglavlje 32). Takode, i Smatra se da je gubitak intelektualnih funkcija sa starenjem
NO se stvara u kolicinama koje su mnogo vece od onih koje normalan proces. Brzina i obim gubitka intele1ctualnih funk
nastaju pri nonnalnoj alctivnosti neurona (tj. do nivoa koji su cija su veoma varijabilni. Alzheimerova bolest (AB) je pr
pre toksieni nego modulatomi). vobitno definisana kao presenilna demencija, dok se danas
smatra da isti patoloski procesi izazivaju demenciju bez ob
TERAPIJSKI PRISTUP zira na starosnu dob u vreme pojave simptoma bolesti. AB
Eksperimentaini modeli okluzije cerebralne arterije pokaza je demencija koja nije posledica ishemije, traume mozga iIi
li su da veliki broj lekova, usmerenih na mehanizme prika dejstva alkohola. Ucestalost ove bolesti znacajno raste sa go
zane na slici 34.1, moZe da smanji veli6nu zone zahvacene dinaIha starosti, od 5% u dobu od 65 godina do 90% i vise
infarktom. U ove lekove spadaju: antagonisti glutamata, blo u dobu od 95 godina. Donedavno, smatralo se da demencija
katori kalcijumskih i natrijumskih kanala, antioksidansi koji vezana za starije zivotno doba nastaje zbog pennanentnog
vezuju slobodne radikale, antiinflamatomi lekovi, inhibitori gubitka neurona tokom zivota, koji se verovatno ubrzava sa
proteaza i drugi. Izgleda da skoro svaka supstanca deluje. otezanim snabdevanjem krvlju vezanim za arteriosklerozu.
Medutim, svi pokuSaji da se razvije lek koji bi imao klinic Medutim, studije od sredine 1980. godina pokazale su da u
ku primenu bili su bezuspesni (videti de Kayser et a1., 1999). procesu nastanka AB vaznu ulogu imaju specificni genetski
Kontrolisane klinicke studije na bolesnicima sa moZdanim i molekulami mehanizmi (publikovao Selkoe, 1993, 1997),
udarom tesko su izvodljive i veoma skupe. Najve6i problem sto je otvorilo novo poglavlje u terapiji ove bolesti (videti
je velika varijabilnost ishoda bolesti sa stanovista spontanog Yamada & Nabeshima, 2000; Hardy & Selkoe, 2002).
funkcionalnog oporavka,sto znaci da vel ike gnlpe bolesnika
(obieno nekoliko stotina) treba pratiti nekoliko meseci. Jos je PATOGENEZA
dan problem j e potreba da se sa terapijom zapocne tokom ne
koliko sati od insulta. Bez obzira na sve, zavrsena su mnoga Alzheimerova bolest vezuje se za smanjenje moZdane ma
klinicka ispitivanja (videti Keyser et a1., 1999), sa malo zna se i lokalizovani gubitak neurona, pretezno u hipokampusu
kova efikasnosti, ako ih je uopste bilo: Obeshrabnljuca lista i bazalnom delu prednjeg mozga (prozencefalon, sastoji se
iz velikog mozga i medumozga - prim. prev.). Dve mikro
skopske promene su karakteristicne za ovu bolest: ekstrace
Ishemijsko ostecenje mozga: slog lulami amiloidni plakovi, sastavljeni od amorfnih depozita
proteina p-amiloida (poznatog kao AP) i intraneuronalni
Slog je posledica intracerebralne tromboze iii hemoragije spletovi neurofibrila, koje Cine vlakna fosforilisanih prote
(reCle) i pra6ena je brzom nekrozom neurona u centru ina vezanih za mikrotubule (Tau). Ove promene se mogu
lezije i nesto sporiJim procesima (u narednim satima) de
videti i u zdravom mozgu, ali u znatl10 manjoj meri. Rana
generacije 6elija u zoni oko lezlje, usled ekscltotoksicnog
dejstva i razvoja zapaljenja. pojava arniloidnih depozita nagovestava razvoj AB, iako se
Spontani .funkcionalni oporavak je mogu6 i veoma varira simptomi mogu razviti mnogo godina kasnije. Kljucnim mo
od slueaja do slucaja. mentom u patogenezi AB danas se smatra izmenjena obrada
Mada mnogi lekovi koji deluju na ekscitotoksicnost (videti amiloidnog proteina iz njegovog prekursora (APP; videti da
tekst) mogu smanjiti velicinu infarktne lezije kod eksperi lji tekst). Ovaj zakljucak izveden je razlicitim dokaznim po
mentalnih zivotlnja, nijedan od ovih lekova nije dokazano
stupcima, a najvaznija je genetska analiza relativno retkog
eftkasan kod coveka.
tipa porodicne AB. Kod porodicne fomle AB otkrivena je
Tkivni elazminogen aktivator".koji razgraCiuje krvne ugrus
ke, eftkasan je ukoliko se primeni tokom 3 sata posle mutacija APP gena iIi dmgih gena koji kontrolisu stvarenje
nastanka ishemije. amiloida. Gen za APP nalazi se na 21. hromozomu i kod
Downovog sindroma dolazi do ranog razvoja demencije na
Tkivni aktivator plazminogena (tPA- tissue plasminogen activa lik na AD, u kombinaciji sahiperprodukcijom APP.
tor), biofarmaceutski "razbijat ugru~ka", lekje kojije za sada poka TDepoziti amiloida sastoje se od agregata A~ (stika 34.2) koji
zao znatajnu efikasanost (videti Poglavlje 20). Treba ga primeniti sadrZe 40 iii 42 ostatka. A~40 se u normalnim okolnostima stva
tokom tri sata posle tromboze. Korist od njegove primene je mala, ra u malim kolicinama, dok se A~42 stvara u vecim koli~inama
a postoji rizik od pogorsanja ukoliko je u osnovi 1!loga hemoragija, kao postedica genske mutacije spomenute u prethodnom tekstu.
494 a ne tromboza. Oba protein a formiraju amitoidni plak. A~42 ima vecu sklonos( da
NEURODEGENERATtvNIP.OREMECAJ.L
formira pJak od Afj40, te se Ap42 smatra najodgovomijim za stva i zapaJjenski prOCell. Ekspresija mutiranih gena vezanih za AB kod
ranje amiloicia. A!340 i A~42 nastaju proteoliticlmm razgradnjom transgenih Zlvotinja dovodi do stvamnja pluka i lleurodegeneracij e,
mllogo veeeg membranskog proteina APP, kojl se mote Dati i u clme se poveCilva osetljivost neurolll'l CNS na isbemiju. ekscitotok
mnogim zdravim ceUjama. ukljucujuci tu i neurone eNs. Proteazc SiCllOSl i oksidativni stres; p<>veeana vulnerabilnost mote biti uzrok
kojc razgrailuJu APP u sekvence AP poznatc su kao sekretazc progres.ivne neurodegeneraci,je kod AB. Transgeni modeli bice od
nmmalnim oko.lnostima ft-sekreta::<:" deluju na oslobadanJe velika!, veli)<:e konsti za lspitivanie lekova kojl usporav~iu neurodegenera
ekstl'acelulamog dOll1ena u vldu solubilne fonne APl', koja uceslvu tivlle procese.
ju u brojnim. malo razjamjenim trofickim proce!uma. FonmraDJe Drug! vuan biohemijski fuktor je Tau protein koji emi spletove
AP ukljucuje proteoliticko dCJstvo I y-sekrflaza na dva razlicita neurofibrila (slika 34.2). Njihova uloga u procesu neurodegenera
dela molckuJa APP, medu kojima je jedno u njegovom intramem cijc nije potpuno jasna. marla se "taupatije" opisuju kad mnogih
branskam domenu (siika 34,2). Gama-sekretaza je neprecizan en nCllrodegellerativnih bolesti (videti Lee et aI., 2001). Tau protein
zim koji seee APP na razlicitim mestill1a u istom okrul.enju, sto za je normalni sastojak neurona i nalan !Ie U okviru intracelulamih
posledicu ima stvaranje AfJ fragmenata razlicite duzine uidjucujuci mikrotubula. Kod AB i drugih taupatija ovaj protein se abnonnalno
tu i Af340 i A/342. Mutacija ovog regiona APP gena utiCe na domi fbsforilise i talo!i int:racelulamo u obliku pamih helikoznih filarne
nanatno Il1csto cepanja proteinskog lanea, u smilliu stvaranja vece nata sa karakteristicnim izgledorn pri mikroskopij!. Ukoliko dode
kolicine Ap42. Mutacija odvojenih gena za presenilin dovodi do do smrti celije, ovi .filament! se vezujll u ekstracelu'lame neurofibri
pove6ane aktivnosti 1'-sekretaze, jer su proteini presenilini uklju~e lame zamotuUke. Pretpostavlja se. ali jo uvek bez dokaza, da fosfo
nl u regulaciju aktivnosti ovih enzima. Ove dYe mutaeije vezane za rilaciju Tau proteina potencira prisustvo AP plakova.\.Da Ii biperfos
AB dovode do povecanja odnosa Af342 prema A/340, &to je i potvr fbrilacija i iutracelulami depoziti Tau proteina olitecl:ljll celJju nije
dena odredivanjem koncentracije u plazmi, i sluZe kao marker za do kraja jasno; takode n\je poznato da Ii fosforilacija~tau protein a
potvrdu porodienog oblika AB. Mutacija drugog gena za protein remet! brzi aksonski transport koji zavisi od mikrotubura.
koji transponuje lipide apoprotein E4, takode je predisponirajuci
faktor za AB jer ekspresija abnonnalne forme ApoE4 proteina uhf
zava agregaciju Ap. Gubltak holinergii:klh neurona
Tacan mehanlzam kojim akumulacija AP izaziva neurodegcneraci
Mada su zapa.zene promene mnogih transmiterskih sistema,
ju nije do kraja objanjen (videti Y!Ulker, 1996). Postoje dokazi da pretezno postmonalnom analizom moManog tkiva obolelih
U ovom procesu celije podlezu procesu apoploze, mada se pominje od AB, karakteristil\an je relativno selektivni gubitak holi-
Mesta , ,
amiloidogenih I
t
Funkclja
faktora rasta
.~
Tau-P
~ Tau
. . . . . . l.~
AMIL.OIDNI
PLAKOVI
\ .
~
r:?
Pami spiralni
filamenti
NEUROF~RILARNI
SPLETOVI
SMRT NEURONA
Slika 34.2 Patogeneza Alzheimerove bolesti. A Struktura amiloidnog prekursomog proteina (APP), sastoji se od sekretor
nog APP (sAPP) i A~ amilold proteina. Region ukljucen u amiloldogensku mutaciju otkriven je kod slucajeva porod lone Alzhei
merove bolesti i nalazi se boone od A~ sekvence. Cepanje APP ukljuouje tri proteaze: sekretaze a, Ply. Alfa-sekretaze stvaraju
solubilnu APP, dok f3 i y sekretaze stvaraju amiloid !3 protein (AI3). Gama-sekretaze mogu da cepaju APP na razlloitlm mesUma
stvarajuci Af3 peptide razlil\lte duzlne, ukljucujuCl I A1340 i A1342, od kojih poslednji navadeni pokazuje snatnu tendenclju agre
gaclje u amiloldnl plak. B Sudbina APP. Glavnl "fizloloski" put dovodl do porasla sAPP, sto poveCava broj troficklh funkcija. Ce
panje APP na razliciim mestima dovodl do poveeanog stvaranja Af3 amilolda, predominantno Af340, koji je slabo amiloidogen.
Mutacija gena za APP iii presenlIIn dovodl do povet.:ane razgradnje APP putem amiloldogeneze. odnosno povecane proporcije
stvaranja snazno am!loidogene forme Af342. Agregacija AP potencirana je I mutacijom na apoE4 genu. (Tau, protein vezan za
mikrotubule - microtubule-associated protein).
495
, ,
POGLA\IWE4:NERVNISISTEM
Relativno je retka pojava ~ve qolesti u mladem zivotnom stva faktora spoljne sredine, l11ada su i retki slucajevi heredi
dobu i ukoHko se javi vezana je za porodicni oblik PB, odao tame fonne PD uputili na moguc mehallizam rmstanka ove
S110 dye genske mutacije (sinuklein iparkin). Proucavanjel11 bolesti. Kao i kod drugih neurodegenerativnih bolesti, oste
ovih l11utacija objaslljene su neke vazne cinjenice vezane za cenje je posledica dejstva tri poznata krivca: ekscitotoksiCfio
mehanizam nastanka neurodegenerativllog procesa kod PB sti, oksidativnog stresa i apoptoze (videti Olanow and Tatton,
NEUROHEMIJSKE PROMENE
U oSllovi PB je ostecenje bazalnih ganglija. Hornykiewicz je Neurotoksini
neurohel11ijsko poreklo ove bolesti opisao 1960. godine, kada Jedan slucajan dogadaj bacio je novo svetlo na etiologiju Par
je postmortalnim ispitivanjem mozga obolelih utvrdio da je u kinsonove bolesti. Kod gmpe mladih narkomana IZ Kalifomi
nigrostrijatnil11 strukturama (substantia nigra i corpus stria je, 1982. godine, razvila se posebno teska fomla Pal'kinsono
tum) (videti Poglavlje 33) znatno smanjen saddaj dopamina ve bolesti (poznata kao sindrom "sledenog zavisnika"), pod
(obicno manje od 10% od nonnalnih vrednosti). Smanjenje uticajem l-metil-4-fenil-l ,2,3, 6-tetrahidropiridina (MFTP),
koncentracije dopamina vezano je za gubitak dopaminergic necistoee preparata koriscenog kao zamena za heroin (videti
kih neurona u zoni s. nigra i degeneraciju nervnih zavrsetaka Langston, '1985). MPTP dovodi do ireverzibill10g ostecenja 497
,POGI.AVlJE4:
'Motomi korteks
Slika 34.3 PojednostavlJen prikaz organizacije ekstrapiramidalnog sistema I oiteeenJa kola nastaju tokom Parkinso
nove i Huntlngtonove bolest!. U prvom slueaju, oAtecen je Inhlbltornl dopaminargickl put od substantia nigra (pars compacta)
do striatuma povecanom aktlvnosCu GABA..ergicklh celi)a u strljatumu, sto za posledicu ima inhibiciju GABA-ergiCldh celija
substantia nigra (pars reticulata), Cime se smanjuje Inhibitornl uticaj na talamus I korteks i nastaje rigiditet. OopaminergiCka Inhl
blel)a CelIja strijatuma suprotstavlja sa ekseltatornom utleaju holinerglckih intemeurona. Oiteeenje sa mote PQpravitl primenom
dopamlnerglCklh (02 iii D3) agonista iii muskarinskim antagonlstima. Kod Huntingtonov6 bolesti, GABA-ergickl strijatonigralnl
put je oAta6en i razvijaju sa afakti suprotn! onima koji se mog'u vldeli kod Parklnsonova bolesti. (P comp, pars compacta; P rei,
pars ratieulata; GABA, gama-aminobuterna klselina; ACh, acetilholin.)
t:~Ql~Entakapon,
,~~}{. '
inhibitor katehol-O-metil-transfera
~""JF07/;W",-=-=",_,",,-"=L
Dominiraju dva glavna nezeljena dejstva: diskinezija i feno
LEVODOPA~I'"
Levodopa je lek prvog izbora u terapiji PB; gotovo uvek
se kombinuje sa inhibitorima dopa dekal'boksilaze u perifer
Levodopa + benzerazid + seiegilin
nim tkivima, Hi sa M:!Jtbidopom.ili"sa,,,benzerazidom, eime
0--0 Bromokriptin
se oko 10 puta smanjuje terapijska doza i redukuju periiema
l1--li Levodopa + benzerazid
nezeljena dejstva leka. Dobro se resorbuje u tankom erevu,
aktivnim transportom i u zidu ereva veliki deo leka biva
~ 4
inaktiviran dejstvom MAO. Poluvretne eliminaeije leka iz 0
t:
Q)
plazme je kratko (oko 2 sata). Konverzija levodope u dopa = 3
.0
0
min, kojom se.na perifedji gubi do 95% primenjene doze III
0 2
Q.
levodope, uz razvoj neprijatnih nezeljenih dejstava leka, III
Q)
t:
moze se spreCiti kombinovanom primenom inhibitora dopa 0
~ 0
dekarboksilaze, Dekarboksilaeija se desava brzo u rnozgu, 0
~
ro
t:
no-mozdanu barijeru. Nije jos poznato da lije efekt leka po (l)
E
-2
slediea pojacanog oslobadanja dopamina iz malo preostalih e
0- -3 ,
intaktnih neurona iii "poplave" strijatuma egzogenim dopa 0 12 24 36 48 60 72
minom. Studije na eksperimentalnim zivotinjama pokazale Broj meseei od ukljucivanja u studiju
deo aktivnosti leka ipak posledica prisustva funkcionalno terapije bromokrlptlnom, na progresiju slmptoma
rama CNS. Kombil1ovana primena levodope sa inhibitorima snlka u svakoj grupi), Pre terapije, prosecno smanjene
COMT (videti Poglavlje 11), kao sto je entakapon, s eiljem vrednosti na ovoj skali bilo je 0,7/godisnje. Kod sve tri
inhibicije razgradnje leka, pokazala se klinicki efikasnom. lecene grupe zabeiezen js napredak u prvim godinama
Levodopa u pocetku terapije cak kod 80% bolesuika zl1aeaj nesto slabiji ucinak od levodope. U grupllecenih bromo
no popravlja rigiditet i hipokineziju, a kod 20% bolesnika kriptinom zabelezen je veel bro] odustaJanja od lecenJa
~ nica izmedu zeljenih i nezeljenih dejstava cesto je veoma terapija. Dugotrajneklinicke studije pokazale su daje kombi
tanka i zavisi od duzine primene leka, nacija selegilina i levodope efikasnija od monoterapije levo
dopom u uklanjanju simptoma bolesti i produZenju iivota bo
"On-off" fenomen lesnika. Saznanja 0 ulozi MAO-B u neurotoksienosti (videti
Hrze fluktuacije u klinickoj slici karakteristicne su za ovu dalji tekst) sugerisala su da je vainija uloga selegilina kao
bolest. Desava se da fazu normalne pokretljivosti iznenada neuroprotektiva nego kao supstance koja potencira dejstvo
smeni izraZena hipokinezija i rigiditet u trajanju od nekoli levodope. Medutim. klinicke studije nisu potvrdile ovu hipo
ko minuta do nekoliko sati, da hi zatim opet bolesnik usao tezu. Veliki broj studija pokazao je da nema znaeajne razlike
u fazu nomlalne pokretljivosti,:'On - off" fenomen prisutan .izmedu primene levodope/benzerazida sa iIi bez selegilina.
je samo kod bolesnika lecenih levodopom, a nema ga kod
nelecenih bolesnika ili u primeni drugih anti-PH lekova, Raz OSTALI LEKOVI KOJI SE KORISTE UTERAPIJI
voj "on-off' fenomena moze nastupi naglo, pa se desava da PARKINSONOVE BOLESTI
bolesnik stane u toku hoda sa osecajem sledenosti u mestu
Agonistl dopaminskih receptora
(
iii pak nije u stanju da ustane sa stolice na koju je inace seo
"Bromokriptin. derivat alkaloida faZne glavnice (ergot...,alka
normalno nekoliko minuta ranije, Mehanizam nastanka ovog
loida) (videti Poglavlje 12) potentnije agonist na nivoll dopa
interesantnog fenomena nije obja~njen, Kod nekih bolesni
minskih receptora (D z) u CNS. ~r()lIl...QJgjJ2tiIlmhiQl!:!J.Jtl~je
ka fluktuacije u klinickom ispoljavanju bolesti poslcdica su
promena koneentracije leka u plazmi, Pretpostavlja se da se .PI2!a1<t.l!l8;j,zPLfl<i.njeA.r~~j!th!P.Q!!~~LQ!Y2l!il:Dgjlt~9,ris.i!2Y
za lecenje galakto.!titiJllil.s1s2..~(Poglavlje 27). Kasni
sa pogorsanjem bolesti smanjuje sposobnost neurona da skla
. je~;;pokazaio~& j~ ovaj lek veoma eflkasan i u terapiji PH
di~te dopamin, pa ce terapijski ucinak levodope vise zavisiti
(slika 34.4). Poluvreme eliminacije bromokriptina iznosi 6-8
odkontinuiranog ekstraneuralnog stvaranja dopamina, proce
sati, te je njegovo dejstvo duze od levodope i ne primenjuje se
sa koji iskljueivo zavisi od stabilne koncentracije levodope,
tako eesto. Verovalo se da bromokriptin moze biti efikasan lek
Primena preparata levodope sa produzenim oslobadanjem,
kod bolesnika koji su postali refraktamina primenu levodope
iii kombinovanje levodope sa inhibitorom COMT kao sto je
usled gubitka dopaminergi<:kih neufona, ali ova hipoteza nije
entakapon (videti prethodni tekst), moze se koristiti s ciljem
potvdena. Apohlorfin, primenjen supkntano iIi putem pumpe
smanjenja oseilacija koncentracije levodope u plazmi.
takode se koristi u terapiji PB. Drugi agonisti dopaminskih
receptora, kao sto su lisurid, pergolid i pramipeksol, takode
Akutna neieljena dejstva
se koriste u terapiji. SkoraSnja istraZivanja pokazala su da pra
Osim navedenih dejstava hronicnog toka, levodopa kod ve
mipeksol ima antioksidativna svojstva i protektivno dejstvo
cine bolesnika izaziva i neke akutne nezeljene efekte tokom
namitohondrije, Da Ii pramipeksol ima znaeajno neuroprotek
prve nedelje lecenja. Ova nezeljena dejstva gube se posle
tivno dejstvo pokazace klini~ka ispitivanja u budu6nosti.
par nedelja i najvaznija su:
M!linjE:,a.)J~.y'~i~k apet!til~~omperidon, dopaminergieki
agonist perifemog dejstva je koristan za prevenciju ovog
Amantadin l'
Amantadin je u terapiju usao ka~ lI}'ltivirusni lek. a 1969.
nezeljenog dejstva,
godine je slueajno otkriveno da de)t1je povoljno i u PB. Po
,,!i!J221f:m:i.i.a.. obieno je zanemarljivog znaeaja kod normo menuti su mnogi potencijalni mehanizmi njegovog dejstva
tenzivnih bolesnika; kod bolesnika sa hipertenzijom na
na bazi neurohemijskih ispitivanja koja su pokazala da
antihipertenzivnoj terapiji, primena levodope moze da
amantadin~a-ll~.~~.'!!tIj~22]l1;mlB,~~,Jnhibira njego
dovede do posturalne hipotenzije.
vo preuzimanje iIi deluje direktno na dopaminske receptore.
.~ihol~t,! 1~Y:99QPJ;a?,9'y~a.Pi~~Q]l!minske.aktiy,: Mnogi autori sada sugerisu. mada bez dovoljno dokaza, da
nostl~:rnOzgii~ii1oze~!iruzro~R~j~Vt:.s,iIl4rgmtt~ljp'Jlog je povecano oslobadanje dopamina glavni razlog povoljnog
shiz:():~~ljL(videti <Pogi~;lje 37),,~i!A~11l_zil~a (bole kliniekog dejstva ovog leka.
S110 verovanje u nesto sto nije i8tinito, sto se moze lako
Efikasnost amantadina je manja od efikasnosti levodope
utvrditi - prim. prey.) Lk~!HStl}~9ij~~ma; mnogo eesce, iii bromokriptina, Povoljno dejstvo primene bromokriptina
kod oko 20% boles11ika,javljaju se !(RnftlZija,dezorijen
taeija, ncsanica iii nocne more. . .*~.".'.,,' ,,~,,",< slabi vremenom. Nezeljena dejstva Sll po tipu veoma sliena,
'~"" __ 'c"'"_' ,.. ,."",__",_.'._-r __ .",_._._:_:".'C._C"-'.".,y'''t.''tff.:P'<''''~'!C" ali znacajno slabija od onih koje vidamo u primeni levodope.
SELEGILIN AI}!IOoliner.glGid.iekevi
,,,!!!!!J1Jllgijarna.CNJ.Lklljima,se.. nalazLdgpmnin. On, stoga, bili su glavni u lecenju PB. Acetilholin, stimulacijom muska
nema periferna nezeljena dejstva antidepresiva iz grupe nese rinskih reeeptora u strijatumu, dovodi do ekscitacije (suprotna
lektivnih inhibitora MAO (Poglavlje 36); tokom primene se dejstvu dopamina, koji izaziva inhibiciju) (videti sHku 34.3)
legilina, nema opasnosti od pojave nezeljenih interakcija sa i istovremeno ima presinapti~ko inhibitomo dejstvona dopa
hranom ("eheese reaction") iii drugim lekovima.lnhibicijom minergicke nervne zavrSetke. Supresijom holinergi~ke aktiv
MAO-B spre~ava se intranetiralna razgradnja dopamina i pr nosti delimicno se nadoknaduje manjak dopamina. Dejstvo
500 vobitno je selegilin koriscen sa levodopom kao adjuvantna muskarinskih agonista vise je ograniceno nego kod levodope;
HUNTINGTONOVABOLEST
progresivnu neurodegeneraciju. Kao potvrda ove neobicne infekcije nosti sa AB, S obzirom nato da se U oba sluooja u mozgu akumulirac
poslutio je ekspcriment u kome BU eksperimentalnom misu ubrizga ju abnormalne forme postojeeih proteina. '"
Ii Prps" to je dovelo do razvoja spongifonnne encefalopatije. Kod Za sada ne post~ji efikasan lek za ovaj tip encefaIopatije, ali ekspe
misa bez PrP, kojije na dmge nacine bio sasvim normalan, primena rimentalni podaci govore da dYe vrlo bliske grope lekova., klioki
Prps, nije dovela do razvoja bolesti, Srecom, infekcija so ne prenosi nol (antimalarik, pomenut u prethodnom tckstu laio lek za terapijll
lako izmedu razliCitih vrsta zhog interspccies razlichosti PrP gena, AB) i blorpromazin (siroko korisceni antipsihotik; Poglavlje 37)
Moguce je da je mutacija PrP gena kod ovaca iii goveda dovela do mogu inhibirati agregaciju PrP"". Oba leka BU u fazi klinickog ispi
stvaranja forme infektivne i za coveka, 10k dogadaja ima neke she tivanja za leeenje CJB kod ljudi.
(
REFERENCE I DODATNA L1TERATURA
Aisen P S, Davis K L 1997 The search for disease-modifYing treatment of Lee V M-Y, Goedert~, Trojanowski J Q 2001 Neurodegeneralive lauopa
Alzheimer's disease, Neurology 48; S35-S41 (Dobar pregledni Clanak thies. Annu Rev Neurosci 24; 1121-1159 (Detaljan pregledni clanak 0
o sav1'I'!menoj i budueoj lerapi;i) nedovolino ispilanoj ulozi Tau protelna u neurodegeneraciji)
Barker R A, Rosser A E 2001 Neural transplantation therapies for Parkin Lipton S A, Rosenberg P A 1994 Excitatory amino acids as a fmal com
son's and Huntington's diseases, Drug Discov Today 6; 575-5&2 (Infor mon pathway for neurologicodisorders. N Engll Med 330: 613-622
rna/ivan i uravnotden pregledni clanak 0 kontrover:znoj teml) (Pregledni clanak ko]i podvlaci centralnu ulogu giutamaw u neurode
Beal M F, Hyman B T, Koroshetz W 1993 Do defects in mitochondrial en generociil)
ergy metabolism underlie the pathology ofneurodegenerative diseases? Louvel E, Hugon J, Doble A 1997 Therapeutic advances in amyotrophic
Trends Neurosci 16: 125-131 lateral sclerosis. Trends Pharmacol Sci 18: 196-203 (JIedavno publi
Beal F W 200 I Experimental models of Parkinson's disease, Nat Rev Neu kovan kratak pregled istrafiva1!;a i podataka iz kJiniCkih i11pitivanja
rosci 2; 325-332 (Koristan pregJedni clanak ko,ii polcriva mnoge aspek - ug/avnom negativnih 0 neJiroprotektivnoj strategiji u progresivnim
te palogeneze PB) neurodegeneralivnim oboijenjima)
Bjorklund A, Lindvall 0 2000 Cell replacement therapies for oentral nerv Olanow C W, Tatton W G 1999 Etiology and pathogenesis of Parkinson's
ous system disorders, Nat Neurosci 3: 537-544 (Optimistiifki pregledni disease. Annu Rev Neurosci 22: 123-144 (koristan revijski clanak a
Clanak pionira neurotransplantocije) naslednim i faktorima sretiine u PB)
Bredesen D E 1995 Neural apoplosis. Ann Neurol38: 839-851 (Karislan Olney J W 1990 Excitotoxic amino acids and neuropsychiatric dillOl'ders.
pregledni iflanak sa diskusijom od znaeaja za kllnieke poremecaje) Annu Rev Pharmacol Toxicol 30; 47-71 (Nedovoljno savremen, ali
Choi D W 1988 Calcium-mediated neurotoxicity: relationship to specific sveobuhvalan pregledni i!lanak koji pokriva psihljalrijske i neuroloske
channel types and role in ischaemic damage. Trends Neurosci 11: boiesll)
465-469 Prusiner S B 2001 Neurodegenerative disease and prions. N Engl J Med
Collinge J 2001 Prion diseases of humans and animals: their causes and 344: 1544-1551 (Revijski clanak opsleg tipa ko]i je naplsao islrazivac
molecular basis. Annu Rev Neurosci 24: 519-550 (Karistan pregledni kojije otmo prione)
8anak) RaffM 1998, Ceil suicide for beginners. Nature 396: 119-122 (Odlican kra
Coyle J T, Puttfarken P 1993 Oxidative stress, glutamate and neurodegen tak revijski clanak 0 apoptozf)
erative disorders. Science 262: 689-695 (Dohar revijski i!lanak) Rakic P 2002 Neurogenesis in the adult primate cortex: an evaluation ofthe
De Keyser J, Suiter G, Luiten P G 1999 Clinical trials with neuroprotec evidence, Nat Rev Neurosci 3-: 65-7) (KritiCki pisan revijski clanak
tive drugs in ischaemic stroke: are we doing the right thing? Trends koji sugerlSe daje neurogeneza kod odraslih primata verovatno veoma
Neurosci 22; 535-540 (Kratak pregledpretei.no neuspelih kliniCkih is ogranicena, nasuprot nedavno publikovanom obja1lJienju tog procesa
pit/vanja lekova usmerenih na razlieite, pOlencijalno vaine mehanizme - videt! Gross (1000)
naslanka loga) Rothwell N J, Luheshi G, Toulmond S 1996 CytDkines and their receptors
De Strooper B, Konig G 2001 An inflammatory drug prospect. Nature 414: in the central nervous system: physiology, phannacologyand pathol.
159-160 (Informativan komenlar clanka koji su objavili Weggen et al. u ogy. Pharmacol Ther 69; 85-95 (Korislan kratak revljsk! (:lanak 0 noval'
islom broju casopisa 0 de,jstvu NSAIL na razgrad'!iuAPP) problematlei)
Dimagl U, Iadecola C, Moskowitz M A 1999 Pathobiology of ischaemic Schenk D et al. 1999 Immunization with amyloid-beta attenuates Alzhe
stroke: an integrated view, Trends Neurosci 22: 391-397 (Koristan imer-disease-like pathology in the PDAPP mouse, Nature 400: 173-7
pregledni clanak mehanizama koji Ide u osnovi olilecenja neurona u (Izvelilaj 0 dobro smislienom eksperimentu koj! moze imati uticaj na
lilogu) tel'apiiu AB kod liudl)
Green R A, Cross A J (cds) 1997 Neuroprotective agents in cerebral ischae Selkoe D J 1993 Physiological production of the f)-amyloid protein and
mia, Int Rev Neurobiol 40 (Kompendijum clanaka Sa prikazOIn pretkIi the mechanisln of Alzheimer's disease. Trends Neurosci 16: 403-409
niCkih i klinickih podataka) (Uvodni revijski clanak jednog od pion ira ami/oidne teorije)
Gross C G 2000 Neurogenesis in the adult brain; death of a dogma, Nat Rev Selkoe D J 1997 Alzheimer's disease: genotypes, phenotype and treatments.
Neurosci I; 67-73 (Prikazul'e dokaz 0 jormiranju novih neurona u mo Science 275: 630-631 (Kratak, ali Informalivan pregled nedavnih otkri
zgu odraslih, proces sa vainim lerapijskim imp/ikacijama pod uslovom ca u genetici Alzheimerove bolesti)
da olkriiemo kako da ga isko.ri!ltimo za oporavak mozga, Videli Rakie Steller H 1995 Mechanisms and genes ofcellular suicide, Science 267; 1445-
(2002) za vilie skepse u proeeni) 1449 (Revijski clanak 0 apoptozi, ne samo onoj koja zahvata neurone)
Gusella J F, MacDonald M E 2000 ~olecular genetics; unmasking poly Stem M B 1997 Contemporary approaches to the phannacotherapeutic man
glutamine triggers in neurodegenerative disease, Nat Rev Neurosci I: agement of Parkinson's disease. NeuroI49(suppll); 82-S9 (Dobar re
109-115 (Pregledni clanak opliteg /ipa 0 poremecal'ima sa ponavlia vijski clanak 0 savremen!m i budut-im prlslupima)
lJiem tripieta nukleotida i 0 lome koko naslqje ostecelJie mozga) Wyss-Coray T, Mucke L 20021nflamrnation in neurodegenerative disease
Hagan J J, Middlemiss D N, Sharpe PC, Poste G H 1997 Parkinson's dis a double-edged sword. Neuron 35; 419-432 (Delaljan I'I1vijski (Janak
ease; prospects for improved therapy. Trends Phannacol Sci 18: 156 kojl podvlaei ravnolezu izmeilu .ftetnih i zastilnih IIloga !nj1omacije i
163 (Odliean pregledni clanak 0 savremenim trendovima) implikacije za /erapiju)
Hardy J, Selkoe D J 2002 The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease; Yamada K, Nabeshima T 2000 Animal models of Alzheimer's disease and
progress and problems on the road to therapeutics. Science 297: 353 evaluation of anti-dementia drugs (Opisuje patologiju AB, transgene i
356 (Dobar kratakpregledni clanak koji sazima Irenulni slatus ami/oid druge animalne modele i lerapijske prlslUpe)
ne hipoleze, sa rea/nom procenom terapij~~kih mogucnosti) Yankner B A 1996 Mechanisms of neuronal degeneration in Alzheimer's
Langston W J 19&5 MPTP and Parkinson's disease. Trends Neurosci 8; diselllle, Neuron 16: 921-932 (Pl'I1gledni (Hanak koji sefokusira na raz
79-83 (Zanllriljivo obja'v'!ienje oulora MPTP) loge ostecenja neurona depozillma ami/oida)
Opsti anestetici
Etar 12.0 65 1.9 spora IritaciJa respiratomog trakta Sada napusten 16k. oalm
Mucnina i povracanje gde nadostaju sredstva
Rizik od eksplozije (nerazvijene zemlje)
Izofluran 1.4 91 1.2 srednja Mali bro] netelJenih efekata U siroko) upotrebi kao
Rizik od koronarne ishemije zamena za halotan
kod osetljivlh bolesnika
Sevofluran 0.6 53 2.1 brza Mali broj nezeljenih efekata Noviji anastetlk
Teorijski rizik od SUaan desfluranu
nefrotoksicnog dejstva
fluorida
507
--.:."' .'
POGLAV~JE4.iNERVNI SISTEM
vrednostima iz udahnutog vazduha nego kada je u pitanju ravnoteze je brii, posebno za lekove koji imajuveliki deob
dobro rastvorljiv lek; kod slabo rastvorljivog leka bice do ni koeficijent krv:gas. Depresori disanja, kao sto je mortin
voljno nekoliko udaba (odnosno kraci vremenski period) za (videti Poglavlje 40), upotrebljeni istovremeno sa anesteti
postizaI~je ekvilibrijuma. SHean princip, u obrnutom smeru, . eima, mogu Zllaeajno usporiti oporavak od anestezije. Pro
prisntan je pri eliminaciji leka, pa je oporevak od anestezi melle u minutnom volumenu srca imaju kompleksan uticaj .
je brZi kod slabo rastvorljivih lekova. SHka 35.2 pokazuje na tok anestezije. Povecanje minutnog volumena usporava
da ekvilibrijum brZe postize azotni oksidul, slabo rastvorljiv ranu fazu ulaska u anesteziju, au kasnijoj fazi ubrzava posti
lek, od dobro rastvorljivog (danas napu~tenog) etra. zanje ravnoteZe.
Prelazak anestetika iz krvi u tkiva takode utice na kine Tokom oporavka od anestezije prolazi se kroz iste stadiju
tiku postizanja ravnoteze. Slika 35.3 pokazuje veoma jedno me kao tokom uvodenja u anesteziju, ali obrnutim redosledom
stavan model cirkulacije koji obuhvata dva tkivna odeljka. (slika 35.2). Brz opravak pra6enje dugim "mmnurlukom" na
Masno tkivo se karakterise slabom prokrvljenoSC!, a u nje kon anestezije. Ako se anestezija odrZava na duZi vremenski
mu se cesto dobro rastvara anestetik (videti tall>elu 35.1); period izrazito Iiposolubilnim lekom, Zllaeajna koHcina leka
ovo tkivo elni priblimo 20% telesne zapremine proseenog akumulira se u masnom tkivu i oporavak od anestezije je jako
muSkarca. Prema tome, za lek kao sto je ha\otan, koji je 100 produien, pa bolesnik moze biti po span satima po prestanku
puta rastvorljiviji u mastima nego u vodi, nivo u masnom primene anestetika. Zbog OVID kinetickih faktora, a u cilju
tkivu posle uspostavljanja ravnoteze moze da bude prlblizno poboljsanja inhalacione anestezije, paZnja se usredsreduje na
95% od ukupne kolicine u organizmu. Zbog slabe prokrvlje lekove slabo rastvorljive u krvi i tkivima. Novi lekovi, kao
nosti, treba mnogo sati da lek dospe u masno tkivo i napusti sto su sevofiuran i desfiuran, imaju kinetiku slicnu azotnaJ'll
ga, Sto ima za posledicu izrazenu sporn fazu postizanja rav oksidulu, ali su znatno potentniji od qjega (tabela 35.1).
noteZe posle brze faze povezane sa razmenom izmedu krvi
i vazduha (35.2). Sto je bolesnik vise gojazan i sto je lek
METABOUZAM I TOKSICNOST
( '\
rm I
I
100
Etar
S' 90
J:: Q)
:::I ~="
1l 80 0
(II
.to
80
\1) ~ c::
'5' E 70 Q)
0 70
~S c::
'E :::I
<ll c:: ~
oJ:: 60 Q) 60
c:: ro E
~-g (II Halotan
\1) :::I 50 '0 50
E Q)
<0 :::'1" Halotan 11
1i E40
(\l
(I) 40
Z c::
2lc:: 30' ~
>0
0
30-
Q.
0
.;,::
.,;;: Clklopropan
20'" 20-
Etar
10 10-
0, O
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Minut! Minuti
Sitka 35.2 Brzina postlzanja ravnoteie inhalacionlh anestetlka kod coveka. Krive pokazuju alveolamu koncentraciju
(koja znacajno utiee na koncentraciju u arterijskoJ krvi) u funkcijl vremena potrebnog za izazivanje i oporavak od anestezije.
Ukupna stopa ravnoteze varira sa hidrosolubilnoscu. Postoji j spora faza postizanja ravnoteze. uglavnom kod jako liposolubilnlh
lekova (etar i halotan), zbog sporog prelaska leka iz krvl u masno tkivo (sllka 35.3). A Indukclja B Oporavak (Iz: Papper E M.
Kitz R (ads) 1963 Uptake and distribution of anestetle agents. McGraw-Hili, New York)
08
Brza perfuzija
Mali deobni koeficijent
/lli Brzo postizanje ravnoteze
Tkiva sa malo
masnih rezerv!
Slika 35.3 Faktori kOJi utiCu na brzinu postizanja ravnoteite inhalacionih anestetlka u organlzmu, Telo je predstavljeno
kroz dva odeljka. Tkiva sa malim procentom masti. ukljueujuci i mo!dano tkivo, imaju valikl protok krvi i mali deobnl koeficijent
za anestetike I shodno toma brzo se posHi.e ravnotaia sa krvlju. Tkiva sa velikim procantom masH imaju mali protok krvi, a vallki
deobni koeficijent, i shodno tome ravnoteza sa sporo postize, pa su ova tkiva rezervoar leka u fazi oporavka.
metabolite. Hloroform (danas je napu~ten) hepatotoksican i druge metabolite koji mogu bili odgovomi za razvoj hepa.
je i l1jegova hepatotoksicnost uslovljena je stvar~njem slo totoksicnosti (vidi dalji'tekst).
bodnih radikala u celijama jetre. Metoksifluran, halogeno Problem toksicnosti malih koncentracija anestetika ko
valli etar, metabolise se u velikoj meri, cal< 50%, i u tome je se udisu duze vreme izazvao je veliku zabrinutost kod
procesu oslobada fluoride i oksalate koji su veoma toksicni osobIja koje radi u operacionim salama posto je pokazano
za bubrege, pa se danas retko koristi. Enfluran i sevofluran da hronicna ekspozicija malim dozama anestetika dovodi do
takode stvaraju fluoride, ali u zna,tno manjoj (netoksicnoj) ostecenja jetre kod eksperimentalnih ~ivotinja (usled stvara
koliCilli (tabela 35.1). Halotanje jedini isparljivi allestetik u nja toksicnih metabolita). Epidemioloske studije poredile su
upotrebi koji u znacajnoj meri podleze metabolisanju, i cak osoblje koje radi u operacionim salama sa osobama koje ni
30% leka se konvertuje u bromide, trifluorosircetnu kiselinu su izlozene inhalacionim anesteticima. Ove studije pokazale
Ketamin Spor nastanak anestezije, Oporavak prate psihogeni lzaziva dobru analgeziju i amneziju na
brojni nezelJeni efekti fenomeni vreme dejstva leka
u toku oporavka Postoperativna mucnina,
povra6anje
i hipersalivacija
Midazolam Sporiji od drugih Minimalan rizik od kardiovaskularne
intravenskih anestetika iii respiratorne depresije
512
OPS,TlANeSTETICI.
PROPOFOL
Propofolje usao u upotrebu 1983. godine i po svojimkarak
Intravenski anestetlci teristikama veoroa je sliean tiopentonu. Prednosti u odnosu
na tiopenton su ~,~~~, oporavak od aneste
J.!g!IVllQm tiS! ,koliile..z,a.JJY.Qd..L!"anesteziJu"pre"pr:imela6., zije je brz i nije praCen produzenom pospanoMu. Moze se
JnhalacIGooQ,8Aestetika,.a. u sporoj intravenskoj infuziji koristiti za postizanje hirurske
Tiopenton, etomidat i propofolsu najcesce korisceni !ako
anestezije bez upotrebe inhalacionih anestetika. Propofol ne
vllz ove grupe; deluju 20-30 sekundi nakon intravenske
ma skionost da izaziva nevoljne pokrete niti da suprimira
P!!rJ:l!l.oe.---.
c'-/ ) koru nadbubrezne zlezde, sto su njegove glavne prednosti
/,,~-
u odnosu na etomidat. Veoma je koristan za kratkotrajne in
- barblturat, jako liposolubilan
- brzo dejstvo zbog brzog prolaska kroz krvno-mozdanu
tervencije, odnosno sve modemiju praksu "jednodnevne"
barljeru; deluje kratko (oko 5 mlnuta) zbog redistribuci hirurgije.
je, uglavnom u misil:e
- sporo se metabolise I akumulira se u masnom tklvu;
zbog toga moze Imati produzeno dejstvo pri ponav
DRUGI INTRAVENSKI ANESTETICI
Ijanoj primenl KETAMIN
- nema analgeticko dejstvo
... Ketamin je po svojim hemijskim i farmakolollkim karakteristi
- rlzlk od teskog vazospazma ukollko se zadesno ubrl vaju stanje stieno anesteziji i snaznu analgeziju, dok ketamin izazi
------->~,'- ''''~
(.tt~~ldat: "':> zbog cega je mnogo korisniji za anesteziju, Oba leka izazivaju
\"-=..sliCaf.1-tlopantonu. ali se baa metabolisa efekt blokadomjednog tipa ekscitatornih NMDA receptora; (videti
Poglavlje 32).
brz oporavak od anastazlje; nema kumulatlvna efekte nostavno kao depresor, i on izaziva kardiovaskulame i respiratome
. -- koristan za kratkotrajne intervancije ("day-case sur efekte kqji su znaf;ajno drugaciji u poredenju sa vccinom anesteti
_~ebY'::'L_
/7 -~
i pulsje ubrzan. dokje disanje neprornenjeno. Glavni razlog za po
'--'' ' ' anarO"g faneiklidina. sa sllmim svojstvima halucinacija. delirijuma i iracionalnog ponaSanja tokom oporavka
..:: deluje drugacije od ostalih intravenskih anestetika; od anestezije. Ovi efekti nakon primene ketamina zl1atno su slabije
efekt postize dejstvom na NMDA glutamatne receptore izrazeni kod dece;' zbog toga se ketamin zajedno sa benzodiazepi
- efekt nastaja relativno sporo (2-5 minuta) nima koristi 7.a kratkotrajne intervencijc u pedijatriji.
REfERENCE I DODATNALITERATURA
Angel A 1993 Central neuronal pathways and the process of anaesthesia. terworth, London (Dobar pregled dokaza koji govore u prilog lipidne
Br J Anaesth 71: 148-163 (Revijski Nanak 0 ,({ekllma ane.stetika na teorije anestezije)
neurofiZioloskom nivou) Little H J 1996 How has molecular pharmacology contributed to our un9'er
Bowdle T A, Horita A, Kharasch E D 1994' The phannacologic basis of standing of the molecular mechanism(s) of general anaesthesia? Wtar
anesthesiology. Churchill Livingstone, New York (Sveobuhvatan macal Ther 69: 37-58 (Uravlloteien pregled prednosti i nedostdtaka
udibenik) savremenih tew'ija) ,
Franks N P, Lieb W R 1994 Molecular and cellular mechanisms of general Krasowski M-D, Harrison N L 1999 General anaesthetic actions on ltg,
anaesthesia. Nature 367: 607-614 (Dobra diskusija 0 suprotstavijenim and-gated ion channels. Cell Mot Life Sci 55: 1278-1303 (Razmatra\
"/ipidnoj" i "proteinskoj" teorijl od slrane zacetnika teorije iz pro nedavne dokaze 0 specljicnom dejstvu na jonske kanale kao uzrok'l\'
teinskog tabora) aneslezije)
Franks N P, Lieb W J, 1999 Background K+ channels: an important target Miller R D (ed) 1999 Anaesthesia. Churchill Livingstone, New York (Sveo
for volatile anesthetics? Nat Neurosci 2: 395-396 (Kralak komen/ar buhvatan ~dzben/k) .
o novijim dokazima ki.{ii ukazuju da anestelici mogu ald/virati TREK Pocock G, Richards C D 1993 Excitatory and inhibitory synaptic mecha
kanale) nisms in anaesthesia. Br J Anaesth 71: 134-147 (Kratak preg/ed aoka$a
Halsey M J 1989 Physicochemical properties of inhalation anaesthetics. koji polvrd~iu da anestetiei mogu potene/rati, ali i inhibirat! sinapticku
In: Nunn J F, Utting J E, Brown B R (eds) General anaesthesia. Bul Jimkciju)
514
Anksiolificki i hipnoficki lekovi
\
MODEll ANKSIOZNOSTI KOD ZIVOTINJA
... Uz subjeklivne (emocionalne) komponente anksioZDosti kod cove MerenJe anksiolitl15ke aktivnosti
1m, postoje mer\jivi efektl na ponaiianje i fizioloskeparametre kqji se
takode javljaju kod eksperimentalnih zivotinja. U bioloskim uslovi Testovi ponasanja kod zivotinja zasnovani su namerl inhl
rna anksioznost prouzrokuje odredenu vrstu biheJviorelne inhibicije,
blclje ponaAanja (smatra sa da odrafava "anksioznost")
lcqja se javlja kao reakcija na pojave iz okmienja koje nisu poznate
kao odgovor na konfUkt i1i nepoznatu sredlnu.
i koje nisu pracene potkrepljenjem (nagradom)-(u uslovima gde je
nagrada oeekivana), iii su precene kamjavanjem. Kod zivotinja ova Testovi za efekte anksiolltlckih lekova na Ijudlma ukljucu
bihejvioralna inhibicija moie se manifestovati u vidu nepokretnosti ju psihijairijske skale iii mere autonomnih reakclja keo
iii suzbijanja reakcija kao sto je prelaienje prepreka da bi se doglo do sto je galvanska reakcija koze.
hrane (videti dalji tekst). Da bi se razvili novi lekovi, vaZno je imati Ovakvi testovi mogu de naprave razliku Izmedu anksio
testove koji BU dobarpokazatelj aktivnosti na ljudima, i dosta dovitlji I1Utlklh lekova (benzodiazepini, busprion. ltd.) i sedativa
vosti je potrebno za razvijaoje i proven! validnosti ovakvih testova. (npr. barbiturata).
Na primer, pacov sm~en u nepoznato okruzenje uglavnom rea (
guje mirovanjem na odredeno vreme, uprkos uzbuni (supresija
ponaauja), sto moze predstavljati "anksioznost" prouzrokovanu
stranim okruZenjem. Ovo mirovanje se skraeuje upotrebom auksi
\
olitickih lekova. "Odignuti plus lavirinC je iirokoprimenjeni test.
Dva kraka odignutog horizontalnog krsta BU zatvorena, a druga dva
otvorena. Pacovi obieno provode najvise vremena u zatvorenim
krakovima, izbegavajuci otvorene (uplaiieni verovatno od mogu
ceg pada). Primena anksiolitic:kih lekova poveCava vreme provede Verzija vee opisanog testa sa konfliktom, lroji se prime
no na otvorenim kracima, i takode poveCava pokretljivost pacova,
lito je utvrdeno iz ui:estalosti prelaZenja meduprostora
njuje kod Ijudi, sastoji se u zameni' kuglica hrane novcem i
upotrebu gradinmog elektroSoka kao kaztie. Kao i kad paco
Testovi lia konfliktom takode mogu biti korillcenL Na primer, kod
va, kori~cenje diazepama poveeava nivo pritiskanja dugme
pacova treniranih da ponavljano pritiskaju polugu da bi dobili ku- .
glice brane, dobija se visok i postojan odgovor. Tada se uldjuc:uje ta radi dobijanja novea tokom perioda dokje kazna aktivna,
element konflikta: u intervalirna, najav~ien akustickim signalom, iako subjekti ne pokazuju da je kod njib promenjen prag
pritiskanjem poluge dolazi do povremene "kazne" u vidu elektro bola pri elektrosokovima. Vestine nacina nagradivanja i ka
~oklL uz nagradu u vidu kuglice hrane. Obicno, pacov prestaje sa
znjavanja nije tesko zamisliti.
pritiskan,jem poluge (inhibicija ponaianja) dok se cuje signal, i nil
taj naein izbegava sok Efekt anksiolitic:kih lekova je dll otklone
supresivne efekte, tako da pacovi nastavljaju sa pritiskanjem polu
ge radi nagrade, uprkos "kazni". Drugi Hpovi psihotropnih lekova KLASIFIKACUA ANKSIOLITICKIH
'rESTOVI NA WUDIMA
Razliciti testovi "skala anksioznosti" zasnovani su na stan
dardnim upitnicima za pacijenta. Oni su potvrdili efikasnost
Grupe anksloliticklh i hlpnotlckih lekova 4)... . . .
4~~j~
Benzodiazepini pokazuju anksioliticke efekte u testovima
na zivotinjama, kao sto je prethodno opisano, a takode po
kazuju izrazit "pripitomljavajuCi" efekt, omogucujuci lakse
kontrolisanje zivotinja: U slucaju da su dati dominantnom
Gly GABA Gly GABA clanu para zivotinja (npr. miseva iii m~jmuna) smestenom
lekova sa brzim de:istvom. pretpostavlja da REM spavanje ima korisnu funkciju i daje
Benzodiazepini se uglavnom koriste za lecenje akutnih relativno slabo skraeivanje REM faze sna ben20diazepinima
stanja anksioznosti, ali njihova upotreba se smanjujc u ko.. pocnta njihove prednosti.
list antidepresiva koji se kombinuju sa bihejvioralnom tera Udeo SW spavanja znacajno je smanjen benzidiazepini
pijom kod tezih slucajeva. ma, ali to ne utice na sekreciju honnona rasta,
Upotreba benzodiazepina kao anksiolitickih lekova moze Slika 36.2 pokazuje poboljsanje subjektivno proceqjiva
se videt! u revijalnom radu Shadel' and Greenblatt (1993). nog nivoa kvaliteta spavanja prouzrokovanog henzodiazepi
Benzodiazepini skratuju vreme koje je potrebno da se zaspi. metno je da,iako se tolerancija na objektivne efekte, kao
S druge strane, oni poveeavaju ukupno vreme spavanja, iako sto je skra6eno vreme do nastanka sna, pojavljuje nakon
se ovaj efekt pojavljuje sarno kod subjekata koji obil:110 spa nekoliko dana, ovo nije ocigledno pri subjekthmoj proceni
vaju manje od 6 sati svake noei. Dba efekta: im~iu sklonost kvaliteta spavanja.
ka opadanju ukoliko se benzodiazepini koriste redovno 12 Sedacija izgleda da zavisi od dejstva na GABAArecepto
u06ti nekoliko stadijuma spavanja. Od posebnog psiholo koji zadrZavaju anksioliticke iliIi antikonvuIzivne efekte, ali
kog znacaja je tzv. "spavanje uz brze pokrete ociju" (rapid to jos uvek nije postignuto.
eye movement REM), koje se povezuje sa sanjanjem i tzv. lako je duza upotreba benzodiazepina kao tableta za spa
"sporotalasno spavanje" (slow-wave - SW) koje odgovara vanje nepoZeljna zbog stvaranja tolerancije i zavisnosti, i
najdubljem stadijumu spavanja, kada su metabolicki nivo i efekata koji se prenosi u sledeci dan, povremena upotrcba je
~ekrecija adrenalnih steroida na najnizem nivou, a sekred korisna (npr. kod smenskih radnika, putnika avionom, itd.),
ometanje REM spavanja dovodi do razdr~ljivosti i anksi no6u koja je nezavisna od njihovog sedativnog efekta, Mac
oznosti, cak i kad ukupno vreine spavanja nije smanjeno; ke su posebno osetljive na ovu aktivnost i nek; benzodia
povratnim pove6anjem prisustva ove faze sna. Isto povratno decerebraCioni rigiditet u dozama koje su znatno manje od
pove6anje REM spavanja primeceno je na kraju perioda ko onih koje su potrebne da bi se proizveli efekti na pona!ianje.
~
1ir "'_"",c:.J~__-,--_~:--.,..--,-..,.=-..,.,...-:-~~_ lektivnost u ovom pogJedu u drugim vrstama koje nisu mac
~"
medu benzodiazepinima.
Slike 36.2 Efekti dugotrajnog tretmana benzodla sa bez osetnog gubitka koordinacije. Ostale klinicke upotre
vanja ~lVake noei, a rezultati su prlkazani kao petodnevni antikonvulzivno dejstvo. Onl su visokoefikaslli protiv hemij
prosek ovih ocena. Poboljsanje kvaliteta spavanja bilo)e ski izazvanih konvulzija prouzrokovanih leptazoiom, biku
prisutno tokom 24-nedetjnog perloda testa, ipra(;eno)e kulinom i slicnim lekovima (videti Poglavlja 39 i 41), ali
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
Benzodiazepini se dobro apsorbuju kada se uzirnaju cralno,
"_I<l:Irnnlln (invarzni agonlstl) obicno dostizu najvecu koncentraciju u plazmi za oko 1 sat.
Neki se sporije apsorbuju (oksazepam, lorazepam). Oni se
snafuo vezuju za proteine plazme i njihova visoka rastvor
!jivost u lipidima uzrokuje da se mnogi od njih postepeno
nagomilavaju u masnom tkivu. Ova dva faktora rezultuju
volumenom distribucije ne mnogo ve6im od 1 l/kg telesnc
tefine za ve6inu benzidiazepina. Oni se obicno unose oral
Slika 36.3 Model Interakcije na nivou receptora
IzmeC'Ju benzodiazepina I gama-aminobuterne kiseli
no, ali se mogu davati i intravenski (npr. diazepam u status
ne (GABA). Veruje se da sa benzodiazepinski agonisti epilepticus-u, midazolam u anesteziji). Intramuskularno
(npr. diazepam) i antagonistl (npr. f1umazanil) vezuju za ubrizgavanje cesto rezultuje sporom apsorpcijom.
vazno mesto na GABA receptoru koja sa razlikuje od Svi benzodiazepini se metabolisu ina kraju se izlucuju
mesta vezivanja GABA-e. Odgovarajuci konformacioni
ekvllibrijum postoji izmadu stanja u kom benzodiazepin
kao glukuronidi u urinu. Oni se prilicno razlikuju u dufini
ski receptori postizu oblik koji odgovara vezivanju agoni dejstva i rnogu biti grubo podeljeni na kratko-, srednje- i du
sta (iznad) i stanja kada postizu obHk koji odgovara ve go-delujuce (tabela 36.1). Nekoliko njih se pretvara u aktiv
zivanju inverznih agonista (ispod). U ovom poslednjam ne metabolite kao 8to je N-dezmetildiazepam (nordazepam),
stanju GABA receptori pokazuju smanjen afinitet prama
GABA-i, !ito prouzrokuja ostajanje hloridnlh kanala u%a
koji ima poluvreme eliminacije od oko 60 sati i odgovoran
tvoranom stanju. je za tendenciju mnogih benzodiazepina da dovedu do ku
20 mulativnih efekata i dugotrajni produZeni efekt kada se daju
u jednakim intervalima. Kratkodelujuca jedinjenja su ona NEZEUENA DEJSTVA
kqja se metabolizuju direktno. k01~jugacUom sa glukoroni
Nezeljeni efekti se mogu podeliti na:
dima. Glavni metabolicki putevi su prikazani lla slid 36.4.
Slilm 36.S pokazuje postepeni porast konc(mtracije nordaze
pmna j nestajanje iz pJazme, kod coveka komc se diazepam toksicn.e. efekte k("jin~~t~~uzbo~ akutl1~ prekomerne upo
'irebe. . "........
daje svakodnevllo, 15 dana.
nezeljene efekte koji sepojavljuju tok()m nonn~Ille tara
Sa starenjem, slabe reakcije oksidacije vise nego reak
. pijske upotrebe.
cije konjugacije. Zato efekt dugodeJujucih benzodiazepina,
tol~ranciju i zavisnost.
koji mogu biti godinama korisccni kao hipnotici iii anksioli
tici, tezi da se povecava sa starenjem i uobicajello se pospa
nost i konfuzija razvijaju 1Z ovog razloga*.
Akutna toksicnost
Benzodiazepini se kod akutne prekomeme upotrebe 8matra
ju manje opasnim od vecine ostalih anksioliticko/6ipnotickih
lekova. Polito se takvi lekovi cesto koriste pri potfusajima sa
moubistava, ovo predstavlja 2'nacajnu prednost. Prekomerna
* U 91. godini, baka jednog od autora postajaia je sve vise zabo upotreba benzodiazepina uZl'okuje dugotrajno spavanje, bez
ravna i blago nesigurna u hodu pod uticajem nitrazepama kojeg ozbiljne depresije respiratornih ili kardiovaskulamihfunkci
je redovno uzimala protiv nesanice nekoliko godina. Na autorovu
ja. MedutUn. u prisustvu ostalih depresora eNS-a, narocito
trajnu sramotu, on je konsultovao lekara opste prakse da postavi
dijagnozu. Prekid uzimanja propisanog nitrazepama doveo je do alkohola, benzodiazepini mogu prouzrokovati jaku, cak i
neverevatnog poboij~anja. smrtonosnu respiratornu depresiju. Postojanje efikasnog an
~I ~l Slika36.5 Farmakoklne
tika diazepama kod iJudi.
A Koncentracije dlazepama
I noradazepama nakon po
jedlnaene oralne Iii Intraven
ske doze. Trebalo bi uoelli
.-"-,,, ..--""."-_. _.,,, (t! veoma sporo nestajanje obe
",lA'
I'
. Nordazepam
. ~ supstance nakon prvih 20
t
Q)
4' sati. B Akumulacija norada
A
0.1 zepama za vreme dvonedelj
It
~. nog svakodnevnog uzima
,~
Oralnim putem nja, i spor~ snlzavanje (po
~
A
luvreme eUminacije od oko
.~ Alntravenskim putem 3 dana) nakon prestanka
fS Diazepam 35 I!molldan
o 5 10 15 20 25 30 48 '
~ 0.01 ~=~=::;;===~~~~~
o 4 8 12 16 20 24
davanja diazepama. (Podaci
od: Kaplan SA i sar. 1973. J
Vreme (sati) Vreme (dani) Pharmacol Sci 62: 1789)
521
tagoniste, flumanezila, znaci da efekti akutne prekomerne se pojavljuju nakon nekoliko casova, cak i posie jedne doze,
upotrebe ;;g{;'biirspreteni', sto nije moguce kod vecine stvarajuCi jutarnju nesanicu i anksioznost preko dana, kada
depresora CNS~a. je lek koriscen kaO hipnotik.
Fizicki i psiholoski (psihicki) simptomi obustave cine
Nezeljeni efekti terapijske upotrebe te~kim za pacijenta ostavljanje benzodiazepina, ali zavisnost
Glavni nezeljeni efekti benzodiazepina su pospanost, kon~ (tj. ozbiljna psiholoska zavisnost koja duze traje od fizickog
fuzija, amnezija i oslabljena koordinacija, sto remeti manu , sindroma obustave); koja se pojavljuje kod mnogih lekova
elne vestine kao sto je npr. voznja. Benzodiazepini poveca koji se zloupotrebljavaju (Poglavlje 42), ne predstavlja glav
vaju depresorne efekte ostalih lekov~ ukljueujuci alkohol, ni problem.
vise nego aditivno. Dugo i nepredvidljivo trajanje dejstva
mnogih benzodiazepina znacajno je u odnosu na nezeljene
efekte. Lekovi sa dugim dejstvom, kao sto je nitrazepam,
vise se ne koriste kao hipnotici, a cak i jedinjenja sa kraeim (
dejstvom, kao sto je lorazeparn, mogu Zllaeajno smanjiti rad~
nu i sposobnost vo:mje sledeeeg dana. \ ..~.
Benzodlazeplni \
manje primetna nego kod barbiturata koji proizvode fiuma '. AnksioJitieki benzodlazepini su agonlsti na ovom regula
kokinetsku toleranciju zbog indukcije metabolickih enzima tornom mestu. Ostali benzod~lnl {npr. t1~~az~ su
jetre, 810 senepojavljuje kod benzodiazepina. Takva toleran antagonistl kojl sprefavaju akt!vnost anksiolitieklh ben
cija, kao sto se deSava, izgleda da predstavija promenu na zodiazepina. Kasnlje je pronadena~l~sa inverznlh ago:
nista, koji smanjuju efikasnost GABA-ei anksiogeni su;
nivou receptora, mada mehanizarn nije dobro proucen.
Oni sa klinleki ne primenjuju.
Efekt indukcije sna pokazuje relativno malu toleranciju
Veruje se da postoje endogeniligandLzalTl9sto vezjva~
(slika 36.2). Pri proucavanju efekata intravenske primene di
nja benzodiazepina. Oni sadr!e ~~IIlQ.
azepama kod normalnih osoba, ustanovljeno je da njegov
lekule, ali njihova fizioloska funkoija jos.nije proucana;
euforicki efekat nije bio prisutan kod onih osoba koje su
Benzodiazepini uzrokuju:
prethodno uzimale diazepam oralnim putem. Nije jasno da
- smanjenje anksioznosti I agreslvnostl.
Ii je tolerancija na anksioliticke efekte znaeajna. - sedaclju, kOja dovodi do smanjenJa n~sa1')ice
Benzodiazepini stvaraju zavisnost i to je osnovni pro - relaksaclju mlsica i gubitak motorne koordinacije
blem. Kod zdravih osoba i pacijenata prekidanje benzodiaze - supreslju konvulzija (antieptllepticki efekt)
pinskog tretmana nakon nekoliko nedelja Hi meseci dovodi - anterogradnu amneziju
do poveeanja simptoma anksioznosti, zajedno sa drhtanjem Raziike u farmakoloskom profllu razilOltlh benzodiazepi.
i pospanoScu. lako zivotinje pokazuju sarno jednonedeijnu na su od sporednog znaCaja~)izgleda da Ima
tendenciju ka samodavanju benzodiazepina, obustavljanje vise antikonvulzivnlh dejstava u odnosu na njegove dru
ge efekte. Veruje se da reZ/icite Izof()l]!e GABAArecepto
nakon hronicne upotrebe uzrokuje simptome slicne onima
ra posreduju u sedativnim i anksioiiticki~ efektima.
koji prate prestanak uzimanja opijata (videti Poglavlje 42),
Benzodlazepini su aktlvni nakon oralne primene I razl!
a to su nervoza, drhtanje, gubitak apetita i ponekad grcenje
kuju se uglavnom po duzini dejstva. Agensi kratkog de]
misiea:" Apstinencijaini sindrom i kod zivotinja i kod !ju
stva (npr. lorazepam i temazepam, koji imaju poluvreme
di, nastaje sporije nego pod dejstvom barbiturata, verovatno eliminaclJeod 8-12 cas9va) metabollsu se u neaktlvna
zbog dugog poluvremena eliminacije veCine benzodiazepi jedinjenja i uglavnom se koriste kao hipnotici. Nekl agen
i 1
na. Benzodiazepini kratkog dejstva uzrokuju bumije simpto sl dugog dejstva (np!:-~~~m i hloro~ji~eoksid) me hi
me pri nagloj obustlwi. Kod triazo~ama, leka veoma kratko tabolisu se u aktivne metabolite dugog delovanja (norda=-.
trajnog dejstva koji viSe nije u upotrebi, simptomi pres tanka zepam).
anesteziji.
U praksi, pacijenti se obi6no ostavljaju da prespavaju posto posto ~e lek kratkog dejstva kojl nlje benzodiazepln,
ji rizik od kOI)vu\zija pri ptimeni flumazenila; medutim, flurnanezil \ mada slieno deluje.
moze biti dijagnosticki korlstan za iskljucivanje drugih uzroka koji .~~J)I su relativno bezbedni pri preclozlranju.
Simptomi obustave mogu biti priW!no ozbiljni. Rodakjednog od gotrajno preneseno dejstvo, simptomi obustave I stvara
'::Ba,tOJ~jr~tii~u:~i21~~~~;d~~resori~J~:~~jj!\I~Z'V~G
pleksnijeg indirektnog mehanizma delovanja. Buspiron je
neefikasan u kontrolisanju napada panike.
Busprion, ipsapiron i gepiron imaju sporedne efekte efekteoq Elei:la9!Jei.slJl.~r1]~nJ~!fnRil?>Zn0sti(;~p~~bIJerJ~.
vrlo razlicite od benzodiazepinskih. Ne izazivaju sedaciju sv~stiJsrnrti~~I~s ..l r a t o r o ko
... . laEsaDl:1kle,OpaSl'1t.s~1'IKp ............................................................. '.' j~~ ....
. D.~p(lenmi9.noo~tvarUjU.P6.~~V~}~91;d~jStyP Gp'~~-
e,all.iin .je efekt mEmje speciflcannegokod .beh%OdiazEl~
pI01'l . . \i>;,.'.!:.{;i.
..~\iii.;/
.Barblt~r~tLse U~la~omk()rlst~.~.a~~~f~tiJI}I~~e~. .'
lepslJe;.upotrebl:1k.ao.sed1'ltlvI:11. tllpnotlka,~9u~emYr~~ .
. menskom. periodunije pfElP0rl/r:ljiva....... .......; . }. ...
,',nazno P,9ten?iraJuaktlxnq;t.e~irT)l:1k()jL~e~boUsule-y .
k..oveujetrl,posebno'slstemaditohroms;R45Q,takOt:\8.
\-,;:, --~_\---;,::-,,--.',,:-:----;.:-.:-:,.-:--,'---:----,-,---'>---;::<-.:-<:-:--~----:>:-":~
.
,sll?d~OV~rrit~irte.rtlkcljei.le~ova'.1"a~Od~.pr?V()Qirajg
nap~da~utnep?rfln1e;kqclp~tijlVih.os?ba;> ,. .. '....
~~8~ii~~lj~t~fel~1)9Ij~I:~~Y'sr()st.. .
523
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
OSTALI POTENCIJALNI ANKSIOLITfCKI LEKOVI je dokazana efikasnost u kontrolisanim studijama naljudima. Kao
sto je napomenuto, inhibitori preuzimanja 5-HT. kao lto je Duokse
tin, i meSoviti 5-HT/nomdrenalin inhibitori preuzimanja koji se ko
"Pored GABA A i 5-HT 1A receptorskih mehanizama koji su prel riste kao antidepresivi (poglavlje 38), takode pokazuju efikasnost
hodno diskutovani, mnogi drugi transmiteri i receptori su upleleni u anksioznim poremecajima.
u anksioznosl i Panicne poremceaje (videli Sandford et aL, 2000). Antagonisti neuropeptida CCK (videti Poglavlje 13) testirani 511
narocito noradrenalin, i ncuropeptidi kao sto su holecistokinin kao anksioJiticki lekovi. eeK, koji je prisutan u mnogim oblastima
(CCK.) i supstanca P. Anksiolitleki lekovi koji cilj~iu na ove mete klemene moZdine i srednjeg mozga, koji SD bitni za nivo budnosti,
su u razvoju, ali jos nijedan nije u klinick~j upotrebi. raspoloZenje i emocije, razmatranje kao potencijalni medijator na
receptorski antagonisti, kao sto je (mdansetron (Poglavlje pada panike, ali nepeptidni eCK antagonisti su se pokazali neefeka
15), pokazujc anksiolitieku aktivnostu animalnim modelima, ali ni snim u kliniekim studijama.
!
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA I
Argyropoulos S v, Sandford J J, Nut! D J 2000 The psycliobiology\if anxi Sandford J J, Argyropoulos S V, Nut! D J 2000 The psycholobioJogy of anxi
olytic drugs. Part 2: phannacological treatments of anxiety. Phannacol olytic drugs. Part 1: basic neurobiology. Pharmacol Ther 88: 197-212
Therapeu 88 : 213-227 (Op.'iti revija{ni rad 0 kiinickl kor/.'icenim ank (Objafrifava moZdane mehanizme za koje se smatra da 8U U osnovl dej
s/olit/elma). stva anksiolltiekih lelwva).
Rudolph U, Crestani F, Mohler H 2001 GABAAreceptor subtypes: dissecting Shader R I, Greenblatt D J 1993 Usc of benwdiazepines in anxiety disor
their pharmacological functions. Trends Pharmacol Sci 22 : 188-194 ders. N Eng! JMed 328: 1398-1405.
(Opisuje nqjnoviji rad sa tral1Sgenim mi.fevima koji eksprimiraju mlltl~
rone GABA A receptore, sugeriSuCi do sedativna i anlmiolitieka aktivnost Traber J, Glaser T 1987 5-HT1A receptor-related anxiolytics. Trends Pharma
benzodiazepina mogu biti odvojene). col Sci 8 : 432-437
24
Anfipsihoficki lekovi
(anfipsihotici)
I
hronican tok i ZflaC8:jno onesposobljava obolele, U etiologi
,regled 525
ji shizofrenije veoma je izrazen nasledni faktor, a postoje i
Shlzofrenlja 525 sl1ami dokazi 0 bioloskoj prirodi bolesti (videti dalji tekst).
- EtlologlJa I patogeneza shizofrenlJe NajvaZnije klinicke osobine shizofrenije su:
AntipsihotlCkIlekovl528 Pozitivni simptomi:
-Klaslflkacljo antlpslhotlcklh lekovo{)26 -
deluzije (cesto paranoidne prirode)
- Opste osoblne 528 -
haiucinacije, obicno u vidu glasova, cesto naredbodav-
- Mehanlzamdejstva528 nog karaktera
- FarmakOloskiefektl 530 - poremeeaji misli, obicno u vidu prisilno ponavljanih
- FarmakOldnetlka 533 misli, besmislenih recenica i iracionalnih zakljucaka, po
- Kllnlcka prlmenal klinlcka eflkasnost 533 nckad praeeni osecajem da se misli nameeu iii oduzima
ju spoljnom sHom
- poremeC8:ji ponasanja, kao sto je stereotipno iIi agre
sivno p01l3sanje.
oko 1% populacije. To je jedno od najznacajnijih psihijatrij ve bolestijo~ vrlo malo etikasni, dok savremeni antipsihotici pruZa
skih oboljenja zato sto se javlja kod mladih osoba, cesto ima ju vie kori!!ti, ak i ako ne znamo kako deluju. ~5.2___5 ___
._~_. .
mnogo Ce sporij e nauciti uslovni odgovor, zato ilto j e prethodno na je antipsihotiCka aktivnost otkrivena slueajno, doveli BU do
ucio da "ignoriSe" zvuk zvona. Latentna inhibieija je men inhibitor boljeg razumevanja same bolesti. Intenzivnaneurohemijska
nog efekta prethodne ek:spozicije uslovnom stimulusu na nastanak
ispitivanja s ciljem bo1jeg razumevanja shizofrenije sprovo
uslovnog odgovora. testo je poremeeena kod pacijenata sa shizofre
nijom. kao i kod Zivotinja koje su tretirane amfetaminom iii psihoto dena su godinama bez znaeajnog rezultata. biohemijski mar
mimeticnim supstancama bo sto su dietilatnid lizerginske kiseIine keri bolesti nisu pronadeni ni postmortem ispitivanjem mo
(LSD), i popravlja se primenom antipsihotickih lekova. zga niti u drugim uzorcima uzimanim od zivih paeijenata.
Najvafnije neurohemijske teor~ie shizofrenije uglavnorn
Shizofrenija se uobieajeno javlja u adolescenciji iIi mladem
se bave ulogom dopamina i glutamata, marla i drugi medija
zivotnom dobu; moze imati remitentni tok, iIi biti hronicna
tori, posebno 5-HT, takode privlace dosta paznje.
i progresivna, sto je naIocito slueaj ako se prvi put ispolji u
kasnijem Zivotnom dobu. Od broniene shizofrenije bo1ovala
Dopaminska teorija
je veCina p~f1.jenata koji su leeeni u psihijatrijskim bolnica
Dopaminsku teoriju prvi je predocio Carlsson - dobitnik No
rna predvi~enim za dugotrajan boravak; posto je veliki broj
belove nagrade 2000. godine - na osnovu indirektnih farma
takvih ustanova u V. Britaniji sada zatvoren, mnogi takvi
koloskih dokaza nadenih i kod IjOOi i kod eksperimentalnih
pacijenti sada !lU socijalno neprihvaceni.
zivotinja. Amfetamin dovodi do oslobadanj a dopamina u mo
zgu imoze kod Ijudi dovesti do bihejvioralnog sindroma koji
ETIOLOGIJ~t'1 PATOGENEZA SHIZOFRENIJE odgovara akutnoj epizodi shizofrenije sto je dobro poznato
lekarima koji se bave zloupotrebom supstanei. Kod zivotinja,
GENETSKI FAKTORII FAKTORI
oslobodeni dopamin izaziva specifiean oblik stereotipnih po
SPOWASNJE SREDINE
kreta, koji podseea na repetitivne pokrete koji se ponekad mo
Nije potpuno objasnjeno sta je uzrok shizofrenije, ali se pret gu videti kod obolelih od shizofrenije. SnaZoi D 2-receptorski
postavlja da je u pitanju kombinacija genetskih faktota i fak antagonisti (npr. apomorfin i bromokriptin; Poglavlje 33)
tora spoljanje sredine (videti Lewis and Liebennan, 2000). izazivaju sliene efekte kad zivotinja i te supstance, kao i amfe
Bolest pokazuje snldnu ali nepotpunu sklonost ka naslec1iva tamin, pogorSavaju simptome kod obQJelih od shizofrenije. Ta
nju. Kod srodstva prvog reda(kolena), rizik od nasledivanja kode, dopaminski antagonisti i lekovi koji blokiraju transport
je oko 10%, cak j kad monozigotnih blizanaca, ukoliko jedan dopamina u vezikule neurona (npr. rezerpin) imaju efekta u
boluje od shizofrenije, verovatnoca da ce i drugi obo1eti nije smis1u kontrole pozitivnih simptoma shizofrenije, kao i u pre
veca od 50%. Genetska istrafivanja, koja imaju eilj da iden venciji amfetaminom indukovanih promena ponasanja. Posto
tifikuju gene odgovome za podloznost shizofreniji, identifi ji izrafena korelacija izmedu klinil!kog antipsihoticnog efekta
kovale su do sada sarno hl'omozome na kojima je moguce da i stepena blokade D 2-receptora (slika 37.1) i reeeptorske stu
se ti geni nalaze, ali ne i same gene. Neki uticaji spoljaSi1je dije su pokazale da se annpsihoticki efekt redovno postize u
sredine u toku ranih faza covekovog razvoja identiftkovani slueaju blokade oko 80% D2-receptora.
su kao moguci predisponirajuci faktori za nastanak swzofre TNe postoji pouzdan biohemijski dokaz de su prekomema sinteza
nije, kao sto su, na primer, virusne infekeije majke i hiper iii oslobadanje dopamina prisutni kad shizofrenije. Takode i stvara
tenzija u trudnoci. Ovaj, kao i neki drugi dokazi, ukazuju da nje prolaktina, za kaje bi se moglo oeekivati da je upadljivo malo u
sluCaju pojafane dopaminergiCke transmisije, uglavnomje normal
je shizofrenija povezana sa poremeeajem razvoja centralnog
no kad obolelih od shizofrenije. Jedna od oteZavaju6ih okolnosti za
nervnog sistema, pre svega cerebralnog korteksa i to u prvih prihvatanje ovakvih rezultata je ta to se gotovo syi pacijenti obo
nekoliko meseei prenatalnog razvoja (videti Harrison, 1997). leli od shizofrenije danas Ieee lekovima koji uticu na metabolizam
Ovo glediSte podrzavaju i snimci mozga koji pokazuju korti doparnina, dok pacijenti iz kontrolnih gropa te lekoye ne uzimaju.
eak i u studijama gde je la cinjenica uzimana u obzir, rezultati
kalnu atrofiju, sa povecanjem moZdanih komora, nacinjeni
su i dalje negativni. U dobro kontrolisanoj s!udiji koju je sproyeo
kod pacijenata kod kojih je tek dijagnostikovana shizofreni Reynolds (1983) pokazano je, medutim, daje koncentracija dopa
ja. Ove struktume promene verovatno nisu progresivne, sto mina u amigdaIoidnim jedrima odredivana postmortem kod obole
ukazuje da predstavljaju rano ireverzibilno ostecenj e razvoja lih od shizofrenije poviiiena, dok je koncentracija noradrenalin a
bila normalna. Najpouzdaniji dokaz da je kod obolelih od shizofre
mozga, a ne postepenu neurodegeneraciju. Postmortem ispiti
nije pbjacano oslobadanje dopamine su imaging studije (Laurelle,
vanja mozga obolelih od shizofrenije pokazuju abnormalno 1999). Tehnika snimanja pomocu radioliganada kori~6ena je za me
sti morfologije kortikalnih neurona, Psiholoski faktori, kao renje vezivanja specificnog antagonista (rakloprld) za D2 -recepto
na primer stres, mogu da provociraju akutnu epizodu shizo re u strijatumu. Injekcija amfetatnina dovela bi do oslobadanja do
pamina. koji bi istlsnuo raldoprid sa receptora, sto se registruje kao
frenije, ali se ne mogu smatrati uzrokom bolesti.
s\abJjenje signala. Slab!jenje signala bilo je izrazenije kod obolelih
od shizofrenije dva iii vise puta, u odnosu na ispitanike i:z kontrolne
NEUROHEMIJSKE TEORIJE grupe, to ukazuje na to da amfetamin kod obolelih od shi:zofrenije
dovodi do oslobadanja dopatnina u znatno ve60j meri. Taj efekt je
. Sadasnja shvatanja neurohemijskih mehanizama kod shi izraZeniji kod oboleJih od shi:zofrenije tokom akutnih faza bolesti,
zofrenije proistekla. SU '~z ispitivanja mehanizma dejstva a odsutan je u fazama remisije - jasan dokaz koji povezuje osloba
danje dopamina sa simptomima shizofrenije.
antipsihoti6kih lekova i supstanei koje izazivaju psihoticne
Neke studije navode da je gustina dopaminskih receptora kod obo
simptome, dakle iz farmakoloskih, a ne neurohemijskih is
lelih od shizofrenije pove6ana, ali ti poclaci nisu dovoljno pouzdani
trafivanja. Umesto da se farmakoterapija zasniva na neuro i tumaeenje takvih rezultata otezano je cinjenicom da antipsihotii:'
26 hemijskoj teodji, upravo se suprotno dogodilo: lekovi 6ija ki lekovi takode povecavaju gustinu ovih receptora.
Trazodon
Klozapln
~Tloridazin
10-8 Molindon
Prohloperazin
.-,
Moperon ......,
~ Trifluperazin
..
15 ~ -Tiotiksen
S:?
10-9
Benperldol
10-10
Slika 37.1 Korelacija Izmedu klinl~ke pQtentnosti OaCine) i aflniteta za dopaminske D2"receptore kod antipslhotl~klh
lekova. Klinicka potentnost se izrazava veliCinom dnevne doze koja se korlsti u terapiji shlzofrenlje, e afinitet za receptore keo
koncentracija koja je potrebna da bi se vezivanje haloperidola inhibiralo 50%.
D,receptor takode pobuduje pawju zbog visokog stepena genskog Ostale teorije
polimornzma za ovaj receptor koji je prisutan kod Ijudi, kao i zbog Ostali transmiteri koji mogu biti znacajni su S-RT i noradre
toga ~to naki noviji antipsihotici (npr. klozapin; videti dalji lekst)
imaju visok afinitet za ovaj podtip receptora. Genetska istr~iva nalin. Ideja da bi porenlecaj 5-IIT transmisije mogao ima
nja, medutim, nisu pokazala povezanost izmedu shizofrenije i po ti ulogu u nastanku shizofrenije zasniva se na cinjenici da
limorfizma D4-receptora. Takode, klinicka ispitivanja specificnih LSD (videti Poglavlje 41) dovodi do simptoma sIicnih 5hi
D4-antagonista nisu dokazala njihovu efikasnost. zofreniji i ta teorija je vise puta dobijala i gubila svoj znacaj
(videti Busatto & Kerwin, 1997).
Glutamatska teorija Mnogi efikasni antipsihotici, pored toga sto blokiraju do
Jo~ jedan transmiter koji ima ulogu u patofiziologiji shi
paminske receptore (videti dalji tekst), takode deluju i kao
zofrenije je necete se iznenaditi - glutamat (videti Goff 5-HT receptorski antagonisti. 5-HT ima modulatomi efekt na
and Coyle, 2001). Glutamatni NMDA (N-metil-D~aspartat) dopaminergii:ke puteve, tako da te dye teorije nisu inkompati
receptorski antagonisti, kao sto su fenciklidin, ketamin, i bilne. Afinitet za 5-HT2.-receptore imaju mnogi skorije otkri
dizocilpin (Poglavlje 32), izazivaju psihoticke simptome veni "atipicni" antipsihotici (videti dalji tekst) koji u manjoj
(l1pr. halucinacije, poremecaje misljenja) kod Ijudi i snife meri dovode do nastanka ekstrapiramidnih nezeljenih d~ista
na koncentracija glutamata i smanjena gustina glutamatllih va u odnosu na lekove koJi selektivno deluju na dopaminske
receptora nadene su postmortem ispitivanjem mozgova obo receptore. Nejasno je da Ii blokada 5HT2 receptora doprinosi
lelih od shizofrenije. antipsihotickom efektu iii samo deluje povoljno kada BU u pi
'f Iako je tesko postaviti dijagnozu shizofrenije kod miseva, tran tanju nefeljena dejstva povezana sa blokadom D.-receptora.
sgeni misevi kod kojih je smanjena ekspresija NMDA receptora
(ne u potpunosti blokirana, ~to bi bilo letalno), ispoljavaju stere- Zakljucak
otipno ponaSanje i redukovane socijalne interakcije, ~to ukazuje
na shizofreniju i dobro reaguju na antipsihoticke lekove - a to su
Postoje znacajni dokazi za teoriju 0 dopaminskoj hiperaktiv
dokazi koji idu u prilog glutamatskoj hipotezi. U skladu sa ovim nosti kod shizofrenije. lako je, bez sumnje, ta teorija isuvise
stanovistem, glutamat ispoljava ekscitatomi, a dopamin inhibitomi pojednostavljena i objasnjava samo pozitivne simptome bole
efekt na GABA-ergicke neurone u strijatumu koji se projektuju u sti, ona je obezbedila najbolju osnovu za nizumevanje meha
talamus i cine senzoma "vrata" (videti dalji tekst). Suvise malo
glutamata, iii previse dopamina, onemoguCava funkcionisanje ovih
nizma dejstva antipsihotickih lekova, iako noviji antipsihoti
''vrata'', omogueavajuci da senzomi input (signal) neometano stig ci deluju i na druge, pre svega S-HT receptore (videti Jones
ne u korteks. and Pilowski (2002) i Strange (1999) za novije podatke). 527
POGLAVWE4: NERVNI SISTEM
-/..IR
...... .
,-,;-~
Karakteristlke shizofrenlje Klaslflkaclja antlpslhotlka
tekst), ali se takode koristi i kao naziv za antipsihotike ciji Klasifikacija dopaminskih receptora u central nom nervnom
je farmakoloski profil drugaeiji u odnosu na "klasicne" Hi se sistemu (eNS) obja~njena je u Poglavlju 33 (videti tabelu
koristi za one antipsihotike koji dovode do pobolj~anja kako 33.1). Postoji pet podtipova ovih receptora, koji se u funk
negativnih, tako i pozitivnih simptoma shizofrenije. U prak cionalnom smislu svrstavaju u dye funkcionalne grupe: DI
si, termin atipicni uglavnom se koristi da bi se razlikovala tip koji obuhvata podtipove Dl iDs' kao i D2 tip koji obu
ne uvek adekvatno - velika grupa "klasicnih"antipsiho hvata podtipove D2, D3 i D4.,il,ntillSi.!lrui~kiJekuYi_duguj.u~
tika, koji su bili u upotrebi pre 80-ih godina XX veka (fe ""
svoje terapijske efekte pretezllo
,.'"_~_' '''''"'''_~'''--'-4_~'''''~'F'~'' """"''''_'''''-'_''''~''''
'" ,M.',"'" -, _ _
blokadi D -rec.eRtu:a",Kao
._,,,,,),,,,_.,,,,,,,,,~_I.>,,'~'A" ~._,~2'4-".f""_
notiazini, tioksanteni i butirofenoni), od raznorodne grupe sto je prethodno navedeno, za postizanje. antipsihotickog
novijih lekova, opisanih dalje u tekstu. efekta neophodno je blokirati oko 80% D.-receptora. Anta
Tabela 37.1 prikazuje glavne antipsihoti gonizam (blokada) D2-receptora moze se eksperimentalno,
ka koji su sada u upotrebi. na laboratorijskim zivotinjama, odredivati na vise nacina,
kao sto su inhibicija amfetaminom indukovanog stereotip
nog ponasanja iIi apomorfillom indukovano ponasanje u
OPSTE OSOBINE
smislu okretanja tela kod zivotinja sa unilateralnom lezijom
Terapijska svojstv~~E-]Q~ koji je prototip antipsiho strijatuma (videti Poglavlje 33), a moze se odredivati i in
tike, otkrivena su zahvaljujuci zapazanju jednog francuskog vitro merenjem stepena inhibicije vezivanja radioaktlwlOg
hirurga (Laborit, 1947. god.). On je ispitivao razlicite sup D2 antagonista (npr. spiroperidol) na ftagmente membrana
stance da bi utvrdio njihovu sposobnost da ublaze stres kod mozga. Lekovi koji su duze u upotrebi, kao sto su fenotiazi
pacijenata pre operacije i zakljuCioje da prometazin illa smi ni, tioksanteni i butirofenoni, pokazuju vise afiniteta za D2
528 rujuce dej stvo koje se razlikuje od sedativnog. Otkrice feno u odnosu nil D1- receptore, dok su neki noviji lekovi (npr.
Tabela 37.1 Karakteristike antipsihotickih lekova
Klozapin ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ + Rizik od agranulociloze (-10/0): potrebno je redovno Klasa dibenzodiazepina
praeenje krvne slike SnaJi:an D.-antagonist
Konvulzije N~aEPS
Sedacija Efikasan kod "rezlstentnih na terapiju-
Salivacija Efikasan protiv negativnlh I pozitivnih simptoma
AntiholineryiCki efekt Sliean je olanzapln. koji ne dovodl do agranu
Poveeanje telesne mase locitoze
Sertindol ++ ++ +++ +++ + + ++ Ventrikulame aritmije (savetuje sa kontrola EKG-a) Dugacko poluvreme eliminacije (-3 dana)
Poveeanje telesne mase ? Efikasan kod negativnih simptoma
Nazalna kongesUja
D,12 , tipovi dopaminskih receptora; EPS, ekstrapirarnidna nezeljena dejstva; Sed . sedacija; Hipo, hipotenzija; adr, adrenergicki receptor; mACh, muskarinski holinergicki receptor; EKG. elektrokardiogr'lm
'-
c.n
....,
-.0
sulpirid, reinoksipirid) visoko selektivni za 02receptore, a
klozapinje relativno neselektivan u odnosu na 01 i 02-recep H~
... ".
Mehanlzam dejstva antipsihotika
<" :).
NEZELJENA DEJSTVA
Ekstrapiramldna nezeljena dejstva
i tardivna dlskinezija
Antipsihoticki lekovi izazivaju dye glavne vrste motoroih
nezeljenih dejstava kod ljudi, qlgll!!}:;~~!lij!i",il!r~~'1lj,1i.!:"~ antlpslhoticima
,lfi!I~~iLy"",,ojst~.g;!l:J,~~?j2!}1~i.1':!i!l1~}<:strapiramidna ne , -",-:"",,,,'1',""-:' _.:. _>.c. "-;-<:
vladati blokadu receptora (Poglavlje 2), dok kod 8upstanci na slici 37.3, taj efekt se odrZava sve vreme tokom primene
koje se odvajaju sporije, blokada receptora duZe traje i ima psihofarmaka i na njega se ne stvara tolerancija. Prime6eni
karakter nekompetitivnog antagonizma. Moze se, dakle, su i neki drugi, manje izraZeni endokrini nezeljeni efekti,
pretpostaviti da se motorna nezeljena dejstva mogu izbeci kao sto je npr. smanjenje sekrecije hormonarasta, ali te poja
ako je blokada receptora kompetitivne prirode~ (moze se sa ve nemaju klinicki znacaj.
vladati priIivom endogenog dopamina), dok na psihotropl1e
efel<te ova pojava nema uticaja. Tek 6e se pokazati da li je Ostals nezeljena dejstva
ovaj pok~j da se kinetskim parametrima objasne sklo11osti Sedacija koja se povlaci tokom l<ontinuirane primene, nde
antipsihotika U odnosu na motorne nezeljel1e efekte odrziv u l.leno je dejstvo mnogih antipsihotika. Antihistaminska (H])
odnosu na receptorsku teoriju; Klozapin ima relativllo visok aktivnost je osobina fenotiazina i doprinosi njihovim seda
afinitet prema D 1- i D4-receptorima u odnosu na Dz-recepto tivnim i antiemetickinl svojstvima (Poglavlje 24), ali ne i
re i takode ima izraZenu antimuskarinsku aktivnost, kao i njihovom antipsihotickom dejstvu.
l1eki drugi antipsihotici, npr. tioridazin, koja moze da antago Fenotiazini i, do odredene mere, drugi antipsihotici, bIo
nizuje njegove motorne efekte. kiraju niz receptora, narocito holinergicke (muskarinske), hi
stamil1ske (HI)' adrenergicke (u) i 5-HT (tabela 37.1).
Endokrini efekti Blokada muskarinskih receptora dovodi do niza peri fer
Dopamin, koji oslobadaju neuroni tuberohipofiznog puta u nih efekata, ukljucujuci poremecaje vida i povecanje intrao
zoni eminentia mediana (videti Poglavlja 27 i 33), ostvaruje kulamog pritiska, suvocu usta i ociju, opstipaciju i retenciju
svoju fiziolosku ulogu preko D2-receptora kao i!lhjJ)j12J~, urina (videti Poglavlje 10). Ona moze biti i korisna u odno
~~aktilJ&Rezultat blokade Dz-receptora antipsiho su na ekstrapiramidna nezeljena dejstva, Acetilholin ima su
tickim lekovima je povecanje koncentracije prolaktina u pIa protno dejstvo u odnosu na dopamin u bazalnim ganglijama
zmi (slika 37.3), sto se manifestuje oticanjem dojki, boloro i (videti Poglavlje 31) i moguce je da je relativni izostanak
laktacijom i kod zena i kod muskaraca. Kao sto je prikazano ekstrapiramidnih nereljenih dejstava klozapina i tioridazina
posledica snazne muskarinske blokade koju izazivaju (vide
ti prethodni tekst).
Blokada uadrenergickih receptora dovod! do znacajnog
nezeljenog dejstva kod ljudi - ortostatske hipotenzije (videti
Poglavlje 18), ali izgleda da nema znacaja za antipsihoticko
dejstvo.
:::; Povecanje telesne mase Je cesto i neprijatno nezeljeno
E
:::;
400 dejstvo, uglavnom povezano sa "atipicnim" antipsihoticima
....
Q)
II)
:::; 320 i verovatno posledica 5HT antagonizma.
(\l
r::
:f\!c 240
..!!l E
eo,
:;..s
::
()
g 80
r::
Q)
()
r::
0
x: 0 Nezeljena dejstva antipslhatlka
Injekcija flufenazin
dekanoata (225mg) Vazna nezeljena dejstva zajednic;ka za vecinu predstav
nika su ekstrapiramidni motorni poremecaji (videti pose
r::
ON .-.
(\l
E
c:
(ll 2000
1 ban uokvireni tekst) i endokrini poremecaji (povecano
oslobadanje prolaktina); ovl efekti su posledica blokade
e32
e-Ol dopaminsklh receptora. Segaclja, hipoten?;ila i 9.Qjaznost_
ooS 0 su takode Castl.
:E 0 30 60 90 120 150 180 Ostala nezeljena dejstva (suva usta, poremecajl vida, hi
Dani potenzija ltd.) posledica su blokade drugih receptora, pre
svega o-adrenergitkih i mus!sarlnskih hoJinergiCkib......
Slika 37.3 Efekti antlpsihotika oa sekreciJu pro Opstruktivna futles oze ponekad da se javi kao poaledi
laktlos kod obolellh ad shizofrenije. Kada je dnevna ca primane fenotiazina
doza hlorpomazina zamenjena depo injekcijom flufenazi Neki antlpsi otici izaziVaj~, kao retku i tas
na, nivo prolaktina u plazmi je prvo opao zbog vremena ku idiosinkratsku reakciju. Pnllkom upotrebe klozaeln~.!. __ .
koje je bilo potrebno za resorpciju, a zatim sa vratio na _~~..ie (;esta I zahteva redovno pracenje krvne
ANTIPSIHOTlCKliLEKOVI
Razlicite idiosinkrazije i reakcije preosetljivosti mogu ja 11 plazmi varirala je u rasponu od skoro 90 puta; kod dva
da so jave kod pritnene antipsihotika, od kojih su najvazni pacijenta zabelezclli su znac~ini nezeljeni etekti, od cegaje
je: to sanirano kod jednog bolesnika, dok kod drugog nije po
stignut klinicki odgovor.
Zutica, koja se javJja zbog primene starijih fenotiazina, Odnos izmedu kOl1centracije u plazrni i klinickog efekta
kao sto je hlorpromazin. Obicno je bJaga, opstruktivnog antipsihotika takode je vrlo varijabilan i doziranje treba da
tipa i brzo se povlaci po prestanku uzimanja lelm ili pre se zasniva na iskustvu. Ovo j e otezano Cinj enic;om da bar
laska na antipsihotik druge vrste. 40% pacijellata obolelih od shizofrenije ne uzima lekove
Leukoperuja i agranulocitoza Sl1 retke, ali potencijalno onako kako imje propisano. Olaksavajuea okollloSt je sto je
letalne pojave, koje se mogu javitj u toku prvih nedelja akutna toksicnost antipsihotika slabo izraZena, s obzirom na
terapije. Incidenca leukopenije (koja je obicno reverzi nepredvidljivost klinickog efekta.
bilna) manjaje od 1 na 10.000 kod vecine antipsihotika, Veeina antipsihotika moze se primeniti oralno iii intramu
ali je mnogo veca (1-2%) kod primene klozapina, Cija skulamom injekcijom, u jednoj iIi dYe dnevne doze. Depo
je upotreba, dukle, uslovljena redovnim praeenjem broja (preparati sa produZenim oslobadanjem) mnogih antipsihoti
leukocita kod pacijenta. Pod uslovom da se terapija klo ka su dostupni i u njimaje aktivni lek esterifikovan hoptano
zapinom obustavi kod prvih znakova leukopenije ili ane inskom Hi dekanoinskom kiselino111 i rastvoren u uljl1. Kada
mije,leukopenija je reverzibilna. Cini se da olanzapin ne se primeni kao intramuskulama injekcija, takav lek deluje
dovodi do ovog llcZeljenog dejstva. tokom 2-4 nedelje, ali u pocetku moze da dovede do nezelje
Urtikarijaje cesta, ali obicno blaga. Moze sejaviti i preo nih dejstava. Ovakvi oblici antipsihotika su sirokoj upotrebi
setljivost na ultraljubicasto zracenje. s ciljem resavanja problema lose komplijansepacijenata.
Antipsihoticki maligni sindromje retka, ali ozbiljlla kom
plikacija, slicna silldromumaligne hipertemije koji lzazi
vaju lleki anestetici (videti Poglavlje 35). Rigiditet mu
KLiNICKA PRIMENA I KLiNICKA EFIKASNOST
skulature je praten brzim porastom telesn y temperature
i konfuzijom. Obicno je reverzibilno stanje, ali je smrtni Glavna primena antipsihotika je u lecellju shizofrenije i
ishod usled srcane iii bubrefue insuficijencijemogue u akutnih poremecaja ponasanja, ali su takode u sirokqj upo
10-20% slucajeva. trebi kao adjuvantna terapija kod mnogih bolesti, kao sto
su psihoticlla depresija ili manija. Za neke od novijih antip
sihotikaj,upr, sylpjrid\ bilo je tvrdllji da imaju specificno
FARMAKOKINETIKA
._Amhl~p.L~mnQ.d~.sj:vo F-epotiazini su takode u upotrebi kao
Resorpcija hlorpromazina, tipicnog predstavnika grope fe antiemetici (videti Poglavlje 24). Manje znacajna primena
notiazina je varijabilna. Slika 34.4 pokazuje siroki spektar ".j~~l i~';~j~ Huntingtonove horeje (pretefuo haloperidol, vi
~~--"
varijac\ja maksimalne koncentracije leka u plazmi kod 14 deti Poglavlje 34).
bolesnika, u zavisnosti od doze. Kod cetiri pacijenta koji su Klinicka efikasnost antipsihotickih lekova u omoguea
primili veliku dozu, od 6-8 mg/kg, maksimalna koncentraci- vanju obolelima od shizofrenije da vode normalniji zivot,
E 1000
0,
..s
'E
N
co
800
"jNetel l,"'
efekti
Klinicka efikasnost antipsihotika
u 400
t:
0
.:s:
lac koJiomogucava obolelima da vode normalan ~ivot.
dokazana je u mnogim klinickim ispitivanjima. Populacija Mada uspeSno Kontrolisu pozitivne simptome shizofre
hospitalizovanih pacijenata (pretemo sa hronicnom shizo nije (poremeeaji misljenja, halucinacije, deluzije itd.),
frenijom) znaeajno se smanjila tokom 50~ih i 60-ih godina nisu efikasni Kada su u pitanju negativni simptomi (emo
dvadesetog veka. Efikasnost skorije uvedenih antipsihotika cionalna indiferentnost, socijalna izolovanost).
je znacajan faktor u pogledu osposobljavanja pacijenata za
nonnalan zivot, kao i za promenu javnih i strucnih stavova Noviji atipieni antipsihoticki lekovi, posebno klozapin, do
po pitanju hospitalizacije mentalno obolelih. nekle prevazilaze ove nedostatke, pokitzujuci efik:asnost kod
Antipsihoticki lekovi, pored svojih nezeljenih dejstava, shizofrenije rezistentne na terapiju i kod negativnih, kao i po
imaju dva glavna nedostatka. zitivnih simptoma. Medutim, nedavno uradena meta-analiza
(Geddes et a1., 2000), ukazuje da ovi noviji lekovi, mada
Efikasni su kod same ~ 70% obolelih od shizofrenije; ka jasno smanjuju rizik od motomih neZeljenih dejstava, nisu
da se lekovi posmatraju pojedinacno, taj procenatje niZi. znacajno bolji u smislu efik:asnosti i ostalih nezeljeni~ efe
Preostalih 30% pacijenata smatraju se "rezistentnim na kata. Stariji lekovi, kako ukazuju Geddes i sar., mofda BU
terapiju" i predstavljaju veliki terapijski problem. Raz stekIi losu reputaciju da izazivaju neprijatne nezeljene ,efek
log za~to neki pacijenti reaguju na terapiju a neki ne, u te zbog ceste prakse da se daju u previsokim dozama, &van
ovom trenutku nije poznat', uobicajenog terapijskog opsega. \'
U savremenoj pOOi, pove6anje primene atipicnih antlp
sihotika - uprkos njibovoj visokoj ceni potpuno je oprav
, Noviji dokazi ukazuju na to da reakcija na klozapin ima veze sa
dan~ zbog toga ~to oni u manjoj meri izazivaju motome ne
polimorfizmom gena za 5-HT2.-receptor. Odredivanje pacijentovog
genotipa dovodi do uspeha kod 77% slueajeva, u smislu predvii1a Zeljene efekte, a da Ii su bolji u ostalim aspektima, ostaje da
nja reakcije na klozapin. ,'se utvrdi. '
~34
lekovi koji se koriste kod
afektivnih poremecaja
I
Uvod 535 normalnim, sve qoozbiljnih (psihoticnih) depresija koje su
praCene halucinicijama i deluzijama (bolesno verovanje u
Priroda depresije 535 ne8to sto nije istinito - prim. prev.). Svuda u svetu,depresija
Teorije 0 depresljama 536 je glavni uzrok inva:lidnosti i preuranjene smrti.
- mOr:1oofninska teorija 536 Simptomi deptesiJe ukJjl,lcuju emocionalne i bioloske
- modeli depresije kod iivotinja 538 komponente:
AnHdepreslvl 538 emocionalni simptomi
- tlpovl anfldepresivo 538 - ojadenost, apatija i pesimizam
- merenje delovonjo ontldepresivo . 538. - nedostatak samopouzdanja: osecaj krivice, neadekvat
-mehaolzam delovanjo antJdepreslvo 539 nosti i remoce .
-trlclklicnl ontidepreslvl 539 . . neodluCnost, gubitak motivacije.
- selektlvnllnhlbltori preuzimanJaserofonlna544 bioloski simptomi .
- inhibitor! rnQnoamlnooksldaze 545 ..:. usporenost misli i delovanja
-ostoli anfidepresivi 547 - gubitak libida
- poremecaji sna i gubitak apetita.
Elektrokonvulzivna terapija 547
Postoje dva l'azlicita tipa depresivnog sindtoma, a to su
Kllnlc.ka delotvornost lecenja
unipolarna depresija u kojoj se promene raspolozenja kre
antidepresMma548
eu uvek u istom smeru, i bipolarni afektivni poremecaj, u
Lekovl za stat;>!liz~ciJu raspolozenJa 548 kojem se depresija smenjuje s manijom. Manije gU uglav
- Llfijum 548 nom sasvim suprotne depresijama, s neumerenim veseljem,
entuzijazmom i samopouzdanjem, pracenim impulsivnim
postupcima, i ti su znakovi obicno u kombinaciji s razdraZlji
voseu, nestrpljivoscu i agresijom, a ponekad i grandioznim
UVOD napoleonskim iluzijama. Kao i kod depresije, raspolozenje i
postupci su neprilagodeni okolnostima.
Depresija je veoma cesto psihijatrijsko stanja 0 kOjem Unipolarna depresija obicno (u oko 75% slucajeva) nije
postoll mnogo raz!icitlh neurohemijsldh teorlja. i za KO nasledna bolest (sa genetskom osnovom), vee je jasno pove
ju se korlsti isto tokyo mnostvo rozlicltih vrsto lel(ovQ zana sa stresnim zivotnim dogaaajima i pracena simptomi
u terapiji. To je podrucje u kojem prednjaci terapeut rna anksioznosti i agitacije; termin koji se ponekad koristi
ski emplr/zam, a mehanicisticl{o shvatanje zaostaje; za ovaj tip depresije je reaktivna depresija; tern1in koji se
PoteSkoce leze u tome sto se no zivotlnjskim moden konsti za tip depresije kod ostalih pacijenata (oko 25%) je
ma ne mogu ispltivati promene raspolozenjo kOje od endogena depresija; kod njih nailazimo na hereditarnu 05110
reauju stanje coveka. U ovom poglovlju bovlcemo se vu, nczavisno od spoljasnjih stresnih uticaja, i ima donekle
oktuelnim shvatanjlma prirode poremecajo I opisatl drugaCiju simptomatologiju. Ova je razlika klinilSki utvrde
najvaznije lel(ove koji sa koriste u njegovom leeen}u. na, ali nema mnogo dokaza da antidepresivi pokazuju zna
Yang i licinio (2001) sacinlli su dobar sazetak trenutnlh lSajniju selektivnost u odnosu na ova dva stanja.
saznanJa jz ove oblasti. Bipolarna depresija, koja se obiono pojavljuje u ranom
zrelom dobu, manje je cesta, a rezultira oscilirajuCim de
presijama i manijama koje se razvijaju tokom perioda od
PRIRODA DEPRESIJE nekoliko sedmica. Postoji snazna tendencija nasledivanja,
medutim, niti studije 0 genetskoj povezanosti zahvacenih
Depresija je najeesci afektivni poremecaj (to je pre poreme porodica, a ni poredenja obolelih pojedinaca sa onima ko- .
eaj raspolozenja, a ne poremeeaj misljenja Hi spoznajnog ji to nisu, nisu identifikovale odredeni gen iIi gene ko]i je
procesa); k:ece se od vrlo blagog stanja koje se graniei s prouzrokuju. 535
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
BIOHEMIJSKE STUDIJE pin (eRH) koji stbnulise celije hipofize na lU(';enje adreno
kortikotropnog hormona, sto za uzvrat dovodi do sekrec~ie
U mnogim studijama nastojalo se na testiranju aminske hi
kortizoJa. Konccntracija plazmatskog kortizola obicllO je vi
poteze traieCi biohemijske poremec~ie u cerebrospinalnoj
soka kod depl'csivnih pacijcnata j ne reaguje normaillim pa
tecnosti (CST), kn1 iii urinu, ili u post-mortem mozdanom
dom kada se silltetski steroed kao sto .Ie deksarnelazoll.
tkivu depresivnih Hi manicllih pacijenata. One su ukljuCiv<l'
To .Ie fonniralo osnovu za klillicko testiranje pod nazivom
Ie proucavanje metabolita monoamina, receptord, enzima iii
test supresOe delcsametazonom (takodc korisccn 1/ dijagno
transportera, sa uglavnom negativnim rezu\tatima. G}avni
zi Cushingovog sindroma; videti slr. 416). Zahvaccni su i
metaboliti noradrenalina i 5-HT-a su, za noradrenalin 3-me
drugi hormoni iz plazme. Npr. koncentracija hormona rasta
toksi4-hidroksifenilglikol (MHPG), a za 5-HT 5hidroksi
je smanjena, a nivo proJaktina povecan. UopSteno govoreci,
indolsircetna kiselina (5-HIAA). Oni se pojavljuju u CST-u,
ove promene su u skladu S oskudnom monoaminskolU iran
krvi i urinu (videti P,?glavlja 11, 12 i 33). Pri povezivanju
smisijom, ali nisu specifil5ne za bolesti depresije.
promena koncentracue ovih metabolita u telesnim teenosti
CRH je veoma rasprostranjen u mozgu i izaziva efekte na
rna sa promenama J transmiterskoj fullkciji mozga imamo
ponasanje koji se razlikuju od njegovih endokrillih funkcija.
dva osnovna problema.Prvi se sastoji u tome sto mnogi se
Kada se ubrizga u mozak eksperimentalnih zivotinja, CRR
kundarni faktori mogli da utteu na njihovu koncentraciju,
oponasa neke efekte depresije kod Ijudi, kao 8to.Ie umanjena
kao sto su npr. ishrana; tr~nsport izmedu CST-a, lcrvi i urina;
aktivnost, gubitak apetita i poveeanje znakova anksioztlosti.
iii oslobadanje monoamina iz nemoZdanih podrucja. Drugi
Nadalje, CRH koncentracije u mozgu j CST-u dcpresivnih
je taj, sto mnogi pacijenti uzimaju lekove, to izrazito utice
pacijenata se povecavaju. Usled toga se povecana aktivnost
na koncentracije metabolita.
CRH, kao i smanjena funkcija monoamina mogu povezati s
Studije koje su pratile izlueivanje .MHPG u urinu kod
depresijom (videti Holsboer, 1999).
normalnih i depresivnih ispitanika uverJjivo pokazuju da se
Ukratko, postoji dosta posrednih dokaza koji !lam po
njegov nivo smanjuje kod bipolarnih depresivnih pacijena.
tvrduju da .Ie Schildkrautova monoaminska teorija \1 osnovi
t8.. s tim da je niZi tokom depresivne nego tokom maniene fa
tacna, iako zahteva dosts posebllih argumenta kako bi se za
ze. Medutim, kod unipoiarne depresije, izluCivanje MHPG,
dovoljili mnogobrojni klinicki nalazi. Takode, postoje odre
iako izrazito varita od jednog do drugog pacijenta, nije nize
dene nedoslednosti, od kojihje sledeca najuocljivija:
od nonnale, tako daje ta podrMm monoamillskoj teoriji u naj
ni amfetamini l1iti kokain nemaju antidepresivl1tl dej
boljem slucaju dvosmislena. Nivo noradrcnalina u plazmi
stvo, uprkos svojoj sposobnosti da pojaeaju monoamin
u stvari ima tendenciju da bude visi kod depresivnih nego
sku transmisiju.
kod zdravih ispitanika, vcrovatno'iz razloga sto ona odraza
antidepresivi imaju odlozeno terapijsko dejstvo koje se
va perifemu simpaticku aktivnost koja se povecava s anksi
vremenski pre poklapa s jasnom inhibicijom nego sa fa
oznos6u koja je cest pratilac depresije. To takode pokazuje
cilitacijom monoaminske transmisije.
ciklicnu varijaciju kod bip01amih depresivnih pacijenata.
Rezultati koji se odnose na promenjeni metabolizam
serotonina, isto su vrJo varijabilni (videti Maes and Melt
zer, 1995). U studijama koje su proucavale koncentracije
5-HIAA u CST-u i urinu, uop~teno gledajuci, nije pronade
na jasna koreJacija s depresijom. Niski nivoi 5-HIAA poja .u mon()l'Iminsk9j,!~orijLkClja je izlozEma1965.,t~rdisf:l
da jedepresija. rezultat funkcionalnosmarijene monoa
vljuju se u mozgu i CST-u zrtava samoubistva, ali bi se pre
minske (l1oradrenalil1lli1i5-HT) transmisije ll.cNS-u.
mogH povezati s nasilnim pona~anjem nego s depresijom. Teorija se terheljlna .sposobnosti poznatih antidepreslva
Konzistentnije promene uocene su kod koncentracije L-trip (triciklicnih antidepresiva iinhibitora monoaminooksida
tofana (TRP, prekursor 5-HT) u plazmi. Iako se nivoi u mi ze) da omogucemonoaminskutransmislju,i lekovakao
rovanju ne razIikuju umnogome kod depresivnih pacijenata, sto je,,~a uzrokujudepresiju. ....
rast TRP u plazmi, koji sledi nakon intravenske iii oralne do -Siohemijskestudije 0 depresivnimpaclj~ntima nepodrza
ze je smanjen, 8to ukazuje na manju "raspolozivosi TRP". vaju jasnomoridamlnsku hipotezll usvomJednostavnom
obliku. ' . .
Drugi dokaz, koji ide u prilog monoaminskoj teoriji, je
.Nen6tmal~o slaba Jeakcija plaimatskogkortizola ns
to sto supstance za koje je poznato da blokiraju sintezu ili
egzogene sterolde (test supresije deksametaz.ona) uobj
noradrenalina iIi 5-HT, uvek menjaju smer terapijskih efeka cajena je kod depresije i moze refJektovaU nepotpunu
ta antidepresiva k~ii selektivno deluju oa ovll; dva transmiter monoamlnsku transmisiju u hipotalamusu.
ska sistema (videti dalji tekst). .Iakoje m~noaminska teorijau svom jednpstavnomobli
ku nedovoljna kao objasnjenje za depresiju,farmakolos
NEUROENDOKRINE STUDIJE ka promena monoaminske transmisije i dalje Je najuspes
niji pristup leeenju. . .
Mnogo je raznih pokusaja testiranJa funkcionalnog deticita Aktuelnl pril'ltupi koncentrisu sa na druge transmitare
monoaminskih puteva kod depresije. Hipotalamicki neuroni (npr. na oslobadajuci harmon zakortikotropin), signalne
koji kontrolisu funkciju hipofize primaju noradrenergijske i transdukcione putave, fakiorerasta, ltd., ali teteorije i
5-HT podraiaje koji kontrolisu lucenje ovih celija. Hipotala daljeostajti nedovoljno preclzne.
micke celije oslobadaju oslobatlqjuCi hormon za kortikotro 537 ..
N .....'\JNI SISTEM
biohemijske promene povezane s depresijom su, u neko npr. ftuoksetin, fiuvoksamin, paroksetin, sertralin;
Iiko studija, izjednacene s promenama primecenim kod ostali illhibitori koji su nisu hemijski srodni TCA, ali
Priznajuci ove nedoslednosti, mnogi autori (videti Ashton, tranilcipromin, koji su neselektivni u odnosu na MAO
1992; Manji et aL, 2001) pretpostavili su postojanje kom podtipove A i B (videti dalji tekst); moklobemid koji je
se "proze" nego napretka u ovom pravcu, verovatno zbog to slucajno kada su ti lekovi davani pacijentima iz drugih razloga.
ga sto metodologiji za proucavanje transmiterSkih funkcija Iproniazid, prvi MAOI, prvobitno je koriseen u leeenju tuberku
kod ljudi nedostaje preciznost. loze p05to je hemijski srodan izoniazidu (videti Poglavlje 45).
'f'Napredak u odgonetanju neurohemijskih mehanizama je, kao i supstancija kao pripremu za k1inieka ispitivanja. Rezultati takvih
u rnnogirn drugirn podruejima psihofannakologije, ogranicen ne biohemijskih testova uspesni su u proovidanju klinieke delotvomo
dostatkorn dobrih fivotinjskih modela koji treba da predstavljaju sti konvencionainih TCA i MAOI, ali su neuspesni u predvidanju
odredena k1inieka stanja. Ne pos(oji poznato stanje kod Zivotinja delotvomosti mnogih novijih antidepresiva. Kolisceni su i razni te
koje odgovara naslednom depresivnorn stanju kod !judi, ali su opi stovi ponasanja (videti prethodni tekst), iako ne pastoji zivotinJski
sani razni postupe! koji kOe! zivotinja izazivaju ponasanja (pavia model koji u zadovoljavajucoj meri nalikuje bolestima depresije
cenje iz drustvene interakeije, gubitak apetita, smanjena motoma kod Ijudi. Slede neki od najkorisnijih testova.
aktivnost, itd.) tipicna za ljudsku depresiju (videti pregled: Porsoit, Potenc!iac!ia efekata noradrenalina na peri[eriji Stimulacija
1985). Npr. izlaganje neprekidnim, neizbeznim bolnim podrafaji sirnpatickih nerava Hi lecenje noradrenalinom uzrokuje kontrakcije
ma vorli do stanja "naucene bespomocnosti", u kojcm zivotinja, glatkih misica koje su pojaCane ako je rnehanizam za preuzimanje
eak i kada je slobodna da pobegne, to ne uradi. Odvajanje majke noradrenalina blokiran (videti Poglavlje 11). Ovaj test daje nam po
od mladunceta kod majrnuna i primena lekova koji prazne depoe zitivne rezuJtate sa inhibitorima preuzirnanja monaamina, ali nam
amina, kao sto je rezerpin, takode izaziva stanja koja naoko lice na ne otkriva MAO! iii atipiCno dejstvo antidepresiva.
depresiju kod Ijudi. Ovi eksperimenti, bas kao sto su sami po sebi Potencijacija centra/nih efekata al'f!(etamina Amfetamin deli
odbojni, takode cesto zahtevaju opsimije i skuplje eksperimentalne Inieno deluje tako da oslobada noradrenalin u rnozak, a njegovo
pro!okole, a slienost ovih stal1ja s Ijudskol11 depresijorn je pod zna d"jstvo pojacavaju i MAOI I inhibitor! preuzimanja. Neki atipieni
kom pitanja. ~ilo kako bilo, stanje naucene bespomocnosti i efek antidepresivi takode pozitivno reaguju, clneci ga korisnilll teslom
ti odvajanja majke od mladuneeta mogu se ublazitii tliciklienirn za predvidanje d"jstva kod Ijudi.
Ijudskom stanju.
efekte (hipotennija, bradikardija, smanjena motoma aktivnost,
TIPOVI ANTIDEPRESIVA
rnnogi drugi antidepresivi nemaju nikakvog efekta.
u dezipramin
Nortriptilin NA-selektivan (slabo) Kao prethodno Kao prethodno Dugo ~ 24-96 h Dugotrajno dejstvo. Manje sedativno
Klomipramln Neselektivan Kao prethodno Kao prethodno t1fl 18-24 h Takode se koristi za anksiozne poremecaje
Kantarion (aktivni Slab neselektivan inhibitor Malo prijavljenlh nezaljenih Rizik od interaktije s t'l2 -12 h U slobodnoj upotrebi kao sirov biljn! preparat
princip: hiperforin) preuzimanja NAiS-HT. dejstava fekovima zbog Delotvoran u kliniCkim ispitivanjima, Sliean
Takode, neselektivna blokada pojacavanja njlhovog drugim antidepresivima, ali sa manje akutnih
receptora metabolizma (npr. nezeljenih dejstava, Rizik od ozblljne interakdje
gubitak delotvomosH s lekovima.
ciklosporina i antidija
betickih lekova)
Moklobemid MAO-A selektivan Muenina Interakcije manje t'l2 1--2 h Sigumfja altemativa nego raniJ! MAO! is=:
Kratko dejstvo Nesanica ozbiljne nego kod en
Uznemirenost ostallh MAOI; nije m
pTimecena
"sir reakcija" is
Razni antidepreslvi ~
Bupropion Nepoznato. Vrtoglavica Siguran kod t'i2 -12 h Koristi se uglavnom kod depresija sa anksioznosCu is
o
Slab inhibitor preuzimanja Anksioznost predoziranja
dopamina Konvulzije
Trazodon Slab inhibitor preuzimania 5-HT Sedacija Siguran kod t'126-12 h NefazodonTmianserin su sllen;
""
m
Takede blokira 5-H
H1-receptore (pojacava
oslobadanje NAi5-HT)
Hipotenzija
Sreane aritmije
predoziranja
~
:x:
Mirtazapin Suva usta "0
Blokira 02-' 5-HT2 i
5-HT3-receptore Sedacija
Nema ozbiljnijih .
interakclta s lekovima
t'l2 20-::40 h Tvrdi se da dejstvo nastupa brie nego kod ostalih
antidepresiva
o
;0
Povecanje tezine m
~
NA, noradrenalin; 5-HT, 5-hidroksitriptamin (serotonin)
g
"
(JI
J:>,
~
POGLAVUJE4:NERVNI SISTEM
tiUn. Sve ove supstancije su tercijami amini, sa dye metil nrrglckih receptora. Ymna TCA mi inbihjciiu llreuzi!,U!!lli~
grope vezane za osnovni atom azota. Oni se veoma brzo ..noradrenalina i ,_HI 11 sinaptowme II mozgJ.b U podjedna
in vivo demetiluju (slika 38.2) u odgovarajuce sekundarne koj\meri (stika 38.3), ali imaju mnogo slahiji ucinak na preu
amine (dezipramin, nortriptiUn, itd.), koji su sami po sebi zimanje dopamina. Pretpostavlja se da je poboJjSanje emoci
aktivni i mogu se i sami primenjivati kao lekovi. Drugi tdei onaliiih simptoma uglavnorn posledica ubrzane transmisije
klieni derivati sa ponesto modifikovanim strukturnim veza serotonina, dok je smanjenje bioloSkih simptoma rezultat
ubrzane noradfenergi~ke transmisije. Tumaeenje je otez8no
cinjenicom da glavni metaboliti TeA imaju znatnu farmako
losko aktivnost (u nekim slueajevima vecu nego matimi le
kovi), a Cesto se razlikoju od maticnih lekova prema svojoj
noradrenalins~oJserotonimkoj selektivnosti (tabela 38.3).
Kao dodatak efektima koje imaju na preuzimanje amina,
Dlbenzfl.zeplni
. ' '.'
f .
. .
vecina TeA deluje na jedan iIi vise tipova neurotransmiter
skih receptora, ukljueujuci muskarinske holinergicke recep
0):)
...~
t # N .....
".
~1
~
~
.~ tore, histaminske receptore i 5-HT receptore (videti Frazer,
1997). Antimuskarinska dejstva TCA ne ucestvuju u njiho
vim antidepresivnim efektima, ali su odgovorni za razoa ne
I, R2
prijatna nezeljena dejstva (videti dalji tekst).
.~.~
. ' . r." njlhovlh meta bolita na inhlbiclju neuronalnog
~~
preuzimanja noradrenallna i 5HT
Amltriptiltn (AMI) ++ ++
Hldroksinortriptilln ++ ++
Slika 38.1 Hemijska struktura trlciklicnih antide
preslva. NA, noradrenalin; 5HT, 5-hidroksitriptamin (serotonin)
42
LEKOVI KOJI SE KORISrE KOD
ImipraminNoksid
~.(f:z CH
3
6H 2CH 2CH 2N o
(
2-Hidroksiiminodibenzil 2"Hidroksiimipramin 2-Hidroksidezmetilimipramin
O:O-0H cf:( OH
!=--:~~~i
Glukuronid Glukuronid
- Af1:1itriptilin
il1lipramin Neselektivni
tekst) i dugo trajanje dejstva, sto znaCi daje dnevna primena
n~j eeS6~.En~911l!.PQ$panos6u.i..t.e~1~o6ama l! l~o!1J:e.lltracU ~"
TCA, narocito pri predoziranju, moze uzrokovati ventriku
lame aritmije, povezane s prolongacijom QT intervala (videti
Poglavlje 17). Smatra se da je to rezultat blokade speciticnih
kalijumskih kanala u srcu, poznatih pod nazivom HERG kanali
(Poglavlje 4). TCA, i kada se koriste u normalnim dozama, bla
0.01
go ali znacajno pove6avaju rizik od iznenadne srcane smrti.
serotonln,~jBI.).~.Y" .
'", .,.{;"".,_",-";__",'~"~-t-""'._ ,
Tabela 38.4 Supstratl i inhlbltori za tip A i tip
,"2it.~!g~,,-
TIPA TIPS
Antide~reslvno dejstvo slieno ja po efikasnosti i vremen
skom r<edosledu dajstvu trieiklicnih antidepreslva (TCA). Supstrati kojl imaju Noradrenalin Feniletilamln
. Akutna toksicnost je manja od toksi<inosti inhibitora prednost 5-HT Banzilamin
monoaminooksidaza (MAOI) iliTCA, tako daje smanjan
NespeeifiCni supstrati Dopamin Dopamln
rlzik od predoziranja.
Tiramin Tiramin
Neteljenadejstva uklju<iuJu mucninu, nesanieu i seksual
~.!:u d~sf~e!J!l..:. --, --- Specificnl ihibltori Klorgilln Selegilin
Nema reakciJa na hranu, all moze doc! do opasnih "sero Moklobamld
toninskih reskeija" (hipotermija, ukocenost mi~ica, karello Naspeciflcni inhibitorl Pargilln Pargllin
val;kularnl kolaps) akoseda:u-si'Me;Ql;:::::t~~"~'~"-"'
F"'~_;'~"'<~''''CX'~:;'':';'',",'#_.,.~,,_, ""'.l ,."~j,, -"-,\../~r;.;v_""._....
,,,;>,,,",,,," ''''W'' ",i,c,"", _,.",_i."''> ' ' Tranllelpromin Tranilcipromin
To su trenutno najcesce proplslvani antidepresivl; takoCle Izokarboksazid Izokarboksazld
se koriste za neke druge psihljatrijske indikacije.
545
su pokazale da je delovanje antidepresiva, bas kao Lnajva. iii biti razgraden od strane MAO (videti sHku 11.9). MAO
mija nezeljena dejstva MAOI, povezano s MAO-A inhibici inhibicija povecava dec koji se oslobada i na ta] naein poja
jom.MAO je 10kaIizovanaintracelularno. uglavnomjepove cava reakciju. To znaci da tiramin uzrokuje mnogo veti rast
zana s mitohondrijima i ima dYe glavne funkcije. krvnog pritiska kod zivotinja pod MAOl tretmanom nego u
kontrolnoj grupi. Ovaj mehanizam je vaian i u vezi sa "re
Unutar nervnih zametaka, MAO regulise slobodnc in akcijom na sir" koju prouzrokuju MAOl kod ljudi (videti
traneuronske koncentracije noradrenalina iii S-HT, pa ta dalji tekst).
ko i zaUhe ovih transmitera koje se mogu osloboditi. Ni Kod zdravih ispitanika, MAOI uzrokuju trenutno pove
je povezana sa inaktivacijom transmitera oslobodenih iz canje mo1ome aktivnosti, a euforija i uzbudenje razvijaju se
neurona. Biohemijska uloga MAO u noradrenergickim tokom perioda od nekoliko dana. To je suprotnost u odnosu
neuronima i efekt MAOI na metabolizam transmitera, na TCA, koji, karla se daju nedepresivnim ispitanicima, uzro
predmet su rasprave u Poglavlju 11. kuju sarno sedaciju i konfuziju. MAO! (kao i TCA) su tako
MAO su vaini za inaktivaciju i endogenih i unesenih de delotvorru u ponistavanju promena pOnaSanja izazvanih
amina, koji bi u suprotnom proizveli nezeljene efekte. rezerpinom. MAOI efekti na metabolizam amina razvijaju
Kao primer imamo tiramin, amin koji se unosi hranom se brzo, a ucinak jedne jecline doze traje po nekoliko dana.
i koji je supstrat i za MAO-A i MAO-B, a vaian je kao Kao i kod TCA, postoji jasna nedoslednost izmedu brze bio
uzrocnik nekih neieljenih dejstava MAOI (videti dalji hemijske reakcije i odlozenog antidepresivnog dejstva.
tekst). Mehanizam koji je temelj za antidepresivno dejstvo
MAOI nije najbolje proueen, ali se zna da MAO! uzroku
Hemljski aspektl ju odloienu nishodnu regulaciju p-adrenergickih receptora i
MAOI su supstance analogue feniletilaminskoj strukturi i ve .5-HT2-receptora, slicnu onoj koju stvaraju TCA.
eina ih sadrZi reaktivnu grupu (npr. hidrazin, propargilamin,
ciklopropilamin) koja omogu6ava kovalentno vezivanje in Neieljeni efektl i toksi~:nost
hibitora za enzim, sto dovodi do nekompetitivne i dugotraj Mnoga od neZeljenih dejstava MAOI direktan su rezultat
ne inhibicije. Za obnavljanje dejstva MAO nakon inhibicije MAO inhibicije, ali neka nastaju i drugim mehanizmima.
potrebno je nekoliko nedelja za veeinu lekova, a nesto je kra Hipotenzija je uobicajeno nezeljeno dejstvo; pargilin je
6e nakon primene tranilcipromina, koji formira manje stabil cak jedno vreme koris6en kao lek za hipertenziju. Jedno od
nu vezu sa enzimom. Moklobemid deluje kao reverzibiJni mogucih objaSnjenja ovog efekta -suprotno onome sto smo
kompetitivni inhibitor. moMa ocekivali jeste da su amini, kao sto BU dopamin
MAOI nisu posebno specifieni u svom delovanju i vrse iii oktopamin, sposobni da se akumuliraju unutar perifernih
inhibiciju i mnogih drugih enzima, ukljucuju6i mnoge enzi simpatiekih nervnih zavrSetaka i istisnu noradrenalin iz vezi
me koj i se upli6u u metabolizme drugih lekova. Taje Cinjeni kularnih depoa, ina taj nacin redukuju oslobadanje noradre
ca odgovorna za interakcije mnogih klinicki vainih lekova nalina stimulisano simpatickom aktivnos6u.
saMAOI. Snafua centralna stimulacija more prouzrokovati drhta
. vicu, uzbudenje, nesanicu i, pri predoziranju, kOllvulzije.
Farmakoloski efektl Dobijanje na tezini, povezano s povecanim apetitom, de
MAOI uzrokuju brzo i dugotrajno povecanje sadrzaja 5-HT, Sava se kod delapacijenata i isto tako moze i6i do ekstrema
110radrenalina i dopamina u mozgu, stirn da je najve6i uticaj koji zahtevaju prekid leeenja.
na serotonin, a najmanji na dopamin. SHcne promene desa Atropiniformna nezeljena dejstva (sUena atropinskim):
vaju se u periferuim tkivima kao sto su srce, jetra i creva, suva usta, zamu6en vid, retencija urina, itd., uobieajena su
a mogu se detektovati i pove6anja plazrnatskih koncentra za MAOI, iako su manje izrazena nego kod TCA.
cija ovih amina. lako su ova pove6anja sadctaja amina u MAOI hidrazinskog tipa (npr. fenelzin i iproniazid) ve
tkivima uglavnom rezultat akumulacije unutar neurolla, ne oma retko uzrokuju (kod manje od jednog u 10.000 sluca
pove6ava se oslobadanje transmitera u odgovoru na nervnu jeva) jaku hepatotoksienost, acini se da je ona uzrokovana
aktivnost. Nasuprot TCA, MAOl ne pojacavaju reakciju pe hidrazinskom polovinom molekula. Dakle, nije mudro kori
rifemih organa, kao 810 su srce i krvni sudovi, na stimulaciju stiti ih u lecenju pacijenata s bolestimajetre.
simpatickih nerava. Glavni efekat MAOlje pove6avanje d
toplazmatske k0ncentracije monoamina u nervnim zavrseci Interakclja s druglm lekovlma i hranom
rna, bez velikog uticaja na vezikularne depoe koji cine masu Interakcija s drugim lekovima i hranomje najozbiljniji pro
koja se moze osloboditi nervnom stimulacijom. Povecanje blem MAO! i glavnije faktor koji uzrokuje smanjenje njiho
citoplazmatskog sadrZaja monoamina rezultira ueestalijim ve klinicke primene. Posebna prednost za koju se tvrdi daje
spontanim oslobadanjem monoamina, kao i povecanim oslo poseduju novi reverzibilni MAOI, kao 8to je moklobemid,
badanjem zbog indirektnog delovanja simpatomimetskih jeste dasu ove interakcije red~,~
amina, kao sto su amfetamin i tiramin (videti Poglavlje 11). "Reakcija na sir" je direktna posledica MAO inhibicije
Ovo se desava zbog toga 8to ti amini deluju na nacin da isH i desava se kada se unesu normalno bezopasrii amini stvore
skuju noradrenalin iz vezikula u citoplazmu nervnih zavrse ni tokom fermentacije (uglavnom tiramin).~Tiramin se obic
6 taka, odakle on moze iii izaci napolje i uzrokovati reakciju, no metaboliSe od strane MAO u crevnom zidu i jetri, i vrlo
LEKOVI KOJI SE KORISTE KOD AFEKTIVNIH POREMeOAJA
:l11i~JnJ bUDr'Opi<JJ}
Vee dugo, U oanosu na n)ih imaju prednost triciklicnl anti.. D Nema zajednickog mehanizma delovanja. Deluju ugiav
depresivi (TCA), uglavnom zbog interakcijas lekovima i nom kSQ_.!l~k.!!vni sf!tagonl!ti n!]t!~inapti~!m~
stvo.
Mirtazapln mole deJovstl b~e.
.
Glavna nefelj6l')a deJstva;Jl.QsturalnahipQt~jjpj~impl'l
-Nezeljen! efektl j akutns toksicnosf variraju,ali su varijacl
nje na tezlni;J~f\1S..stimulacijaJ:ljatlzrQkuje-llemlr"..:i}jil!ia:;;
.greave.
Nesigurnost u vezi s taenim biohemijskom nacinQm delova
moklobeinidom.
nove agense jesu:
.Interakcij~ s mnoglm lek6vima (npr. petidinClinj tizrokliju man,ia akutna toksicnost pri prcdoziranju
..llJQe!pJ[Qlqjiju I bi~nzlju. ,.
delovanje s manjim ka~njenjem
efikalmost kod pacijenata koji ne reaguju na TCA iIi
MAOI
je, eime se pojacava njegov simpatomimetski efekt, kao sto uglavnom su imali manji broj nezeljenih dejstava i manju
jeto vec l'e1:eno. Rezultat togaje akutna hipelienzija, koja akutnu toksicnost, ali cini se da sarno mirtazapin ima brze
intrakranijalnog krvarenja. lako mnogo vrsta hrane sadrzi T Dve supstance nude se kao "prirodni antidepresivi", a to su
nesto tiramina, cini se da je potrebno unetibar 10 mg tira Ltriptofan (TRP) i kantarion (81. John's wort), Zbog svog po
mina da bi se dobila takva reakcija, a glavna opasnost le~i u rekla, one 8U svuda dostupne i nisu podlozne normalnim regula
zrelim sirevima (Slari kaekayalj) i koneentrovanim proizvo snost. TRP je aminoldselinski prekursor 5-HT-a. Kada !Ie daje kao
dima kvasea (Marmite). Primena simpatomimetskih amina dodatak ishrani, ima dosta ograni~eno antidepresivno dejstvo. U
s indirektnim dejstvom (npr. efedrin. amfetamin) takode 6e cistorn obJiku, nema nereljenih dejstava, ali desHo se nekoliko fa
najvel'Ovatnije uZl'Okovati te~ku hipertenziju kod pacijenata talnm mi1iicnih poremecaja koje su uzrokovale proizvodne pl'imese
koji primaju MAOl; nije opasna primena supstanci s direkt jedna hiperforin koj i je inhibitor transporta monoamina. Antidepre
nim delovanjem, kao sto je noradrenalin koji se kombinuje sivllo dejstvo ove biljke potvrdeno je mnogim ispitivanjima i ima
sa injekcijama lokalnih anestetika (vidi Poglavlje 43). malo akutnih nezeljenih dr,:i&iava, pa se bolje podnosi !lego mnogi
Epizode hipertenzije takode su primecene kod pacijena uobicajeni antidepresivLlpak, u interakciji s drugim lekovima ona
ta kojima Be istovremeno daju TCA i MAOI. Objasnjel1je jeva odlozenog odbacivanja transplanta zbog ove interakcije kod
je najverovatnije u tome sto inhibicija preuzimanja noradre pacijenata koji su uzimali kantarion istovremeno sa imUn08Upl'esi
ti Poglavlje 40), koji moze uzrokovati jaku hiperpireksiju, s klju1:uju, dovela je do upotrebe indukovanih konvulzija kao
nemirom, komom i hipotenzijom kada se daje u kombinaciji terapije kod psiholoskih poreme6aja 30-tih godina pro~log
s MAOL Taj mehanizam nije nam poznat do kraja, ali Cini veka; iako nekorisni kod shizoftenije, njihova delotvomost
se da dolazi do stvaranja poremecenog metaboHta petidina u lecenju jakih depresija vise puta je iznova potvniivana.
zbog inhibicije normalnog puta demetilacije. EKT kod ljudi podrazumeva stimulaciju elektrodama koje
Poredenje sJavnih karakteristika MAOI i drugih antide au polozene na bilo koju stranu slave pacijenta koji je pod
pres iva dato je u tabeli 38.2. dejstvom blage anestezije, paralizovan s neuromuskulamim 547
--"-'---1
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
blokatorom da bi se izbegle flZicke povrede, i prima ves nje manicne, a ne i depresivne faze (iako se litijum ponekad
taeko disanje. U najnovije vreme, uvedena je tehnika tran koristi kao dodatak antidepresivima za ozbiljne slucajeve
skranijalne magnetske stimuladje koja ne zahteva ove mere unipolame depresije).
opreza. Kontrolisana ispitivanja pokazala su da je EKT bar
toliko eflkasna kao i antidepresivi, s procentom odgovora
LlTIJUM
izmeau 60 i 80%; cinj se da je to naefikasniji tretman u slu
caju jake suicidalne depresije. Glavni nedostatak EKT je sto Ostali lekovi (npr. antipsihotici) jednako su delotvomi u le
cesto uzrokuje konfuziju i gubitak pamCellja koji traju danl cenju akutnih manija; brle deluju i znaeajno su bezbedniji,
rna iii cak sedmieama, tako da je klinicka primena litijuma ug]avnom ogral1icena
Dejstvo EKT kod eksperimentalnih Zivotinja paZljivo je na profilakticku kontrolu manicno-depresivnih bolesti.
analizirano kako bi se proverili zakljueci u vezi s naCinom anti Psihotropni efekt litijurna otkriven j e 1949. kada je Cade
depresivnog delovanja, ali dobijentezuliati su zagonetni. Sin predvideo da ce soli urata spreciti uremijsku indukciju stu
teza i preuzimanje serotonina BU ~epromenjeni, dokje preuzi nja hiperekscitabilnosti kod zamoraca. On je ustanovio da
manje noradrenalin a nesto POVee8nO (u suprotnosti s efektom litijum urat izaziva efe1ct za koji se brzo ustanovilo da je
TeA), Smanjena reakcija ~-adrenet~ickih receptora, i biohe prouzrokovan pre litijumom nego uratom, i nastavio je do
mijska i afektivna, dciava se u oba siucaja, i pri primeni EKT kazivati da litijum dovodi do brzog poboljsanja kod grope
i pri dugotrajnoj primeni antidepresiva,-ali promene u reakcija manicnih pacijenata.
rna koje se odvijaju posredstvom serotonina izgleda da se odvi
jaju u suprotnim smerovima (Maes and Meltzer; 1995). Farmakoloski efekti i mehanizam delovanja
Litijum je klinicki delotvoran u koncentracijama od 0,5-1
mmolll plazme; iznad koncentracije od 1,5 mmolll plazme,
KLINICKA DELOTVORNOST TERAPIJE
dolazi do ispoljavanja rnnogih toksicnih efekata. Posledi
ANTIDEPRESIVIMA
ca toga je mala terapijska Sirina. Kod zdravih ispitanika, 1
mmollilitijuma u plazmi ne izaziva znacajne psihotropne
Sveukupna klinicka delotvomost antidepresiva ustanovljena efekte. Medutim, on ipak dovodi do rnnogih uocljivih bio
je mnogim dobro kontrolisanim klinickim ispitivanjima, Me hemijskih promena, i JOB je uvek nejasno kako to mozemo
dutim, jasno je da se veliki dec pacijenata oporavlja spontano, povezati s njegovim terapijskim dejstvima.
a oni koji reaguju na placebo veoma su cesti;' staviSe, stanje Litijum je monovalentni katjon koji moZe hnitirati dej
kod 30-40% pacijenata se nepopravlja koriMenjem lekova. stvoNa~u razdraZljivim tkivima; u stanju je da prode kroz
Kontrolisana ispitivanja pokazuju da nemamo rnnogo izbora brze voltazne kanale koji su odgovomi za stvaranje akcio
u srnislu sveukupne delotvomosti svih lekova koji su trenut nog potencijala (videti Poglavlj e 4). On medutim ne izlazi 1Z
no u upotrebi, ali klinicko iskustvo nam govori da pojedini celije putern Na+/K+ -ATPaze, pa je kao takav sklon akurnu
pacijenti mogu bolje da reaguju na jedan nego na drugi lek. laciji unutar ekscitabilnih eelija, sto dovodi do delimicnog
Pokusaji da se utvrdi koji ee pacijenti reagovati Jaa osnovu bio gubitka intracelulamog K+ i depolarizacije celije.
hemijskih rnerenja iIi praeenja ponasanja (npr. trombocitna Biohemijski efekti Iitijuma su kompleksni, ali njegova
aktivnost MAO, sekrecija MPHG) bili su bezuspesni. terapijska delovanja su uglavnom pripisivana dvama meha
nizrnima (videti Nahorski et a1., 199] ,Atack et aI., 1995).
Oba oblika napada svrstavaju se u proste (ako ne dolazi do ponaSanja, kao sto su oblacenje, hodanje ili cesljanje. Napad
gubitka svesti) iIi sloiene (ako dolazi do gubitka svesti). najcesce traje nekoliko minuta, pacijent se zatim oporavlja
bez secanja na dogartaj. Ponasanje tokom napada moze biti
PARCIJALNI NAPADI neobicno i praceno snainim emoeionalnim reakcijama.
Kompleksni parcijalni napadi spadaju medu najcesce li
Parcijalni napadi su oni u kojima prainjenje pocinje loka!
pove epilepsije.
no, i cesto ostaje lokalizovano. Simptomi zavise od mozda
ne regije (iii regija) koje su zahvacene, i ukljucuju nevoljne
(nenamerne, nesvesne) misiene kontrakcije, poremecena GENERALlZOVANI NAPADI
culna iskustva iii autonomna prainjenja, Hi uticaje na raspo Generalizovani napadi zahvataju ceo mozak, ukljucujuei
lozenje i ponasanje koji se cesto nazivaju psihomotomom retikularni sistem, i zato proizvode poremeeenu elektricnu
epilepsijom. EEG prainjenje kod ovog tipa epilepsije je nor aktivnost U obe hemisfere. Momentalni gubitak svesti karak
malno ograniceno na jednu hemisferu (slika 39.10). Pard teristika je generalizovanih napada. Dve vaine kategol'ije su
jalni napadi cesto se mogu pripisati lokalnim cerebralnim toniCko-klonicki napadi (grand mal, slika 39.1B) i absansni
lezijama (povredama) i njihova ucestalost raste sa godinama (absence) napadi (petit mal, stika 39.1C). Tonicko-ldoniC
starosti. Kod kompleksnih parcijalnih napada, gubitak svesti ki napad pol:inje snaznim kontrakcijama cele muskulature.,
moze se pojaviti na pocetku napada, iii nesto kasnije, kad k'oji izazivaju rigidni spazam ekstenzomih misica. Respira
se prainjenje prosiri sa mesta nastanka 11a regije retikulamu cija prestaje, i cesto se javlja defekacija, mikturacija (llmo
formaciju gomjeg dela moZdanog stabla. kraval1ie) i salivacija. Ova tonicka faza traje oko 1 minut j
Ako epilepticki fokus zahvati dec korteksa koji kontro procena je serijom zestokih sinhronih trzaja, koji postepeno
lise motoriku, nastaju napadi, ponekad nazvani DZeksonova jenjavaju i nestaju za 2-4 minuta. Pacijent ostaje bez svesti
(Jacksonian) epilepsija. Ovi napadi se sastoje od ucestalih jos nekoliko minuta, a zatim pocinje postepeno da se opora
trzaja odrertene miicne grupe koji se sire i mogu zahvatiti vlja, osecajuei se bolesno ! zbunjeno. U toku konvulzivne
veei deo tela za oko 2 minuta, a zatim prestaju. Pacijent gubi epizode moze doti do povreda. EEG pokazuje generalizova
svesnu (voljnu) kontrolu nad zahvaeenhn delovima tela, ali nu, kontinuiranu visokofrekventnu aktivnost u tonickoj faz!
gubitak svesti nije obavezan. Kod psihomotome epilepsije, i momentalno praznjenje u klonickoj fazi.
koja je cesto povezana sa fokusom u temporalnom lobusu mo Absansni napadi se javljaju kod dece; oni Sll manje dra
zga, napad se moze sastojati od stereotipnih namernih pokre matieni, ali se mogu cesce pojavljivati (mnogo napada u
ta, kao sto su pokreti trljanja iii lupkanja, iii mnogo slozenijih toku svakog dana) nego tonicko-klonicki napadi. Pacijent 551
~ -~~"" .~~. ~ .. -.~.~~~~~
SISTEM
iznenada prestaje da radi on~ 8to je radio do momenta napa primenom paste aluminijum-oksida iii kristala soli kobalta) izazi
da, ponekad prestaje da govori usred recenice, i prazno zuri vaju fokalnu epilepsiju. Lokalna aplikacija kristala. penicilina ima
nekoliko sekundi, sa malo iii bez motomog nemira. Pacijent kom transmisijom. Pri testiranju antiepileptiekih agensa vrlo cesto
nije svestan okoline i oporavlja se naglo, bez ikakvih posle se koriste konvulzivni lekovi, kao slo je pentileatetruol (PTZ,
dica. UzorakEEGpokazujekarakteristicnoritmickopraznje videli Poglavlje 41), a u iste svrhe koriste se i napadi izazvani elek
nje u toku napada (slika 39.1 C). Pokazuje se da je ritmicnost trienom stimulacijom celog mozga. Empirijski je ustanovljeno da
izazvana oscilatomom povratnom spregom izmedu kortek osetljivosti na elektricne impulse, koji izazivaju napade. u opstem
sa i talamusa, specijalnom osobinom neurona talamusa ko slucaju eftkasni protiv absansnih napada, dok su oni lekovi kojl
ja zavisi od kalcijumskih kanala (videti Willoughby, 1999). smanjuju trajanje i sirellje elektro-indukovanih konvulzija efikasni
Uzorak se razlikuje od onog koji odgovara parcijalnim napa u fokalnim tipovima epilepsije, kao slo su tonicko-kloni~ki napa
di.
(Poglavlje 32), i mogu bid ukljueeni sUeni tipov! sinaptieke plastic oa retikularnafomiac!jil,javlJa 51!.' nesvesti~;Generalizo
nosti koja zavis! od upotrebe (use-dependent) (videti Kulmann et vani napadi zahvataju ceo mozak;
aI., 2000), lspitivani BU mnogi razliCiti modeli epilepsije na ziVOli , .Dva.najeesca 6blika epllepsijes~OICi~Q-klonicki (grand
njama, zato sto je tesko sprovesti detaljna proueavanja na pacijen
mal) i absansni naeadi (Pi9tit r:n!ll).~tatu~ ;~pilE1PtI9~s.Je
tima koji boluju od epilepsije (videti U.ischer, 1999). Ovi mode Ii
ukljucuju raznovrsne genetske vrste, koje pokazuju karakteristike stanje koje ugrozava zivot. kad~!1apad ne. pr~staj~.,
sliene epilepsiji (npr. mi!levi k~ii imaju kratkotrajne konvulzije kao Razvljeni su mnogimodeli na zivotinJama.;koJiukljuclI;lJu
odgovor na odred'enc zvukove, babuni kod kojih 5e javljaju napadi elektricno I hemijski indukovanegeneralizovEme napade,
posle primene svetlosnih signala, i psi sa nasledenim poremee",jem izazlvanje lokalnih hemijsklhosteeenJa i podst!cal1jepra
koji je veoma sliean epilepsiji kod ljudi). lJ poslednje vreme, pri znjenja (kindling); Ovl modeli omogucavaju dobro predvi
javljeno je nekoliko transgenih vrsta miseva, kod kojih se javUaju danje efekata antiepileptika kodUudi. i
spontani napadi. Tu BU ukljueene mutacije raz!ieitih jonskih kanaJa, Neurohemijska osnov!3'PorarneeenP9 praznjenja !'lije do
receptora i drugih sinaptil!kih proteina, koje izazivaju gubituk SV~ voljno ispitana. Ona semoze prlpisati poyecanoj transml
stL Jos je prerano reei da Ii 6e ovi modeIi biti od kons!i kao modeli
siji ~scitatornih aminOklSel!fll!'~kjnhibifu!rOj
epi\epsije kod ljudi. Lokalna kortikalna oste6enja (npr. ostvarena
transmisiji. iii poreme(:eni"l elektrlenim svojstvima iClbva
eenlh Celija. Sadrzaj (ki:mcentraclja)gh.ltamatamoze bitl
pove6an"UOblastirna koje Clkruzuju eplleptlckifokus.
Neki retki nasledni oblici epi\epsije povezani su sa mutacijama Ponovljena epflepticka pra!njenja moguizaivati'smrt ne
kalijumskih iii natrijumskih kanala. Kod jednog tipa, mutacija je
urona (ekscitotoksicnost),
izvrsena u svuda prisutnom endogenom inhibitoru proteaza, cistati
Savremena teraplja lekovima efikasna je kod70-80% pa
nu B, za koji se ranije uopste nije sumnjalo da je u bilo kakvoj vezi
sa funkcijom neurona. Komentar strucnjaka za genetiku epilepsije, cljenate.
52 citiran u I!asopisu Science: "Covel!e, kakvog Ii iznenadenja!"
fokalne cpilcpllije, hiruriko odstrunjivanje o~tecene regije kortek kera inhibitome tra.nsm.isiJe koja se obavlja posredslvlim GABA,
sa ne popravlja stallje, jer je abn<mnalno pmmjeuje iz primarno i porast .markel'll su povezani sa ekscitacijol11 koja je pod KOIl>
osteeene regiJe na oek! natm izazvalo sekundamu biperekw.:ital':!ll trolom gluL.1.mata (videtl Jarrott. 1999.). Studijc k(ld pokuale
nos! u drugom delu mozga. profilaktickl tretman tmtiCPf~ k"!lZ!!!tetltlle ,JHj!l''''UC, iako proucaVlItna iZ\Tiiel'lli ria ll1.of
leplic1ma u 10ku dYe godine, posle teSkih povreda g1f1ve, cima mozdanog tkiva prilikom operadje da
uccstaloSl posllra!Jmatske epilepsijc, sto dn ncki epilepticki [()ku> sadrzi Vi!;l~ glutamata nego
fellomen sliean modelu podsticanja pramjenja lezi u OSl1ovj ovog sadrZaj GABA nenromenjen. Oslobadanjc glulamata utiea.letn
oblika epilepsije. kalijuma takode .Ie poVeCaTlO u cpileptickmn fokusl1 u rcOroocuJu sa
Kai/latski mode:! zahteva jednll injekciiu kainske klsclinc, agomstc l10nnaJmm tkivom.
glutaminskih reccptora u amigdalOldno Jedro pacova. Posle pro Novije studije (vldcH Binder et aL, 2001) sugerisu da neurotrofmi,
lazne intenzivne stimulacije, sponlani napadi pocmju da se poja p08ebno neurotro.!ifki falctor koji pOlice iz mozga (bmin-derived
vljuju 2-4 nedelje kas11ije, i P0110VO se nastavljaju neograniCeno. neurotrophic factor - BDNF), moze igrati ulogu u epileptogenezi.
Vcruje se da Je ekscito1oksicno osteeenje inhibitornih neurona BDNE koji deluje na membranski receptor vezan Z!I tirozin kinazu
odgovomo, zajedno sa strukturnim rcmodelovanjem ekscitatornih (Poglavlje 3) poveCava eksdtabilnost membrane i takode stimuli
sinaptickih veza, za promene koje takode mogn biti faktor kod hu se stvara:t\ie sinapse. Proizvodnja i oslobadanJe (otpuslanje) BDNF
mane epilepsije. povecano je u indirektnim modeHma podstic.anja praZlljeQl3, a po
st~je takode i domi povezanosti ovog faktora sa human om epilep
Primenom intracelulamih tehnika sllirnanja doslo sa do saznanja da
neuron! iz kojih potice epilepticko pra>injenje pokazuju neuobicaje sijom. Specificni blokirajuCi agensi pred'ltavljaju mogucu buducu
ni tip elektrienog ponaSanja, nazvan paroksizmalni depolarizujuti strategiju 1A leeeqje epilepsije, ali preoSlaje da budu pronadeni.
pomak (paroxysmal depolarising shift .- PDS) u toku Imjeg poten
cijal membrane iznenada opada za oko 30 mV i oSlaje depolarisan
jos nekoliko sekundi pre nego sto ponovo postane normalan, Eks
plozija akcionih potencijala oesto prati ovu depolarizaciju (stika
MEHANIZAtv1I:)EL9VANJAANTI~PILEPTIKA .
39.2). Ova pojava je verovatno rezuitat preuve!il:ane i produZenc
akcije ekscitatomih transmitera. Aktivac1ja NMDA receptora (vide Postoje tri glavna mehanizma delovanja antiepileptika (vide
Ii Poglavlje 32) izaziva depolarizujuCe odgovore "oblika platoa", ti Meldrum, 1996):
koji su wlo slieni sa PDS, a takode zapocinje napade. Odgovor
membrane javlja se zbog voltaino-zavisnog blokirajueeg dejstva
m:d~mrY~.G~
jOlla Mg2+ na kanale koj! funkcionisu pomocu NMOA receptore (vi
ded Poglavlje 32). Glutatnat nesomnjivo 'ueeSfVuje u epileptickollJ !Uh!!?Jsii~L~!l15li~J!iUWumB~lWi
pramjenju, ali su sv! napori da se antagonisti glulamata rezviju kao _~!!!!L~t~ij~f!!Ilk(;iJ~.~.~lsilwD~~.kjltJgm~l~,~.
lekov!- antlepi\eptici do sada bili bezuspesni. Poznato je da napadi
koji se cesto ponllvijaju izazivaju neuronsku degenereciju, veravat Ostali mehanizmi delovanjanekih lekova su inhihicija osloba
no l>ao rezultat ekscitotoksi~nosti (videti Poglavlje 34). danja glutamata i hlok glutamatnih receptora. Mnogi savreme
Studije eksperimentaillc epilepsije 11a modelu podsticanja praznje ni antieplJeptici razvijeni su empirijski na osnovu fivotinjskih
nja iii kainat.~kom modelu, pokazale su nedostatak l'azli6tih mar- modela, kao ~to su modeli sa konvulzijama izazvanim elektro
sokom. Mehanizam dejstva antiepileptika na celijskorn nivou
nije dovoljno ra~a~njen. Kao ~to je slucaj sa lekovirna koji se
koriste u terapiji srcanih aritmija (Poglavlje 17), cilj je da se
spreei paroksizmalno praZnjenje bez uticaja na nonnalan pre
nos impulsa. Jasno je da su osobine kaosto su "zavisnost ad
upotrebe" i "voltazna zavisnost" lekova koji blokiraju kanale
(videti Poglavlje 4) vaZne u postizanju selektivnosti, ali meha
nizam njihovog delovanja razjasnjenje sarno delimillno.
"~~t~~~~~t:'j~. . .~.~1.9Y~nj.g~.G~.e.I:\. .,
Neki antiepileptici (npr. t)Jl~9,~'!!:R!!~!!jJl~Jl~R,$\i~$l..RjJl,iJ,po
jallavaju aktivaciju GABAA-receptora i tako omogucavaju,
posredstvom GABA, otvaranje hloridnih kanala (videti Po
glavlja 32 i 36). Jedan od novijih lekova!J:.~J1!~m,.videti
dalji tekst) deluje inhibiraju6i enzim GABA transaminazu,
koji je odgovoran za inaktivaciju GABA, a,t~agB.IWI inbibi
ra preuzimanje GABA; zato oba leka pojallavaju delovanje
Slika 39.2 "Paroksizmalni dl;lpolarizujul:1 pomak"
GABA kao inhibitomog transmitera. Q!!e!t~.9!!! (videti da
(Paroxysmal depolarising shift - PDS) u poredenju Iji tekst) planiran je kao antagonist GABAA-receptora, ali je
sa eksperimentalnom aktivacijom NMDA glutamat (kakva ironijal) ustanovljeno da je to efikasan antiepileptik
nih receptora. A PDS snimljen pomocu intracelulame uprkos Ilinjenici da ima mali Hi nikakav efekat na GABA re
mikroelektrode na kortlkalnim neuronima anestetisanih
macaka. Napad je izazvan aplikacijom penicilina. B In ceptore iIi na transport GABA. Mehaniza1l1 delovanja ovog
tracelularni zapis Iz kaudalnog jedra anestetisane mac leka nije pouzdano objasnjen (videti Macdonald, 1999).
ke. NMDAje aplikovan putem jonoforeze jz mikropipete.
Treba obratiti paznju na periodlcne talase depolarizacije,
pracene serijom akcionih potencijala, koji veoma nalikuju !:ll!f~l:!il~~~~~ilw
Nekoliko najvaznijih antiepileptika (npr.J~~gj!9i.Q.,~ka.rb.Q:
membrane putem delovanja na voltaino zavisne natrijum dejstvo sHeno. Medutim, fenobarbitonje efikasan za spreea
ske kanale (videti Poglavlje 4), koji nose ulaznu mernbran vanje elektricno izazvanih konvulzija, kao i za spret!av311je
sku struju potrebnu za nastanak akcionog potenc~jala. Nji PTZ-indukovanih konvulzija kad pacova iii miseva, dok
hovo blokirajuee delovanje pokazllje osobinu "zavisl1osti su benzodiazepini, koji deluju slieno na transmisijll posred
od upotrebc" (use-dependenee; videti Poglavlje 4); drugim stvom GABA, bez efekta na elektrieno izazvane konvulzije.
reCima, oni blokiraju prvenstveno ekscitaciju eelija koje se Fenobarbiton smanjuje elektrienu aktivnost neurona unutar
periodicno pobuduju, i 8to je veea frekvencija pobudivanja, hemijski indukovanog epiieptickog fokusa u korteksu, dok
proizvodi se veea blokada. Ova osobina. koja je vaina za diazepam (jedan iz grupe benzodiazepina) ne suprimira fo
sposobnost lekova da blokiraju visokofrekventno prainjenje kalnu aktivnost nego spreeava njeno sirenje. Zato, antiepi
koje se pojavljuje u toku napada epilepsije, bez znacajnijeg leptieko delovanje fenobarbitona ne moze biti rezultat sarno
uticaja na niskofrekventno pobudivanje neurona koji se nala njegove interakcije sa GABA, vee je vrlo verovatno cia on
ze u normalnom stanju, proiziiazi iz sposobnosti lekova blo takode deluje putem inhibicije ekscita;umih sinaptickih od
katora da razlikuju natrijumske kanale u stanju mirovanja, govora, iako je taj mehanizam delovapja malo poznat.
otvorenom (aktivnom) i neaktivnom stanju. Depolarizacija ~je proucen do detalja. On De Bruno da izaziva
neurona (kakva se pojavljuje u slucaju vee opisanog PDS) blokadu natrijumskih kanalazavisnu od'upotrebe (videti pret
povecava broj natrijumskih kanala u neaktivnom stanju (u hodni tekst), nego takode deluje na dru~ aspekte funkcije
odnosu na ukupan broj tih kanala). Antiepileptici se vezuju membrane, ukljueujuei ka1cijumske kanhle, i posttetanieku
prvenstveno za kanale u ovom stanju, spreeavajuei 1h da se potencijaciju, kao i na intracelulamu fosforilaciju proteina
vrate u stanje mirovanja i tako smanjuju broj funkcionalnih putem kalmodulin-aktivirajucih kinaza, koje takOde mogu
kanala koji su sposobni da stvaraju akcione poteneijale. da utieu na ekscitabilnost membrane i sinapti(:ke funkcije:
Ocigledne mete lekova sa potencijalnim anti epileptic
Inhlbicija kalcljumskih kanala kim delovanjem su receptori ekscitatomih aminokiselina
Nekoliko lekova iz grupe antiepileptika imaju manji (videti Poglavlje 32). Antagonisti koji deluju n~ NMDA,
uticaj na .kalcijumske kanale (videti. tabelu 39.1), ali sa AMPA (a-amino-3-hidroksi-S-metil-4-izoksazolpropionat)
rno etosuksimld specificno blokira ka1cijumske kana1c
.f/~f;':';'.i''''_'_'''''-_~~''''
iii metabotropne glutamatne receptore pokazuju antikonvul
T-tipa, za eiju aktivaciju se veruje da ucestvuje u proeesu rit zivno delovanje u razli6itim zivotinjskim modelima. Mali
micnog prainjenja karakteristienog za napade epilepsije. Ga broj ovih lekova ispitanje na Ijudima, ali u principu. oni po
bapentin moze da utice na L-tip kalcijumskih kanala, ali nije kazuju malu razliku izn1edu zeljenog antikonvulzivnog dt;.j
sigumo daje to znacajno za njegova antiepileptieka svojstva. stva i neprihvattjivih nezeljenih dejstava, kao sto je gubitak
motorne koordinacije. .
Drugi mehanizmi
Mehanizmi delovanja mnogih antiepileptika su slabo razjas
njeni (videti Levy et al., 1995; Meldrum 1996; MacDonald ANTIEPILEPTICI
1999). Fenobarbiton je barbiturat (videti Poglavlje 36) koji
ima veti antiepilepticki efekt i relativno manje sedativno dej Nazlv antiepileptik koristi se istovremeno kao i antikonvul
stvo nego drugi barbiturati, iako mu je GABA-potencirajuce ZIV, za opis lekova koji se koriste u terapiji epilepsije (koja
ne izaziva obavezno konvulzije), kao i neepileptickih kon
vulzivnih poremecaja.
Antiepileptici su potpuno efikasni u kontrolisanju napa
Mehanizam delovanja antiepileptlka
da kod oko 50-80% pacijenata, iako su nezeljena dejstva
eesta (videti dalji tekst). Pacijenti koji boluju od epilepsije
Pretpostavlja se da postoje trl glavna mehanizma delc
vanja lekova ko]J se koriste u terapiji epilepsije: eesto moraju da uzimaju lekove tokom mnogo godina, tako
- smanjenje elektricne ekscitabilnosti 6eliJsklh membra da je izbegavanje nezeljenih dejstava posebno vawo. Jasno
na. uglavnom zbog blokad~lJatriiumsklh kallilla...koja je da postoji potreba za specificnim i efikasnijim lekovima,
je "zavisna od upotrebe" (use-dependent). i nekoliko novih lekovaje u poslednje vreme uvedeno u kli
- poveeavanje sinapticke inhibiciJe posredstvom GA nicku upotrebu. Lekovi koji su vee dugo u upotrebi (videti
SA. Ovo se moze postiei putem pojaeanog postsi tabelu 39.1) ukljueuju fenitoin, karbamazepin, valproat,
naptlckog delovanja GABA, inhibiranjem GABA tran etosuksimid i fenobarbiton, zajedno sa razlieitim benzodi
saminaze iii pomoeu lekova sa osobinama direktnih
GABA-agonista. azepinima, kao sto su diazepam, klonazepam i klobazam.
- inhibiranje Hipa kalcijumskih kanala (vazno za kon Noviji lekovi, l3ije se mesto u terapiji epilepsije jos uvek od
trolu absansnih napada). reduje, ukljucuju vigabatrin, gabapentin, lamotrigin, fcI
Novijl lakovi imaju druge mehanizme delovanja, kOje tek bamat, tiagabin i topiramat.
treba rasvetliti.
Lakovl koji blokiraj!UJlutama~ceptore..stika~ na
Vrlo slozena dejstva antiepileptika koji su u upotrebi mogu da
zivotinjskim modelima, ali jos nisudovoljno razvijeni za deluju obeshrabrujuCe na one koji su uporni u pokusajima da stvore
klinicku upotrebu. nove lekove na bazi prostih, racionalnih principa. Medutim, pokaza
;54 10 se da je slucajnost, a ne nauka, put do terapijskog uspeha.
FENITOIN No Metabolizam fenitoina pokazuje karakteristike saturacije
Fenitoinje najvaznije jedinjcnJc iz grupe hidantoina, koji su pijskih koncentracija brzina inaktivacije ne povecava propor
Fenitoin ima izvesne fannakokinetske osobenosti na koje bez izazivanja dodatnih nezeljenih dejstava prilicno je uzak
trebu nameito obratiti pafuju prilikom klinicke upotrebe. On (priblizno 40...,.lOOllmol/1). Vrlo stnn (nelinearan) odnos iz
se dobro apsorbuje kada se uzima O1'alno, i oko 80-90% sadr medu doze i k,?ncentracije u plazmi, i mnogi faktori koji
zaja iz plazme vezuje se za albumine. Drugi lekovi, kao ~to na njega utieu, pokazuju da postoje znaeajne individualne
su salicilati. fenilbutazon i valproat, kompetitivno inhibiraju varijacije nivoa koncentracije u plazmi koje su ostvarene po
ovo vezivanje (videti Poglavlje 51). To poveeava koncen moeu te doze. Postoji rnoguenost odredivanja koncentracija
traciju slobodnog fenitoina, ali takode potencira i hepaticki fenitoina u plazmi radfoimunoloskom analizom (radioimu
klirens ovog leka i moze mu poveeati iii smanjiti efekt na noosej), sto je znacajno pomoglo u postizanju optimalnog
potpuno nepredvidljiv naein. Fenitoin se metaboli~e u jetri terclpijskog efekta. Ranije je postojala tendencija da se 11 te
preko sistema oksidaza mesovite funkcije i izlucuje najve rapiju ukljuce drugi lekovi kada pomocu samo jednog leka
eim delom u obliku glukuronida. On izaziva enzimsku in napadi epilepsije nisu uspeSno stavljeni podkontrolu. Sada
dukciju i tako poveeava brzinu metabolisanja drugih lekova se do~lo do zakljucka da se nepredvidljivost de10vanja moze
(kao sto su npr. oralni antikoagulansi). Metabolizam samog pripisati fannakokinetskim varijacijama, a redovna kontrola
fenitoina moze se ili povecati, iii kompetitivno inhibirati raz koncentracija fenitoina u plazmi smanjilaje potrebu za koris
lieitim lekovima, koji dele iste enzime u jetri. Fenobarbiton 6enjem drugih lekova.
KARBAMAZEPIN In h I
150
Silica 39.3 Nellneaml odnos
~ Izmetlu dnevne doze fenltoina i
E plato (steady-state) koncentra
elja u plazmi kod pet ispitanika.
"E 100 lako je terapeutski opseg prilieno
l1j
!5. sirok (40-1 00\.1 molll), neophodna
::>
(]J
Terapljski dnevna doza veoma se razlikuje
::-0
U raspon kod svakog pojedinca; doze Se mo
~ raju individual no precizno odredlva
C 50
~ ti i prilagodavatl da bi sa odrfao prj
c
0 hvatlJiv niva koncentracija u plazmi.
:.::
(Preuzeto iz: Richens A, Dunlop A.
1975. Lancetii: 247)
O~
0 2 3 4
Dnevna doza (mmol)
.\
ETOSUKSIMID
Etosuksimid, koji spada u red sukcinimida, jos jedan je 1ek
otkriven eksperimentaino prilikom modifikacije strukture pr
stena barbiturinske kiseline. Farmakoloski i kIinicki, ctosuk
Glavni antieplleptlci simid se razlikuje od dosad navedenih lekova po tome sto je
delotvoran protiv PTZ-indukovanih konvu1zija kod zlvotinja
Glavni I~ovj koji se danas upolreblJavaju u terapiji epilep
i protiv absansnih napada kod Ijudi, sa malo iIi nimalo uCin
sije su: ~enjtojn, karbamazepin, valproat ! etosuksimid,
ka na ostale tipove epilepsije. Onje zamenio trimetadion, pr
vi lek za koji je utvrdeno da,ie efikasan kod absansa, a koji,ie
imao teska neZeljena dejstva. Etosuksimid je u klinick~j upo
ent block) tTebi zbog svog selektivnog delovanja na absansne napade.
noge oolike epllepsije, ali ne i za absan- Mehanizam delovanja etosuksimida i trimetadiollR raz
sne napade likuje se od mehanizma delovanja drugih antiepileptika.
- metabolizam pokazuje kinetiku saturacije; zato, ken
~Iavnq deistva su inhibicija T-tiJ;!a kalciiumoyib kemah!..
centracije u plazmi mogu veoma varirati, pa je neop
koji mogu imati ulogu u generisanju ritmickog praZnjenja
hodno njihovo stalno pra6enje (odreCfivanje)
- ~este su interakcije sa drugim lekovlma (3/s) u relejnim neuronima talamusa, s10 je kal'akteristika
- glavna neieljena dejstva St.lBonfuz~?! hieerplazlja d~. absansllih napada.
sni, kolna ospa, anemija, teratogeneza. Etosuksimid Be dobro apsorbuje, Metabome se i iz1ucu
~kO ie koriseen za teraplJlie~ takoCfe i kao je kao i fenobarbiton, sa poluvremenol11 eliminacije od oko
sredstvo protiv ar!tmija. 50 casova.Glavna nepozeljaa. dejstva kC(ia izaziva etosuksi
mid su mllCnma i anoreksija, ponekad ietargija, vrtoglavica
Karbamazepln: ,
i nesvestica. Ovaj lek moze da izazove tonicko-klonicke na
- derivat triclklic:nlh antidepreslva
- slicnog profila kao fenitoln, ali sa manJe nezelJenih dej
pade kod osetljivih pacijenata. Vrlo retko moze da izazove
stava te~k-e reakcije preosetljivostL
- efikasan za naJve6i broj razlicitih oblika epilepsije
(osim absansnih napada): posebno eflkasan kod psi
homotome epilepsije; koristi se i u terapljl neuralgije
FENOBARBITON
_ trigemlnusa Fenobarbitonje jedan od prvih barbTturata i njegova antiepi
- Jak induktor enzima; stoga, stupa u broJne interakcije
lepticka svojstva su uocena jo~ 1912. god. Po svom delova
sa drugim lekovima
nju na eksperimentalno izazvane konvulzije i klinicke oblike
- mala ucestalost nezelJenlh dejstava; najeeMa nezelje
na dejstva sl!J>edaclja, ataksija, mentalni porernQsUL
epilepsije veoma nalikuje fenitoinu; utice na trajaqje i inten
..2ad~ete~~ zitet eksperimentalno izazvanih napada vise nego na njihov
prag, i (kao fenitoin) neefikasan je kod absansnih napada.
Valproat:
,Erimidoll, koji se danas Tetko koristi, deluje tako sto se meta
- hemijski nlje slican ostalim antiepilepticlma
boli~e u fenobarbiton. Cesto izaziva reakcije preosetljivosti.
- mehanizam delovanja nlje jasan; slab je""jp.!l.l~l~g~"", Klinicka upotreba fenobarbitona 11 su~tini je ista kao i fcnitoi
~~~~J~~mL~,;';j".ml~_!!~!5ZL\!!l9~l'L!l~JJ!ttUMm:. na, iako je fenitoin 1ek izbora jer ne izaziva sedaciju.
ske kanale
.2'-~;~;ii~;;a"'"dejstva: celavost, teratogenost, oste6enja
jetre (retka, ali vrlo teska i ozbiljna)
Farmakoklnetski aspekti
Farmakokinetskoponasanje fenobarbitonajejednostavno. Do
Etosuksimid: bro se apsorbuje i oko 50% leka u krvi je vezano za albumine
- glavn! lek u teraplj! absansnlh napada, moze pogorsati plazme. Eliminise se sporo iz plazme (poluvreme eliminacije
druge oblike epilepsije od 50-140 casova). Oko 25% se izlucuje urinom u neprome
- ~blokad.e.J:"tipa..kalcljumsJs.ib,~alliilla, njenom obliku. Posto je fenobarbiton slaba kiselina, njegova
- izaziva relativno malo nezeljenih dejstava, uglavnom
jonizacija i zato renalna eIiminacija pojacane su aim se urin
muooinu I anorekslju,
alkaJizuje (videti Poglavlje 8). Preostalih 75% se metabolise,
Sekundarni lekovi: uglavnom putem oksidacije i konjugacije, posredstvom hepa
- fenobarbiton: veoma sedativan tickih mikrozomnih enzima. Fenobarbiton veoma snazno uti
- razni benzodlazeplni (npr. klonazepam); diazepam sa ce na indukciju enzima jetre i klinicki znacajno sniZava kon
konst! u terapijl epileptlckog statusa, centracije u plazmi nekih drugih Iekova (npr. steroida, oralnih
kontraceptiva, varrarina, triciklicnih antidepresiva). 557
POGtAVWE4:NERVNISISTEM
nje GABA, sto sugerise da inhibicija GABA transaminaze dice ovill cinjenica u odnosu na njegov mehanizam dejstva,
moze povecati kolicinu otpustene GABA i efektivno poja koji ostaje i dalje zagonetka. Nezeljena dejstva gabapentlna
cati inhibitomu transmisiju. Vigabatrin kod Ijudi povecava (uglavnom sedacija i ataksija) pojavljuju se u manjem stepenu
sadrZaj GABA u cerebrospinalnoj tecnosti. lako ima kratko nego kod mnogih drugih antiepileptika. Apsorpcija gabapenti
poluvreme u plazmi, on ima dugotrajno dejstvo,jer se enzim na iz intestinalnog trakta zavisi od sistema za transport amino
nepovratno blokira, pa se lek moze oralno davati jednom kiselina i pokazuje saturabilnost, sto znaci da sa pove6anjem
dnevno. Dokazi neurotoksicnosti pronadeni su kod zivoti doze apsorbovana koliCina leka ne raste proporcionalno. Ova
nja, ali ne i kod Ijudi, eime je dat odgovor na jedno od glav osobina Cini gabapentin relativno sigumim lekom, bez neze
58 nih pitanja koja se postavIjaju u vezi sa ovim lekom. Ijenih dejstava koja su u vezi sa predoziranjem. Poluvreme
eliminacije iz plazme mu .Ie oko 6 casova, sIo zahteva dozira TOPIRAMAT
nje 2-3 puts na dan. lzlucuje se nepromenjen urinorn i nema
Topiramat je noviji lek, ciji mehanizam de;jstva izgieda da
interakcija sa drugim lekovima. Gabapentin ima ogranicenu
ukljucuje po ~PQ svega naVede11(~ blokira natrijutl1ske
efikasnost kada se primenjuje samostaltH\ pa se uglavnom
kanale, pqjacava delovanje GABA, blokira AMPA-recepto
daje kao dodatak terapiji. Takode se koristi kao analgetik za
ce i slabo inhibira karboanhidrazu. Po terapijskom spektm
neuropatske bolove (Pog. 40). Razvija se i prekursorski lek,
sliean je fenitoinu i tvrdi se da izaziva mal1je teskH l1czeljena
pregabalin, koji je delotvon1iji od gabapentina,
dejstva, kao i da je lisen problematicnih fannakokinetskih
osobina koje ima fenitoin, Glavni nedostatak topiramata j e
TIAGABIN to Mo je (kao mnogi antiepileptici) teratogen kod zivotinja,
Tiagabin, analog GABA koji ima mogucnost da prode kroz pa ga ne treba davati zenama koje jos mogu da radaju. Ovaj
krvno-moZdallubarijeru, ~uje putem inhibicije preuzi lek danas se preporucuje kao dodatak terapiji u upomim 81u
Jl1a1lja GABA od strane neurona i celija glije i predstavlja cajevima epilepsije. I
proizvod racionalnQg dizajnirama lekova. On povecava eks !
tracelulamukoncentraciju GABA, sto je izmereno u eksperi
mentima sa mikrodijalizom, j takode pojacava i produzava
sinapticke odgovore u mozgu koji se javljaju posredstvom MISICNI SPAZAM IMIORELAKSANSI
GABA. Tiagabin ima kratko poluvreme u plazmi i njegova SA CENTRALNlMDEJSTVOM...
glavna neteljena dejstva su pospanost i konfuzija. Klinicka
delotvomost tiagabina joil nije dovoljno ispitana. Mnoge bolesti mozga i kicmene moZdine izazivaju poveca
nje misicnog tonusa, koje moze biti bolno i onesposoblja
vajuce. Primeri 8U spasticnost koja je rezultat pov'reda na
rodenju iii cerebrovaskulamih bolesti i paraliza izazvana po
Novl antiepileptlci
vredama kicmene moZdil1e. Lokalna povreda Hi upala, kao
sto je artritis, moze da izazove jednako dejstvo, a i hronicni
Vigabatrln: bol u ledima takm1e je povezan sa lokalnim misi6nim spa
- detuje preko inhlblciJe GA!3A transaminaze, zmom.
- eflkasan kod pacijanata kodkojih ne deluje terapija Postoje odredeni lekovi sa centralnim delovalljem koji
konvencionalntm lekovima, snizavaju osnovni tonus misiea bez oZbiljnijeg uticaja na
- glavna nazeljena dajstva su pospanost, promena po sposobllost vremenski ogranicene voljne kontrakcije. Raz
nasanja i raspolozenja.
lika izmedu voljnih pokrcta i osnovnog tonusa nije ostra,
Lamotrlgln: pa ovi lekovi nisu potpuno selektivni. Kontrola poloZaja
- caluje putam inhibieije natrijumskih kanala, (drzanja, stava) tela je, na primer, ugrozena mi~icnim relak
- sirokterapijskl profit, sansima sa centralnim delovanjem. Dalje, lekovi koji utieu
- glavna nazaljana dajstva su reakcije preosetljivosti na motomu kontrolu deluju i na centralni nervni sistem, a
(posebno osip koze).
pospanost i konfuzija veoma BU cesta nezeljena dejstva ovih
Felbamai: lekova. Glavni lekovi koji se koriste za kontrolu misicnog
mehanrzam delovan]a nepoznat, tonusa su;
- sirok terapijski profil,
- upotreba ograni6ena na upoma oboljenja, jer postojl mefenezin i srodni lekovi,
rizlk od teskih reakeija preosetljlvosti.
baklofen,
Gabapentin: benzodiazepini (videti Poglavlje 36),
- mahanlzam delovanja nepoznat, botulinski toksin (videti Poglavlje HI); ubrizgan u mi
- siguran pri predoziranju zbog apsorpcije koja podleze sie, ovaj neurotoksin izaziva dugotrajnu paralizu, u zavi"
saturaciji,
snosti od mesta injiciranja. Koristi se za terapiju misi6
- izaziva relativno malo nezeljenih dejstava.
nog spazma koji se pojacava.
Tiagabin:
- inhibitor preuzimanJa GABA, MEFENEZIN
- nezeljena dejstva su vrtoglavica, nesvestica i konfu
Mefenezinje aromaticni etar koji deluje uglavnom na kicme
zija,
/ '\
Tabala 39.1 Osoblne glavnih antleplleptlka
I
i
proosetIjlvosn 'lracIja u pJazmi
'OkskarbaDpln, noviji lak, sllean je. Tvrdi sa da izaziva manje nezeljinih dejstava.
'Trlmetadlon je sllCan elosuksimidu po tome sto daluja selektivno protiv absansnlh napada, Zbog vece taksltnostl tnmetadiona (posebno zbog rlzlks ad \esklh reakcija preo
setljivostl), etosuksimid g8 je uveliko zamenio u k1ni&oj upotrebi.
'Prlmldon js farmakofo~kl slil:an fenobarbltonu j u organizmu sa metaboli~ u fenobarblton. Primldon nema lzrazltih prn<lnosti i easce izaziva raakelJIl preoselljivostl, pa sa
zata danllS rn<\e upotrebljava,
Videti tekst za detal)a u vezl novijih antiepileptike (felbamal, tlagabln, top!ramat), ko)1 jos nisu u potpunosti ispitan!.
560 \.
ANTIEPILEPTICI
\
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Binder D K, Croll S D, Gall C M, Scbarfman H E 200 I BDNF and epilepsy: Levy R H, Mattson R H, Meldrun1 B S, Dreifuss F E, Penl)' J K (OOs) 1995
too mucb of a good tbing? Trends Neurosci 24: 47-53 (Novije ideje 0 Antiepileptic drugs, 4tb OOn. Raven Press, New York (Sveobuhvatan
mogucqj ulozi BDNF u epileptogenezi) udibenik opJteg lipa)
Eadie M J, Vajda F J (cds) 1999 Handbook of experimental pbarmacology, Uischer W 1999 Animal models of epilepsy and epileptic seizures. In: Eadie
vol. 138: Antiepileptic drugs: pbarmacology and tberapeutics. Springer, M J, Vajda F J (eds) Antiepileptic drugs: phannacology and therapeu
Berlin (Karistan zbornik clanaka koji pokrivaju sve aspekte antiepilep tics, Handbook of experimental pbarmaco\ogy, Springer, Berlin, vol.
tika) 138, pp 19-62 (Sveobuhvatan pregledni clanak)
Hopkins A, 8boIVon S, Cascino G 1995 Epilepsy, 2nd edn, Cbapman & Macdonald RL 1999 Cellular actions of antiepileptic drugs. In: EadieM J, Va
Hall, London (Sveabuhvatan udzbenik opiiteg t!pa) jda F J (eds) Antiepileptic drugs: pbarmacology and therapeutics. Hand
Jarrott B 1999 Epileptogenesis: biochemical aspects. In: Eadie M J, Vl\ida F book of experimental phannacology, Springer, Berlin, vol. 138, pp 123
J (eds) Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook 150 (Do/IaI' revifski c/a/lak kaj! obuhvata informacije 0 novim lekovima)
of experimental phannacology, Springer, Berlin, vol. 138, pp. 87-121 Meldrum B 8 1996 Update on the mecb!ll1ism of action of antiepileptic
(Revijski Clanak koji opisuje moguce neurohemiiske mehanizme koji su drugs. Epilepsia 37: 84-8 II (Odliifan revijskl clanak koji ukratko priJw
u osnovi epi/epsije - mnogo pretpastavki) zuje savremena saznanja 0 mehanizmima)
Kuhnann D M, Asztely F, Walker M C 2000 Tbe role of mammalian iono Willoughby J 0 1999 Epileptogenesis: electropbysiology. In: Eadie M J,
tropic receptors in synaptic plasticity: LTP, LTD and epilepsy, Cell Mol Vajda F J (eds) Antiepileptic drugs: pbarmacology and tberapeutics,
Life Sci 57: 1551--1561 (PovlaCiparaTelli izmedu epileptogeneze i dru Handbook of experimental pbarmacology, Springer, Berlin, vol. 138,
gih dobro ispi/anihfOlwi sinapticke plas/lenosti) pp 63-85 (Revijski if/anak)
561
Analgetici
Neuralni mahanizmi bolo 56~ Bol je subjektivni osecaj koji je vrlo teSko taeno definisati,
.' .. . . . \"
- Noclcepfivnl aferenlnl neurom,\ 562 iaka Bvi mamo sta se pod tim podrazumeva. Obieno predsta
- Modulaclja nocicapllvnog put~ 563' vlja direktan odgovor na stetnu pojavu koja prati ostecenja
- Nauropatskl bol 566 . " tkiva, kao sto BU povreda, upala ill karcinom. Jak bol mo
- Boll nocicepclja 567 ze nastati i nezavisno od bilo kog predisponirajuceg fakto
- HemiJski medljatorl nociceptlvnlh puteva 567 ra (npr. trigeminalna neuraJgija) iii moZe perzistirati dugo
':'" Tronsmltfni I modulatori noclceptlvnlh nakon izlecenja povrede (npr. fantomski bol pos]e gubitka
puteva 570 iii amputacije eklstremiteta). Bol nastaje i usled oiteeenja
mozga iii nerava (npr. nakon sloga iii herpesne infekcije) i ta
Analgeticf 512
kva boloa stanja, koja nisu direktno povezana sa povredom
- lakovl sllcni morflnu 572
tkiva, yrlo su cesta i mogu onespoBobiti bolesnika Hi neiniti '
- Ostall oploldnl analgetlcl 581
da se lose oseca; u principu, tu malo pomahl standardni anal- .
- Oploldnl antagonlsti 582
getiei, za razliku od bola ciji je neposredni uzrok pomat.
- Ostali analgetlckl lekovi 583 Tada je neophodno bol posmatrati kao poremecaj neurolos
Novlji prlstupi 583 ke funkcije, sto se pre moze uporediti sa s4izofrenijom ili
epilepsijom nego sa ,,normalnim" odgovorom na povredu
tkiva. Zbog toga je korisno raz<!:vojiti dye komponente, koje
mogu, pojedinacno iii zajedno, biti uk:ljucene u patoloska
bolna stanja:
PREGLED 1. perifemi nociceptivni aferentni neuron, koji aktiviraju
~tetni nadraZaji.
801 moze da onesposobi mnoge bolesnlke, a kontrola 2. centralni mehanizmi, preko kojih aferentni ulazni signali
bola iedan ie od naJznacajnijih terapljskih priorlteta. stvaraju osecaj bola.
U ovom poglavlju razmatramo neuralne mehani
Dobra objasnjenja neuroloske osnove bola mogu se na6i u
zme odgovorne Zel razlielte vrste bola, kao i razlielte
sledecim clancima: Besson and Chaouch (l987) i Wall and
lekove koji se koriste za njihovo ublazavanje. "Klasicni"
Melzack (1999).
analgetic!, uglavnom opi)atl i nasteroidnl antiinflama
torni lakov! (Poglavlle 16). potleu Iz prirodnih i%Vora koji
su I<oriseenl vekovlma. Prirodna supstance, elji au glav NOCICEPTIVNI AFERENTNI NEURONI
I'll predstavnicl mortin i aspirin, jos uvel< Imalu slroku U normalnim uslovima bol se objanjava elektricnoil1 aktiv
prlmenu, ali razvijen ja i valik! brol sintetsldh ledinjenja no~cu u perifernim nervima, i to u njihovim primamim afe
koji imail.! isti mehanlzam delovonja. U ovom poglavlju rentnim vlaknima malog precnika (Raja et aI., 1999). Ovi
bice oplsani opioJdni analgetlci. Dalje. razmotrl6emo nervi imaju senzome zavrSetke u perifernim tkivima i akti
razne drugs grups lekova, koo sto au antldepreslvl viraju se razlicitim draZima (mehanickim, termickim, hemi}
(npr, amitriptilin) i ontlepileptiekl lakovl (opr. korbama skim; videti Cesare and McNaughton, 1997; Julius and Bas
zep!n), eija je efikasnosf protlv odredenih tipova bola baum, 2001), Oni se razlikuju od ostalih vrsta mehaniekih
dokazana u klinlckim Ispltlvanjima. Konacno, tokom i termickih receptora po svom visokom pragu osetljivosti,
devedesetlh godina, sa napretkom istrazlvanja I sazna po~to ih aktiviraju samo stimulusi velikog intenziteta, koji
nje 0 neuralnlm mahanizmlmo bola, doilo ie do otkri su dovoUni da izazovu ostecenja tkiva. Pracenje aktivnosti
Co velikog broJa novlh potencijalnih cllJnih mesia za pojedinacnih aferentnih vlakana kod !judi pokazalo je da sti
delovanJe onolgetika. Na kraju ovog poglavtjo ukrotko mulusi koji su dovoljno jaki da pobude ova mala aferentna
.62 cema opisatl i neke od ovlh novlh prisfupo. vlakna takode izazivajui oseeaj bola. Vecina ovih vlakana
BU nemijelinizovana C-vlakna, sa malom brzinom provodJji MODULACIJA NOCICEPTIVNOG PUlA
vosti \ mis); ta grupa poznata je kao C>polimodalni noel
Akutni bol 5e dobro objasnjen 1.1 S011811.1 l10cicepcije ree Je
ceptori. Preostala!lll mijelinizQvana vlakna (Ao), koja imaju
ve6u brzinu provodljivosti, ali odgovaraju na slicne perifer o sllaznom stetnom stimul1.1su koji izaziva intcllzivan nepri
jatan ose6aj. Nasuprot tome, vcc;iua qronicnih bolnih
ne stimuluse. ]uko postojc razlike izmedu vrsta, vecina C.
vlakanR 11 perifemim nervima povezalla je sa polimodalnim udruzena je sa devijacijama normainog fizio.loskog puta,
noeiceptivnim zavfseeimu. Aferentna vlakna 1Z lnisica i unu sto izaziva hiperalgeztJu (povecan stepcn bola zb<Jg hlagog
stetnog stimulusa), alodintJu (bol iZAlzvan stimulusom koji
traih,jih organa takode prenose nociceptivnu infonnaciju.
Unervima ovih tkiva, vlakna AD su povezana za mehanore ne iZ<tziva ostecenje) iii spontani bol koj1 nastaje bez pre1
ceptore visokog praga osetljivosti, dok BU nemijeJinizovana hodnog stimulusa. Ovo se moze uporediti sa starlm radio
aparatom koji pocinje odjednom da svira l1ekontrolisano gla
vlakna povezana sa C-polimodalnim nociceptorima, kao sto
su oni u kozi. I sno (hiperalgezijaJ, prima signal sa dye stanke istovreme
Eksperimenti oa Iju4ima., u kojima su elektrode za sni no (alodinija) iIi proizvodi neartikulisane zvuke i zviZduke
manje iIi stimulaciju prikljut:ene na senzome nerve koze, (spontani bolni grcevi). Ovi poremeeaji 113 liniji transmisije
pokazali su da aktivnost ti A&-vlaknima izaziva ose6aj os postepeno se razjasnjavaju u smislu odredivanja raz!icitih
trog, jasno lokalizovanog b<:!a. Aktiviranje C-vlakana izazi tipova pozitivne i ncgativne modulacije nociceptivnog pu
va tup, zare6i boL . ta, sto ce biti u daljem tekstu detaljnije objasqjeno. Neki od
Kod mnogih patoloskih stanja povreda tkiva je neposred osnovnih mehanizama navedeni su na slid 40.2,
ni uzrok bola, a to ima za posledicu lokalno otpu~tanje niza
hemijskih agenasa za koje se pretpostavlja da deluju na ner HIPERALGEZIJA I ALODINIJA
vne zavrsetke tako sto ih ili direktno aktivirhju Hi povecava "Svako ko je do~iveo opekotinu iii uganuo I:lanak. pretrpeo je
ju njihovu osetljivost na dmge vidove stimulacija. Farmako hiperaIgezijll i alodinijll. Hiperalgezija obuhvala senzitizaciju (po
loske karakteristike nociceptivnih nervnih zavrlietaka bioc vecanje osetljivosti) perifemih nociceptivnih nervnih zavr~etaka i
centralnu facilitaciju (olak~avanje) transmisije nil nivou zadnjeg
detaljnije razmotrene u: daljem tekstu. roga i talamusa . promene k~ie su obuhvl:leene terminom neuro
Tela 6elija spinalnih nociceptivnih aferentnih vlakana
postavljena su u ganglijama zadnjeg korena. Vlakna ulaze
u kicmenu moZdinu preko dorzalnih (zadnjih) korenova j
zavrsavaju u sivoj masi zadnjih rogova (stika 40.1). Veeina
nociceptivnih aferenata zavrsava se u povrsinskoj regiji zad
njeg roga. C-vlaJma i neka A8-vlakna inervgu tela 6eJija u Definise se kao bol koji traje duze od povrede tkiva koja mu pre
laminama I i II. Druga A-vlakna prodiru dublje u zadnji rog thodi. Veliki broi klinickih bolnih stanja spada \I ovu kategoriju.
Disocijacija bola od ~tetnog nadrazaja najbolje se ocitava kroz
(lamina V). Od celija u laminama I i. V polaze glavni projek
"fantomskj" bol, koji se javUa nakon amputacija ekstremiteta i
cioni putevi lz zadnjeg raga ka talamusu. moze biti vrlo jak. Bol se uglavnom ne moze ublaziti injekcijama
Ncmijelinizovani aferentni neuroni sadrZe nekoliko lokalnog anestetika, ~to ukazuje na to da elektricna aktivnost u
neuropeptida (Poglav\je 13), narocito supstaneu P i peptid aferentnim vlaknima nije njegova esencijalna komponentn. Druga
vezan za gen za kalcitonin (calcitonin gene-related peptide krajnost je stetn! nadrazaj bez bola; postojl velikl broj detaljno do
kumentovanih izvestaja 0 misticima j zabavljacima koj! se izlaiu
- CGRP). Oni se oslobada;ju kao medijatori iz centralnih i uzasavajuciln isku~enjima sa nozevima, uzarenim ugljem, ekseri
perifemih nervnih zavrsetaka i igraju vaznu ulogu u patolo ma i kukama (!Ito neospomo izaziva masivan aferentni nadrazaj),
giji bola. bez ocigledno izraienog bola.
A~-vlakna
C-vlakna
563
NISHOD",
INHIBITORNI ~ Opijati
;
v
I I
NOCICEPTIVNI PUT
Slika 40.2 Pregled modulatornlh mehanizama noclceptlvnog puta. (5-HT, 5-hloroksitriptamln; NA, noraOranalin; BK,
braOikinin; PG, prostaglandin!; NGF, nervni faktor rasta; Sp, supslanca P; CGRP, peptio vezan za gen za kalcitonin; GABA,
gama-amiriobulama kisal1na; NSAIL. nasleroidni antilnflamatorni lekovi: NO, azol oksid)
plasticnost. Periferna komponenta rezultat je delovanja medijatora upaInu reakciju i pratecu aktivaciju nociceptivnih aferentnih vlaka
kao sto je bradikinin, prostaglandini, itd., koji deluju na nervne za na. Postoje dokazi da ovi procesi (saZeti naslici 40.2) ueestvnju i
vrnetke (videti dalji tekst). Centralna komponenta ogleda se u faeili u patolo~koj hiperaigeziji (npr. onoj koja je vezana za inflamatomi
taeiji sinapti~ke transmisije, to je dobro prou~eno u zadnjim rogo odgovor), gde je poznato da se javlja eentralna facilitacija (Coderre
virna ki~ene moMille (videti Yaksh, 1999). Sinapti~ki odgovori et al., 1993). Drugi mehanizmi takode mogu da doprinesu eentral
neuron a zadnjih rogova na nociceptivne nlazne signale pokazuju noj facilitaciji. Nervni faktor rasta (nerve growth factor - NGF),
"wind-up" fenomen (fenomen povecavanja impulsa posle uzastop medijator sliean citokinima koji stvaraju perifema tkiva, posehno
nih nadrafuja), tj. sinapti~ki potencijali ravnomerno povecavaju kod tipale, specificno deluje fia nociceptivne aferentne neurone,
amplitudu sa svakim stimulusom - kada se upueeni stimulusi pona poveeavajuci njihovu elektril:nu ekscitahilnost, hemosenzitivnost
vljaju u fiziolol!kim frekveneijama (slika 40.3). Ovakva facilitaeija i sadrZaj peptida. Takode pospesuje tonniranje sinaptickih konUlka
transmisije koja zavisi od aktivnosti ima mnogo zajedni~kih osobi tao Poveeano stvaranje NGF moze predstavljati vazan mehanizam
na sa fenomenom dugotrajlle potencijacije u hipokampusll, koji .Ie pomou kojeg so pospesuje nociceptiyna transmisija pri ostecenju
opisan u Poglavlju 32, a sli~ni su i hemijski mehanizmi koji su u tkiva, s10 dovodi do hiperalgezije (McMahon, 1996). NOF i drugi
njenoj osnovi (McMahon et aI., 1993; slika40.3). U zadnjim rogo inflamatorni medijatori povecavaju ekspresiju gena u senzorskim
virna, facilitaciju hlokiraju antagonisti NMDA (N-metil-o-asparat) neuronima; geni kod kojib dolazi do usbodne regulacije ukljucuju
receptora, kao i antagonisti supstance P, trallsmitera spore ekscitaci one koji kodiraju prekursore neuropeptida, receptore i kanale i ~iji
je koji osiobadaju nociceptivni aferentni neuroni (videti prethodni je sveukupan efekt facilitacija transmisije na prvom sinaptWkom
tekst) i inhibitori sinteze azot oks ida (NO). Supstanea P proizvodi releju u zadnjim rogovima.
spor depolarisui odgovor u postsinapti~koj celiji, koji se razvija
pei ponavljanoj stimulaciji; smatra se (kao i kod dugotrajnepotenci SUBSTANTIA GELATINOSA
NO sintaze (Poglavlje 14), gde oslobodeni NO sluZi da pospesi Celije lamine II zadnjih rogova (substantia gelatinosa, SG)
transmisiju mehanizmima koji jos uvek nisu dovoljno rasvetljeni. uglavnom su kratki inhibitomi intraneuroni koji S6 protem
Supstanca P i CORP, oslobodene iz primamih aferentnih neurona,
takode deluju na periferiji, potpomazu6i inflamaciju delovanjem
u laminu I i laminu V. Oni reguHsu transmisiju na prvoj si
na krvne sudove i 6el\ie imunog sistema (Poglavlje 15). Ovaj me napsi nociceptivnog puta, izmedu primarnih aferentnih vla
64 hanizain, poznat kao neurogena injlamacija, sluZi da pojaca i odr::1.i kana i transmisionih neurona spinotaiamickog tJakta. Ova
ANAlGETICI
o.smvL
1.0 s
Sllka 40.3 Efekt antagonista glutamata i supstance P na nociceptlvnu transmislju u kicmenoj moidini pacova. Upa
la $ape pacova izazvana je ultraljubi6astim zraeenjem 2 dana pre eksperimenta - praces ko]! lzaziva hlperalgezlju i facilitaciju
ki~mene mo~dine. SinapUcki odgovor belezen je na nlvou pradnjeg korena, kao odgovor na stimulaciju C-vlakana u dorzalnom
(zadnjem) korenu pojedinacnim stimulusima (Ievo) iii ponavljanim stlmulusima (desno). Prlkazan Ie efekt antagonlste NMOA re
ceptora DAP5 (Poglavlje 32) i antagoniste supstance P, RP 67580 (selektivan za tahikininske NKf rec9ptore). Oba antagonista
redukovala su SpON komponentu sinaptickog odgovora (zapl$i sieve strane) kao i wind-up (povecavanje impulsa) u odgovoru
na ponavljanu stimulaciju (zapisi s desne strana). Ovi afekti mnogo su manje izrazeni kod normalne zivotinja. Shodno toma, i
glutamat, kOj! deluJe na NMDA receptore, kao i supstanca P, kOja deluje na NK2-receptore, ukljuceni su u noolceptlvnu transmlsi
ju, a njihov efekt sa pojacava kao rezultat inflamatorne hiperalgezije. (Podacj dobijeni IJubaznoscu L. Urban j S W Thompson)
funkcija cuvara ulaza podstaklaje stvaranje "teorije kontro DESCENDENTNA INHIBITORNA KONTROLA
Ie ulaza (vratnica)" koju su predlozili Wall i Melzack, 1965.
Kao sto je vee pomenuto, rushodni putevi sacinjavaju jedan
godine. Prema njihovom videnju (rezime na slid 40.4) SG
od mehanizama koji kontrolisu transmisiju impulsa u zad
celije odgovaraju j na aktivnost aferentnih vlakana koja ula
njem rogu (Fields and Basbaum, 1994). Kljucni deo ovog
ze u moZdinu (sto omogucava da dotok impulsa preko jedne
sistema je periakveduktalna siva zona (periaqueductal grey
grupe aferentnih vlakana reguli~e transmisiju impulsa preko
area PAG) mezencefalona, mala oblast sive mase koja
drugib puteva) i na aktivnost descendentnih puteva (videti
okruzuje centralni kana!. Reynolds je 1969.godine ustano
dalji tekst). SG je bogata i opioidnim peptidima i opioidnim
vio da elektricna stimulacija ove oblasti mozga kod pacova
receptorima i moze predstavljati znacajno mesto delovanja
izaziva dovoljno snaznu analgeziju da se moze izvrsiti abdo
lekova slicnih morfinu (videti dalji tekst). Dalja istraiivanja
minalni hirurskj zahvat, bez anestezije i bez izazivanja bilo
donela su jos detalja u pogledu strukture sistema zadlljeg
kakvog izrazenijeg odgovora. Pri tome, ocuvana je osctlji
roga kicmene mozdine koji je shematski prikazan na slid
40.4 (Fields and Basbaum, 1(94) ijasno je daslicni "ulazni" yost koja nije vezana za bol. PAG dobija ulazne signale iz ve
mehallizmi funkcioni~u i u talamusu. likog broja drugih oblasti rilozga, ukUucujuci i hipotalamus,
lz spinotalamickog trakta, vlakna se protem i fonniraju kOlteks i talamus i smatra se da to predstavlja mehanizam
sinapse uglavnol11 u ventralnim j medijalnhn delovima tala kojim kortikalni i drugi ulazni signali kontrolisu nodceptiv
musa sa celijama koje imaju aksone koji se protezu do so ne "vratnice" (ulaz) u zadnjem rogu.
matosenzomog korteksa. Narocito u medijalnom talamusu, Glavni nervni put koji se aktivira stimulacijom PAG pr
veHlei broj celija pruia specifican odgovor na stetne stimulu vo ulazi u oblast prodliZelle moZdine u blizini sredl1ie linije,
se koji deluju na periferiji, a lezije u OVO] oblasti izazivaju poznate kao nucleus raphe magnus (NRM). Odatle, preko
analgeziju. Funkdonalne imaging studije na budnim (neane vlakana ulazi u dorzolateralni funikulus kicmene mozdine,
stetisanim) ispitanicima (Rainville et aI., 1997) ukazuju na koji fonnira sinapticke veze sa intemeuronima zadnjeg roga.
to da afektivna komponenta bola ukljucuje specificnu regiju Glavni trans miter na ovim sinapsamaje 5-hidroksitriptamin
korteksa (gyrus cinguli), odvojenu od somatosenzomog kor (5~HT), a intemeuroni zatim deluju kao inhibitod praz.nje
teksa (cije lezije ne sprecavaju oseeaj bola, ali mogu kvalita nja spinotalamickih neurona (slika 40.5). Sam NRM prima
tivno da ga modifikuju). signal od spinotalamickih neurona, preko susednog nucleus 56_5_ _
S!stem
kontrole ulaza
Descendentn!
inhibitorni
putev!
Nociceptivni
aferenti
(CIAO)
- Noradrenalin
NocicepUvni
aferentni neuron
Mehanoceptori
(AP)
Kalijumski
kanal
Prostaglandini
Slika 40.6 Kanal/, receptorl I transdukcioni mehanlzmi noclceptivnlh aferentnlh termlnala. Samo hajva!niji kanali i
receptori prikazani su na slici. Ugand~zavlsni (receptorski) kanali ukljucuju kanale osetljive na nizak pH (acid-sensitive channels
- ASIC). ATP-senzitlvne kanale (P2x-reeeptori) i kapsaicin-senzitivni kanal (VR1), koji je takode osetljiv na protone i na tempe
raturu. Prikazani su i razlicitl faeilitatorni ill inhibitorni receptori vezani za G-proteine koji regulisu funkeionisanje kanala preko
razlicitih drugih glasnika. Faktor rasta, kao $10 je nervnl faktor rasta (NGF) deluje preko receptora vezanih za kinazu (TrkA) u
kontroli funkcl]e jonskog kCllnala i ekspresije gena. (PKC, protein kinaza C; PKA, protein kinaza A; plavo uokvireni pravougaonl
ei, eksCitatorni medijati; erno uokvireni pravougaoniei, Inhibitomi medijatori).
tako sto stimuli~u VRl. Potraga za endogenim ligandima za VR 1, Veliki infiuks Ca2+ u nervne terminale koji on izaziva
na veliko iznenadenje, pokazala j e da je anandamid (lipidni me ima za posledicu oslobadanje peptida (uglavnom sup
dijator koji se ranije srnatrao agonistom kanabinoidnih receptora;
videti Poglavlje 42) takode VRI antagonist, iako manje potentan
stance P i CGRP). Ovo izaziva intenzivan vaskulami i
od kapsaicina, Za sada se jos nc zna da Ii je ovo od fizioloskog druge fizioloske odgovore. Influks Ca2+ moze biti dovo- .
znacaja. U toku ispitivanja uloge VRI u nocicepciji ustanovljeno ljan da izazove degeneraciju nervnog zavrsetka, a za nje
je da millevi bez gena za VRI (knock-out mice) pokazuju smanjen gOY oporavak su potrebni dani, cak i nedelje. Pokusaji
odgovor na stetnu toplotu i ne pokazuju termicku hiperalgeziju u
odgovol'u na inflamaciju.
da se primeni lokalno aplikovan kapsaicin da bi se ubla
zila bolna stanja koze bili su donekle uspesni, ali poeetni
Ovo drugo zapazanje je zanimljivo, posto se zna da inflamacija po snaZan nadraz.ajni efekt veliki je nedostatak.
jaeava ekspresiju VRI, a to moZe biti klju(;ni mehanizam l1.astanka
Kapsaicin aplikovan na besiku izaziva degeneraciju pri
primame hiperaigezije.
mamih aferentnih nervnih zavrsetaka i koriscen je Zi.l
lecenje inkontinencije pracene hiperreaktivnoscu besike
Kapsaicin i srodne nadraiajne supstance kod pacijenata koji su pretrpeli slog ili povrede kieme.
Kapsaicin je potentan agonist vaniloidnog receptora koji Aferenti C-vlakna u besiei doprinose ftmkcionisanju 10
selektivno stimuliSe nociceptivne nervne zavrsetke, kao sto kalnog refieksa, sto pospesuje praznjenje kada je besika
je opisano u prethodnom tekstu. Sliene supstance postoje u uvecana, a refieks se nekontrolisano pojacava kada dode
drugim ljutim biljkama (dumbir, crni biber, itd.) ali nijedna do gubitka centralne kontrole.
nije tako snazna kao kapsaicin. Reziniferatoksin,jedinjenje Ako se neonatalno aplikuje zivotinjama, kapsaicin izazi
koje proizvode neke biljke iz porodice Euphorbia, ciji sok va nepovratan gubitak polimodalnih nociceptora, posto
izaziva bolne iritacije na kozi, za sada je najjaCi poznati an dolazi do unistavanja tela celija (a ne sarno zavrsetaka).
tagonist. Zivotinje rastu sa znatno smanjenim odgovorom na bol
Postoji nekoliko vrlo zanimljivih svojstava delovanja ne stimuluse. Ovo je posluzilo kao eksperiment za ispiti
568 kapsaicina: vanje uloge ovlh neurona.
Za razliku od sisara, ptice ne reaguju na kapsaicinjer se
njihov VRJ razlikuje od sisarskog. Shodno tome, ptke
jedu ljute papricice i raznose njihovo seme, dok ih sisari Mehanlzmi bola I nocicepclje
izbegavaju (za razl iku od ljudi, koji SLl jedini sisari-ma
zohisti). Nocicepclja je mehanlzam kojim se Atetn! perlfemilia,
draZajiprenose do centralnog nervnog sistema. Bol je
Kinini subjektlvno iskustvo koje nije uvek povezano sa nocicep
Najaktivniji kinini su hradikinin i katidin (Poglavlje 15), cijom.
dva blisko srodna peptida koji nastaju u uslovima povrede Polimodalni nOciceptori (PMN) su glavni tip perifernih
tkiva proteolitickim odvajanjem aktivnih kinina izprekursor senzornih neurona koji odgovara na stetnl.stimulus. Va".
skog proteina plazme (Dray and Perkins, 1993). Bradikinin, cina su nemijelinizovana C-vlakna sa zavrSecima, koja
mocna supstancakoja izaziva bol, dejstvo ?stvaruje delimic reaguju na termiCke. mehaniCke i hemijska stimulu~.
no preko oslobadanja prostaglandina, koj~snaZno pospesuje Hemijski nadraZaji koji deluju na PMNi izazivaju boisu
direktan uticaj bradikinilla na nervne zavrietke (slika 40.7). bradikinin. proton!, ATP i yaniloid!jnpr. 'kapsaicin).. PMN
Bradikinin delujt~ preko posebnih receptoravezanih za G se sanzitiviSu prostaglandinima. sto objaSnjava analget~
proteine (Poglavije 3) i razlicitih unutarcelijskih glasnika ski efeld lekova srcdnih aspirinu. posabnoako jeprisut
na Inflamacija.
(Cesare and McNaughton, 1997). Nedavno 'Su razvijeni i
specificni kompetitivni antagonisti, koji se zasnivaju na pep
tidnoj struktud bradikinina, kao ~to je ikatibant (Poglavlje
15). Oni imaju analgetska i antiinflamatoma svojstva. Takvi
peptidi nisu pogodni za klinicku primenu kao analgetici, ali .
mogu predstavljati dobru osnovu za razvoj analgetika u bu~ Nociceptivna vlakna zavrAavaju se.\.Ipovrsioskimslp]evh,
du6nosti. ma zadnjeg roga, formirajuCi sinapt!~e vez:e sa transmi
Bradikininski receptori vezani su za aktiviranje specific ~ ,.-
sionrmneuronlma koJi sa pruiaju ka .talamusu.
.. .. . .
ne izoforme proteinkinaze C (PKCs), koja fosforilise VRI . PMN neuronl oslobaBaju glut~m!!Hbrzi transmiter) i razll
i olaksava otvaranje YRI kanala. cite peptide (narocito supstancu R),.koji deluju
tra;~m!teM. Peptldi se takode oslobadajupariferno
"1i'Fi"nos;;;uroganoj Inflamaciji. .' . '.....
Prostaglandini
Prostaglandini sami po 5ebi ne izazivaju bol, ali snazno po Jj!!j,JJ:QJlatskLboJ. praen ostacenjem neurona nociceptlv
tenciraju bolni efekt drugih agensa, kao ~to Stl 5-HT iIi bra ne putanje pre nego snaznim perifernim stlmulusom, ce
dikinin (slika 40.7). Prostaglandini sedje E i F oslobadaju sto ja sastavnj dec hron!cnih bolnih stanja i raakclja ns
opioidne analgetike moze bit! vrlo slaba.
se u zapaljenju (Poglavlje 15) i tokom ishemije tkiva. Oni
pove6avaju osetljivost nervnih zavrsetaka 11a druge agense,
40
]50mv
'---'
2s
~
20
o
t t t t t
Brad. Brad.
26 fl9 26 fl9
Slika 40.7 Odgovor nociceptivnog aferentnog neurona na bradiklnln i prostaglandin. Zapisi su napravljeni na nocicep
tivnom afarentnom vlaknu za misic, a lekje ubrizgan u dovodnu arteriju. Gornji zapis: snimak pojedinaenog vlakna koji pokazu
je praznjenja izazvano samlm bradlkininom (Brad.) (Ievo) i bradikininom posle injekcije prostaglandina Ez (PGE2, desno). DonJ!
zapis; merae koji belet! praznjenje pojedinaenog vlakna, pokazuje dugotrajno pojaeanje odgovora na bradikinin nakon injake/js
PGE2 ). Sam prostaglandin nije izazvao praznjenje. (lz: Mense S 1981 Brain Res 225:95)
569
POGlAVWE4: NERVNI
delimicno tako ~to inhibiraju kalijumske kanale, a delom ta sarno u senzomim neuronima (videti Poglavlje 12) (Burn
ko sto pospe~uju (kroz reakciju fosforilacije preko drugib stock and Wood, 1996). Ipak, misevi bez gena zaPzx,-recep
glasnika) (Poglavlje 3) otvaranje katjonskih kanala pod uti tore (knock-out mice) pokazuju skoro normalan odgovor na
cajem stetnih agensa. Zna.eajno je da sam bradikinin izaziva bol, tako da je fizioloska uloga ATP u nocicepciji verovatno
oslobadanje prostaglandina, i tako izaziva snafnu autosen ogranicena.
zitizaciju na nivou nociceptivnih aferentnih vlakana. Drugi Opioidni pepddi koji se oslobadaju perifemo inhibiraju
eikosanoidi, ukljucujuCi i prostaglandin ~ (PGI2 ), leukotri ekscitabilnost nociceptora, kao sto'je to slucaj sa kanabino
ene i nestabilne HETE (hidroksi-eikosatetraenoinska kiseH idima, Ovi agensi deluju preko receptora vezanih za G-pro
na) derivate (Poglavlje 15), mogu biti ZIlaCajni, ali 0 njima teine (GPeR) koji su negativno vezani za adenilat ciklazu,
nedostaju informacije (Rang et al., 1998). Analgeticki efekti a njihovi efekti su suprotni efektima prostaglandina. N~je
nesteroidnih antiinflamatomih lekova (NSAIL; Poglavlje poznat fizioloski znaeaj ovih medijatora na periferiji.
15) rezultat su inhibicije sinteze prostaglandina.
TRANSMITERI I MODULATORI
Drugi perlferni medijatori NOCICEPTIVNIH PUTEVA
Razliciti metaboliti i supstance se oslobadaju iz ostecenih
iIi ishemienih celija iii tkiva pod upalom, ukijucujuci 5-HT, TAHIKININI
histamin, rnleenu kiselinu, ATP i K'. Vecina njib deluje na ,.. Supstanca P, koju su otkrili von Euler i Gaddum 1931.godine, pr
nociceptivne nervne zavrsetke (slika 40.6). vije otkriveni neuropeptid ijo~ uvek ima status primadone. Uto vre
5-HT izaziva ekscitaciju, ali ogledi sa antagonistima uka me (1931) nije postojao jednostavan naein.ZIl preCi~6avanje iii odre
divanje strukture peptida, i ovo je bila retkost u farmakologiji. Skoro
zuju da on igra sporednu ulogu. Histamin je takode aktivan, 2.0 godina kasnije, Erspamer je prona~ao drugi peptid, eiedoizin. II
ali izaziva pre svrab i peckanje nego stvami boL Poznato je mediteranskom oktopodu, koji je pokazivao dejstvo mo s!i~o sup
da se obe ove supstance oslobadaju lokalno tokom inflama stand P. On je preCistio ovu supstancu iz skoro 2 tone oktopoda i
cije (Poglavlje 15). uspeo da razjasni njenu sekvencu (stika 4.0.8). Ohrabren time, uradio
je isto sa nekim peptidima vodozemaca, ZIl koje se isposmvilo da
Nizak pH stimulise nociceptivne aferentne neurone de . imaju vrlo slicne sekvence. Nazvao ih jc tahikinini (brzo delllju6i)
limicno otvaranjem proton-zavisnih, odnosno katjonskih da bi ih razlikovao ad btadikinina, koji ima mnogo sporije dejstvo
kanala osetljivih na nizak pH (acid-sensitive ion channels na glatki 'lnii6. Supstanca P je izolovana 197.o.godine iz hipotala
muaa i pokazalo se da i ona pripada familijl tabikinina, koje karak
ASIC), a delimicno stimulacijom VRI (videti prethodni
teri~e tcrminalna sekvenca Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 (koju strucni
tekst). ATP deluje na slican nacin. Ekscitatomi odgovor se krugovi kojl se bave peptidima nazivaju "kanonskom sekvencom").
ostvaruje preko receptora, oznacenih kao PlX)' koji se nalaze Nakon toga, otkrivena su i dva manje masovna tahikinina sisara,
Leu-enkefalln
Dlnorfln A Arg Arg lie Arg Pro Lys
Met-enkefalln
~-endorfln Ser Thr Leu +9 ostataka
NoclcepUn Ala
i70
neurokinin (NK) A i B. Kao ~to se (!esto dogada II oblasti peptida,
neke grope isuativafa su ovim supstancama dale drugocije nazive,
izazivajuci pravu kooiittiju, TUbikinini Sf. kao i drugi neuropeptidi Tahlldnini
(Poglavlje 13), stvamju razgradnjom vecih proteinskih prekursota,
preprotahikinlna. SupSlllllca I' i NKA nall\:l,c Sf: u islom preprotahi
PostOj! trl endogene tahikinina supstanca P, neurokinin
kininskom genu, Tklvno-spec.ifiCna matriea spajal~il1 delova RNK
. A (NKA) f neurokinin B (NKB)- koli su siroko rasprostran
(splicing) omoguCava da so l.l I'uz!i(jitim $ituacUama f{lrmiraju ovi
pepodi pojedinacno ili oba, zajedno, Detal.inijc informscije tahiki jenj u centralnom i perifemom nervnom sistemu
ninima mogu se nac! 11 l'azllim pl'eglednim I'adovima (np!', Maggio, Nocfceptivni senzomi neuronl eksprimiraju supstancu P
1988; Maggi ej a\., 1993). i NKA i oslobaCiaju i;h na perifemim zavrSaclma i udor
zalnim (zadnjim) rogovlma klemens mozdine.lnflamacija
Oistrlbucija . poveCava ekspresiju supstance P.
T Supstance P i NKA, koje pOlieu iz gena, siroko su raspro Oslobadanje supstance P iz. perlfamih zavrSetaka pri
stranjene u nervnom sistemu, a posebnn u nociceptivnim primar aktivaciji nociceptora dopiinOsi j1uro~ngJJ!:!f!!mleJglli~
nlm aferentnim neuronima i zadnj<-'lll rogu. Nociceptivni senzomi Njeno oslobadanje 1.1 zadnjim rogovim!!JioBri!lQ~L:_lri!'1g.
neuroni stvamju nekoliko neuropeptida, koji se oslobadaju i na cell ::U}2~feDolTIeRu-(poveCavanjalmpulsa posle uzastppnih
tl'alnim i na perifernim zavrsecima kad Sf ()vi neuroni aktiviraju, ':nadrafaJ1:l), .... ...
Smatra Sf da oslobadanje peptida na perifemim zavrecima ovih
neurona igra ulogu u "neurogenoj intlamaciji" (Holzer, 1988). Za "Pci~tOjl IrlJahlkinlnska reyeptQra: NK;, NK2T NK3 - za
vrsed koji sadrfe supstancu P veoma liU zaslupljeni 11 zidovima . koJesuodgovarajuciagohisti,redom;supstahca. P, M(A
iNKS. . . ..
mnogih krvnih sudova kao i 11 gastrointestinalnom trakto, disajnim
putevima ikon. . NOplcePtivn~~ir(msrrij~jla'ci '~~~r6g$h~ iil~arri~clja 'oal
grav~ju :sepr~te,zoo prek'p NI$;1fe~tQra.:
R.eceptori za tahikinine
TPostoji tri tahikininska receptora NK\, NKz iNK;, a njibovi
agonisti su, redom, supstanca P, NKA i NKB. Svi oni su tipieni
GPCR i deluju preko razlicitih puteva prenosa signala (Poglavljc
3). Veeina poznatib efek.ata tahikinlna vezuje !Ie za receptore .NKJ
iii NKz, sa brojnim varijacijama izmedu vrsta. 0 receptorin1a NK,
se manje ma, II cini se da je njihova uloga ograniCena. Supstanca P,
koja deluje na NK1 receptore i NKA, koji deluje na NK, receptore
izazivaju Veoma spore ekscitatome sinapticke potencijale u neuro..
nim!! 7Jld1'1,jeg roga" Ovi potencijali sami su po sebi nedovoljni da
stimuliu postsinapticki neuron, ali mogu da Sf pojaeaju tokom po
novljene aktivnosti i cia proizvedu prainjenje akcionih poteneljala Antagonisti tahikinina
koje !raje nekoliko sekundi u odgovoru na svaki stimulus. Inf1a T Razliciti peptidni analozi supstance P sa svojstvima receptorskih
macija, deJovanjem NOF, povecava sadtfaj supSlance P u nocicep antagonista opisani su i kOlHceni u ekspcrimentalnim studijama.
tivniln neuronima i pojaeava ove spore ekseilatome odg()v()rc U Godinel99 I. razvijcn je prvi nepeptidni antagonist tahikinina
kicmenoj mozdlni, ~to predstuv\ja adaptivnu promcnu koja moze (CP96345). Ubrzo zatim usledili BU i drugi, i danas postoji Itcko
biti zuacajan faktor u hiperalgcziji (slika40.3), Prisustvo velike ko liko peptidnih i ne-pcptidnih antagonista tahikinina kojl razlikuju
lieine receptora NKI u povrsinskim slojevima 7.adnjeg roga moze podtipove receptora (Maggi el ai., 1993). Veeina njih su aletivni
se dokazati imU11ofiuorescentnom tehnikom. Pomocu ove tehriike, na animalnim modeUma inf1amatomog boJa, ali na veliko razoea
Mantih i saradnici (1995) pokazali au da sootna draz nil sapu paco renje, nijedan nije efikasan ked Ijudi, tako da 8U se velike Ilade u
va, koja oslobada supstalleu P lz primamlh aferentnib terminala, razvoj nove klase analgetika za klinicku upetrebu brzo rasprsile.
dovodi do inoomalizacije ovih povrsinskih receptora (putem endo lpak, kao utellna nagrada, antagonisti NK, neocekivano 8U dali na
citoze kojaje izazvana agonistom) (Poglavlje 3). Fizioloski znaeaj du u klinickim ispitivanjima terapijedepresije i anksiozllosti (long
je nerazjasnjen, ali rezultali potvrdqju ovu teoriju 0 mOOulatomoj more et a1., 1997).
ulozi supstance P u nociceptivnoj putanji.
Tahikinini izazivaju niz raz!icitih odgovora mnogih tipova celija, OPIOIDNI PEPTIDI
ukljucujuci neurone, glatki misi':, vaskularni endotel, CeIUc egzokri
nih zlczda, mastocite i celije inmnog sistema (Maggi et a!., 1993), Hughes i Kostel'litz su 1975, godine uspeli da izoluju iz mo
ciji,ie ukupni model efekata sjiean onom koji smo videJi kod sup zga dva pel1tapeptida koji su se vezivali sa velikim afillite
stand kao 5to 81.1 bradikinin (PogJavJje 15) ili S-HT (PoglavUe 12), tom za opioidne receptol'e u mozgu i Cije je farmakolosko
VeCina glatkill1l1illica, ukljull1.Uuci i gastrointcstinalni trakt i disajne
puleve, na tahikinin reaguju kontrakcijom. Krvlll sudovi pokazllju dejstvo bilo slieno dejstvu samog morfina. Ovo izuzetno do
!l}'eavinu konstrikcija i dilataeija (endotel-zavisna, .Poglavlje 16), stignu6e pokazalo je da do tada misteriozno delovanje 111or
zajedno sa poj acanom penneabihlo~6u, sto dovodi do stvaranja ede fina (videti dalji tekst), potiee od njegove sposobnosti da
ma, Ve6ina neurona, ukJjucujuci centralne i autonomne neurone,
imitira aktivnost familije endogenih medijatora, !!Ei.!2il!!!!1L.
pokazuju spor ekscitatomi OOgovor, sto je vee ranije pomenuto.
Intratekalna aplikacija supstance P 17.11ZIVa refleks cesanja kOO ne .E.C:J?!.i4.fL.Ovaj rezultat dao je podstrek oeekivalljima da 6e
anestetisanlh ~ivotinja, a mo:!e izazvati hiperalgeziju, U skladu sa otkriva11ie drugih neuropeptida na sliean naCin rasvetliti de
pOll1enutom ulogom SP kao transmitera 11 noeiceptivnoj putanji. lovanje i drugih vrsta lekova koji utiCu na centralni nervni si
Aktlviraju se mastociti i oslobadaju histanlin, II reaguju i Iazlicite stem (CNS).lpak, do danas, lekovi srodni morfillU ostajuje
egzokrine :!lezde, ukUucujuci i pljuvacne,
dina klasa za koju se zna da deluju tako ~to imitiraju peptide.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da supstanca P nije ukljucena
Preporucuju se slede6i pregledni cIanci opsteg tipa 0 ovoj
samo u nociceptivni put, nego i u inflamatoma stanja, kao to je
aMtis, astma, alergija, inflamatorna bolest creva i migrena (Maggi temi: Cooper et at, 1996; Nestler et at, 2001. Opioidne pep
et aL, 1993). tide, koji se defini~u kao peptidi sa farmakoloskim efektima5..7._..'. ._.....__ . . _J
4: NERVNI SISTEM
koji lice-na efekte opijata, kodiraju tri razlicita gena, Ciji su ANALGETICI
produkti preproopiomelano/wrtin (POMC), preproenkejalin
i preprodinorjln (Poglavlje 13)*. Medijatori 0 kojima se naj LEKOVI SLICNI MORFINU
vise zna su ~-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin i dinor
Temlin opioid odnosi se na bilo koju supstancu, bilo da je
fin. Ovi peptidi Stl simko rasprostranjeni u mozgu. U kicme
ona endogena ill sintetska, koja proizvodi efekte slicne mOf
noj moZdini, dinorfin se javlja uglavnom u intemeuronima,
finu, pri cemu te efekte blokiraju antagonisti kao sto je nalok
dok se enkefalini mogu nact uglavnom u dugim silaznim
son. Stariji termin, opijat, ogranicen je na sintetske lekove
putanjama od srednjeg mozga do zadnjeg roga. Opioidne
slicne morfinu koji nemaju peptidnu strukturu. Ovu oblast
peptide stvaraju i mnoge 6elije van nervnog sistema, uklju
detaljno je opisao Hen (1993).
eujuCi endokrine i egzokrine zlezde i celije imunog sistema.
Opijum je ekstrakt soka biljke maka (Papaver somnife
Takode, ovi peptidi nastaju i u delovima mozga van nocicep
rum) koj! je hiljadama godina imao medicintsku i irn drus
tivnih regiona, gde ucestvuju u regulac~ii brojnih fizioloskih
tvenu namenu; pre svega, koriscen je za izazivanje eufoI'! !
sistema; to se ogleda u vrlo kompleksnim farmakoloskim
je, analgezije i sna, kao i za prevenciju dijareje. U Britaniji
I
karakteristikama opioidnih lekova (videti dalji tekst).
je poznat od kraja 17.veka, a uglavnom se uzirnao oralnim \
Receptori preko kojih opioidni peptidi ispoljavaju svoje dej putem, u obliku sedativne tinkture opijuma ("tiucture of la
stvo opisani su u daljem tekstu. udanum"); zavisnost od opijata bila je donekle drnStveno L'
I
, .. ----.---~ I
"
I
I NCH2 -HC,
CH 2
/1 .~I
I
I
: CH 2 :
OH Ciklazocin
HO
Morfin Pentazocin I
!
Petldin Fentanil
Postoje tri glavne familije endogenlh opioidnih peptida Mi-receptori smatraju se odgovornim za veCinu analge
(Poglavlje 13); oni imajl.! analgetieko deistvg) brojne fizio tlekih efekata opioida, keo I za neka vaznija nefeljena
loske funkelie, ali se ne koriste kao lekovi, dejstva (npr. depresija disanja. euforija.sedacija i zavl
OpioldnLt~j,.ukJjueuJu:, snost). Ve6ina analgetskih opiolda su agonist! wreoep
- deri\latfl.f~.F,l~!ret1!l, struktumo srodne morfinu tora.
sintetskajedinjenja sa nizom razliCitih struktura, ali slie i Delta-receptori su verovatno vazniji na periferjji, ali tako
nlm farmakolokim efektima de mogu doprineti analgeziJi. '
Medu znaeajnim agonistima slienim morfinu su diamorfin. kKap~reoeptori doprinose analgeziji naspinalnom nivoui
ij<odeln; druga struktumo srodna jedinjenja su Qar~ 'mogu ,izazvati disfori'u' izazivaju relativno malo
,nl agonlstl (npr. nalortin i levalorfan) m~lsti(npr. nezeljenlh dejsta oeestvuju u stvaranju zavisnostl.
-!!.~~. Neki analgetici su relativno selektivni za K-receptore.
! \ ',. . "
Glavne grupe sintetskih zamena su.pj~npr. petio I.: Sigma-receptor! nisu pra~,opioidni receptori, ali predate
din i fentanU), lekovi metadonske serije, rumzotnodani...- "PI vljaju mesto delovanja odllKlanih psihotomimetskih leko
(npr. pentazoein) i~ebaina (npr. buprenorfin). va za kOje sa vezuju nekf()ploidi~
o Opoidni anal gelid mogu Se davati oralno, injekcijom iii Svi opioidni receptori povezani su putem G'proteina za
intratekalno s elljem da izazivau analgeziju. inhlblciju adenitat cikJaze. Oni tak6aeolakllavajLi atva
ranje kalijumskih kanala (izazjvaju~ hlperpolarlzaciju)I
inhiblraju otvaranje kalcijumsklh kanala (in~lbiraju1 oslo
ba{Janje transmltera). Ovl membranSkI afektlnisuvezanl
za smanjanje slnte;ze cAMP.
o Maze doci i do pojave funkclonalnlh heterodlmera. kojt se
formiraju kombinoltahjem ra:dlcltlhtlpQva oploidnlh recep
tora,sto izazlva Jos va6u farmakolosku raznorodnost.
j petidina (slika 40.9). Njegovo dejstvo je duZe nego dejstvo
morfina, ali u svakom drugom smisluje veoma slieno. Dek~
stropropoksifen je vrlo sliean i koristi se u klinickoj praksi
za terapiju slabog iii umerenog bola.
Serga benzomorJana NajvaZniji pripadnici ove klase
su pentazocin i ciklazocin (slika 40.9). Ovi lekovi razlikuju
se od morfina po svom profilu vezivanja za reeeptore (vide ~~~E!~!"kojiruLtll?;ixt}jH.l"L~LJ<: ~.i, 0IJ.L~}L.".
ti u daljem tekstu), a imaju i donekle drugaeija terapijska i }iienL:t;.~,~~jA.Q;pm.te.i.ne.).. To je u glavnim erta
nezeljena dejstva. ma prikazano 1.l tabeli 40.1: Postoje farmakolo~ki dokazi za
Derivati tebaina Etorfin je visokopotentni lek srodan dalju podelu svakog od ova tri podtipa. Moguce je (Pogla
mo'rfinu, koji se uglavnom koristi u veterinarskoj medicini. vlje 3) da njihova sklonost da se vezuju u funkcionalne di
Buprenorfin je sliean morfinu, ali je parcijalni antagonist mere moze objasniti ovu funkeiol1alnu l"dznolikost, ali to jos
(videti dalji tekst). lako vrlo potentan, njegov maksimalni nije potvrdeno. Novije studije 0 karakteristikama transgenih
efekt j e manji nego efekat morfina, a on antagonizuje delo sojeva miseva kojima nedostaje neki od trl glavna podtipa,
vanje drugih opioida. pokazale su da se glavni fannakoloski efekti morfina, uklju
eujuci i analgeziju, ispoljavaju posredstvom ~-reeeptora.
OPIOIDNI RECEPTORI Interakcije razlieitih opioidnih lekova i peptida sa razli
Citim tipovima receptora navedene su u tabeli 40.2. Pored
Snyder et al. (1973) daB su u reeeptorskim studijama direk
endogenih peptida i lekova u klinickoj upotrebi, navedene
tan dokaz 0 prepoznavanju opioida od strane speeifienih re
su i neke eksperimentalne sup stance koje se koriste za razli
ceptora, madaje postojanje specificnih antagonista jos ranije
kovanje razlicitih podtipova receptora.
ukazivalo 11a postojanje takvih receptora. Rezultati fannako
loskih istrazivanja ukazali su na postojal1je vise podtipova
tih receptora, a prva takva hipoteza proizasla je jz in vivo
ispitivanja eitavog spektra dejstava razliCitih lekova(analge
Pretpostavljeno je postojanje i cetvrtog, cr podtipa ovih recep
zija, sedacija, suze~e zeniea, bradikardija, itd.). Takode je tora, eime bi se objasnili "disforicki" efekti (anksioznost, haluci
ustanovljeno da pojedini opioidi mogu da ublaze morfinski nacUe, kosmarni snov!, itd.) nekih opiolda. cr-receptori ipak ni8u
apstil1encijalni sindrom kod eksperimentall1ih zivotinja, sto prav! opioidni receptori, posto sa njima stupaju u interakciju i
je objasl1jeno razlititim poddpovima receptota. Zakljucak mnogi drug! psihotropni lekovi i njihova bioloska uloga jos nije
sasvim razjasnjena (Walker et aI., 1990). Od opioidnih lekova,
(Dhawan et aI., 1996) ove i mnogih kasl1ijih farmakoloskih sarno benzomorfani, kao sto su pentazocin i cikiazocin, vezuju se
studija, danas potvrden i kloniranjem receptora, jeste da se prevashodno xa cr-receptore, sto je u skladu sa njihovim poznatim
,74 l1ajvazniji farmakoloski efekti opijata odigravaju preko tJ1,
~ ~~I'i"""~.'"~'~,' c,
psihotomimetskim svojstvima,
I' ""\
Tabela40.2 Selektivn6st opioldnlh lekova
i peptida za poJedine rec:eptorske podtipove
1.1 15 I<
'<It,,,,.
Endogeni peptldl
~-Endororfin +++ +++ +++
Leu-Enkefalin + +++ -
Met-Enkefalin ++ +++
Dinorfin ++ + +1+
Oploidi
Puni agonisti
Metadon +++ - -
Petidin (meperidin) ++ + +
Etorfin, bremazocin +++ +++ +++
'Fantanll, $ufentanU +++ + -
Parcljalni meoviti agonistl
Pentazocin, + ... ++
ketoclklazocin
Nalbufin + + (++)
AGONISTII ANTAGOI\jISTI Nalorfin ++ ('1'+)
Opioidi se razlikuju ne sarno po tome za koje se podtipove Buprenorfin (+++) ++
receptora vezuju, vee i koliko efikasno preko njih deluju. Antagonlsti
Tako, neki Iekovi su agonisti za jedal1 tip receptora, a antago Nalokson +++ + ++
nisti iIi parcijalni agonisti za drugi tip, sto daje vrio kompli
Nalorfin +++ + +++
kovanu farmakolosku sliku. Neke od ovih slozenih pojava
mogu biti rezultat postojanja receptorskih heterodimera sa Eksperimentalne
fuukcioualnim svojstvima koja se razlikuju od dobro pozna supstance (selektlvne
za pojedine receptore)
tih monomernih opioidnih receptora.
Mogu se izdvoJiti tri glavne kategorije (tabeia 40.2); DAMGO' +-1+ - -
l!Y!LJ,g!!!!!t~ Ova grupa ukljucuje veeinu tipicnih Ie DPDPE" ++ -
kova slicl1.ih morfil1u. Oni imaju veliki afinitet za j1~recepto U5048S" +++
re i manji afinitet za 8- i K-receptore. Neki lekovi ovog tipa,
narocito kodein, metadon i dekstropropoksifen, ponekad
crop' +++ -
se smatraju slabim agonistima posto 8U njihovi maksimalni
Naltrindol, diprenorfln - +++ -
Nor-blnaltorfimln + + +++
efekti, j analgeticki i nezeljeni, maI\ji od efekata morfina, a
ne izazivaju ni zavisnost Da Ii su oni zaista parcijalni agoni Napomena: Plavi + simboli (plavl plusevl) oznaeavaju agorilstlcku
aktivnost; pareijalna agonisticka aktivnost data je u
sd - jos uvek nije utvrdeno.
J~...sU1llu.iJlg!t'!!@.m~!fm!1isJk:.D~ Ovi
zagradi
Crni + simboll (ern! plusevl) oznacavaJu
.
Iekovi imaju svoje tipicne predstavnike u nalorfinu i penta aniagonistlcku aktivnost.
- simboli (minusi) o:znacavaju maiu aktivnost iii
zocinu. Oni kombinuju odredeni stepen agonisticke i anta lnaktlvnu supslaneu.
gonisticke aktivnosti ua razlicitim receptorima. Nalorfin je, aDAMGO, DPDPE i crop su sintetski opioldni peptidl. selektlvniji
ua primer, agonist kada se testifa na ileumu zamorca, ali on \..za reeeptore od endogenih opioida. U50488 je sintetski opiold.
./
takode inhibira efekte morfina na ovom tkivu (u skladu sa
profilom parcijaluog agoniste, Poglavlje 2). In vivo on po ~~;ml!i!!L Ovi lekovi imaju vrlo slab efekt kada se
kazuje slicnu mesavinu agonistickog i antagonistickog dej daju sami, ali blokiraju delovanje opioida. Najvazniji prime
stva. Pentazocin i cikIazocin, u poredenju s njim, antagoni~ ri su nalokson i naltrekson.
sti su J,1-receptora, ali su parcijalni agonisti 8- i K-receptora.
Veeina lekova u ovoj grupi sklonaje da izaziva disforiju pre MEHANIZMI DELOVAI\jJA OPIOIDA
nego euforiju, sto se ostvaruje preko K-receptora iii neopio Opioidi su verovatno proucavani vi~e nego bilo koji drugi
idnog a-receptora. ~ __
lekovi s ciljem da se objasne njihovi snaZni efekti u moleku-5 7_5_'~____--i
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
lamom, biohemijskom i fiziolo~kom smislu, kao i da bi se supstance P (putem mikrosonde prekrivene antitelom koja se
ovo saznanje upotrebilo pri razvoju opioidnih lekova za anal ubacujedirektno uzadnjirog) nijeuspelo dadoka.2einhibici
geziju koji bi imali znaeajne prednosti u odnosu na morfin. ju oslobadanja karla se morfin davao sistetnski u analgetskim
Biologija receptora je dobro razjasnjena, a fizioloski putevi dozama, to ukazuje na to da delovanje na primame aferent
koje opioidi regulisu, a koji predstavljaju osnovu za njihovo ne tenninale mozda nije znacajno za terapijski efekt.
analgetieko i drugadejstva,jos nisu u potpunosti rasvetljeni. Takode postoje dokazi (Stein and Yassouridis, 1997) da
U svakol11 slueaju, morfin - koji je Osler opisao kao "Bozji opioidi inhibiraju prainjenje nociceptivnih aferentnih termi
lek" ("God's own medicine") - ostaje standard na osnovu nala na perifedji, naroeito u uslovima inflamacije, kada je po
kojega se procenjuje svaki novi analgetik. Korisne reference veeana stimulacija opioidnih receptora od strane senzomih
o neurofarmakologiji opijata su slede6e: Pasternak (1993) i neurona. Injekcija morfina u koleni zglob nakon hirurskog
Yaksh (1997). zahvata pru.za eftkasnu analgeziju, sto je u suprotnosti sa du
gogodiSnjim uverenjem da je opioidna analgezija iskljucivo
Celijska dejstva
( centralni fenomen.
QpiQi~i. recCJl~~ri.pIjpl!~ill.. ~o~()Et.~~Lr~C:!E!9~.Y~~~~
G-proteiDe i inbibirajliadenil~iklazu. smaDjuju~Ualm&b FARMAKOLOSKO DEJSTVO
~rZajc~>~l!l~ljj.L(Dhawan et aI., 1996). Sva tr:l podtipa Morfmje tipiean opioidni analgetik i predstavlja referentnu
receptora'deluju na ovaj naCin, l!..yC?i.tife!<:t:!~poljavaju i na: supstancu.
~le p~eko~~l!l~.iAW!~~~ NajvaZniji efekti morfina ostvaruju se u CNS-u i gastro
~a ovaj naCin opioidi POSP$uju otvaranje kalijumskih intestinalnom traktu. iako BU opisivani i brojni dmgi, manje
kanala i inhibiraju otvaranje volta.2nih kalcijumskih kanala; ~nafujni, efekti na drugim sistemima.
Sio su glavna membranska dejstva. Ovi membranski efekti
smanjuju i ekscitaciju neurona (posto poveeana provodlji DeJstvo na centralnl nervni sistem
vosti za K+ izazivahiperpolarizaciju membrane) i osloba" Analgezlja
danje transmitera (zahvaljujuci inhibiciji ulaska Ca2+). Morfin je efikasan za vecinu akutnih i hroni<:nih bolova,
..~~!j~~2.~.J?:!}~~s.tQga.JJji.hgY.~"~2:!:I! . ,e,!i?H)!.}n!!iJ1UQr.!!}J." iako su u principu opioidi manje korisni kod neuropatskih
Opioidi poja<:avaju aktivnost u nekim neuronskim putevima
(videti dalji tekst) tako ~to vrse supresiju okidanja inhibitor
nih intemeurona. Na celijskom nivou, sva tri podtipa recep'"
tora imaju vrlo sliean efekat, iako heterogena distribucija . Vreme (satl)
receptora znaei da na odredelle neurone i puteve selektivno 2 3 4 5 6 7 8
deluju razlieiti agonisti. Morfin T'
(f)
nje sinteze 5-HT fannakoloskim putem, pomoeu p-hlorfeni
0
lalanina. Ova druga procedura blokira 5-HT put koji vodi od IlmI IE:J IE:J IE:J IE:J
Aap Me Me MC CAP
NRM do zadnjeg roga. Osim toga, sistemski primenjen mor
fin postaje manje efikasan u supresiji nociceptivnih spinal
nih refleksa ukoliko se preseee kicmena moMina u cervikal
nom regionu, a okidanje neurona descendentnih inhibitomih Sllka 40.10 Morfin inhlbira oslobadanje supstan.
puteva pojaeava se dejstvom mortina, Ilto potvrduje da posto ee P Ix kicmene moldlne macke. Supstanca P merana
ja radioimunolookim testom u teonost kOja obliva kieme
ji znaeajna supraspinalna komponenta ukupnog efekta.
nu mozdinu. Stimulacija ishijadicnog nerva malog inten
Na spinalnom nivou, mortin inhibira transmisiju nooi zitata stimulise samo velika mijeUnizovana vlakna (Aa
ceptivnih impulsa kroz zadnji rog i suprimira nociceptivne i AI3) I ne izaziva oslobadanja. Pojaeavanje Intenziteta
spinalne reflekse, eak i kod pacijenata sa transekcijom kicme stimulusa da bi se aktivirala vlakna Ao i e, izazive oslo
badanje supstance P. Oslobadanje se blokira morfinom,
ne mozdine. On inhibira oslobadanje sup stance P iz neurona a ovaj afekt antagonizuje nalokson. Dodavanje kapsaici
zadnjeg roga in vitro i in vivo (slika 40.10) presinaptickim in na (CAP) li teonost koja obliva kicmenu mo!dinu takode
hibitomim delovanjem na centralne tenninale nociceptivnih oslobada supstancu P (lz: Yaksh TL at ai, 1980 Nature
aferentnih neurona. Mikroinjekcija morfina u zadnji rog ta 286: 155)
576 kode ima ovakav efekat. Jpak., direktno merenje oslobadanja
"- ~
bolnih sindroma (kao to je fantomski bol ekstremiteta i, mehanizam jos n~ie objliSnjen na receptorskom nivou. U
druge vrste bola sa prekidom sen7A)mih aferentnih nervnih principu, povecavanje supstituenata na hidroksilnoj grupi
vlakana, zatim neuralgija trigeminusa. itd,) nego kod bola fenolnog prstcna morfina poveeava i odnos njegovog anti
izazvanog povredama, upalama iii rastom tumora, tusiekog i analgetickog dejstva. Kodein suprimira kasaU u
Kao .stoima antinociceptivlW dejstvo, morfin takod~ suballalgGtickim dozarna j cesto lie koristi za lckove protiv
sI11an}tl]e'Tafektivnu kprnponep!u bO,la. To odraZav~?Je1;l;?::? kaslja (Poglavlje 22). Ifolkodin je jos selektivniji, iako ovi
I Morfin izaziva snazan osetaj zadovoljstva i olak.Sanja, Ovo je sto delovanja je ar~ pO,~~r!:!!li'! (hemiore~7P!Ortla()!<..i9,!~!<a
znaeajna komponenta njegovog analgetickog dejstva, poSto zon!!), deo produZ~~~ ~~~zdin~ gde razne ~ste hemijakih na
\se
\ ,
napetost i anksioZllost koji prate bolna stanja iii povrede na <"d;~ja mogu 17..azvati povraeanje (Poglavlje 24): Mucnina
taj nacin znaino smanjuju. Ako se morfin ili diamorfrn ("he i povracanje nakon injekcije morfina uglavnom flU prolazne
roin") daju intravenski, rezultatje iznenadni "uzlet" ("rush") pojave i nestaju n31011 ponovljene aplikacije.
kojije povezan sa 44abdominalnim orgazmom". Euforija koju
morfin izaziva u velikoj meri zavisi od okolnosti,.Kod Racii~.: Suzenje zenico
<~f!~.kgJi.U~.~tresom, on le izraze~~J~()gJi~i1~~,~9ji Mi()~ se. ostvaruje centrallliml'utem i posledill:jes~illlu
pacijenti ~e Cak pre fale na uznemirenost nego na euforiju. pri predoziranju morfinom i slienim lekovima, jer vecina
pentazocina u znaeajnoj meri, a nalorfin izaziva disforiju ako delov~E:.(;~}.!!!;e!~~~!n2gy+~t,~!j ~tg. ixl1{1,~apQ$l!.'di~n
se daje u dozama koje su dovqljne da izazovu analgeziju. 1m'!m!9j!k,koja moze biti teSka i vrlo neprijatna za pacijen
ta. Usporeno prainjenje creva moZe u velikoj men da uspori
Depresijo dlsanja apsorpciju drugih lekova. fOVa~!L~i.R!iti!;!t.!! ~~!;1im
Depresija disanja, koja ima za posledicu pojacani parcijal putevimazbog~ontrakcijeZucno~ ll1ehura,i konstri~ciJe bili~
ni pritisak ugljen-dioksida (PCO,) u arterijskoj krvi, prati J~iiQi.ili!Dtt~:bpToIde"treb~ i~b~g~v;;:iko'dp~ij~n~~'k~
nonnalne analgeticke doze morfina iIi srodnih jedinjenja. ji pate od bilijamih kolika izazvanih kamenom u zuc:i, kod
a ravnoteza izmedu njih je ista kod veCine opioida, Depresiv ublafavanja. Pojaeani intrabilijami pritisak izaziva i prola
ni efekt uslovljenje smanjivanjem osetljivosti respiratornog zno povecanje koncentracije amilaze i lipaze u plazmi.
1m od depresora CNS, ona se javlja i u terapijskim dozama, me na opioidne receptore. Ovo oslobadanje histamina moze
Depreslja reflekso kosljo uprkos svom nazivu, on ne deluje na opioidne receptore. Kons6cn
Supresija kaslja, ~to moze iznenaditi, nije u bliskoj korela je kao uslovljavajuca "terapija averzije" za lecenje razlicitih vrsta
2. - depresija disanja I supresija kaslja je verovatno kod ljudi vaZnija nego odvikavanje od fizicke
Ii - mucnina i povratanJe zavisnosti (apstinencijalni sindrom), ali je i mnogo teza za
- suzenje zenica (mioza) proueavanje.
;;; - smanjen motilitet u gastrointestinalnom traktu, sto do
vodi do opstipaeije Tolerancija
~' - oslobat1anje histamina, sto izaziva bronh~konstrikciju
Tolerancija se moze dokaz~ti u roku od 12-24 sata nawn
I hlpotenziju.
primene morfina. Slika 40.4 Iprikazuje poveeanje ekvianal
Nezeljena dejstva koja pricinjavaju najvise problema su
geticke doze morfina kod ~iSa (mereno hot-plate testom)
opstipacija i depresijadisanja.
koje se javilo nakon supkuta,e implantacije tablete morfma
Mortin se moze davati u vidu injekeije (intravenski ill intra
sa produzenim dejstvom. Tabl~ta je uklonjena 8 sati pre iz
muskularno) iii oralnim putem, cesto u obliku tableta sa
modlflkovanim oslobaoanjem (produzenim dejstvom). vodenja testa, da bi se omogu6Ho da njen efekt u potpunosti
prestane pre poeetka testiranja. U roku od 3 dana, ekvianal
. Akutno predoziranje mortinom dovodl do kome i depre
sije disanja. geticka doza se poveeala oko pet puta. Osetljivost se vratila
na normalu pribliZno 3 dana nakon uklanjanja tablete. To
Morfin se metabolise u mortin 6-glukuronid (M6G), koji
jeJacianalgetik. lerancija obuhvata veeinu farmakoloskih efekata morfina,
ukljuel1juci analgeziju, emeticko dejstvo, euforiju i depre
Mo~ln i M6G. su aktlvnl metaboliti dlamorflna i kodeina,
"siju disanja, a mnogo manje utice na .opstipaciju i miozu.
Dakle, zavisnici mogu uzeti mortin u dozarna i do 50 puta
vecim'od normalnih, sa relativno malim rizikolTI od depresi
je disanja, ali sa izrazenom opstipacijom i miozom.
i~$!,~yatiJnkalne.J:fekt~.ka.o",sJQ<.~!'LllJt~pi~tuy!~.!::
".stlLlJ.bIiz;gaY.allja.ilLg~~~~~~ -blonhokonstrikU.!LL
"JligQlenziju.-!}[QnhokollS1tiktomo.~,s.tl'LlQPWmat~
p~lx.dice....za astmaticne.1291e~J;like. kQii~tL!l~~.!r..~~
'rnoriin..~ti4iJ!.,n~,g~iYl!j)x!!ky,,e...pP'sl~.,
~CW~.t?j.2.i9,A.I.l. ye.jmA93.......aJ!1~.izaziy~~nziju i bra 80 40
~H~.srrdiju.J.lste~,!!g!!2.~~..[!i~!()y.aoja,Jla.~Ylu. Kod morfi
na i slicnih lekova, oslobadanje histamina moze doprineti ~ ~
0
(5 Nalokson
hipotenzij i.
~ ~
Efekti na glatki millie van gastrointestinalnog trakta i 0
:il 40- -20 0'
bronha su retki, iako se ponekadjavlja~";uret~ra,J?~i:,." 0 w
w
k..Il"i.utetusa"Straubova reakcija repa, neverovatan fenomen !::
'E ~
koji fannakolozi obozavaju, sastoji se od podizanja i koee 0 .Q
~ ro
Z
nja repa kod pacova iIi misa kojima se aplikuje opioidni lek,
a koje je posledica spazma milliea u korenu repa. Ovaj efekt 0 0
je posluzio i za otkrivanje analgetickog delovanja petidina. 0 12 24 36 48 60 72
Vreme posle implantaeije morfina (satil
..QpiQidi.toakouepokazuju,slQzS:Jll:.imIDl.o.SUpte,sixne
..
efek
..
'"')'-""'~t:,,,,:!llo. ,,~"'~F'_
tt)"koji,mQgl!pr~dstaYlj.!lti .Zl1aCajnu~y~.?,:}!j~m~,Q:y.n~t:iU9.,Kg:.
s1~majim!Jn9JQskli.JlJl1~(;ij~Iibi~ga and Goldstein, 1988).
Slika 40.11 Razvoj tolerancije na morlln kod ml
Famlakoloski znaeaj toga jos uvek nije razjasllien, ali po seva. Srednja efektivna doza (EDsol za analgeziju (hot
stoje dokazi kod !judi da dolazi do slabljenja imunoloskog plate test) izazvanu supkutanom injekcijom test-doze
sistema usled dugotrajne zloupotrebe opioida, sto dovodi do morlina (plava linija) merena je u intervalima nakon im
povecane podloznosti infekcijama. plantaeije tablete mortina sa produzenim dejstvom; table
ta je uklonjena 8 sati pre pocetka eksperimenta da bi se
omogu6i1o da koneentracija mortina u cirkulaciji padne
TOLERANCIJA I ZAVISNOST na nulu pre davanja testdoze. EDso se povecava otprlli
ke pet puta posle 72 sata. Istovremeno, potrebna doza
Tolerancija na opioide (tj. poveeanje doze neophodne da naloksona za izazivanje simptoma odvikavanJa (crna li
se proizvede odredeni farmakoloski efekt) brzo se razvija. nija) znacajno opada. (Way EL et aI., 1969 J Pharmacol
Zavisnost je drugaciji fenomen, koji se mnogo teze defini Exp Ther 167: 1)
78 se i meri, a obuhvatll; dye odvojene komponente - fizicku
Celijski mehanizmi odgovomi za toleranciju razmotreni Krajnji nemir i iznurenost prateni su snaznom potrebom
su u Poglavlju 42. Mogu se iskljuciti odredene mogunosti, za lekom. Fizlcki simptomi su maksimalno iZfazeni nakon
kao 8tO je povecana metabolicka degradacija, smanjcn afi 2-3 dana, a u velikoj meri se gube nakon 8-10 dana, iako se
nitet opioida za svoje receptore, smanjenjc oset~jivosti opi neki rezidualni simptomi i fizioloski poremecaji zadrzavaju
odnih receptorana nadrazaj i inhibicija oslobadanja endoge nedeijama, Ponovna primcna 1110rfina br.w uklanja apstinen
nih opioida. Tolerancija je opsti fenomen liganda orioidnih cUalni sindrom.
receptore, bez obzira na to na koji tip receptora se odnosi. U vezi sa apstinencijalnirn sindromom opisane su mna
Unakrsna tolerancija javlja se kod lekova koji deluju na isti go fizioloske promene. Na primer, kod zivotinja zavisnih od
receptor, ali ne i izmedu opioida koji deluju na razlicite I'e morfina javlja se hiperekscitabilnost spinalnog rcfleksa, a
ceptore. U klinickim uslovima, doza opioida potrebna za efi izaziva ga hronicna intratekalna, kao i sistemska aplikacija
kasno ublaZavanje bolova moze se poveeati, zbog razvijene mortina. Noradrenergicki putevi koji polaze iz zone locus
tolerancije, ali to ne predstavlja velila problem. cel1lleus takooe mogu da igraju znacajnu ulogu u izaziya
ruu apstinencijalnog sindroma, a klonidin, agonist (l2-aqre
Fizicka zavisnost nergiekih receptora, ponekad so korlsti da bi se taj sil1d~om
Fizieka zavisnost sc karakterise ociglednim apstinencionim ublazio. Brzina okidanja neurona zone locus ceruleus sm\,
sindromom. Kod eksperimentalnih zivotinja (!!pr:pacova), njuje se pod uticajem opioida, a pojacava tokom apstinen~<
nagJi prestanak davanja morfina nakon redoYI{~ aplikacije u cijalnog sindroma. Sliene promene desavaju se i na dopami';';.
toku nekoliko dana, izaziva povecanu ra,zdrlizljivost, gubitak nergickim neuronima u ventralnoj tegmentalnoj oblasti, koji
tezine i razlicite modele poremecenog ponaSanja, kao sto su se prostiru do zone nucleus accumbens. Ove eelije primaju
drhtanje i grcenje tela, skakanje i znaci agresije. Ovih reakci signale od neurona koji sadrze opioide i grade "put nagradi
ja je manje posle nekoliko dana, ali povecana razdrazljivost vanja" kojije odgovoran za snazan podsticajni (reinforcing)
i agresija zadrzavaju se nedeljama. Zavisne osobe pokazuju efekt opioida (Poglavlje 42).
slican apstinencijalni sindrom, koji pomalo podseca na te
ku influencu, sa zevanjem, midrijazom, groznicom, znoje
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
njem, piloerekcijom', mueninom, dijarejom i ncsanicom.
U tabeli 40.3 datje pregled farmakokinetskih svojstava glav
nih opioidnih analgetika. Apsorpcija analoga morfina posle
oralne primene varira. Sanl morfin apsorbuje se polako i
nepredvidljivo, a daje se obicno intravenski ili intramusku
lamo u terapiji teskbg bola; oralna primena morfma cesto
..
" ,
se koristi u terapiji hronienog bola, ana raspolaganju su pre
Tohirancija 1zavisnost.
parati sa produzenim (modifikovanim) oslobadanjem kako
ToleralWIJase razvijabrz9, pracena Je apstinencijalnim
bi se produzilo dejstvo leka. Kodein se dobro apsorbuje i
sindromOm. . ' . uglavnom se daje oralnim putem. Veeina lekova slicnih mor
Mehanizamtoferancije nijepoznat (Poglavlje 42). Nije finu podleze metabolizmu prvog prolaska kroz j etru i zbog
farm13koklnetsk09 porekia, a nishodna regulacija recep toga su manje efikasni kad se uzimaju per os nego kad se
tonfrlije odlucujucl faktor. daju u vidu injekcije.
Zavisnostse zadovoljava agonistima jl-receptora, a sin Poluvreme eliminacije za vecinu analoga morfina je 3-6
drom odvikavanja (apstinencijalni sindrom) izazlvaju an
sati. Hepaticki metabolizamje najvazniji nacin inaktivacije,
tagonisti J~-receptora.
Zavisnost ukljucuje dvekomponente: (1) fizlcku zavi
uglavnom preko konjugacije sa glukuronidom. Ovo se javlja
snost, pra6E;jnu;apstinencijalnim sindn;>mom ko]i traje ne na OH grupama u polozaju 3 i 6, a ti glukuronidi Cine znaca
koliko dana (2~ psiholosku (psihlcku) zavlsnost, pra6enu jan deo leka u krvotoku. Morfin 6-g1ukuronid je, na veliko
zeljom za lekom koja traje mesecima iii godinama: Psiho iznenadenje, aktivniji kao analgetik nego sam mortin. On u
loska zavisnost retko se javlJa kod pacijenata Kojima se velikoj meri doprinosti farmakoloskom efektu. Smatra se da
oploidi daju kao analgetici. mortin 3-glukuronid antagonizuje analgeticko dejstvo mor
Siabi agonisti fj-receptora sa dugotraJnim delovanjem,
fina, ali znacaj ovog eksperimentalnog nalaza jos uvek nije
kao sto je.ll1tadQIJ, mogu se koristiti za ublazavanje
potvrden. Glukuronidi morfina se izlucuju urinom; stoga,
simptoma odvikavanja.
Verovatn06a da odre(Jenl opioidni analgetici, kao sto su doztl treba smanjiti kod pacijenata sa insuficijencijom bubre
kodein, pentazocin i burprenoriin, izazovu fizicku ili pslho gao Glukuronidi takode dospevaju u crevo preko bilijarne
losku zavisnost, mnogo je manja. ekskrecije, gde se hidrolizuju, a vecina morfina se reapsor
buje (enterohepaticka cirkulacija). Zbog niskog kapaciteta
konjugacije kod novorodencadi, lekovi sHcni morfmu imaju
mnogo dme dejstvo; cak i izuzetno blaga respiratoma depre
sija moze biti rizicna i morfinski analozi ne smeju se davati
Izaziva gusciju koZu. Otuda potice fraza "hladna curka" (cold
u neonatal nom periodu niti se koristiti kao analgetici tokom
turkey) koji se koristi za opisivanje efekata koji nastaju prl odvi porodaja. Petidin (videti dalji tekst) je bezbednija alternativa
kavanju od mortina. za ovakve slueajeve. 579
--~~"~"~"-+I
~
o
~
Svrab (oslobadanja histamlna)
I l1ronicni bol Injakcija" (momn 6-glukuronid) upotrebi laka kao analgetika
Tolerancija i zavisnost
Intratekalno
EuforiJa C/)
Akulni Oralno
Deluje bri'e nego momn zbog
Nije dozvoljen u svim zemljama
~
Heroin (diamorfin)
i hronicni bol Injekcija
brzog prolaska u mozak Kao momn
Smatra se (lracionalno) analgetikom
poslednjeg Izbora
s:
Metabolise se u momn
Pozna! kao heroin
Akutni Oralno Poluvreme ellminaclje 2-4 sata Levolfanol ie sliCan, sa duzim
Hldromofon Kao morfin, ali manje sedativan
j hronicni 001 Injekcija Nema aktivnih metabollta vremenom delovanja
Hronicn; bol Kao morfin, ali slabljl eufori4!k1 efeka! Usporen oporavak !ma
Oralno Dugo poluvreme e1fmfnacije (> 24 h)
Metadon Terapija odrZavanja Moze da dada do akumulacije zbog dugog za posladicu ublazan
Injekcija Sporo nastaje dejstvo
kod zavisnika poluvremena alimlnacije slndrom
Oralno Pofuvreme eliminacije 2-4 sata Poznat kao meperidin u SAD
Kao morfin, antiholinergitki efekl!
Petidln Akutnl bol Intramuskularna Aktivnl melabolil (norpetldln) moze Stupa u Interekcije sa Inhibitorima
Rlzlk od uzbudenostl i konvulzija
injekcija lzazvatl stimulalome efekte -'-mQnoaminoksldaze
Poluvreme oko 12sati Kao morfin, ali manja izrazeno.
Subfingv'alno Korislan kod hroni4!nog bola
Usporeno dejstvo Depreslja dlsanja niJe pod reverznim
Buprenorfin Mulni boI Injekcija sa Injekcionim sistern!ma
Intratekalno
Neaktivan kod oralne primene utlcajem naloksona (zato nile pogodan za
koje pacijent! saml kontrolisu
zbog metabollzma prvog prolaska opstetriCku primeryu)
PsihotomimeliCko dejstvo (dlsforiJa)
Uglavnom Oralno lritacija na mestu ubrlzgavanja
Pentazocln Poluvreme elim/nacije 2-4h Nalbufin je sliCan
akutni 001 InjekciJa MaZe da ilazo~e sindrom odvlkavanja od
morfina
Intravenski Visokopotentan, moguea
Akutni 001
Fentanil Epiduralno Poluvreme eliminaClle 1-2 sata Kaomorfin transdermalna apUkacija
Aneslezija
Transdenmalni ffasleri Sufentanil sliCen
Fun kcionise kao lek prekursor Efikasan sarno kod blagih bolova
Uglavnom opstipacija
Kodeln 81ag bol . Uglavnom oralno Melabolise se u momn Korisli se za supresiju kaslja
Ne izaziva zavisnost
i druge aktivne opioide SIiCen dihidrokodein
Poluvreme ellminacije -4 sata Depresija disanja
Oektropropoksifen 81agOOl Uglavnom oralno Aktlvni metabollt (norproksifen) Moze,da ilazove konvulzije (verovatno Slican kodelnu
sa poluvremenom elimlnacije -24h
---.,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ' - - - - - - - , - - - - - - -
delovanlem norpropoksifena)
MelaboH! lrazodona
.'
mortrt;~, ~i"~~fcm.llL(ilije izaziva u maloj meri) i!et- . ';ipstinen~ijcl~j~indr~;;;';;:;~j~~;k~t~~neg~ kod morlina iii 5._._8__1~.~~.......
drugih lekova sa kraCim delovanjem, iako psiholoska zavi (tabela 40.2). U malim dozama, on je kompetitivni antago
8110st nije manje izra.zena. Metadon se intenzivno koristi nist i E.!g19!:!LlJ:g!!l.\fl.l()!Il..Qelovanje.morfina.kod ..ziyotIDj~L!L
kao sredstvo za terapiju morfinske i heroinske zavisnosti. U .c.eli:ni iJi u izolovanim tkivima. Vece doze imaju analgeticko
prisustVll metadona, injekcija morfma ne izaziva normalnu dejstvo i lice na delovanje morfina. Ovi efekti verovatno se
euforiju, a odsustvo apstinencijalnog sindroma omogucava odraiavaju na antagonisticko dejstvo l1a f..!.-receptore, za:jed
da se zavisnici odviknu od morfina iIi heroina pomoell re no sa parcijalnim agonistickim dejstvom na B- i K-receptore
dovnih oralnih doza metadona - poboljsanje stanja, ako vee (ovi poslednji izazivaju disforiju, sto ih cini nepogodnim za
izleeenje nije moguee: upotrebu kao analgetika). Nalorfin sam po sebi moZe da iza
Pentazocin j e mesoyiti<~9J1j~k!'!-1l,tI1-&Qnist (vidi prethodlli zova fizicku zavisnost, ali moZe i da izazove apstinencijalni
.- - ".,"'""'''"'--'''''"-'=--'""-
tekst). U rnalimc!<?~!!!:!l.,-I)j~g()Y9_d_ej!Y().kYI1Q$.li!mlunru;: sindrom kod zavisnika od morfma iii heroina. Nalorfill se
finu,.alil!ovt;lcanje~ doze .n.e. iza:~iva. odgQyarajuce.PQy.~~k. danas malo koristi u klinickim uslovima.
efdta, Zbog toga, ~ velikim dozama, pen~cin.izazi~.sa., Nalo~.J~je prvi cist opioidni antagonist, sa afinitetom
moblli,gu depresiN disalljll,. ali izaziva izraZep,udisforiJl1.s.a za sve tri vrste opioidnih receptora. Blokira delovanje en
.11.QIDlllmllmma i~l!~tI1tlij!IfD:a]akode, ~~l~ i~v!<"pQ;: dogenih opioidllih pt;lVtida, kao i lekova slicnih morfinu. In
vj~.e(a ,!esJ!i~Yal11el~~J?~~:5!ve razlike maCe da tenzivno se koristi u eksperimentalne svrhe, za odredivanje
pentazocin pokazuje rilanju tendenciju da izaziva zavisnos~ a fizioloske uloge ovih peptida, narocito pri prenosenju bola.
njegova akutna toksicnost je mnogo manja llego kod morfina. Ako se daje sam, nalokson ima vrlo slabo dejstvo na
Njegova antagonisticka aktivnost se ogleda kroz emjenicu da, normalne osobe, ali izaziva brzu reverziju efekata morfma
ako se daje istovremeno sa morfinom, pentazocin smanjuje i drugih opioida, ukljueujuei i parcijalne agoniste kao sto
analgeticko i druga delovanja morfina, a moze cak da dove je pentazocin i nalorfin. Vrlo slabo deluje na prag bola u
de i do apstinencijainog smdroma kod zavisnika od motfma. normalnim uslovima, ali izaziva hiperalgeziju u uslovima
Studije su pokazale da ima veei afinitet prema K- nego prerna stresa iIi inflamacije, kada se stvaraju endogeni opioidi. Ovo
I!-receptorima. Takode deluje na neopioidne O'-receptore, sto se, na primer, dogada kod pacijenata koji su podvrgnuti 5to
ga po spektru delovanja razlikuje od ostalih konvencionainih matolojkom hirudkom zahvatu, ili kod zivotinja koje su
opioida. Iako manje od ostalih opioda, pentazocin JOB pokazu izlozene fizickom stresu. Nalokson takode inhibira akupunk
je znaeajnu sklonost da izaziva zavisnost i daleko je od ideal turou analgeziju, za koju se ma da je pfaeena oslobadanjem
ne zamene za morfin, za sta su ga ranije smatrali. opioidnih peptida. Sprecava i analgeziju koja nastaje usled
~~ere~~jjruIlLago~p.tru;a. lzaziva stimulacije PAG.
manju disforiju nego pentazocin, ali izaziva jacu respirator Najvainija oblast kliniCke primene naloksona je t~mpjja,
nu depresiju. Trajanje dejstva mu je dugo. Mogu6nost nea .2~~siJ~,2!~~j~~,~~J.~j!j~!!~X~.l?re&~zif!l&~.,~!~l~t~~
dekvatne upotrebe (zloupotrebe) je verovatno manja nego AR~~.nJ)j~f!~~!!L~.~k~~~~~~t~X!i?i~~,~~:~~~~.~.~
kodmorfma. };,~~pjLI!-_9liY.J!Q.~911t<t~i,
Uglavnom se daje intravenski, a
..!'I.~~~!.,L9J~~m~u novootkriveni opioidi neobie efekt je trenutan. Brzo se metabolise u jetri i njegovo dejstvo
ne hemijske strukture. Meptazinol se mo~e davati oralnim traje sarno 2-4 sata, sto je matno kraee nego kod veeine leko-
putem iii parenteralno (putem injekcije) i ima kratko polu
vreme eliminacije. Izgleda da skoro nema neZeljena dejstva
morfinskog tipa, jer ovaj lek ne izaziva euforiju niti disforiju,
kao ni tesku respiratomu depresiju. Ipak, izaziva mucninu,
sedaciju i vrtoglavicu, a pokazuje i atropinifonnna nezelje
Oploldnl antagonistl
na dejstva. Zbog kratkotrajnog dejstva i izostanka depresije
disanja, mo~e predstavljati lek izbora za analgeziju u poro
Cisti antagonist! ukljucujl(Jlalokson (kh~tkotraJrlO dejstvo)
diljstvu. Dezocin je parcijalni agonist f.t-receptora, sa analge I naltrekson (dugotrajno dejstvo). Oni bloklraju W, 0- j K
tickim dejstvom slicnim morfinu, ali depresija disanja pod receptore, manje-vise u istoj meri. Selaktivnl antagonisti
uticajem ovog leka dostize visok nivo kod vrlo velikih doza. se koriste za aksperimentalna istrazivanja.
Jos uvek nije potpuno ispitan. Ostali lakovi, kao sto su nalortin I p~Q.Q!o,jzazlvaju
mesavinu agonistickih i antagonlstickih efakata.
Nalokson ne utiOa na prag bola u normalnim uslovima,
OPIOIDNI ANTAGONISTI ali blokira analgezlju Izazvanu strasom i moze da pogor
sa kllnlCkI bol.
Nalorfi,!!. je po svojoj strukturi veoma srodan morfinu i
Nalokson brzo suzbija analgeziju Izazvanu opioldlma I
predstavlja prvi otkriveni specificni antagonis~ koji posedu depreslju disanja; korlst! se uglavnom za terapiju pr~do
je specifican receptor za morfin, cije je otkri6e doprinelo ziranja opioldima III za poboljsanje d!sanja kod novoro
uspesnom istraZivanju endogenih medijatora. Nalomn ima denlh beba kOje su pod stetnim utieajem apiolda datih
slozenije dejstvo negojednostavni kompetitivni angatonisti majel.
Nalokson lzaziva nastanak apstinenoijalnog slndroma
kod zavlsnika od mortina iii kod eksperimentalnih zlvoli- .
Prednost predstavlja, pre svega, smanjenje rizika od samoubrizga
nja. Pentazoein moze imati slieno dejstvo.
vanja i potrebe da se zavisnost od droge finansira kriminalnim
~2 postupcima.
.ANAlGETICI
14
eNS stimulansi
i pSihotomimetski lekovi
/" '\
Tabela41.1 Centraln! nervnl slstem - stlmulansi i pslhotomlmetskl lakovi
Konvulzivi
i resplratorn!
stlmulansl (analeptlcl)
Resplratomi stlmulansi Amifenazol Nije poznat PovreiTleno koriseen kao resplralorni stlmulans
Doksapram Nije poznal Resplralomi stimulans kratkog dejstva,
ponekad korlCen prako Intravenske Infuzl)e u
leeenju akutne respiratorne insuflcijenCije
Bikukulin
Pikrotoksin
Kompetitivni antagonista GABA-e
Nekompetitivni antagonist GABA-e
Nema ldiniCki primenu
Respiratomi stimulans (napuilen); rlzlk od
\ ..
'.
konvulzija ,
Pslhomotoml
stlmulansi
Amfetamln I OslobaaanJe kateholamlna Metllfenldal I deksamfetamln sa korlste u
sliena jedinjenja, Inhlbicija preuzimanja lecenju AOHD ked dace, inate veoma
na primer kateholamina. ogranitene IdinlOke upotreba
dekS'limfetamin, Nekl agoni&ti sa koriste povrameno kao
metilamletamin, blokatori apetita
metilfenidat, Rizlk od zavisnosli, simpatikomimetska
fenfluramin, MDMA nezellena deJstva i pluena hipertenzija
Uglavnom vami kao opojne droge
Kokain Inhibicija preuzimanja VaZan kao opojna droga
kateholamina Rizik od fetalnog oMecenja
Lokaln! anestetik Povremeno u upotrebi kao nazofanngealni I
oftalmieki anestetik (videti Poglavlje 43)
Metllksantini, na Inhibicija fosfodiesteraze Klinltka upotreba nile u vezl sa stimulantnlm
primer kofeln, Antagonista na adenozinskim Az efektom, mada je kofeln sastavni dec raznih
teofilin receptorima (vatnost ovih lonika
dejstava za centralne efekte jos Teofilin se konsl! zbog dejslva na sreanu i
nije poznata) bronhijalnu muskulaturu
SastoJak u picima
Psihotomimetskl
lekovl (halucinogeni)
Dietllamid Meiloviti agonistJantagonist Bez klinitke primene
lizerginske kiseline serotonlnskih (5-HT) receptora Vazan kao opojna droga
(LSD) (videti Poglavlje 12)
Meskalin Nije poznal. Hemilski slican
. amfelaminu
Psilocibin Hemijski snean 5-HT, verovatno
deluje na 5-HT receptore
Tetrahidrokanabinol Deluje kao depresor CNS sa Nema utvrdenu klinicku primenu'
(THC) blaZim psihotomimetskim Vidl Poglavlje 42
efektom
Fenclklidin HemiJski slicen ketaminu Prlmarno namenjen za anesteziju, sada vatan
(vlde\i Poglavlje 35) kao opolna droga i kao model za shizofrenlju
Deluje na cr-receptore (Poglavlje
40). Takode blokira NMDA
receptorima-kontrollsane jonske
kanale (videti Poglavlje 32)
, Nablion, sintetski kanabinoid je ponekad u upotrebi kao antlmimetik u srnanjenju mucnirre za vreme hemioterapile kod kancera.MDMA, metllendl-
okslmetamfetamin; ADHD, attention deficit hyperactivity disorder (deficit paznje udruzen sa hiperaktivnoscu-hiperkirreticki sindrom);GABA gama
\.. amlnobuterna kiselina; NMDA. N-metil-Daspartat; 5-HT, 5-hidroksitriptamin.
./
.
eNS STlMULANSII PSIHOTOMIIYl'entKl
kontrolisu propustljivost za hlor (en, i ne utieu na GABA B Odre<:leni stimularisikratkog dejstva (npr..J!Qj<sapram,
rcceptore (videti Poglavlje 32). Njegov glavni efekt odigra .eUJ)iIlO{!'YI.1,QJl moguse koristili u ~...!lt~B.im1Q!!121
eksperimentalna supstanca u prouCavanju GABA-ergicke 'Stri!IDin je konvulzivniotrov keji deluje uglavnom n~ ,ldl:
}!l~b~.i,ruwm.Jme biljke reflektuje proces onesposobljava \ sin izgleda .de blokira janski kanal.
PSIHOMOTORNI STIMULANSI
AMFETAMIN I SLiCNI LEKOVI
Amfetamin, i njegov aktivni dekstro-izomer dekstroamfe
!amin, zajedno sa metamfetaminom i metUfenidat, cine
grupu lekova sa veoma slicnim farmakoloskim osobinama
(videti sliku 41.1), koja ukljucuje "droge" ("street drugs")
kao sto su: metilendioksimetamfetamin (MDMA Hi "eksta
Z1" videti dalji tekst). Fenfluramin, iako hemijski slican,
ima nesto drugaciji farmakoloski efekt. Svi ovi lekovi delu
:iu oslobadajuCi monoamine iz nervnih zavrsetaka u mozgu.
Noradrenalin i dopamin su najznaeajniji medijatori u ovoj
vezi, ali se i 5-hidToksitriptamin (5-HT) takode oslobada,
pogotovu pod uticajem fenfluramina.
Farmakoloski efekti
Glavni farnlakoloski efekti lekova slicnih amfetaminu su:
lokomotoma stimulacija
euforija i uzbudenje
stereotipno ponasanje
anoreksija
Osim toga, amfetamini iml\iu periferno simpatikomimetsko Slika 41.1 Struktura lekova slicnlh amfetaminu.
dejstvo, izazivajuCi porast krvnog pritiska i inhibiciju gastro
intestinalnog motaliteta.
Na primer, u ftksnim intervalima, gde nagrada za pritisak Takode je bilo u modi kao nacin pomaganja studentima u
na polugu sledi samo posle odredenog intervala (recimo 10 koncentraciji pre i za vreme ispita, ali poboljsanje uzrokova
minuta) posle poslednje nagrade, trenirane fivotinje normal no redukcijom zamora moze biti neutralizovano greSkama
no pritiskaju po!ugu veoma retko u prvih nekoliko minuta prethodnog samopouzdanja: Jedinjenja sliena amfetaminu
posle nagrade. i raste ueestalost prema kraju 1O-minutnog in d~nose malo, ali znacajno poboljsanje atletskih sposobnosti,
tervala kada sledi nova nagrada. Efekt amfetamina je porast posebno u izdrZljivosti. Zabranjeni su u sportskim takmice
ucestalosti nagradenih odgovora na pocetku lO-minutnog njima i lako se detektuju u urinu.
interval a bezremecenja (ili cak redukovanja) ueestalosti pre
rna kraju perioda. Efekti amfetamina na sofisticiranije tipo Tolerancija i zavisnost
ve uslovnog odgovora, na primer onog koji ukljueuje diskri Ako se amfetamin uzima ponavljano u toku nekoliko da
mitivne zadatke, nisu razjasnjeni i nema jasnih dokaza da BU lla, sto se deSava kada korisnici traZe dostizanje euforicnih
brzina ucenja tih zadataka, ili konaean nivo uvezbanosti koji "visina", koje prozrokuje pojedinacna doza, stanje "amfeta
moze biti dostignut, poremeceni lekom. Pojednostavljeno, minske psihoze" moze se razviti tako da veoma podseea na
amfetamin Cini zivotinje pre vrednijim nego bistrijim. akutni napad shizofrenije (videti Poglavlje 37), sa halucina
Pod visokim dozama amfetamina, pojavljuje se stereo cijama udruienim sa paranoidnim simptomima i agresivnim
tipno ponaSanje. Ono se sastoji od ponavljanih akcija kao ponaSanjem. U isto vreme moze se razviti ponavljano stere
sto su lizanje, glodanje, propinjanje iii ponavljani pokreti otipno ponaSanje (na primer glacanje cipela iii nizanje per
glave i udova. Ove aktivnosti su generalno neprikladne u Ii). Bliska podudarnost ovog stanja sa shizofrenijom, i eftka
odnosu na okolinu i sa rastucim dozama amfetamina one snost antipsihotickih lekova u njihovoj kontroH, u kore1aciji
uzimaju sve vise maha u ponaSanju ~votinja. Qyi.!<fekt:iml..".m~, je sa dopaminskom teorijom shizofrenije razmotrenom u Po
.P5~~je, . .~ evidentno.oUZOOk~vani . oslobadanjem.kateholac. glavlju 37. Kada se lek ukine posle nekoliko dana, nastupa
.. ~!!!!U!~mQzgu, s obzirom na to da pretretman sa 6-hidroksi obicno period dubokog sna, i pri budenju, osoba se oseea le
dopaminom, koji prazni mozak: od noradrenalina i dopami . targieno, deprimirano, anksiozno (ponekad Cak: suicidalno)
na, umanjuje efekat amfetamina, kao 810 to eini pretretman i gladno. Cak i pojedinacna doza amfetamina, nedovoljna
sa a-metiltirozinom, inhibitorom biosinteze kateholamina da izazove psihoticke simptome, obieno cine da se osoba
(videti Poglavlje II). Slicno, triciklicni antidepresivi i illhi kasnije oseea UDlorru:> i depresivllo. Ovi naknadni efekti mo
bitori monoaminooksidaze (videti Poglavlje 38) potenciraju gu biti rezultat pratnjenja normalnih depoa noradrenalina i
efekte amfetamina, pre svega blokiranjem preuzimanja iIi dopamina, ali dokazi za ovo nisu defmitivni. Stanje anlfeta
metabolizma amina. Interesantno je da rezerpin, koji inhibi minske zavisnosti moze biti izazvano kod eksperimentalnih
ra vezikularno deponovanje kateholamina (videti Poglavlje zivotinja - tako pacovi brzo nauce da pritisnu rucicu da bi
II), ne blokira efekte amfetamina na pamcenje, verovatno obezbedili dozu amfetamina, i takode postaju neaktivni i raz
zbog toga ~to amfetamin oslobada citosolne pre nego vezi drazljivi u apstinencijalnoj fazi. Ovi efekti se ne javljaju sa
fenfluraminom.
kularne kateholamine (videti Poglavlje 11). Efekti amfetami
Tolerancija se razvija brzo na perifeme simpatikomi
na rut ponaSanje su rezuItat uglavnom oslobadanja dopami
metske i anoreksicke efekte amfetamina, ali mnogo sporije
na pre nego noradrenalina. Dokaz za ovo je da destrukcija
na druge efekte (lokomotomu stimulaciju, euforiju i stere
centraInog noradrenergickog puta ne utice na lokomotomu
otipno pona~anje). Zavisnost od amfetamina izgleda da j e
stimulaciju produkovanu amfetaminom, dok destrukcija je
posledica neprijatnog naknadnog efekta koji ovaj izaziva i
dara koja sadrze dopamin (videti Poglavlje 33), iii primena
upomog secanja na euforiju, koja vodi u ielju za ponovlje
antipsihotickih lekova koji antagonizuju dopamin (videti Po
nom dozom. Ne postoji fizicki jasan apstinencijalni sindrom
glavlje 37), inhibiraju ovaj odgovor.
koji se javlja kod opijata. Procenjeno je da sarno oko 5%
Jedinjenja sliena amfetaminu izazivaju znaeajnu anorek
korisnika progredira u potpuno razvijenu zavisnost; uobica
siju, ali sa produzenom primenom ovaj efekat nestaje za ne
jan model je sa mstucom dozom kako se tolerancija razvi
koliko danai uziman,ie hrane se vraca na normalu. Efekt je
ja, a zatim nekontrolisanim "pijankama" u kojima korisnici
najizl'aZeniji pri primeni fenfluramina i njegovog D-iwme
uzimaju supstancu ponavljano tokom jednog iIi vise dana,
ra deksfenfluramina, koji utice na oslobadanje 5-HT.
ostajuCi kontinuirano intoksikovalli. Velike doze mogu biti
Kod Ijudi, amfetamin uzrokuje euforiju; sa intravenskom
konzumirane na takvim pijankama sa velikim rizikorn od
injekcijom ovo moze biti tako intenzivno da se opisuje kao
akutnog troval1ja, i Zahtev za supstancom remeti sve druge
"orgazmicno". Osoba postaje samouverena, hiperaktivna i
obzire.
priCljiva, i seksualni doZivljaj se opisuje kao pojacan. Sla
Eksperimentalne Zivotil1ie kojima je omogucen neogra
bost, fizicka i mentalna, redukovana je amfetaminom i mno
nicen pristup amfetaminu, uzimaju ga u tako ogromnim ko
ge studije Sll pokazale pobolj~anje mentalne i fizieke sposob
licinama da umiru od kardiovaskulamih efekata za nekoliko
llOSti, mada ne kod odmomih oBoba. Mentalna sposobnost
je pobolj~ana za jednostavne zadatke mnogo vise nego za
Obratite pafuju na straAno upozorenje koje proza primer studenta
komplikovane, i amfetamini su se koristili za poboljSanje
medicine koji poto je uzoo prilicne koIiIHne dekstroamfetamina,
sposobnosti vojnika, vojnih pilota i drugih koji su imali po naputa salu za ispite, samouvereno, posle tri sata pisanja sopstve
8 trebu da ostanu budni u ekstremno iscrpljujucim uslovima. nogimena.
511MULANSIIP$IH,()TOMIMETICKI . t.eKOYI...
dana, Ako im se daju ogranitcne kolicine, one takode razvi moei kokaina da podigne posustali Ijudski duh, tako da ga
jaju obrazac zavisnosti kao kod opijata. je Frojd intenzivno tcstirao ntl svojim pacUentimai farniliji.
Amfetamin se brzo apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta j njenolokalno anesteticko dejstvo (PogJavlje 43), ali nisH do
slobodno proJazi kroz krvno-mozdanu barijeru. Ova se desa kazalli psiilostimulativlli efckti kokai11a kao klinicki upotre
va mnogo brze nego kod dmgih indirektno delujuCih simpa bljivi. McdutJm sve je vodiJo ka tome da VTL'lnenOm postane
tomimetickih amina, kao lito su efedrin iii tiramin (Poglavlje . najces6e zloupotrebljena supstanca u zapadnim zemljama,
11), sto verovatno objasnjava zasto izaziva mnogo znacajnije iako je upotreba opala negde od 1990. godine. Mehanizam i
centralne efekte od ostalihjedinjenja. On se takode brzo ap tretman kokainske zavisnosti opisanje u Poglavlju 42.
fo~-;-ePilep:riJ~,.u,.kojoj,.pacij~l1tj~~l1~.Q~j.nepre(hddivQ
kokaina posle primene u toku dva dana prouzrokuje znaeaj
1e.i~l!2mS!~!li,~ llQtplgtQ..\!fi!<e~Bl~
kQji se ponovo llspostavljaju kada se nastaV! sa upotrebom le
Kao s~u~pr[e~so~ria~p~ieiIti:ataOi)jkod~~rriJU?nj';~l:.:..;E,~~.P,~lT~~U~,. .l!..!!~!!!!~:~ ka. Postoji, stoga, znacajan stepen psihicke zavisnosti. Oblik
t,;fi~",tt~~!!:!i!~11:l~jY!l2
zavisnosti, proizisao iz povremene upotrebe sve veeih doza
6~;anice~aklini~ka upotr~ba amfetamina neutralisana ske aplikacije) mnogo je kraee nego kod amfetamina,
.Q4.~~~illl19},SjM"'"''
Iznenadna smrt javlja se u korisnika "ekstaziJa" cak po iJegalno dobijao iz hidrohloridne soli i bio je uziman nazal
sic pojedinacne umerene doze. Jedinjenje moze da izazove nom inhaJacijom iii intravenski. Poslednji l1acin prouzroku
stanje slitno "toplotnom udaru" i udruzeno sa ostecenjem je intenzivim i naglu euforiju, dok nazalna inhalacija izazi
misica izatajivanjem bubrega. On takode izazivaneadekvat va manjc dramaticne senzacije -- i takode izaziva atrofiju
nu sekreciju antidiuretskog hormona, dovodeci do zedi, pre i nekrozu nazalne sluznice i septuma. Upotreha kokaina
terane hidratacije i hiponatremije ("trovanje vodom") dramaticno raste kada nepreraden (krek "crack") postaje
KOKAIN
primeni, sa manje neprijatnosti i socijalne upadljivosti. Soci
Kokain (videti revijske clanke - Gawin and Ellinwood, 1988; jalne, ekonomske, cak i politicke posledice ove male izmene
Johanson and Fishman, 1989) naden je u liMu juZnoameric u formi SlI nesagledive.
kog zbuna koke. Ovo lisce su koristili domorod Ju.zne Arne M:etaboliti~okaina deponuju se u kosi i analizol11 pra
rike zbog stimulativnih osobina, pogotovo oni koji su ziveli mena k~;e 'mozesepratlffmooerupotr!be"kokaina, tehnika
na velikim visinama, koristeei je da bi ublazili umor tokom koja otkriva mnogo ve6u ucestalost upotrebe kokaina nego
rada u tim uslovima. Prilicno mistican znacaj bio je pridavan sto je dobrovoljno prijavljeno. Izlozenost fetusa dejstvu ko- . 589
SISTEM
kaina u uterusu moze biti procenjena analizom kose novo kod beba izlozenih dejstvu kokaina u trudnoCi, i ucestalost
rodenceta. neurolokih i malformacija ekstremiteta takode je povetana.
Kokain se jos povremeno koristi kao Iokalni anestetik, Ucestalost ishemijskih i hemoragijskih moZdanib ostecenja,
uglavnom u ofialmologiji, a manje u ORL hirurgiji, ali ne kao i iznenadne smrti dece takode je veca kod beba izloze
ma drugu klini1:ku upotrebu. To je dragoceno fannakolosko nih kokainu. Interpretacija podataka je otezana zbog toga
sredstvo u ispitivanju oslobadanja i ponovnog preuzimanja ~to mnogi kokainsld zavisnici takode uzimaju druge zabra
kateholamina zbog svog relativno specificnog dejstva u blo I1jene droge koji mogu uticati na fetalni razvoj, ali velika
kiranju preuzimanja 1. verovatnocaje daje kokail1 veoma skodljiv.
Glavni neZeJjeni efekt amfetamina i kokaina je' zavi
Nezeljeni efekti snost, sa potencijalno veoma opasl1hn efektom na kvalitet
Toksi1:ni efekti javljaju se uglavnom kod kokainskih zavisni zivota (Poglavlje 42).
ka. Glavne akutne opasnosti s'-L~!~I:!~eJ~p.tmije i ~9~l:2!~~l~,
iii cerebr1l1~~ troI;1bOza" Sporo nastupajute ostetenje mio
karda takode se moze javiti, vodet! u srcanu insuficijenciju, METILKSANTINI
cak i u odsustvu akutnih srcanih simptoma.
Kokain moze tesko ostetiti razv9j m5>zga ll\lt~rn~}l. (vi Razna piea, narocito eaj, kafa i kakao, sadrze metilksantine
j;'
deti Volpe, 1992). Veliii;; in~~ga znalsajno redukovana kojiroa duguju svoje blago, centralno stimulantno dejstvo.
na, dok filter bfa sadrZi dva puta toliko. Menu odraslima u
2 _ euforija I uzbudenost
Farmakoloski efekti
, :3 - anoreksija Metilksantini imaju sledeca velika farmakoloska dejstva:
I; - sa produzenom upotrebom, stereotipno j pslhoti(;no
ponasanje.
.~a....
Efekti su uglavnom rezultat oslobadanjakateholamina.
_~ (videti Poglavlje 23)
posebno noradrenalina I dopamin~.
stimulacija srcanog misic~L(y.i~ji PogIavlje 17)
Stimulantno dejstvo traje nekollko satl i praceno je depre-_
siJom i anksioznosCu.
rer~k;;~IIag1~!kih~:misifa"'PQsehno br.onhijalni.ll.(yideti
.
~P~gi;~j~22).
Tolerancija na stimulantne efekte se brzo razviJa, mada
perlferni slmpatlkomimetski efektt mogu perzlstlrat!.
Posledoja dva dejstva podsecaju na ona koja nastaju stimula
Amfetaminl mogu blti korisni u lecenju~p..iie i ta-.
cijom ~-adrenergickih receptora (videti Poglavlje 11). Misli
kode (paradoksalno) u kontroli~D.~J!cke ~ecSl.' Viiie
se ne koriste kao supresori apetita zbog rizika od plu6ne se da je to zbog toga sto metilksantini (posebno teofilin) in
hipertenzije. ~j1l~~.l!J$l1<:t~~~.t~1~lrL,J>:,Qjaj~Ddgmlorna.,.za"ir.ltr.a~8I.ul~
Amfetamlnska psihoza, koja jako podseca nEl.hlzof~ m~j,~221!~,~m~~M~i)~oglavlje 3). Oni takopovecavaju intra
. jUhmoze se razviti posle produzene upotrebe. celulami cAMP i proizvode efekte koji imitiraju efekte me
Njegov glavni zl1aeaj je u tome sto izaziva~2!t. dijatora, koji stimulisu adenilat ciklazu. Metilksantini takode
antagonizuju mnoge od efekata adenozina, delujuci kako na
Kokain AI' tako i na A2 receptore (videti Poglavlje 12). Transgeni
Kokain deluje Inhibirajuci preuzlmanje kateholamina IDievi sa nedostatkom funkcionalnih ~ receptora nenormal
(posebno dopamlna) od strane nervnih zavrSetaka. no su aktivni i agresivni, i ne uspevaju da pokazu porast mo
Efekti kokaina na ponasanje veoma su sUeni amfetamin tome aktivnosti u odgovoru na kofein (Ledent et aI., 1997),
skim, mada su psihotomimetski (halucinogeni) efekti re sugerisuci da je antagonizam na A2 receptorima odgovoran
~~,....,.,.,=:----,
di. Trajanje dejstva Je kra6e. "' barem za deo njegovog centralnog stimul~mtnog dejstva.
Kokain koris6en u trudnoci remeti fetalni razv!?l i moze Koncentracija kofeina postignuta u plazmi i mozgu posle
dovesti do ,!!!talnih malfurmagUS!.. dye do tri soIjice jake kafe oko 100 J.1moVI - dovoljna je
Kao opojne droge, amfetamin i kokain prouzrokuju sna da prouzrokuje znaeajnu biokadu adenozinskih receptora, i u
inu psihieku zav~nose visok rizik .od te!ih nezelje manjem stepenu inhibiciju fosfodiesteraze. Diuretski efekat
nih reakcija. je verovatno izazvan vazodilatacijom aferentnih arteriola glo
90 meruIa, izazivajuci porast brzine glomerulame filtracije.
>, .,.,.,. -,' .',' ", ,
PSIHOTOMIMETSKI LEKOVI
'makllillckuupotrebu.: .
sHeni 5-HT; meskalin i MDMA ("ekstazi" - "ecstasy",
Kofein i teofilin imaju veoma sliean stimulantni efekt na LSD je izuzetno potcnlan psihotomimetski lek, sposoban da
eNS. l:Judske jedinke dozivljavaju smal*nje malaksalosti produkujc snafuc efekte kod Ijudi u dozama manjim od 1
sto vodi u nesanicu, sa porastom koncentracije i brzim pro J.tglkg. To je hemijski delivat lizerginske kiseline, koji se na
tokom misli. Ovo je potvrdeno objektivnim studijama, koje iazi u raznoj glavnici (videti Poglavlje 12). Prvi put gaje sin
su pokazale da kofein smanjuje reakciono vreme i dovodi tetisao Hofinan 1943. godine. Hofinan je namerno proguta0
do porasta u brzini prostih operacija (mada bez poboljsanja oko 250 flg LSD i 30 godina kasnije je opisao iskustvo: "U
taenosti). Izvodenje motornih zadataka, kao sto su kucanje ca oko mene izgledala Sll mi kao groteskno obojene maske...
i simultana vOZnja, takode su poboljsani, posebno kod izne znaeajan motomi nemir, koji se smenjivao sa paralizom...
moglihjedinld. Mentalni zadaci, kao 8to su ucenje slogova, tezak osecaj u glavi...jasna spoznaja sopstvenog stanja, u
asocijativni testovi i 81., takode su olaksani umerenim doza kome sam ponekad opatao na naein nepl'istrasnog posma
rna (do oko 200 mg kofeina, ili oko trl soljice kafe), ali su in traea, da vicem kao Iud". Ti efekti trajali su nekoliko sati,
hibirani vecim dozama. U poredenju sa amfetaminima, me posle kojih se Hofman osecao pospano i budio se sledeceg
tilksantini manje stimulisu lokomotorni sistem i ne izazivaju jutra osecajuci se savrseno dobro. Oshn ovih dramaticnih
euforiju, model stereotipnog ponasanja ili psihoti(;no stallje, psiholoskih efekata, LSD ima nekoliko fizioloskih efekata.
a1i njihovi efekti na slabost i mentalnu funkciju su slieni. M,~~.I!!!~!i.~~~LE~!!~,~",~~ . m~ls,~i.~~Qg,!\~!llslli bio je poznat
Tolerancija i sticanje navike razvijaju se u manjo] meri, kao haiucinogelli agens kroz vekove, postao je slavan za
iako mnogo manje nego kod amfetamina, i apstinencijalni hvaljujuci piscu Haksliju (Aldous Huxley) i cuvenoj knjizi
simptomi su blagi. Kofein ne dovodi do zavisnosti kod zivo "Vrata percepcije" ("The doors of perception"). Psilocibin \~'j'd,)t',""'Y;'">'0jIJ~~:tr:0
tinja i ne moze se koristi~i kao opojna droga. je dobijen iz gljive j ima veomn sliellc osobine. Oba imaju u
osnovi efekte sliene LSD-u, ali su mnogo manje potentni.
Klinicka upotreba i nezeljeni efekti
Postoji visestrnka klinicka upotreba kofeina. Sa aspirinom, Farmakoloiki efekti
ukljueen je u neke prepa~at~z~I~l}5.tl,.gl!!xQbQlj~J.~b:lJ:gih Glavni efekti ovih lekova usmereni su na mentalnu funkci
po)ov~Jfi"a sa ergotitti1i~om;~eke antiU1~ry!!~k!LP.I:~PJtmt\i,. ju, a najizrazeniji su u poremecaju paZnje na takav naein
p~i 'E~mu jedinka ispoljava pozelJan~t;;P~n budnosti. Teofi da slike i zvukovi izg\edaju iskrivljeno i fantastieno. Vizu
lin se koristi uglavnom ka<?Jmmhodi1atat9Xll.Jr~lmli,mL!~7, elne halucinacije, slusne, taktilne ili olfaktome, takode se
kih~s!mll:~J9l1!!l..llAPada.(videti Poglavlje 22). Kofein ima rna javljaju, i senzorni modaliteti mogu biti tako kOllfuzni, da se
'Iobj:ojna nezeljena dejstva i siguranje eak i u veoma velikil11 zvuci dozivljavaju vizuelno. Misaoni proces imn tendenciju
dozama.ln vitro testovi pokazuju da ima mutageno dejstvo, da postane nelogiean i nepovezan, ali subjekti generalno za
ida su velike doze teratogene kod zivotinja. Medutim, epide drzavaju uvid u cinjenicu da je njihov poremecaj indukovan
miolo~ke studije su pokazale da nema dokaza za karcinoge lekovima i generalno naIaze da je iskustvo uzbudujuce. Po
no ili teratogeno dejstvo eaja i kafe kod ljudi. vremeno, LSD produkuje sindromkoji je veoma uznemiruju- 591
.,.~~~~-~-.~
POGLAVL.lE4: NERVNI SISTEM
6i za subjekt ("los trip" - "bad trip") u kojem halucinatorno agense, daleko od prikaza mimog "pojaCivaca iskustva" za
iskustvo poprima preteCe karakteristike i moze biti udruZe koji se hipi subkultura' 60-tih tako entuzijasticki zalagala.
no sa paranoidnim deluzijama. Ovo ponekad ide tako dale
ko da izaziva homicidne iii suicidne pokusaje, i na mnoge
FENCIKUDIN
nacine ovo stanje ima zajednicke karakteristlke sa akutnom
shizofrenijom. Stavise, "retrospekcije" ("flashbacks") halu Fenciklidinje prvobitno bio namenjen za intravenski aneste
cinatomog iskustva saopstavane su nedeljama ili mesecima tile, ali je utvrdeno da izaziva kod mnogih pacijenata periodc
kasnije. dezorijentacije i halucinacija koji su sledili poste oporavka
LSD deluje na razIiCite podtipove 5-HT receptora (vide svesti. Ketamin (videti PogJavlje 35), blizak analog fenci
ti Poglavlje 12), veruje se da u CNS deluje uglavnom kao klidina, bolji je kao anestetik, mada takode moze izazvati
agonist 5-HT receptora (videti Cooper et aI., 1996). On in simptome dezorijentacije. Fenciklidin je sada interesantan
hibira praZnjenje 5-HT neurona u zoni nuclei raphe (videti uglavnom kao opojna droga (Cija pop~ost opada).
Poglavlje 33), ocigledno delujuci kao agonist na inhibitome I .
autoreceptore ovih celija. Medutim, akcija meskalinaje oei Farmakoloiki efekti
gledno razlicita i upravljena uglavnom na noradrenergicke Efekti fenciklidina slieni su onima psiho\omimetskih lekova
neurone. Jos uvekje nejasno kako promene u brzini praZnje (vidi Johnson and Jones, 1990), ali takohe ukljueuju anal
nja celija mogu biti u odnosu sa psihotomimetskim dejstvom geziju, sto je jedan od razloga da se uVede kao anestetik.
ovih lekova. Moze takode prouzrokovati stereotipno motomo ponaanje,
Glavni efekti psihotomimetskih lekova su subjektivni, kao amfetamin. Ima slicnu tendenciju kao LSD cta izazove
pa ne iznenaduje da animalni testovi, koji pouzdano potvr povremene "lose tripove" i vodi ka rekurentnim psihoti&<:im
duju psihotomimetsku aktivnost kod ljudi, jos uvek nisu iz epizodama. Mehanizam dejstva na celularnom nivou nije do
vedeni. Pokusaji merenja promena u percepciji putem bihej bro razjasnjen. Specifiena vezuju6a mesta visokog afiniteta
vioralnih studija uslovljavanja dali su promenljive rezultate, javljaju se ha membranama neurona, posebno u frontalnom
ali neki autori su tvrdili da efekti konzistentni sa poviScoom korteksu i hipokampusu i izgleda da postoje dva odredena
senzomom "generalizacijom" (na primer, da se jednako od mesta dejstva. Jedno mesto je (Neceptor, koji prepoznaju
govori na bilo -koji senzomi stimulus), mogu biti otkriveni
ovim putem. Jedan od najbizamijih testova ukljucuje pauko
ve, cije normalne elegantno simetricne mreze postaju haode
ne kodjedinki tretiranih LSD-om.
razni opioidi benzomorfinskog tipa (Poglav~je 40), dok je 32) kome nedostaje afinitet za cr-l'eceptor, sugerise da ima
drugi jOllski kana] koji kontroliSe glutamat (NMDA (Nme~ manju psihotomimetsku aktivnost od fenciklidina, iako su
til~D-aspartat) receptorski kanal; videtiPoglavlje 32), koji drugi bihejvioralni efekti sli~ni. Koje je, ako je i jedno od
se blokira fenciklidinolll isto kao i ketm:ninom. Sigma recep ova dva vema mesta za fenciklidin, kljuc za njegove bihcjvi
tor posrcduje u efektima disforijc i halucinacija prouzroko oralne efekte, ostaje nejasno. Medutim, najvaznije je pitanje
vanih odredenim opijatima, i ovo moze biti odgovorno za da li moZda postoji endogeni ligand (vezni element) za bilo
psihotomhnetske efektc fenciklidina. Zasad je nejasl10 da koji od veznih mesta za fenciklidin, i, ako je tako, da Ii takve
li je NMDA receptorski kanal vatan. Mcdutim, studije sa supstancemogu biti odgovome u izazivanju shizofrenije (vi
dizocilpinom, blokatorom NMDA kanala (videtiPoglavJje deti Debonnel, 1993).
I
1
REFERENCE I DODATNA lITERATURA I
\
\
Abraham H D, Aldridge A M 1993 Adverse consequences of lysergic acid Johanson C-E, Fischman M W 1989 The phannacology ofcocaine related to
diethylamide. Addiction 88: 1327-1334 its abuse. Phannacol Rev 41: 3-47
Cooper J R, Bloom F E, Roth R H 1996 The biochemical basis ofneurophar Johnson K M, Jones S M 1990 NeufQpharml1Cology ofphencyclidine: basic
macology. Oxford University Press, New York (Dobar prikaz nacina mechani!illls and therapeutic potential. Annu Rev PhWJ)1acol Toxicol
deloval!ia LSD i amfetamina) 30:707-750
Debonnel G 1993 Current hypotheses on sigma receptors and their physi Ledent C et a1. 1997 Aggressiveness, hypoalgesia lind high blood pressure
ological role: possible implications in psychiatry. J Psychiatr Neurosci in mice lacking the adenosineAz. receptor. Nature 388: 674-678 (Studi
18: 157-172 ja na transgenim misevima koja pokazuje gubitak slimulantnth efekata
Fredholm B B, Battig K, Hohnes J, Nehlig A, Zwartau E E 1999 Actions of fwfeina fwd m/seva k()ii nemaju Afreceptore)
caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its Nehlig A, Daval J-L, Debry 0 1992 Caffeine and the central nervous sys
widespread use. Phannacol Rev 51: 83-133 (Sveobuhvatan preglednl cia tem: mechanisms of action, biochemical, metabolic and psycbostimu
nak koji pokrivafarmakoloske, blhejvioralne I druge druJtvene aspekte) lant effects. Brain Res Rev 17: 139-170 .
Gawin F H,Ellinwood E H 1988 Cocaine and other stimulants. N Engl J Volpe J J 1992 Effect of cocaine on the fetus. N Engl J Med 327: 399
Med 318: 1173--1182 407
593
Zavisnost od lekova
i drugih supstanci
i njihova zloupotreba
Pregled 594 I UVOD
I
Idrugfh supS'tanci 595 od?prava, buduci <fa ta pojava u mnogo slueajeva ima soci
;;';' Putevl nogrodlvonjo 596 jalnu cenu; za neke supstance ocenjuje se individualna ko
'"'.. Mehonizml prilogodovonjo 596 rist i one sepropagiraju u pojedinim drZavama. U zapadnim
-(;enE;ltskl Joktori 597 zemlJama, tri najceMe takYe supstance koje se ne koriste
- Formokoloiki prlstup leeenJu zQvlsnosfi 598 su
u terapiji kofein, nikotin i etanol, i sve su one legalne i
slobodno dostupne. Mnoge druge supstance uzimaju se u
..Hlkotln i duvan 598
velikim kolicinarna, iako su njihova proizvodilja, prodaja
-FarmakoloAki efekti puenJo . 599 i koris6enje ilegalni u mnogim zaplidnim zemljarna, osim
~Formokoklnetski ospektl 599
ukoliko se koriste prema uputstvima medicinskih profesio
- Toleroncijo I zovisnost 600 nalaca. Lista najvafnijih sredstava koja se na taj nacin kod
- 'Stetno dejstvo pusenJo 601 ste, prikazana je na tabeJi 42.1. U ovu listu nisu ukljucene
EtQnol 6()3 supstance koje koriste bodi-bilderi i sportisti za povecanjc
- Formakoloski efekti etonolo 603 fizicke spemnosti. Oni se opisuju u drugim poglavljima ove
.., Formokokinetskl ospekti 605 knjige, a sveukupan prikaz dao je Mottram (1988) .
-Joleronoljo i zovisnost 607 Razlozi zbog kojih se pojedini lekovi ili droge koriste
na nacin koji predstavlja problem za drustvo su komplek
Kanabis 608
sni i u najvecoj meri izvan delokruga ove knjige. Droge i
-Hemijskl ospekti 608
njihova fannakoloska aktivnost sarno su polazne tacke, a
- Farrnokoloski efekti 609
koriscenje droga jasnije se sagledava od strane drustva, U
- Receptor!i endogenlligondl 609
sasvim drugom svetlu nego druge zavisnosti i zadovoljstva
- Toleroncl]o i zovlsnost 609
kao sto je npr. odlazak u operu, fudbal iIi seks. Na prvi po
- Formokoklnetsklospektl 609
gled, lekovi i druge supstance koji se zloupotrebljavaju cine
- NezelJeno dejstvo 61 0
krajnje heterogenu fannakolosku grupu; medutim, mozemo
- Kllnicko prlmeno konobiso - kontroverzno
naei zajednicke tacke na molekulamom i celulamom nivou
temo 610
izmedu nekih od njih, npr. morfina, kokaina i barbiturata.
Ono sto povezuje sve takve supstance jeste cinjenica da lju
di dr!e njihovo dejstvo ugodnim (hedonistickim) j teze da to
PREGLED
osecanje ponove, dejstvo koje odra.zava - zajednicko za sve
Zavisnost od lekova i drugih supsfonci podrozumevo sto supstance koje izazivaju zavisnost aktivaciju mezolimbic
nje u koJem nJlhovo uzimonje pop rima kompulzlvan ko kih dopaminergickih neurona (videti dalji tekst). Ovaj hedo
raider. Sva supstance koje uzrokuju zovlsnost imoju sno nisticki efekt postaje. problem kada:
ina efekte no centraln! nervnl sisiem. Uovom poglavlju
postaje toliko uporan <fa dominira stilom zivota pojedin
razmotromo neke oplite aspekte zClvlsnostl i zloupotrebe
ca i otecuje kYalitet njegovog zjvota;
lekova i drugih supstonci i oplsujemo formakologiju tri
navika sarna deluje tetno za pojedinca i1i celo drustvo.
znocajne droge koje se ne korista u teropiJi, all se uzlmo
ju u velikim kollcinama. To su nlkotln, atanol i konabis. Primer za ovo poslednje je smanjenje mentalnih funkcija i OS
Ostole znoeajne supstonce kOja se zloupotrebljavoju, tecenje jetre izazvano etanolom, veliki broj bolesti povezanih
koo s10 su opijoti. omfetomln I kokoln, oplsone su u dru sa pusenjem, veliki rizik od infekcija (posebno virusom hu
gim poglavlJlma (termin drug moze oznocovatl ISk. ali mane imunodeficijencije (HIV i ozbiljan rizik od predozira
i drugs supstonce koje mogu blti predmet zloupotrebe, nja sa vecinom narkotika, i uz to kriminalno pOnMf1nje osoba
594tJ. droge u smislu norkomonlJe - prim. prev.). kod kojih zavisnost izaziva velike finansijske potrebe.
ZAVISNOsT 00 LEKOVA I . . . ""'\iOiPln 1NJIHOVA ZlOUPOTRIH1A
( Anestetici
Rastvaraci
Umerena
Jaka
Poglavlju 35
Ostali lekovi koji podlezu zloupotrebi opisani su na primeCivanog "rebound" fenomena (obnavljanje tegoba po
drugom mestu u ovoj knjizi ~videti tabelu 39.1). Vise po ,prestanku uzimanja leka) od istinske zavisnosti.
dataka 0 razliCitim aspektima zloupotrebe lekova mogu se Zajednicka karakteristika razlicitih tipova psihoaktivnih
na6i u slede6im radovima: Shuckit (1995), Friedman et al. droga koje mogu stvoriti zavisnost je sto sve proizvode tzv.
(1996) i Hyman and Malenka (2001). efekt nagraaivanja. To se iz studija na zivotinjama ne maze
direktno zak~iuciti, pa se manifestuje kao pozitivno pojaca
vanje (npr. pove6avanje mogucnosti za bila koje pona~anje
koje 6e rezultirati primenom droge). To waci da se sa svim
drogama koje stvaraju zavisnost, u studijama na iivotinjama
PRIRODA ZAVISNOSTI OD LEKOVA
moZe izazvati spontana samoprimena. U kombinaciji s direkt
I DRUGIH SUPSTANCI
nim nagradnim efektom droge, desava se takode i proces ]2.ri
yj1w..xg!Ji.c!_9i.f:.~!!p!EEjfe, kada se ponavlja davanje droge ili
Zavisnost od lekova i drugih supstanci (drug depcndence) se droga daje bez prestanka, tako da prestallak davanja ima
je stanje kada njihovo uzimanje postaje kompulsivno i uzi averzivni efekt, negativni podsticaj (negative reinforcement),
ma prvenstvo pred drugim potrebama. Stariji termin, narko kojeg ce ispitanik pokusati da izbegne samoprimcnom droge,
manija (drug addiction) l1ije jasno definisan, ali uglavnom Fizicki apstinencijaini sindroll1, povezan sa stanjem tlzicke
podrazumeva stanje fizicke zavisnosti (videti dalji tekst). zavisnosti, jedna je od manifestacija ovog tipa privikavanja;
Zloupotreba droga (lekova) i zloupotreba supstanci opsti su intenzitet i priroda fizickih sil11ptoma apstinencije variraju
termini koji oznacavaju svaku ponovljenu upotrebu sllpstan od jedne vrste droge do druge, a narocito je izrazena kod
cija koje su nezakonite, Hi nanose stetu pojedincu, ukljucuju opijata. To je manje vazno u ponasanju koje se sastoji u USta
61 i sredstva zloupotrebe u sportu. IQleJ,'IlllfliQ,::J~m!lJ)jiyatUe, Ijenom traZenju droge nego pri psiholoskom privikavanju sa
.f~11111~,21~~~!gL~~J~1:~i!:?5?!l~y.lj~E-il!_l!E2trEP~.!,g~1,~~!!.'~~ zudnjom za drogom, nezavisnog od fizickih simptoma. Od
_E.~,~~p!~!i_~~~gJ~,J?;!!Yi~J1Q~idLl!1()~~~j.~Lq!.~;;!~:!~L." redcni stepen fizicke zavisnosti uobicajen je kada pacijenti
~:!:ani~!1!L~~~!2!:EL~,~~J2,?j.!!Y~Jvideti dalji tekst)..~ u bolnici nekoliko dana primaju opijatne analgetike, ali to
cl!:qJ!!:P};g~t(Jl1kgugi,mqlJlq f!tgC}(le.1fEJ<>.gY~~1ZY,8,!li~l.ml}1?!!: gotovo nikad ne dovodi do narkomanije. Poredenja radi, za
nencij!!:I,!~sl':4,!!.,!,191?!~~j.e, ~t~tg~ ,~f~~t.t\J!~il~ke i,psiholoske narkomane koji se neguju sve do potpunog oporavka od fizic
'iiikonprestanka uzimanja te s~pstance.Nekoliko psihotrop kog apstinencijalnog sindroma, jos je vrlo verovatno da 6e
nih lek~va, ukUu6ujucr~~tid~p~~';i'~~'i antipsihoticne leko se kasnije vratiti uzimanju droga. Iz toga proizlazi da fizicka
ve, izazivaju apstinencijalni sindrom, ali ne dovode do zavi zavisnost nije glavni faktor dugotrajne zavisnosti od droga.
snosti, tako da je vamo napraviti razliku izmedu ovog cesto Kao dodatak pozitivnom i negativnom podsticaju povezanim 595
POGLAVLJE4: NERVNI SISTEM
s primenom droga i apstinencijom, uslovljavanje igra vamu daju dopamin ill spreCaVilju njegovo ponovno preuzimanje (videti
Poglavlje 11). Rezultat aktivacije ovog puta je njihov hedonis/icki
ulogu u odrZanju zavisnosti od droga. Odredeno okruZenje
efekt.. a De subjektivno vrednovanje raznih drugih efekata (kao sto
iIi lokacija, Hi cak pogled na injekeiju ill eigaretu postaje aso BU npr. napeta budnost iii odsustvo inhihicije) koju droge proizvc-
cijaeija na iskustvo ufivanja u uzimanju droge, sarna prethod de. Hemijski iii hinuiki prekid ovog dopaminergickog pum spre
na stimulacija evocira reakeiju, kao kod Pavlovljevih pasa. cava ponaSanje koje se sastoji u trazenju drQge u mnogim eksperi
mentalnim situacijama. Otklanjanje D,-receptora kod transgenog
18to Be deava i u obmutom smeru, tako da kod pobomika
misa dovOOi do eliminacije nagradnih osobina primene morfina.
neuzimanja droge ovo izaziva averziju. Ova vrsta uslovljava bez eliminisanja drugih opijatnib efekala, a ne spreeava pojavu fi
nja uglavnom je upomija i teZe ju je ugasiti od neuslovljenog zickih simptoma apstinencije kOO Zivotinja koje su zavisne 00 mo]'
podstieaja, a verovatno je odgovoma i za visoku stopu reci tina (Maldonado et a!., 1997), sugeri~uci nam da je dopaminergR
ki put odgovoran za pozitivno nagradivanje, ali ne i za negativne
diva kod narkomana "odbijenm" od droge. 0 psihoiokim efelcte apstinencije. Postoje dokazi da drugi transmiteri, posebno
faktorima zavisnosti od droga govori Koob (I 996), a ukratko S-hidroksitriptamin (S-HT), glutamat i gama-aminobutema kiseh
su prikazani na sHei 42.1. I ill! (GABA) uticu ill! mezolimbield dopaminski put, a verovatno
Zivotinj ski modeli nam Gbnekle daju uvid u kratkotrajnu ina druge puteve nagradivanja. Sve U svemu, manipulacije koje
poveeavaju 5-HT aktivnost (npr. S-HT agonisti iIi blokatori preuzi
neurohioloiku osnovu nagrad?-vanja i privikavanja, ali kod manja; videti Poglavlja 11 i 38) smanjuju pOnaSanje koje se sastoji
!judi, zavisnost od droga predshtvlja stabilnu prometlU funk u trazenju droge. lnhibitori preuzimanja serotonina (npr. zimeldin)
cije mozga, koju oddavaju pni~esi koji su kompleksniji i iii 5-HT agonisti (npr. bnspiron) neznatno smanjuju konzumaciju
alkohola kod alkoholieara, kao ~to to Cini i akamprosat, koji .Ie
dugotrajniji od neurohiolo~kih promena koje BU dosad prou
NMDA (N-metil-D-asparat) antagonist glutamatnih receptora, a
Cavane u studijama na eksperimentalnim,~ivotinjama. nedavno uveden u leeenju alkoholizma (videtidalji tekst). Ovi tera
pijski pristupi, bazirani na neurohemijskoj manipulaciji putevima
nagra4ivanja tek trcba da bndu u potpunosti procerijeni.
PUTEVI~G;~rv~JA
'YDos\ovno, sve droge koje stvaraju zavisnollt i koje su dosad te MEHANIZMI PRILAGOOAVANJA
stirane. ukljucujuci opijate, nikotin, amfetamine, etanol i kokain,
aktiviraju puteve nagratJivanja - mezoiimbii!ki dopaminergield put ,. Celijski mebanizmi privikavanja na efekte droga kao to su opi
(videti Poglavlje 33) koji ide kroz medijalni mop prednjeg mozga. jati i kokain proucavani su neito detaljnije (videti Nest/er, 2001a).
od ventrnlnog tegmentalnog podrucja srednjeg mozga (AI 0 grope Obe kategorije droga proizvOOe, usled hroniCne primene, poveta
celija kOO pacova) do nukleus akumbensa i limbieke regije (videti nje aktivnosti adenilat ciklaze u mozdanim regijama kao sto .Ie nu
Nestler, 2001a.) lako se mestanjihovog poeeinog delovanja uglav k1eus akumbens, 8to nadoknaduje njihov akutni inhibitomi efekt
nom nalaze drugde u mozgu, sve ove droge pove6avaju oslobada na stvaranje cAMP, i izaziva povratno povecanje cAMP-a kada se
nje dopamina u nukleus akumbensu, ~to pokazuje mikrodijaHza i prekine Ii davanjem droge (slika 42.2), Hronit:lli tretman opijatima
druge tehnike (Spanagel i Weiss, 1999). Neke'droge stimuliu oki povecava koHcinu, ne same aden Hat ciklaze, vee i drugih kompone
danjeAlO celija, dok druge, kao sto su amfetamin i kokain, osloba nata signalnih puteva, ukIjueujuci i G-proteine i razne proteinske
, ..
" ' oem"""",'' ['"' 'i' do drog., ..,
kupovina droge,
, " ,
I
I
.. ..
Prestanak uzlmanJa droge
1
UzimanJe droge
, ,
\
\
,,
I
.,
II.''''''''''i'"nn uslovljavanje Pozitivno us!ovljavanje
\
\ Negativan Pozitlvan
\
, podsticaj
posticaJ I
\ I
\
,, I
I
,, I
Antagonistl,
Modifikatorl odgovora
i
EkspresiJa
adenllat
ciklaze
200'
GENETSKI FAKTORI
Vreme-----_
Epidemioloske studije, naroeito one 0 alkoholizmu, pruZa
Sllka 42.2 Biohemljski mehanizam kojim pokusa ju jasne dokaze 0 genetskoj komponenti u patogenezi zlou
va da se objasnl morfinska toleranclJa i zavisnost. potreba droga. Studije na blizancima pokazuju da genetski
Morfin VI'S! inhlbiciju adenilat ciklaze, smanjujuci stvara faktor ima do 60% udela u individualnoj podlomosti vecini
nje cAMP (svetlija Iinija). Dolazi do sakundamog porasta
oblika zloupotrebe droga. Postoje takode i dobro okarakteri
ekspresije adenilat ciklaze (tamnija IinUa), tako da sa na
stajanje cAMP-a oporavlja u prisustvu morfina (tj. razvija sane genetske veze kod pacova i miseva - a takode i !judi (vi
sa tolerancija). Po prestanku leeenja morfinom. dolazl deti dalji tekst) koji se razlikuju u tendenciji samoprimene
do veoma velikog stvaranja cAMP, sto dovodi do pojave alkohola, iIi u intenzitetu simptoma apstinencije k~ii slede
simptoma apstinencije sve dok se visok nivo osiobaaa
hronicnu upotrebu opijata. Medutim, pokusaji da se pronadu
nja adenllne ciklaze ne vrati na normalu. (Iz: Sharma S K
et al. 1975 Proc Natl Acad Sci USA 72: 3092) "geni zloupotrebe droga" jos uvek nisu uspesni, uprkos rani
~----------------------.--------/ jim tvrdnjama da su mutacije gena koji kodira dopaminski
Uzlmanje draga
597
P0GIJ\VUE 4:NERVNI:SISTEM . .
D4-receptor' poveZane sa zloupotreoom droga. Transgene evropski istra:iivaci po prvi put posetili ova mesta. Pulenje
zivotinje, koje nemaju dovoljno iii imaju poveCan broj raz se proSirilo po Evropi tokom 16. veka, dolaskom u EogJe
liCitih receptora i drugih signalnih molekula, pokazuju pro sku, 8tO je uglavnom bio rezultat svesrdnog prihvatauja od
mene u !IvojO] podloznosti na droge koje izazivaju zavisnost strane Raleigha na dvoru Elizabete 1. James I nije odobravao
(Nestler, 2000b). ali veza, ako je irna, izmedu takvih modela ni Raleigha ni duvan, i zapoeeo je prvu karnpanju protiv pu~
i genetskih faktora kod Ijucli ostaje nepotvrdena. ~enja u ranom 17. veku, s podrAkom Kraljevskog memcin
skog drustva. Parlament je odgovorio narnetanjem velikih
carina na duvan, na taj nacin zapocinjuCi dilemu (od koje iz
FARMAKOLOSKI PRISTUPI LECENJU ZAVISNOSTI
gleda do danas nismo bili u stanju pobe6i) <lavanja ekonom
Iz gomjeg teksta jasno Dam je da zavisnost od droga povlaci skog interesa ddavi cia se pusenje nastavi, dok u isto vreme
mnoge psihosocij alne i neke genetske faktore, kao i neurofar mauieni strucni savetnici izdaju nedvosmislena upozorenja
makoloSke mehanizme, tako cia je tretman lekovima sarno o njeg<r0j stetnosti.
jedna komponenta terapeutskog pristupa koji se primenjuje. Dq druge polovine r9. veka, duvan se puiJio u lulama i to
Glavni farmakoJoski pristupi (O'Brajen, 1997), ukratko sarno tnuikarci. Proizvodnja cigareta zapocela je krajem 19.
su prikazani u tabeli 42.2 veka, a dams su cigarete odgovome za 90% konzumacije du
vana. Tre'ndovi konzumacije duvana u 20. veku prikazani su
na slici 41.4. Od najvise taeke u ranim sedamdesetim godina
NIKOllNI DUVAN ma, konzumacija cigareta u Velikoj Britaniji pala je za oko
50%, a glavni faktori tog pada su poskupljenje, negativan
Uzgajanje duvana, Zvakanje i pusenje bilo je odomaceno i publicitet, restrikcije rekl.amiranja i obavezno stampanje
rom americkog potkontinenta i Australije u vreme kad.a su upozorenja 0 riziku po zdravlje. Filter cigarete Ckoje imaju
n~to niii IDlOS katrana i nikotina od standardnih cigareta)
i cigarete s malim kolicinama katrana (koje isto tako ima
Tabela 42.2 Farmakoloflkl pri8tuplle~enju
ju manje nikotina) cine deo koji se poveeava. Udeo pusaca
zavisnostl ad droga
cigareta u Velikoj Britaniji trenutno je oko 25%, sa malom
razlikom izmedu muskaraca i zena. Oko 10% dece od 10
do 15 godina suredovni pusacLTrenutno imamo oko 1,1
Mehanlzam Primeri
milijardu puiJacau svetu (18% populacije), a njihov broj u
Supstitucija, Metadon. koriscen kratkotrajno zemljama treeeg sveta se rapidno povecava. 5 x 10 12 cigare
da bi se za ubla:mvanje opijatne ta proda se svake godine, sto je oko 5.000 po puaeu.
olaksali apstinencije
Za osvrte 0 nikotinu i pu~enju, vidi Balfour i Fagerstrom
simptomi Benzodlazepini, za ublazavanje
(1996), Benowitz (1996).
odv!kavanja alkoholne apstinencije
Od biljke Nicotiana, koja je naziv dobila po Jean Nicotu, francu FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
skorn ambasadoru u Portuga!u, koji je poklonio seme francuskom
Prosecna cigareta sadrZi oko 0,8 g duvana i 9-17 mg nikoti
krnlju, ubel1en u medicinsku vrednost pusenja listova duvana, s~o
je video kod domorodaca u JUZnoj Americi. Verovalo se dn pullenJe na, od cega puSac obieno resorbuje oko 10%. Ovaj deo rono
stiti od bolesti. pogotovo kuge: go varira S obzirom na navike puSaea i vrstu cigarete. ,5"9"",9"""",,,,
Nikotin u dimu cigarete brzo se resorbuje iz pluca, ali sla na. Sa velikim dozama nikotina ova desenzitizacija proizvodi
bo iz usia i nazofarinksa. Sledi da je potrebna inhalacija da bi blok transmisije gangliona, a ne stimulaciju (Poglavlje 10).
se postigla feUena resorpcija nikotina, a svako uVlaeenje do Tolerancija centralnih efekata nikotina (npr. reakcija uzbude
stavlja odredeni bolus droge u centralni nervni sistem (CNS). nja, odnosno pobudivanja) mnogo je manja nego na periferiji.
Dim iz lute iii cigare manje je kiseo od dima cigarete, ali se Uvecanje broja nikotinskih receptora u mozgu koju prouzro
ovde nikotin resorbuje vise iz usta i nazofarinksa nego iz plu kuje hroniena primena nikotina kod zivotinja (videti prethod
ca. Resorpcija je znamo sporija nego kod inhaliranog dima ni tekst) dogada se i kod teskih pusaca. Po~to su celijski efek
cigarete, sto za rezultat ima kasnije i dugotrajnije dostizanje ti nikotina smanjeni, moguce je cia doclama mesta vezivanja
maksimalne koncentracije nikotina u plazmi (siika 42.5). Pro predstavljaju desenzitizovane, a ne funkcionalne receptore.
seeDa cigareta kada se pusi preko 10 minuta uzrokuj e porast PtiSacka zavisnost je uzrokovana iskljueivo nikotinom.
koncentracije nikotina u plazmi na 15-30 ng/ml (l00-200 Pacovi izaberu da popiju razredeni nikotinski rastvor, a ne
nIDol/l), koja opada za otprilike jednu poloyinu tokom 10 mi vodu (ako im se da mogucnost izbora), au situaciji 1.i kojoj
nuta, a zatim sporije tokom sledecih 1-2 Cftsa. Brzo opadanje pritisak na polugu izaziva injekciju nikotlna, oni brzo Dauce
koncentracije nikotina u plazmi je rezultat uglavnom redistri kako da ga sami primene. SHeno' tome, majmuni koji su nau
bucije u krvi i drugim tkivima; sporije op.je je rezultat ceni na pusenje tako sto su bili nagradivani za pUSaCko pona
hepatickog metabolizma, uglavnom kroz okSidaciju u neak sanje, nastavi6e to da rade spontano (tj. i bez nagrade) ako
tivni ketonski metabolit kptillio.. On ima dugopoluvreme eli medijum puSenja sadrZi nikotin, ali ne i ako im se u zamenu
minacije, a merenje koncentracije kotinina u plazmi daje nam ponudi duvan koji ne sadrZi nikotin. Kao i druge droge koje
korisne parametre 0 ponaSanju pUSaCa, Nikotinskiflaster koji stvaraju zavisnost (videti prethodni tekst), nikotin uzrokuje
se primenjuje 24 casa uzrokuje rast koncentracije nikotina u podraZivanje mezolimbickog puta i pove6ano oslobadanJe
plazmi na 75-150 nmolll tokom 6 sati, da bi tokom narednih' dopamina u zoni nucleus accumbens. Transgeni misevi kod
20 casova ostao priliono konstantan. Primena nazalnog spreja kojihje sp~ena ekspresija f3z-podjedinice nikotinskog holi
iIi fvakace gume rezultira vremenskim redosled~m koji se na nergiCkog receptora, gube nagraduju6i efekat nikotina i nje
lazi negde izmedu pusenja i primene nikotinskih flastera. gOY efekat oslobadanja dopamina (Picciotto et aL, 1998), to
potvrduj e ulogu nikotinskih holinergickih receptora i osloba
danja mezolimbickog dopamina kao reakcije Da nikotin. U
TOLERANCIJA I ZAVISNOST
suprotnosti s obicnim misevima, misevi mutanti ne mogu se
K.ao i kod drugih supstanci koje stvaraju zavisnost, tri odvo navesti na samoprimenu nikotina, iako to rade s kokainom.
jena ali srodna procesa ~ tolerancija, fizicka zavisnost i psi Dalji dokazi koji ukazuju na ulogu mozdanih nikotinskih ho
holoska zavisnost - doprinose celokupnom stanju zavisno linergiokih receptorau nikotinskim adiktivnim svojstvima
sti, u kome uzimanje takve supstance postaje kompulsivno. dolaze iz eksperimenata s mekamilaminom, antagonistom
. Efekti nikotina povezani sa perifemom stimulacijom gan nikotinskih receptora. Ako se majmuni naviknu na pusenjc
gHonapokazuju rapidnu toleranciju, moMa kao rezultat desen duvana tako da izaberu da uvlace dim, a ne vazdub, primena
zitizacije nikotinskih holinergickih receptora od strane nikoti- mekamilarnina vraca ih udisanju vazduha umesto dima.
200
~ Cigareta
E
.s
'E
III
c.
::l
(\j
C
~ 100
.::t:.
'2
Q)
:~
(.)
i:1
'E
Q)
(.)
c
0
::.:::
0
0 20 40 80 100
Minuti pesle pocetka pusenja
Slike 42.5 Koncentracija nlkotina u plumi tokom pusenja. Ispitanlci su bili stalni pusaci koji su pusili cigarete, cigare iii .
lulu, vee prema svoJoj navici. (Bowman W C, Rand M 1980. Textbook of pharmacology. Blackwell, Oxford, Poglavlje 4)
ZAVlSNosrOD l!KOVA ,"''',",c,""WI
,vanja ns f!.~!lID~,,~.
,.E~~~J29.U!t~~EE!?!n~EtR<;lK~J!!~QjMJ/.QPit
STETNA DEJSlVA PUSENJA .cnY!~J}l!'!t,~!~J!,I~Il.~~QCi.QP9~li!9jA\l1i~AAti~tQj~J!
QfJ1~!liMUllanj~el1tJ.!~emj~!J.Q$lUnIi!Re~q~i<. '
Ocekivana du:!ina zivota kod pUSaca kraca je nego kod ne ~QJt9~j,Jl!~1J~'ll~.,
puSaca. Npr. studija iz 1971. koju gU uradili britanski lekari ". Petjfl!tDi emkti,nikotina rezU,ltat ISU 1I91avnom stimula9ije
pokazuje da je procenat iznenadne sn111i izmedu 35. i 65. gang!ija:y!hikat~ija,p.ov~.~!YD.Le!jtisal$l!m~J:!Jf!::,
godine kod teskih pu~aca oko 40%, a kod neptiSaCa iznosi "i:!!!!t~S!~oillte$ti.qalnog,~kt~,tqleranClj~na o~"efekte
15%. Za llovije analize pogledajte rad Peto et a1. (1996). Pu razvlja se naglo. ' .
senje je daleko najcdti llzrok smrti koji se mo!e spreEiti, i 1.--2 ~.
odgovomo je za priblifuo jednu od 10 smrti kod odrasle svet~ luvreme
ske populacije. Osim steeeDog sindroma imune deficijencije . .e,Ii~,ln<l9l1e. !jn~ ~~ .'~o~~iti .~oY~r~~~t,Yo. ~ .'!)~~~j~
pusaCklh navU~a.' . . . .
(AIDS), pu~enje je jedini oibiljan uzrok smrti koji se rapid ".j;-.,.<:": "".;""0~"'fq6.'~"(--:.<''''''<!f~'.V<~ . ': :' .:' , ; .....:;:" ~'.: ;:.
no povecava. Devedesetih godina 20. veka pusenje je bilo .'. Upotrebom nlkotlna raste iolerarlbl)a, fiZ.iQk8 ipj3jhololke
zaV,isnost (tudl'lja); on izaziva .Jak,u zavlsnost. P()ku~aji
odgovomo za 10% (3 miliona od 30 miliona) smrti sirom
dugotrajnogostavljanjapuSenjairiiajUpr~cenat .4~pe~a
sveta; do 2030. godine, ocekuje se da ce ta stopa narasti na
17% (10 miJiona od 60 miliona), uglavnom zbog sirenja pu '09 sam020~tak%; " .... ,.... : > .r'; iiv
Nik9tir:WJsu1!RStitysiPn~Ri~~:(Zvaka6~~Ot'nalllflaste~"
senja u Aziji, Afric! i Latinskoj Americi (peto et a1., 1999).
riza I(otu) poboljava izgle{l~za ~~taylja~JElp~seiija"all
Glavni rizici po zdravije su, kako sledi: samoukQmbil'laclji sakUvnimsaYllItovariJlilmi' ",
Rak Do njega posebno dolazi u pluCnom i gornjem re
spiratornom traktu, ali i u jednjaku, pankreasu i mokratnoj
besicL Procenjeno je da pu~enje 20 cigareta dnevno deseto
stroko povecava rizik od raka pl11ca. Oko 90% malignih obo
ljenja pluea uzrokovano je pusenjem. Pllsenje lule i cigara
nosi mnogo manje rizika nego pllsel~e cigareta, iako je rizik Hronicni bronhitis Hronicni bronhitisje mnogo ce~ci
jos uvek znatan. Verovamo je katran, a ne nikotin odgovoran kod pusaca nego kod nepuSaca. Nasuprot raku pluca, raspro
za rizik od raka. stra~ienost hronicnog bronhitisa smanjenaje od 50-tih godi
Koronarna bolest I drugi oblici perifernlh vaskular na 20. veka. Ovo se desHo l1ajvi~e zbog cistijeg vazduha i
nih bolesti Smrtnost muskaraca izmedu 55~64. godine od ostalih drustvenih promena. Bez obzira nft to, i sada se cini
koronarne tromboze je za oko 60% veca kod muskaraca koji da je pusenje najvafuiji preostali uzrok. Njegovo dejstvo je
pue 20 cigareta dnevno nego kod nepusa<:a.lako je poveca verovatno posledica dejstva katrana i drugih iritansa, a ne
nje rizika manje nego kod raka pluta, stvaran broj smrtnih nikotina.
slucajeva koji su povezani s pu~el1jemje veei, zbog toga sto Stetni efckti u toku trudnocc Pusenje, narocito to
je koronarna bolest srca vrlo cesta. Drugi oblici perifernih kom druge polovine trodnoce, znacajno smanjuje tezil1u no
vaskularnih bolesti (upr. slog, intermitentna klaudikacija i vorodenEadi (za 8% kod iena koje puse 25 iii vise cigareta
dijabeticna gangrena) takode su usko povezani s pusenjem. dnevno tokom trudnoee) i povecava perinatalnll smrtnost
Mnoge studije sugerisu da je 7-3 negativne efekte pusenja na (proce~ieno je da se to desava u oko 28% slucajeva kada
ispoljavanje kardiovaskulamih bolesti uglavnom odgovoran 8U majke pusile tokom druge polovine trudnoce). Postoje
nikotin. Drugi faktor mo~e biti ug1jen-monoksid (videti dalji dokazi da deca koju su rodile majke ptiSaCi zaostaju i u fi
tekst). Iznenadujuce, nema jasnog pove6avanja ishemijskih zickom i u mentalnom razvoju, bar tokom prvih 7 godina.
srcanih bolesti kod pusaf-a lule i cigara, iako se u krvi po Posle 11. godine, ta razlika vise nije tako velika. Ovi efekti
stE~ll sli<:ne koncentracije nikotina i karboksihemoglobina, pusenja, iako medjivi, mnogo su manji u poredenju sa osta
~to ukazuje na to da nikotin i ugljen-monoksid izgleda nisu lim faktorima, kao ~to su drustvena klasa i stalez po rodenju.
jedini uzrocnici ovih oboljenja. Mnoge druge komplikacije u trudnoei takode su vrlo (loste ~6.0
..~1.... ~.,___,'
," ;;'""'":"'. .",:,c-." "
":,
POGLAVWE 4: NERVNISISTEM
kod zena pusaca, ukljueujuci i spontani pobaeaj (eesCi za Cigarete s "malim kolieinama katrana" omogucuju manji
30-70% usled puenja), prevremeni porodaj (eesci za oko unos i katrana i nikotina od standardnih eigareta. Medutim,
40%) i placenta praevia (cesta za 25-90%). Nikotin se iz pokazalo se da pUSaCi snaZnije uvla6e, udisu viSe dima, j pu
lucll;je u mleku d~jilja u dovoljnim koliCinama da uzrokuje se vise cigareta kada zamene standardne vrste eigareta s oni
tahikardhu kod beba. ma koje imaju manju kolicinu katrana. Krajnji rezultat moze
Pote~cjjalni zaltitni efekti nikotina Parkinsono biti nesto smanjen unos katrana i nikotina, ali povecan unos
va bolest je otpriIike dvostruko cesca kod nepuSaca nego ugljen-mol1oksida. bez neto dobitka 1.1 smislu bezbednosti.
kod puSaca. Neke studije su ustanovile da je to slueaj i kod
Alzhheimerove bolesti, iako te tvrdnje ostaju i nadalje vrlo FARMAKOLOSKI PRISTUPI LECENJU
kontroverzne. Moguce je da je to zaStitni efekt nikotma, ali t\IIKOTINSKE ZAVlSNOSTI
je takode mogute i da su zajednieki genetski faktori ti koji Vecina pUSaea ulela bi da prestane, ali malo je uspeSnib pri
odreduju l}'Usacko ponasanje kao i podloZnost ovim bolesti mera. VeCina uspesnih klinika za odvikavanje od pus~ja,
rna. I koristeCi kombinaciju psiholoskih i farmakoloskih tretma
\ na, ima stopu uspesnosti od oko 25%, koja se men procen
Stetni age,lIJsi tom pacijenata koji ostaju apstmenti i nakon jedne godine.
Agensi koji ~ najverovatnije odgovomi za stetne efekte su: Glavni fannakoloSki pristup koji se koristi je tretman niko
tinskom zamenom (videti Benowitz, 1993); dodatne terapije
Katran i iritansi, kao sto su azot-dioksid, formaldehid, ukljueuju antidepresive bupropion, klonidin i antagonist
itd. Katran iz dima cigarete sadrZi mnoge poznate kan nikotinskog receptora mekamilamin.
eerogene ugljovodonike, kao i promotere tumora, koji Terapija nikotinslrom zamenom (supstitucija nikotina)
su odgovorni za visok ritik od raka. Verovamo je da !iU koristi se uglavnom kako bi se pomoglo puSaClma da presta.
raz!icite nadraZajne supstance odgovome i za povecanje nu s puSenjem olakSavajuci im psiholoki i fizifki sindrom
broja slueajeva bronhitisa i emftzema. odvikavanja. Buduci da se nikotin relativno kratko zaddava
Nikotin je verovatno odgovoran za zaostajanje u razvoju u plazmi i ne resorbuje se dobro iz"gastromtestinalnog trak
fetusa. zbog vazokonstriktomog dejstva, ali nije poznato ta., daje se Hi u obliku Zvakaee gume n~koliko puta dnevno,
da Ii takode poveeava i kardiovaskularni rizik. iii kao transdermalni laster koji se menja svakog dana. Ovi
Ugljen-monoksid .Proseean sadrZaj ugljen-molloksida preparati uzrokuju razlicita nezeljena dejstva, narocito muc
u dimu cigarete je oko 3%. Ugljen-monoksid ima ve ninu i gastromtestinalne greeve, kasalj, nesanieu i bolove u
Iik afinitet prema hemoglobinu i proseean sadrzaj kar misitima. Zbog rizika od koronamog spazma, nikotin ne bi
boksihemoglobina ~ krvi pusaca cigareta je oko 2,5% trebalo koristiti kod pacijenata sa sreanim bolestima. Trans
(naspram 0,4% kod nepuSaea koji ~ve u gradu). Kod dermalni lasteri eesto dovode do lokalne iritacije i svraba.
veoma teskih pusaea, do 15% hemoglobina moze biti Zakljueak mnogih dvostruko-slepih klinickih ispitivanja u
karboksilovano, sto je nivo koji utiee na razvoj fetusa kojima je nikotin koriscen nasuprot plaeebu upucuju na to da
paeova. Ovaj faktor takode moze da doprinese poveea ovi preparati, u kombinaciji s profesionalnim savetovanjem i
noj mcidenci sreanih i vaskulamih bolesti. Hemoglobin propratnom terapijom, otprilike udvostrueuju ~anse za uspes
fetusa ima veci afinitet prema ugljen-monoksidu nego no prekidanje navike pusenja, ali stopa uspesnosti merena ap
hemoglobin kod odraslih, a udeo karboksihemoglobina stineneijom godinu dana nakon prekida leeenja jos je sarno
je veCi u krvi fetusa ncgo u krvi m~ike. oko 25%. Nikotin sam po sebi, bez savetovanja i podrske,
nije efikasniji od placeba, tako da njegova upotreba kao !liro
kodostupnog leta protiv pusenja ima malo opravdanja. Iako
Stetnl efektl pusenJa ima ograni6enu vrednost kao pomot u apstinenciji, dugotra}
na upotreba nikotina moze znatno da smanji konzumaciju
Pui'>enje je odgovorno za oko 10% smrti i'>irom sveta, cigareta kod pusaca. U Svedskoj je rasprostranjena upotreba
uglavnom preko: "duvana'bez dima" (tj. nikotina koji se inhalira), a konzuma
- raka, pogotovo raka pluea, od kojegje oko 90%p~:>ve eija duvana i stopa smrtnosti koja je uzrokovana pusenjem
zano s pusenjem; kaneerogeni katrani su odgovomi mnogo je niza nego drugde u Evropi ili Sevemoj AmericL
za to;
ldentifikacija a4~2 nikotinskog acetilholinskog podtipa
- ishemijske bolesti srca; i nlkotini ugljen-monoksid rno
gu blti uzrocnicl; receptora kao navodnog "nikotinskog reeeptora" u mozgu
- hronlcnog bronhitisa; katrani snose najvecu odgovor dozvoljava razvijanje selektivnih agonista kao zamena za ni
nost. kotin sa manje neZeljenih dejstava, ali to zasad ostaje samo
Pusenje kod trUdnica uzrokuje smanjenja tezina novoro u teoriji.
deneadii:zaostajanje u razvoju deteta. Tako(Ja poveeava Bupropion (Poglavlje 38) je emi se jedl1ako delotvoran
~ibPU pobaeaja i parinatalnu srnrtnost. Za to su odgovor kao i terapija zamenama za nikotin, kako to pokazuju ne
ntnlkotln, amozda I ugljen-monoksld.
davna ispitivanja, cak i kod nedepresivnih pacijenata, i ima
'Meduttrn,lncidenca Parkinsonove bolesti manja je kod
pui'>aca,nego kod nepusaca. Frojd je 45 godina neuspesno pokusavao da ostavi pusenje, sve
2 dok nije umro od raka u 83. godini zivota.
manje nezeljenih dejstava. On mofe delovati povecanjem dejstvo liei na dejstvo slabih anestetika (PogJavlje 35). Na
dopaminske aktivnosti u nukleus akumbensu. celij skom nivou, efekt etanola je iskljucivo u smislu depIe
](looidin, agonist adrenergickih receptora (videti Po~ sije, ialco on smanjuje impulsnu aktivnost verovatno c1e~
glavlje ] 1) smanjuje efekte apstinencije kad nekoliko sup zinhibicijOlTI u nekim de10vima CNS~a, a to je primetno u
stanci k~ic stvaraju zavisnost, uk]juc\~iuci opijate, kokain i mezolimbiUlom dopaminergiekim neuronimakoji su deo do
nikotin. Klonidin se moze davati oralno iii kao transdermal le opisanog puta nagradivanja. Najvaznije teorije delovanja
ni flaster i pri olaksavanju apstincmcije je priblizllO jednako etanola (videti osvne Little, 1991; Tabakoff and Hoffman,
delotvoran kao i nikotinska zamcna. Nezeljena dejstvakloni 1996; Lovinger, 1997) su:
dina (hipotenzija, suva U8ta, pospanost) pricinjavaju tegobe,
pa on zbog toga nije u sirokoj upotrebi. pojacavanje inhibicije koja se odvija putem GABA-e,
Upotreba mekamiiamina, koji antagonizuje efekte niko slieno delovanju benzodiazepina (videti Poglavlje 36)
tina, nije obeeavajuca. Male doze u stvari povecavaju pu inhihicija Cal + ulaza kroz voltaZne kalcijumske kanale
senje, pretpostavlja 8e zbog toga sto se antagonizam moze inhibicija funkcije NMDA receptora.
savladati poveeanjem unosa nikotina. Vece doze mekami1a~
Etanol pojaeava delovanje GABA-e na GABA;\-receptori
mina, koje efikasnije ponistavaju efekte nikotina, nose tako
rna, na sliean nae1n kao i benzodiazepini (videti Poglavlje
mnogo nezeljenih dejstava od strane vegetativnog sistema
36). Medutim, njegovi efekti 8U 81abiji i manje ujednaeeni
(videti Poglavlje 10) da je korist slaba.
od efekata benzodiazepina.. Etanol ne ispoljava nijedno ja
sno dejstvo na inhbitomu sinapticku tran.'!misiju u CNS-u.
ETANOL Antagonist benzodiazepina, ftumazenll., ponistava centralna
depresoma delovanja etanola (videti Lister and Nutt, 1987),
SudeCi prema molarnoj osnovi, konzumacija etanola daleko ali cini se da je to rezultat psiholoskog antagonizma, a ne
prevazilazi konzumaciju bilo koje druge supstance. Saddaj direktne farmakoloSke interakcije. Upotreba flumazenUa, da
etanola u raznim pieima kre6e se od 2,5% (blago pivo) do bi seponistila etallolska intoksikacija i lecila zavisnost, ni
oko 55% (jaka zestoka pica), a kolicina nonnalne mere je jepokazala prednost iz nekoliko razloga. Ona nosi rizjk od
takva dajedno pice obieno sadrZi oko 8-12 g (0, 17-0,26 mo izazivanja grceva i moze dovesti od povecane konzumacije
la) etanola. Nije nimalo neobieno konzumirati 1-2 mola od etanola, i tako poveeati dugotrajne toksicne manifestacije.
jednom, ~to je ekvivalent 0,5 kg vecine drugih droga. Mala Etanol vri inhibiciju oslobadanja transmitera kao reak
farmakoloska !Doc etanola vidi se iz raspona koncentracija u ciju na depolarizaciju nervnih zavrSetaka, tako sto spreeava
plazmi k({je su potrebne da bi se proizveli razliCiti farmako otvaranje voltaZnih kalcijulUskih kanala u neuronima.
loski efekti. Minimalni efekti se vide sa koncentracijom oko Etanol vrsi inhihiciju ekscitatornih efekata glutamata u
10 mmolll (46 mgll 00 mI), a deset puta veea koncentracija koncentracijama koje dovode do CNS depresije in vivo. Ale
moze biti slUrtonosna. Proseena konzumacija etanoIa po gla tivacija NMDA~eceptora inhibirana je pri koncentracUama
vi stanovnika u Velikoj Britaniji otprilike je 8 litara godisnje etanola koje su nize od koncentracija potrebnih za delovanje
(izraZena kao Cisti etanol), a to je brojka koja se malo prome naAMPA-receptore (videti Poglavlje 33). Ostali efekti etano
nWl. od osamdesetih godina 20. veka, stirn da se glavna pro la ukljucuju pojacavanje ekscitatomih efekata do kojih dolazi
mena desila s poveeanjem konzumacije vina na stetu piva. aktivacijom nikotinskih holinergickih receptorai 5-RT,-recep
Iz prakticnih razloga, unos etanola eesto je izraien u jedi tora. Relativna vaznost ovih raznovrsnih efekata u ukupnim
nicama. Jedna jedinica jednaka je 8 g eistog etanola, a to je efektima etanola na f\ffikciju CNS-a zasad nije najjasnija.
kolicina koja je sadrZana u poia pinte (1 pinta = 568,26 cm 3) Efekti akutne etanolske intoksikacije kod Ijudi dobro BU
piva normalne jacine,jednoj lUeri Zestokog pica iIi jednoj stan poznati i ukljucuju nejasan govor, odsustvo motome koordi
dardnoj casi vina. Na osnovu rizika po zdravlje koji su dalje nacije, povecano samopouzdanje i euforiju. Efekt na raspo
u tekstu opisani, trenutne zvanicne preporuke su maksimalno lozenje varira meau pojedincima, ali oni uglavnom postaju
21...0 jedinica nedeljno za muskarce i 14 jedinica nedeljno za glasniji i otvol'eniji, dok neki postaju mrzovoljni i povuccni.
zene. Procenjeno je da u Velikoj Britaniji oko 25% mu~karaca Na visim nivoima intoksikacije, raspolozenje moze postati
i 7% zena premasuje ove nivoe. Godisnji vladini prihodi od pi izrazito labitno, sa euforijom i melanholijom, agresijom i
ca (uglavnom porezi) imose i do 7 mmjardi funti, dokje dms krotkoscu, koje se cesto desavaju sledecj jedna drugu. Pove~
tveni izdatak procenjen na 2 milijarde funti. Pogledi na to da Ii 7..8nost alkohola s nasiljem jasno .Ie dokumentovana.
ovo predstavlja dobar posao iii moralni skandal se razlikuju. Intelektualna i motorna funkcija, kao i sposobnost razli
kovanja senzomih informacija pokazuju istovetno slabljenje
uzrokovano etanolom, ali 8U ispitanici vecinom nesposobni
FARMAKOLOSKI EFEKTI ETANOLA
da to procene sam! za sebe. Na primer, vozace autobusa koji
Efekti na centralni nervni sistem su zamoljeni da voze kroz prostor koji su izabrali kao mini
Glavni efekti etanoia su efekti na centralni nervni sistem (vi malan za prolaz BVOg autobusa, etanol je doveo do toga da
det! osvrt Chamess et aI., 1989), gde njegovo depresomo ne sarno cesce udaraju u prepreke postavljene na bilo kojem
On takode smanjuje i talase vrucine u postmenopauzi,Sto moze da postavljenom prostoru, vee i da se opredeljuju za prolaz koji
predstavlja psiholosku reakciju rut estrogensku apstinenciju. je uzi od sirine autobusa. 603
~ .. ~----~-----~~
Mnogo naporaje ulo~enou merenja dejstva etanola u to" tracije hidrokortizona u plazmi, koje se obieno vida kod al
ku voznjeu svakodnevnom ~ivotu, nasuprot izvodenju vestae koholocara (i dovodi do "pseudo-Cushingovog sindroma")
kih testova u eksperimentalnim uslovima. U jednoj studiji sa delimieno je rezultat inhibicije metabolizma hidrokortizona
gradskim vozaCima u SAD, otkriveno je da se verovatnoca u jetri koju vrsi etanol.
izazivanja saobracajnih nezgoda nc menja pri koncentracija Povecana diureza je uobieajen efekt etanola. Uzrokuje
rna etanola u krvi koje se krecu do 50 mg/l 00 ml (l0,9 mmol! je inhibicija sekrecije antidiuretskog hormon/a; tolerancija se
I); pri povecanju koncentracija na 80 mgll 00 ml (17,4 mmoll razvija brzo, tako da pojaeana diurcza nije simptom koji se
I) verovatnoCa izazivanja saobracajnih nezgoda se povecava zadrZava pri hronicnom pijenju etanola. Postoji sliena inhibi
otprilike eetvorostruko, a pri koncentraciji od 150 mg/l 00 ml cija selcrecije oksitocina, koja moze dovesti do odlaganja ter
(32,6 mmol!l) 25 puta. U Velikoj Britaniji, upravljanje mo mina za porodaj. Bilo je pokusaja da se ovaj efekt iskoristi
tomim vozilom ukoliko koncentracije etanola u krvi vozaea kod preuranjenih porodaja, ali doza koja je potrebna dovolj
prelaze 80 mg/1 00 ml predstavlja krsenje zakona. no je velika da uzrokuje ocigledno pijanstvo majke. Ako se
Veza izmedu kon~entracije etanola u plazmi i njegovih beba rodi pre vremena uprkos etanolu, i ona moze biti intok
efekata veoma varira. Odredena koncentracija dovodi do sikovana po rodenju, u meri dovoljnoj da prouzrokuje oteza
znaeajnijih efekata kada je u porastu nego kad je stabilna iii no disanje. Taj postupak oeito ima ozbiljnih nedostataka.
u padu. Kod ljudi koji su naviknuti na pice, razvija se znatna Muskarci hronicni alkoholicari eesto su impotentni i
tolerancija tkiva, sto za rezultat ima cinjenicu da je potrebna pokazuju znakove feminizacije. To je povezano s poremece
viSa koncentracija etanola u plazmi da bi se proizveo odrede nom sintezom testikulamih steroida, a indukcija hepatickog
ni efekt (videti dalji tekst). U jednoj studiji ''jaka intoksika milcrozomnog etanolskog oksidativnog sistema (MEOS) do
cija" (procenjena na osnovu sklopa testova koji mere govor, vodi do poveeanja deaktivacije testosterona.
hod itd.) desila se kod 30% ispitanika pri koncentracijama
od 50 do 100 mg/l 00 ml, a kod 90% ispitanika pri koncentra Efektl etanola na jetru
ciji viSoj od 150 mg/I 00 ml. Do kome uglavnom dolazi kada Zajedno sa ote6enjima mozga, oste6enjajetre su najozbilj
se koncentracija etanola u plazmi krece oko 300 mg/lOO ml, nije dugotrajne posledice neumerene konzumacije etanola
a do smrti usled respiratome insuficijencije najverovatnije (vidi Lieber, 1995). U nizu efekata, pojacana akumulacija
ce doci pri koncentracijama od 400 do 500 mg/I 00 ml. masti (masna degeneracijajetre) napredovanjem vodi do he
Uz akutne efekte etanola na nervni sistem, hroniena pri patitisa (tj. zapaljenja jetre) i na kraju do nepovratne nekroze
mena takode uzrokuje ireverzibilne neurolo~ke efekte (videti i fibroze jetre. Skretanje portalnog krvotoka u okolini fibro
Chamess et aI., 1989). To mo~e biti rezultat samog etanola, zne jetre eesto dovodi do pojave prosirenja vena ujednjaku,
iii metabolita kao sto su acetaldehid i estri masnih kiselina. koje mogu iznenada proktvariti i dovesti do katastrofe. Pove
VeCinahronicnih alkoholicara pokazuje odredeni stepen de cana akumulacija masti u jetri desava se nakon sarno jedne
mencije koja je povezana sa poveeanjem mozdanih komora, velike doze etanola i kod pacova i kod ljudi. Taj mehanizam
sto se moze utvrditi tehnikama snimanja mozga. Mo~e doCi je kompleksan, a glavni su mu faktori, kako sledi:
i do degeneracije malog mozga i drugih specificnih moZda povecano oslobadanje masnih kiselina iz masnih tkiva,
nih podrucja, kao i do periferne neuropatije. Neke od ovih koje je rezultat pojaeanog stresa, koji dovodi do simpa
promena nisu uzrokovane samim etanolom, vec pratecim de tickog praZnjenja;
ficitom tiamina kojije uobieajen kod alkoholieara. otezana oksidacija masnih kiselina, zbog metaboliekog
Etanol znatno pojacava - ponekad i do opasnih granica opterecenja koje izaziva sam etanol.
- depresome efekte mnogih drugih lekova i drugih supstanci
Hronicna konzumacija etanola i mnogi drugi faktori prido
na CNS, ukljucujuCi benzodiazepine, antidepresive, antipsi
nose ostecenju jetre. ledna od njih je neuhranjenost, jer su
hoticne lekove i opijate.
alkoholieari u stanju da zadovolje vecinu svojih potreba za
kalorijama iz samog etanoIa, posto 300g etanola (ekvivalent
Efekti na druge sisteme jedne boce viskija), daje oko 2000kcal; medutim, suprotno
.. Glavni kardiovaskulami efekt etanolaje vazodilatacija u ko normalnoj ishrani, on ne snabdeva vitaminima, aminokiseli
zi, koja je centralnog porekla, i koja izaziva osecaj top line, nama i masnim kiselinama. Deficit tiamina je vazan faktor u
iako u stvari povecava njen gubitak. nastanku hronienog neuroloskog ostecenja (videti prethodni
Etanol povecava salivaciju i zeludaenu sekreciju. To je tekst). Promene ujetri koje se desavaju kod alkoholicara de
delom refleksni efekt, izazvan ukusom i nadraZajnim delova 10m su posledica hronicne neuhranjenosti, ali uglavnom su
njem etanola. Medutim, velika konzumacija zestokih pica iza rezultat toksicnosti etanola prema celijama, koja potpomaze
ziva direktno ostecenje zeludacne sluznice, uzrokujuci hronic zapaljenjske promene u jetri.
ni gastritis. To, kao i povecana sekrecija kiseline su faktori od Ukupna incidenca hronicnih bolesti jetre rezultat je ku
govomi za visoku stopu krvarenja iz ~eluca kod alkoholieara. mulativne konzumacije etanola tokom niza godina. Usled to
Etanol dovodi do velikog broja razlicitih endokrinih efe ga, celokupna konzumacija (izraZena kao glkg telesne tezine
kata. Nairne, on povecava sintezu steroidnih hormona nad dnevno, pomnozeno sa godinama konzumacije etanola) daje
bubrega stimulisanjem prednjeg reznja hipofize na sekreciju nam podatak za tacno predvidanje pojave ciroze. Povecanje
,04 adrenokortikotropnog hormona. Doduse, povecanje koncen koncentracije jetrinog enzima gama-glutamil transpeptidaze
...
raj efekat je daleko vise izrazen (>50% smanjenja) kod muskara Metabollzam etanola
ca sa visokim plazmatskim koncentracijama LDL-holesterola (vi Etanol se brzo resorbuje, pri cemu se znatna kolicina resorbu
deti Poglavlje 19) je iz zeluca. Veliki deo se uklanja zbog metabolizma prvog 605
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
prolaska kroz jetru. Metabolizam etanola u jetri pokazuje ti faktor nastanka osteeenja jetre zbog konzumacije etanola
kinetiku zasiCenja (videti Poglavlje 8) vee pri veoma niskim (videti Poglavlje 52). Meduprodukt metabolizmaje acetalde
koncentracijama etanola, tako da se procenat metabolisanog hid koji je reaktivan i toksiean, sto takode maze da doprine
etanola smanjuje kako se koncentracija koja dolazi do jetre se hepatotoksiel1osti etanola. Esterifikacija etauola s raznim
poveeava. Dakle, ako je resorpcija etanola brza, a koncentra masnim kiselinama takode se desava i u tkivima u manjem
cija u portnoj veni visoka, ve6ina etanola ee se naei u sistem obimu, pa ovi estri talcode mogu doprineti dugotrajnoj tok
skoj cirkulaciji, dok se kod spore resorpcije vee ina etanola siel1osti..
uklanja preko metabolizma prvog prolaska kroz jetru. To je Alkoholna dehidrogenaza je solubilan citoplazmatski
jedan od razloga zaSio unosenje etanola na prazan stomak enzim, vezan uglavnom za eelije jetre, koji vrsi oksidaci
stvara daleko veee farrnakoloske efekte. Etanol se brzo ras ju etanola istovremeno kada NAD+ prelazi u NADH (slika
poreduje u telesne teenosti, a procenat njegove redistribueije 42.6). Metabolizam etanola dovodi do pacta odnosa NAD+
uglavnom zavisi od dotoka krvi u pojediua tkiva, kao i kod i NADH, a to ima druge metabolieke posltldice (npr. pove
slabih anestetika (videti Poglavlje 35). eanje laktata i usporavanje ciklusa trikar~onskih kiselina).
Etanol se metabolise u proeentu od oko 90%, a 5-10% Ogranicenje metabolizma etanola koje nastl.fpa zbog ograni
izluCi se u nepromenjenom obliku putem izdahnutog vazdu eenog tempa NAD+regeneracije dovelo je ddpokuliaja da se
ha iii urma. Ovaj udeo nije farmakokinetieki znaeajan, ali pronade supstancija "tremjenja" koja bi funk\ionisala tako
nam daje osnovu za procenu koncentracija etanola u krvi iz 5tO bi regenerisala NAD+ iz NADH. Jedna ta~a supstancija
merenja daha iii urma. Koncentracija etanola u krvi i alveo je fruktoza, koja se redukuje enzimom koji koristi NADH.
lamom vazduhu, merena na kraju dubokog izdaha, relativno U velikim dozama, ona izaziva merljivo poveeanje brzine
je konstantna, tako da 80 mg/l 00 ml etanola u krvi proizvo metabolisanja etanola, ali nedovoljno da bi se dobio koristan
di 35 f.lg/100 ml u izdahu, sto nam daje osuovu za alkotest. efekt u smislu povratka u trezno stanje,
Koneentracije u urinu vise variraju, pa daju manje taenu me Obieno se zanemarive koticine etanola metaboliSu od
ru koneentracije u lcrvi. strane mikrozomnih oksidaza mesovite funkcije (Poglavlje
Metabolizam etanola skoro se u potpunosti odigrava u 8), ali se kod alkoholieara desava indukcija ovog sistema.
jetri, uglavnom putem sukcesivne oksidacije, prvo u acetal Etanol moze uticati ria metabolizam drugih lekova koji se
dehid, a zatim u siicetnu kiselinu (slika 42.6). Posto se eta metabolizuju istim sistemom (upr. fenobarbiton, varfarin
nol eesto konzumira u velikim kolieinama (u poredenju s i steroidi), izazivajuci u poeetku inhibiciju metabolizma
veeinom droga), s tim da 1-2 mola dnevno uopste ne Cini zbog kompeticije, nakon eega sledi poveeano metabolisanje
neuobieajenu koliCinu, on predstavlja znatno optereeenje koje je posledica enzimske indukcije.
za oksidativne sisteme jetre. Za oksidaciju 2 mola etanola Skoro say acetaldehid koji je nastao u jetri prelazi u ace
potrebno je oko 1,5 kg NAD+ kofaktora (nikotiu adenin di tat pod dejstvom aldehidne dehidrogenaze (stika 42.6), Obie
nukleotid). Raspoloziva kolieina NAD+ ogranieava stepeu no sarno mala koliCina acetaldehida odlazi izjetre, dovode6i
oksidacije etanola na oko 8 g na sat kod nonnalne odrasle do koncentracije acetaldehida u krvi od 20-50 f.lIDo1/1 nakon
osobe, nezavisno od koncentracije etanola (stika 42.7), zbog primene toksicne doze etanola kod ljudi. CirkuliSuei acetal
toga proces pokazuje saturacionu kinetiku (Poglavlje 8). To dehid obieno izaziva slabe iii nikakve efekte, ali koncentra
takode dovodi do konkurencije za raspolozive zalihe NAD+ cija moze postati mnogo veea pod odredenim okolnostima,
izmedu etanola i drugih metabolickih sup strata, sto moze bi pa moze proizvesti toksicne efekte. Ovo se desava ako dode
PRETEZNO,VANJETRE
Metabbllzam &tanola
od samog THC-a i verovatno doprinosi fannakoloskim'cfek hibitomi efekt na oslobadanje transmitera. Ovi celulami
tima. Uspostavljeno je nekoliko radioimunoloskih testova ti au veoma slieni efektima opijata. Receptori ?.a kanabinoide
za kanabionide, ali nedostaje im hemijska specifienost da bi u mozgu (CB I podtip) nalaze se u hipokampusu (gubitak pam
mogli napraviti razliku lzmedu THe-a i bezbr~i drugih ka cenja), malom mozgu snpslanciji nigri (motoma aktivnost),
nabinoida koji se nalaze UHirovim ekstraktima, kao i raznih u putevlmll. mczolimbiCkog dopamina (nagradi vanje). kao I II
metaholila koji nastaju in vivo, tako da analiza fannakoIos kOiteksu. Perifcrni receptor kanabinoida (CB I podtip) pokazu
ki aktivnog THe-a u bioloskim tecnostima jos predstavlja je 8a1110 oko 45% h0111010gnih aminokiselina sa CB! j lociran
problem. je uglavnom u limfnom sisten1U. Ovo je neocekivan nalaz, ali
bi 1110gao bitt odgovoran za inhibitollJe efektc fla imuno]os
ku funkciju koji se pojavljuju pri primeni kanabisa. Otkriee
FARMAKOlOSKI EFEKTI
specificnih kanabinoidnih receptora u mozgu prirodnoje do
NajvaZnije dejstvo THe-a ispoljava se CNS-u, izazivaju6i velo do potrdge za endogenim hemijskim posrednikom. i do
mesavinu halucinogenih i depresornih cfekata, zajedno s ra otkrica anandamida, amidnog derivata arahidonske kiseline
znim centralno posredovanim perifernim autonomnim efek (slika 42.8), koji, kada se ubrizga u mozak stvara kratkotraj
tima (vidi osvrt Dewey, 1986). ne efekte koji lice na efekte kanabinoida. Psihoioska uioga
NajvaZniji subjektivni efekti kod Ijudi sastoje se od: ovog endokanabinoidnog sistema u poslednje vremc privukla
ose6aja opustenosti i blagostanja, slienog efektima etano je dosta paZnje (Piomelli et aL. 2000). Periferni CEl-receptor
la, ali bez propratne agresivnosti; pokazuje farmakolosku speciticnost razliCitu od CB l-recepto
ose6aja izostrenosti cula., sa zvukovima i slikama koje se ra, ali zasad se veoma malo zna 0 njegovoj funkciji. Sinteti
'cine intenzivnijim i fantasticnim. sani su agonist1 i antagonisti specifieni za svaki podtip ovih
Ovi efektl su slieni, ali eesto manje izrazeni od onih koje receptora (pertweei, 1997). Potentni antagonist CBt-recepto
stvaraju halucinogene (psihotomimetske) droge kao ~to je ra, SR 14 J716A, stvara efekte suprotne efektima kanabinoid
LSD (dietilamid lizerginske kiseline; videti Poglavlje 41). nih agonista, naroeito poveeanjem lokomotome aktivnosti,
Ispitanici govore da im vreme prolazi Izrazito spor~. Oseca poboljsanjem kratkotrajnog pamcenja, kao i povecanim oslo
ji napetosti i paranoidne iluzije koje se testo deSavaju kod badanjem transmitera u perifernim tkivima, Mo podrazumeva
LSD-a, retko se dozivljavaju nakon upotrebe kanabisa. toni(';ku aktivaciju CBI-receptora u fizioloskim uslovima.
Centralni efekti koji se mogu direktno izmeriti tokom Efekti kana~isa na intraokularni pritisak, bronhijalni
studija na ljudima i zivotinjama su: glatki millie, percepciju bola i refleks povraeanja imaju po
tencijalnu terapijsku vrednost,a odredeni kanabinoidni deri
otezano kratkotrajno pameenje i ueenje lakih zadataka
vati, npr. nabilon, razvijeni su u terapijske svrhe. lzrazeni
- subjektivni osecaj samopouzdanja i velike kreativnosti
centralni efekti koje stvaraju ove supstance ukljueuju6i i
ne odraZavaju so na krajnji rezultat;
osobine koje bi mogle stvoriti zavisnost (videti dalji tekst),
oteZana motorna koordinacija (npr. pri voznji);
ogranieavaju njihovu korist. Posto imamo malo dokaza za
katalepsija zadrzavanje nepomicnih neprirodnih polo,
podtipove CI\ - receptora - koji bi mogH ponuditi mogue
zaja tela;
nost razvijal~ia liganda sa sdektivnijim centralnim efektima
analgezija;
razvoj lekova na ovom polju trenutno je na mrtvoj tacki.
antiemeticko delovanje;
povecan apetit.
10
Abood M E, Martin B R 1992 Neurobiology of marijuana abuse. Trends Maldonado R, SlIiardi A, Valverde 0, Samad T A, Roques B P, Borelli E
Pharmacal Sci 13: 201-2(16 1997 Absence of opiate rewarding effects in miee lacking dopamine D.
Balfour D .J K, Fagerstrom K 0 J 9W; Pharmacology of nicotine and its receptors. Nature 38l'.: 586-5119 (Kameenje tra/1Sgenih zivolinja da hi
l1urrap.cutk u,,, :n smoking cessation and llcumdegenerativc disorder,. se I'okazailllliOl!d dopaminskih re('(:plOra U sV0.lstvima opiima da izazo
Pharmaeol Tllcr 72: 51-b I (Pregled/imnakoiogiJl'l1ikotina i pogodl1oS/ vu ef'ekr nag/,otiillIJlYQ)
I1IC!.!(IVe primellL' 8upslttudonoj /erapijl) Mottram D 19~8 Drugs in spOIt. E & F N Spon, London
Benowitz N L 1993 J\icotine replacement th\lrllPY. Drugs 45: 157-J7() Ncsllel' E J 200 i 11 Molecular basis of long-Ienn pla.~ticily underlying addic
BenOWitz N L 1996 Pbanllacology of nicotim': fiddiclion and therapeutics. tion. Nat RevlScurosci 2: 119- J28 (])obol'pregledni (Hanak kojifokusi
Annu Rev Pharmacol36: 597-613 (Pl'eglednj c/analcop.!leg tipa, uklju ra n(l dugotrqjne pnimene ekrl'resije gena u"vled razvoja zavi~nasf[)
cu}uCl injormacije 0 potencijalnim lerapijskim primenama nikotina. Nestler E J 2001b Genes and addiction. Nat Genet 26: 277-281 (Rellijski clo
o,fim za prekid puienja) nak () ranijim i tekutim naporima do se identifikuju geni koji 1111 vezani
British Medical A!lSociatioll (Morgan D R, Ashton C (eds)) 1997 TIlerapeu sa OVOII! pojavom)
tic uses ofcannabis. Harwood Medical. Amsterdam (izveSlaj 0 pOlenci O'Brien C P 1997 A range of research-based pharmacotherapies for addictioll.
jalnim klinickim primenama kanabisa, koji.le doveo do zapocityanja Science 278: 66-70 (Koristan pregied/amlakaloskih pristupa terapijl)
formalnih klinickih ispitivanja) Pertwee R-G 1997 Pharmarology of cannabinoid CB I and (]'B, receptors,
Charnel,. M E, Simon R P. Greenberg D A 1989 Ethanol and the nervous Phmnacoi Ther 74: 129-180 (lscrpan preg/ed lNojstava Manabinoidnih
sYj,1em. N Eng! J Med 32!: 442-454 receptora i njihovillliganda}
Dewey W L 1986 Cannabinoid pharmacology. Phannacol Rev 38: 151-178 Peto R. Lopez A D, Bureham ], Thun M, Heath C, DoH R 19% Mortality
Friedman L, Fleming N F, Robett~ D FI, Hyman S E 1996 Source book of from smoking worldwide. Br Moo Bull 52: 12-21.
substance ab\lse and addictiol1. Williams & Wilkins, Baltimore, MD Peto R, Chen Z-M, Boreham J 1999 Tobacco-tile growing cpidtlIDic. Nat
(Koristan izvor podataka) Moo 3: 15-17 \'
Groenbaek M et aI. 1994 Influence of sex, age, body mass index and smok Picciotto M R. ZoU M, Rimondinj R et at 1998 Aeetylcholine receptors
ing on alcohol intake and mortality. Br Med J 308: 302-306 (Velika dan containing the Pz subunit are involved in the reinforcing properties of
sica studija koja polr.az:uje smaryenje morlalitela !aled koroname bolesti niootinc Nature 391: 173-177 (Pakazuje da knock-out mievi bez gena
potde umerenog, a povet!:o.nje pasle veceg konzumiranjo alIwhola) za fJ,-podjedinicu nikati'flSfwg holinergickog receptora, kaju el<sprimira
Hyman S E, Malenka R C 2001 Addiction and the brain: the neurobiology ju mezolimbicki neuron;' dovodi do gubitka normalnog ",fekJa nagratfi
of compulsiDn and its persistenee. Nat Rev Neurosci 2: 695-705 (Pri vanja i samoprimene Ifikot/na)
Iwzuje dugotrajne promene u mozgu izazvane pojavom zavisnosti, uz Piomelli D, Giffrida A. Calignano F. de Foseea R 2000 The endocannabi
nag/mak na po/utrajrre promene ekspresije gena) noid system as a target for therapeutic drugs. Trends Pbarmacol Sci
Iversen LL, Snyder S H 2000 The science of marijuana. Oxford University 21: 218-224.
Press, New York (Kralak udibenik kaii opillUje sve aspekte kanabilla) Royal College of Physicians Reports 1971, 1977 Smoking or health. Pitman
Jones S, Sudweeks S, Yakel J L 1999 Nicotini<: receptors in the brain: COI' Medical, Tunbridge Wells
relating physiology l;Vith fil.Qolion, Trends Neul'Osci 22: 555-561 Shuckit M A 1995 Drug and alcohol abuse. Plenum Medical, New York
Keung W.M, Vallee B L 1993 Daidzin and daidzein suppress free-choice Spanagel & Weiss 1999 The dopamine byopthesis of reward: past and cur
ethanol intake by Syrian gulden hanlsters. Proc Nat! Acad Sci USA 90: rent research. Trends Neurosci 22: 521-527 (Ukralko prikazuje dokaze
10008--10012 za aktivaciju mezolimhiCklh dopaminergickih puleva kao/akrora 11 raz
Koob-g F 1996 Drug addiction: the yin and yang of hedonic homeostasis. wiiu tavisnosll)
Neuron 16: 893-896 Tabakoff B, Hoffman P L 1996 Alcohol addiction: an enigma among us.
Lieber C S 1995 Medical disorders of alcoholism. N Engl J Med 333: 1058 Neuron 16: 909-912 (PregJed dej.vlava alkohola /Ul celularnam i mole
1065 (Pregled koji lie fokusira no oSleceflie jetre izazvano elanolom u kufskom nivou - zanemarile smeian naslov)
odnosu na metabolizam elanola) Tanaka F, Shiratori Y, Yokusuka 0, Imazeki P, Tsukada Y, Ornata M 1997
Lister R G, Nutt D J 1987 Is Ro 15-4513 a spccific alcohol antagonist? Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behav
Trends Neurosci 6: 223-225 iour and alcoholic liver disease in Japanese men. Alcohol CJin Exp
Little H J 1991 Mechanisms that may 11nderIie the behavioural effects of Res 21: 596--601 (Opisuje polimorJizam gena za afdehldnu i alkoholnu
etilanol. Prog Neul'Obiol36: 171-194 dehidrogenaZ1/, i ifekte togel na pona,vanje u vezi sa konzumiranjem
Lovingcr D M 1997 Alcohols and neurotransmitters-gated ion channels: alkoho/a) .
past present and future. Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol 356: ZenJig G, Fabisch K, Fabisch H 1997 Pharmacotherapy of alcohol depend
267--282 (Pregledni (!lanak koj! dolcazuje do efekti alkohola zaville od ence. Trends Pharmacal Sci 18: 229-231 (Kratak pregledfarmakotera
interakcije sa lIinaptickimjonsklm kanalima) pije alkohofizma)
611
Lokalni anestetici
Pregled 612
I stetici, razliciti antiepilepticki lekovi (videti Poglavlje39) i
i .~mtiaritmijski lekovi I grupe (videti PoglavlJe 17). .
Lokalni anestetici 612
\\
2 grope koji se kOl:iste u kliniekim uslovima su lokalni ane- zicki zatvaraju transmembransku. porn i dolazi do interakcije
L.okalni anestetlci
Estar-
-s1<;a jJi Boeni lanac
Aromaticn! region
amldoa bazne aminogrupe
veza
.Prokain
Kokain
Dibukain
(cinhokain)
Lidokaln
(1I9nokaln)
sa reziduama S6 transmembranskog heliksa (videti Strichartz mali) i obmuto. Razlog za ovo je ~to jedinjenje mora da prode kroz
and Ritchie, 1987; Hille, 1992; Ragsdale et aI., 1994). nervni omota/: i aksonsku membranu da bi dospelo do unutraSnjeg
kraja natrijumskog kanala (gde se nalazi meslo vezivanja lokalnog
.... Aktivnost lokalnog anestetika veoma zavisi od pH, a poja/:ava anestetika). Poto membrana ne propu~tajonizovanu formu, prodi
ranje je veoma slabo u kiseloj sredini. Kada se jednom nade u unu- ~~"""""'~--{cj
POGLAVWE4: NERVNJ SISTEM
B B
J
. BW Otvoren kanal
traSnjosti aksona, jonizovana forma molelcula lokalnog anestetika takode relativno rezistentni. Razlika U osetljivosti medu raz
je ta koja se vezuje za kanal (slika 43.2). Ova pH-zavisnost mo;!e ~"IT8rtrm'neiVnlntvr~knima;"iako se lako meri u eksperimen
bitiklinicki znacajl1a, posto BU tkiva pod upalom Cesto kisela i zbog
toga u izvesnoj meri rezistentna na lokalne anestetike. talnim uslovima, nije od velikog znacaja.u praksi i retko je
Dalja analiza aktivnosti lokalnih anestetika (videti Strichartz and
mogu6e blokirati osecaj za boI, ada se neutice na druge mo
Ritchie, 1987) pokazala je da veliki bro] lekova pokazuje svojstvo dalitete i izbegne lokalna paraliza.
blokade natrijumskih kanala koja zaviai od upotrebe ("use-depen
dent block"), kao i da u izvesnoj meri uticu na mehanizam otva
ranja kanala. Zavisnost od upotrebe znaC} da sto je vi~e kanala
otvoreno, to je blokada jaea. Ovo je izraZena karakteristika delo
vanja velikog broja antiaritmijskih lekova klase 1 (poglavlje 17) i
antiepileptiekih lekova (Poglavlje 39); ona se javija zbog toga sto
molekul-blokator ulazi u kanal mnogo brZe kad je kanal otvoren
nego kad je on zatvoren. Kod kvatememih lokalnih anestetika koji DelovanJe lokalnlh anestetika (LA)
deluju iz unutrasnjosti membrane, kanaIl moraju pro6i nekoliko d
klusa kroz stanje aktivacije (otvoren kanal), pre nego Sto dode do LA blokiraju razvoJ akcionog potencijala tako sto blokiraju
efekta blokade. Kod tercijernih lokalnih anestetika, radi poredenja, r:ii~ltl1Ymmrcmi1i::rr}jq~~~>#~~$~~~'~~~~~~t~(~~;~,~~~?s;J.;~J~~:j~
blokada moZe da se razvije Oak i ako kanali nisu otvoreni, a mole
kul-blokator (bez naboja) verovatno ulazi u kanal iii direktno iz LA su .!..mfifllni molekuli, sa hldrofobnom aromaticnom
membranske faze iii kroz otvorene vratniee (slika 43.2). Relativna grupom i baznom aminskom grupom.
vamost ove dva puta blokade - hidrofobni put preko membrane i LA verovatno deluju u svojo] J<atjonskoj for'!li, ali ve6ina
hidrofilni put preko unutranjeg otvora kanala - varira u zavisnosti dospeva do mesta delovanja tako sto prolazi kroz ner
od ras~orljivosti leka u lipidima, a u skladu sa tim variraj,,~tepen vnl omotac I membranu aksona UJJ~~!5.u;
zavisnosti od upotrebe. '2j~"k
zbog toga onl moraju da.!>.!d!lIJ slabe b~
Kao slo je navedeno u Poglavlju 4, kanal moze da bude u tri funk
ciollalna stanja: mirovanju, aklivaciji (otvoren kanal) i inaktivaciji. Veliki broj LA su zavisni od upotrebe (dublna blokade ra
Veliki broj lokalnih anestetika se najjace vezuje za kanal u stanju ste sa frekvencijom akoionog potencljala). Ovo se desa
inaktivacije. Shodllo tome, za neki odredeni membranski potenci vajer:
jal ravnoteZa izmedu stanja mirovanja i inakrivacije kanala, u prisu - molekuli anestetlka brZe dObiJu mogu6nost prlstupa ka
stvu anestetika, bice pomerena u korist stanja inakrivacije, a ovaj nalu ako je on otvoren;
fakwr doprinosi ukupnom efektu blokade. ProJazak serije akcionih - molekuU anastetika Imaju ve6i afinitet prema inaktivi
poteneijala pokrece kanale da produ kroz eiklus akrivacije i inak ranom kanalu nego prema kanalu koji je u stanju ml
tivacije. U oba ova stanja dolazi do lak~eg vezivanja molekula 10 rovanja
kaillog anestetika nego u stanju mirovanja; dakle, oba mehanizma
doprinose zavisnosti od upotrebe. Zavisnost od upotrebe je uglavnom vaZna u pogladu an
tiaritmljskih i antiepileptickih efakata blokatora natrljum
sklh kanala.
Lokalni anestetici blokiraju provodljivost u nervnim vlakni
LA blokiraju provodUivost sledecim radom: mali mljelinlzo
ma malog precnika bolje nego u velikim vlalmima. Posto
van! aksonl, nemiJelinizovani aksoni, valikl mijelinizovani
nociceptivne impulse prenose vlakna Ail i C, ose6aj bola se akson!. Dakle, !!,Oclceptlvna i simpaticka transmlslJa prve
blokira bolje nego drugi senzomi modaliteti (dodit, propri podlezu blokadi.
ocepcija, itd.). ,MQt;Q,mi~,.sl.l.c:velikQg,,-precnilq.!.,.Jl!tH~U
Tabela 43.1 Osoblne lokalnih anestetika
Lokalni anestetici, kao 8tO i '1iihov naziv govori, uglavnom mir i tremor, a subjektivni efekti su u rasponu od konfuzije
se koriste da izazovu lokalni blok nerva. U koncentracijama do ekstremnih psihomotornih poremecaja. Tremor se moze
koje su suvise niske da bi izazvalc blokadu nerva, oni mogu progredirati do pravih konvu1zija, a dalje povecanje doze iza
da izazovu supresiju spontanog praznjenja sellzomih neuro ziva depresiju eNS. Najveca opasnost po zivot proizilazi iz
na, za sta se veruje da snosi odgovornost za neuropatski bol depresije disanja u ovoj fazi. Iedini 10ka1ni anestetik sa izra
(videti Poglav1je 40). U fazi ispitivanja u pogledu oralne pri zito razlicitim efektima na eNS je kokain (videti Poglavlje
mene kao analgetika za ovu vrstu bola trenutno su dva antia 41), koji izaziva euforiju u dozama koje su mnogo m8'1je
ritmijska leka - tokainid i meksiletin (Pog1avlje 17). od onih koje izazivaju druge promene na eNS. Ovo se od
Pregled karakteristika pojedinih lokalnih anestetika dat nosi i na specificno dejstvo na preuzimanje monoamina, 8tO
je u tabeli 43.1. predstavlja efekt koji nije karakteristican za druge lokalne
anestetike. Prokain je narocito sklon da izaziva nezeljene
Nezeljeni efekti centralne efekte i u klinickoj praksi je zamenjen agensima
Glavni nezeljeni efekti lokalnih anestetika ogledaju _~.~_.!L. kao 8tO su lidokain i prilokain, ciji su nezeljeni efekti izra
...."~:~!~ll:l,~g~ ..~~0',!!2.m. ~i~J~l1,l9'<,(~~1.L~~!4!2~~S,~':!~~.~~ zeni u mnogo manjoj meri. lspitivanja bupivakaina (tabela
. si~!~m1J}?n~, Er.~~~,t1"::v.!Jlju g,!aynLi2:\'9Ir~z*a~od~Ji~0~e 43.1), lokalnog anestetika sa dugotrajnim dejstvom koji ima
klinickeprimene,Secina lokalnih anestetika izaziva mesavi siroku primenu, a pripremljen je kao racemska sme8a dva
nu stimulacije i depresije eNS, 8tO cesto ima za rezultat ne- opticka izomera, pokazala su da njegove efekt~ na eNS i 615
POGLAVLJE4:,NERVNr SISTEM
Tabela 43.2 Metode aplikacije, primena i nazaljeni efekti lokalnih anestetika (LA)
Epiduralna LA se ubrizgava u epiduralni prostor, Uglavnom Nezeljeni efekti slieni kao kod
anestezija b blokira spinalni koren lidokain, spinalne anestezije, ali je
Korisli se kao i spinalna anestezija; bupivakain verovatnoCa za njihovu pojavu
takode kod be.zbolnog porot'faja manja jer je longitudinalno sirenje
smanjeno
Uobicajena je postoperativna retencija urina
a Povrsinska anestezija ne deluje dobro na kozi, iako su za primenu na kozi prolzvedene nekrlstalne mesavine lidokaina i prilokaina
(eutekticka mesavina lokalnlh anestetika iii EM LA). Ove mesavine izazivaju potpunu anesleziju za oko 1 sat
b Intratekalna iii epiduralna aplikaciJa LA u kombinaciji sa opijatom (videli Poglavlje 40) ima za rezultat eflkasniju analgeziju nego kad sa
koristi samo opijat Potrebna je vrlo mala koncenlracija LA, kola nije dovoljna da izazove znacajniji gubitak osetljivosli iii druga neze-
Ijena dejstva, Mehanizam ovog slnergistlckog dejstva nije poznat, ali se procedura pokazala delotvornom u terapiji bola.
,'-----------------------------------------------------------------------
ke) kako bi meso bilo bezhedno za upotrebu. Ipak, slucajevi trova Taj deo ITX iii STX molekula ulazi u kanal, dok ostatak molekula
I~a tetrodotoksinom su dosta cesti. Istorijski zapis! sa dugotrajnih blokira njegov spoljasnji otvor. Nasuprot lokalnim anesteticima, ne
prekomorskih putovanja cesto sadr~e podatke 0 napadima slabosti, dolazi do interakcije izmedu mehanizma otvaranja kanabl i bloka
koja je preLaziia u potpunu pamlizu i zavrsavala se smrcu, a hila je de TTX iii STX - njihovo vezivanje i odvajanje BU nezavisni od
posledica konzumiranja ribe-balona. toga da Ii je kanal otvoren iii zatvoren. Neki voltaZnl natrijumski
Saksitoksin (STX) produkuje mikroorganizam iz mora, koji pone kanali su neosetljivi na ITX,.narocito kanali sl'canog miliica i noci
kad proliferise u velikom hroju i cak oboji more ,- fenomen "crvene ceptivni pClifemi senzomi neuroni. Ovi drug! au interesantni kao
plime". U tom periodu morski Ijuskari mogu akumulirati toksin i moguCa meta novih analgetika (Poglavlje 40).
postati otwvni za !jude. TTX i STX nisu pogodni za klinilSku upotrebu kao lokalni llnesteti
Ovi toksini, za razliku od uobicajenih lokalnih anestetika, deluju is ci, po~to je njihovo dobijanje iz prirodnog egzoticnog izvora vrlo
kljucivo sa spoljne strane membrane. Oba su kompleksni molekuli, skupo, a sposobnost prodora u tkivaje slaba zbog male rastvorljivo
a nose pozitivno naelektrisan gvanidinijwnski ostatak. Jon gvandi stl u mastima. Ipak, nj ihov znacaj j e veliki u eksperimentalne svrhe
nijuma ima sposobnost da prodire u volta~ne natrijumske kanale. izolacija i kloniranje natrijumskih kanala (Poglavlje 4). 617
--------,j
POGLAVlJE:4:NERVNISISTEM
SUPSTANCE KOJE UTiCU NA MEHANIZAM inhibirll.ju inaktivaciju, tako cia ne dolazi do Z8tvaranja kanala ako
membrana oSlane depolarisana. Membrana tako postaje hipereksci
OTVARANJA NATRIJUMSKIH KANALA tabUIla, a akcioni porenci.jal se produZava. U jlOeetku se javljaju
spontana prdnjenja, ali 6elija postaje stalno depolarisana i nepod
'" Poznato je da razlicite supstance, uglavnom kompleksi i sloZe ra~ljiva. Sve ove supstance deluju na STce, stvaraju6i ekstrasistole
ni molekuli, modiflkuju mehanizam otvara1\ja natrijumskih kanala i druge aritmije, Bve do fibrilacije; takooe dovode do spontanih pra
tako sto poveeavaju verovatnocu otvaranja kanala (Hille, 1992). mjenja u nervima imi~i6ima, iZl;lZivajuci trzaje i konvulzije. Vrlo
Ovde spadaju Tazliciti toksini, uglavnom iz koze itabe (npr. batraho visok stepen rastvorljivosti ovih supstanci u mastima (npr. DDT)
toksin), skorpiona iii otrov morske sase, biljni alkaloidi kao sto je Clini ih efikasnim insekticidima, jer se oni brzo apsorbuju kroz po
veratridin i insekticidi kao sto su DDT i piretrini. Oni olaksavaju vrllni sloj (npr.. kutikula). Lekovi ove-grupe korisni su u eksperi
aktiviranje natrijumskog kanala, tako da se on otvara pri normal mentima za proulSavanje natrijumskih kana la, ali nemaju klinicku
nom mirovnom membranskom potencijalu; ove supstance tako(1e primenu.
!
REF~R~NC~ I DODATNA LlTERATURA I
Hille B 1992 Ionic channels of excitable membranes. Smauer, ~~erland. Strichartz G R, Ritchie J M 1987 The aetion of local anaesthetics on
MA (Odlielln, jasno pisan udZbenik za one Iwji zele vise oC("Qsnovnih ion channelS of excitable tissues. In: Strichartz G R (cd) Local ana
podataka) esthetics. Handbook of experimental pharmacology. Springer-Verlag,
Ragsdale DR, McPhee J C, Scheuer T, CatteraU W A 1994 Molecul~ deter Berlin, vol. 81, pp. 21-52 (Odlican pregled dejstava lokalnih aneste
minants of stale-dependent block of sodium channels by local anesthet tika - astali cianci u !stom volumenu pokrivaju u vecoj mer! klinieke
ics. Science 265: 1724-1728 (Korj,yeenje usmerenih mutaclja natrljum aspekte)
skog kanala da bi se pokazalo da se lokami anestetici vezuju za ostatke
u S6 transmembranskom domen:u)
8
Osnovni principi
hemioterapije
U danasnje vreme, tennin hemioterapija cesto se selektivno kori Vrlo je tesko napraviti razliku izmedu saprofita koji egzistiraju
sti da oznaci terapiju kancera, a ne oboljenja izazvanih parazitima. u organizmu coveka bez izazivanja oboljenja i patogenih mikroor
U ovom uvadnam poglavlju, mi sma se pridrZavali originalnog zna ganizama koji izazivaju ove bolesti, posto je sada jasno da mnogi
cenja, ali sma prosirili tennin da bismo pokrili i hemioterapiju kan takozvani saprofiti mogu da izazovu oboljenje kod imunokompro
,20 cera, posto slicni mehanizmi magu biti ukljuceni. mitovanih oBoba.
uaplite nisu celije u pravom smislu te reci, posto nemaju sop zida,ocprema unutrasnjosti celije, nala:;>;i
stven biohemijski aparat za stvaranje energije, iIi za bila ka hl1Jlj{J~sliena membrani eukariota, sastavljena od proteina
kvu sintezu. Vimsi moraju da koriste metabolicke procese i dvosloja fosfolipida. Plazmatska membrana bakterijacne:,
celija domacina i zbog toga predstavljaju poseban problem suddi sterole i to je verovatno raz]og razlicitog prodora he
u koriscenju hemioterapije. m~jskih Hupstanci .kroz ovu membrunu. Ona funkcionisc kao
Posebna kategorija au kancerske 6elijc - celije d0111a6i polupropustJjiva membrana sa specifienim transportnim me
na koje postaju maligne, tj. izbegavaju regulatorne procese hanizl110m ZJl razlicite hranljive sast~ike. Funkcija zida bak
koji kontroli~u normalne celije. Kancerska 6elija moze da terijske celije je da pomaze plazmatskoj membrani \lodna
se shvati j kao specijalni vid "strane" iIi "parazitske" celije, vanju unutrasnjeg osmotskog pritiska bakterijske celije koji
ali je mnogo slienija zdravoj celiji doma6ina od parazitskih iznosi oko 5 atmosfera kod Gram-negativnih bakterija, i oko
6elija koje izazivaju infektivne bolesti i koje su vee opisane. 120 atmosfera kod Gram-pozitivnih bakterija: Plazmatska
Zbog to#a je u terapiji malignih oboljenja izuzetan problem membrana i celijski zid, zajedno, predstavljaju omotac bak
posti6i/selektivnu toksicnost samo za maligne celije. terijske celije.
DOZyolite dasada utvrdimo razlike izmedu naseg organ i Do plazmatske membrane nalazi se .c;~, Kao i
zma i pJr~ita koji su uzrok oboljenja i razmotrimo koliko kod eukariotskih 6elija, citoplazma se sastoji od rastvorlji
se te razlike mogu iskoristiti za hemioterapiju. vih proteina (od kojih najveci broj ima funkciju eoz1ma),
Prakti~no, svi zivi organizmi, bilo da su domacini iIi ribozoma koji sudeluju u sintezi proteina, malih molekula
paraziti, imaju sliean osnovni model: DNK. (sa izuzetkom intermedijarnih proizvoda, zoacajnih za metabolizam celije
RNK virusa), a i neld biohemijski procesi zajednicki su za i svih neorganskih jona. Me{iutim, bakterijska celija, za raz
vecinu, verovatno i za sve organizme. Otkrice lekova koji liku od eukariotske, !I.e sa!i,;i!.~ umesto toga, genetski
deluju na parazite, a ne deluju na domacina (coveka), pod materijai, u obliku jednog hromozorna koji sadrZi sve genet
razumeva razumevanje kvantitativnih i kvalitativnih razlika ske informacije celije, nalazi se u citoplazmi bez uobicajene
imedu ove dye vrste. jedarne membrane. Druga razlika u odnosu na eukariotsku
Bakterije prouzrokuju veei broj infekcija od drugih para celiju je ~~q.?.et!!.!E!~,2V.2~ tako da se energija stvara
zita, pa hajde da pocnemo sa bakterijskom 6eJijom i zapita u plazmatskoj membriUii. ...
.mo se ~ta ta celija mora da radi da bi rasla i razn1llozavala Ovo su osnovni struktumi elementi jedne op~te bakterij
se, Na slid 44.1 prikazanje uproscen dijagram glavnih struk ske celije. Izvesne bakterije sadrZe dodatne komponente kao
turnih elemenata i funkcije "opste" bakterijske celije. Celiju sto je kapsula Viii jedna iii vise flagela. Medutim, jedina
okruzuje Wii.@;J. ;id. /:coji sadrzi specifienu stmkturu - pep
Tennini Gram-pozitivan i Gram-negativan zasnovani 8U na razlici
tidoglikan, zajednicki stmktumi sastojak zida svih bakterij tom reagovanju celija u prisustvu specificne kombinacije boja. Vise
skih celija, izuzev mikoplazme. Peptidoglikan je specific an detaJja 0 razlikama izmedu Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bak
za prokariote i nema parnjaka kod eukariota. Do celijskog terija dato je 11 Poglavlju 45.
II-UDP
Pi
A
!
j3-Laktamski antlblotlci,
npr. penicillnl,
cefalosporini,
monobaktamll
karbapenemi
Slika 44.3 Shamatski prikaz bioslnteze peptidoglikana u bakterijskoj celijl (npr. Staphylococcus aureus) sa naznace
nim mest/ma delovanja pojedinih antibiotika. Hidrofilni disaharid-pantapapt!d prenosi se kroz lipidnu 6elijsku membranu ve
zan za veliki lipid (C 5s lipid) prako pirofosftanog mosta (-P-P~). Na spoljanjoJ stran!, ova tvaravina sa pomo6u enzimska reakciJa
vezuje za .akceptor" (rastu6i sloj peptidoglikana). Flnalna reakcija je transpeptidacija u kojaj se slobodan kraj (gIY)5Ianca vezuJe
za peptidni boen! lanae M na akceptoru i istovremeno Se gub! terminalna amlnokiselina (alanln). Lipid sa regenerise gubljanjem
fosfatna grupe (Pi) i funkcionie opet kao prenosilac. (M, N-acetilmuraminska klselina; G, N~acetilglukozamjn).
Sinteza proteina . Na sintezu nukleinskih kiseUna moguee je delovati na
Sinteza protein a odigrava sc na nivou struktura: ribozomi pet razlicitih nacioa:
- citoplaz.matski l1Ukleoproteini. Ribozomi eukariota razliku
ju se od ribozoma prokariota. Ova razlika obezbeduje selek inhibicijom sinteze nuk1eotida
tivnost antimikrobnog dejs(va pqjedinih antibiotika. Bakte promenom sparivanja baza u matrici
rijski ribozomi se sastojo od 50S subjedinice i 30&.subjedini inhibicijom DNK iii RNK polimeraze
ce (slUm 44.4), dole so ribozomi coUja sisara sastoje od 60S inhibicijom DNK giraze
subjedinice i 40S subjedinice. U 8i11tezi peptida ucestvuju i direktnim dejstvom na DNK
drugi sastojci celija: informaciona RNK (iRNK) koja stvara
matricu za sintczu protein a, i transportna RNK (tRNK) koja Inhlbicljo slnteze nukleotldo
donos! pojcdinc aminokiseline iz citoplazme do ribozoma. Ovaj efek! more da se ispolji na reakcijama koje se odvijaju
Na ribozomu se nalaze tri vezna mesta za tRNK (mesto A, u ranijoj fazi metaolickog puta. Primeri lekova koji deluju
Zatimse 50S subjedinica vezujeza 308 subjedinicu, stva Ovo dejstvo imaju ldeovi koji se ugraduju u DNK. Primer su
rajue! 70S' subjedinicu ribozoma, koja se kreee duz iRNK akridini (proflavin.. Ilkriflavin) koji se primenjuju lokalno,
tako da kodoni" iRNK sukcesivno prolaze ribozomom od A kao antiseptic!. Akridin udvostrucuje razmak izmedu bliskih
mesta do P mesta (slika 44.4). parova baza i prouzrokuje mutacije sa ~kama u ocitavanju
Pojednostavljena verzija sinteze protein a u bakteriji pri kodona i ugradnjom pogre~nih aminokiselina u protein (fra
kazana je na slici 44.3. Antibiotici mogu delovati na bilo meshlftmutations) (s1. 44.8), dok izvesni purinski i pirimidin
koji stupanj sinteze proteina (~lika 44.4 i Poglavlje 45). ski analozi dovode do grelaka u sparivanju nukleotida.
Kompetlcija sa tRNK za
A mesto, npr. tetraclkllnli
selektlvnost dejstva,
pretezno selektlvnlm
preuzlmanJem aktlvnlm
transportom u
prokarlotsku cellju.
Poremeeaj vej1!e
.kodon:antlkodon vodl
pogrefmom o61tavanJu
. poruke, npr.
amlnogllkozldl,
amlkac\n
Inhlb/clja
translokaclje, npr.
eritromlcln (tako<le I
spektlnomlcin I
fUj1!idinska KIRlmmu.
Slika 44.4 Shematski prikaj1! sinteze proteina u bakteriji. Obel~zena su mesta na k()jima antibiotlcl InhibiAu ovu
slntezu
/Hromoz,om
Celijski :tiel
--Izuvijani
hromozom
c "'-I
Deoksiriboza
Fosfat
RNK polimeraze, koji deluju na taj nacin ~to se vezuju za gram, upotrebljen da bi sa prikazala bakterijska 6alija j
taj enzim kod prokariota, ali ne i kod eukariota, ukljucuju hromozom (npr. Escherichia co/t).Zapazite daje hromo
rifamicin i rifampicin, koji su posebno aktivni protiv Myco zorn E. coli dutine od 1300 mm I da je u okruzenju 6eliJe
bacterium tuberculosis (Poglavlje 45). Aciklovir (analog veliclne 2 JJm x 1 JJm; ovo priblizno odgovara pakovanju
gvanina) fosforili~e se u celiji koja je inficirana herpes vi oko RNK jezgra, a zatim, C dodatno krupnlje nsmotsni
rusom. lnicijalna fosforilizacija obavlja se pod uticajem ki pomo6u DNK giraze (topoizomeraze II). Hinolonl I drug!
naze specificne za virus, tako da se stvara aciklovir trifosfat antibiotici uticu ns delovanje ovog enzima (Ivlodifikovano
koji deluje inhibitomo na DNK polimerazu herpesvirusa iz: Smith J T. 1985 In: Greenwood D, OGrady F (eds)
(zidovudin, didanozin) fosforilisu se pod dejstvom celij razlikuje od enzima sisara. lzvesni citostatici, kao npr. dok
skih enzima u formu trifosfata i stupaju u kompeticiju sa sorubicin (str. 703) deluju na topoizomerazu II sisara.
Citarabin (citozin arabinozid) primenjuje se u terapiji stojcima DNK i na taj naCin sprecavaju replikac~ju. Lekovi
malignih tumora (Poglavlje 50). Njegov trifosfatni derivat sa ovakvim dejstvom koriste se iskljutivo za terapiju ma
je snazan inhibitor DNK polimeraze u celijama sisara. Fo lignih tumora. Ovoj grupi lekova pripadaju derivati bojnih
skarnet inhibise virusnu RNK polimerazu vezujuci se za otrova p/ikavaca i nitrozour~ie (Poglavlje 50). Mitomicin
daokslribonukleozid . ___
trlfosfat (l ~ \
,~,,...A{!.s
...:~~"
k
~~~
pe. Zatim dolazi do kondenzacije
odvajanjem dve fosfatne grupe.
G A C Eiementl koji se dodaju na matricu
III II III prikazani su tamnijim bojama i pu
C T G A nim linijama (bold). (P. -fosfati; S.
sa(;er; A, adenin; T, tlmin; G, gva
nin; C. cltozin.)
ijina:
no na plazmidima)
pojavom rezistencije na te lekove. Ovo se mogIo i oeekivati, je rezultat hromozomske mutacijc nije od veceg klinickog
jer principi evolucije odreduju da se organizmi genetski adap znaijaja, verovatno zbog toga 8to mutantni cesto poseduju
tiraju na promene u okruZenju. Posto vreme za deobu bakteri smanjenu patogenost; meoutim, klinieki je znacajna za te
je iznosi manje od 20 minuta, u toku nekoliko ijasova stvon rapiju meticilin-rezistentnih stafilokoknih infekcija (videti
se vise generacija, sto obezbeduje dovoljno sanse za evolucij u daljem tekstu) i za infekeije izazvane mikobakterijama,
nja, transpozon moZe da se replicira (stika 44.9), a rezultat . Prenosenje gena rezistencije izmedu bakterija iste vrste i raz
toga je pojava njegove kopije u molekulu DNK donora i liCitih vrsta od osnovnog je znaeaja za sirenje rezistencije
akceptora. (Transpozoni, za razliku od plazmida, ne mogu na antibiotike. Poznata su tri mehanizrila za'ovo prenosenje
da re.pliciraju sami za sebe; tavise, Innogi transpozoni se ne gena: konjugacija, transdukcija i transformacija.
repliciraju za vreme prenosenja). Transpozoni mogu da nose
jedan iIi vise gena rezistencije (videti dalji tekst) i mogu "sto Konjugacija
pirati" na plazmidu neku novu bakterijsku vrstu; cak i ako Konjugacija se odvija u medusobnom kontaktu bakterija.
plazmid nije u stanju da se replicira u novom domacinu, tran Za vreme tog kontakta, hromozomska i ekstrahromozomska
spozon moze da se premesti u hromozom novog domacina DNK prenose se sa jedne bakterije na drugu. Ovo je glavni
Hi u njegov sopstveni plazmid. Ovo, verovatno, uslovljava mehanizam sirenja rezistencije. Sposobnost za konjugaciju
siroku distribuciju izvesnih gena rezistencije na razlicitim R zapisana je u konjugativnim plazmidima; to BU plazmidi koji
plazmidima, izmedu razlicitih bakterijskih vrsta. sadde gene za prenos informacije, koja je npr. u koliform
nim bakterijama predstavljena kodom za stvar.anje, od strane
bakterije domaeina, povrSinskih proteina u vidu tubula koje
povezuju dye celije: polnih filamenata (sex pili). Konjuga
tivni plazmidi tada prelaze sa jedne bakterije na drugu, koja
najcesce pripada istoj vrsti. Mnoge Gram-negativne bakteri
je i izvesne GraIJl-pozitivne bakterije mogu da se konjuguju.
Izvesni plazmidi prolaze barijeru izmedu vrsta i posto prihva
'taju jednog domacina za drugim, sugestivno se opisuju kao
promiskuitetni plazmidi. Mnogi R plazmidi mogu biti konju
gativni. Nekonjugativni plazmidi, ako koegzistiraju u celiji
"donoru" sa konjugativnim plazmidima, mogu se usput pre
neti lz jedne bakterije u drugu sa konjugativnim plazmidima.
Prenosenje rezistencije konjugacijom znacajno je u populaci
jama bakterija koje se obicno nalaze u visokimkoncentracija
ma, kao ~to je slucaj u gastrointestinalnom traktu.
Slika 44.9 Primer transfera i repllkaclje trans po
zona (koli moze da nosl gene rezistentne na antlbi
otlke). A Ova plazmlda, a i b, pri eemu plazmid b sa
Transdukcija
dri! transpozon (oznaceno tamniJom bojom). B Enzim Transdukcija je proces pomocu kojeg se plazmidska DNK
kodiran od strane transpozona cepa DNK i donor$kog i inkorporira u bakterijski virus (ili fag) i prenosi izmedu bak
ciljnog plazmida, a s ciljem stvaranja "kointegrata" (spo terija iste vrste. To je relativno neefikasan naein prenosenja
jeni plazmidi). Tokom ovog procesa dolazi do replikacije
transpozona. C Enzim kodiran od strane transpozona
genetskog materijala, ali postoje cmjenice daje i ovaj nacin
"razdvaja" kotntegrat. D Oba plazmida sada sadrie DNK
transpozona.
Pored toga, postoje elementi slicni kasetama koji mogu odredivati
~o patogenost.
prenosenja rezistenc\je znacajan u klinickoj prak:si u preno Stafilokoke 8U najvaZnije bakterije koje stvaraju ~lakta
senju rezistencije izmedu sojeva staiUokoka i izmedu sojeva mazll i geni koji kodiraju informaciju za ovaj enzim nalaze
streptokoka. se na plazmidu koji 8e mo:r..e preneti transdukcijom. Enzim
je u stafiJokokama inducubilan (t.j. njegova sinteza se odvi
Transformacija ja sarno u prisustvu odgovarajuceg antibiotika), ali neznat
Kodmalog broja vrsta, bakterija moze, pod prirodnim uslovi ne, subinhibitome koncentracije dovode do derepresUe gena
ma, da se transformise prellzimaju6i ogoljenu DNK lz svoje j rczultiraju u 50-80 puta vecem stvaranju enzima. Enzim
okoline i inkorporiraju6i je u svoj genom preko uobicajenog je u stanju da prolazi kroz ornotae (zid bakterije) ida inakti
mehanizma razmene (cross-over). Ovo je moguce jedino ka vise molekule antibiotika koji se nalaze U okolini. Ozbiljan
da nova DNK dolazi iz celije koja pripada i8tOj iIi veoma klinicki problem, koji nastaje zbog rezistencije stafilokoka
sliCnoj vrsti kao i 6elija domacina. Transfbrmacija, verovat. na antibiotike usled aktivniosti ~-laktamaze, bie je razlog
no, nUe znacajna za rezistenciju kao klinicki problem. za pronalaZenje i razvijanje polufintetskih penicilina (kakav
je meticiIin) i novih p-laktamsklhantibiotika (monobakta
BIOHEMIJSKI MEHANIZMI NASTAJANJA mi i karbapenemi). Ovi antibiot~i ni8U osetJjivi na ~-lak1a
REZISTENCIJE NA ANTlBIOTlKE mazu, a izvesni cefaiosporini (n~\.\cefamalldol) manje su
podlozni inaktivaciji od strane OVO& enzima (medutim. treba
STVARANJE ENZIMA KOJIINAKTIVISU ANTIBIOTIK pogledati dalji tekst za "meticilin-reiistentne stafllokoke").
Inaktivacija p-Iaktamskih antibiotika Gram-negativni mikroorganizmi mogu, isto tako, da stva
Najznaeajniji primer rezistencije koja nastaje enzimskom raju ~-laktarnazu, koja je znaeajan faktor za razvijanje rezi
inaktivacijom leka je rezistencija na ~-laktarnske antibioti stencije ovih bakterija na polusintetske beta-laktamske anti
ke. Enzim se naziva beta-laktamaza. Qna otvara beta-laktam biotike sirokog spektra.. Beta-laktamaza u Gram-negativnim
ski prsten penicilina i cefalosporina (videti Poglavlje 45). bakterijama moze biti determinisana kako hromozomskim ge
UkrStena rezistencija izrt?edu dYe vrste peniciUna nije potpu nima, tako i genima plazmida. U prvom slucaju, j3-laktamaza
na jer izvesne beta-laktanlaze imaju afinitet za peniciline, a je inducibilna, au drugom slueaju ovaj enzim se stvara bez
neke druge za cefalosporine. prisustva antibiotika (konstitutivna ~-laktamaza) i zaddava
se vezana za mesta na celijskom zidu, spreeavajuci pristup
leku do membranskih meta dt::jstva. Ovaj enzim ne moZe da
inaktivise lek u spoljnoj sredini. Mnoge od ovm ~-laktamaza
kodiraju transpozoni, a neke od njih nose takode determinan
te rezistencije na mnoge druge antibiotike,
,;,',<,', " , ' , -". " -','
>L'~>,~ez~.;:~cRj:ri:,antIJ,i(ltik~i ..
t! ;. 'i; . Inaktivacija hloramfenikola
IDoramfenikol itli!knyik hlm:!lmfenikol
~~~'"
.a=iJtt:allsfeta~
stencije u plazmidima odreduju kod za inducibilne proteine ~"veznog proteina (~-lactam-binding protein) (videti prethod
na membrani eelije, koji stimulisu energetski-zavisan efluks .' ni tekst), cime se stvara rezisiencija na meticilin, S. aureus
tetraciklina. Na ovaj naein, razvija se rezistencija na tetraci moze takode ispoljavati rezistenciju na sledece antibiotike:
kline. Ovaj tip rezistencije je vrio cest i smanjio je primenu
tetraciklina u humanoj i veterinarskoj medicini. Rezistenci na strept~micin (zbog promene ciljnog mesta koja je od
ja sojeva S. aureus na eritromicin i na druge makrolide, kao redena hromozomima);
i na fluorohinolone moze biti, takode, rezultat energetski na aminoglikozide, uop~te (zbog promene ciljnog mesta i
zavisnog efluksa. Pored toga, u poslednje vreme pokazalo se stvaranja inaktiviiuceg emma odredenog plazmidima);
da inhibicija sinteze "porina", koja se prenosi plazmidima, na hloramfenikol i makrolide (zbog enzima odredenih
moze da smanji ula.zenje hidrofilnih antibiotika kroz ove vo plazmidima);
dom oblozene kanale u spoljasnjoj membrani. na trimetoprim (zbog stvaranja rezistentne forme dihi
Promena propustljivosti koja je rezultat hromozomskih drofolat reduktaze koju kodiraju transpozoni);
mutacija, ukljucujuci tu i polisaharidne komponente spoljas na sulfonamide (zbog poveeanog stvaranja PABA odre
nje membrane Gram-negativnih bakterija, moze biti uzrok denog hromozomima);
za pojavu rezistencije na ampicilin. na rifampicin (kako se pretpostavlja, zbogpovecanog
Mutacija komponenata omotaCa (zida) bakterijske celi efluksa leka odredenog hromozomima);
je moze da smanji akuillulaciju aminoglikozida, fJ-laktama, na fuzidinsku kiselinu (zbog smanjenog afiniteta cilj
hioramfenikoia, peptidnih antibiotika i tetraciklina. nog mesta odredenog hromozomima iIi smanjene propu
stljivosti za lek koja je odredena plazmidima);
STVARANJE NOVIH PUTEVA KOJIMA SE ZAOBILAZI na hinolone, na primer eiprofloksacin, norfloksacin
REAKCIJA NA KOJU DELUJU ANTIBIOTICI (zbog smanjenog preuzimanja leka odredenog hromozo
mima).
Rezistencija na trimetoprim je rezultat sinteze dihidrofolat
r;;xiuktaze koja se prenosi plazmidima. Rec je 0 enzimu koji
Infekcija ovim mikroorganizmima, nazvanim "meticilin
poseduje veoma mali iIi nuIti afinitet z~!itrimetoprim. Ova
rezistentni sojevi Staphylococcus aureus" (methicillin-resi
rezistencija se prenosi transdukcijom i mg~e da se sid pomo
stant Staphylococcus aureus - MRSA), postale su ozbiljan
eu transpozona.
problem, posebno u bolnicama gde se infekcije koje izaziva
Rezistencija mnogih bakterija na sulfonamide posJedica
MRSA mogu brzo pro~iriti medu starijim bolesnicima imi
je stvaranja forme dihidropteroat sintetaze koja ispoljavama
teskim bolesnicima, kao i mOOu pacijentima sa mama iii
Ii afinitet za sulfonamide, a neizmenjen afinitet za PABA.
opekotinama. U velikom broju bolnica, hirurska odeljenja
U bakterijama koje prouzrokuju ozbiljne infekcije nalaze
su morala bid zatvorena zbog velike ucestanosti infekcije
se plazmidi sa genima rezistencije za sulfonamide i trime
medu bolesrucima. Do skoro je glikopeptidni antibiot~
toprim.
~ bio poslednja rezerva protiv MRSA. Medutim,
1997. godine izvesni sojevi MRSA, izolovani iz bolnickog
materijala u SAD i u Japanu: pokazali su smanjenu osetlji
SADASNJI STATUS REZIS'fENCIJE
BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE
Najizrazitiji razvoj rezistencije zabelezenje kod stafilokoka, Noble et al. uspeli su da prenesu visoku rezistenciju na vanko
ciji su pojedini sojevi postali rezistentni na sve raspolozive micin, sa enterokoka na stafilokoke. Ukoliko bi se ovo desilo u
klinickim uslovima, do~lo bi do katastrofe. Neki mikrobiolozi su
antibiotike. Osim rezistencija na izvesne fJ-laktamske anti predloZili da se sam Noble i njegovi saradnici sterilisu u autoklavu.
,2 biotike usled inaktivacije ~-laktamazom i stvaranja novog (Noble W C 1992 FEMS Microbiol Lett 72: 195-198)
naslednu rezistenciju na rnnoge antibiolike, a lako mogu po
stati rezistentne i na druge antibiotike pl'eko plazmida i tran
spozona koji prenose odgovarajuee gene za rezistcnciju; ova
(multldrug fesistanc~)
rezistencija lako moze biti prencta nn patogenc e:l1terokoke.
Enterokoke, vee multirezistcntne, u poslednje vreme
Mnoge patogen~ bakterije razvil~ suri;!zistElncljuna anti
biotike kojise.obicQo upotrebljavaju;na primer: . razvile su rczistenc~ju i na vankomicin. Ova rezistendja se
..,.. n!:lkLl;lojevLstafUokoka i. enterokoka.fezil;ltentnisuma postize, verovatno, zamenom dye poslednje aminokiseline,
prakticnOsve)avremeneantibiotike ,prieamu se rez kao sto je, D-Ala-D-Ala sa D-Ala-J.)-laktatom u peto~lanom
Istencija.prenQsjJransPo:ZOnirnaillli~la~l~ilJ1a;;~~i aminokiselinskom lancu koji je vezan za N-acetilglukoza
organiZrTlimOg~izazvatioPE3sne.ip.~kticno.~e~eOI~~ ........ min- N-acetilmuraminsku kiselinu (G-M) u prvim stupnje
'. in.t.~a. h. . .O.J.!p. i.P. .I.ln.J.3....in.f.ekciJe
....'.. . . .. . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .< ............. ,....................................... virna sinteze peptidoglikana (videti sliku 44.3 i poglavlje
.-c.. . ~eki . ~evi . MY~obaote.rlum tuber:ulof/s.postalis~rez~ .. . . 45). Ovo postaje najznacajniji problem za hospitalizovane
. lst~nt~l.n~y.~61n~~n~I:~ber~ul~tlkafy.. .jH:','.. . . .
bolesnike, Posebnu brigLl zadaje mogucnost prenosenja re
zistencije na vankomicin sa enterokoka na stafilokoke, jer
ove bakterije koegzistiraju u digestivnol11 sistcmu IS10g bo
lesnika.
Stavise, mnogi drugi patogeni mikroorganizmi razvijaju
iii vee poseduju rezistenciju na obicno koriscene antibioti
ke:" Na ovoj listi nalaze se, izmedu ostalih: Pseudomonas
Yost na ovaj 1ek. Rezislencija na vankomicin se verovatno
aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneu
razvija spontano. Ovo ima nesumnjive posiedice, ne sarno
za nozokomijalne infekcije koje izaziva MRSA. Mislilo
moniae, Neisseria meningitidis, Neiseria gonorrhoeae, He
se da je bakterija rezistentna na antibiotik opasna samo za
mophilus injluenzae, Hemophilus ducrey, kao i Mycobacte
rium, Campylobacter i Bacteroides spp, (videti: Jacobi and
teske, hospitalizovane bolesnike zbog toga sto bi nasledno
Archer, 1991). Izvesni sojevi M tuberculosis u stanju su da
opteretenje genima visestruke rezistencije mogio smanjiti
izbegnu svaki antibiotik u klinickom arsenalu, tako da tuber
virulenciju; medutim, sada se zna da su sli~nj spektar i uce
kuloza, nekada le~ena sa znacajnim uspehom, sada izaziva
stalost oboljenja izazvanih sojevima stafilokoka rezistentnih
vecu smrtnost u svetu od malarije i AIDS zajedno.
i osetljivih na meticilin:
U toku su ekstenzivmi nastojanja istraZivaca u mnogim
U nekoliko poslednjih gomna enterokoke ubrzano razvi
drzavama da pronadu antibiotike eflkasne protiv sve veeeg
jaju rezistenciju na rnnoga hemioterapijska sredstva iposta
broja multirezistentnih bakterija, a nekoliko novih potenci
ju druge po znacaju kao intrahospitalni patogeni mikroorga
jalno eflkasnih jedinjenja je vet dobijeno (videti: Bush and
nizmi. Nepatogene enterokoke prisutne u crevima poseduju
MacieIag, 2000); medutim, priroda je obelarila mikroorgani
zme davolski efektivnim adaptabilnim mehanizmima da iz
beguu atak lekova, tako da treba ubrzati nastojanja da se ovi
Nozokomijalne infekcije BU one koje se dobijaju u bolnici (intra
mehanizmi savladaju.
hospitalne).
..
Jacobi G.A, Archer G-L 1991 Mechanisms of disease; new mechanistnsof Recchia GD, Hall R-M-1995 Gene ca.ssettes: II. new class of mobile element
bacterial resistance to antimicrobial agents. N Engl J Med 324: 601 Microbiology 141: 3015-3027 (Detaljan pregled)
602 St Georgiev V 2000 Membrane transporters and antifungal drug resistance.
Jones M-E, Peters E et al. 1997 Widespread occurrence of integrons causing Curr Drug Targets.J: 261-184 (Razmatra razli6ite aspekte rezistencije
multiple antibiotic resistance in bacteria. Lancet 349: 1742-1743 na vi.e antibiotika - l,,/DR kod patogenih .mjeva gljivica u kontek.I/';
KnodleI' L-A, Celli J, Finlay B-B 2001 Pathogenic trickery: deception of rarvojcllekova usmerenih nQ ciljno ffJesto)
host cell processes. Mol Cell BioI 2: 578-588 (Razmatra varke kojima Tabaqchali S 1997 Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: apocs
bakterije pribegavqju da bi omeie iii b/okira/e norma/lie pl'oeese u celi Iypse now? Lancet 350: 1644
ii dornaCina: imilaeija Uganda za reeeptore celiie domaCina iii signalne Tan Y-T, Tillett,D-J, McKay I-A 2000 Molecular strategies for overcoming
puteve. Korisna lis/a primera) antibiotic resistance in bacteria. Mol Med Today 6: 309-314 (Saiet cia
Levy SoB 1998a Antibacterial resistance: bacteria on the defence. Br Med J nak itkome se daje pregied slrategiia II karW:e'liu novijih sazllO'lia 11
7159: 612-613 (Pogled na rezistenciju sa stano vista bakterije. avo je molekularnoj blologiji u razvoju navih lekova kojl bi savladali reziSlen'
jedan od sedam uvodnih komenJara'na temu rezislencije u ovom ~da ciju. Korlstan tumae znaeajnih pojmova)
nju casopisa) Van Belkum A2000 Molecular epidemiology of methicilln-resistant 8taphv
Levy SoB 1998b The chal1enge of antibiotic resistance. Sci Am March: 32 lococcus aurcus strains: state of affairs and tomorrow's possibilities.
39 (Jednostavan. jasa'1 pregled eksperta u toj oblasti; odlicne sheme) Microb Drug Resist 6: 173-187
Martin R-J, Robertson A-P 2000 Blectrophysiological investigation of an Walsh C 2000 Molecular mechanism& that confer antibacterial drug resist
thelmintic resistance'! Parasitology 120(suppl): S87-894 (Koristi elek ance. NaljJre 406: 775-781 (Odlfean pregled ukome se u glavnim Gna
trojiziolosku (patch-c{qmp) tehnlku u cilju ispi/ivanja jonskih kanala ma daju mehanizml dejs/va antibiotika i bakeriiski manevri vezani Z/1
rezisten/nih i osetljivlh ne..,matoda) . rezistenciju. Vrlo dobre sheme)
Michel M, Gutman L 1997 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and ZasloffM 2002 Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature
vancomycin-resistant ent~rococci: therapeutic realities and possibili 415: 389-395 (Provokativan clanak 0 potentnim antirnikrobnirn peplidi
ties. Lancet 349: 1901-1906 (Dobarpregledni ,!Janak; korisne sheme: ma sirokog spektra kqji se nalaze u iivotinjskom i bi(jnom organizmu
predlaie sheme za medicinsko zbrinjavanje In/ekcija izarvanih rezistent koji se koriste II odbrani odmikroba. Smalra se da koriscenje ovih pepti
nim organizrnlma) da moie bitijedan od odgovora na problem rezistencije na antibiotike)
34
Antibakterijski lekovi
c. .....<:;<;~:"
je vezan za peptidoglikan;
I' .
Tabela4S.1 OpSt! izbor antiblotlka protlv uobleaJenlh I vainlh mlkroorganizama' "
Mikroorganizmib Antibiotic! prvog Izbora c Antibiotic! drugog Izbora c
Gram-pozitive koke
Staphylococcus (pustule. inficirane rane ltd.)
KOJ! ne proizvodi j3-laktamazu Benzilpenicilin (penicilin G) Cefalosporini iii vankomicin
iii fenoksimetilpenicilin (penicllin V)
Koji proizvodi /3-laktamazu Penlcilini otpom! na /3-laktamaze Cefalospor!ni iii vankomicin,
(npr. flukloksacilin) iii makrolidi iii hinoloni
Meticllin-rezistentni Vankomicln gentamicin rifampicin Kotrimoksazol iii ciprofloksacin
iii makrolldi fuzidinska
kiselina iii rifampicin
Meticilin/vankomicin rezlstentni Kvinupristin/dalfopristin iii linezolld
Streptococcus, hemoliticki tip Benzilpenicilin iii fenoksimetilpenicilin Cefalosporini iii makrolidi
(septicke infekcije npr. bakteriemija, aminoglikozidi iii vankomicin
sarlah, sindrom toksicnog soka)
.,." Enterococcus (endokarditis) Benzilpenlcilin + gentamicin Vankomicin
Pneumococcus (pneumonija) Benzllpenicllin iii fenoksimetilpenicilin Cefalosporini
. iii ampicilin iii makrolldi
Gram.negatlvne koke
Moraxella catarrhalis (sinuzitis) Amoksicilln+klavulanska kiselina Ciprofloksacln
Neiss(f!ria gonorrhoea8 (gonoreja) Amokslcilin + klavulanska klselina Cefotakslm ill hinoloni
..
iii ceftriakson
Neisseria menlngitidis (meningitis) Benzilpenicllin . Hloramfenikoilli cefotaksim
IIi minociklin
Gram pozltivne baeili
Corynebacterium (difterija) Makrolidi Benzilpenicllin
Clostridium (tetanus, gangrena) Benzilpenicilin Tetraciklini iii cafalosporini
Listeria monocytogenes (retki Amoksicilin aminoglikozidi Eritromicin aminoglikozidi
slucajevi menlngitisa i generalizovane
Infekcije kod novorodancadl)
Gramnegativni saeili
Enterobakterije (kollformni organlzml)
Escherichia coli. Enterobacter. Klebsiella
Infekcija urlnamog trakta Oralni cefalosporini iii hinoloni Penicilini prosirenog spektra
Septlkemija Aminoglikozidi (intravenski) iii cefuroksim Imipenem iii hinoloni
Shigella (dizenterija) Hinoloni Ampicilln iii trtmetoprim
Salmonel/a (tifus, paratifus) Hinoloni iii ceftriakson Amoksiciiin iii hloramfenikol
iii trimetoprim
Haemopilus influenzae (infekcije Ampicilin iii cefuroksim Cefuroksim (ne za meningitis)
respiratornog trakta," uha, sinusa; iii hioramfenikol
meningitis) .
Bordetella pertusis (velik! kaSaIi) Makrolidi Amplcilin
Pasteurella multocida (infekcije rana, Amoksicilin+klavulanska kisellna Ampicilin
apscesi)
Vibrio cholerae (kolera) Tetraciklin Hinolon
Legione/la pneumophilia (pneumonija, Makrolidi rifampicin
Legionarska bolest)
He/lcobacter pylori (udruzen Metronidazol +amoksicllln+ranitidind Klaritromicin + metronidazol
sa pepticklm ulkusom) (2-nedeljnl rezim)
Pseudomonas aeruginosa
Infekclje urlnarnog trakta Hinolon Penicllini aktivni protiv
pseudomonasa
36 ./
I.
Tabela 45.1 Opiti izbor antibiotika protiv uoblcaJenlh i vainlh mlkroorganlzamaB (Nastavak)
aOva tabela ne pretenduje da bude definitivni vodic za klinicku teraplju ve6 daje glavne indikacije za osnovna antlmikrobna
dejstva i efikasnost uobieajeno kori!;cenih antibiotika. Za vise informacija videti Laurence It al. (1997)
b Pomenuta su samo glavna oboljenja uzrokovana pomenutim organizmima (u zagradi)
" oznaeava da se lek moze, ali I ne mora primenit! sa drug!m pomenutim lekom; ukollko se I~kovi koriste istovremeno, korlst!
seznak+;
rl Antiulkusni lek, nlje antibiotik (videt! Pogiavlje 24)
Ne u istom spricu .
membrani koji formiraju transmembranske hidrofilne Antibiotici za koje je prodiranje problem su benzilpeni
kanale, oznacene kao "p~rini", kroz koje se hidrofilni cUin (penicilin G), meticilin, makrolidi, rifampicin, fuzi
antibiotici mogu kretati slobodno. dinska kiselina, vankomicin, bacitracin i novobiocin.
Mehanizam dejstva
I I I I
o COOH
I I
C-NH-CH
I
(CH2hCOOH
Folna kiselina
SO'NH-()
Sulfanilamld Sulfadiazin
Nezeljena dejstva
Blaga do umerella nezeljena dejstva su nauz~ia, povraca~
nje, glavobolja i mentalna depresija. Cijanoza tlzrokoV811a
methemoglobinemijom moze se javiti i nije tako alannant
na kao sto izgleda. ,Dzbiljni nezeljeni efekti zbog kojih je
neophodno prekinu!i sa terapijom su hepatitis, reakcija preo~
setljivosti (ospa, gtoznica, anafilaktieka reakcija), supresija
kostne srzi 1kristalurija. Ovo poslednje rezultat je talozenja
acetilovanih metabolita u urinu.
Sulfonamldl .sLfbakteriostaticj; deluju ...takostoinhlbiraju .. ;,
.;. ..sinte?u.folneklseHne,kCloislntezunukleotld~.,.NeZE!Jj!'ll1a. ......
TRIMETOPRIM
'. ';deJ~tva~ll~rlstaIU!yaj!!akCjJeB!:~~~"'iJ"";;;'
Struktura trimetoprima sliena je pteridinskom delu folne '.. (.}r~~E:)tt:lp.rI(1')JE! bakt~rio~~~!I;~.;Pel~JE!.ka.9 a~f!:!g~",$tfoln~, .
kiseline. SHenost je dovoljno v'elika da zbuni odgov1tr~u6i ..' kls~un~" . . .i . . i ' .......> i" .........''.' ... '.'
,..~dt;lrrioksai{)1j~k()ml:ll~abija t;iniel6pri ina',.
sulfa stok.: .
larijskim lekom pirimetamioom (stika 48.4); oba su antago .i. 'mesta.";;. .;;i.
Nezeljena dejstva
Folna kiselina Nezeljena dejstva trimetoprima su mucnina, povracru\ie, po
remeeaji krvne slike i ospa. Nedostatak fo]ne kiseline, uzrok
Trhlletoprim megaloblastne anemije (videti Poglavlje 21) i toksicni efekt
primene trimetoprima, moze se spreciti primellom foille ki~
Tetrahidrofolat seline.
Sinteza
timidilata I dr. BETA-LAKTAMSKIANTIBIOTICI
t
DNK
PENICILIN
Aleksandar Fleming, radeei u bolnici St. Mary u Londonu
1928. godine, primetio je da na ploci sa zasejanom kultu
Slika 45.2 Dejstvo sulfonamlda i trimetoprima
na bakterijsku slntezu folata. Vldeti sliku 21.2 za vise rom stafilokoka dolazi do inhibicije razvoja stafilokoka na
detalja 0 slntezi tetrahldrofolata i tabelu 44:1 radl po mestima koja su slul!!ajno kontaminirana plesnima iz roda
redenja antifolatnih lekova (PABA, p-aminobenzoeva Penicillinum. On je izolovao plesan u eistoj kulturi i poka
kiseline).
zao da ona proizvodi antibakterijsku supstancu koja se zove
penicilin. Ova supStanca zatim je ekstrahovana, a njen anti- 639
bakterijski efekt analizirali su Florey i Chain i nJihove kole mogu unistiti enzimima, amidazom i ~-laktamazom (penici
ge sa Oksforda 1940. godme. Oni su pokazali da penicilin linaza) (videti sliku 45.3).
irna rnocna hemioterapijska svojstva kod inficiranih miseva
ida nije toksican. Njegov izuzetan antibakterijski efekatkod Mehanizam dejstva
Ijudi veoma je jasno.pokazan 1941. godine. Mala kolicinll Svi ~-laktamski antibiotici !i~rgI}YJ!.jltjllt~Z!:Lpsmti,dQglJki!
penicilina, tesko izolovana iz sirove kulture u laboratoriji u na celijsk9g}id~ bakterije (videti Poglavlje 44;sllica44j).
Oksfordu (Dunn School of Pathology. Oxford), testirana jc . Nak~~l ~~~;~a~lJ~';"J.""v;z~o mesto na bakteriji (nazvano pro
na policajcu koji je imao stafilokoknu i streptokoknu septi tein za k~ji se vezuje penicilin, odnosno penicillin-binding
kemiju sa mnogobrojnim apscesima, i osteomielitis sa dre protein - PBP, kojih ima nekoliko tipova u razlicitim orgo
nirajuCim sinusima. Pacijent je imao uZasne bolove i bio je nizmima), oni inhibiraju transpeptidacioni enzim koji unakr
ocajno boles tan. (Sulfonamidi su bili na raspolaganju, ali ni sno povezuje peptidne lance, pricvrscene na osnovu struktu
su efikasni u prisustvu gnoja; str. 638). Intravenska injekcija re peptidoglikana. /
penicilina davana je svakih 3 sata. Sakupljana je mokraca Finalni baktericidni dogadaj je inaktivacija inhibitora
pacijenta i svakodnevno je izluceni penicilin izolovan i pono autolitickih enzima u celijskom zidu, sto dovodi do lize bak
vo prirnenjivan. Nakon 5 dana, stanje pacijenta bilo je mno terije. Neki organizmi imaju defektne autoliticke enzime ko
go bolje; temperatura se normalizovala, jeo je dobro, apscesi ji izazivaju illhibiciju, ali ne i lizu. Oni se pominju kao "ot
su se povukli. Osim toga, izgledaJo je da lek nema toksicnih pomi". Rezistencija na peniciline moze biti rezultat brojnih
efekata. Kada Su potrosene sve zalihe penicilina, stanje pa razlicitih uzroka i detaljno se razmatra u Poglavlju 44.
cijenta se pogor~alo i on je umro mesee dana kasnije. Ovo
je bio prvi podatak 0 dramaticnom antibakterijskom efektu Tipovi penicilina i njegove
poznato da je penicilin sa uspehom lokalno primenjen 10 Prvi penicil~9 bio je.~~nzil~enicilin prirodnog porekla, i nje
godina ranije kod 5 pacijenata sa infekcijom ociju. Primenio mu srodan rl,noksimetllpenicilin:Ben,zilpenicilin je aktivan
ga je Pain - diplomac 81. Mary's b.olnice - koji je manju ko protiv sirokog spektraorganizama i predstavlja lek prvog iz
licinu penicilina dobio od Fleminga. Penicilini su izuzetno bora za mnoge infekcije (videti tabelu 45.1 i uokvireni tekst
efikasni antibiotici i veoma se sirokokoriste. Penicilini se o klinickoj primeni na str. 641). Njegov glavni nedostatak je
o o
S~H3
II H
R1-C+N~B
~ . I
CH 3 i
II
.,-C-N
H
ft (I
S
Amidaze
~-Iaktamaze~
.N
COOH
~-IaktamazeO~
N
y
COOH
CH 2 - R2
H.c7Q-S-R3
OH
vlraju ovaj antibiotik (A. tiazo
lidinski prsten). Razni supsti
tuenti su dodati na R1, Rz' R3
da bi proizveli lek sa razlicitim
COOH svojstvima. Kod karbapenema,
stereohemijska konfiguraclja
Monobaktamsko jezgro Karbapenemskojezgro dela ~Iaktamskog prstena
(rezistento na ~-Iaktamaze) (visoko rezistentno na ~-Iaktamaze) (osenceno) razliku)e se od
odgovaraju6eg dela penicilin
r---------------------------
I
skog i cefaiosporinskog mole
~
I
kula; ovo najverovatnije pred
stavlja osnovu j3-laktamske
rezistencije karbapenema.
f3-laktamski prsten klavulanske
kiseline se jnaee cvsto vete
za I3-laktamaze, u meduvre
Klavulanska kisellna menu stiteCi drugi f3-laktam od
(inhibira mnoge 13-laktamaze) enzima.
slaba apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta (sto znaci cia se um, perikardijalue supljine, tHe, pljuvacku; mleko i placen~
mora primeniti parenteralno) i osetUivost lla fjlaktamaze. tu: Posta je nerastvorljiv u lipidima, ne moze da ude u celije
Razni polusintetski penicilini nastalisu dCldatkom raz sisara. Oni, stoga, ne mOb'll da predu krvno-motdanu barije
Iicitih bocnih lanca na penicilinsko jezgro (tla R) na slid ru sem u slucaju meningitisa, kada lako postizu terapijski
45.3). Na ovaj nacin proizvedeni !:ill pcnicilini rezistcmni efikaslle koncelltracije u CNS-u,
na fJ-Iaktamaze (npr. flukJoksaein) i penicilini litrokog spa/(. Eliminacija vecinepenicilina pretcmo je rellaina i odi
lrel (npi:.aml>)cUhl, pivampicilin i amoksicilin). Penicilini grava se brzo, 90% tubularnom sekrecijom. R(llativno kra
pro.sirenog spektra dejstvC{ (npr. lmrbenacilin, tikarcilin i tak poluzivot je potencijalni problem za klitlicku primcnu
aziocilin) sa antipseudomonasnom aktivnoscu takooe su raz beuzilpenicilina. S druge strane, posto penicilin deluje tako
vijcni i omogucili su da se prevazide problem sa ozbiljnim sto sprecava celijsku sintezu kod organizama koji se dele,
infekcijama izazvanim bakterijom P. aeruginosa. naizmenicno (pre nego u kontinuitetu) izlaganje leku moZe
biti prednost.
Farmakokinetski aspekt I
I
I
Kada se primene oralno, razliciti penicililli se apsorhuju u Klinicka primena
razlicitom stepenu, U zavi~nosti od njihovc stabilnosti u ki Penieilini se cesto kombinuju sa drugim antibioticima, sto je
seloj sredini i potencijalnih interakcija sa hranom. Penieilini od presudnog znaciijaza alltibakterijsku hemioterapiju. 011i
se mogu davati kao intramuskulama i intraven1<:ajnjekcija. Sll lekovi izbora za mnoge infekcije. Usta klinicke primene
lntratekalna primena se ne prepomcuje, narocito bcnzUpeni dataje u okvirenom tekstu. Takode videti tabelu 45.1.
cUina, posta on uzrokuje pojavu konvulzija. Lek se ~iroko
raspodeljuje po telesnim tecnostima, prota:;ru zglobove, pIe Neieljena dejstva
Penieilini nemaju direktno toksieno dejstvo (sem prokonvul
zivnog efekta, ukoliko se lek primeni intratekalno). Glavno
nezeljeno dejstvo je reakcija pre.o.setljjv()~!ti, prouzrokovana
proizvodima raspada penieilina, koji u kornbinaciji sa prate
inima domaCina postaju antigeni. Ospa po kozi i povi~ena
temperatura (grozniea) uobicajene su pojave: .kasni tip se
mmske boiesti nije cesta pojava. Mnogo opasnija pqjava je
pkutnianaJJlqktiiikUok, koji moze llnekim slueajevima biti
fatal an, ali je na svu sreeu veoma retka pojava.
Penicilini, naroeito sirokog spektra dejstva, primenjeni
oraIno, menjaju bakterijsku flom creva. Takva pojava obie
no je pracena gastrointestinalnim poremecajima j u nckim
slucajevhna pojavom superinfekcije izazvane mikroorgani
zmima koji nisu osetljivi na penicilin.
CEFALOSPORINI I CEFAMICINI
Cefalosporilli N i C, hemijski srodni penicilinima, i eefa
losporini C, steroidni antibiotici sHeDi fuzidinskoj kiselini
(videti dalje), prvi put su izolovani iz Cephalosporinum fun )
gus. Cefamicini j ~-lhlctamski antibiotici proizvode Strepto
mices organizmi i veoma au srod11i cefalosporinima.
Polusintetski cefalosporini .~irokog dejstva proizvedeni
su dodatkom razlicitih boi!nih lanaea na na RI ilili R2 cefa
losporinskog C jezgra (videti sliku 45.3). Ovi agensi su ras
tvorljivi u vodi i relativno stabilni u kiseloj sredini. RazliCito
su osetljivi na ~.Iaktaillazu.
Danas postoji veliki broj cefalosporina i cefamicin8 do
stupnih za klinicku upotrebu. Neki od ovih lekova opisani
su u tabeli 45.2.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstvii ovih lekova isti je kao i kod penicilina
- spreeavanje sinteze bakterijskog peptidoglikana nakon ve
zivanja za ~-laktamski - vezivni protein. Ovo je opisano do
detalja u Poglavlju 44 i ilustrovano na slici 44.3. Rezistenci ~6~4~1_ _~.
Tabeia 45.2 Cefalosporini i cefamicini
Lekov! za oralnu primenu Primer cefalosporinskog antibiotika Cefaklor (t112 G,Sh) je lek druge
Cefaleksin (t1!? 1h) prve generacije koji Ima umereno generacije sa jaCim dejstvom
dejstvo protiv Gram-pozitivnih protiv Gram-negatlvnlh organlzama.
organizama i umerenu aktivnost ali mote izazvati ne!eljene lezije
protlv Gram-negativnih organizama na kat!
Parenteraln! lekov!
Cefotaksim (tll2 1h) Primer cefalosporinskog antibiotika Ceftizoksim (t'12 1,5h); ceftriaksan
treCe generacije koji je manje (t112
8,5h), izlucuje setiretezno u zul;;
aktivan od druge generacije protiv cefoperazon (t1,z2h) IzluGuje se
ja na ovu grupu Iekova povecana je zbog plazmida iii bromo preko bubrega, najvise tubulamom sekrecijom, ali 40% ce
zomske ~-Iaktamaze, Skoro sve Gram-negativne bakterije ftriaksona i 75% cefoperazona eliminise se putem fueL
imaju hromozomski gen za ~~laktamazu koja je aktivnija u
hidrolizi cefalosporina nego penicilina; kod nekih organiza Klinicka primena
ma, jednostepena mutacija moze da rezultira visokim nivo Klinicka primena cefalosporina data je u tabeli 45.2 i u
om konstitutivne sinteze ovih enzima. Rezistencija se tako uokvirenom tekstu 0 klinickoj primeni.
de razvija ukoliko je smanjeno prodiranje leka kao rezultat
promene propustljivosti proteina spoljasnje membrane iIi . Nezeljena deJstva
mutacije proteina veznog mesta. Reakcija preosetljivosti veoma je sliena onoj koja se javlja
kod penicilina. Moze se javiti ukrStena alergijska reakcija.
Farmakokinetski aspekt Otprilike 10% pojedinaca osetljivih na penicilin imace aler
Neki cefalosporini mogu se dati oralno (videri tabelu 45.2), gijsku reakciju na cefalosporine. Nefrotoksicnost je zabele
ali se veCina daje parenteralno, intramuskulamo (sto mo~e zena (posebno kod cefradina). Dijareja se moze javiti kod
bili bolno kod nekih lekova) iIi intravenski. Nakon apsorp cefalosporina za oralnu primenu i cefoperazona.
cije, siroko se raspodeljuju po celo}ll telu. Neki, kao sto su
cefaperazon, cefofaksim,cefuroksim i ceftriakson, tako
pRUGI (3-LAKTAMSKI ANTiBIOTICI
deprolaz~>-kiV~~-moidimu-6ariTeru:>1zluc~j~ se uglavnom
KARBAPENEMII MONOBAKTAMI
. Karbapenemi j monobaktami (videti sliku 45.3) nastali su iz
potrebe da se resi problem sa ~-lal5lamazama koje proizvode
Gram-negativni organizmi rezistentni na peniciline.
KARBAPENEMI
Imipenem, predstavnik karbapenema, deluje na isti nacin
kao i ostaIi ~-laktami (vidi sliku 45.3). Ima veoma sirok
spektar antimikrobne aktivnosti, deluje protiv mnogih aerob
nih i anaeroQ1.'!!)1 Gram-pozitivnih i Gram-negativnihorga:
-~iza~~.M~uti;,-~~oge-mei1cmn~rezIsteniiiesTafi1ok61<e
642 (videti str. 629) manje su osetljive, a P. aeruginosa u toku
terapije moze razviti rezistenciju. Imipenem je prvobitno MONOBAKTAMI
bio rezistentan na Bve ~~laktamaze, ali neki organizmi sada Glavui monobaktamje.!!!r~onam~jednostavni monociklic
imajtl hromozomske gene koji kodiraju ~-Iaktamaze za hi ni p-laktam sa kompleks{lm supstituenata na~l (\'ideli slilw
drolizu imipenema. 453), koja je rezistentna na vc6ihU r~~lal<tall1aza. Oui imaju
Neieljena dejstva BU sliena onim videnim kod drugih ~.
neobican spektar.., aktivlli su samo_~!:~)~~gr~.t:~:~~l,~gativnih
laktama, llauz~ja i povra6anje St) na,jces6. Neurotoksicl1ost bacila, ukljucujuCi sojeve baktcrija Pseudomonas, Neisse
se javJja kod visokih koncentracija lcka 11 pJazmi. ria meningitides iHaemophilus il1fluenzae; ne deluje protiv
Gram-pozitivnih organizama i anaeroba.
Aztreonam se daje parenteralno i ima poluzivot u plazmi
od 2 sata.
Nezeljena dejstva uglavnom BU slina onim koja se sreeu
kod drugih ~-laktalDst1h antibiotika. Ovaj lek nema ukr~te
Beta~laktamskl antibiotic; nn imunolosku reakdju sa penici1inom i njegovim derivatj
ma, pa ne prouzrokuje uobicajel1u alergijsku reakciju kod
. Baktericidl,posto spreeavajuslntezu peptidoglikana. osoba osetljivih na penicillin.
PenicUini
~J;ekovipryogjzQoraza mnoge infekclje.
ANTUVlII(~OBNI:LEI(OVI'INH1BITORI
Benzl.ipenicinn . ' .. " .'
";.,.. dajsse parenteralnlmputem, Imakratko polllvreme SINTEZEPROTEINA BAKTERIJE
eUminaciJe I lnaktiviraju gaf'~laktaml:\ze; ..... ....
-;SPekt~r GraW=pozltivneTGram-netgalivnekoke Ineke . TETRACIKLlNI I
,(;ram-negaUvne bakterije; '.. .. .
:"'mnoge stafilokoke sadasuJezistentns.
Tetraciklini su antibiotioi ~irokog spektrn dejstva. Ovu grupu
cine: tetracikIin, oksitetracikIin, 'doksicikIin i minocikIin.
~Pehi~illfllotPt;~Yna<beta.Jakt~~~ze, npr.fIUkl~ksa.,\jn
-9ajU~eoy()Tr1in1putem; ~:"-' - - . -"
;.;.spektar: k~o.zal:>enzjIPenICilln; Mehanizam dejstva
. miloge stafllokokesada su rezistentne. Tetraciklini deluju tak~sto inhibiraju siI1tezu pr?tein~ ??s.l?
Pel1icHinl sirokqgspelttradejstva, npr. amoks.icUin preuzinlJ~:j.i"s,~!m,,~:liij~i2()rg,~ii.rne . . p!lte1p . . ll~tJ~!l9g
;,,;.dajuse oralnirnplJte~;. inaktiviraju .ihJ3-IE:iktarnaze; i~~~g~ita:l0vo d~istvo detaljno je opisano u Poglavlj u.44
.., .. sp~ktar;:k~o..zaqenzilpenicillii1iakO rnanje.. potentni); (str. 625 i stika 44.4). \ta~ildi2L~~~l~J?!!~~e"r!~?~~!:.,.~"~.~.,,
tl':!kod~. s.lJaktlYl'!lprotiv~r;arn~ne.QatjvnlhbaktElrija~ ,J!~,b.\l~JsctiigJ1Q,,#
.'.J~~!1I(lilini~~o~ir$n99Sp~ktradejstvE:i' npr.. tikarpiIin
.-~!!IJ~,~~.q[~I9!mp~t!;trn;.o.se"tlj!v~ suna !:~~k~'!!~.z,.El; Antibakterijski spektar
.. . ~,.~pekt~r:~ka()zapeniplllne.s,lrOkOg.spe~tra dej!)tva;~a Spektar antimikrobnog dejstva tetracikIina veoma je sirok
.'. . .. (I<~~e$~aktlvni~rOtltPSeudOrnona!*l.. '. i obuhvata Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije:
;NElteIjen~cjEljs~~peni~.nlna.: . ~giav~~m.reak~ijepreose Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp., spirohete i neke
. tljlvosti. t "" . . ,., '..
protozoe (npr. amebe). Minociklin je takode efikasan protiv
. Ko.m9I[la~lja.kla'luian!)kekisEllineIamo~sicili.na ilitikarsUi N. meningitidis i koristi se za eradikaciju ovih organizama iz
naefikasna je protivmnogih organizama koje proizvode
nazofarinksa, Medutim, mnogi sojevi mikroorganizama 1'0
~-lakt~mazEl'
staH su rezistentni na ove lekove i to je smanjilo njihovu efi
C.efalosporil1il cefamicini kasnost (videti str. 629). Rezistencija se prenosi uglavnom
Lel<ovidrugogizbora za rnnoge infekcije.
;o~alrirpreparati . npr. cefaklor, korjste sekod..urinarnih
irifakclja.
~~.~~Elnt~ralnllekovi.npr.cefurokslm, delujuproliv so)eva
'baiqerija S.auraur;, Hlnfl.ue(1z8f;> I t=nterobaoteriaceSEl.
'.~/:lf~ljena dejstva: ugla~nom reakcije preosetljivosti.
643
(
I HLORAMFENIKOL
\ Hloramfenikolje prvobitno izolovan iz kultureStreptomyces.
Mehanizam dejstva je inhibicija sinteze proteina, kao sto je
" opisano u Poglavlju 44 (str. 625 i slika 44.4), Hloramfeni
kol se vezuje za 50S subjedinicu bakterijskih ribozoma, na
istom mestu gde se vezuju eritromicin i klindamicin.
Antibakterijskl spektar
Hloramfenikol ima sirok spektar antibakterijskog dejstva,
ukljueujuci Gram-negativne i Gram.pozitivne organizme i
rikecije. Deluje bakteriostatski na mnoge organizme, ali i
baktericidno 1ll!l{liil1~~11Zgg,.Ji,eziS~e!iEi~,s~ razY,!i,~e
Slika 45.4 Pojednostavijenl dlJagram mehanizma xa:uja\!!QIl!w~(\l.nikQl::ac{.\tiltransfem~~~(videti str. 631 UJ1Q,:,
dejstva fluorohinolona. A Primer hlnolona (hlnolonskl sreds,ty'omplazmida.
deo je pokazan svetlijom bojom). B Shematski dijagram
(levo) dvostruke splrale I (desno) dvostruke splrale u forml
supernavoja. Videt! takode sliku 44.6. U austinl, DNK Farmakokinetski aspekt
glraza odmotava RNK indukovanl pozltivni supernavoj Hloralnfenikol primenjenioralndbrzo se i kompletno apsor
(nlje pokazan) I uvodl negativnl supernavoj.
buje i dostize maksimalnu koncentraciju u plazmi za 2 sata;
takode, moze se primeniti i parenteralno. Siroko se raspore
duje po svim tkivima i telesnim tecnostima, ukljucujuci i ce
rebrospinalnu tecnost, u kojoj koncentracija moze biti 60%
od one u krvi.U pIazmi, 30-50% leka je vezano za proteine i
preko plazmida i poto plazmidi imaju gene za rezistenciju
njegov poluzivot je otprilike 2 casa. Oko 10% leka se izluCi
prema drugim antibioticima, mikroorganizmi mogu postati
nepromenjeno urinom, a ostatak se inaktivise u jetJit
rezistentni ina druge lekove istovremeno.
Klinicka primena hloramfenikola data je u uokvirenom
tekstu.
Farmakokinetski aspekt
Tetraciklini se obieno dajl.!ioralno,!ali se mogu dati i paren
NeZeljena dejstva
Uobicajeni nezeljeni efekti su gastrointestinalni poremecaji
Najvaznijc ne!eljeno dejstvo hlorarufenikolaje te~ka idiosin nom deluje na infekcije uzrokovane organizmima rezistent,
kratska supresija kostne srii koja rezultira pancitopenljom nim na gentamicin j tobramicin,
Hloramfcllikol treba primcnjivati sa puno opreza kod no Jl~}i;;:: gastn)!!1t<:ti!lalll,~Ktra!!ai.Qbi.CnQ.~.tc ..pxLQ:l ~l1jU,.lt!. int~<!. ,
'(vldeirPoi~ravlje 51) i moze imali za posledicu razvoj "sindro j~JY~prodiru krozstaklasto telo oka i dostl.ztl visoku koncen
ma sive bebe" (povracanje, ~ijareja, slabost, niska temperatu traciju u sekretima i telesnim tecnostima, ali ne i u zg1obovi
ra i pepeIjastosiva boja) kojeg prati smrtnost od 40%; ako je ma i pleuralnoj tecnosti. Takode prolaze placentnu barijeru.
primena hloramfenikola neophFa, potreb11o je pratiti k011 PolliZivot II piazmi je oko 2 sata. Ukoliko je ostecena renal
centracije leka u plazmi, i odred/vati doz'll na osnovu toga. Mo na funkcija, brzo nastaje akumulacija sa posledicnim pove
gu se javiti i reakcije preosetljivosti, kao i gastrointestinalni canjem toksienosti (ototoksicnost i nefrotoksicnost, videti
poremecaji i dlUge promene u intestinalnoj mikrobnoj Hori. dalji tekst) koje je dOZl1o-zavisno.
(kUnltka primena
AMINOGLlKOZIDI
I Klinicka primena aminoglikozida data je u tabeli 45.1:'
Aminoglikozidi su antibiotici sa slozenom hemijskom struk
turom, sa medusobno slienim antimikrobnim dejstvom, Nezeljeni efekti
farmakokinetskim karakteristikama i toksienim'dejstvima. Ozbiljni (opasni), dozno-zavislli toksieni efekti. leoji se mo
Glavni predstavnici ove grope lekova su: gentamicin, strep gu pojacati u toku tretmana aminoglikozidima su Q1QtplqriC~.
tomicin, amikacin, tobramicin, netilmldn i neomicin.
JlQ~t,iJ!~fL9!Q~iOp9~t,
Ototoksicnost obuhvata progrcsivno o~teCenje i dovodi
Aminoglikozidi inhibiraju sintezu proteina bakterije (videti aparata. Posledice su obicno ireverzibilne. Moguca je pqja
Poglavlje 44, st!, 625). va vertiga, ataksije i poremecaja ravlloteic u slucaju vestibu~
Prodiranje ovih lekova kroz eelijsku membranu bakteri lamog o~tecenja i poremeeaja sluha, ukljuc\~iuei gluvocu, u
je zavisi delimieno od aerobnog aktivnog transporta (odvija slucaju kohleamog o~teCenja. Aminoglikozidi mogu izazva
se u prisustvu kiseonika), preko poliaminskog sistema nosa ti oba ova efekta, alistrePtoruicin igentamicin ceMe ome~
ca, i oni imaju minimalno dejstvo na anaerobne mikroorgani taju vestib'lllal11u. fuJ1k:ciju, dok neomiciJ) iamil,iacin udeu
aminoglikozida je baktericidno i pojaeano je lekovima koji aminoglikozide i preporuCuje se u slucaju kada 5e neophod
ometaju sintezu eelijskog zida. na duza primella. Ototoksienost se potencira istovremeno1D
Rezistencija prema aminoglikozidima postaje problem. Ja }{efrotr!ksicnost je posledica ostecenja tubula bubrega i
vlja se na nekoliko razlicitih naeina (videti str. 631-632), od moze biti spreccna obustavom leka. Ne:frotoksicnost se obie
kojih je najvazniji inaktivacija mikrobnim enzimima, kojih no javlja kod pacijenata sa postojechn renalnim obotienjem
je najmanje devet. Amikacin je slab supstrat za ove enzime, iii u stanjima u kojima 5e zapremina urina smanjena; prate
ali neki rnikroorganizmi su razvili enzime koji i ovaj lek mo ea terapija nefrotoksicnim lekovima (npr. cefalo.sporinima)
Rezistencija, koja se javlja kao posledica slabog prodira lekova obieno iskljuCivo renaina, pa njihovo nefrotoksiCno
nja, moze se u veliko] med nadvladati isovremenom prime dejstvo mo!e 8manjiti njihovo izlucivallje, ~o uspostavlja '
nom penicilina iliIi vankomicina. takozvani zaeal'ani krug. Potrebnaje stalna kontrola koneen
Aminoglikozidi su efikasni protiv mnogih ~~1?1}ih.QrlIDl:. na terapiju gonoreje kod pacijenata alergicnih na peniciline
lu 45.1). kom.
~~slok.a~iju (sli~a '}A.4). Njiho~o dejstvo moze bitib,~t.:: jalni, ali ne i opasni. Sa eritromicinom, zabelezeno je taka
~.C.l~~~ ll:,~~!~~o~ftsko, sto zavisi od koncentracije leka i de sledece; reakcije preosetlJivosti kao sto su osip po kozi j
Antimlkrobni spektlilr-....... ~~
NeZeljeni efektL
Farmakokinetski aspekt
NeZeljeni efekti obuhvataju infiamaciju i bol na mestu prj
Makrolidi se primenjuju oraIno, azitromicin i klaritromi
mene infuzije, artralgiju, mialgiju i nauzeju, povracanje i
dn su mnogo stabilniji u kiseloj sredhti od eritromicina.
dijareju. TrenUlnO, rezistencija na kvinupristin i dalfopristin
Eritromicin se moze ptimeniti i parenteralno, iako intraven
ne predstavlja veliki problem.
ska ?~imen~ moZe ~it~ pracena pojavom 10~2:
,~~Y.,Vl makrohdl se dobro raspodeljuju po svim tkivi
rna, ali;n~"p:n~laze!qyno~mozdanu bllliJeru i slabo prolaze
LlNKOZAMIOI
u sinovijalnu tecnost. PolilZivot u pIazmi eritromicina je 90
minuta, a tri puta duze za klaritromicin i 8-16 puta duze za Klindamicin je delotvoran protiv Gram-pozitivnih koka,
azitromicin. Makrolidi ulaze i koncentrisu se u UIlutrasnjosti ukljucuju6i mnoge penicillin-rezistentrJe stafilokoke, i mno
fagocita - koncentracija azitromicina u fagocilnim lizozomi ge anaerobne bakterije kao ~to je Bacteriodes species.
rna moze biti 40 puta veea od one u krvi - i oni mogu pove Njihov mehanizam dejstvaje inhibicija sinteze proteina,
cad fagocitno ubijanje bakterije. slieno dejstvu makrolida i hloramfenikola (slika 44.4).
Klindamicin se mofe primeniti oralno ili parenteralno menjen oraino i metronidazol (videti dalji tekst) efikasni su
i siroko se raspodeljuje po tkivima (ukljucujuci i kosti ) i u terapiji ovog poremecaja.
tclesnim teenostima, ali ne prolazi kTVno~mozdanu barijem, Klinicka primena ovih lekova odnosi se na infekcije
Aktivno sepreuzima u leukocilc, Njegov poluzivDtjc 2 sal. uzrokovane Bacteroides organizmima i Zit stafiJokokne i11
Deo leka se metabolisc u jetn, a metaboliti. k(~h su akllvni. fckcije kost~iu j zglobova. Tako<1e se primenjqje i Jokalno.
izIueuju so putem ;luei i urina, kao kapi za oei, u terapiji stafilokoknog konjuktivitisa.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva su uglavnom gastrointestinalne tegobe, OKSALIZIDONONI
Moze se javiti i potencijalno letalno stanjc,pseudomembra
LinezoJid je prvi oksalizidononski antibiotik. DcJuje protiv
nozni kolitis, avo akutl10 inflamatomo oboljenje debelog
mnogih Gram-pozitivnih bakterija, a naroeito je koristan u
creva uz1'Okuje nekrozitirajuCi toksin koji stvaraju sojevi
terapiji bakterija rezistenih na lekove, 1<.ao sto je meticilin-re
bakterije rezistentne na klindamicin, Clostridium diflicile,
zistentan S. aureus, penicilin-rezistentni Streptococcus pne
koji moze biti dec nomlalne fekalne flore: Vankomicin, pri
umoniae i vankomicin-rezistentni enterokoki. Linezolid je
takode efikasan protiv anaeroba, kao sto je C, diffidle. On
se takode moze koristiti u terapiji pneumonije, septikemije i
infekcija koze i mekih tkiva.
Mehanizam dejstva ovih lekova je inhibicija sinteze p1'o
teina bakterijc, tako sto se vezuju za 50S subjedinicu ribo
. AritirnlkrOl:Ili'.iekovl kdJilohlbiraju ' zoma .
. sJr,t~ ptotel~a bakterije Linezolid se moze primeniti oralno iIi kao intravcnska
infuzija kod teskih infekcija. Nakon oralne primene, mak
.Tetracikiihl, flP'" .....llloctklln . ()njearaln6 aktilJan,pakte-' simalna koncentracija u plazmi postize se brzo, a poluzivot
rios~tski a~tlblotik Sirokog spektra"dejstva.iRezlstencija leka izn08i od 5 do 7 satL Metabolise se oksidacUom morfo
.Jeu'pprastU. ~strointestinalnl poremecajl,sl,J uobiO~lenj;
lin8ke prstenaste strukture.
Sakalgijurpom obrazuju I~elate kOJI sa talofe nakostima
lJ razvPlu, Kamtralni;likovallisu kod dece itrudnica. . .
Nezeljena dejstva
.Hlora~fehl~~1 Or'alnoaktivah bliktefiostatskrantl\)lotik
Nezeljena dejstva obuhvataju trombocitopeniju, dijareju,
sirokpgspe~tfa.deJstva. Mogu6aje pojava <mEisnih"tok
"<sicnili~fekata'kaosto ~udepreSija ~,ostne.sr~n'sifldmm nauzeju, retko osip i vrtoglavicu. Rezistencijajos nije veliki
(sive bebe. Traba ga'euvatiza infekcije Opasne;pozivot;: problem, alijc vidcnakod pac~ienata sa infekc~jom enteroko
.p'n#n()glikQ~idJ. n~r:gentarnicln">dajus~parenteh:llnirn kama, Ovaj lek obieno se euva za pacijtmte sa ozbiljnim bak
.putell1;Bal<tencidnisuantibi()ticisiro,~OgSP~l<tradejstv(:l terijskim infekcijama, gde su ostali antibiotici podbacili,
'. ,,' (alll;8,tila!om~l<tivnpsq4~rotjv ;aFlael'()b~. ~s,t~ptoKbka' I' .
pneUrilbkoRa).'Rezistel1cilaje.u p();'asiu'~lavno 'n~zeije-.
not;iejstVo su dozno"zavisna' nefrotoksicnosH ototoksic~ FUZIDINSKA KISELINA
.n,ost Nivo,leka.useiumu treba'kontroHsati. (9treptCli'niqil1,
jeantltuberklJlozrii aminoglik(jzid), . .. Fuzidinska ki8elina je..~!~.~()Jdni antibiotik uskog spektra dej
'fv1akroJidi, !lPr. er:itrorniCi~"M()Ze sed~vatiloralnoi,pa stva, aktivna uglavnom protiv Gram-pozitivnih bakterija,
'.' ren~eraln6."On je baktericid/bakterostatik. Antibakterljski Deluje tako sto inhibira sintezu proteina (slika 44.4),
.,spektarje isti kao iza peni6Hine:Eritromiqinmoze,uzr6ko Natrijum fuzidat se dobro apsorbuje iz creva i siroko
'vati zutieu. Noviji .Iekovi suklaritromiciniazitromicin, se rasprostire po tkivima. Deo se izlueuje putern zue)'a dec
Klind2!micin 'M6ze se pri~eniti oralnOi.par~nteralno. se metabolise .
MoZ'e;izazv~tiPsa!JdomembranoznlkOlitiS. :' "
'KvinUPf~ti'n/da~oprlstin PrlmenjUju.se wkombinaclji, Nezeljeni efekti
intfavElllskom infuzljom, inatno sumanje'efikasniuk()li ,', Nezeljena dejstva, poput gastrointestinalnih poremecaja, pri
kOl)eprlrnene pojedinacno. DellJjuprotiv nekolikoyrsta .. lieno su uobieajena. Mogu se javiti erupcije na kozi i zutica.
bakterija.rezjstenmih nafekove. ..;,. .' Takode, ovaj lek ima 10kalnu primenu u terapiji stafilokok
'. Fuzidi~~ka kiselina To je.antibiGtikuskollspektradej nog konjuktivitisa .
,.stv~.d~luJe:1ko sto ilihiblrElsintezuproteina,Prodireu
'kO~ti.9~strointestlnalniporerne6aji.sun~jceMa.nezelje.
'n~ dl:ljstV~. ' . '. ..... ... ' .. .' '.
i~.~I~~:~~kt~1c@f~~I~M;Wk~!~i
nostl. ningitisom.
r \
se ne dele, ali moZe ubijati bakterije koje se dele. Ulazi 810 nost pljuvacke, sputuma, suza i znoja. U cerebrospinalnoj tec
bodno u celije sisara i efikasan je protiv intracelularnih orga nosti, dostiZe 1040% svoje koncentracije u serumu. Izlucuje
nizama. Mehanizam dejstva jos nije mzja.njen. Postoje po se delom mokracom, a delom putem zuci, pri cemu deo leka
daci da inhibira sintezu mikglinskjb kiseliDa, veoma vamih prolazi enterohepaticki clklus. Metaboliti zadrzavaju antimj
komponenata 6eltjskog zida svojsvenih za mikobakterije. Ta krobnu aktivnost, ali se slabije apsGrbuju iz gastrointestinal.
kotie .Ie pokazano da deluje i na enzime koji su nadeni sarno nog trakta. Poluzivot leka je 1-5 sati, i moze postati kraCi za
kod izoniazid-senzitivnih sojeva mikobakterija; ovo dovodi vreme terapije kojaindukuje mikrozomalne enzime jetre.
do dezorganizacije u metabolizmu eelije. Moze se javiti rezi
stencija i uzrokovana je smanjenim prodiranjem leka. Unakr Nezeljena dejstva
sna rezistencija sa drugim tllberkulostaticima nije pokazana. Nezeljena dejstva su relativno retka. Uobicajene su erupcije
na kozl, groznica i gastrointestinalni poremecaji. Primeceno
Farmakokinetski a~pekt je i ostecenje jetre sa Zuticom, koje moze biti fatalno kod ve
Izoniazid se dobro apsprbuje iz gastrointestinalnog trakta i oma malog p~ocenta obolelih. Neophodno je proceniti funk
siroko se rasprostire po.tkivima i telesnim tecnostima, uklju ciju jetre neposredno pred pocetak terapije. Rifampicin je
cujuCi i cerebrospinalnu\tecnost. Veoma je vaZna cinjenica induktor metabolickih enzima jetre, sto dovodi do pove6ane
da on odlicno prodire u tJzeozne tuberkulozne Iezije (tj. ne razgradnje varfarina, glukokortikoida, narkotickih analgeti
kroticne lezije, sa sirastom'konzistencijom). Metabolizam, ka, oralnih antidiabetika, dapsona i estrogena (slabi dejstvo
narocito njegovo acetilovanje, zavisi od genetskih faktora oralnih kontraceptiva).
koji odreduju da Ii ee osoba biti brz iii spor acetilator leka
(videti Poglavlja 8 i 51). Kod sporih inaktivatora postiZe se
ETAMBUTOL -~kjoiG# t ~- ,
veea terapijska efikasnost. Poluzivot Ieka kod sporih inak
tivatora je 3 sata, a kod brzih I sat. Izoniazid se izlucuje u Etambutol je efikasan iskljucivo za mikobakterije. Lek pre
urin delimicno nepromenjen, a deljmicno kao produkt ace uzima bakterija i nakon 24 sata on inhibira njen dalji rast.
tilacije. Mehanizarn dejstva je nepoznat. Rezistencija sejavlja brzo
ukoliko se lek uzima na svoju ruku.
Nezeljeni efekti Primenjuje se oralno i dobro se apsorbuje,dostizllci tc
NeZeljeni efekti su dozno-zavisni i javljaju se kod ako 5% rapijske koncentracije u plazmi za 4 sata. U krvi se lek za
pojedinaca. Najcesce se javljaju alergijske promene 113 kozi. drfava u eritrocitima i polako se oslobada. Lek se delom
Prijavljenje veliki broj drugih nezeljenih dejstava: groznica metaboliSe i izlucuje u urin. Poluzivot leka je 3-4 sata. Moze
(povisena temperatura), hepatotoksi~nost, hematoloske pro dostiCi terapijsku kOl1centraciju u cerebrospinalnoj tecnosti
mene, simptomi artritisa i vaskulitis. Nezeljeni efekti koji kod tuberkuloznog meningitisa.
obuhvataju i centralni i periferni nervni sistem, vecinom su
posledica deficita piridoksina i uobicajeni 8U kod pothranje Nezeljena dejstva
nih pacijenata, o8im ukollko se ne' sprece primenom ove Nezeljena dejstva nisu uobicajena; najvaznijije opticki neu
supstance. Piridoksal-hidrazon nastaje uglavnom kod sporih ritis, koji je dozno zavisan i javlja se cesce kod pacijenta sa
acetilatora. Izoniazid moze uzrokovati hemoliticku anemiju smanjenom renalnom funkcijom. Ovo izaziva poremecaje
kod osoba sa deficitom enzima glukoza-6-fosfat dehidro vida: na pocetku, nemogucnost razlikovanja crvene i zelene
genaze i smanjuje razgradnju lekova za terapiju epilepsije, boje, praeena smanjenjem ostrine vida. Percepciju boja tre
fenitoina, etosuksimida i karbamazepina, sto dovodi do balo hi pratiti u toku duze primene leka.
povecanja njihovih koncentracija u plazmi i toksicnosti.
PIRAZINAMID
RIFAMPICIN (RIFAMPII\Jl \(\n Pirazinamidje neaktivan u neutralnoj pH sredini, alije tuber
Rifampicin deluje tako sto se vezuje i inhibira DNK zavisnu kulostatik u kiseloj pH. On je efikasan lek protiv illtracelu
RNK polimerazu kod prokariota, ali ne i eukariota (Poglavlje larnih organizama u makrofagu, posto se nakon fagocitoze
44, str. 627). Jedan je od najefikasnijih poznatih lekova pro organizmi skladiste u fagolizozomima u kojima je pH niska.
tiv tuberkuloze. Takode je aktivan protiv Gram-pozitivnih, Rezistencija se razvija prilicno brzo, ali ukrstena rezistenci
kao i veCine G~alll-negativnih sojeva. Ulazi u fagoce i moZe ja sa izoniazidom nije prime6ena.
ubiti intracelularne mikroorganizme, ukljucujuci i bacile tu Lek se dobro apsorbuje nakon oralne primelle, siroko se
berkuloze. Rezistencija se razvija brzo, u jednostepenom pro distribuira i odlicno prodire u moZdane opne. lzlucuje se pre
cesu, i smatra se da j e uzrokovana hemijskom modifikacij om ko bubrega, najveCim delom glomerularnom filtracijom.
mikrobne DNK zavisne RNK polimeraze, koja je posledica
hromozomskih mutacija (videti Poglavlje 44, str. 629). Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva obuhvataju giht, koji je posledica visokih
Farmakokinetski aspekt koncenqacija urata u plazmi. Karakteristicni su gastrointesti
Rifampicin. se primenjuje oralno i siroko se rasporeduje po naini poremeeaji, opsta slabost i groznica. Ukoliko se prime
50 tkivima i telesnim tecnostima, dajuci narandzastu preboje ne visoke doze, mogucaje pojava teskih ostecenjajetre; pri
niskim dozama i kratkom periodu terapije, ovakva o~teCenja se ne sme primeniti u kombinaciji sa streptomicinom kao ni
su ma~je mcguca, ali u svakom slucaju funkciju jetl'e je neo drugim lekovima kojl mogu ostetiti osmi kranijalni nerv.
phodno proveriti pre pocetka iecenja.
CIKLOSERIN
KApr~EOMICtl\l Cikloserin je ulltibiotik sirokog spektra dejstva, inhibitor ra
Kapreomicin je peptidni antibiotil<, primCl\lujc se kao intra sta ml10gih bakterija ukljucnju6i koliforme i mikobaktcr~je,
muskularna injekcija. Postoji ukl'stcna reakcija sa aminogli Rastvara se u vodi, a razlaze u kiseJoj sredini. Onje kompc
kozidol11 kanamicinom. titivni inhibitor sinteze ceJijskog zida, tako 8to sprecava for
Nezeljena d~jstva su o~tecenje bubrega i ostecenje os miranje D-alanina i D-Ala-D-Ala dipeptida koji se dodaje na
mog kranijalnog nerva, praceno gluvocol11 i ataksijom. Lek inicijalni tripeptidni bocni lanac N~acetilmuraI11inske kiseli
ne, ti. sprecava upotpunjavanje glavnog gradevinskog bloka
(
peptidoglikana (videti sliku 44.3). Nakon oraine primene,
I
lek se brzo apsorbuje i dostize maksimalne koncentracije za
4 sata. Raspodeljuje se kroz tkiva i telesne te6n05ti, a kon
centracija n cerebrospinalnoj letnosti je ista kao i koncen
tracija u krvi. Veei deo leka se elimini~e u aktivnoj formi
putem urina, ali dec (otprilike 35%) se metabolise.
Cikloserin ima nezeljenih dejstava uglavnom u CNSu,
od glavobolje do razdratljivosti i depresije, konvulzija i psi
hoticnih stanja. Njegova primena je ogranicena na tuberku
lozu koja je rezistentna na druge lekove.
RIFAMPICIN
piji tuberkuloze".
"~'~~~~!~~~~~~t!~~~~iii~'i~,~0);(
ispitivanja;
novi makrolidni derivati (npr. ketoUdi, efikasni protiv
multirezistentnih mikroorganizama, trenutno u III fazi
klinickog ispitivanja);
',~:,t!:~~~tl~~~~~ft:~~~~.'~:~~t!6~:~~~~~:~t(~~~~:?, nova fiuorohinolonskajedinjenja, kao ~to su gemiftoksa
non, moksiftoksacilin i gatiftoksaCin, efikasna su pro
: 1)0 "cesta, ,~'ht:lka',odcljltlv~ohia,'dpash$: :J~flzlst~riblja,je;,',.
'up6rElstu:' " "," ' , " ",' " tiv sojeva S. pneumoniae, rezistentnih na vise lekova,
,.',Kltifazimln'}ebojakojase"pi'lmerljujs'or?fno,.itTioze;se'"" 8to predstavlja moguce resenje za teske respiratorne ill
"n~gomjla\lati .~ekYestracijorn'I.l,rnakrofagama."Dejstvole fekcije izazvane ovim rezistentnim sojem;
',"','1<886 Jav1jakasnije;tekkr6~e.:7nedeljaianjeg()v:poluti re~enje za identifikaciju novih lekova, sa novim mehani
VoUe'Wneclelja.Nez.eljenlefektisu crvena ko~i urin,\a' zmima, moze se naci na osnovuidentifikacije genskih se
,p6hekad i gastrointestinalni poremeeaji.', kvenei rezistentnih sojeva bakterija, od kojih su neke vee
otkrivene, ukljucujuCi i one kod meticilin-rezistentnog
S. aureus; identifikovani su brojni bakterijski geni za od
govarajuce proteine, koji mogu biti mete antibiotika.
653
Antivirusni lekovi
Pregled 654
zgrom nukleinske kiseline naziva se nUkleokapsid. Neki viru
S! dodatno mogu da imaju i lipoproteinski omotac koji moze
!
Osnovne Inforrnaclje ovirusima da sami antigenske virusne glikoproteine, kao i fosfolipide
- Najvaznije Informaclje 0 strukturivlrusa 654 stecene prilikom prodora virusnog nukleokapsida kroz mem
- Primeri patogenlh virusd654 branu jedra iIi citoplazmatsku membranu celije domaCina.
-Funkclja i zivofnl elklus virusa 655 Pojedini virusi sadrZe enzime koji iniciraju replikaciju virusa
Interakcl;a domacln-virus,,65S, .' u 6eliji domaCina. Kompletna infektivna partikula naziva se
;.;.' Sl~teml odbrone celije dqmoclna virion. Kod razlicitih tipova virusa genom virusa moze biti u
0$ YIr(J~a 65$ obliku jednostrukog Hi dvostrukog lanca.
- SfrateglJenapada vlruso nacelljedorna~il)a Jednostavan opis virusa dat je u radu - Challand and
Young (1997).
izobllazenJ& Odpramb~r'IOQ()dgovor9 .. 656
HIV I AIDS 657
PRIMERI PATOGENIH VlRUSA
Antlvlru~flllekoVi 659
- Antl"HIV lekovi 659 Primeri pojedinih patogenih virusa i bolesti koje oni izazi
- Drugi ontivlrusnllekovl 662 vaju:
- p()tenClJall1i budllclpravcl
razvoJaariflvirusne teraplje 664 DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi
(varieela; herpes zoster, prehlada, citomegalovirusna
infekcija), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilo
mavirusi (bradavice).
RNK virusi: ortomiksovirusi (influenca), paramiksoviru
PREGLED sl (morbili, zauske), rubela virus! (rubeola), rabdovirusi
(besnilo), pikomavirusi (prehlada, meningitis, poliomi
Ovo poglavlje posveceno je lekovlma kOj! sa koriste u jelitis), retrovirusi (sindrom stecene imunodeficijencije
leeenju vlrusnih infekcija. Na pocetku poglavlia date - SIDA iii "acquired imnllUlodeficiency syndrome"
su neophodne informaclje 0 samim viruslma: pojedno AIDS, leukemija T-6elija), arenavirusi (meningitis, Lasa
stavljen prlkaz virusne strukture, Usta glavnlh patogenlh groznica), hepadnavirusi (serumski hepatitis) i arboviru
virusa i kratak sazetak zivotnog clklusa virusa. Razma
trona Ie Interakclja domacinvlrus: odbrana Ijudskog (
organizma ad vlrusa i strategija virusa do tu odbranu Lipoproteinski omotac
prevazlde, Pored toga. ukratko je prikozana patogene
za infekcije iiazvcme virusom humane imunodeficijen Jezgro
nukleinske
clle ("Human Immunodeficiency VI rus"-H IV), lekevl u kiseline } NukleokapsJd
terapiji HIV Infekcije, kao i lekev! u teraplji ostollh viru
Omotat
snlh infekcija. (kapsid)
Kapsomera
OSNOVNE INFORMACIJE 0 VIRUSIMA (struktuma proteinska
jedinica kapsida)
NAJVAlNIJE INFORMACIJE
o STRUKTURI VlRUSA
Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od nuklein Slika 46.1 Shematskl prfkaz delova vlrusne partl.
kule (vlrlona)
skih kiselina (bilo RNK Hi DNK) obmotanih proteinskim
4 omotacem iIi kapsidom (slika 46.1). Omotae zajedno sa je
SI (encefalitis uzrokovan artropodama j razne groznice, Repllkacija DNK virusa
kao na primer zuta groznica). Uopsteno gledal1O, dolazi do ulaska virusne DNK u jedro ce
fUNKCIJA I ZIVOTNI CIKLUS VIRUSA RNK (iRNK) pod dejstvom RNK--polimeraze 6elije doma
Virusi su intracelulrani paraziti bez sopstvenog metabolic ms. Neki od ovih proteina su enzimi kedi naknadno sintetisu
kog mohanizma. U cilju rcplikacijc oni mor~jl1 da se vezll dodatnu kolicinu virusne DNK, kao i proteine buduceg omo
i inkorporiraju u zive celije domacina " zivotinje, biljke iii taca virusa. Nakon sjedinjavanja proteina oko virusne DNK i
bakterije kao i da kor18to l~iihove metaboli6ke procesc. formiranja virusnog omotaca, kompletlli virioni se oslobada
Strukture kojima se virus vezuje su p(jlipeptidi smesteni na ju tokom lize celije domacina iii procesom pupljenja.
kine, ncurotransmiterc iIi honnone, jonski kanali, integralni Enzimi ukljubeni u replikacij~ RNK virusa sintetisu svoju
glikoproteini membrane, itd.Primeri receptora celijedoma sopstvenu iRNK iii virusna R,.~K sluii kao sopstvena iRNK.
cina koje koriste pojedini virusi prikazani SIl u tabeli 46.1. Ovaj proces desava se pod dejsWom razlicitih enzima, uklju
Kod veceg br~ja virusa, kompleks receptor~virus ulazi u celi cuju6i RNK-polimerazu (na osnovu koje se sintetisu nove
j u domacina mehanizmom recepto~-:~I!ViS)leendQcitoze, pri virusne RNK), kao i pod dejstvomstruktumih proteina viru
cemu dolazi do odstranjivanja virusnog omotaca. Pojedini sa. Sazrevanje i oslobadanje viriona de~ava se kao s10 je vee
virusi zaobilaze ovaj mehanizam. Kada se nade u celiji do navedeno. Kod ovih virusa, jedro celije doma6ina obicno
macina, nukleinska kiselina virusa koristi metabolizam sa nije ukljueeno u proces virusne-repHkacije;'
Poglavlju 15. Za SDF1 videt! Poglavlje 21. Molekule klase I MHC prepoznaje CTL, a molekule klase II
\.. ~ MHC CD4+ T celije (za vise detalja videti Poglavlje 15.)
655
",."" ,
li~~I~~)m(~~~$l(,
Fas receptor
Fas ligand
Virusni peptid
Slika 46.3 Broj osoba sa HIVom, tj. AIDS'om na kraju 2000. godlne. (Preuzeto iz rada Grant A D, de Kock K M; 2001
Br Med J 322: 1475)
657
KOJ\ SE KORISTE ULECENJU INFEKCUA I MALIGNII-IBOLE:STI
Omotac
RNK
Nukleokapsid
~.l........::.-..;,--- Proteaza
(9) Sjedlnjavanje i
pupljenje
Slika 46.4 Shematski prlkaz Infeke/je CD4+ T-cellja HIV-om; mehanizam dejstva dYe glavne klase antlretrovlrusnlh
lekova i mesta dejstva poteneijalnlh, novih Jekova. Prikazano je 10 koraka od vez/vanja virusa za cel/ju doma6/na do formi
ranja novih virusnih partikula. Virus koristi CD4 koreceptore i hemokinske receptore (Ck ) sa CXCR4, kao veznim mestom. Korak
bro) 6, transkripc/ja, de/ava se kada se sama r-6elija aktivira; kada se ovo desl, transkripcioni faktor NF-KB inieira proces tran
skripcije ONK 6ellje doma6ina, ali 1samog provirusa. Korak 8, v/rusne proteaze ucestvuju u obradi nefunkcionalnlh polipeptida
u strukturne proteine i enzime (integraze, reverzne transkrlptaze, proteaze) koji Ce u6i u sastav novlh virions (proteaze, a time.
i inhibitori proteaza, u stvarl deluju na nezrele virlone posle procesa pupljenja). Lekovi kojl su trenutno u terapijskoj primeni
prikazani su u poljima svetlije boje. Mesta dejstva potencijalnih, budu6ih lekova, oznacena znakom pltanja, podrazumevaju In
hibiciju vezivanja vlrlona (modifikacijom interakcije na nivou gp 120-C04 iii gp 120-CXCR4), inhibiciju ulaska viriona, inhlblclju
oslobadanja virusnog genoma, inhibiciju translokaeije vlrusnog ONK komplementa u jedro, inhibiciju Integracije virusne cONK .
u DNK eelije domaeina, Inhiblciju kodlranja proteina HIV-a, kao I inhibiciju pupljenja.
58
Kod nele~enih pacijenata inficiranih HIVMom, tokom dana unilitavanja strukture limfnih organa i gubitka CD4 limfoci
moze se proizvesti i do 1010 novihv'imsnib partikula~ HIV ta, kao i dendritskih oolija. Period kF~~i~k_el~tencijc (medi
v1mB moze ostat1 pritaj~;:; ceTijTdo~na6~a 'd~ii .vr~m~nski jana: 10 godina) zavrnava se kada dode do potpullOg pada
period pre nego ~to se aktivira, kada odredeni klon T-6dija inml10g odgovora, te dolazi do razvoja simptoma i znakova
pronadc odgovarajuCi antigen i otpocne da proliferisc. AIDS-a: pojave oportunistickib infekcij a (11pr. Pneu!11ocysti.<
Stvaraju se antitela za razlicite komponellte HrV-a, ali carinii ili tuberkuloza), neuroloskih pOl'emecaja (konfllz~ja,
prvobitn0 CTL' spreeava,ju sinmje EIV-a, pre svega ubija paralizR, demelleija), depresije kostne srzi i kauGera. Hro
njem eelija inticiranih ovim virusom i oslobadanjem anti nicne gastrointestillalne infekcije dovode do gubitka te1e
HIV faktora. sne tezine veceg intenziteta. Do1azi i do kardiovasku1arnih
Dolazi do progresivnog gubitka CD4 T-helpera (videti poremeeaja i ostecenja bubrega. Kod nelecenih pacijenata,
sliku 46.5), s10 odreduje dalji tok HIV infekcije. Nije u pot smrtni ishod se najcesee deSava u roku od 2 godine. Pojava
punosti jasan razlog ovog gubitka eeJija; pretpostavlja se da kompleksnih kombinovanih terapijskih rezima znacajno je
on moze biti rezultat dejstva CTL iIi direktnog oste6erUR iza promenila prognozu ishoda bolesti.
zval10g samim vimsom.
Proces virusne replikacije je sklon razvoju replikativnih
greSaka, pri eemu se na svakom delu genoma HIV-a, tokom "AN'nVIRUSNltEK$'II<{
dana razvije priblizno 104-105 mutacija. Navedena pojava
omogucava virusu da izbegne dejstvo CTL-a koji su ga ini S obzirom na to da virusi zajednieki koriste mnoge meta
cijalno prepoznavali. S obzirom na to da drugi CTL mogu bolieke procese sa celijom domacinom, tesko je 8intetisati
da prepoznaju proteine mutiranog virusa, dalje mutacije lekove koji ce delovati selektivno na sam virus. Medutim,
HIV-a ce dovesti do sve manjeg prepoznavanja i posledie postoje enzimi koji su specifieni za sam HlV, koji su samim
nog gubitka dejstva. Pretpostavlja Be da ce talas za taiasom tim i potencijalne mete za dejstvo lckova u terapiji HIV in
CTLcelija koje prepoznaju nove mutirane proteine dovesti fekcije. Vecina postojecib antivirusnih lekova su efikasni sa
postepeno do iserpljivanja repertoara T celija eijije bro] vee mo'u toku r~li?c,tie virusa.
~~~~~~""~'~r:"., "'~~~~~~-
zn~ajno umanjen gubitkom CD4 helper celija, sve dok ne U dalJem tekstu bavlcemo se prvo antiHIV lekovima, a
dode do potpunog izostanka imunog odgovora. potom i ostalim arrtivirusnim lekovima.
U brzini progresije bolesti postoje znacajne varijacije,
pri cemu je najcesci klinicki tok neleeene infekcije prikazan
ANTI-HIV LEKOVI
na sliei 46.5. Na samom pocetku infekcije, razvija se akutni
sindrom sliean gripu, pracen porastom broja virusnih eestica Postoje dvegiavne kiase anti-HIV lekova:..i!lhil>itQ1ir~;\(erz;;;,
u krvi, njihovom daljom diseminacijom u razliCita tkiva i f~Ilm.SkrJp~iitlhib.itrui.Pt~~~"Svaka klasa ima razli
naseljavanjem u limfnim organima. Nakon nekoliko nede Cite mehanizme dejstva (slika 46.4). U terapiji HlV/AIDS-a
lja od trenutka primoinfekcije, viremija se redukuje pod dej koriste se kombinacije lekova pomenutib klasa. Inhibitori
swom CTL~a kao lito je vee opisano. reverzne transkriptaze dalje su pode1jeni u dye grupe: nukle
Akutna bolest praeena je klinieki latentnim periodom, to ozidne inhibitore reverzne transkriptaze i nenukleozidne in
kom kojeg se smanjuje viremija uz istovremenu replikaciju hibitore reverzne transkriptaze.
virusa u limfnim organima. Tokom ovog pcrioda dolazi do Upotreba kombinovane anti-HlV terapije znaeajno me
nja prognozu HIV/AIDS-a. Kombinovana terapija je poznata
CD4+ T-he1peri su zna/!ajni u razvoju CD8+ T-celija (videti sliku pod nazivom 'liO.ko.a~~mll.iI~!nn:.irus.tUJ,ter.ap.ijl,t("highly.,
15.4). 1!cti,:'c,f!l1tiretrQMirai!hempy" - Jl.A.A;~Tipicna kombinaci-
1200
1000
1:512
-1:256
'E
N
800 III
1:128 15.
:::I
Nevirapin
Nevirapin se primenjuje oralno, a njegova bioloska iskori
stljivost je preko 90%. Nivo u cerebrospinalnoj tecnosti je
45% od postignutog nivoa u plazmi. Metabolise se u jetri, a
metaboliti se izlucuju urinom. Ukoliko se nevirapin primeni
u toku porodaja iii ordinira novorodencetu, moze da preveni 661
navir); mogu da stupe u interakcije sa ostalim lekovima koji
se metaboliSu ovim enzimskim sistemom. Svi inhibitori prote
aza mogu pove6ati koncentraciju benzodiazepina u plazmi.
Inhibitori reverzne transkriptaze.
~niJDhiI:illQriJeve~nskriptaze fosforilisu se NOVE METE DEJSTVA ANTI-HIV LEKOVA
u celi)i domaCina u 5'-lritostatni obUk, koji stupe u kom
Mesta potencijainog dejstva llovih antiretrovirusnih lekova
peticiJu sa ekvivalentn.im intre6elijsklm Irlfosfatimakojisu
prikazana su na slici 46.4.
esencijalni supstrat zafonniranjeprovirusne DNK pod
dejstvom virusne reverzne transkrlptaze. Primeritakvog
dejstvasu zldovudin i abakavir. On] sekoriste u komb.lna DRUGI ANTIVIRUSNI LEKOVI
ciji sa inhlbitorlma ~Nezeljenj efekti zidovudlna
su krvni.poremeeaji, gastrointestinalne tegobe, rniopatija OstaH antivirusni lekovi deluju inl1ibicijom virusne DNK
Iporemaeaji od strane eNS-a. Nezeljeni efektiabakavira pblimeraze ili sprecavanjem vezivanja virusa za 6eliju do
~f;.---
su generalizovana reakdja preosetljlvosti (retkofatalna). macma .
.. Ne1ilJkleozidniiohibjtodreve!7lJelIa~ sU he~'
rnI1$kjJrazHCite komponentekoje sevezuju za reverznu
trarJ~~.rt.ptaz\J LI blizlnikstallfiCko9Cl3ntra, k91i.pot9f1l de., INf.JIB
\
ITORI DNK POLIMERAZE
natgri~u;l<ao primer le~a iz ave g~peJe Qf!YiIJlJ?in. OvaJ. Actklovir
lek~prElcava tran~mlsiju HIY inf~qije sifmaJ~e pl9d i . n; Era efikasne selektivne antivirusne terapije pocinje upravo
noyOr~denCe.Nl8g?vfglSvm netellen] efektl $I,) 0811'1. 5t&:
prinienom aciklovira. Ovaj lekje derivat gvanozina, sa viso
v~n.~~Johnso,no~sindrClm,Stuf>8 u interakcije sa tlrugim
'lekbVlrna, kOjemogu bitiqpasne: . kim afinitetop1 zaJ?~ simpleks i~ll;ricela zos!e!~lfl:lse..
.lnhlbltQl'bFlfoteszainhlbisuprevodenje inertnih pr()teina Herpes simpleks mcze da dovede do prehlade, konjuktiviti
StrukIIlJl'lElJ.funkciooalneproteine.. l<oristes.<;IukombinaclJI sa, ulceroznog stomatitisa, genitalne infekcije, retko i do
salnhlpit()rima.mvep1~ tran.skrll?1a~e, f'r1mar;l.eka Iz ove veoma opasnog encefalitisa. Kod imunokompromitovanih
gr\jp.. e. J1~kxin~.~vi.Jllb. I~lto.rl.:.pro .. . iea~. 1.1..'1 hi..bll... ll.. 8.18.t8111. pacijenata infekcija ovim virusom se manifestuje u teiem
jetrinlhenZimaP4f?p. ~I~vnl~ezeljen l efe..ktloyslJrupe obliku. Varicela zoster virus moze da izazove herpes zoster
lekOr~.Su . m8~boiiCki. porerneCajiJ. :r~istri,l)llciJarn~~qg i boginje (varicelu). Herpes simpleks virus je osetljiviji na
t.k..Iva. U..b..r9... a.nizm ... . k..:.; .n.. F.l. . i. e
. . U(..9U...bl.tiil . . , .e.n... o na- .
. d...n,.ilT. l,..,. ,.. . u..z. . . iS.t.o,.. vre..m aciklovir od virusa varicela zoster. Epstein-Barr virus (her
. gomUav~nJe fIl<.\8nogtkivanadn,rglmdelovlq,atela),
~. Primena kombil'1ovane.terapije.nti~HIVJekovima je esen~ pes virus koji izaziva infektivnu mononukleozu) manje je
.. ;;cijl3lna,npr2.l1ukleo#ld~aiDhRit{)r~rev8rin.e.tranlikriplEl7 . osetljiv. Aciklovir ne deluje na citomegalovirus - herpes vi
7~.stlko,rI'lb;inUJubU~~a:211~nukl~(jZjQn~(in~bi~;areye~- ... ' .
...,. rus koji mozeugroziti plod sa katastrofalnim posledicama,
. rletral1skriptaze ilisajedniinilidvainhlbitoraprciteaze. dovesti do sindroma slicnog infektivnoj mononukleozi kod
odraslih, ali i teskih oboljenja (npr. retinitis koji moze da
progredira u slepHo) kod imunokompromitovanih pacijena
Svi lekovi ove grupe primenjuju se oralnim putem. Sakvi ta (npr. AIDS)'ili kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji imu
navir se metaboliSe tokom prvog prolaska kroz jetru. Nivoi nosupresivima.
leka u cerebrospinalnoj tecnosti variraju od beznacajnih (pri
primeni sakvinavira), do prilicno visokih (76% od koncentra
cije u plazmi) pri primeni indinavira. Nelfinavir i ritonavir se
uzimaju tokom obroka, a sakvinavir 2 sata nakon obroka.
Nezeljenl efektl
Svi lekovi iz ove grupe mogu izazvati gastrointestinalne po
remecaje, ali i metabolicke poreme6aje kao sto su rezisten
cija na insulin, hiperglikemija i hiperlipidemija. Njihova du
gotrajna primena moze dovesti do redistribucije potkoZnog
masnog tkiva: povecanje trbuha i dojki, nagomilavanja ma
snog tkiva na vratu ("buffalo" torzo) i sman,jenja potkoznog
masnog tkiva na ostalim delovima tela.
Primena ritonavira i indinavira dovodi do poveeanja ni
voa aktivnosti enzima jette. Ritonavir i amprenavir mogu
prouzrokovati cirkumoraillu paresteziju, kao i parestezije sa
ka i stopala. Pacijenti leeeni indinavirom mogu imati pojavu
kamena u bubregu. Kod malog procenta pacijenata lecenih Venerolozi (danas poznati kao "Iekari za.bolesti koje se prenose
amprenavirom moze se razviti tezak osip po koz], kao i Ste polnim kontaktom", posto se pozivanje na Veneru verovatno vise
ne smatra prlhvatIjivini), sa specifienim smislom za ciniean humor
vens-Johnson sindrom.
pitaju; "Kakva je razlika izmedu istinske ljubavi i genitalnog herpe
Svi lekovi ove grupe inhibiraju citohrom P450 enzimski sa?", a njihov odgovor je da je genitalni herpes zauvek! Mogio bi
,2 sistem (indinavir i sakvinavir u manjoj meri u odnosu na rito i da ne bude tako.
Mehan/zom dejstvo Nezeljeni efekti
Aciklovir se pod dejstvom timidin kinaze konvertuje u mono Ganciklovir dovodi do ozbiljnih nezeljenih efekata kao 8to su
fosfat i na sreen virus-specificna fonna ovog enzima je nmogo depresija kostne sdi i delhnicno poseduje kancerogeni poten
efikasnija u proecsu fosforilizacije u porede~iu sa enzimima cijal. Iz tog razloga se koristi kod imunokompromitovanih pa
same 6elije doma6ina. Zbog toga .it aciklovir aktivan isklju cijenata kojima au ozbiljno ugrozeni zivot iii vid. Lek se moze
eivo u inflciranim celijama. Kinaze, celije domacina, konver primeniti oralnil11 )lutem kod pacijenata obolelih od AIDS-a.
tuju monofosfatni oblik Jeka u trifosfatni oblik. Aciklovir tri
fosfat inhibira virusllu DNK-polimerazu usled eega dolazi do Trlbavirin (Ribavirin)
zaustavljanja l'asta virusnog DNK lanca. Aciklovir je 30 puta Tribavirin je sintetski nukleozid, eija je struktura sliena gva
jaei inhibitor tog enzima u virusu nego u humanim celijama. nozinu. Zbog toga je njegov mehanizam dejstva sliean osta
Acikiovir trifosfat se u potpunosti inaktivira u celij i domacina, lim analozima nukleozida, tj. deluje koo virosmtik na sintezu
prevashodno pod dejstvom celijskih fosfataza. Rezist,encija virusne iRNK. On inhibira mnoge DNK i RNK viruse, uklju
izazvana promenom gellskog koda virusa za timidin kiriazu iii cujuci i one koji zahvataju donje respiratomt) puteve. U obli
DNK polimerazu opisana je kod aciklovir-rezistentnih h?rpes ku aerosola kOlisti se u terapiji influence i infekcija izazvanih
simpleks virusa koji izazivaju pneumonUu, eneefalitis i muko respiratomim sincicijalnim virusom (RNK paramiksovirus).
kutane infekcije kod imunokompromitovanih paeijenata. Pokazuje efikasnostu terapiji Lassa grozniee (infekeija
izazvana arena virusima); primenjen intravenskim putem,
Formokok/netika tokom prvih 6 dana od pojave infekeije, redukuje stopu mor
Aciklovir se moze primeniti oralnim putem, intravenski i taliteta sa 76% na 9%.
lokalno. Pri oralnoj primeni, sarno 20% primenjene doze se
apsorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi posti,ze se za Foskamet (Fosfonoformat)
1-2 sata. KOl1eentracija aciklovira u eerebrospinalnoj tecno~ Foskamet je sintetski nenukleozidni analog pirofosfata. Vezu
sti je 50% od postignute ~koneel1traeije u plazmi. Izlucuje Je se za DNK polimerazu, spre~ava odvajanje pirofosfata iz nu
se putem bubrega (glomerulamom filtracijom i tubulamom kleozidnih trifosfata i tako blokira formiranje DNK lanca. Mo
sekrecij om). te biti veoma nefrotoksican. Primenjen u obliku intravenske
infuzije, predstavlja lek drugog izbora u terapiji citomegalovi
Neieljenl efekti
rusne infekcije oka kod imunokompromitovanih pae\jenata.
Nezeljeni efekti primene aciklovira su minimalni. Lokalna
reakcija tokom intravenske primene moze se razviti ukoliko
dode do ekstravazacije primenjenog rastvora leka. Opisani INHIBITORI VEZIVANJA III PENETRACIJE
su slucajevi renalne disfunkcije prilikom intravenske prime UCELIJU DOMACINA
ne aciklovira, mada spora intravenska primena smanjuje ri Amantadin
zik. Mucnina i glavobolja se mogu javiti, kao i eneefalopati Amantadin' se koristi za leeenje infekcija izazvanih influen
ja, mada u retkim slucajevima. ea A virusom (RNK virus), ali ne i infekcija izazvanih influ
enea B virusom. Rimantadin ima slieno dejstvo.
Lekovi slieni acikloviru
REr;~RENCE IPODATNA,UTERATURA
Balfour H-H 1999 Antiviral drugs. N Engl.l Med 340; 1255-1268 (Odlican, Kitabwalla M, Ruprecht R M 2002 RNA in1erference--a new weapon
sveobuhvatan pregled al1liviruNnih lekovo (osim onih koji se korisle za againstHIY and beyond. N Engl J Med347; 1364-1368 (Clanakuseri
HIV Infekciju). Opi.mje mehanizme de}slVo, neieljena dejslvo i klinicku Ji "Klinleke implikacije osnovnih istraziwm}a ")
primenu. Korisl1e tabe/e) Lauer G-M, Walker BD 2001 Hepatitis C virus infection, N Eng! J Med
Battlett J G, Moore R-D 1998 Improving HIY therapy, Sci Am July: 64-73 345: 41,52 (Sveobuhvatan preglcd palogeneze. klinickih karaklerisli
(Jednostavan, nov opis interakcije izmeau vin,sa i dmllocina (.WJ odlic ka. prirodnog taka i terapije infekcije virllsom hepati/isa n
nim frodimenziol1all1im ilu.wracijama) i fabeillmi pregled lekova Iw}! Lee W-M 1997 Hepatitis B virus infection N Engl J Med 337: 1733-1746
S1/ u upotreb;) (Detaljan prika:: epide.miologiJe i palogeneze hepa/ilisa B. zivotnog d
Cairns J-S. D'Souza M-P 1998 Chemokines and mY-l second receptors: kilisa virusa uljudikom argonizmll I leceITia bolesli. Jaslla shema in leI'
the therapeutic connection. Nat Med 4: 563-568 (Odlican pregled lem akl:ije parazit-domaCin II jetri)
pijskih slrategj.ja koje su usmerene na cilokinske receplore koje korisle Levy J-A 1996 Infection by human immunodeficiency virus: CD4 is not
HIV-J II prodoro II celi}u domaeina) enough. N Engl J Med 335: 1528-1530 (Odlicllashema kuja obJaSllja
Carr A, Cooper DA 2000 Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet va interakciju virosa sa CD4 i koreceplore no celijama (judI)
356: 1423--1430 (Pr'egied ko}i}e usmeren na patogenezu, klinicku sliku Levy J-A 2001 The importance of the innate immune Systeln in controlling
i zbrin}avonje IIqjva!nljih nefelJtmih de}stava .mvremenih antirefroyiru HIY infection and disease. Trends Immunol22: 312-316 (Nag14sava
mih lekova) uiogu uroiJene imunosti u odgovoru no HIV. Jasne labe/e (I) kompa
Challand R. Young R-J 1997 Antiviral chemotherapy. Biochemical and /lenli IlroiJenog j sleeenog imunog sistema i (Ii) necitoloksicni odgovor
Medicinal Chemistry Series. Spectrum, USA (Naglasak na medicinsku CD8+ cell/a na HIV)
lIemiju) Mindel A, Tenant-Flowers M 200 I Natural history and management of early
Cobn)-A 1997 Recent advances: HJY-I infection. Bf Med J 314; 487-491 HIY infection. Br Moo J 322: 1290- J293 (Klimeki preg/ed kaji prikazu
(Kratak. jason prikaz klinickog toka HIV Infekcije, laboratory'skih lesto j~ savremf!1lU klastj/latciju Dolest! izGZVall/h HIV-om, klinicke manifesla
va i nov/II regislrovan!h lelwo: nukIeozidnih i rumukleozidnih Inhibila eije primame HIV infekcije i opiite mere kod obolellh)
ra reverzne tronskriptaze i inhib/lora proteaze) Moore J.p, Stevenson M 2000 New targets for inhibitors of HIYI replica
De Clercq E 2002 Strategies in the design of antiviral drugs. Nat Rev Dmg tion. Nat Rev Mol CellBiol I: 40-49 (Odlican prikaz sladijuma iivotnog
Discov J: 13-24 (Izvanredan c/O/lak 0 osnavnim principima savremenih ciklusa virosa koji magu biti osetljivi na nove lekow_' spa/an}e ~a celiju
i buduCih Sirategija razvoja antivirusnih /ekova) domacina, fuziju sa membranom, inlegracl/lI, funkel/u pomocnih gena I
Fauci A-S 1996 Host factors nnd'the pathogenesis ofHIY.indueed disease. sjedilJjavonje. Da}e kratakpreg/ed perspekttvnih hemiiskih sups/onei)
Nature 384: 529-534 (Sveobllhyatan prikaz imuno]o.likih mehanizama Morgan R-A 1999 Genetic strategies to inhibit HIV. Mol Med Today 5:
454-458 (Razmalra nedavni napredak 1/ stralegiji genske terapij'e. Do
posebno hemokinil i eitokina i lJiihovih reeeplora - u pafogenezi
AIDS-a) bra shema pOlencijalnih mesla dejslva genske terapije)
MU1Jlhy PM 200 I Viral exploitation and subversion of the immune system
Flexner C 1998 HIY-protease inhihitors. N EnglJ Med 338: 1281-1292 (Od
through chemokine mimicry. Nat Imtnunol 2; 116-122 (Odlican opts
liean, sveobuhvatan pregled koji pokriva mehanizme de}slVa. klil1ii':ka i
inlerakicije vinlsa i Imunog stwtema domaeina)
farmakokinetska ,vvo}slVa, pOlencijalnu rezistenciju na lekove i moguc
Pantaleo G, Fauci A-S 1996 Immunopathogenesis ofHiV infection. Annu
lerapi}ski neuspeh)
Rev Microbiol 50: 825-854 (Detaijan pregled uzajamnih odnasa HIV
Flexner C 2000 Dual protease inhibitor therapy in HIY-infected patients;
ilJfekcije i imunog odgovora; razmatra kako to ulice na 10k bolesli kod
Pharmacologic rationale and clinical benefits. Annu Rev Phamlacol
razUcitih osoba: osobe sa brzom progresij'om, tipicnom progresij'om.
ToxicoJ 40: 649--674 (Pregled koj! nag/oSQWJ inlerakciju izmeau po}e
dugom remisijom i dugim pref.ivljavanJem)
dinih inhibitara prateaze i potencijlline prednosti i nedoslatke dualne
Patick A-K, Potts KB 1998 Protease inhibitors as antiviral agents. Clin
lerapije)
Microbiol Rev 11: 614-627 (Korlstan pregled koji satima neka od za
Gallo R-C, Lusso P J997 Chemokines and HIV infection. Curr Opin Infect }ednickih svojslava vinlsnih proteaza HIV virusll, rinovimsa i virusa
Dis 10: 12-17 (,Jasan pregled hemokinskih receptora kao koreceptora koji izazivqju herpes simplek~ i hepatitis C. Aulor rQ;lmatra klin",k" ko
za HIV i klinicki zna('aj (eme za HIV infekey'u) risne inhibitore HIV proteaze u izvesnim detaljima i daje kl'alak prikaz
Gubareva L, Kaiser L, Hayden FG 2000 Influenza virus neuraminidase in moguceg razvo.la inhibilora proteaze drugih virllsa)
hibitors Lancet 355: 827-835 (Izvl'stan pl'ikaz ove teme. Racionalall Richman D-D 200 I HIY chemotherapy. Nature 410; 995-100.1 (Izvonredan
zak{illcak i,iasne sheme virusa influence i fljegovog ciklusa rep/ikacije. i':lal1ak. Pokriva palogenezu, prirodan tok holesti HJV il!fekciie i IItica)
Opis slrukture. dejslVa i rezi,vlertc!;e na :I'-tmamivir i oseltamivil: odgova antirelrovilllsne terapij'e no virllsnu dinamiku ijilllkc!ju imlJnog siste
ra.luci fal'makokinetski aspek/i I klinlCko c.;!1kasnosl) ma. Razmatra glavne antirelrovirusne lekove. rezL~tenciiu HIV i mete za
Guidotti L-G, Chisari F-Y 2001 Noncytolytic control of viral infections /lOYe lekove. Odlicne i1lformalivne sllke i obi/an izbor rqfiJrencl)
by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunel 19: Tortorella D, Gewlltoz B-B et al. 2000 Yiral subVersion of the immune sys
65-91 (Detaljan pregled ttyi nag/a,fava u/ogu clio/dna (npr.IFNalfJ) u tem. Annu Rev Immunoll8: 861-926 (Sveobuhvatan, jOS/lO pisan pre
konlroli vinlsnih iflfekci}a. Ukaz!lje da anlivltllsni ci(okini IPNy i TNFI.X gled razlicilih mehanizama k(>jima yirus zaobilazi prepoz/lovanje i lIniJ
mogll uk/onifi virus iz ilJ.ficiranf! celije I stimlilisati imuni odgovor na tavlln}e ad slmne imullog sistema domacinll)
virUlmU il,fekeiju) Wain-Hobson S 1997 Down or out in blood and lymph. Nature 387: 123
Hammer S M 2002 Increasing choices for HIY therapy. N EngJ J Mcd 346: 124 (Kratak clanak "Novasti i pog/edi" 0 navij/m saznan}ima; veoma
2022-2023 (Saiet clanak. Videti takode Walmsley el al. N Engl J Med Citljivo)
346: 2039-2046) Weiss R-A 2001 Gulliver's travels in HIYland. Nature 410: 963-967 (fllV i
Hirsch M S 2002 HIY drug resistance--a chink in the armor. N Engl J Med AIDS kao 8/0 bi ih video Lemuel Gulliver)
347: 438-439 (Uvodni clanak 0 izazovu HIV infekcije rezistentne na Weller 1-Y-D, Williams loG 200 I Antiretroviral drugs. Br Med J 322: 14 J 0-
lekove) 1412 (Deo serije ABC 0 AlDS-li casopisa BMJ. Jasan, jezgrovit prikaz.
Hontk R 200 I Chemokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev 12: 313 Prikazuje antirelrovinlsne reiime, preporuke za zapoifilJianje anti-H1V
335 (Sveobuhvlltan progled kojiJe usmerrm na novija saznanja II istra teropije i daje kOl'isnu listu meta za razvoj novih lekova)
iivanju hemokinskih receptora i koji razmatra molekulska, j/zioloka I Werther G 1998 Not all is dead in the HIY-I graveyard. Lancet 351: 308
biohemijska svojstvtl svakog hemokinskog receptara) 309 (Kralak clanak 0 rezervoan./ latenlne infekcije)
KlI.rre K, Welsh R-M 1997 Yiral decoy vetoes killer cell. Nature 386: 446 Whitley R J, Roizman B 2001 Herpes simplex virus infections. Lancet 357:
447 (Pokriva strateglju invazije HIV I odgovar megakariocita: veoma 1513-1518 (Koneizan preg/ed a ciklus/./ rep/ikocije virusa i palogenezi
cltljlvo; korisne sheme) i terap/}i helpes simpleks inlekeije) 665
tit
Anfigljivicni I~kovi
, .
Tabela 47.1 Shema primene antigljivicnih lekova
Bolest Lekovi
Slstemska kandidijaza
Amfotericin flucltozin, "flukonazol
Kriptokokoza (meningitis)
Amfotericin ftucitozin, "flukonazol, itrakonazol
Sistemska aspergiloza
Itrakonazol, Damfotericin
Blastomikoza
Itrakonazol, aamfotericin
Histoplazmoza
Amfoterlcin flucitozin, flukonazol
Kokcidomlkoza
Flukonazol, itrakonazol, amfotericin
Parakokcldomlkoza
Flukonazol, itrakonazol, amfotericin (
Mukormikoza
Amfotericin flucltozin a I
Diseminovana sporotrihoza
Amfotericin, itrakonazol
Koze
Lokalno azoli, lokalno nistatin
Usta
Lokalno azolllll nistatln, oralno flukonazol
Vagine
Lokalno azoli, oralno flukonazol
Hronicna mukokutana kandidijaza
Flukonazol, ketokonazol b
Lek izbora
b Potencljalnu korlst od leka treba pazl/ivo odmerlti sa eventualnlm rizlkom od ostecenja jetre.
ANTIGLJIVICNI ANTlBIOTlCI
Tabala 47.2 Otkrica antiglJivlcnlh lekova
AMFOTERICIN
Amfotericinje makrolidni antibiotik ciju kompleksnu strnk~ Dekada Lek
turn karakterise veiikIbroj ugljenikovih atoma vezanih u
prstenove. 1950-te Amfotericin
1960-te Grizeofulvin
Mehan/zorn dejstva 1970-te Flucizotozin, klotrlmazol,
preparati" amfoterlclna
Nakon oralne primene amforericin se slabo resorbuje;~ Grizeofulvin se primenjujeoralnq./Slabo se rastvara u vodi
.E~i!1primenelekapr~p9,11!~uj?sYim!Ql<od.~ljiy!~~i!!i!!fe~: i resorpcija zavisi od vrste prep arata, posebno od velicine
cijagastrointestinalnog trakta., Ov~j lek se moze primeniti i cestica. Maksimalnu koncentraciju u plazmi postize 5 sati
lo!<tl,no. Kod'sIstenlsklh
mikoza, kompleksno jedinjenje am nakon primene leka. Preuzima se selekti.vno u novostvorenu
fotericina i natrijum deoksiholata daje sesporom intraven kozu i koncentrise u keratinu.
skom infuzijom. Znacajna nezeljena dejstva ovakve prime Poluvreme eliminacije leka u plazmije 24 sata, au kozi se
ne (videti u daljem tekstu) navela su istraiivace na traZenje zadriava mnogo dute. Moze da indukuje citihrom P450 i da
boljeg oblika leka i/m nacina primene kojim bi se smanjila uzazove klinicki znacajne interakcije sa drugim lekovima.
toksicnost (detaljnije informacije videti u revijskom clanku
Walsh et aI., 2000). Drugi preparati koji se koriste za intra Nezeljena dejstva
vensku infuziju su: amfoteri~in u kompleksu sa lipidima iii NeZeljena dejstva grizeofulvina su retka. Lekmoze da izazo
sa ~-ciklodekstrinom, iIi irufapsuliran u lipozome iii nanos ve gastrointestinalne tegobe, glavobolju i Iotosenzitivnost.
fere. Dobar efekt postiZe se dugotrajno-cirkuliAutim ili tako Mogu se javiti i alergijske reakcije (ospa, groznica).
zvanim "nevidljivim" lipozotbipla koji sadrZe amfotericin.
Amfotericin se dobro ve~~ za proteine plazme i doka
zana je visoka koncentracija ovbg leka u zapaljenskim eksu SINTETSKI ANTIGWIVICNI LEKOVI
datima. Amfotericin u normalnim okolnostima.lil*bQJ~rolazi AZOLI
.~knr,na-.moUl.a:!mbarije~ dok je prolazak: leka olakSan kod
Azoli su sintetski antigljivicni lekovi sa sirokim spektrom
zapaljenja moZdanih ovojnica. Amfotericin sa flucitozinom
...,.... ......... ..
koristi.~od krjJ!tokok:ngg]!1~l1il1gitisa. Eliminise se veoma
----- ---~.,~ ~-", -~"
dejstva. Najvazniji lekovi iz ove grope su: tlukonazol, itra
konazol, ketokonazol, mikonazol i ekonazol. Za vi~e infor
_~.,~ ______ __ , _____ ~ ____ ~_~" __ ~.__ _ ~. _ _ ' _ " ...'M _ _ - . . __ ,.~,, __ ,_._
.Drugiazoli
Klotrimazol, ekonazol, tiokonazol i sulkonazo) su azolni
nazola je oko 25 sati; u urinu se izluci 95% nepromenjeno~
pokazalo se daje veoma efikasan u lecl;'~iigljivicnih infek studije na m&i~"ih i::.roju ispitanika 0 lekovima koji stimulisu
cija noktiju. filktore kolonija granulocita, bilo sa iii bez amfo
tericina, pokaJir se nepouzdanim i vece klinicke studije
neophodne su,:bijanje odgovora na pitanje da Ii je kom
binacija
antigljivicne vakcine prvi put je raz
Veliki broj gljivica je rezistentan na antigljiviene su nekoliko puta slozenije od bak
lekove. Srecom, rezistencija se ne prell" hW1Cdu gljiv~ca, terij a ili virus~, su dostupne vakcine. I pored nekih
sto olaksava izbor leka kod bolesnika rezistent pozitivnih rczu/)'<;'C eksperimentalnil11 studijama na zivoti
nim sojevima. Dodatni problem prcdsm.Y . .f! novi sojevi sa njama, za sada efikasna antigljivicna vakcina upo
profitinih gljivica koje su razvile pat:Ogtl"Sici.t:: trebljiva u
REFERENCE I DODATNAI.lTERATURA
Bonn D 1997 New antifungals make mayhem for mycoses. Lancet 350: 870 Lambelt H-P, O'Grady F-W 1992 Antifungal agents. In: Lamb~rt H P,
(Sazet pregledl1i clemak) O'Grady F W (eds) Antibiotic and chemotherapy. Churchill living
Como ,lA, Dismukes W E 1994 Oral azoles ~s systllm1c antifungal chemo stone, Edinburgh
therapy. N Engl.l Med 330: 263--272 (SveoblliJvalan rev!iski clanak) Neely M N, Ghanlloun M-A 2000 The exciting future of !lntiilmgal therapy.
Georgopapadakou N 2(0) Update on antifungals targeted 10 the cell wIllI: EUl'l Clin Microbiol Infect Dis 19: 897-914 (Do/!ar pregled antigijl
focus (1I1 bela-l,3glucan synthase inhibilors, Experl Opin Jnvcstig vil:nih le/cov{()
Drugs 10:269,280 Polak A, H.arlnmn P-G 1991 Antifungal chemothcrapy----arc we Wlllning?
Groll A-M, Piscitelli SoC, Walsh l~,J 1998 Clinical pharmacology of sys Prog Drug Res 37: 18]-265
temic antif~mgal events. Adv Pharmacol vol. 44 ($'veo/!u!Jvalanl'ev!iski Ryley JF (ed) 1990 Chemotherapy of fungal diseases, Springer-Verlag,
clanak 0 agensima 1I klinickojprimeni, supstal1cama k(?iese upravo ispi" Berlin
lujll i navodnim ciljnim mestima za razvoj novih anlig{iivicnih lekova) Walsh T-J 1992 Invasive fungal infections: problems and challenges for de
Hartsel S, BolaI'd J 1996 Amphotericin B: new life for an old drug, Trends veloping new antifungal ()ompounds. In: Sutcliffe .J A, Cieorgopapada
PharrnacoISciI7:445-449 kou N H (cds) Emerging targets in antibacterial and antifungal therapy,
( Hoeprich poD 1995 Antifungal chemotherapy. Prog Drug Res 44: 88--127
(Dela{ian izveJtaj 0 glavnim grupama lekova: hem[jskeformllle, naein
de/ovanja, fannakokinetika, neieijena de,jslva)
Chapman & Hall, New York, ch. 13
Walsh T-J, Viviani M-A, Arathoon E et a1. 2000 New targets and delivery
systems for antif~gal therapy. Med MyeoI38(supp1.1): 335-347
Kauffinan CA2001 Fungal infections in older adults. Clin Infect Dis 33: 550- Yamaguchi H, Kobayashi G S, Takahashi H 1992 (eds) Recent progress in
555 (Raslue; spisak gijivicnih injidu;[ja sa odgovarajucom terap[jom) antifungal chemotherapy. Marcel Dekker, New York
671
Anfiprofozoalni lekovi
Pregl~ 672
raju razlite tipove celija. S druge strane, domacin je razvio
mehanizme za borbu sa intracelulamim parazitima. Nairne,
Interakcije izmedu 'domaCinai parazita 672 . radi se 0 celijskom imunom odgovoru:c:;itokini poreklom
- .Zivotni elk/us parazita faktor nekroze tumora (TNF)-~ i interferon (IFN) y, aktivi
prpUzrokovdCo.maldrije
15). Aktivirani makrofagi ubijaju intracelulame parazite i
Pneu",ocystjs pneumonia I ",eno lec~je682. Odgovor koji ukljut:uje Th1 celije moze podleci nishod~
.Amc,blJaza larilebicidnllekovl 682 noj regulaciji citokinima Th2 puta, kao ~to su TOP.~, IL
." .. . .. , 4 i IL-10 (str. 224). Neki intracelularni paraziti deluju na
LalsrnanlJazQ .lloJsmanlcidnl leko"l. ,. 683 ravnotezu Th IITh2, i to stimulisanjem Th2 citokina, t:i1ne
Trlp(lnozomijCl~a i tripanozomicld"ilekevi684 nishodno regulisu celijski imuni odgovor. Na primer, invazi
ja makrofaga parazitom iz porodice Leishmania dovodi do
Trihomo~lja~c:J itriholl10l'llcidnilekovi . 68~ indukcije TGP-~; invazija T-celija, B-celija i makrofaga trio
T()ks~plazmoza I t()l<sOp1ozll109ldnl19l<ovi .. 684 panozomama indukuje IL-10. Slit:ni mehanizmi vidaju se i
tokom infekcije crvima (Poglavlje 49).
Novipristtjpiantlprotozc)ciln9jterapijr '689
Toxoplasma gondii ukljut:ena je u drugaciju, ushodnu
regulaciju istog imunog odgovora. Olavni, definitivni do
macin ove protozoe je mat:ka, dok ljudi mogu nehotice po
stati privremeni domaeini aseksualne forme parazita. Kod
najveceg broja inficiranih bolest prolazi asimptomatski, dok
sa druge strane T. gondii te~ko ostecuje fetus i u stanju je
da izazove fatalnu generalizovanu infekciju kod bolesnika
sa sindromom stet:ene imunodeficijencije (AIDS) iIi kod
drugih imunosuprimiranih bolesnika. Kod ljudi, T. gondii
PREGLED inficira veliki broj celija i prolazi kroz visokoreplikativnu
fazu; takode je vazno naglasiti da parazit svoje proliferativ
Nalvaznije protozoalne infekcije kod covell su mala ne kapacitete regulise tako da ne ugrozi prezivljavanje svog
rila, amebijaza, lajsmanijaza, frlpanozomijaza i triho domacina. Da bi to postigao, parazit stimulise sintezu IFN y,
monijClzCl. U oyom poglavlju se diskutuJe 0 prouzroko t:ime moduliracelijski imuni odgovor domacina i olakava
vacima ovlh bolesti, keo i 0 lekovima koJi sa koriste u pucanje sporociste i sirenje parazita u tkiva.'
tarepiji. Bolje razumevanje odnosa domacin-protozoa otvorilo je
nove vidike za razvoj antiprotozoalnih lekova. Mogucnost
upotrebe analoga i/ili antagonista citokina u let:enju bolesti
INTERAKCIJE IZME>U DOMACINA I PARAZITA izazvane protozoama takode je ispitivana (videti revijski t:la
nak Odeh, 2001).
Sisari su razvili veoma efikasne mehanizme za odbranu od
parazita, ali i neki paraziti su razvili pogodnu taktiku kojom
izbegavaju odbrambene mehanizme domaeina. Manevar
parazita sastoji se u tome da nadu zaklon u celiji doma6i
Sporocista je oblik parazita koji strpljivo ceka da njegov interme
na, mesto na kome anti tela ne deluju. Ve6ina protozoa su
dijemi domacin bude pojeden od strane glavnog domacina, macke
intracelulami paraziti: plazmodije naseljavaju eritrocite, laj - mesto gde nastaje prekid (gre~ka) kadaje intennedijemi domacin
72 manije inficiraju isklju6vo makrofage i tripanozome infici covek.
MAlARUA minuta, sporozoiti 1z krvi prelaze u parenhimatozne ,eelije
jet1'e, gde se 11 narednih 10-14 dana (preeriiTOcitni stadijum)
Malarija je bolest koju prenose komarci j jedan je od vode razvijaju i razmnozavaju. Na kraju preeritrocitnog stadiju
tih uzroka sl11rti i 11 savremenom svctu. Statisticki podaci mCL inficirane eelije jetrc pucaju j oslobadaju u cirkulaciju
Svetske zdravstvene organil,acijc (8Z0) Ill! zapanjuJuci. Ma merozoite. Merozohi se vezuju z,a eritrocit, <l zatim ulaze II
larija je znacajan zdravstvenj problem cal< u 90 zemalja 1J eritrocit gdc sc stvaraju pokretni intracelulami paraziti trofo
kojima Zivi 2.400 miJiona Jjudj (oko 40% svetske popu!aci ::.oili. Razvoj i razmnozavanJc plazmodijum<l tl eritrocitima
je) (videti sliku 48.1). Procenjujc se da se kod 300-500 milo naziva se eritrocitni stadijum. Tokomsazrevanja u eritrociti
na Ijudi godisnje razvije klinicki manifestna fonna bolesti, ma, parazit menja 6e1iju domacina ubacivanjem parazitarnih
a 90% od ovih bolesnika nalazi se u Subsaharskoj Amci. fosfolipida u membranu eritrocita. Hemoglobin celije doma
Malarija izaziva sm1't 2,7 milona ljudi godisnje, a najve6i Cina razgraduj e se, tnmsport:u,j e i deponuj e u digesti vne vaku
broj smrtnih ishoda ima medu decom u ruralnim krajevima ole parazita, gde postaje izvor aminokiselina neophodnih ;z.a
!
Afrike, 11 kojima nema adekvatne medicinske nege. U nekim dalji zivot parazita. Siobodni hem, inace toksican za pla~o-
delovimaAfrike zbog malarije umre svakog dana 3.000 de dijum, prevodi se polimerizacijom u bezopasni hemozoin.
ce mlade od 5 godina. Takav smrtonosni bilans znacajno .Ie Neki antimalarici zasnivaju svoje delovanje na inhibidji.
. veei nego onaj kod, na primer, AIDS-a. U grupu sa visokim hem polimeraze (videti datji tekst). ,\
rizikom spadaju i trudnice, izbeglice i radnici koji dolaze u Nakao mitotske replikacije jedra, parazit u eritocitu pre-\"
endemske regije. Malarija je takode veliki teret za budzet lazi u oblik koji se zove sizont. Daljim rastom i deobom si
zemalja u kojima .Ie bolest rasprostranjena. .zonta procesom sizogon{je, koja predstavlja jo~ jednu fazu
Simptomi malarije supovisena temperatura, drhtanje, multipJikacije, dolazi do stvaranja novih merozoita koji se
bolovi u zglobovima i misi6ima, glavobolja, upomo povra oslobadaju kada dode do rupture eritrocita. Merozoiti se za
6anje, generalizovane konvulzije i koma. Simptomi bolesti tim vezuju za neinficirane eritrocite i ulaze u njih, citne poci
razvijaju se 7-9 dana nakon ujeda inficiranog komarca. Da nje nova eritrocitna faza razmnoZavanja parazita.
leko najopasniji parazit je!,la~nlodium jalcipqrurn. Kod nekih fonni malarije sporozoiti nakon ulaska u ee
Pre 50 godina SZO je pokubla eradikaciju malarije upo lij e j etre prelaze u hipnozoite iIi takozvani "uspavani oblik"
trebom rnocnih "rezidualnih" insekticida i efikasnih antima parazita koji se naknadno moze reaktivirati i zapoceti egzo
larika koji su u to vreme bili dostupni. Ove mere uslovile su eritrocitni ciklus razmnozavanja parazita. Uspavanost moze
dramatican pad incidence malarije krajem 1950-tih godina. trajati mesecima iIi cak godinama.
Medutim, tokom 1970-tm godina postalo je jasl10 da 5e po Parazit malarije se izuzetno brzo razmnoZava u tolu co
kusaj eradikacije bolesti propao, pre svega zbog razvoja re vcka, pa je jedan Plasmodium vivax u stanju da za 14 dana
zistencije, kako komaraca na primenjene insekticide, tako i razvije 250 miliona merozoita. Da bi shvatili Ilta se od anti
parazita na lekove. NaZalost, danas se bolest ponovo javlja malarika ocekuje, treba primetiti da ce destrukcija eak 94%
u mnogim zemljama u kojimaje malarija smatrana eradicira parazita svakih 48 sati sarno odrZavati ravnoteiu i neee sma
nom iIi stavljenom pod kontrolu. Sporadicni slucajevi zabe
lezeni su i u zemljama zapadne Evrope i u SAD, uglavnom
kod putnika u endemske krajeve. U ovim zemljama, rizik od
. komw~~.iz:w~a:Ar~ophel~.s u~~aya"sppro;()~~i(elSflk7
ZIVOTNI CIKLUS PARAZJTA .. '..llualriU!eJn:nuparaZita).koja se.uj~tr,i pr~W;a(l3'~:':;{'." . ,.,'
PROUZROKOVACA MALARIJE 'T siz()nt~.'(pr~etitrocitn.i stadijum)"koji. OSIOPf.l~~j~'JTIeJ.9
zoltE;l ;rn~ro~?ltij.nlficiraj~, erit~g~itl3ul<.ojilTl~illl311.t ,. .
Zivotni ciklus parazita prouzrokovaca malarije sastoji se od
ppkretna forma parazita . -.~.ro~Oz?it.rr9foz
dva ciklusa: seksualnog cilclysa, koji se odvija u zenki ko
'. razypjl;lgslp!>ada m~rozoltek?ji.1?=atimlrfi ........ ,:np~e,
m.arca roda Anopheles, i asekl'ualnog ciklusa koji se odvija eritfociteJ iza~ivaJ~~ . . . . t~fl18~r~tHI'l,l;:sv~l'lay,~"
u organizmu coveka (slika 48.2). Uj~omlnficirane zenke ~eno spadauerltrobitni.um.; . .......
komarca, sporozoiti, obi~no nekoliko njih, bivaju ubrizgani - uspavani hipnozoitlmogu Qsloboditi merozoite kaslJ!i~
u orgallizam coveka i dospevaju u krvotok. U narednih 30 (u egzoeritrocltnomstadijumu).
Glavniparaziti maiarije, kojUzazivajumalarl)u"tercljan\.l"
(po cleflniciji, povisena temperaturl;lsvakog treegclaha,
Uzimajuci \I obzir faktore kao ~to su poretno siromastvo, ekonom mads se mogusresti razliciteyarijt;lcije), su sit'lde6i:
ska politika itd., izracunato je da zemlje sa rasprostranjenom malari R.lasmodlum. VMIX, koJi lzaziva benignu terqj~mu
"""","':'"P,~.,, ... ', - ,.__ . . " -_--_.,:'_-~:_'-~<'.~""'-~~?\----,--
jom imaju za 1,3% sporiji rast po glavi stanovnika godisl\je od regi
- Plasmodium .f.~1Eie5!ryJ!1! koji izaziva~JlJlgl1lJ.!~!g~}!~,~;
ona bez ove bole,,1:i, i daje smanjenje rasprostranjenosti malarije za
.zar~zUkuodP,.vlvaH.ovalplazrnodIJumnemaegzo"
1,1% povezano sa brZim ekonomskim rastom za 0,3%.
U Velikoj Britaniji 1997. godine,zabeleuno je 2 364 slucaja ta eritro?ltnlstadiJum, ............................... \"
Nekimerozoitisvaraju' gametocite,seksur:lin!'!.forrne'p~.;
kozvane "aerodromske malarije", uglavnom kod putnika u endem
ske krajeve. Drugi tip pojave sporadicnih slucajeva malarije, taka razita;ukolikoove forme usl~ ,komarac,na$talifjaseci
zvana "vikend malarija", zabelezena je kod stanovnika gradova u kJull razvoja par~itt;l.u.telukomarca,
Africi nakon vikenda provedenog na selu. 673
POGLAVL~'E5:iEKoVI KOJI SE KORISTE U LECENJU INFEKCIJA I MALIGNIHBC)lESTI
Slika 48.1 Geografska distribucija malarije. Tamno su osencene regije u kojima se malarija prenosi; svetlo su osencene
regije u koJima je ogranicen rizik za pojavu ove bolesti; neosencene regije su one zemlje u kojima je malarija eradicirana iii nikad
nije ni postojala. (Mapa US Department of Health and Human Services, National Center for Infectious Diseases, 2000)
COVEK
. :~::
.......
10
--.-----
,
A. Mesto delovanja
lekova koji sa
korlste u leeenJu
akutnog napada
KOMARAC
Oocisla-----
Slika 48.2 Zivotni ciklusparazlta u;zrocnlka malarije i mesto dejstv8 antimalarlka. Pre- iii egzoeritroeltni stadijum u ie
tri i eritrocitnl stadijum u krvi su prikazani: 1a. Ufazak sporozoita u 6eHie jetre (parazitje prikazan kao mali krug sa tackicama,
a eeliie jetre su prikazane kao bele ovalne 6ellje se jedrom). 2a i 3a. Stvaranje sizonta u 6elliama jetre. 4. ruptura eelija jetre i
osloba(Janje merozolta (neki mogu ulaskom u celiju da formiraju formu parazita kola mlruje- hlpnozoite). 5. Ulazak merozoita u
eritrocit. 6. trofozoiti u erltroeitima. 71 8. rezvoj sizonta u eritrocltu. 9. rupture erltroclta sa osloba(Janjem merozoite, od koJlh veei
na infielra druge eritrocite. 10-12. ulazak neklh merozoita u entroelt i stvaranje' musklh I tensklh gametocita. 1b. Forma parazita
koja miruje u jetri (hipnozoiti). 2b i 3b. rast i razmnotavanje hlpnozolta. Mesta dejstva antimalarika: A. Lekovi ko]i se koriste u
lecenJu akutnog napada (takozvanl "krvnl Sizonticidi" iii "Iekov! za supreslju ill klinicko Izleeenje"), B. Lekovi ko)! delu)u na egzo
eritrocitne hipnozoite I dovode do radikalne eliminacije P. ViV8X i P. ova/e. C. Lakov! koj! blokiraju vezu izmeOu egzoeritroeltne
faze i eritrocitne faze; koriste se za hemioprofilaksu (tako<le se zovu i "kauzalni profilaktici" j sprecavaju razvoj napada malarije.
D. Lekov! koji spreeavaju prenos bolesti i time smanjuju broj Ijudi inflciranlh malarljom.
njiti njihov broj iIi sklonost ka razmnotavanju. Neki mero danja merozoita i celijskog sadrzaja. Porast temperature kod
zoiti po ulasku u eritrocite dele se na mullke i zenske forme bolesnika pracenje porastom koncentracije TNF-a u plazmi.
parazita, poznate kao gametociti. Gametociti mogu zavr~iti Relaps malarije posledica je egzoeritrocitnog ciklusa
svoj ciklus jedino preuzimanjem od strane komarca, odno i pokrecu ga hipnozoiti, uspavane fonne parazita, koje se
sno kada komarac usisa krv inficirane osobe. U komarcu se mogu aktivirati posle nekoliko nedelja iii meseci od prvog
odvija fertilizacija Zenskih gametocita muskim gametoeiti nap ada bolesti.
ma i stvara se zigot, koji se razvija u oocistu (sporocista). Glavni obHci parazita malarije kod ~oveka su:
Nakon toga nastupa deljenje i umnozavanje koje izaziva rup
turu sporociste i osiobadaju se sporozoiti. Sporozoiti zatim Plasmodiumfalciparum - eritrocitni ciklus ovog plazmo
migriraju u pljuvatne zlezde komarca i mogu se preneti na dijuma kod Coveka traje 48 sati; i?-aziya.~~!qj:.,~,
drugog ~oveka nakon ujeda. J91!!!.;;::::'ler,Qij_,Jeue"napadhgt'Qzni~JU~yli5l:",l.Y!!!<J:!~t
Periodiene febrilne epizode, karakteristi~ne za malariju, ".,tre~it,9,~~J.~~!!!&1~::.jer.JeJ)yJ!j~hlil<Jnalarjje.uaj.t~~j"x
posledica su istovremene rupture zaraienih eritrocita i osloba- .,.~Lmpze . imati
"'
i smrtni ishod. Plazmodijum indukuje na 675
'."'f"2'"!oft"'-W"/'""""":p.--"\"_t"',y"-'''P.l0t''>''"'-, .... <Ji1~''FWA<>~-''";,0_': ~~--~.~-.~-~~-
je. Antimalarici se najce8Ce dele prema fazi ciklusa iivota
parazita na koju deluju (slika 48.2).
Tel'~Pij~malanjelilvotniclktllSParazlul' .,
Lekovi kOji~e koriste U akutnom napadu malarije(odno lekovi koji 5e kori5te u akutnom napadu
sno simp10matska terapija iliza kliniCko izlecenJefdeluju ,. .lS':1}nJ~~o.ntocidi (sIika 48.2, poloZaj A) koristc se u leccnjll
-na;~araznemtrvl;onrmOgu izleCiti i~fekciju izaz:vanu pa- '. akutnog napada i poznati su i kao supresivni lekovi iii lekovi
razitom- kOji nemaegzoeritrocitniciklus (npr. P. falcipa za klinicko izlecenje. Tkivni sizontOcidi deluju na eritrocitnu
rllm). ., ...' . ',.'. . ". formu plazmodijuma. Kod bolesnika inficiranih P falciparum
Lakovi kojise koris1e uJl.E'!lJg'p!9.fi~~~i(kau~lna prof!
iIi P malariae (koji nemaju egzoeritrocitni elklus) ovi lekovi
.laksa) daluJu na razvpi. merozoita u calijamajetre j.time
prev~niraju napad malariJeka~a seosobarlal~zj en- . u imaju znacajan terapijski ucinak, dok kod infieiranih P vivax
demsko]regiji. .'....... .... ;" '. ........ . .
iIi P ovale ovi lekovi sarno suprimiraj u akutni napad dok egzo~
Lekovikoji.se,koriste za radikalnu terapiju,deluju eritroeitna forma parazita moze da dovede do relapsa bolesti.
voj parazj~ ~elijama jet~, ... ~. U ovoj grupi lekova su: hinolin-metanoli (npt. hinin i
~ Neki.'leko\li.d~!uju na 'gametocite .mlrti.;,,~v,.iol mefiokin), rami 4-aminohinolini (npr. hlorokin), zatim fe
n9spareizitap~te01 k.(imaraca. nantren halofantrin i lekovi koji deluju na sintezu folata
(npr. sulfoni) iii antifolati (npr. pirimetamin i progvanil),
"" kaoi hidroksinaftohinonski derivat atovakvon. Cesto se
membrani infieiranih eritroeita stvaranje reeeptora za ad
hezione molekule vaskularnog endotela (videti stl'. 221). upotreblj avaju i kombinacije ovih lekova. Antibiotiei,te.!!::a
Inficirani eritroeiti se zatim vefu za neinficirane i formi ciklin i dokiieiklin, pokazali BU se veoma korisnim u terapi
raju grozdove - rozete. Rozete se medusobno vezuju, po
.iTmalanj"e'Ukombinaciji sa antimalaricima (Poglavlje 45).
sebno u malim krvnim sudovima, i time kompromituju Supstance izolovane iz kineske biljke quing hoo (Artemisia
. annua - tiul, odnosno pelindul; prim. prev.), artemeter, arte
mikrocirkulaciju i prokrvljenost !kiva vaznih organa, po
sebno bubrega i mozga (moze doei do bubrezne insufici flen.i artesunat takode su efikasne u Jeeenju malari~,>
jencije i encefalopatije _ eerebralna malarija). Plasmodi Pregled trenutnih preporuka za lecenje malarije prikazan
umfalciparum nema egzoeritrocitni ciklus i nije u stanju je na tabel! 48.1. Oetaljnije informacije mogu se naci u clan
da izazove relaps bolesti (slika 48.2). ku Newton and White (1999).
Plasmodium vivax izaziva bliDiani Db.lik.teI~JlU~ "~
~. jer je napad'malarije klinicki mnogo laki od lekovi koji dovode do potpunog izleeenja
onog kojeg izaziva P. falciparum i veoma retko ima fatal Tkivni sizontocidi dovode do potpunog izleeenja dejstvom
ne posledice. Egzoeritrocitni oblik perzistira godinama i na prouzrokovaca malarije u jetri (slika 48.2, polozaj B).
izaziva relapse (stika 48.2). Sarno 8-aminohinolini (npr. primakin i tafenokin) imaju
Plasmodium ovale izaziva redak oblik malarije, ~ ovakvo de) stvo. Ovi lekovi deluju i na gametocite i time sma
~vno~ ~r:9znicom (48-satni ciklusi). P. ovale ima eg njuju.irenje infekeije.
zoeritrocitni ciklus, pa moze da perzistira i dovodi do
relapsa (stika 48.2). lekovi u hemioprofilaksi
Plasmodium malariae izaziva/cyart(J.!3JJ" sa napadima drh U hemioprofilaksi koriste se lekovi koji blokiraju vezu izme
tavice u intervalima od 72 sata. E.mal.a:ciaanema,e.gzD~Ii.::. du egzoeritrocitnog i eritrocitnog stadijuma i time preveni
tr()it~L,!.Jsht~_(~lika 48.2). raju napademalarije (poznati su i kao kauzalni profilakticki
Otpomost na malaruju razvija se kod Ijudi koji zive u en lekovi). Prava kauzalna profilaksa bila bi prevencija razvoja
demskim regijama. Stvoreni imunitet je uglavnom vezan za infekcije i to unitavanjem sporozoita prilikom njihovog ula
celijski imuni odgovor (i detalji su opisani u Poglavlju 15). ska u organizam coveka. Medutim, trenutno ovakvi lekovi
Ukoliko osoba ne boravi u endemskoj regiji duze od 6 mese nisu poznati, ali se velike nade polaZu u vakcinu, koja bi
ei, imunitet se gubi. upravo sprecavala infekciju na ovom nivou. Prevencija raz
voja klinicki manifestne forme bolesti postize se primenom
hemiprofilaktickih lekova koj i unistavaju parazit nakon pre
ANTIMALARIJSKI LEKOVI eritrocitnog ciklusa (slika 48.2, polozaj C) pri njegovoj poja~
Najbolji nacin da se spree! ~irenje malarije jeste sprecavanje vi u jetri. U ove svrhe najcesce se koriste: hlorokin, meflo
ujeda komaraea. Ljudima koji putuju u endemske regije pre kin, progvanil, pirimetamin, dapson i doksiciklin. Veoma
porucuju se jednostavne preventivne mere: odeca koju nose se cesto koristi kombinacija ovih lekova.
treba da pokriva najveci deo tela, insekticide treba koristiti i Hemioprofilakticki lekovi se primenjuju kod Ijudi koji
u prostorijama u kojima se boravi, a posebno u prostorijama planiraju putovanje u endemske regije. Koriscenje leka tre
u kojima se spava, jer se ujedi komaraea desavaju uglavnom ba da pocne nedelju dana pre polaska u takvu regiju, traje
noeu, izmedu sumraka i svitanja. Mreze za krevete treba na tokom boravka i prestaje najranije mesee dana po povratku
prskati insekticidima, na primer permetrinom. Jedna grupa sa puta. Nijedan hemioprofilakticki protokol nije apsoluUlo
lekova se koristi profilaktiki s eiljem preveneije malarije, eftkasan, pa je izbor leka veoma teZak. Pored paZljivog raz
i 76 dok se druga grupa koristi u lecenju akutnog napada malari matranja mogucih nezeljenih dejstava antimalarika, lekar
Tabela 48.1 Lekovi u teraplji i hemioprofllaksi malar/je
stojl bilo kakva nedoumica oko izbora leka, treba smatrati da je u pitanju rezistentan so).
o Hidroksihlorokin moze da bude zamena.
f Ukoliko je nemogu6a primena leka oralno. hinin treba dati sporo intravenski.
J Ne treba ga koristiti za hemioprofitaksu osim ukoliko postoji veUki rilik pel hlorokin-rezistantne maJarijs.
treba pa~ljivo da odmeri odnos izmedu nezelJenih dejstava sintezu proteina, RNK i DNK, ali ovo dejstvo nije znacajno
leka i rizika od te~ke, potencijalno fatalne parazitemije. 00 za antimalarijsku aktivnost leka. Hlorokin deluje na raspode
datni problem predstavlja i kompleksnost rezima doziranja lu hema, sprecava digestiju hemoglobina od strane parazita,
ovih lekova, koji podrazumeva primenu razli~itih lekova u zbog cega parazit nije u s1anju da obezbedi dovoljnu koliei
razlieitim vremenskim intervalima, kao i promenu vrste leka nu aminokiselina neophodnih za zivot. Hlorokin inhibira. i
~~~
ukoliko se putuje u drugu endemsku regiju,~ .~m;;ll,ruil~i.m."koji,polim~~iut~~L.
Kratak prikaz aktuelnih protokola dat je na tabeli 48.1. Jl~nU!J)$l~~p~m~-. ."
Detaljniji pregled ove problematike moze se procitati u radu
Bradley & Warhurst (1995) i Rosenblatt (1999). Rezisfenclja
Plasmodiumfi:ll~!!'!!.~l!rrI je
u veeini endemskih regija razvio
Lekovi koji deluju gamatocitocidno (upr. primakin, progva nog efluksa leka iz vezikula pa!azita usled pojacane ekspre
nil i pirimetamin) spre~avaju transmisiju'bolesti sa komar sije transportnog P-glikoproteina, inace odgovomog za ra
ca na coveka (slika 48.2, polozaj D) i istovremeno smanjuju zistenciju na veHki broj lekova kod Ijudi (human multidrug
broj inficiranih ljudi u endemskom podrucju. Ovi lekovi se resistenee transporter, P-glycoprotein) (videti Poglavlja 7 i
retko koriste samo u preventivne svrhe. 50). Rezistencija hlorokina na P. vivax sve je veei problem u
4-AMINOHINOLINI
Hlorokin je gJavni predstavnik grupe 4-aminohinolina u Farmako/osko dejstvo
klinickoj upotrebi (slika 48.3). Amodiakin je veoma sHean Hlorokinje modifikovani antireumatoidni lek (str. 256) i de
hlorokinu, ali je njegova upotreba napustena pre nekoliko luje na sree slieno hillidinu.
godina zbog rizika od pojave agranulocitoze. Danas se po Klinicka upotreba hloroldna prikazana je na tabeli 48.1.
, Hlorokin
yN
;:,C,
chiOH,
Sllka 48.3 Struktura nekih hinolinskih antimalarika. Hinolonski prsten prikazan je svetlijom bojom.
hepaticku fonnu parazita, pa se u lecenju P. vivax malarije Halofalltrin se primenjuje oralno. ResorbuJe.se sporo i nerav
mora kombinovati sa primakinom (videti u daljem tekstu) nomerno, sa maksimul110m koncentracije u plazmi 4-6 sati
kako bi se cl'adicirali hipnozoiti. Meflokin se cesto kombinu nakon uzimanja leka i poluvremenom eliminacije od 1--2
.Ie sa pirimetaminom. dana, dok njegovi aktivni metaboliti imaju poluvreme eliroi
~I~$ obzirom na to da se meflokin slabije koncentriSe u bom leka sa masnom hranom. Lek se eliminise fecesoro.
H2N,,(N COOH.
N~/
OH
X -NH-CH
I
I
(CH 2 bCOOH
-------------- Folna kiselina
H2NyNyNH2
N, HNo-~ CI
HC
I
(CH 3 h
Pirlmetamin Progvanil
N,
S02-HN~N
o
~-~-NH
II~_ 2
o
OCH 3 OCHs
Sulfadoksin Dapson
Silks 48.4 Struktura neklh antifolatnlh antlmalarika. Antagonisti folata (plrlmetamin, progvanil) inhiblraju dihidrofolat re
duktazu; veza izmedu ovih lekova i pterldinaki praten prlkazani su bleaom bojom. Sulfoni (npr. dapson) i sulfonamidi (npr.
sulfadoksin) su u kompeticiji sa p-aminobenzoevom kiselinom za dihldropteroat sintetazu (veza prikazana u osencenim prevo
ugaonicima) (videU takode sliku 45.1).
680
makin je retka i do sada su opisani slucajevi smanjene ose ta slobodnim radikalima usmerenim na ugljenikove 'atome
t1jivosti nekih oblika P. vivax na primakin. Farmakologiju (ovi radikali nastaju razgradnjom feroprotoporfirina IX) ili
primakina i srodnih lekova opisao je Shanks sa sal'. (2001). kovalentnom alkilacijom proteina. Ovi.lekovi ne deluju na
hipnozoite u jetri i ne koriste se u hemioprofilaksi. Artemi
,cormakokinetiko zinin se moze pril11eniti O1'alno, intramuskulamo iii U obliku
Primakin so nakon O1'alne primenc dobro resorbuje. Brzo se supozitorija, artemeter se primenjt~je OI'alno, artesunat intra,
metabolise i veoma mala koli6na leka se moze na61 II telu muskulal110 Hi intravenskL Svi ovi lekovi dobro se resorbu
nakon 10-12 sati od oraine primene. Poluvreme eHminacije ju i distribuiraju u tleiva, au jetri se stvaraju aktivni metaboli
Ickaje 3-6 sati. 1'itfenokin se sporije eliminise i primcnjuje ti dihidroaltemizinin. Poluvreme eliminacije artemizinina je
se jednom 'nedeljno. oko 4 sata, artesunata 4S minuta i artemetera 4 do 11 sati.
I
dejstva su: bOI u stomaku, gastrojntE:lstinalrljporem~~Ji j
glavobolja. Moze da dovedeldo pojavetaskihkardiblos
JE7to~eophodno, primenit! u .obliku intravenske. 'nfuzije.
ki d~staYD' .' .cc ~HiL;<>'~~ .
makin.Jeef~a~!~Ju~3in~C'jF~~~it~~i~1M\~a".'
N~i.eljena dejstva primene terapijskih doza lSugastroin V
POTENCIJALNO NOVI ANTIMALARIJSKI LEKOVI zala da ovaj mikroorganizam ima karakteristike i protozoa
i gijivica, pa je njegova klasifikac~ja i dalje nejasna. Ranije
Nekoliko novih antimalarijskih lekova trenutno je u fazi je smatran bezopasnim mikroorganizmom, siroko raprostra
kJinickog ispitivanja. Neki lekovi su se pokazali veoma efi njenim u zivotinjskom svetu. Danas se zna daizaziva 0poI1u
kasnim kod eksperifuentalnih zivotinja j u preliminarnim is nisticke infekcije kod bolesnika sa sindromom stecene imu
traZivanjima kod Ijudi. Pionaridin se koristi vee skoro 10 nodeflclJeiidje(AIbS).Pneumoqystisr;:winii pneumonija
godina u Kini i efikasan je u terapiji malarije izazvane P. (PCP) je vodee~ uzok smrti kod bolesnika sa AIDS-om.
Jalciparum i P. vivax, kao i kod hlorikin rezistentnih soj eva Mnogi lekovi se koriste u terapiji PCP. Primena velikih
P. Jalciparum. Lek se primenjuje oralno i nema znacajnija doza kotrimoksazola (Poglavlje 45) predstavlja terapiju iz
neZeljena dejstva. Meharuzam dejstva nije poznat. bora, dokje altemativna terapija parenteralna primena pen
Lumefantrin strukturno sliean hininu i efikasan je u tamidina. Drugi terapijski rezimi ukljucuju primenu kom
terapiji P. Jalciparum malarije, posebno kada se kombinuje binacije trimetoprima sa dapsonom iii atavakvonom, Hi
sa meflokinom iii derivatima artemizinina. klindamicina sa primakinom.
Pneumonija izazvana Pneumocystis carinii prvi put je opisa Amebijaza je infekcija koju izaziva Entamoeba histolytica
na 1909. godine. Prouzrokoval5 Pneumocystis carinii je du i koja nastaje nakon ingestije dsta ovog parazita. U crevi
,82 go smatran protozoom, ali skoraSnja istrazivanja nisu poka ma eoveka, cista se pretvara u trofozoite i adherira za epitel
creva preko lektina parazitarne membrane koji je veoma sH Tinidazol i nimorazol su slieni metronidazolu. Tinida
ean adherentnim proteiuillla domacina (Poglavlje 15). Tro~ zol se sporijc eliminise iz organizma od metronidazoja i nje
fozoite izazivaju lizu celija domacina (odnkle potiee naziv govo poluvl'eme eliminacije je 12 - 14 sati.
histolytica) i prodiru u submukozu, gde lllce faktor koji in Nezeljena dejstva tinidazola sliena su onima kojn se vitia
hibira makrofuge aktiviranc interferonom gama, odgovomc ju pri primeni metronidazola,
za elimillaciju parazita, Prodor parazita II zid creva pracen
je pojavom dizenterije, marla kod mnogih Ijudi hronicna in Diloksanid
testinaln8 infekcija nije pracena dizenterijol11, Parazit u jetri Diloksanid i njegov ncrastvorni estar diloksanid furoat efj
moze da dovede do razvoja apscesa, a kod nekih ljudi i do kasni Btl za neinvazivne intestinalne fonue'parazita, Diloksa
razvoja amebnih granuloma (amoeboma) u zidu creva, Mo nid ima direktno amebicidllo dejstvordeluje na amebe pre
gue je i razvoj kliconostva kod Uudi koji nisu imali manifest procesa oslobadanja iz ciste, Diloksartid furoat se primenju
nl! formu bolesti i u stolid ovih osoba nalazi se veHki broj je oraino i amebicidno deluje onaj deo leka koji se ne resor
cista parazit', pa oni predstavljaju opasnost za sirenje zaraze buje. Nisu zabelezena opasna (ozbiljna) neZeljena dejstva,
Formokoklnetlko
U terapiji visceralne lajsmanijaze koriste ~~J).!!.n..t;!y'!!!~~!I,lJpr!:
Metronidazol se nakon oraine primene brzo i dobro resorbuje
i maksimalne koncentracije u plazmi postize nakon 1-3 sata para!i a,njjUlOtUl,.n.atrij!l,lllsJ:.pgglukQD!lt i "D,leglu,~in. ~P,.t,i-:
"ma~;~,yeliki problem je porast rezistencije na ove lekove. .
od primene. Poluvreme eliminacije lekaje oko 7 satL Lekje
Natrijul11 stiboglukonat se primenjuje intranlUskularno
moguce primeniti i rektalno i intravenskL Brzo se distribuira
iii u sporoj intravenskoj infuziji tokomdesetodnevnih kura,
u tkiva i postiZe visoke koncentracije u tkivnim tecnostima,
Brzo se eliminise urinom - 70% unete kolieine se izluei za
ukljueujuci tu i cerebrospinalnu teenost. Manji dec leka se
6 satL U najvecem broju slucajeva neopbodno je ponoviti
metabolise, a ostatak se izlueuje nepromenjen urinom,
terapijski dklus, Nezeljeni efekti su anoreksija, povracanje,
Neiegeno dejstvo bradikardija i hipotenzija. Leeenje prati povecana incidenca
Terapijske doze izazivaju mali broj nezeljenih dejstava, od herpes zoster infekdje. KaSalj i substemalni bol zabele!eni
kojih je najcesca pojava metalnog i gorkog ukusa u ustima. su tokom intrav({nske primene leka. Mehanizam dejstva na
Pored gastrointestinal nih tegoba, bolesnici imaju i simpto trijum stiboglukonata nije jasan, ali se pretpostavlja da lek
me od strane CNS: vrtoglavica, glavobolja i senzoma neu povecava proizvodnju slobodnih kiseonicnih radikala koji
ropatija. Interakcije leka sa alkoholom posledid su dejstva su veoma toksieni za parazit.
metronidazola na metabo lizam alkohola, pa je upotreba alko Miltefosin je efikasan u Ieeenju i visceralne i kutane fo
hola strogo zabranjena tokom primene metronidazola. Me me lajsmanijaze. Lek se moze primeniti oralno i bolesnici ga
tronidazol se ne koristi tokom trudnoce, dobro podnose. NeZeljeni efekti su blagi i obieno se javlja 683
.INFEKCIJA JMAliGNIHBOLESr(
Suramin
Suramin je prvi put upotrebUen u lecenju tripanozomijaze
1920. godine. Lek ne ubija parazite odmah nakon primene
.' Am~bil~duizaZiva Entamoeba histolytica, ipracana je vee indukuje biohemijske promene koje za posledicu imllju
pojavom.dizenterije usled invazlje parazlta .U zld' creva eradikaciju parazita iz cirkulacije u roku od 24 sata.
i'retkoujetru. Parazitse mliazl u pokretnoj invazlvnoj Suramin se dobro vezuje za proteine plazme i kompleks
forrniHi u .obliku ciste. lck-protein ulazi u tripanozome procesom endocitoze; na
'~ fv1~tro~i?azol ,{poltlvremeeliminacije7 : sati)primenjuje . kon endocitoze iz vezikula biva osloboden dejstvom lizozo
~~J~rI:lJI'l?,lefi,kasanje u.le:cel')j~~inv.l:!~lYIL~Jgf1!1~ u creyi malnih proteaza. Lek deluje selektivno na enzime parazita.
tn,
11'1~ UE/ an~rnadejstVa nacistienuformu parazita.Ne
*eIJ~rya~~js~a"su'retkaiopisane au ~astrointestinalne .,
Suramin se primenjuje u sporoj intravenskoj infuziji,
~egobei 'sitnptomiodstraneCNS. " . Koncentracija leka u krvi brzo se smanjuje tokom prvih no
DUc)k~hia~~pnrne~Jlije'oral~6b,ez te~klh ,neteljenih dej koliko sati, a zatim znatno sporije tokom narednog dana.
. s~~\(a; j~k~e;nElJesorbljjErideIUjena neiniJazlYm.L formu Niska koncentracija leka u plazmi merljiva je 3-4 meseca
parazltaugasfrointestlnalom trakh~"~""":" nakon primene leka, Lek ima sposobnost da se akumulira u
: ,. ,j~", .< .'"".,'," - _, .0.: " : ..... ,', : .. ,_. :.. _,'
strovani u Velikoj Britaniji); medutim za sada nema stvamo Toxoplasma gondii je protozoa koja izaziva infekciju kod
,84 efikasnog preparata u terapiji ove bolesti. macaka i drugih zivotinja, Oocista iz fecesa inficirane zivo
tinje moze da zarazi coveka. U organizmu coveka oocista Enzimi parazita koji razgraduju hemoglobin (cisteinl
prerasta u sporozoite, zatim u trofozoite i konacno stval'a aspartat proteinaze) potencijalna su ciljl1a mesta dejstva anti
eiste u tkivima. Kod vecine inficil'al1ih osoba toksoplazmo malarika. Opisane BU dve protcil1aze (plazmepsini 1 i 11) koji
zu prati spontan oporavak i bolest prolazi asimptomatsld. cepaju hemoglobin i oslobadaju hem. Blokiranjem ()vib en
Infekcija tokom trudnocc dovodi do te8kih ""'''''''-'Hl'' zima sprecava se razgradnja hemoglobinu, ;;to za posledicu
lmunokompromitovune osobe (npr. oboleli od AlDS.a) veo ima 811111 pal'azita, Mada postoje slieni ellzimi u coli,!i doma
mn su osetljive na ovu infekciju. rina, stepen homo\ogije sa enzimima parazitaje nizak i selek
Terapija izbora je kombinacija pirimetamin-sulfadia tivni inhibitori ce inhibirati sarno enzime parazita. lzolavano
zin (ne pl'imenjuje se kod trudnica); kombinacija trimcto . je nekoliko peptida koji ini1ibiraju ove enzi111e, aJi za sada
prim-sulfametoksazol iii pentamidin (parenteralno) tako nema supstanci koje bi se mogle koristiti u klinickoj praksi.
de se koriste u terapiji infekcije, kao i azitromicin. DNK tropoizomeraze su enzimi koji sprecavaju razmo
tavanje DNK, proces neophodan za replikaciju (videti Po
glavlje 44) i inhibicijom tropoizomeraza sprecava se razvoj
parazita. Neki fluorohinoloni (PogIavlje 45) i aniloakridin
ski inhibitori enzima pokazali su se efikasnima u terapiji P
ENZIMSKI INHIBITORI falciparum.
Enzimi protozoa cija bi inhibicija bila znacajna BU:
VAKCINE
proteaza T. cruzi (kruzain), eseneijalna za replikaciju pa
U toku su kIinicke studije vakcina usmerenih 11a unistavanje
razita
sporozoita i inficiranih hepatocita iii usmerenih na ulazak pa
trans - sijalidaza T. cruzi, neophodna za vezivanje parazi
razita tl eritrocite i njihovo razmnozavanje, Neki rezultati su
ta za celiju domacina
ohrabrujuci i govore da vakcine mogu da zatite od razvoja
proteozomi kod plazmodijuma
bolesti. I dalje postoji veliki broj problema vezanih za sigur
cistein/aspartat proteinaza
nost i efikasnost vakcina, ina njib ce se verova1110 Ockati jos
DNK topoizomeraza
mnogo godina.
Proteozomi su veliki kompleksi. Oni sadrze enzime Odgovof
ne za proteolizu zavisnu od ubikvitina od koje zavisi proces TERAPIJA ZASNOVANA NA PRIMENI CITOKINA
remodelovanja. Tom procesu podleze plazmodijum tokom Na odnos izmedu parazita i domacina znacajno utlcu cHoki
svog zivotnog ciklusa u organizmu domaCina. Inhibitori pro ni i hemokini domacina. Bolje razumevanje uticaja citokina
teozoma, kao sto je laktacistht (specificlli ireverzibilni inhi pruza jos jednu mogucnost za novi terapijski pristup, Lekovi
bitor 20S proteozoma) inhibira razvoj eritrocitnog stadijuma koji se trenutno ispituju su peptidni antagonisti citokinskih re
P .!aciparum. Laktacistin je dokazao svoju efikasnost u eks ceptora, anticitokinska antitela i mutant citokilli. Pokazalo se
perimentalnim uslovima, kod inficiranih pacova, a deluje in da IL - 2 ima protektivno dejstvo protiv maiarije kod majtnll
hibitomo i na repJikaciju Trypanosoma i Entamoeba spp. na (detaljnije vidi Brenier - Pinchart, 200 I; Odeh, 200 I).
'REFERENCE I ',DODA:TNAUTERATURA
Berent A-R, Craig A-G 1997 Plasmodium jof,:iparum--sticky jams and Foley M, Tilley L 1997 Quinoline antimalarials: mechanisms of action and
PECAM pie. Nat MM 3: 1315-1316 (Bav! se parazitima mafal'ije i resistance. Int J Parasitol 27: 231-240 (Good. short review; useful dia
adhezionim mofekulima domaCino) grams)
Breniel'-Pinchart MP, Peiloux H, Derouich-Guergour D el a1. 2001 Chem Haldar K 1996 Sphingolipid synthesis and membrane fomlation by Plasmo
okines in host-parasite interactions. Trends in Parasitol: 17: 292296 dium. (Bi()hemi;ski pogfed no ejekte rosla paraziIa u eritrocitu; potenci.
(Do bar revijski cfanak 0 ulozi imunog sistema) jalllo clljna mesfa za nove lekove)
Bradley D-J, Warhurst D 1995 Malaria.prophylaxis: guidelines for travel Hien T-T, White N-J 1993 Qinghaosu. Lancet 341: 603-608 (Doharsveobu
.Iers. Br Med J 310: 709-714 (Odlican revijski clanak () hemioprofilak hvatni ('1anak 0 artemizininu - qinghaosu)
tii5kim rezimima) Holt R A, Subramanian G M et aL 2002 The genome sequence of the ma
Bryson H.M, Goa KL 1992 Halofantrine. A review of its antimalarial ac laria moaquitoAnopheles gambiae. Science 298: 129-149
tivity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 43: Hudson A-T 1993 Atovaquone--a novel broad-spectrum anti-infective
236-258 drug. Parasitol Today 9: 66-68
Cox F-E-G 1992 Malaria: getting into the liver. Nature 359: 361-362 Hughes W, Looung G et al. 1993 Comparison ofatovaquone (556C80) with
Croft SoL 1997 The current status of antiparasile chemotherapy. Parasitol trimethoprim-sulfatnethoxazole to treat PneumocystiR carinii pneumo
ogy 114: 83-S1S (Sveobuhvatan pregfed savremenih lekova i izvod a nia in patients with AlDS. N Eng] J Med 328: 1521--1527
pravcima razvoja novih lelwva) Katinna BH 1997 DNA vaccines for parasitic infections. Immunobiol Cell
Denise H, Barrett MP 2001 Uptake and mode of action of drugs used BioI 75: 370-375
ag'dinst sleeping sickness. Biochem Pharmaco161: 1-5 (Doba/; kratak Keiser J, Stich A, Burri C 2001 New drugs for the treatment ofhmnan Af
reviiski cfanak; Iwrisne sheme) rican trypanosomiasis: research and development. Trends Parasitol 17: _6~8..5_....__.._
42-49 (Od/ican reviJ'ski Clanak 0 bolest! koja pred~lavlj'a rastuell opa Reed S-G 1995 Cytokine control of the macrophage para~ites Leishma
snosl) nia and Trypanosoma cruzi. In: Boothroyd ,I C, Komuniecki R (eds)
Krishna S 1997 Malaria. Br Med J 315: 730-732 (DobCll: kratak pregledni Molecular approaches to parasitology. Wiley,Liss, New York. pp.
iHanak II seriii "Nauka, med!cino ! buduCI101f1 ": korisl1e sheme) 443-453 (in8pll'ativan pregled inlerakciio izmeau parazfta i citokina
LeU B, Luckner D cl al. 1998 Randomised placebo-controlled study of domaCina)
atovaquone plus proguanil for malaria propbylaxis in children. Lancet Riley E 1997 Malaria vaccines: cU),!'en! status and future prospects. J Pharm
351: 709713 (Tvrd! se doje to veoma efikasno! da se dol".o podnosi) PhamlBcoI49(suppI2): 21-27
Martinez-Palomo A, Espinosa-Cantellano M 1998 Amoebiasis; Hew under Rosenblatt J-E 1999 Antiparllsitic agents. Mayo Clin Proc 74: 11611175
standings ,md new goals. Parasitol Today J4: ]3 (Ob/man reviiski Clanak. veliki izbor tema)
Masur H 1992 Prevention and treatment of Pneumocystis pneumonia. J\ Shanks G-D, Kain K-C, Keystone JS 2001 Malaria chemoprophylaxis in
Engl .1 Med 327: 1853- J 860 the age of drug resistance. II Drugs that may be available in the future.
Mishra M, Biswas U-K et al. 1992 Amphotericin versus pentamidine in an Clin Infect Dis 33: 381-385 (Korislan pogled Ii buducnosl na now Ie
timony-unresPQnsive kala-azar. Lancet 340; 1256-1257 kove)
Murphy GS, Basri Het al. 1993 Vivax malaria resistant to treatment and Sher A 1995 Regulation of cell-mediated immunity by parasites: the ups
prophylaxis with chloroquine. Lanc~t 341: 96-100 and downs of an important host adaptation. In: Boothroyd J C, Komu
Murrey H W(2000) Treatment of visceral leishmaniasis (kala-azar); a dec niecki R (cds) Molecular approaches to parasitology. Wiley-Liss, New
ade of progress and future approaebes.lnt J Infect Dis 4: 158-177 (,la York, pp. 431-442 (inspiralivan pregled interakcija izmedu para%ila i I
san pregled postojece klinicke terapiie i potencijalnih novih lekova) domacina) I
Newton P, White N 1999 Malaria; new developments in treatment and pre Targett G-A 1998 Malaria-variety is the price of life. Nat Med 4; 267-268
vention. Annu Rev Moo 50: 179-192 (Odlican revijski iHanak 0 Janna (Bi%ke uloge povr,finskih pro(eina eritrocita il!ficiranih malaricnim
koterapiji i lecenju malarije) para;:itima)
Nosten F, Tel' Kuile F-O et al. 1993 Cardiac effects of antimalarial treatment Ter KwIc F-O, Dolan Get al. 1993 Halofantrine versus mefloquine in treat
with halofanttine. Lancet 341: 1054-1056 ment of multidrug-resistant falciparum malaria. Lancet 341: 1044
O'Brien C 1997 Beating the malaria parasite at its own game. Lancet 350: 1049
192 (Jasan, jezgrovit pregled mehanizama dejslva i rezistencije na po Wang C-C 1995 MoleCUlar mechanisms and therapeutic approaches to the
slojeee antimalarike i potenciJalnih novih lekova; korisne sheme) treatment ofAfrican trypanosomiasis. Annu Rev Pharmacol Toxicol35:
Odeh M (200 I) The role of tumour necrosis factor-alpha in the pathogenesis 93-127 (Delalj'an revijski clanak)
of complicated falciparum malaria. CylQkine 14: 11-18 Warren E, George Set!ll. 1997 Advances in the treatment and prophylaxis of
Olliaro PL, Haynes R-K, Meunier B et at 2001 P(lssible modes of a(''1ion of Pneumocystis carinii pneumonia. Pharmacotherapy 17: 900-916
!lrtemisin'type compounds. Trends Parasitoll7: 266-268 Winstanley P 1996 Pyronaridine: a promising drug for Africa? Lancet 347:
Petti W-A, Clark CoG 1993 International seminar on amebiasis. Parasitol 2-3
Today 9: 73-76 . Wirth D-F 1995 Drug resistance and transfectiol1 in Plasmodium. In:
Radloff pO, Phillips J et!lI. 1996 Atovaquone ~nd proguanil for Plasmo Boothroyd.l C, Komuniecki R (cds) Molecular approaches to parasitol
dium Jalciparum malaria. Lancet 347: 1511-1514 . ogy. Wiley-Liss, New York, pp. 227-241
Antihelmintici
Pregledo87 jednu ili vise vra cestoda. Samo prva dva tipa mogla
hi da se nadu 11 Velikoj Britaniji. Uobicajeni prelazni do
Infekoljehelmlntima687 macini dye na:.icesce vrste cestoda (T. saginata i T. so
Antih$lmlntlci'688 lium) su goveda i svinje. Ljudi se zaraze jeducl sirovo
IIi lledovoljno termicki obradcllo meso koje sadri! larve
Rezlstenclja naantlhelmlntlke ucaurene u miicnonl tkivu zivotinja (u llekim slucaje
Novlprlsfupiantlhelmlntickoj terQplJI virna, stadijum larve T. solium moze se razvijati i kad
Ijudi izazivaju6i cisticerkozu, stanje koje karakterise pd.
sustvo larvi u misicima i u visceralnim organima iii, 8to
je ozbiljnije, u ocima iIi mozgu). H. 'nana moze bid u sta
dijumu odraslog parazita (intestinalni Cry) i u stadijumu
larve u jednom domacinu, koji moze biti covek iii pacov,
PREGLED iako neki insekti (npr. buve) takode mogu biti preiazni
domaeinL Infekcija je obicno asirnptomatska. D. tatum
Moogl Ijudi su "osioel helminta (erva) III druge ima dva prolazna domacina: ljuskara teku6ih voda i ribe
vrste. U neklm slucajevima. ove infekclle stvaraju sa teku6ih voda. Ljudi se zaraze jeduci nedovoljno termicki
rno neprlJatno osecanje i ne izazivoju teze zdravsfvene obradeno meso riba koje sadrzi larve. Nekad se r~vija
poremecaje. kao ito ie to slucaj so malom decjom deficit vitamina BIZ (Poglavlje 21).
glistom. Druge infestacije. kao Mo su slstozomljazo iii Intestinalni valJkasti crvi (nematode): Ascaris lumbri
cmkllosfomijazo, mogu dovest! do ozbilJnih tegoba. U coMes (obicni va1jakasti cry - velika decija glista), En
mnogim driavama. naroclto u suptropsklm i tropskim terobius vermicularis (mala decja glista), Trichuris tric
regionima, v8cina starosedelaca infestirono ie onki hiura, Strongyloides stercoralis, Necator americanu8,
lostomom lIiIi drugim crevnim ervima, po Ie leeenje Ankylostoma duodenale.
infekcija erevnim parozitimo veomo vellk zdrovsfveni
problem. Osim toga. infestocije su ad velikog znacoja
Najvazniji primed crva koji zive u tkivima domacina su:
u veterlnorskoj medielni. gda su prlsume kako kod ku
nih Ijubimaca, tako i kod iivotlnja na farmama.
Trematode iIi metilji: Schistosoma haematobium, Schi
stosoma mansoni, Schis(osomajaponicum. Izazjv~iu ~i
INFEKGIJEHElMINTIMA stozomijazu. Odrasli crvi oha pol a zive i razmnozavaju
se u venama I venulama crevllog zida iIi wene kcse. Zen
Ljudi su primami (definitivni) doma6ini za veeinu, ali ne za ke polazu jajasca koja idu u ZUCllU kesu I crevo i izaziva
sve infestacije helmintima; drugim recima, ve61na helmlnta ju infiamaciju ovih organa, sa hematurijoll1 i povremeno
se seksualno razmnozava u ljudskom domacinu, produkuju sa gubitk()ln krvi fecesom. Jajasca nakon ekspulzije iz
ci larve iIi jajasca koja izlaze iz tela i infestiraju sekundar Ijudskog organizma fecesom dospevaju u vodu i razvi
nog (prelaznog) domacina. jaju se u miracidije, koje ulaze u prolaznog domaCina
Postoje dva klinicki znacajna tipa infestacije helmintima - odgovarajucu vrstu puteva. Nakon razvoja u ovom do
kada crvi zive u alimentamom traktu doma6ina i kada zive macinu sledeci stadijum je stadijum slobodno plivajucih
u drugim tkivima u telu domacina. cerkarija. Ove su sposobne da inficiraju domaCina pene
Najvamiji primeri crva koji zive u crevnom traktu do tracijom kroz kow. Oko 200 miliona ljudi zaraZel10 je
macinasu: jednom od sistozoma.
Tkivni valjkasti crvi: Trichinalla spiralis, Dracunculus
Pljosnati crvi (cestode): Taenia saginata, Taenia soli medinensis i filarije, koje ukljucuju Wuchereria bancrof
um, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum. U Azi ti, Loa loa, Onchocerca volvulus i Brugia malayi. Odea
ji, Africi i delovima Amerike, oko 85 miliona \judi ima sle larve filarije zive u limfnim putevima i srodnom tkj 687
POGLAVLJE 5: lEKOVI,KOJISE ,KORISTEU lECE~JUINFEKCIJA;I.MAUGNII~IBOL.ESi'l
vu ili mezenterijumu domacina i legu zive embrione iii T-celija i tako izbegnu inflamatomu reakciju koja se razvija
mikrofilarije koji prelaze u krv. Oni mogu biti usisani od u zarazenom domacinu. Interkaciju nematoda sa imunim si
komaraca iii slicnih insekata koji ubad~iu prilikom hra stem om domacina opisali su Lukas i Prociv (2001).
njenja. Nakon razvoja U ovom sekundarnom domacinu,
larve prelaze u usni deo il1sekta i bivaju ponovo ubodom
vracene u Ijudskog domacina. N~ivazn~je bolesti daju
Wuchereria iii Brugia, koji izazivaju opstrukciju limfhih
puteva i daju elefantijazu. Druga oboljenja su onhocer
ANTIHELMIN'nCI
cijaza (gde prisustvo mikrofilarija u oleu izaziva "reeno
slepilo") i loijaza (izazavana crvom Loa loa, gde mikro Da bi bio efikasan antihelmintik, lek morabiti sposoban da
filarija izaziva infiamaciju koze i drugih tkiva). Kod in prodre kroz spoljasnji omotae parazita iii da bude unesen u
fekcija koje izaziva D. medinensis, larve se oslobadaju njegov digestivni trakt. Ovo je problem kod razvoja antihel
iz Ijuskara na izvorima i u vodenim koritima, budu poj e mintika jer su mnogi crvi heni'ofagi Gedu sarno krv), dok
dene i migriraju iz intestinalnog trakta, sazrevaju i pare se drugi hrane tkivom ("tissu~ grazers"). Naein primenc i
se u tkivima. Gravidne zenke tada migriraju u supkutana doza antihelmintika zbog toga su vaZni i moraju biti pazlji
tkiva noge gde se iznad njih stvaraju rane kroz koje mo vo odabrani jer nije dovoljno o~kmiti se samo na to da ce
gu viriti napolje. CrY moze biti dugaeak do jednog metra parazitski crvi pojesti dovoljno leka da bi na njih delovao
i mora se vaditi ili hirurski iii postepenim mehariiekim (problemi vezani za antihelmintike ~pisani su u preglednom
vadenjem koje traje danima: T. spiralis izaziva trihino elanku Geary et aI., 1999).
zu. Larve iz zeriki koje radaju zive u intestinumu, migri Antihelmintici mogu delovati izazivaju6i paralizu crva
raju u skeletne misice, gde se ueaure. iii ostecujuci njegov spoljasnji omotae, st~' vodi parcijalnoj
Hidatidni pljosnati crv: Echinococcus species. Ovo su digestiji ili odbacivanju od strane imunog sistema domaci
cestode za koje su psi primami, a ovce prelazni domaci na. Antihelmintici mogu takode da utiOu na metabolizam
.11i. Primama, crevna faza razvoja nije prisutna kod Ijudi, crva, ali posto metabolizam jako varira od vrste do vrste
ali pod odredenim uslovima Ijudi mogu posluziti kao crva, ovi lekovi su selektivni samo za pojedine vrste. Poje
prelazni domacini i u tom slueaju se larve razvijaju u dini lekovi su ukratko opisani u daljem tekstu. Indikacije za
hidatidne ciste u tkivima. njihovu upotrebu date su u tabeli 49.1. Za dodatnu literaturu
o antiparazitamim lekovima i njihovoj primeni kod ljudi i
Neke nematode, koje obieno zive u gastrointestinalnom trak zivotinja mogu se pogledati sledeci radovi: Liu and Weller,
tu zivotinja, mogu infestirati Ijude i prodreti u tkiva. Kozna 1996 i Martin et aI., 1997.
infestacija, koja se naziva kutana larva migrans, izazvanaje
larvama pseCih iii rnaejih glista rodaAscarididae iii Necator
(hookworms). Toksokarijaza iii visceralna larva migrans
1BENZIMIDAZOLI
izazvana je larvama psecih iii maejih valjkastih crva roda Benzimidazolski antihelmintici ukijueuju. mebandazol,
Toxocara. tia_~e!l~a~!ll i albendazol. Oni su lekovi sirokog'spektrai
Jedna od posledica infekcije nematodama jeste aktiva-' predstavljaju jednu od glavnih grupa antih~imintlka koji se
cija imunog sistema domaCina. Proces aktivacije sliean je koriste klinieki. Yezuil! ~e za~~q!l~..].:NQ.l!!i!}~lj~.hi~~~:;t:
onom za vreme protozoalne infekcije (Poglavlje 48). Obie jlJ,J?'.9Jim~t:i~!,\9,jjujJakQ,.9me.ta.i,u,.,pt:euziJ;nanj~",glyko<~e.. kod
no, povisen odgovor T-helper celija povezanje sa eozinofi c.rva,kQje~a,yitQd"rojkJJ~mQY1~, Imaju selektivnoi~ibit~~::
lijom i proizvodnjom IgE. Azot oksid (sintetisan pod utica no delovanje na funkciju mikrotubula crva, 200~400 puta
jem inducibilne sintaze azot oksida) i peroksinitrit se obieno su potentniji u delovanju na helminte nego na sis are. Efekt
koriste za ubijanje parazita (Poglavlje 14). Neke nematode nastupa sporo i za ispoljavanje je nekada potrebp.o nekoliko
razvile su mehanizme za prezivljavanje napada imunog siste dana.
ma domacina. Larve S. mansoni, npr, aktiviraju endotel plu Samo 10% mebendazola se absorbuje nakon oralne pri
ca da proizvodi interleukin-6 u pokusaju da smanje reakciju mene. Masna hrana povecava resorpciju. Brzo se metaboli
se, metaboliti se izlueuju urinom i putem ZUel tokom 24-48
sati. Daje se u jednoj dozi za malu deeju glistu i dva puta
dnevno u trajanju do 3 dana za infestacije askar-isom i an
kilostomom. Tiabendazol se brzo resorbuje iz gastrointesti
nalnog trakta, veoma brzo metabolise i izlueuje urinom u
konjugovanom obliku. Daje se dva puta dnevno u trajanju
Godine 1980, bilo je 2 rniliona slucajeva infekcije sa D. medinen od 3 dana za infestacije sa D. medinensis is. stercoralis, a
sis irom sveta. SZO je 1986. godine, pokrenula program eradika do 5 dana za infestacije askarisom iii ankilostomom.
cije ovih parazita do 1995. godine, kada je ukupan broj slucajeva Nezeijena dejstva su retka sa mebendazolom, iako moze
zaraze opao za blizu 95%, uglavnom zahvaljuju6i merama javnog
doCi do poreme6aja u gastrointestinalnom traktu. Nezeljena
zdravstva. Ali te godine je joil evidentirano 160.000 slucajeva. Broj
slucajeva kasnije je ponovo opao i rnnogi delovi sveta su sada rna delovanja eesca su sa tiabendazolom ali, obieno su prolazna,
688 nje-vi~e oslobodeni ove bolesti. najeesce u gastrointestinalnom traktu, iako su prijavljeni i
Tabela 49.1 Lekovl koJI sa korlste kod InfekciJa helm intima
Helmint Lekovi
Velika decja glists (Ascaris lumbr/co/des, common roundworm) Mebendazol,b pirantel (piperazin), levamlzol'
Uglavnom prama slede61m radovima: Liu and Weller (1996), Croft (1997) j Gaary at al. (1999)
Neophodna js kombinacija hlgijenskih mera (poboljsanje higlJensklh uslova) I teraplje antihe/minticima.
b Oznacen js lak prvog izbora. Lakovl kojl se rede korlste su prlkazani u zagradl.
gJavobolja, vrtoglavica i pospanost, kao i alergijske reakcije Deluje pove6av~iuci permeabilnost nematoda za kaJ
(groznica,osip). cijum i tako izaziva kontrakciju muskulature i eventualno
Albendazol je antihelmintik sirokog spektra. Dat oral paralizu i smrt parazita. prazikvantel takode povecava ose
no, brzo se resorbuje i metabolise u sulfoksid i sulfon, koji tljivost parazita na imunoloski odbtambeni sistem doma6ina
mogu biti odgovorni za antihelminticko delovanje. Plazmat (videti Sher, 1995).
ske koncentracije aktivl10g metabolita do 100 puta su ve6e Lek utiCe ne sarno na odrasle sistozome nego i lla nezre
nego samog leka. Ie forme i cerkarije - oblik parazita koji inficira ljude prodi
Nezeljena de/ovanja, uglavnom gastrointestinalni pore ru6i kroz koZu.
me6aji, ni8u uobicajena i obiono ne zahtevaju prekid prime Prazikvantel u terapijskim dozama nema farmakolosko
ne leka. dejstvo kod ljudi. Dat oraino, brzo se resorbuje, vecina leka
se brzo metabolise uinaktivne metabolite pri prvom prola
sku kroz jetru, a metaboliti se izlucuju u urinu. Plazmatsko
PRAZIKVANTEl
poluvreme prazikvantela je 60-90 minuta.
Prazikvantelje antihelmintik sirokog spektra. To je lek izbo
Blaga nezeljena dejstva mogu se javiti ali su obicno pro
ra za 8ve oblikdistozoma i efikasan je kod cisticerkoze, za
lama i retko su klinicki znacajna. Uklucuju gastrointestinal-
koju ranije nije bilo eftkasne terapije.
ne tegobe, slabost, bol u misi6ima i zglobovima, ospu i blagi .....9.~.~~.....
.6.. . 8
porast temperature. Neki efekti su izrazeniji kod paeijenata telom. Mehanizam dejstva ukljueuje umetanje u DNK i nje
sa tezim oblicima infestacije i mogu biti izazvani razgrad govo selektivno delovanje moze biti u vezi sa sposobnoscu
nim produktima uginulih parazita. parazita da kon'eentrise lek. U nekim geografskim podrueji
ma javlja se rezisteneija na ovaj lek. Daje se oralno, dobro se
PIPERAZIN resorbuje i metabolise u zidu creva ijetri u inaktivne metabo
lite koji se izlueuju urinom.lma kratko poluvreme climinaei
Piperazin se moze koristiti za leeenjc infekeija izazvanih ve
je od 1-2 sata i izlueuje se iz plazme tokom 10--12 satl.
likom deejom glistom (A. lumhricoides) i malom decjom gli
Neieljena dejstva, prolazna slabost i glavobolja su prija
stom (E. vermicularis).,R.e"xqz:jJ2jlUQjJlbIQ.inL!le..Y19J.EI;!~~Hl!!:!:~
vlj eni kod 30-95% paeijenata u raznim ispitivanj ima, a gastro
.1l!lJ!:!illsmis~.UJ,lJl!!fz;itilna."v,etQYJl,tn(,tp.elu,j,uti,.kaj),.{,iAaAJn:.
intestinalni poremecaji kod 10-20% pacijenata. Simptomi iza
hibitomi neurotransmiter na hloricillim kanalima GABArece,p
zvani stimulacijom CNS-a mogu se javiti i ukljueuju haluei
t~~~)i~inl~ITililiiii~tQ4~])~r~(i~~prc~{:;~}~b~c,ujl!.iI~i:
nacije i konvulzije. Alergijske manifestaeije i drugi simptomi
Piperazin se daje oralno i nekompletno se resorbuje. De
koji se javljaju nekoliko dana nakon prestanka leeenja mogu
10m se metabolise, a.ostatak se izlueuje bubrezima. Lek ima
biti izazvani oslobadanjem produkata iz mrtvog parazita.
izuzetno slabo farmakolosko delovanje na domaCina.
Neieljena dejstva su retka. Mogu se javiti gastrointesti
nalne tegobe, urtikarija i bronhospazam, a kod nekih paci DIETILKARBAMAZIN
jenata slabost, parestezije, vrtoglaviea i poremecaj koordi Dietilkarbamazinje derivat piperazina, aktivan u leeenju in
naeije. fekcija izazvanih filarijama, W. bancrofti i L. loa. Dietilkar
Za leeenje infastacije valjkastim ervima dovoljna je jed bamazin brzo otklanja__ filariieYJ iz cirkulacije i ima ogranieen
na doza. Za malu deeju glistu daje se sedam dana u nizim do efekt na odrasle erve u limfuom tkivu. Medutim, ima slabo
zama ako je potrebno. Ovaj lek je u velikoj meri zamenjen delovanje na mikrofilarije in vitro. 1?illltoje,.R!:~11?,?J!!!l~~.~~.~...
sa benzimidazolima. i', ,~Jice.~Q~_E~!l;l;~ite.".J!~QJ!Q .P.QJ~j~,QS,~lljjYmll;;t.. domaclnov
\' ~.,rLJJ(!\' Jl.~iJ;}lf,l~kij1lWni,Q.dgQY~QX, Moze takode utieati na metaboli
L) PIRANTEL (l$ffJJ/'lll1JJ i zam arahidonata parazita.
Lek se daje oralno, apsorbuje se i prolazi u celije i tkiva,
Pirantel je derivat tetrahidropirimidina za koji se veruje da
izuzev masnog tkiva. Delimieno se metaboli~e i neprome
deluje izazivajuci depolarizaciju neuromuskulame spojniee
njen lek i njegovi metaboliti izlueuju se urinom tokom 48
kod erva, spazam i paralizu. Takode, poseduje izvesnu anti
sati.
holinesteraznu aktivnost. Slabo se resorbuje iz gastrointesti
Neieljena dejstva su uobieajena, ali prolazna i obieno
nalnog trakta nakon oralne primene - vise od 50% leka se
se povlaee tokom 1-2 dana, bez obzira na dalju primenu le
izlueuje u feeesu.
ka. Nezeljena dejstva leka su gastrointestinalni poremecaji,
Smatra se da je relativno siguran lek. Neieljena dejstva
artralgije, glavobolja i osecaj slabosti. Alergijska nezeljena
su slaba, prolazna i ukljueuju gastrointestinalne tegobe, sla
dejstva koja se odnose na raspadne produkte filarija su uobi
bost i povisenu temperaturu bez ozbiljnih neze\ienih delova
eajena i zavise od vrsta erva. Obieno poeinju prvih dana le
nja na bubrege,jetru i krv. Ne koristi se siroko i uglavnomje
eenja i traju 3-7 dana. Ukljueuju kozne reakcije, povecanje
zamenjen sa benzimidazolima.
limfnih zlezda, slabost, tahikardiju, poremecaj rada u gastro
intestinalnom i respiratomom sistemu. Kada se ovi simpto
S' NIKLOZAMID mi, povuku vece doze leka mogu se dati bez daljih proble
Niklozamid je lek izbora za leeenje infestacija pljosnatim ma. Lek se 11e koristi kod pacijenata se onkoeercijazom, jer
ervima, alije danas zamenjen sa prazikvantelom. Lek irever kod njih moze ispoljiti ozbiljna nezeljena dejstva.
zibilno ostecuje skoleks (glava parazita sa delovima koji pri
_u)
,~v LEVAMIZOL
anjaju na intestinalne celije domacina) i proksimalni segmet ',',
,~.;:,~.{ ;:),~;'.;\'( ."" <. f. '
parazita. CrY se odvaja od zida intestinuma i biva izbaeen.
Levamizol (dostupan u UK po sistemu "za odredenog 00
Za T. solium lek se daje uje5noj dozi nakon lakog obroka, a
lesnika"') efikasan je kod infekcija izazvanih uobie~ienim
2 sata nakon toga daju se laksansi. Laksans je potreban zbog
valjkastim ervima (A. lumbricoides). Deluje slieno nikotinu,
toga sto osteceni segmenti erva mogu osloboditi jaja na koja
izazivajuCi stimulaciju i posledienu blokadu neuromuskular
lek ne utiee, tako da postoji teoretska mogucnost za razvoj
nih spojnica. Paralizovani ervi se izbaeuju feeesom. Na jajas
cistieerkoze. Za ostale trakaste erve nije potrebno davati lek
ea ne deluje. Lek se daje oralno, brzo se resorbuje i distribui
sans nakon primene niklozamida. Postoji zanemarljiva ap
sorpcija leka iz gastrointestinalnog trakta. ra u sva tkiva, prolazi hematoeneefalnu barijeru. Metabolise
Neieljena dejstva suretka i prolazna. Moze se javiti mue
nina i povracanje. Relativno retka situacija u kojoj lekar trliZi odobrenje od fanna
ceutske kompanije da upotrebi jedan od njihovih lekova za odrede
~\ OKSAMNIKIN V~\(AdJ\\"~; JjN~ nog bolesnika. U pitanjuje iIi novi Iek ("newcomer" - "novajlija")
koji je pokazao da posebno obecava u klinickim ispitivanjima, ali
Oksarnnikin je aktivan protfJ S. mansoni, utieuCi i na odra jos nije registrovan, iii je ree, kao u ovom sIueaju, 0 potvrdenom
590 sle i na nezre1e forme, iako je danas zamenjen sa prazikvan leku za koji iz komercijalnih razloga nije ni trliZena Iicenca.
se ujetri U inaktivne metabolite koji se izlucuju putem bubre Tokom 1990-tih godina, helminti kod ovaca, a u manj~j
gao Plazmatsko poluvreme eliminacije je 4 sata.. meri kod goveda, razvili au raz!iciti stepen rezistencije na
Kada se kons!i u jednoj dozi, neieljena dejstva su retka i brojne antihelmintike. Nematode kod kojih se razvija OV3
brzo se povlace. Mogu se pomenuti gastrointestinalni pOl'emc kva rezistencija, prenose je na potomstvo. ~to vorli neuspehu
caji, slabost i erupl.)~ie na kozi. Visoke koncentracije imlljll ni lecenja i perzistil'lll1ju inickcije helmintim<l
kotinsko delovanje na autonomne gangl~je doma6ina sisara. Malo se znll 0 molckulamom mehanizmu ove rezisten
cije kod nematoda. Rmdstencija na benzimidazole pripisuje
IVERMEKTIN . se poremecaju veziv81,ja sa visokim atinitetom za fl ..tubulin
Ivemlektin je polusintetski lek, derivat gmpe prirodnih 8Up parazita, dokje rezistencija na levamizol i pirantei udruzena
stanei avermektina, dobijenih iz aktinomiceta. Imajako anti sa promenama strukture ciljnih holinergickih nikotinskih re
helminticko delovanje protiv filarija kod Ijudi. Lekje izbora ceptora (Robertson et aI., 2000).
za onkoeercijazu koja izaziva reeno slepilo. Takode ima do Otkrivena je kompletna nukleotidna sekvenca genoma
bre rezultate protiv W. bancroft; koja izaziva elefantijazu. nematode Caenorhabditis elegans. avo tini mogil6im stva
Jedna doza ubija nezrele mikrofilarije O. volvulus, ali ne j ranje transgene C. elegam'. koja poseduje mutacije nadene
odrasle crve. lvermektin smanjuje ucestalost slepHa kod on kod rezistentnih parazitnih crva i moze pruziti bolje razume
koeercijaze do 80%. Lek je takode aktivan protiv infekcija vanje mehanizama rezistencije (Prichard and Tait, 2001).
nekim valjkastim crvima: uobieajeni valjkasti crvi (A. lum
bricoides), T. trichiura, E. vermicularis, ali ne deluje na A.
duodenale iN. arrrericanus.
Daje se oralno i ima plazmatsko poluvreme eliminacije
ad 11 sati.
Ivermektin verovatno ubija crve otvaranjem glutamat Uprkos ogromnom klinickom problemu, sarno nekoliko no
zavisnib hloridnih kanala (koji se nalaze samo kod beskic vih antihelmintikaje uvedeno tokom poslednjih nekoUko go
menjaka) i povecava provodljivost za hlor iIi vezivanjem na dina iHse njihovo uVodenje maZe ocekivati uskoro.
nova alosteriena mesta na holinergickim nikotinskim recep Nitazoksanid ubija i protozoe i helminte kod !judi dok
torima, sto izaziva povecanje transmisije koja vodi motornoj paraherkv'amid ima odlicl1u aktivl10st protiv nematoda kod
paralizi (Martin et aL, 1998). ovaca i goveda i jos uvek je efikasan protiv crva rezistentnih
Nezeljena dejstva ukljucuju koznu ospu, pove6anu tem na druge antihelmintike. U svim ovim slucajevima mehani
peraturu, nesvesticu, glavobolju i bolove u miili6ima, zglobo zam delovanja na crve nije poznat.
vima i limfnim zlezdaina. U principu lek, se dobro podnosi. Alternativni pristup eradikaciji crva je razvoj antiparazi
tamih vakcina. Nekoliko ih .Ie bilo proizvedeno za primenu
kod zivotinja, ukljucujuci npr. katepsin L vakcinu protiv F
hepatica. Prodv nekoliko drugih parazitnih crva takode se
ispituju vakcine i postoji nada da ce ova ispitivanja dovesti
Rezistencija na antibelmintike je rasiren i rastu6i problem ne do razvoja novih vakcina sireg spektra kako za ljudsku, tako
sam~ kod ljudi nego u jos veeoj merii kod zivotinja. i za zivotinjsku primenu (Dalton and Mulcahy, 2001).
(
Hemioterapija kancera
PATOGENEZA KANCERA
PREGLED
U dekadi koja je prethodila ovom izdanju (2003), bilo je
U ovom poglavlJu govorimo 0, terapiji kancera, s po brojnih novill dostignuca u razumevanju patogellcze kance
sebnim osvrtem na patogenezu kancera. Oplsacemo ra koja 8U, kao rezultat, dovela do razvoja novih antikancer
lekove koJi se koriste u lecenlu kancera. Na kraju, raz skih lekova. Da bi se razumeio-delovanje lekova kO.ii au sada
metriceme kako neva saznania 0, bieleglji kancera me u upotrebi, kao i lekova koji se tek razvij~iu, vaZno je da se
gu d~vest! do slnteze novth lekova. sa vise detalja objasni patobiologija ove bolesti.
UVOD
lisanog rasta i ~irenja nenormalnih formi celija. To je jedan , Neoplazma znaci'novi rast.
693
Kancerske eelije poseduju, vise ili manje, cetiri karakte nost proliferacije, ali se druge, na primer celije kostne srzi
ristike koje ih odvajaju od normalnih eelija: iii epitela creva, stalno i brzo dele. Neke se kancerske ee
Jije sporo multipliciraju (npr. celije plazmocitoma), a neke
.) nekontrolisanu proliferaciju,
brzo (npr. eelije Burkittovog limfoma). Prema tome, govore
dediferencijaciju i gub:tak funkcije,
(;i uopsteno, nije tacno da se kancerske 6elije brze dele oct
. invazivnost i
normalnih eelija. Znacajnije je da njihovu proliferaciju ne
metastazira11je.
kontrolisu postojeCi regulatorni proccsi.
Koje su to promene koje su uzrok nekontroHsanom fa
NASTANAI( KANCERSKE CEUJE stu? Inaktivacije gena supresije tumora ili transfonnacija
proto-onkogena u onkogene doprinosi autonomnom rastu
Normalna eelija postaje kancerska zbog jedne ili vise mu
eelije i rezultira u nekontrolisanoj proliferaciji, uzrokuju6i
tacija u svojoj DNK, koje mogu biti stecene*, ili nasledne.
Razvoj kanceraje slozen, visestepeni proces, ukljucujuei ne poremeear u:
samo jednu genetsku promenu vee obicno visenjih, epigenet i
faktorlma rasta i njihovim receptorima** (slika 50.1);
ske faktore (delovanje hormona, ko-karcinogena, promotera
i dr.) koji nisu sami po sebi uzrok kancera, ali poveeavaju signamimputevima faktora rasta" - transdjuseri signala
moguenost da genske mutacije rezultiraju kancerom. Sagle u citosolu ijedru (slika 50.1);
\'
davajuCi biologiju kancera, mi eemo se vise koncentrisati na transdjuserima ceUjskog cildusa'" - npr. ciklini, ciklin
genske promene. ,zavisne kinaze (cdk) iIi cdk inhibitori (slika 50.1);
Postoje dye osnovne grupe~~i~~:i.h promena koje dovo mehanizmima apoptoze"';
de do kancera:
ekspresiji telomereze;
aktivacija proto-onkogena u onkogene i okolnim krvnim sudovima, sa razvojem novih krvnih su
inaktivacij a gena supresije tum ora, 'odnosno tumor supre dova u tumoru.
sorskih gena (tumour suppressor genes).
Svi geni koji kodiraju navedene procese u celiji mogu se
Ove promene posledica su tackastih mutacija, amplifikacije smatrati onkogenima iIi genima supresije tumora (videti sli
gena ili translokacija hromozoma, cesto kao posledica delo ku 50.1), mada ne doprinose svi jednako malignoj transfor
vanja odredenih virusa ili hemijskih karcinogena. maciji. Vazno je zapamtiti da je transformacija vise kompo
nenti neophodna da bi se razvio kancer.
Aktivacije proto-onkogena u onkogene
Proto-onkogeni su geni koji normahlo kontrolisu deobu ee
lije, apoptozu ili diferencijaciju, ali mogu biti pretvoreni u Apoptoza i nastanak kancerske celije
onkogene delovanjem virusa iii karcinogena. Apoptoza je programirana smrt celije (Poglavlje 5) i za raz
voj kancera neophodne su genske lezije u anti-apoptotskom
Inaktivacija gena supresije tumora sistemu. U stvari, nastanak rezistencije na apoptozu je klju
Normalne eelije imaju gene koji suprimiraju malignu tran can u kanceru. Snizena apoptoza moze biti rezultat inaktiva
sformaciju - nazvani geni supresije tumora (antionkogeni) cije pro-apoptotskih iliaktivacije anti-apoptotskih faktora.
- i danas ima dokaza da se mutacije ovih gena nalaze u osno
vi mnogih kancera. Gubitak funkcije gena supresije tumora Ekspreslje telomeraze
moze biti kritican dogadaj u kancerogenezi. Telomeraze su posebne strukture koje pokrivaju krajeve
Identifikovano je oko 30 gena supresije tumora i oko 10 hromozoma - kao male metalne cevCice na krajevima pertli
dominantnih onkogena. - cuvajuci ih od razgradnje, izmena i spajanja sa drugim hro
mozomima. Jednostavnije, DNK polimeraza ne moze tako
POSEBNE KARAKTERISTIKE KANCERSKE CEUJE lako da duplira nekoliko poslednjih nukleotida na krajevima
6) NEKONTROLISANA PROLIFERACIJA
DNK i telomere sprecavaju gubitak gena koji su na samom
kraju lanca. Sa svakom deobom celije, osteti se dec telome
Rast kancerske eelije nije pod kontrolom koja uobicajeno ra, pa ona postaje nefunkcionalna. U tom trenutku, replikaci
postoji za normalne eelije i tkiva. Ovo kancersku eeliju, vise .ia DNK prestaje i celija postaje besmrtna.
negobrzina rasta, o~vaja od normalnih eelija. Neke normal Polne celije, maticne celije, proliferisucecelije gastrointe
ne celije (kao sto suneuroni) imaju malu i nikakvu sposoh stinalnog trakta, kostne srzi itd. eksprimiraju telomerazu - en
"
"''''!!'S!Da'!!!!!!'''':'!W!!""""".!,!,''''''I ,WI' !"NY!'M"!!" " ""i.j""0!. '::!J, !!',?'!!'!'
t-J~~1.~.':~~".:"~~.Z.~.:.)~r-Ei~~~--+"hl%~~.~~?nlb
1 I' I
Receptori za
faktor rasta --,-....;....;.....,
.- .
:(c~sls) ":lir02=In klnaza): eukemlja Ikao Gleavec)
1::-- -c:r;; - - T-'~~~fciiiini - r----:;'0-;;/;---- -rRa~i;,hlblfort~-
f :. : . svlh.tumora~I,ln;i~pltIV(lnjima
Crlosolni
transdjuseri
----_.-----,----:------,-.,-.._--.,-----:-r:--------
abl Abll .
I HrOnlcna'llnhiblra'lmatinib
L !Irozin kiJlaza: I, mljelol(lra A(po~at i
_. ________'.J (citOPlazmatska)
I __ lleukemija
"""...,.,_ ___ L_.,.-c",..", .... I keo
____..,.,.L Gleevac)
______ ..,,..~
\
I
,c-src : Cltoplazmatska : DOjke,pankreasa,: .
I -_._..............1 Ilrozin 1 kostl 1
I GanI za I klnaza L._.__ _._._~l.
I
Transdjuseri
JAK. LCk : : Leukemlje : Islrazivanjau
jedra
-------".--1----------+------------1 toku
~ t~:~~;~~r(~:~~~::~)'f:i~;.:~;~~~~;i QPPP
Slika 50.1 Put' prenosa signala koji zapoclnje faktorima rasta I vodi stvaranju regulatora 6eJijskog ciklusa, kao I
njegova veza sa razvojem kancera. U tabeli je dato nekoliko primera proto-onkogana i njihovih produkata, sa primarima
kancera koji su u vezi sa njihovom konverzijom U onkogene. Prlkazani su i lakovi (naki su dostupni, a nekl jos u fez! razvoja).
Mnog! receptori za faktore rasta su recaptorske t!rozin klnaze, citosolni transdjuseri, ukljucuJu61 I adapterske proteine, kojl se
vezuju za fosforilisane ostatke tirozina u recaptoru. Ras proteini se vezuju za gvaninski nukleotid (gvanin nucleotide-binding
proteins - gvanln nukleotid vezuju6i proteini) i lmaju GTPazno dejstvo; smanjena GTPazna aktivnost znael da je Ras I dalje
akUvan. (EGF, epidermalni faktor rasta (epidermal growth factor); IGF,faktor rasts nallk na insulin (insulin-like growth factor);
PDGF, trombocitni faktor .rasta (platetet-clerived growth factor); OPPP - obrati paznju na prazan prostor.) 'Her2 se takode zove
her2/neu.
. f"'l
zim koji odrzava i stabilizuje telomere. Dobro diferentovanelej DEDIFERENCIJACIJA I GUBITAK FUNKCIJE
somatske celije ne eksprimiraju telomerazu, ali u kasnUim Razmnozavanje nonnalnih 6elija podrazumeva deobu matic
stadijumima oko 95% tumora eksprimira, pa se pretpostavlja nih celija odredenog tkiva u mlade celi.le koje diferencira
da ovaj enzim doprinosi "besmrtnosti" kancerskih celija. ju do zrelih celija tog tkiva sa programiranoll1 ulogom. Na
primer, fibroblasti postaju sposobni da izluce i organizuju
Rast krvnih sudova tumora ekstraeelulami matriks, mi~icne celije se osposobe za kon
Faktori opisani do sada neophodni su za nekontrolisan rast trakcije itd. ledna od osnovnih karakteristika kancerske ce
pojedinacnih tumorskih celija. Potrebno je da razmotrimo i lije je da one dediferentuju u razlicitom stepenu u raznim
faktore koji doprinose rastu ukupne tumorske mase. Stvami tumorima. Uopsteno, slaho diferentovani tumori brze rastu i
rast solidnih tumoraz8visi od prokrvljenosti okoline. Tumo imaju losiju prognozu od dobro diferentovanih kaneera.
ri precnika 1-2 mm mogu se hraniti difuzijom hranljivih sa
stojaka iz okoline, ali svaki dalji rast zahteva razvoj novih
krvnih sudova - angiogenezu (videti str. 221). A11giOgeneza C)
zapocinje kao odgovor 11a faktore rasta koje proizvodi tumor \ ,) .' NVAZIVNOST
tokom rasta (videti Grittoen and Molena, 2000; Carmeleit '-* Normalne celije ne mogu se naci van svog "predodredenog"
and Jain, 2000). mesta; na primer, celije jetre ne nalaze se u zidu mokracne 695
besike, Hi celije pankreasa se ne rnogu naCi u testisima. U nih celija. Ako se isti princip primenii za brzorastuce tumo
toku diferencijacije i tokom stvarahja tkiva i organa, normal re kod Ijudt, neophodno je ponavljati hemioterapije aka se
ne celije razvijaju neku vrstu prostomog odnosa po~tujuci zeli skoro potp\lno unitenje eelija, jer se nc moze racunati.
se izmedu sehe. Ovi odnosi se odrZavaju razlicitim tkivno kao kod infekcije mikroorganizmima, da ee imunoloski me
specificnim faktorima prezivljavanja -anti-apoptotskim fak hanizmi uni~titi ostatak kancerskih celija.
torima (videti Poglavlje 5), Ako neka celija slucajno izgubi Jedna od osnovnih prepreka za upotrebu hemioterapijc
sposobnost prezivljavanja, Qna ulazi u proees apoptoze. jeate cinjenica da se tumori obiono dijagnostikuju u uzna
Prema tome, mada normalne celije mukoze rektuma stal predovalom stadijumu. Pretpostavimo da tumor nastaje od
no proliferisu, sve dok se one "trose" ostace u obliku epitela jednc jedine cetije i da taste eksponencijamo kao sto je
creva. U poredenju sa njima, kaneerske oeJije mukoze rektu verovatno slucaj u pocetnim stadijumima boiesti. Vreme
rna ulaze u tkivo ostalih slojeva zida rektuma, a mogu i da udvostrucavanja razliCito je zarazne tumore, na primer oko
prodru u tkiva drugih organa u karlici. ~aneerske oelije nisu ' 24 casa za Burkittov limfom, 2 nedelje za neke leukem~je i
mutacijama samo izgubile kontrolu kojp imaju nonnalne ce oko 3 meseca za karcinom dojke. ako 30 deoba je neophod
lije, vee su se adaptirale tako da luce enz~me (npr. metalopro no da se postigne masa eeJija precnika 2 em i sadrZajem od
teinaze; videti Poglavlje 5) koji rastvafuju ekstraeelulami 109 6elija. Tumor ove velicine je unutar limita dijagnostickih
matriks, sto im omogucava da prolaze kroz tkiva. procedura, mada moze biti i neprime6en u mnogim organi
,"
ma, kao ~to je jetra, na primer. Dodatnih 10 udvostrucavanj a
proizveli bi 1012 oelija - tumorsku masu koja bi verovatno bi
METASTAZE
la letalna,jerbi imaia oko 20 em u precniku. Neoplazmaje,
Metastaze su sekundami tumod formirani od oellja koje au stoga, neprimeeena tokom tri cetvrtine iIi dliZe od ukupnog
se oslobodile ,od inicijalnog iIi primamog tumora i koje au
dospele na neko drugo mesto putem krvnih iIi limfnih su
dova, iIi odyajanjem u supljine tela. Metastaze au osnovni
uzrok mortaliteta i morbiditeta u veeini kancera i predstavlja
ju najveei problem u terapiji.
Kako je vee receno, Jasno je da preme~taj i pogresna mi
gracija normalne cetije vodi njeno] programiranoj smrti kao
rezuItat uskracenja anti-apoptotskih faktora, Kaneerske ce
tije koje imaju ,sposobnost da metastaziraju, prosie su kroz
seriju genskih promena koje su promenile niihov odgovor
na regulacione mehanizme namenjene normahlim celijama,
~to im sve omogucava da se razvijaju i "esktrateritorijalno".
Rast novih krvnih sudova koji pospesuju same kancerske
celije (videti prethodni tekst), olaksavaju nastanak i Fast m,e
tastaza.
Sekundami tumori cesee nastaju u odredenim tkivima u
odnosu na neka druga !kiva. Na primer, metastaze kareino
rna dojke cesto se nalaze u plucima, kostima i mozgu. Sta se
nalazi u osnovi ovoga nije jasno. Celije kareinoma dojke eks
primiraju na svojoj povrsini receptore za hemokine, kao sto
je CXR4. Hemokini koji prepoznaju ove receptore nalaze se
u veCim koneentraci:iama u odredenim tkivima (pluca, kosti,
mozak) i kaneerske eelije lz cirkulacije bivaju privucene od
strane tih tkiva, a ne drugih tkiva (npr. bubrezi) u kojima
nema hemokina.
O~SIIPRI~I~lpE~()VANJ,A~IT()TOKSI~IH
ANTIKAN~ERSKIH{EKqVA .'. '..,..',
Ve6ina 'ianlikanbe'rskihleKoya ,delUju8nliprbliferativflo
':'ve6lna ostetiiDNKi. tak()ifl!9!~'~popt'(jzlJ; 'O~;istoVI'e:
U eksperimentima sa brzorastu6im transplantabilnim leuke ., menodelujuina normat"EiJ:ji'ltijekpjese b~o,clelejtako, .
mijama milla, ustanovljeno je da odredena terapijska doza .,ostecyjukOStnll ,s~.4~P9r!'llJa)4Alras~lJjlilr#O~'I,l~porl3'
citotoksicnog leka unistava konstantnu frakciju malignih ce . .vaj~ fa!?t. ,uzr9~uju st~rilitet... ~IPeepiJ~!?:trl~~~Wj f.~rato,
lija, Tako, doza koja ubije 99,99% 6elija, ako se kodsti za i. Vecl~uzr()kujemOpnlru.l
..9...6., .".. '>\!.,
!-,,';;, '..n'
c.,'," """,'/')," 'rv
!P9vra~ijje, ," '. '
i, ',' ':< '-'_,:-;. '-',--} -i <.:i,'" ". ". :.- : ' _':, '~':" -".-');'."
1
Stecene mutacije Nasledene rnutacije*
~ /
~ /
c
svog mzvoja, i tesko je zaustaviti njen rast kada ima veoma lekove. Celije u odeljku C ne predstavljaju problem, ali po
veliki broj eelija. stojanje eelije u odeljku B cini hemiotempiju neuspesnom,
Medutim, kontinuirano eksponencionalni rast obicno s obzirom l1a to da nisu osetljive na citotoksicne lekove, a
nije mogue. Veeina solidnih tumora (npr. pluea, zeluea, ute mogu ponovo uei u odeljak A posle primene hemioterapije.
rusa i dr.), za razliku od leukemija (tumori belih krvnih zma Veeina danasnjih antikaneerskih lekova, posebuo Ol1ih
ea), sporije raste kako postaje sve veei. To je zbog toga sto koji su "citotoksicni", deluju samo na prvu karakteristiku
tumorske eelije cesto prerastu moguenosti ishrane tumora, !<aneerskib celija spomenutih ranije - na proces eelijske
sa pos!edicnom nekrozom pojedinih delova tumorske mase, deobe, tj. oni su antiproliferativni; oni nel11aju speeificnog
a i delom zbog toga sto sve eelije ne rastu stalno. Celije u inhibitomog delovanja na invazivnost, na gubitak diferen
solidnom tumoru mogu pripadati trima kategorijama: cijacije iIi nn 1l10gucnost metastaziranja. Za mnoge, njihov
antiproliferativni efekt rezultatje dejstva tokom S faze eelij
Odeljak A sastoji se od celija koje se dele, kontinuirano skog ciklusa, i osteeenje DNK koje uzrokuje, inicira apopto
su u celijskom ciklusu (str. 69-72). zu (videti prethodni tekst, i str. 72-73). Stavise, zbog toga
(:JOdeljak B Cine celije u mirovanju (u Go fazi): celije koje sto je njihovo glavno dejstvo na deobu eelije, oni inhibiraju
. se ne dele, ali imaju moguenost da se dele. rast svih nOl"l11alnih tkiva Cije se celije brzo dele uzrokujuei
Odeljak C se sastoji od eelija koje vise ne11laju mogue tako, vise ili manje, sledece opste toksicne efekte:
nost deobe, ali doprinose veliCini tumora.
toksicno dejstvo na kostnu srz (mijelosupresija), sa sma
U stvari, samo celije u odeljku A, koje mogu Ciniti i same 5% njenim stvaranjem leukocita i smanjenol11 otpomo~cu na
nekih solidnih tumora, osetljive su na osnovne citotoksicne infekcije 6_9_7_ _
otezano zarastanje rana;
ALKILIRAJUCI AGENSI I SLICNA JEDINJENJA
gubitak kose (alopecija);
teratogenost.
~~~.,
honnona. U njihove nezeljene efekte 'spadaju mijelosupresija, ste
E) Ostali agensi koji ne spadaju u navedene kategorije. rlliteti rizik odnastanka nelimfocltnih formi leukemije.
Ovoj grupi pripadaju i lekovi dizajnirani da napadaju Najvazniji alkiliraju6i agensi su:
ciljna mesta specificna za tumorske eelije. - ~otni' plL~.fI.'Q.i1npr.ciklofosfamid, koji se .prElVodi u
aktlvni metabolit aldofosfamid, 'a zatim u fosforamidni
iz.a detaljan opis farmakologije antikancerskih lekova videti plikavac (citotoksicni molekul) i akrolein. (kojidovodi
do oste6enja besikekoje moze ublazitl mesna, odno
rad Chabner and Longo (l996jJ
sno natrijum2-merkEjptoetansulfonat);.clklofosfamid
(j<linicka upotreba antikancerskih lekova pripada speci
na mijelosupresija pogada uglavnom limfoclte
jalistima onkolozima i ovde nije detaljnije opisana. U slede - derivati nitrozoure~l npr. lomustin, kojl mogu delo
Cim poglavljiroa opisaeemo mehanizme delovanja i ukazati o V8ii .nacelij~ 'k$nisu u fazi deobe,' prolaze krVno
na osnovna nezeljena dej stva naj cesce koriseenih antikancer mozdanu barijl?ru, i uzrokuju odlozenu, kumulativnu
'-1
skih lekova. \ mijelotoksicncist.
-'
CisplaUn dovodido stvararija intralancanih vezaU mole
kuiu DNK; Ima malumijelotoksicnost;ali dovodi do teske
mucnine i povraeanja iriloze bili nefrotoksiean.'Napravio
je revoluciju u lecenju solidnihtumorateslisal ovariju
Tennin "citotoksicni lek" odnosi se na bilo koji lek koji ostecuje
ma.
iii ubija celije. U praksi, koristi se uglavnom za lekove koji inhibira
698 ju deobu celije i korisni su u hemioterapiji kancera.
.SINTEZA~~.... ... 7""'P'RIMIDJNA
PENTOSTATIN 5-FLUOROURACIL
inhibira adenazln inhibira sintezu DTMP ,
deamlnazu / /
' / /" R'BoNu1KLEoT'D' BLEOMJCIN,I
V
6-MERKAPTOPURIN,
" &.TJOGVANIN , / //
/ / A oStecl,Jju DNK i
~-------:/1,
sprecavaju reparaclju
DEOKSIRIBONUKLEOTIDI
~l
Snka 50.3 Sa!et prikaa glavnlh mesta delovanja cltotoksicnlh lekova koji deluJu na ceUje u faai deobe. Za neke grupe
lekova, dato je sarno par primera. (DTMP, 2'-deoksitimidilat.) (PrUagoeJend prema: Calabrezl P, Parks R E 1980. In: Gilman AG,
Goodman L S, Gilman A (eds) The Pharmacological basis of therapeutics, 6th edn. Macmillan, New York)
o( j ,
7/U
Glavno dejstvo nastaje u toku replikacije, kada su pojedi ~1!s!2!.~9l1~je~rovatno najeesce koriSceni alkilira
ni delovi DNK neupareni i podlozniji alkilaciji, tj. efekt se juei agens. Neaktivajje dok se ne metabolise ujetri delova
manifestuje tokom.~.f::l:~~e, sa blokonl::g~.t~.2:! (videti sliku njem P450 oksidaza (videti sliku 50.6 i Poglavlje 8). Deluje
5.4) i posledicnom programiranom celijskom smrcu. snaZno na limfoeite i moze se koristiti i kao imunosupre
Svi alkilirajuci agensi suprimiraju funkciju kostne srZi i siv (videti Poglavlje 16). Obieno se primenjuje onllno ili
uzrokuju gastrointestinalne poremecaje. Duzom primenom. Lv. injekcijom, ali se moze dati i intramusku1arno. VaZnija
mogu nastati smanjenje gametogeneze (posebno kod muska nezeljena dejstva su mucnina i povracanje, mijelosupre
raea), sto vodi u sterilitet, i poveean rizik od akutne nelimfo sija i hemoragicni cistitis. Ovo poslednje (vida se i posle
citne leukemije i drugih maligniteta. primene ifosfamida) uzrokovano je metabolitom akrole
Veliki broj alkilirajucih agensaje u upo!rebi u onkologi inom i moze se spreciti povecanim unosom tecnosti iii pri
ji. Samo neki najcesce korisceni bice detaljnije spomenuti. menom jedinjenja koja sluze kao donori sulfidrilnih grupa,
kao sto su N-aeetilcistein iii mesna (natrijum-2-merkapto
Azotni plikavci etan sulfonat). Ova jedi~ienja specifieno vezuju akrolein,
Azotni plikavci su sHeni sumpomom plikaveu, "gasu plikav stvarajuci netoksicna jedinjenja. Videti takode Poglavlja 8
eu" koji je koriscen u Prvom svetskom ratu, i njihova opsta i 52.
formula je R-N-bis-(2-hloretil); videti sliku 50.5. U organi Estramustin je kombinacija mustina (vided dalji tekst)
zmu, svaki 2-hloretil hoeni lanae ciklizira uz oslobadanje CI-. sa estrogenom. Deluje i citotoksieno i kao honnon.
Tako stvoren, veoma reaktivan derivat etilenamonijum vezu Od ostalih azotnih plikavaea u upotrebi su melfalan i
.Ie se za DNK (videti slike SOA i 50.5) i druge molekule. hlorambucil. 6_9_9~_
/ H ZCH 2CI
Lanae od se6era i fosfata -...::....:,...
R-N --.....:;..-..
\ CH CH CI
2 z
(1 )
Bifunkcionalni
alkilirajuci agensi
mogu uzrokovatl
/N,
R
I 1
CICHzCHz CH 2CH 2 0
/ '. It
/ !"I~NH
GiJbltak :U90g CI- u
sledaeo/ sari]1 reakclja
~ ,.-U,
~ "N
A NH2
omoguCava stvaranJe ~ '" '
unakrsne veze DNK lanae
Busulfan pokazuje selektivno dejstvo na kostnu srZ, smanju Ima za poslediq}l &1~a.ciil.h~~Q~j.~.
k"'>{""""?;t"i':f4iVfl"G,fi"'''';.'\'i'Piiv,~I;;4;t1:;:;d'"'i1':>0'j";.;'(I',,,)11P" .,- "
je stvaranje granulocita i trombocita u manjim dozama, a Cisplatin se primenjuje sporom intravenskom injekci
eritrocita u vecim dozama, Slabo de1uje na limfoidna tkiva jom Hi infuzijom. Moze ozbiljno da osteti funkciju bubrega
i gastrointestinalni trakt Upotrebljava se u leeenju hronicne ako se ne obezbedi odgovarajuca hidratacija i diureza. Malo
granulocitne leukemije, je mijelotoksican, ali uzrokuje tesku mucninu i povracanje.
Antagonisti 5-HT3 receptora (npr, ondansetron; videti Po
Ostali alkilirajuci agensi glavlja 12 i 24) veoma su efikasni u prevenciji mu(Snine i
Ovoj grupi lekova pripadaju i tiotepa i treosulfan. povracanja uzrokovanih cisplatinom. Zujanje u uima i gu
bitak sluha (Sesto se uocavaju, kao i perifema neuropatija,
Cisplatin hiperurikemija i anafilakticke reakcije.
Cisplatin je hidrosolubilni kompleks koji sadni u centro Cisplatinje napravio revoluciju u lecenju solidnih tumo
,-'",-,,---~",........-".
atom platine okruZen sa dva atoma hlora i dve amonijum ra testisa i ovarijuma,
grupe, Dejstvo mu je slieno delovanju alkiliraju6ih agensa, -Rarboplliiinje derivat cisplatina, manje je nefrotoksi
Posle ulaska u celiju, Cl- disocira ostavljajuCi reaktivan kom can, neurotoksican i ototoksican, i prate ga manja ucestalost
'00 pleks koji u prisustvu vode vezuje DNK. ~9jl].tr~t~~ mu(Snine i povracanja, alije vi~e mijelotoksican,
Ciklofosfamid
(neaktivan)
(~
4-ketociklofosfamid Karboksifosfamid Akrolein + Fosforamidni pllkavac
(neaktivan) (neaktiva~)
_ (Citotoks~Can) (citotoksican)
Sllka 50.6 Metabollzam clklofosfamlda. Clklofosfamld J6 neaktivan sve dok se ne metabollsa uJatri pod uticajem oksidaza
mesovite funkcije iz grupe citohorma P450 do 4-hidroksiciklofosfamida. koji u povratnoj reakciji formira aldofosfamld. A1dofosfa
mid se prenosi u druga tkiva gde se pretvara u fosforamldnl plikavac. pravi citotoksicni molakul i ekrolein. koJi ja odgovoran za
nezeljena deJstva. Deo moiekula clklofosfamida koJi stvara aktivne metabolite uokviren je osencenlm pravougaonikom. Mesna
(natrijum 2-merkaptoetan sulfonat) stupa u interakciju sa akroleinom, stvaraj u61 netokslcno jedinJenJe.
Kao rezultat dolazi do inhibicije sinteze DNK, ali ne i sinte Citarabin (citozin arabinozid) je analog prirodnog nu
ze RNK iIi proteina. kleotida 2-deoksicitidina. Citarabin ulazi u celiju, fosforilise
Fluorouracil se obieno primenjuje parenteralno. Najee~ se na sliean naein kao i prirodni nukleotidi i nastaje citozin
ce nezeljeno dejstvo je o~tecenje epitela gastrointestinalnog arabinozid trifosfat; ovaj inhibira polimerazu DNK (videti
trakta i mijelotoksienost. Mote se javiti i o~tecenje cerebe sliku 50.9). Osnovno neteljeno dejstvo je na kostnu srz i ga
luma. strointestinalni trakt. Uzrokuje i mueninu i povracanje.
Gemcitabin, novi analog citarabina, ima manje neze
ljenih dejstava - sindrom sliean gripu iblagu mijelotoksie
nost.
\ Analozi purina
Osnovni lekovi iz grupe purinskih analoga su fludatabin,'
.p.eJltQ~J.!!ti!1,,,14~d!1"1!!J.!!l.~rI~!lptQP!ldRjJJQg".!!nin.
FH4 (glu)n
)
FH 4 (glu)n + grupa
Antlkancerskllekovi:antlrTletabolitl
sa jednlrn ugljenlkom
702
cije heliksa DNK odvoji molekul cerku DNK od mati<lnog
lanea. Topoizoroeraza II iseea oba lanca DNK i kasllije ih
Dolazeci popravlja. Doksornbicin se interkaJira 1I DNK lanac i nje
deokslrlbonukleotid
trrfosfat gOY efekt II osnovi, stabilizacija kompleksa DNK -. to
poizomeraza II, sto ima za posledicu zaustavljanje citavog
procesa repUkacije.
D,~je se intravenskom infuzijolll. Ekstruvazacija na me
stu injekcije moze UZl'Okovati nekrozu tkiva.
--,
I
I
Uz vee opisana opsta nezeljena dt;/stva (str. 697~698),
Matrica doksorubicin moze uzrokovati kumulativna, dozno-zavisna
,, ostecenjasrca, sto se manifestuje aritmijama i insuficijenci
__ I
Daktinomicln
Daktinomicin se umece izmedu susednih parova gvanozina
i citozina, lla nivou male krivine DNK, ometajuci kretanje
RNK polhneraze niz gen i sprecavajuci tako trallskripciju.
Postoje i dokazi da deluje 11a topoizomerazu II slieno a11traci
klinima. Moze izazvati Bve toksicne efekte koje su karakteri
Bilka 50.9 Mehani%am deJstva cltarablna (cltozln stiene za citotoksicne lekove (str. 697-698).
arablnozld). Za detalje 0 dejstvu ONK polimeraze videt!
sliku 44.7. Cltarabin je analog citozina.
Bleomicini
Bleomicini su grupa glikopeptidnih antibiotika koji heli
pirfi..llgYIl()!)j,t\. ,gy~miIl~~h,~~!!A.J~,Q.iLk~.t!;JU~,~wg!il.!!ktix{l,~UH (npr. teJije u Go fazi; slika 5.4). Za razliku od mnogih drugih
~~!!!!2:!~iE.g,~l!:'!:;,. Ovo dejstvo mo~e da utice na kriticne antikancerskih lekova, bleomicin nije mijelosupresivan. Nje
puteve u metabolizmu purina i takode da ima znacajan efekt gova osnovna toksicnost je fibroza pluea, koja se vida kod
,na proliferaciju eelija. 10% lecenih bolesnika i moze biti fatalna kod 1% slucajeva.
sta je i hiperpireksija.
CITOTOKSICNI AN1'IBIOTICI
Antitumorski antibiotici deluju uglavnom direktno na Mitomicin
DNK. Mitomicin, posle enzimske aktivacije u 6elijama, deluje kao
Antraciklini
......~,-.t,""""'_"'.....,'\l!<I",)'>< ,
i da prekine lance DNK stvarajuci slobodne radikale. Uzro
Taksani
Taksani paklitaksel i docetaksel~0il:t@tIl,~
Antlkancerskl.lekovl: cltotokslcnl antlblotlci
. ~f?t(Nr ~!!.l}5l,!t~,Ja~~J!!Qi~i~!ll);l_{!j,:w~.:t~~.~;:~~t!-!,J?91.iIll~ri?tgYJl110.Pl.
l Q.linhibira sintezu DNK I RNK. Dejstvona
stattiu.Qpa leka korisna su u lecenju kareinoma dojke. Pakli
"t~k;;ne u kombinaciji sa karboplatillom terapija izbora zo
. DNK uglavn~mje poslediea InhibielJe topoizorneraze II.
Nezeljeha dejstva su muenlna i povraeanje, mijelosupre kareinom ovarijuma.
siJa ialopeeiJa; kardiotoksican Je u vellkim dozama. Nezeljena dejstva, koja mogu biti ozbiljna, ukljucqju
~omjoi(.l"kida lance DNK. Deluje i na ceiije koje nlsu u
mijelosupresiju i kumulativl1u neurotoksicl1ost. Retencija
deobL Nezeljena deJstva su groznlca; alerglje, mukokuta tecllosti (posebno edemi nogu) vidaju se posle primene do
ne reakbijei fibroza pluca. Ne uzrokuje mijelosupreslJu. cetaksela. Na oba leka moZe se javiti preosetljivost, pa je
neophodna premedikaeija kortikosteroidima i antihistamini
~ ~OaktitlQ/:tl[Qjtl.~e umeee uDNK lanae, ometa polimerazu
RNK.i Inhibise transkripclju. Takode, inhibJra topolzome eima.
razu)1. Nezeljeria dejstva su mucni(la, povracanje i mlje
I()supresija; Etopozid
liraJuce. . .'
birajuci funkciju mitohondrija i transport nukleotida, kao i
Kampotecini
Kampotecini irinotekan i topotekan vezuju i jnhibi~u topo
izomerazu I, enzim koji je znacajan u deobi celije. Cesto se
javljaju dijareja i reverzibilna mijelosupresija, ali ovi lekovi,
Stupa u interakeije sa drugim lekovima; izaziva disulfi uopte, iniaju manje nezeljenih dejstava od vecine drugih
ramsku reakciju sa alkoholom (videti Poglav\je 51 ), pojaca antikancerskih lekova.
va delovanje lekova koji deprimiraju eNS i, zbog toga sto je
slab inhibitor monoamino oksidaze, moze uzrokovati hiper
tenziju kad se primeni zajedno sa simpatikomimetskim agen HORMONI
sima. Uzrokuje uobicajena nezeljena dejstva (str. 697-698), Tumori nastali iz hormon-senzitivnih tkiva mogu biti hor
pa moze biti leukemogen, kancerogen i teratogen. Alergij rnon-zavisni. Njihov rast moze biti inhibiran hormonima
ske reakeije na kozi mogu dovesti do prekida terapije. suprotnog delovanja, antagonistima iii lekovima koji inhi
biraju sintezu odgovaraju6eg hormona. Hormoni iii analozi
Hidroksikarbamid hormona koji deluju inhibitomo na pojedina tkiva mogu da
Hidroksikarbamid (hidroksiureja) je analog ureje koji inhi se koriste u lecenju tumora porekla tih tkiva.
bira ribonukleid reduktazu i tako ometa konverziju ribonu
kleotida u deoksiribonukleotide. Ima uobicajena nezeljena
dejstva citotoksicnih lekova (str. 697-698), a znacajnije inhi
bira funkciju kostne srit.
BIWNIDERIVATI
Vinka alkaloidi .
Najvazniji vinka alkaloidi su vinkristin, vinblasti i vinde
zin11~JljlLY,.~~jY!,~~,~!l}U~MJj~"Unhibiraj:u.Dj5(g2Y~LP1j,7.
meri:(:acijuu. Illikrotubul".sto.sp,teCI.1YJl!y~r~!!1!L~Y~~!:~~
'lret.~!1!!j2!:.!!R~!1ly''!j~~ ~}i1~Jlroetaf.azi.Njihovo delovanje je
moguce iskljuc:ivo u toku mitoze. ani takode inhibisu sve Etopozid :lnhibira sinlezu D~Kdejst\forhnatopoi:Z()lTlera
ostale funkeije 6eJije vezane za mikrotubule, kao sto je fago zU!.i,a inhl.blraJJlmkCijumiitohonpriJCI.NajCesc~!)~~eIje
citoza leukoeita, hemotaksa i sprovodenje nervnih impulsa. na dejstva ~upovraeanje,mjJeIPs4p~~Ha,.)alqpeClja, ..
Vinka alkaloidi su relativno netoksicni. Vinkristin je bla . PaklltaKseis~~Qmzuje rnil<iot~b~l~tir:ihlbis~61:rffl\ozuhe~
go mijelotoksican, ali cesto uzrokuje parestezije (izmene u latlvnojetdkhlcaiiiuir6kyje'reakclju .pfe'DjSetljlvastii.
senzomim nervima) i slabost misi6a. Vinblastin jemanje ne Irinot~k8r1veZUj~ilnblb!~tci~~IZoM~~iJ;I;~Iri1~Ji~tl~rib
urotoksican, ali uzrokuje leukopeniju, dok je vindezin sred malo toksicnlh'efeKata;' . .'. ..
nje mijelotoksican i neurotoksican.
704 Noviji vinka alkaloid je vinorelbin.
Glikokortikoldi
Glikokortikoidi imaju inhibitorno deloval1je na, proliferaciju
limfocita (videti Poglavlje 12) i koriste se u lecenju leukcmi
ja qil11~0!I:~:Oni sc takode koriste kao suportivlla terapija u
stanjima sa povisenim intrakranijalnim pritiskom. Hormonllnjihoviantagonisti koristesekod ... ~"~~., .. ~
vjsnih tumora:
Estrogeni - Qlikokortikoi(jjza leeenje lf3u kemi)a i HmfomFl;
Estrogeni kao fosfestl'Ol (lek prekursor; kisela fosfataza u - .tamoksifen kodtumora dojke;" . .'
tkivll prostate pretvara ga u stilbestrol), bloldraju efekte an :...analozi()slobadaJucegt1orm(ma.~gOn~dotr~pine4a
drogcna u androgen-zavisnim tumorima prostate, mada se ka.rcinoma d()jkeipro,stat~;< ..... . ' . . ..... .i
malo koriste, ovi tumori se najefikasnije Ieee analozima oslo
-antiandrogenizakarciri~m,prostate; .............!;.. ..r . . . . ..
badajuceg honnona za gonadotropine (videti dalji tekst).
c::. inhlbi~r:i.sinteze.st~r9ini~th9,rm('jna:zak?!rclrio!J1~(lJ"
,keupostrnenopauzi, . ,i
Estrogeni se mogll koristiti da privllku celije karcinoma
~!~.e koje miruju(tj. ceJije u odeljku B; videti preth~dni 'Radioakti~n!izotoPi~gUsel(4kti~n~d~deluJun~iPojedlt>
na tkivainaprimer13Mnatumoretireoideje. ...
tekSt) u proliferisuci pul (~j. U odeljakA) kako bi bile dostup
nije delovanju citotoksicnih lekova.
Progestageni
Progestageni, kao sto su megestrol i medroksiprogesteron,
koriste se u terapiji n~~plazmj endometrijuma i bubrega.
Hormonska zavisnost tumora koji se l~c~~t~roidima za
visi od prisustva steroidnih receptora u malignim celijama. Inhlbltorl slnteze hormona nadbubrego
Nekoliko lekova koji inhibiraju sintezu hOlmona nadbubre
Analozi oslobac1ajuceg hormona ga efikasni su u terapiji karcinoma dojke kod una u postme
za gonadotroplne nopauzi. Od ovih lekova koriste SQ"!0'fweitaQ.,koji detuje u
Kako je obja~njeno u PogJavlju 29 (str. 437), analozi osl'O kasnijoj fazi sinteze hormona inhibicijom enzima aromataze
badajuceg hormona za gonadotr.opine, kao sto je goserelin, koji metabolise androgene u estrogene (vidi sL 29.3), i.tl:iJ.t;b
mogu, pod odredenim uslovima, inhibirati oslobadanje go ~d (videti sHku 27.4) koji inhibiraju
nadotropina. Ova} lek se koristi u terap!j! karcinotlt dojke ranu fazu sinteze hOlmona. Kod primene ova dva leka neop
zena pre mellopauze i karcinoma prostate. Povecana sekreei hodnaje supstituciona primena kortikosteroida.
ja testosterona koja sevida~ko(pacijenata sa karcinomom
prostate, moze se spreeiti antiandrogenima kao sto je cipro RADIOAKTIVNI IZOTOPI
teron (str. 437).
Analog somatostatina, oktreotid (videti str. 406), kori Radioaktivni izotopi imaju mesto u terapiji odredenih tumo
sti se u lecenju razHeitih tumora koji luce hormone kao sto ra, na primer, radioaktivni jod (m J) se koristi u leeenju kar
BU tumori gastrointestinalnog trakta, VIPomi, glukagonomi, cinoma tireoideje (opisano u Poglavlju 28).
Antagonisti hormona mogu biti efikasni protiv mnogih hor skularno iii intravenski. Razlaze asparagin u asparaginsku
Anti-estrogen, tamoksifen (str. 433) izvanredl10 je efikasan foblastne leukemije. Vecina normaillih ceHja u stanju je da
1I odredenom broju hormon-zavisnih tumora dojke i moze sil1tetise asparagin, pa lek ima prilicno selektivno delovanje
biti koristan i u prevenciji ove bolesti. Utkivud~ike, tamok na tumorske celije. 1111a siabo mijelosupresivno dejstvo i na
Antagonisti androgena, :g,ut,mig i cmrot~ro~~ koriste se u lskljucivo se koristi u terapiji tumora poreklom od nadbu
leeenju karcinoma pr<?~~:!:11e. brega. 705
-~-'--'
Koristi se u leeenju B-eelijskih limfoma i efikasan je u
40 do 50% pacijenata kada se kombinuje sa standardnom
hemioterapijom.
Na,jcesea neieliena dejstva Stl hipotenzija, groznica i
drhtavica tokom infuzije i reakcije preosetljivosti.Oslobada
neke citokinc, a reakcija moze biti i fatalna. Lek pogorSava
simptome kardiovaskulamih oboljenja.
Trastuzumab
Trastuzumab je humanizovano misje monoklonsko antitelo
koje se vezuje za protein nazvan Her2/neu (ranije HER2),
koji je clan grupe receptora za epidennalni faktor rasta - re /
ceptore sa aktivnoscu tirazin kinaze (slika 50.1). Postoje do :
kazi da osim imunog odgovora, on indukuje aktivnost p21 i
p27, inhibitora proliferacije celije (stika 50.2).
U oko 25% bolesnica sa karcinomom dojke, tumorske
eeJije prekomemo eksprimiraju HER2 receptore i tumor br
zo proliferise. POCetni rezultati pokazuju da trastuzumab,
kada se primeni sa standardnom hemioterapijom postize
jednogodisnje preZivljavanje kod 79010 bolesnica sa ovom
agresivnom fonnom karcinoma dojke.
Nezeljena dejstva Stl mu sliena kao kod rituksimaba.
Amsakrin
Imatinlb mesilat
Amsakrin je po mehanizmu delovanja slican doksorubicinu
lmatinib mesilat (poznat i kao Gleevec Hi Glivec) je mali
(str. 703). Deluje mijelosupresivnoi ka,rdiotoksicno.
molekul koji inhibira transmisiju signala u celiji. Ne deluje
same na trombocitni faktor rasta (receptorske tirozin kinaze,
Monoklonska antitela stika 50.1) vee j na ostale delove prenosa signala, posebno
Monoklonska antitela su imunoglobulini koji proizvode ce
kinaze u citoplazmi (Bcr/Abl kinaze, videti sHku 50.1) koje
lijske kulture odabrane da reaguju na antigene koje specific
su jedinstvene u patogenezi bronicne mijeloidne leukemije.
no eksprimiraju celije kancera (str. 241-242). Neka su "hu
Nedavno je registrovan za lecenje mijeloidne leukemije.
manizovana", sto znaci da!lu hibridi i1i kombinacija antitela
coveka i misa. Vezuju se za specifieni antigen u Fab delu
Modiflkatori bioioskog odgovora
molekule, ostavljajuCi Fe deo da "strei" napolje. To aktivira
Lekove koji pojaeavaju odbrambenu sposobnost doma6ina
imunoloske mehanizme domaeina i eelije kane era se ubijaju
nazivamo modifikatorima bioloskog odgovora. Neki od ovih
lizom liZ pomoc komplementa (videti str. 220) iii su napad
lekova, na primer interferon ,,/, aldesleukin (oblik interleu
nute od strane celija ubica (vidi str. 222). Neka antitela se ve
kina-2) i tretinoin. korisni su u leeenju pojedinih tumora.
zuju za receptore faktore rasta, inhibisuci tako i prezivljava
Tretinoinje sna!an induktor diferencijacije leukemijskih ce
nje celija i zapoCinjuei proces apoptoze (stika 5.4. i 50.1).
lija i koristi se kao dopuna hemioterapiji.
Dva mOl1oklonska antitela vee su u klinickoj upotrebi:
rituksimab i trastuzumab.
Rltukslmab
Rituksimab je monoklonsko antitelo koje se vezuje za CD20
protein'"na B-celijama i uzrokuju lizu celija iIi l-Uihovu apop Rezistencija koju pokazuju eelije kancera prema lekovima
tozu. Senzitivise rezistentne celije (videti daljl tekst) na he moze biti primama (prisutna prilikom prve primene leka)
mioterapijske agense. ili stecena (razvija se tokom primene lekova). Steeena rezi
Daje se infuzijom i poluvreme elimincije iz plazme je stencija je posledica iIi adaptacija celije na lek iii mutacUe,
oko 3 dana posle prve primene, a prodliZava se na oko 8 da pa ona postaje manje osetljiva na dejstvo leka i brZe raste
na posie cetvrte primene. od celija koje su osetljive na lekove. Slede razliCiti primeri
mehanizama rezistencije:
ovili protcina je P-glikoprotein (PGPiMDRl). Njegova Fazno~specificni agensl, tj. lekovi koji deluju u speci~
fizioloska uloga jeste 7..astita celije od toksina k~ii seuno fienoj tazi celijskog ciklusa. Vinka alkaloidi deluju u
se U organizam. Funkcionise kao hidrofobni "usisivac". mitozi. Citarabin, hidroksikarhamid, fluorouracil, meto
izbacujuci iz celijc lekove koji flU u nju usli. Za sada nisu treksal i merkaptopurin deluju II S~fazi. Neki od ovih
registrovani lckovi koji blokinl.fll MDR t. lekovn deluju i tokom G 1 faze i usporavaju ulazak 6el~ie
Smanjcnje .koliCinc lcb koje cclija preuzima (l11ctotrek 11 S-fazu, lwko bi bila ()set~jivi.ia na Jekove,
nju njihove klinicke upotrebe. Ipak, ne sla.zu se svi da takvo UHEMIOTERAPIJI KANCERA
Ras protein
Ras protein (sHka 50.1) regulise signalni put, kao prekidac.
Famezil transferazaje vazan protein koji dovodi Ras do ce
lijske membrane. Inhibitori famezi! transferaze su u klinic
kim ispitivanjima.
Adjei A-A 2001 Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. JNatl zom antikancerskih lekova koji SII fada korilicen!, a koji se veCinom i
obradi Ras mofekuia, njegovqj aktivac!;i, mutacijama. metama 1/ cito Chambers AF, Groom AC, MacDonald I C 2002 Dissemination and growth
piazmi i fizloloskoj ulozi, i navodi terapijske implikacije) of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2: 56357 (Pregled.
Anderson WF 2000 Gene therapy scores against cancer. Nat Med 6: 862 Nagla.yova da su melaslaze, a ne primarni tumori. najcesCi lIzrod smrfi
863 (Kratak C!anak ,sa novim il!/armacijama) od malignlh bolestl; razmatra mehanizme kqji uces/vuju II nastanku me
Armstrong AC, Eaton D, Ewing J-e 2001 Cellular immunotherapy for lastaza I otval'a mogucnost clelovanja na njlh 11 razvoju antik(/ncer,~kih
cancer. Br Mett J 323: 1289-1293 (KI'atka disiws!;a 0 obrazlozelYu i lefwva)
mogl/coj bllciu,:oj upotrebi vakcina pmtlv tl/fIlorskih i dendrilskih celija Dcmpke W, Rie C et al. 2001 Cyclooxygenase-2: a novel target for cancer
II primeni T-ceil;a u terapiji) chemotherapy. J Cancer Res Clin Oneal 127: 411-417 (Razmatra ulogu
Blume-Jensen P, Hunter T 2001 Oncogenic. kinase signalling. Nature 411: COX-2 11 apoptozi. ang/ogenezi i invozivnosti)
355-365 (Odlican iflanak. /sficetirozin kinaze onkogenih i citoplazmaf English I-M, Cobb M-H 2002 Pharmacological inhibitors of MAPK path
.~kih receptora. Korisne dike i tabefe. Zapazite da ima asam drugih ways. Trends in Pharmacol Sci 23: 40-45 (Navodl mttogen-zavisne pro
refevantnih clorwka 14 islom izdal!;u casopisa Nature) feinske kinate (mitogen-activated protein kina.w?s _. MAPK) I razmatra
Buys C-H-C-M 2000 Telomeres, telol)1erase and cancel'. N Engl J Med 342: inhibiforemalihmolekulakQji.vllu/azi istraZlvm!ia)
1282-1283 (Kratak, jason preg/ed) Favoni RE, de Cupis A 2000 The role of polypeptide growth factors in
Carmeliet P, Jain RK 2000 Angiogenesis in cancer and other diseases. Na human carcinomas: new targets for a novel phannacological approach.
ture 407: 249-257 (D(1ie deta!ie 0 mehanizm/ma koil ucestvllju II an Phannacol Rev 52: 179-206 (Potpun prikaz. Daje opsti prcgied pre
giagenezi, navodi biololike aktivatore i inhibitore, j sups/once 1/ /azi nasa signaTa/aktora raSla; opisujl! 14 /amilijafaktora rasfa j njlhove
kliniCkih ispitivanja. Odliene sllke) moguce II/oge u'kancel'll; razmatra potencijalno dejstvo lekova no sig
Carter P 200 I Improving the efficacy of antibody based cancer therapies. na/ne puteve) ,
Nat Rev Cancer 1: 1/8-128 (Revija kojo Se bovi mogul:om buducom Gottesman M-M, Fojo T, Bates S-B 2002 Multidrug resistance in oancer:
upoll'ebom monoklonskth antite/a u lerapi!i /wncera. Novoa! antitela role of ATP-dependent transportel'll. Nat Rev Cancer 2: 48-56 (Navo
koja 8U 1/ odmaklim/ozama klinickih ispitivanja) di celijske mehanizme rezlstenciie; opisuje ATP-zav!snc frallsportere,
Chubner B A, Longo D-L 1996 Cancer chemotherapy and biotherapy, 2nd nagla.favajuci one u humanom /wneel'll kod !judi. Razmatra slralegije
edn. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA (UdZbenik so iscrpnim prika vracanja oset!jivosti) 709 ...
-----._
Gottesman M-M, Pastan I 1993 Biochemistry ofmultidtug resistance me uticati, i razmatra pretklinic:ku farmakalogiju sups/anci koje su u faz!
diated by the multidrug transporter. Annu Rev Biochem 62: 385-427 klinicklh ispi/ivanja)
(Jasan pregled) " Sikic B-1 1999 New approaches in cancer treatment. Ann Onco} 10: 8149
Greider CoW, Blackburn BH 1996 Telomeres, telomerase and cancer. Sci Am S153 (Sadriajan prikaz monoklonskih anlitela, Inhibitora angiagenezc
Feb: 80--85 (Jedno8tavan, jasan pregled sa visokokvalitetnim slikama) i lekova za suportivnll terapiju. Vrlo korisne tabele)
Grifi10en A, Molern? G 20()O Angiogenesis: potclltiais for phannacologic Smith I E 2002 New drugs for breast cancer Lancc1360: 790"""792 (jezgroVil
mtervention in the treatment of cancer, cardiovascular dise,lses and prikaz)
chronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 237-268 (Jscrpan pregled Streiter R-M 200) Chemokines: nOI just leuoo<:yte attractants in the promo
leoj! pokriva prakticno sve aspekte angiogeneze i po/enciialnc me/ode tion of cancer. Nat lmmuno! 2: 285-286 (Od/Man c/anak, so l10vim
I!jihove modifikacije) informaciiama 0 u/ozi hemokina u rastu tumora, prado!'u u druga Ikiva
Gupta R A, Dubois R N 200I Colorectal cancer prevention and treatment by i metastazama. Dobri diiagrami)
inhibition of cyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 1: 11-21 (PrikazuJe Talapatra S, Thompson C B 2001 Growth factor signaling in cell survival:
dokaze iz studija na {iudskim i iivotinjskim modelima i celiiskim kultu implications for cancer treatment. J Pharmacol Exp Ther 29&: 873-878
rama da COX-2 moze biti uklJucen u razvoJ kolorektall1Og karcinoma (Jezgrovit pregled apoploze koja se odv!ia preko receptora 8m)"ti, uloge
i istice da InMb/eija COX-2 moie biti upotreb{iiva me/a za prevenciju faktora ras/a u prevenciji tog procesa i potencijalnih lekova)
ili terapiju kancera) Wagner R-W, Flanagan W-M 1997 Antisense technology and prospects fqr
Haber D-A, Fearon ER 1998 The promise of cancer genetics. Lancet therapy of vira! infections and cancer. Mol Med Today Jan: 31-38 (
351 (SII): 1-8 (Odlican pregled; detaijne tabele mutacija proto-onkoge Weinberg R-A 1996 How cancer arises. Sci Am Sept: 42-48 (.Jedl1ostavtm,
na i gena supresiJe tIImora kod humanlh karclnoma) jasan pregled /coJi navodi glavne onkogene, gene supres/je tumora I ce
Houghton A.N, Scheinberg D 2000 Monoclonal antibody therapies _.. a I!#ki ciklus; sjajni dijagrami)
'constant' threat to cancer. Nat Med 6: 373-374 (Jasan cianak, vrlo \\-nile C-A, Weaver R-L, Grillo-Ulpez 2001 Antibody-targeted immuno
koristan dijagram) therapy for treatment of malignancy. Annu Rev Med 52: 125-145 (.la- "
Norman K-L, Farassati F, Lee P-W-K 2001 Oncolytic viruses and cancer san, sveobuhvatan pregled; sadrii tabele monoklonskih antitela i obele- '
therapy. Cytokine Growth Factor Rev 12: 271-282 (Opisuje mehani. zenih monoklonskih antiteia ufazi klinickih ispitivanja)
zam dejstva i efikasnost tri onkoli/lcw virusa u fazj klinickih ispitiva Workman P, Kaye S B (eds) 2002 Cancer therapeutics. A Trends Guide with
rUa ) eleven reviews on various new potential approaches to the develop/
Overall C M, Lopez-Otin C 2002 Strategies for MMO inhibition in cancer: ment of anticancer drugs. S Trends Mol Med Supp18: SI-S73 (Serija
innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer 2: 6577-7672 (Revij kratkih revijskih clanaka koji pokrivaju glavne pristupe IJ razvoju /1ovih
ski tHanak. Istice daje sada dobro poznalo da su matrib metaloprotei antikancerskih lekova)
naze (MMP) polrebne za nas/anak melastaza tumora i razmatra razlici Yarden Y, SJiwkowski M-X 2001 Untangling the ErbB signalling network.
te prislUpe da se novi antlkancerskllekovi usmere na MMP) Nat Mol Cell Biol2: 127-137 (Ollisuje ErbB receptore:o epidermalni
Reed J.e 2002 Apoptosis-based therapies. Nat Rev Drug Discov 1: 111-121 Jaklor rasta, njihove ligande i pllteve prendsa signala, njihovu ulogu u
(Odlican prikaz, korisne tabele, dobri dijagrami) nastanku kanaera / mogulmost da se koriste kao mete za anlikancerslee
Rosen L 2000 Antiangiogenic strategies and agents in clinicalttial. Oncolo {ekove)
gist 5: 20-27 (Jezgrov/t prikaz; kor/sne tabele rezimea) Zllrnig M, Hueber A"() et al. 2001 Apoptosis regulators and their role in
Rosenberg s-A 2001 Progress in human tumour immunology and immuno tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 1551: F I-F37 (OpAiran pregled
therapy. Nature 411: 380-384 (Preporuc{iiv prikaz trenutnog stanja) koji opisuje gene i mehanizme uklJucene u apoptozu i rezimira dokoze
Savage D-G, Antman K-H 2002 Imatinib mesylate--a new oral targeted da poremecaj apoptoze predstavlJa preduslov za razvoJ kancera)
therapy. N Engl J Med 346: 683-693 (Pregled sa detalJnim prikazom Zwick E, Baaange J, Ullrich A 2002 Receptor tyrosine kinases as targets for
novih biolokih agensa za hranicl1U mijeloidnu leukemiju. Vrlo dobri anticancer drugs. Trends Mol Med 8: 17-23 (Revijski clanak. Islice da
dijagrami) receptorske tirozin tinaze (RTK) predstav{iqiu glavne regulatore ekstra
Senderowicz A-M, Sausville B-A 2000 Preclinical and clinical development celularnih signala za celijsku proliferaciju i razmatra s/r'ategije de/ova
ofeye lin-dependent kinase modulators. J Nat! Cancer Inst 92: 376-387 nja na RTK 1/ antikancerskoj terapiji. Navodi lekove usme/'ene na RTK
(Prikazuje kontrolu I:elijskog ciklusa i ciijna mesta na koja se moze koj! su u fazi klinickih ispit!vanja)
710
51 Individualne varijacije
Pregled 712
Uticaj etni6kog porekla 712 Indlvldualne varijacjJe
\ \
\\
Utlcaj uzrasta 713 Varijabilnost je o;zblljan ,problem; ukollko se ne misli na
Idloslnkrazija 716
- farmakoklnetske;
tora. Mogu6e je da su mnoge etni<:ke razlike genskog porekla kod prevremeno rodene dece maze imati veoma veliki uticaj
(genetski faktori opisani su u narednom tekstu), ali faktori na eliminaciju lekova. Na primer, kad preVl'cmeno radene
sredine (npr. Ishrana) tako(le mogu imati udela. dece, antibiotik gentamicin ima poluvreme eliminacije iz
plazme oct 18 sati iii vise, u poredenju sa vrednostima od
1-4 sata kod odraslih osoba i oko 10 sali kod donesene dece.
UTICAJ UZRASTA Zbog togaje neophodno smanjiti dozu ili povecati razmak iz
medu dYe uzastopne doze tj, izostaviti doze da bismo izbegli
Glavni razlog sto uzrast utice 11a efckt leka, jeste cinjenica toksicllost kod prevremeno rodene dece.
da je eliminacija lekova mill1isLS\fikasnu"k.onJIOY.omc:te!]feta GFR se smm~juje sporo posle 20. godine starosti, za oko
~___ ~_k..~d s-i~~jE:.?~~~~~~~i~~!~,~.~Q~!!ULL~2!1:~t':Ji!,,~f.~~t 25% u 50. godini i za oko 50% u 75. godini. Slika 51.1 poka
,. __~_E!!L~t~r.9..1]i.m.gmQl'illl~L,Ostali faktori zavisni od uzrasta, zuje da je renalni klirens digoksina kod mladih i starih osoba
kao sto je varijacija u farmakodinamskqj oset~jivosti, takode u tesnoj korelaeiji sa klirenSOr kreatinina, merilom GFR.
Sll vaZni za pojedine lekove. Fizioloski faktori (npr. prome ,
njeni kardiovaskulami refleksi) i patoloski faktori (npr. hi
potermija), uobicajeni kod starih osoba, takode menjaju dej
stvo lekova. Sastav te1esnih tecnosti menja se sa staroscu,
masno tkivo Cini veei procent telesne mase starijih oBoba, a
N
E
C')
'.1
sve to dovodi do promena u volumenu distribucije lekova.
r-.
.,..: 120
m
Starije osobe uzimaju vise lekova od mladih osoba, pa je i c:
. SO}
.
Mladl
27:1;4 god .
Brzina giomeruiarn.e filtracije (glomerular filtration rate
- GFR,) kod novorodenceta, preracunato prema povrsini Stari
tela, samo je ok~,,~i.....za_.o.dtasle. .1lSQ.be, a i 77:1:4 god.
.
:~~~~~~~I9_~L9.~i~.~ 1~. ~~J tabela 51.1). Kod donesene deee, Klirens digokslna (mllmin na 1..73 m2 )
funkeija bubrega skoro dostize funkeiju bubrega mladih oso
ba za manje od jedne sedmice, a nastavlja da raste do mak Slika 51.1 Odnos izmadu funkclJa bubrega (me
rene klirensom kreatinlna) I klirensa digokslna kod
simuma, koji je skoro dvostruko veci od vrednosti odraslih
mladlh i starlh Ispltanika. (Iz: Ewz, Gat a1. 1969 Circu
osoba, 6 meseei posle radenja, Poboljsanje bubrezne funkei lation 34: 452)
je nesto je sporije kod nedonesene dece. Nezrelost bubrega
Gentamicin 10 2 4
Litijum 120 24 48
Digoksin 200 40 80
Lekovl koji se uglavnom matabolliu
vljen. Tako, poluvreme eliminacije antipirena koji sluzi za U meduvremenu, dokazano je nekoliko jasnih primera vanja
odredivanje oksidacije lekovau jetri (Pogiavlje 8) i oralnog cija pojedinucnog gena koje izazivaju promcue U odgovoru
aIltikoagulallsa kumarina (Poglavlje 20) 6 do 20 puta je ma~ na lekove, pa IlU ti primeri prikazuniu daljem tekstu.
nje var~iabilJ1o 'kod jednqiajcanih blizanaca. Geni utiCu 11a
farmakoldnetiku, iarmakodinamiju i podloznost reakcijama UTICAJI GENA NA METABOLIZAM LEKOVA
idiosinkrazije. Da bismo to boJje razumeli, neophodno jc da
Na slici 51.3 moze se uociti konh'ast izmedu priblizno nor
se podsetimo nekih elementarnih podataka iz genetike.
maIne, Gausove raspodele koncentracija salicilata u plazmi
Mutacijc menjaju bazne sekvence DNK. To moze, ali nc
3 sata posIe njegove primene j bil110dalne raspodele koncen
mora,' da dovede do promena u sekvenci aminokiselina u
tmcija izoniazida u plazmi. Koncentracija izoniazida kod
proteinima koji su kodirani tim genima. Najveei broj prome
oko 50% populacije.ie < od 20 ~moVI , a u grupi je mod
na u proteinimaje poguban, pa tako promenjeni geni nesta
pribliZno < 9 ~molfL U drugoj polovini populacije (koncen
ju 11 siedeeim generacijama kao rezulf.Jt prirodne selekcije.
tmcije u plazmi > od 20 /kmoVl) mod je oko 30 /kD1ol/l. Eli
Neke promene, ipak, mogu doneti prJdnosti pod odredenim
minacija izoniazida zavisi uglavnom od acetilacije, ukljuc;u
uslovima okoline. Primer za to je X~vezan gen za glukozo
juei acetil-CoA i acetiltransferazu (Poglavlje 44). Bela rasa
6-fosfat-dehidrogenazu (G6PD); deficit tog enzima moZe
sadrZi priblizno isti procent "brzih" i "sporih" acetilatora (tj.
doprineti parcijalnoj (delimicnoj) rezistenciji nu malariju
primer "balansiranog polimorfizma" opisan u prethodl1om
(znacajna selektivna prednost u delovima s'veta gde je bolest
tekstu). Karakteristike brze iii spore acetilacije kontrolisane
cesta). Prednost nadmauje nedostatak koji se ogleda u po
su jednim recesivnim genom povezanim sa niskom aktivnos
vctanoj hemolizi pod oksidativnhn stresom, posle izlaganja
eu hepati<5ke acetiltransferaze. Druge etnicke grupe imaju
raznim produktima hrane, uklju<Sujuci i lekove (videti daljl
razlicite proporcije brzih i sporih acetilatora, Izoniazid izazi
tekst i Poghlvlje 52). Ta ambivalentnost omogucuje da se
va dye razlicite forme toksi<Snosti. Jedna forma je perifema
promenjeni gen prenosi u budu6e generacije: ucestalost za
neuropatija, koju izaziva izoniazid sam po sebi, a cesca je
vis! od balansa selektivnih uticaja iz okoline. Prema tome,
kod 8porih acetilatora. Drugi oblik toksicnosti je hepatotok- .
u<sestalost deficita G6PD prati geografsku rasprostranjenost
sionost, koja je povezalla sa konverzijom acetilisanog me
malarije (videt! sliku 48.1). Stanje, kada je nekoliko funkcio
tabolita u acetilhidrazin. a cesea je kod brzih acetilatora, u
nalno razlicitih gena uobic;ajeno u populaciji, nazi va se "ba
najmanju ruku kod nekih populacija. Ovaj tip genetske vari
lansiranim polil110rflzmom". Banas, kadaje moguee sekven
jacije pouzrokuje kvalitativne promene u profilu toksicIlosti
cionirati gene, postalo je ocigledno da je takav balansirani
ovog leka u razlicitim populacijama. Acetiltransferaza je ta
polimorfizam veoma cest, iako se retko zna taje selektivna
kode vazna u metabolizmu drugih lekova, ukljucuju6i hidra
prednost koju donose mutantni genL
lazin (Pog1avlje 18), prokainamid (Poglavlje 17) i razlicite
Polimorfizam moze promeniti individualnu osetljivost
sulfonamide (Pog1avlje 44).
prema dozno-zavisnim i dozno-nezavisnim nezeljenim dej
Lekovi za koje je opisani polimorfizam vazan, su antie
stvima lekova. Determinantne osetijivosti ukljucuju faktore
pileptik fenitoin (Poglavlje ~9), debrizokill, ops01etni anti
kinetike (npr. polimorfl.zam u genima koji kodiraju'citohrom
hipertenzivni lek u terapijskom smislu, ali koji je pogodan
P450) i faktore dinamije (npr. polimorfizam u ciljevima dej
indikator metabolizma nekoliko drugih lekova koji se meta
stva lekova, kao to BU receptori i enzimi). Vise od jednog ge
bolisu uz pomoe iste izoforme citohroma P450 (Poglavlje
na moze biti ukljuc;eno. Postoji zato veliko uzbudenje zbog
8~; kao i merkaptopurill, antitumorski lek (poglavlje 50).
potencijalnog otkriea celokupnog genoma za polimorJizam
pojedinih nukleotida (single nucleotide polymorphisms
SNP), s ciUem predvidanja individualne osetljivosti prema
nezeljenim d~istvima leka. Ukoliko se pokaze uspesnim, to
ee definitivno uldnuti sada~nji empirijski pristup pri izboru
lekova U oboljenjima kao Sto je hipertenzija. Umesto koris
eenjajednog od niza razlic;itih lekova (npr. bendroflumetia
zid-bendrofluazid, atenolol, nifedipin, trandolaprll) po si
Genetskl faktori .".
Genetske varijaclje va:l!:an su uzrok varijacija ufarmakokl
stemu pokusaja i greske, i prome)le terapije usled nedovoljne
neticllekova.
efikasnosti iii lose podnosljivosti, lekar eebiti u moguenosti
Postojl nekoliko jasnih primera u kojima je pokazano de
da na osnovu pacijentove DNK odabere odgovarajuei lek.
genetske varijacije utlcu na efekt lekova, ukijucujuci:
Tokom razvoja lekova, <Suvaju 5e uzorci krvi pacijenata zbog - brze/spore acetilatore (hldraiazin, prokainamld, izor~
(budueeg) testinmja tog pristupa, ali on jos uvek nije mogue. zid);
Genetski kod je "u vi~ku", tj. vise tripleta nukleotidnih baza kodira ...lY.mli...
bilo koju aminokiselinu. Ukoliko se mutacija odigr'a u bazi jednog - polimorfizam hldroksilaza ~debrlsoklnl.
tripleta, onda nema promena u aminokiselini rproteinu, pa tako .ne
ma ni promene funkcije tog proteina. Takvc mutacije nisu znaCaJne, U buducnosti, profilisanje Individualnog DNK radiodredi~
pa ncee biti uklonjene prirodnom sclekcijom niti ce bid nagomUan.e vanJa polimorfizma jednog nukleotida (SNP), moGi Ce da
u populac\ii na racun nemutiranih gena (geni za normalan, doml predvldl bdgovor osobe na lek.
nantni fenotip "wild-type"). 715
POGLAVLJE 6: POSEBNE TEME
20
~
ro
'E 15
..Ill
'is.
.,!{!
e
.",.,
a:l
10
o 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Konc.e~traclja (flmolll) Koncentracija u plazmi (flmolll)
Silks 51.3 Raspodela indivldualnlh koncentracija dva leka u plazmi Ijudi. A Koncentracija saliciJata u plazml 3 sata po
sle oralne doze natrijum-salicilata od 0,19 mmol/kg, a KoncentraciJa izonlazida u plazmi 6 sati posle oralne doze. Zapaziti da je
raspodela salicilata normaIna, u poredenju sa bimodalnom raspodelom izoniazida, (Iz: (A) Evans and Clarke 1961 Br Med Bull
17: 234-280; (8) Price-Evans DA 1963 Am J Med 3: 639)
Suksametonijum predstavlja dobro proucen primer ski determinisanih nezeljenih dejstava. ()tkrice je potekl0
genetskih varijacija u brzini metabolisanja lekova koje su od ispitivanja antimalarika primakina (Poglavlje 48), koji
rezuitat mendelijanskog prenosenja autozomno recesivnih se dobro podnosi kod najveceg broja bolesnika, ali izaziva
naslednih svojstava. Ovaj neuromi~icni blokator kratkog hemolizu i te~l(U anemiju kod 5-10% cmaca poreklom sa
dejstva siroko se primenjuje u anesteziji i obicno se brzo Kariba. Ta reakcija, kod osetljivih osoba, takode nastaje i
hidrolizuje pod dejstvom plazmatske holinesteraze (Pogla posle primene drugih lekova, ukljucujuCi dapson, doksoru
vlje 10). Jedna od 3.000 osoba ne moze brzo da inaktivise bicin i neke sulfonamide, kao i posle inhalacije polena ili
suksametonijum i neuromisicni biok kod takve osobe dugo uzimanje hrane koja sadrZi pasuIj Vicia fava. Stanje, koje
traje. Razlog tome je Cinjenica da recesivni gen dovodi do se naziva favizam, karakterise se, kod tesko pogodenih 080
stvaranja poremecene forme holinesteraze u plazmi koja po ba, hemolizom koja ugrozava zivot. Favizam je sporadicno
seduje izmenjen tip specificnosti za supstrat i inhibitor. Ta opisan u zemljama Mediterana i u Kini. G6PD neophodna
specificnost se odreduje merenjem efekta dibukaina, inhibi je za odrZavanje potrebne kolicine redukovanog glutatio11a
tora enzima koji blokira poremeceni enzim u manjem stepe (GSH) u eritrocitima, a GSHje dalje neophodanza sprecava
nu od normalnog. Heterozigoti hidrolizuju sUksametonijum nje hemolize. Primakin i srodne supstance smanjuju sadrzaj
manje-vise normalnom brzinom, ali njihova plazrnatska ho GSH'u eritrocitima bez posledica, ukoliko eritrociti imaju
linesteraza poseduje smanjenu osetljivost prema dibukainu, dovoljno G6PD. Medutim, kada eritrociti (osobe) imaju de
a osetljivost je izmedu normalnih osoba i homozigota (slika ficit G6PD, primakin i srodne supstance snizenjem GSH do
51.4). Postoje i drugi, negenetski razlozi zasto se hidroliza vode do hemolize. Kako je obja~njeno u prethodnom tekstu,
suksametonijuma moze promeniti kod neke osobe (videti heterozigotne zene, koje ne pokazuju sklonost ka hemolizi,
str. 155), stoga je vaZoo otkriti genetski poremecaj kod bole imaju veci stepen rezistencije prema malariji. Sve to omogu
snika koji imaju produZenu paralizu posle primene suksame cava selektivnu prednost zbog perzistencije gena u regioni
. tonijuma, kao i testirati clanove njihove porodice koji mogu rna u kojima j~ malarija endemska bolest.
biti zahvaeeni. Hepaticke poifirije predstavljaju prototip farmakogenet
skih bolesti. lako su individualno retke, klnicki su vaZne.
Primena sedativa, antipsihotika iii analgetika kod bolesnika
IDIOSINKRAZiJA sa nedijagnostikovanom hepatickom porfrrijom moze biti
letalna, dok posle odgovaraju6e terapije najve6i broj bolesni
Reakcije idiosinkrazije kvalitativno su drugacije reakcije na ka moze biti potpuno oporavljen: Ovo oboljenje karakteri
lekove, obicno su stetne, a odigravaju se kod malog broja
osoba. Na primer, hloramfenikol izaziva aplasticnu anemiju
kod priblizno I na 50 000 bolesnika (str. 645), U mnogim Ocekivano trajanje zivota ("life expectancy") oBoba kod kojih je
porftrija otkrivena retrospektivno, pregledom parohijskih (crkve
slucajevima, genetske anomalije jesu odgovome, iako su
nih) knjiga velikih gropa srodnika u Skandinaviji, bilo je nonnalno
mehanizmi nedovoljno jasni. Deficit enzima G6PD (videti sve do uvodenja i ~iroko rasprostranjene primene barbiturata i opi
716 prethodni tekst), lezi u osnovi najpoznatijih oblika genet- jata u devetnaestom veku, kada je drasticno smanjeno.
INDIVIDUALNE VARIJACIJE IINTERAKCIJE IZME>U LEKOVA
Reakclje ldiosinkrazije
300
. Stetnf:, ponekad fatalne kOje sa desavajll kod
veoma malog brojs osoba.
Reakcije se mogu odigrati i posle malih doza.
200 Mogu blti odgovorni genetski faktori _lrlPL~P!J.'!!.~~l.~_
ose.!lj!Y~tJ!lgjj.Qna.b.iI'lru1~rmlil iako je oesto uzrok ne
Jasan (npr. depreslja kostne 6rzi posle primeneJJloram::.
fenjkOla)..-"-.----.---~-""-..- .. --~-
co
.0
0 kalcijum iz retikuluma: poznati su kao rijanodinski receptor
0 10 30 50 70 90 (Poglavljc 4).
'"
0
lID 'E' Imunoloski mehanizmi se nalaze U osnovi brojnih reakci
CD
ja idiosinkrazije. 0 njima se raspravlja u Poglavlju 52.
unCAJ BOLESTI
U ovoj knjizi nisu detaljno razmatrane brojne bolesti koje BU
vaZan uzrok individualnih varijadja. Bolest moze izazvati
promene u farmakokinetici i farmakodinamijl. Cesta obolje
l\ja, kao sto su ostt~eenje funkcije bubrega ijetre, oiaksavaju
toksi<;nost izazivanjem neo<;ekivano snafuog iIi dugog dej
Dlbukalnskl broj stva lekova. Resorpcija leka je usporena u stanjima gastric
ne staze (npr. migrena, dijabeticka neuropuiija) i moze biti
Slika 51.4 Raspodela fenotipova plazmatske holl nekompletna kod bolesnika sa malapsorpcijom usled bolesti
nesteraze kod IJudl. Dibukainski broj je menlo proeen ileuma ili pankreasa iii edema sluznice ileuma kod sreane
ta Inhlblcije pla;zmatske holinesteraze pod utieajem 10.5 insuficijencije ili nefrotskog sindroma. Nefrotski sindrom
molll dibukaina. Poremeeeni enzlm Ima, uz malu enzim (karakt~rise se obilnom proteinurijom, edemim; i snizenom
sku aktlvnost, i mali dlbukalnskl broj, A Normalna popu
laclja. B Parodlee osoba sa malim ill Intermedijarnim dl koncentracUom albumina u plazmi) menja resorpciju lekova
bukainskim broJem. (Iz: Kalow 1962 Pharmacogenetics. Wiled edema sluznice creva. Takede, menja i distribuciju Ie
W.B. Saunders, Philadelphia, PAl ka zbog promena u njihovom vezivanju za proteine plazme,
a dovodi i do neosetljivosti prema diureticima, kao ~to je
furosemid, koji deluju na transport jona na luminalnoj po
. ~e se odsustvom jednog od enzima neophodnih za sintezu vrsini tubularnog epitela (Poglavlje 23), putem vezivanja za
hema, pa se nagomilavaju prekursori koji sadrzc hem sa ra albuminc tl tubularnoj tecllosti. Hipotireoidizam je povezan
znim porfirinima. Akutni napadi bolesti ispo\javaju se kao sa povecanom osetljivoscu prema nekim ~iroko koriscenim
gastrointestinalni, neuroloski, kao i poremecaji ponasanja. lekovima (npr. petidin), ali Stl razlozi za to nejasni. Hipo
Mnogi lekovi, narocho, ali ne i iskljucivo, oni koji indukuju termija (na koju BU starije osobe, name ito predisponirane)
mikrozomne oksidaze jetre (npr. barl'iturati, grizeofulvin, snazno smanjuje klirens brojnib lekova.
karbamazepill, estrogeni) mogu precipitirati akutne napade DlUge bolesti, iako neuobieajene, vafue BU zato sto ilu
porfirije kod osetljivih osoba, Porfirini se sintetisu u jetri iz struju mehanizame koji mogu biti generamo primenljivi. Pri
aamino levulinske kiseline (ALA) uz pomoe ALA sintaze. meri ukljucuju:
Enzim se indukuje, kao j razni drugi enzimi jetre, lekovi
ma-induktorima, kao sto su barbiturati. Usled toga, stvara Bolesti koje delujp na receptore:
nje ALA je povecano, sto ima za posledicu nagomilavanje - myasthenia gravis, autoalergijska bolest koja se karak
porfirina. terise antitelima za nikotinske acetilholinske receptore
Razne druge bolesti izazivaju genetski determinisane re (Poglavlje 10);
akcije idiosinkrazije. Medu njima je malign1 hipertermija, - nefrogeni diabetes insipidus vezan ta X-hromozom,
metaboli~ka reakcija na lekove koja uklju~uJe suksameto koji se karakterise poremecajem receptora za antidiuret
plazmatskog retikuluma skeletnog misica, koji oslobadaju lipoproteina male gustine (Poglavlje 19).
717
POGLAVUE 6: POSEBNE
prirodni agonisti.
zmi (videti Poglavlje 23), pa potenciraju neka dejstva i
precipitiraju toksienost kardiotoniekih glikozida, kao i
toksienost antiaritmika III grupe koji produfuju akcioni
INTERAKCIJE IZME>U lEKOVA potencijal srca (Poglavlje 17).
Sildenafil inhibira fosfodiesterazu 5 (PDE5) koja inak
Mnogi bolesnici, naroeito stariji, Ieee se kontinuirano sa jed tivise cOMP (videti Poglavlja 14 i 29); stoga, potencira
nim iIi vise lekova kada su u pitanju hroniene bolesti, kao dejstvo organskihnitrata, koji aktiviraju gvanilatnucikla
sto su hipertenzija, zastojna sreana insuficijencija, osteoa(~ zu, pa mogu izazvati snafnu hipotenziju leod bolesnika
tritis i sl. 4kutna stanja (npr. infekcije, infarkt miokarda) do koji uzimaju organske nitrate.
datno se Ieee i drugim lekovima. Potencijal za interakcije iz Inhibitori MAO povecavaju kolieinu noradrenalina de
medu lekova, prema tome znacajno raste, a "polifarmacija" ponovanog u adrenergickim nervnim zavrSecima, pa
je vaZan einilac koji mora biti uzet u razmatranje prilikom
propisivanja lekova toj populaciji bolesnika. Lekovi takode Treca vrsta interakcija, farmaceutske interakcije, takode treba da
bude spomenuta: lekovi deluju jedni na druge u uslovima in vitro,
mogu stupati u interakcije sa hranom (npr. sok od grejpfru tako ~to se jedan iii oba inaktivisu. U pitanju su hemijski, a ne far
ta, koji u zidu creva inhibira specijalnu izoformu P4.50 en makoloski mehanizmi. Primer za tu vrstu interakcija je kompleks
zima, CYP3A4), kao i sa biljnim preparatima (kao' ~to je koji se stvara izmedu suksametonijuma i tiopentona, pa se ova
kantarion), koji se veoma siroko primenjuju bez obzira ;na' dva leka ne smeju me~ati u istom ~pricu. Heparin je visoko naelek
trisana supstanca i reaguje sa velikim brojem baznih lekova. Pone
neubedljive iii nepostojece podatke 0 efikasnosti i bezbedno
kad se koristi za o/:uvanje prolaznosti kanila i setova za intiavensku
sti. Primenajednog leka (A) moze promeniti dejstvo drugog primenu i mo~e inaktivisati bazne lekove ukoliko setovi i kanile pre
18 leka (B) jednim od dva opsteprihvaeena mehanizma:' primene baznih lekova nisu proprani fiziolo~kim rastvorom NaCI.
INDIVIDUALNE VARIJACI.IE IINTERAKCIJE IZME>U L~KOVf'
je koncentracija nevezanog (aktivnog) fenitoina u plazmi pri mazepinom. Lecenje karbamazepinom pocinje malim do
novom stanju ravnoteZe nepromenjena. Ukoliko se ne shvati zama da bismo izbegli toksienost (pollto se enzimi jetre ne
da je terapijski interval koneentracija fenitoina u plazmi sma indukuju inicijalno, tj. pri zapocinjanju primene karbamaze
njen. povecanje doze fenitoina moze dovesti do toksicnosti. pina), a doza se postepeno povecava tokom nekoliko sedmi
Postoji nekoHko primera u kojima lekovi. koji menjaju ea u kojima lek illdukuje sopstvenl metabolizam ..
vezivanje nekog leka za proteine plazme, dodatno smanjuju Slika 51 .5 pokazuje kako antibiotik rifampicin, posle tn
izlucivanje istisnutog leka, izazivaju6i klinicki znacajne in dana primcme, smanjuje antikoagulantno dejstvo varfarina,
terakcije. Fenilbutazon istiskuje varfarin iz njegove veze SHeno tome, indukcija enzima moze povecati toksicnost dm
sa albuminima plazme i, sto je jos znaeajnije, selektivno inhi gog leka ukoliko se njegovi toksieni efekti ostvaruju putem
bira metabolizam fannakoloski aktivnog (S) izomera varfa metabolita. Toksienost paracetamola je primer za to (videtj
rina (videti dalji tekst), dovodeti do produzenja protrombin sliku 52.1); izazvanaje N-acetil-p-benzohinon iminom, koji
skog vremena, pa tako i pojaeanog lp'avljellja (poglavlje se stvara uz pomoc citohroma P450. Zato je rizik od teskih
20). Salicilati uklanjaju metotreksaf sa albumina plazme olltecenja jetre, posle predoziranja leka,povecan ukoliko
i smanjuju njegovu sekreciju u nefronu kompeticijom sa an bolesnik ima indukovane n'likrozomne oksidaze jetre, npr.
jonskim sekretomim nosacem (PoglavlJ.e8). Hinidin i neko hronicnom primenom alkohola. Verovatno je deo interindivi
liko drugih antiaritmijskih lekova, ukljUcujuci verapamll i dualne varijabilnosti u brzini metabolizma lekova posledica
amjodaron (Poglavlje 17), uklanjaju digoksin sa njegovih kontaminacije iz okoline: neke od supstanci snafuo induku
mesta za vezivanje u tkivima, istovremeno smanjujuci njego ju mikl'ozomne enzime jetre.
vo izlueivanje putem bubrega: mogu izazvati te~ke aritmije Indukcija enzima koristi se u terapijske svrhe; davanje
usled digitalisne toksienosti. fenobarbitona prevremeno rodenoj deci indukuje glukuro
niltransferazu, pa se tako povecava konjugaeija bilirubina i
Metabolizam lekova smanjuje rizik od kemikterusa (videti prethodni tekst).
Lekovi koji inhibiraju (tabela 51.2) i koji indulq1ju (tabela
51.3) enzime koji ueestvuju u metabolizmu lekova mogu Inhlblcljo enzlma
imati stetne, kaoi pozeljne posledice. Illhibicija enzima, naroNto sistema citohroma P450, uspora
va metabolizam i prema tome potencira dejstvo drugih lekova
Indukclja en/zlma koji se metabolisu uz pomoc inhibiranih enzima. Takvi efekti
lndukcija enzima (npr. barbiturati, etanol iIi rifampicin; mogu biti klinicki znacajni i predstavljaju glavni problem pri
videti Poglavlje 8) takode je vazan uzrok interakcija izme lecenju infekcija izazvanih virus om humane imunodeficijen
du lekova. Vise od 200 lekova izaziva indukeiju enzima, i cije (HIV) sa tri iIi eetiri leka, po~to su neki inhibitori prote
posledicno, smanjuje farmakolosku aktivnost citavog niza aze snaZni inhibitori P450 enzima (Poglavlje 46). Drugi pri
drugih lekova. Neki primeri prikazani au u tabeli 51.3. Posto merje interakcija izmedu nesedativnog antihistaminika terfe
je agens koji indukuje enzime i sam supstrat za indukovani nadina i ketokonazola, antimikotika imidazolske strukture
enzim, proces se moze okoncati tolerancijom koja se sporo i drugih lekova koji inhibiraju podfamiliju citohroma P450,
razvija. Ova farmakokinetska forma tolerancije generalno je CYP3A (Poglavlje 8). Ova interakcija produzuje Q-T inter
manje izraiena od farmakodinamske tolerancije na opioide val' na elektrokardiogramu i dovodi do ventrikulame tahikar
(Poglavlje 40), ali je vazna pri zapoCinjanju lecenja karba- dije kod osetljivih osoba. Sok odgrejpfruta smanjuje metabo-
Tabela 51.2 Primeri lekova koji inhibiraju Tabela 51.3 Primerllekova koji indukuju
mikrozomne enzime jetre mikrozomne enzlme jetre
Lekovi koji Lekovi elji je matabolizam Lekovi kojl indukuju Lekovl elji je
inhlbiraju enzlme promenjen enzime metabolizam promenjen
Disulfiram Varfarin
Eritromicin Ciklosporin, teafilin
Q-T interval (videti sliku 14.1) u nonnalnim, fizioloskirn uslo
MAO Inhlbitori Petidin virna, varira zavisno od srcane frekvencije; zato se izracunava ko
Ritonavir Sakvinavir rigovani Q-T interval (QTe) tako !lto se Q-T podeli kvadratnim
720 korenom R-R intervala.
INDIVIPUALNE VARIJACIJE I
/
Tabela 51.4 Stereoselektivna
i nestereoselektlvna inhlbiclja metabolizma varfarina
ty,=18h Disulfiram
3 8!ereoselektivni za (R)-izomer Cimetidin a
0.7 ''---r-r-~-'-,''--r--r---,--,-''''::>--l Omeprazol"
Nestereoselektivni efekti
Amjodaron
na oba izomera
Normalne
vrednosti -
aManji efekti samo na protrombinskom vremenu.
Iz: Hirsh 1991 N Eng! J Med 324: 1865--1875.
Hemodinamski efekti
lizam terfenadina i drugih lekova, ukljucujuci ciklosporin, Varijaeije u protoku krvi kroz jetru uticu na brzinu-stepen
kao i nekoliko kalcijumskih antagonista. Otezavajuce je i to inaktivacije lekova koji podlezu ekstellzivnom presistem
sto, nekoliko inhibitora metabolizma lekova selektivno u@e skom metabolizmu u jetri (npr. Udokain iii propranolol).
na metabolizam razliCitih stereoizomera. Primed lekova koji Smanjeni minutni volumen srca smalljuje i protok krvi kroz
inhibiraju metabolizam aktivnih (5)- i manje aktivnih (R)-izo jetru, pa lekovi sa negativnim inotropnim dejstvom (npr.
mera varfarina navedeni su u tabeli S] A. propranolol) smanjuju stepen metabolizma lidokaina nave
Terapijski efekti nekih lekova direktna su posledica inhi denim mehanizmom.
hicije enzima (npr. alopurino], inhibitor ksantinske oksidaze
koristi se za prevcnciju gihta; Poglavljc 16). Ksantin oksi Izlucivanje lekova
daza metabolise nekoliko citotoksicllih i imul10supresivnih Glavni mehanizmi pomocu kojih jedal1 lek menja btzinu iz
lekova, ukljucujuci merkaptopurin (aktivni metabolit aza luHvanJadfUgoglek"ii pmembulj'regastr:"'_H"'-"'*""<~*~"'. ,',
.'" ,'.,) " .LN.,; "-"~"~,,,,,..,,,,, <'<,_-,_<~,<.", '"''''
Roden D-M, George AL 2002 The genetic basis of variability in drug, (Ra:matra: leofilin, cikJosporin, varfarin, ukljuifivanje P-glikoprotei
responses, Nat Rev Drug Discov 1: 37-44 (Diskutuje koncept do ge. no, kao i melahoJizam)
lIetske varijacije u velika} meri odret/uju varljaoilnosl U odgovoru na Wood AJ.] 2001 Racial differences in response to drugs-pointers 10 ge
lekow) netic diftercnces. N EngJ J Med 344: 1393-1396
Rowland M" Tozer r;N 1995Clinieal phannac()kinetics, concepts and ap Xie HG, Kim R-B, Wood A-i-,!, Stein C-M 2001 Molecular bl!~is of eth
plicatiol1s. Williams &. Wilkim, Baltimore, MD, pp. 203-312 (Videii nk differences in drug disposition and response. Amm Rev Phannacol
Odeijak IV: "fndividualizac(ja") TmuccrJ 41: 815-850 (Noviia otkrica II razumeVarljlllleneiskih varija
Sproule BA, Hardy B-G, Shulman KI 2000 Differential phannacokinetics eija klije bitl II o.vnovl ell1!<Ykih razlika Ii em:imima melabollzma,
in elderly pateients. Drugs Aging 16: J6;;I77 (/(azmalra kJinicki Z/Ul receptora i sistema drugili glasnilwl
cajlle promene ufol'makadinamici z(Jvisne od starosti, kao ifarmakoki Zevin S, Bellowitz N"L 1999 Drug interactions with tobacco smokmll;...an
netilw i illierakcije izmetlu lekova) update, Clin Phafmacokinct 36: 425-438 (PolJcikliL'ni aromatieni ug!io
Westphal JF 2000 Macrolide-induced elinically relevant drug interactions vodonici u duwmskam dimu indukuju I'azne enzime P450, "Pu,~e/1je
with cytochrome P450A (CYP) 3A4; an update focused (In clatithromy cigare/a Irebalo hi posebno !spitivati tokom klinic'kih sludi;a za regis/ra
cin, azithl'omycill and dirithromycin, Br J Clin Pharmaco150: 285-295 ciju novih lekova ")
723
fikaciji Rawlinsa i Thompsona (]985), One flll abieno te~ke varenJe kod antlkoagulansa; h y..'J Pi
- u suprotnom ne bi bile prepoznate,~ i njihovo postojanje .Ie - nemati vezLI sa glavnim farmakolo~kim deJstvom, npr.
'f Ako je incidenca Ilckog nezeljenog efckta 1 na 6 000 bolesnikn Neke nezeljene raakcije, do kojih dolazi u uobicajenim
koji 8U primili lek, tada bi oko 18 000 boJesnika trebalo izloziti terapijskim dozama, nepredvldljive SU, sa taskim posle
dejstvu leka za pojavu tri neZeljenu doga(laja, a dvostruko vise da dicama i neuobicajene (npr. agranulocitoza kod karbima
bi so ta 11'i dogadaja otkrila i llstanovila moguca povezallost sa od zola), Takve reakcije idiosinkrazije mogu se otkrltl samo
redenim lekom, cak iako se taj efekt nije ranije pojavljivao, Kao
posledica toga, ovakve reakcije ne mog\! se iskljuciti u ranijim fa
posle siroke upotrebe novog leka,
1-2000 osoba), PII so ova veza moze lIstanoviti tek posle vi~egodi.~
nje primene Icka. Nedavni primer je povezanost pl1l(;ne hipertonzi loskim reakcijama.
izlozeni veeim koncentracijama od drugih tkiva, Pored to jem GSSG reduktaze cija aktivnost zavisi od NADPH. Ako
ga, bubrezni vaskularni mehanizmi su od kriticnog znacaja se ceJijski nivo GSH smanji 20-30% u odnosu na llonnalan
za odrZavanje glomerularne filtracije, i posebno su osetljivi nivo, odbrambeni sistem ceJije protiv toksicnihjedinjenja mo
na lekove koji uticu na kontrolu aferentne i eferentne kon ze da bude poremecen, pa moze doci do smrti celije.
trakti1nosti arterija, Zbog toga ne iznenaduje podatak da su
ostecen,la jetre i bubrega cest razlog za obustavljanje razvoja Modifikacija sulfhidrilnih grupa
lekova tokom testiranja toksicnosti. Modifikacija sulfuidrilnih grupa moze nastati delovanjem
slobodnih radikala kiseonika koji reverzibilno menjaju sul
NEKOVALENTNE INTERAKCIJE fuidrilne grope iii kovalentnom interakcijom. Slobodne
sulfuidrilne grope imaju presudan znacaj za kataliticku
_~~JimiJlltlm1:1,9Jitj~0MaJl!QgJ}g!!PC,~~~jl!!!~1!m~1iij~..
tivnost mnogih enzima, pa njihovom modifikacijom dolazi
~~, p.?te~!!lllil!~~to!~!Enim n~k~y~!~'!!!!!i.g!~~!!<;jj!!m!h,.
do inaktivacije enzima. Znacajna mesfa na kojira dolazi do
.. ~..e,~?~?i,!m~}J!L~._. modifikacije sulfuidrilnih grupa pomocu reaktfnih metabo
Jipidrw",p!;<tQksidacija; lita obuhvat~iu protein citoskeleta aktin, glutati911 reduktazu
_~!Y5l-!~ni~Jgl-;;s.i.cnihx.adik:ala,~i,seonika; (videti prethodni tekst) i ATPaze koje transportl.1ju Ca2" u
r~,~~gJjt,l~oje izazivaju praZnjenje depoa . g;lutationa plazmatskoj membrani i endoplazmatskom retikhlumu. Na
"(GSH); ''',,,,,,,.,,,,,, '''''''''''."', ,.", " ." .. '. ,",,,."" ...... .
taj naCin se odrZava koncentracija Ca2i- u citoplmi na oko
~~.!tl.sij~!llifuig!.lllli!1gmpa. 0,1 Ilmol/l nasuprot koncentracije Ca2+ van celije od preko
I mmolli. lnaktivacijom ovih enzima (iii povecanjem propti~
,Neki od ovih efekata nastaju i u kovalentnim reakcijama. stljivosti membrane; videti prethodni tekst) dolazi do poste
penog povecanja nivba Ca2+ u celiji, sto utice na vijabilnost
Lipldna peroksidacija celije. U procese koji dovode do smrti celije posle takvog
Lipidna peroksidacija polinezasicenih masti moze da bude akutnog povecavallje nivoa Ca2+ spadaju aktivacija enzima
zapoceta reaktivnim metabolitima iii reaktivnim radikalima razgradnje (neutralne proteaze, fosfolipaze, endonukleaze) i
kiseonika koje stvaraju takvi metaboliti (videti dalji tekst). protein kinaza, ostecenja mitohondrija i promene citoskeleta
Lipidni peroksiradikali [ROO") mogu da grade lipidne hidro (npr. modifikacija veze izmedu aktina i drugih proteina koji
perokside (ROOH), koji dalje stvaraju lipidne peroksiradi se vezuju za aktin).
kale.. -Dy.aJanCana-r.eakcija,..;:-;.kJl~Jada peroksida - na kraju
~,~~_gJLf,ihY~.deo.memhn\~kiii:lrpI~~~sl;~~Ji~,. KOVALENTNE INTERAKCIJE
-~~liJtj,J~E)Jl~nQ,.Jli$<ne...~mm,mP~..4Qj,J?QI.JIrm~!!!LlI
proPtlstljivosJtm~J!llJn!n~ ili nakon reakcija proizvoda lipicl~ Kovalentnim interakcijama dolazi do promena na DNK, pro
, . , . . -." ;,-""".'q. """-'-"".;,>., ,.,.,.,;._"',."_.".,' .. w."'_,."',,'>,'._.'._,'-'
"~'W
ne peroksldll9ij~.~!t".pr,Rt~i1,!i.m~~ Odbrambeni sistemi, kao sto teinima iii peptidima, lipidima i ugljenim hidratima. Kova
su glutation peroksidaza i vitamin E, mogu da zastite protiv lentno vezivanje za DNK predstavlja osnovni mehanizam
ovih efekata, pa sama Iipidna peroksidacija ne mora da bude delovanja mutagenih supstanci, 0 cemu ce biti vise reCi II
dovoljna da izazove celijsku smrt,
daljem tekstu. Neka nemutagena jedinjenja takode mogu da ponekad moze biti i u veoma teskoj formi') upozoravaju na
fonniraju kovalentne veze sa makromolekulima, ali odnos opfez. Hepatotoksicnost drngacije vrste, pozllata kao rever
izmedu ovog efekta i osteeet\ja eelije nijc jas~U1. Na primer, zibilna opstrnktivna zutica, nastaje kod hlorpromazina (Po
inhibitor holinesteraze paraokson vezlljc acetiIholincstera glavlje 37) i androgena (Poglavlje 29),
zu 1I ncrvl1o-misicnim sinaps!lmu i izaziva nekrozu skelet Hepatotoksienosi izazvanfl toksicnim dozam<l parseeta
nih misiea. Jedan otrov poreklml1 i2 veoma toksicnc gljive mola klinicki je znacajna (1989. godino, paracctamo] je bio
Amanita phalloides vezuje Be za akt.in, a drugi se vezuje za cetvrti najcesci uzrok s111rti u suicidalnim trovanjil1lil u Vcli
RNK polimerazu uticuei na depoJimerizacijll aktina i sinte koj Britaniji). Pregled pocetnih reakcija u kojima ucestvuje
zu proteina. ovaj lek datje u Poglavlju J 6 (strana 252). S obzirom na to
da je naein na koji telo reaguje na ovaj lek primer za mnoge
HEPATOTOKSICNOST op~te mehanizme ostecenja celije, 0 kojimaje prethodno bi
10 r,ei, ovaj efekt je ovde ponovo obja~njen. Pri toksicnim
Veliki broj lekova izaziva oStecenje jetre koje se klinicki
do~runa paracetamola, enzimi koji katalizuju nonnalne reak-
mal1ifestuje kao hepatitis, a 11 manje teskim slucajevima I
cije.konjugacije su zasiceni (videti Poglavlje 16), pa oksida
kroz promene iaboratorijskih parametara (npr. poveeana ak
ze mb~ovite funkcije konvertuju ovaj h'k u N-acetil~p-benzo
tivnost aspru1at aminotransferaze u plazmi). Paracetamol,
hinon'imin (NAPBQI). Kao sto je objallnjeno u Poglavljima
izoniazid, iproniazid i halotan izazivaju hepatotoksicne
8 i 51.;:~oksicnost paracetamola je povecana kod bolesnika
efekte mehanizmima koji su vee navedeni. Genetske razlike
kod kojih su indukovani enzimi P450, na primer posle hro
u metabolizmu lekova (videti Poglavlje 51) takode donekle
nicnog uzimanja velikih kolicina alkohola. NAPBQI \lce
utieu na ove efekte (npr. izoniazid, fenitoin). BIagi poreme
stvuje u nekoli.ko kovalentnih i nekovalentnih interakcija,
eaji funkcije jetre izazvani lekovima nisu retki, ali je meha
koje su vee opisane i prikazane na slid 52.1. Oksidativni
nizam ostecenja jetre cesto nepozna1 (npr. statini, Poglavlje
stres posle prafnjenja nivoa GSH je znaeajan jer vodi do
.19). Nije uvek neophodno da se prestane sa primenom leka
kad nastanu takve blage promene vrednosti laboratorijskih
testova, ali pojava ireverzibilnih oboljenja Jetre (npr. ciro~
za) nakon dugotrajne primene metotreksata u maloj dozi Obofavaoci Dennisa Pottera setice se protagoniste te\evizijske
(Poglavlje 16) u leeenju psorijaze (hronieno oboljenje koze drame "Detektiv koji peva" (The Singing Detective); Potter je bolo
nepoznatog porekla koje je najcesee blago i neprijatno, ali vao od najteze fonne ove bolest!.
r
kompleks -protein peroksidacija porast
kompleksi [Ca 2+11
1
P,aZol.OJIZ'' ' GSH Povecana
propustljivost
membrane
Slika 52.1 Moguci mehanl
zml smrtl celija jetre kao posle
dlea metabolizma paraeetamola
do N.aeetll.p-benzohinon Imina
(NAPBQ). (GSH, glutation.) (Pre
rna podaclma iz rada: Boobls A R
at at 1989, and Nelson S D, Pear
son P G 1990 Annu Rev Pharma
cal Taxi col 30; 169)
727
POGLAVWE 6: POSEBNE TEME
Glavno farmakolosko dejstvo (npr. inhibicija biosinteze Akutna Ishemijska bubrezna insuficljenciJa
prostaglandina) Retencija natriJuma (koja dovodi do pogorSanja
hipertenzije i sreane insuficijencije)
Retencija vode
Hiporeninemicki hipoaldosteronizam (koJI vodi
ka hiperkaUjemiji)
Bubreg je izlozen velikim koncentracijama lekova i njiho My,~gene:za. nalltaje kao PQslt'?d i9!l. promena. LI
vih metabolita, posta sa min koncentrise. ,~~ma:rnQdlfikacllQrn,b:NR:
Oste6enje bubrega moze nastat! opstim mehanizmlma Karcino!;1eneza obutwatapromene u. proto-onkogenima
6elijskih osteenja, kOja mogu dovest! do papilarne ilili ..i"11 .g~r;i~aiupi~~}j~~it~}ilQreii.~li?~~,muiacljoin;. obietio.
tubularne nekroze, "~. j~potrE1bn()li~!;lJI)J)tfJcjja.
Smanjenje nlvoa kompenzatornih vBzodiiatatora prosta Lekovi su relativno retki (ali l1e i nevazni),uzroillnioiuroCle..
glandlna moze rezultiratl pove6anjem vaskularnog otpo nih emomallja'j r;;ka~"'"
;"' . ,' ,., _'t~ <',
.. _" ",-". ~_"'-''''''_-.'' ,,-;:_.,
Kaptopril, u vecim dozama od onih koje se preporueu DNK, posebno gvanin, eiji 06 i N7 atomi se lako kovalentno vezu
rezultat povrede glomerula, a mogu je izazvati i drugi lekovi da se sllpstitncije u polozaju N7 brzo repariraju,
koji, kao i kaptoprH, saw'ze sulfhidrilnu grupu (npr. penlci Baze DNK su najosetljivije na interakciju.sa hemijskimjcdinjenji
Iamin). Prema tome, smatra se da je ovo hemijsko svojstvo rna kadje DNK u fazi replikacije (tj. za vreme deobe celija). Prema
odgovomo za nastanak ovog ndeljenog dejstva, pre nego tome, izgledi da ce nnstad o~teCenja gena broinim mutilgenima u
Clklosporin, koji se k.oristi da spree! odbacivanje tran tekst). Ovo je posebno znacajno kod ll1utageneze germinativnih ce
splanta (Poglavlje 16), izaziva ostecenje bubrega preko re Iija, posebno kod ::tenskog pola,jer se kod ljudi stvaranje primarnih
nalne vazokonstrikcije koja smanjuje GFR i izaziva hiper oocita desava brzom smenom mitotskih deoba u ranoj fazi embrio
genezc. Svaki od ovih primarnih oocita prolazi zatim kroz same jos
Mnogi lekovi koji izazivaju hepatotoksicnost (npr. pa fetusa u razvoju produ kroz mutagenc1.u u fazi fane trudnoce, a da
racetamol) takode mogu cia izazovu toksiona otecenja u se mutacije prenesu na potomstvo dobijcno mnogo godina posIe
Mutacija je promena genotipa ceUje koja se prenosi dalje da 8U lekovi retki (ali ne i nevaZni) uzrocnici malformacija ploda
i malignih tumora.
zama pomocu kojih faktori rasta regulisu proliferaciju celije hodno utvrdeno). Oni se takode llazivaju inicijatorima, i
(videti str. 694). Paktori rasta stl polipeptidni medijatori koji dalje se mogu podeliti na:
stimuliSu deobu ceUje; primeri su epidermalnifaletor rasla i primame karcinogene, koji direktno deluju na DNK;
faletor rasta dohiien iz frombocita. Receptori za ove faktore - sekundame karcinogene, koji se moraju transformisa
rasta regulisu niz celijskih procesa preko fosforilacije tiro ti u reaktivne metabolite pre nego sto deluju na DNK.
zina (videti sliku 3.15). Iako jos nedostaje mnogo detalja, Vecina karcinogena se svrstava u ovu grupu.
729
'-''''''L'''VL.IE 6: POSEBNE TEME
"' . Epigenetski karcinogeni (tj. agensi koji sami ne izazivaju ODREDIVANJE MUTAGENOSTI
genetska ostecenja, ali povecavaju izglcde da ce takva I KARCINOGENOSTI
ostecenja izazvati maligne tumore). Postoji nekoliko raz
Mnogo truda ulozeno je u razvoj testova kojima se detektuju
licitih tipova epigenetskih karcinogena, a najvazniji su:
mutagenost i karcinogenost. Ovi testovi se mogu podeUti na:
promoted: oni nisH karcinogeni sami po sebi, ali po
vecavaju izgIede da ce se razviti tumor iz genetski oste In vitro testove mutagenosti Ovi brzi testovi su pogod
cenih celija. Prema tome, oni mogu da izazovu pojavu ni za ispitivanje velikog broja jedinjenja, ali rnogu da
maligniteta ako se daju posle genotoksicnih jedinjenja; daju pozitivne rezultate i za jedinjenja za koja se kasnije
primed su estri forhola, Zucne kiseline, saharin (u ve pokazalo da nisu karcinogena u testovima na zivotinja
likim dozama) i duvanski dim (koji ne samo da sadl'zi ma in vivo, a takode mogu i da ne identifikuju poznate
karcinogena aromaticna jedinjenja, vee deluje i kao pro karcinogene,
moter). In vi~~ te~tovi ka"cinvoge~osti n~ Zivoti~jam~. 1ko su
Ko-karcinogeni: ove supstance nisu karcinogene sa skupl I traJu dugo, drzavlll orgam za reglstracIJu f pusta
me po sebi, ali pojacavaju efekte genotoksicnih agensa nje lekova u promet obieno zahtevaju da se ovi testovi
kad se daju istovremeno; primeri su estri forbola i razli sprovedu pre nego sto se odobri primena leka na\ljudi
citi aromaticni i alifaticni ugljovodonici; nekajedinjenja ma. NajvaZnije ogranieenje za ovu vrstu studija da N
ispoljavaju i genotoksicna i promotersko/ko-karcinoge postoje znacajne razlike medu iivotinjskim vrstama'.ko
no dejstvo. je se uglavnom odnose na metabolizam lekova i otrova,
- Hormoni: postoje hormon-zavisni tumori (videti Po kao i formiranje reaktivnih metabolita.
glavlje 50); vaZni primeri su estrogen-zavisni karcinom In vivo ispitivanje teratogeneze (ispitivanje reproduktiv
dojke i androgen-zavisni karcinom prostate. Hiperpla ne toksi6nosti) Testovi na skotnim zivotinjarna neop
zija endometrijuma, kao posledica dugotrajne primene hoOOi su za lekove koji 6e se koristiti kod iena koje su
estrogena, povecava rizik od nastanka karcinoma uteru u reproduktivnoj faz1, a posebno ako ih koriste une to
sa ukoliko se ne spreei ciklienom primenom gestagena. korn truOOoce. Za ove testove postoje sHena ogranicenja
Ovo je verovatno posledica ekspresije promene u lancu koja se primenjuju i za testiranje karcinogenosti.
DNK, prethodno nastaltr tokom celijske proliferacije.
Stoga se hormonska supstituciona terapija estrogenima, In vitro testovi za genotoksicne karclnogene
kod zena u postmenopauzi sa oeuvanim uterusom, vrsi Bakterije imaju veliku prednost kao test sistemi za odredi
u kombinaciji sa ciklicnom primenom gestagena (pogla vanje mutagenosti zbog njihove velike brzine replikacije.
vlje 29). Najcesce se koriste varijacije Amesovog testa, u kojima se
odreauje stopa reverznih rnutacija (tj. vracanje iz rnutiranog
u normalan oblik) u kulturi Salmonella typhimurium.
( ~Normalni sojevi ove bakterije rastu u medijumu bez aminokise
.,,"~:~ . ,-> lina, posto oni sami sintetisu Bve potrebne aminokiseline iz jedi
\{()karcil)og~n Promoter, njel\ia jednostavne strukture koja sadrZe ugljenik i awl. U testu
se koristi osobina da mutirani oblik organizma ne mote na taj na
cin da sintetise histidin, pa zbog toga raste samo u medijumu koji
sadrZi ovu aminokiselinu. Test obuhvata mst mutiranog oblika u
medijumu koji sadrZi malu kolicinu histidina, a lek koji se ispituje
dodaje se u kulturu. Posle nekoJiko deoba, potrosi se sva kolicina
Reaktivni histidina, a nastavljaju da se dele samo celije koje BU pretrpele l'e
metabolit vennu mutaciju u nonnalan oblik. Stopa mutacija odreduje se na
osnovu broja kolonija koje su odgajene u medijumu u kome
bilo dovoljno histidina.
Primarni karcinogeni izazivaju mutacije direktnim dejstvom l1a
bakterijsku DNK, ali veeina karcinogena mora da se transfonnise
u aktivne metabolite (videti prethodni tekst). Prema tome, neophod
no je u kulturu ubaciti enzime koji katalizuju takve transfonnacije.
Ute svrhe cesto se koristi ekstrakt jetre pacova tretiranih fenobarbi
tonom s ciljem indukcije hepatickih enzima. Postoji vic varijanti
ovog testa koje su bazirane na istom principu.
Drugi kratkotrajni in vitro testovi za genotoksicna jedinjel\ja obu
hvataju procenu mutagenezekod eelija limfoma misa, i testove koji
ma se ispituju aberacije na hromozomima, odn08no sestrinska izme
na hromatida u celijama ovarijuma kineskog hrcka. Medutim, svi in
vitro testovi daju neke lama pozitivne i laZno negativne rezultate.
stvaranje blastociste;
period za razvoj tumora koji traje mesecima iii godinama. Po organogeneza;
red toga, tumori se mogu razviti spontano i kod kontrohlih histogeneza i funkcionalno sazrevanje.
Zivotinja, pa su rezultati 0 ispitivanju karcinogenosti cesto
dvosmisleni, ~to stvara dodatnc probleme fannaceutskoj in Deoba eelije je najvaZniji proces koji se desava tokol11 fonni
dustriji i drZavnim organima u proceSll odlucivanja 0 daljem ranja blastociste. U OVO] fazi lekovi mogu da izazovu smrt
razvoju i mogueoj registraciji leka. Do sada opisani testovi embriona inhibicijom deobe eelije. Ako embrion prezivi nje
ne mogu pouzdano da detektuju epigenetske karcinogene. gOY dalji razvoj, ne mora da bude poremecen, iako etanol
Da bi se to uradilo, neophodno je proceniti efekt ispitivane moze da utice na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazi (Poglavlje
supstance na stvaranje tumora pragovnom dozom genotok 42).
sicnog agensa. Takvi testovi za sada su \'1 fazi procene. Tokom organogeneze, koja se odvija izmedu 17. i 60.
Pojedini Jekovi poveeavaju rizik od nastanka malignih dana, lekovi mogu da iZazOVll velika stmkturna ostecenja.
tumora, a medu njima su najznacajniji oni koji deluju na Struktumo oblikovanje embriona odvija se utvrdenim redq
DNK, t5. citotoksicni lekovi i imunosupresivi, kao i polni sledom: oci i mozak, skelet i ekstremiteti, srce i glavni krvni
honnont (npr. estrogeni koji poveeav~iu incidencu malignih sudovi, urogenitalni sistem, Tip stvorene malformacije, pre
tumora endometrijuma, a verovatno i tumora dmgih organa ma tome, zavisi od perioda izlaganja teratogenu.
koji su osetljivi na polne honnone). Pirimetamin (Poglavlje Celijski mehanizmi kojima teratogene supstance izaziva
47) je mutagen u visokim koncentracijama, a testovi karcino ju efekte nisu sasvim poznati. Postoji znacajno prcklapanje
genosti kod miseva soja A (ali ne i kod dmgih sojeva) bili Sll izmedu mutagenosti i teratogenosti. U jednom velikom istTa
pozitivlli, Sa trostruko ce~eom pojavom tumora pluea. Me zivanju, medu 78 ispitivanih jedinjenja. 34 su bila i terato
toksalen (jedan od psoralena koji se zajedno sa UV zracima gena i mutagen a, 19 je bilo negativno u oba testa, dok je 25
korlsti za lecenje psorljaze u specijalizovanim centrima za (medu njimaje talidomid) bilo pozitivno sanlO ujednom te
leeenje koznih bolesti) je i mutagen i karcinogen u modeli stu. Pl'ema tome, izgleda da 5e oste6enje DNK zllaeajno. ali
ma na eksperimentalnim zivotinjama, a maze i da poveca kao i kod karcinogeneze, to sigumo nije ijOOini faktor. Kon
incidencu raka koze kod Ijudi. trola morfogeneze je slaho objasnjena; derivati vitamina A 731
POGLAVLJE 6i POSEBNE TEME
Tabela 52.2 Lekov! koJI Ispoljavaju nezeljene efekte na razvoj humanog fetusa
Aminoglikozldi Gluvo6a 44
P - potvrden teratogen (ked eksperimentalnlh Zivotinja i!ili IjudO, M - moguc teratogen (kod eksperimentalnih zivotinja ilili Ijudl).
Prilagodeno prema: Jaehau 1989Annu Rev Pharmacol Toxieol29, 165.
Stadijum Gestacioni period kod IJudi Glavni celijskl procesi Lekovl koJi utlcu
(retinoidi) uticu na ovaj proces i predstavljaju snazne terato noce smanjuje frekvenciju i spontanih i lekovima izazvanih
gene (videti dalji tekst). Medu poznate teratogene takode se malfonnacija, a posebno paremecaja neuralnog tubusa.
svrstavaju neki lekovi (npr. metotreksat i fenitoin) koji ne U zavrsnoj fazi histogeneze i funkcionalnog sazrevanja,
reaguju direktno sa DNK, vee koji inhibiraju njenu sintezu fetus zavisi od odgovarajuceg snabdevanja hranljivim mate
732 uticajem na metabolizam falata. Davanje folata tokom trud rijama, pa razvoj regulisu razni honnoni. Znacajne struktur
NEZEWENADEJSTVA LEKOVA
ne promene ne nastaju kao posledica izlagallja mutagenima 10 uobicajeno u to vreme, ispitana je sarno njegova akutna
U ovoj all stetan uticaj nn rast j razvoj mogu da ispolje toksicllost, a lle i hroniClla toksicnost Hi teratogenost. Talido
lekovi koji utiCu nn snabdevanje hranljivim materijama ill midjc marketinski snaZno i uspesno obraden, a prve sUlllnje
113 hormol1sku ravnoteztl. Izlaganje zenskog fctusa androge na teratogene efekte pojavile BU se pocetkom 196L godinc,
111ma U ovoj fltzi moze da izazove maskulinizaciju. Pedese uz izvestaje 0 iznenadnom povecanju broja sJucajeva sa fo
tih godina proslog veka, stilbestrol .Ie cesto (neosnovano) komelijom. Ova malforrnacija ("ekstremiteti kao kad foke")
davan tmdnicama koje su imale vise spontanih pobacaja, sasloji se uodsustvu razvoj~~ dugih kostiju ruku i nogu, sto
i izazivao je dispIaziju vagine novorodencadi i povecanu je do tada bilo prakticno nepoznato. U to vreme, u Zapadnoj
incidencu karcinoma vaginc kod devojaka u pcriodu adole Nemackoj dllevno se prodavalo oko 1.000.000 tableta. Izves
scellcije. Smatra se da je angiotenzin znacajan u kasnijim taji 0 fokomeliji istovremeno Stl stizali iz Hamburga i Sidne
fazama razvoja ploda i za funkciju bubrega kod fetusa, pa ja, pa je usrollovljella veza sa talidomidom. Lek je povucen
ACEI i antagonisti angiotcnzillskih receptora ("sartani") iza krajem 1961. godilf' a do tada je rodcno oko 10 ODD beba
zivaju oligohidramniozu i ostecenja bubrega ako se primeni sa malfol'macijam4 (slika 52.3). I pored veoma intenzivnih
u kasnijoj fazi tlUdnoce. Takode su povezani sa defektima ispitivanja, mehallizam nastajanja ovog efekta nije u potpu
Ioba!~je kod eksperimentalnih zivotinja. nosti objasnjen, iako\su epidemioloska ispitivanja veoma ja
8110 ukazala na korelaciju izmedu vremena izlaganja dejstvu
biti skupa i tl'ajati vise godina, ali ona cesto daju rezultate u
nagovestaju, a ne jasne zakljucke. Teska perifema neuropatija sa ireverzibilnom paralizom i senzor
In vitro metodi, zasnovani na kulturama eelija, organa nim promenama prijavljena je u toku prve godlne posle uvodenja
ili celim embrionima, nisu za sada razvijeni do nivoa da na leka, sto je kasnije potvrdeno brojnim izvestajima. Odgovoma kom
panija nije reagovala na ove izvestaje (videti Sjostrom H, Nilsson
zadovoljavajuei nacin predvide teratogene efekte in vivo, pa
R, 1972 Thalidomide and the power of drug companies. Penguin
veeina drZavnih organa za registraciju lekova zahteva da se Books, London), koji su uskoro zasenjeni otkri6em teratogenih efe
ispitivanje teratogenosti izvrsi na dvema vrstama, i to jednoj kata, iako su opisani neurotoksi~ni efekti j sami bili dovoljno teski
vrsti glodara (obicno pacov iii mis) i na vrsti koja nije glodar da bi se lek povukao iz op~te upotrebe. Dmms se talidomid retko
(obicno kunie). Skotlle zenke se tretiraju razlicitim dozama primenjuje, i to na visokospecijali7Alvan naC:hl. Propisuju ga specija
list! (u dennatologiji, kad HIV infekcija itd.) pod strogo kontrolisa
ispitival10g leka tokom kriticnog perioda organogeneze, a nim uslovima i uz znac:ajna ogranic:enja
kod fetusa se ispituju eventualna stmktuma osteeenj a. Medu
tim, slaba korelacija medu vrstama ukazuje da takvi testovi
nisu pOuzdani u procen) rizika kod }judi, zbog cega se obiC
no preporucuje da se novi lekovi ne koriste tokom trudnoce
ukoliko to nije neophodno. 100 l._ ...... _. _..... _.............. __ .7\.._........,
Talidomid
Talidomid je jedinstven po tome sto u terapijskim dozarna
izaziva anomalije u skora 100% slucajeva kod novorodenca 1957 1958 1959 1960 1961 1962
di, ako je uzet tokom prvih 3-6 nedelja gestacije. Uvedenje
1957. godine kao hipl10tik i sedativ, sa posebnom karakteri
Slika 52.3 Incldenca znacajnljlh ostecenja fetusa
stikom da je izuzetno bezbedan u slucaju predoziranja, pa je u Zapadnoj Evropl posle uvodanja I povlacanja tall
cak i posebno preporucena njegova primena u trudnoci (sa domlda 1% upotrebe.
marketinskirn slogan om "bezbedni hipnotik"). Kao sto je bi- 733
lzazvane lekovlma
u poljoprivredi. Ovo je dovelo do poremecaja u razvoju Registracija lekova zahteva sveobuhvatno ispitivanje njiho
mozga kod izlozenih fetusa, ~toje imalo za posledieu cere vog genotoksicnog potencijala. S obzirom na to da nijedan
bralnu paralizu i mentalnu retardiranost, cesto sa mikroee pojedinacni test nije adekvatan, obiono se ko'risti baterija
fatijom. Kao i drugi teski metali, ziva inaktivira veliki broj in vitro i in vivo testova genotoksicnosti koju preporucuje
enzima tako sto formira kovalentne veze sa sulfhidrilnirn i Medunarodna konferencija 0 hannonizaciji (lCH) (ESRA
drugim gruparna, pa se smatra da na ovaj nacin nastaju pore Rapporteur 1997 4: 5-7). Cesto se koristi sledeca baterija
mecaj! u razvoju. testova:
osnova nekih aJergijskih reakcija na lekove dobro je prika Anafilakticki sok, reakcija hipersenzitivnosti tipa t, iznenad
zana, ali zakljucak se cesto donosi na osnovu klinicke slike na je i po zivot opasna reakcija koja nastaje poslc osJoba
u nedostatku direktnih dokaza 0 llekol11 imunoloskom me danja histamina, leukotriena i drugih medijatora (Poglavlje
hanizmu. Najvazniji kriterijumi koji ukazuju na imunoloski 15). NajvaZniji simptomi su crvenilo (urtikarija, koprivnja
odgovo)'su: ( . ea), otok mekih tkiva, bronhokonstrikcija i hipotenzija.
ski lupus izazvan lekovima) da reaktivni metaboliti formira dica reakcija preosetljivosti"tipa II, III iii IV. Reakcije tipa II
ju imunogel1 sa komponentama nukleusa (DNK, histon) pre mogu da Uticll na bilo koji ili sve elemente krvi, k~ji mogu da
nego sa proteinima (videti dalji tekst). Obicno je neophodno budu Ilnisteni dejstvomna cirkulisuce elemente krvi ili nanji
da dode do konjugacije sa nekim makromoleku]om, iako hove progenitore u kostnoj srZi. U ovim reakcijama dolazi do
penicilin predstavlja izuzetak jer formira dovoljno velike vezivanja antitela na kompleks lek-makromolekul na povrsi
polimere u rastvoru da izazovu anafilakticnu reakciju kod ni 6elijske membrane. Reakcijom antigena i antitela aktivira
sel1zitizovanlh osoba, cak i bez konjugacije sa proteinom. se komplement, usled cega dolazi do lize (slika 15.1) iii se
Konjugati penicilina i njegovih metabolita sa proteinom ta izaziva napad tzv. limfocitima ubicama (killer lymphocytes)
kode se formiraju I mogu da deluju kao imunogeni. iii leukocitima koji vrse fagocitozu. Hemoliticka anemija naj
Klinicki tipovi alergijskih reakcija na lekove 45), kao i antihipertenzivnog leka metildope (Poglavlje 1]),
Prema Gel1 & Coombs klasifikaciji, u reakciji preosetljivo koji se jos cesto koristi u Jece~iu hipertenzije tokom trlldno
stl (Poglavlje 15) u tipovima I, II i III ueestvuju antitela, 6e. Metildopa dovodi do znacajne hemolize kod manje od !~ ___ _
ciji) izazvana lekovima obicno je odlozena 2~12 nedelja od --primer predslavlja penlciHr;"'(kolrtakode'moze da buds
pocetka lecenja, ali posle toga moze nastati iznenada. Cesto imunogen posle formiranja polimera) .
se manifestuje pojavom ulceracija u usnoj duplji, Jakim bo U alergijskim reakcijama izazvanim lekovima (preosetlji
10m u grlu i infekcijama. Serum ovih pacijenata liz ira leu Yost) mogu da ucestvuju antitela (tipovi I, II, III) iii celije
kocite drugih osoba, a antileukocitna antitela u cirkulaciji (tip IV). Znacajne klinicke manifestacije su:
koji iza~vaju agranulocitozu obuhvataju NSAIL (posebno kova, a najve6i broj smrtnih slucajeva opisan je kod
28) i kIQzapin (Poglavlje 37). Sulfonamidi i slicni lekovi 2.- hematoloske reakcije (tip II, III iii IV): meo.u nJima su he
(npr. tiazid~ i derivati sulfonilureje) retko izazivaju agranu moliticka anemija (Izazvana sulfonamidima I metildo
10citoZll, ali su ti slucajevi dobro dokumentovani. Ovo sta pom), agranulocltoza kOja moze da bude ireverzlbilna
(sulfonamldi, hloramfenlkol I karblmazolj I tromboclto
nje je retko;:ali opasno po zivot, zbog znacajnog smanjenja
penija (hlnin, heparin I tlazidni diuretlcl);
broja granulocita u krvi, pa je pacijent izuzetno osetljiv na
:,"), - alergijskoostecenje jetre (tip II, III): na primer, reak
bakterijske infekcije. Oporavak posle prestanka koriscenja lIvnl metabolit< halotana vezuje se za proteine jetre i
leka cesto je spor iii ga nema. Ovaj tip razgradnje leukocita formira imunogen;
pod uticajem antitela mora: se razlikovati od direktnih efeka I, - sistemski lupus izazvan lekovima (uglavnom tip II):
ta citotoksicnih lekova (videti Poglavlje 50), koji uglavnom I. stvaraju se antltela na sadrzaj jedra.
izazivaju granulocitopeniju. Kod ovih lekova efekt nastaje
brzo, ocekivano korelira sa dozom i reverzibilan je.
Enfluran takode moze da uzrokuje ostecenje Jetre iza
Trombocitopeniia (smanjenje broja trombocita) moze
zvano antitelima, a opisanaje i unalcrsna senzitizacija sa ha
nastati reakcijom tipa II na hinin (Poglavlje 48), heparin
(Poglavlje 20) i tiazidne diuretike (Poglavlje 23). lotanom.
Neki lekovi (npr. hloramfenikol) mogu da suprimiraju
Druge reakcije preosetljivosti
sve tri hematopoetske loze izazivajuCi aplasticnu anemt;u
Klinicke manifestacije reakcija preosetijivosti tipa IV su raz
(anemija praeena agranulocitozom i trombocitopenijom).
lieite, u rasponu od blage ospe do autoimunih bolesti. Ove
Razlika izmedu preosetijivosti tipa III i IV u izazivanju
reakcije mogu da budu pracene povisenom temperaturom.
krvnih poremeeaja nije sasvimjasna, alijedan iIi oba ta me
U nastanku ospe mogu da ucestvuju antitela, ali su obicno u
hanizma se cesto javljaju.
pitanju celije. U nekim slucajevima rec je 0 fotosenzitivno
sti, verovatno usled razgradnje leka u reaktivnajedinjenja u
Alergijska ostecenja jetre prisustvu UV-zraka.
Najcesca osteeenjajetre izazvana lekovima nastaju kao po Neki lekovi (posebno hidralaiin i prokainamid) mogu
sledica direktnih toksicnih efekata lekova iii njihovih meta da izazovu autoimuni sindrom koji liei na sistemski eritema
bolita, kao sto je vee opisano. Ponekad su izrazene i reakcije tozni lupus. To je multisistemski poremecaj u kome postoji
preosetijivosti, a poseban primer predstavlja nekroza jetre imunolosko ostecenje mnogih organa i tkiva (ukljucujuci
izazvana halotanom (videti Poglavlje 35). Trifluoroacetilhlo zglobove, kozu, pluca, centralni nervni sistem i bubrege)
rid, reaktivni metabolit halotana, vezuje se za makromole izazvano uglavl1om, ali ne i iskljucivo, reakcijama preose
kule i formira jedan imunogen. Veeina bolesnika sa ostece tljivosti tipa III. Veliki broj antitela na komponente u ovim
njem jetre izazvanim halotanom imaju antitela koja reaguju tkivima naziva se "autoimuna oluja". Ova antitela reagu
sa konjugatima halotan-prenosilac. Eksperimenti na kunici ju sa ;"elikim brojem molekula, kao sto su fosfodiestarska
ma pokazali su da se halotan-protein antigeni mogu ekspri struktura DNK, RNK i fosfolipida. Kod sistemskog lupus a
mirati na povrsini hepatocita. Razgradnja ovih celija desava izazvanog lekovima imunogen moze nastati interakcijom
se reakcijama preosetijivosti tip a II i u njima ucestvuju T-ce reaktivnog del a molekula leka sa sadrzajem jedra, pa je II
lije ubice (killer T cells). Ako se kompleks antigen-antitelo efektornoj fazi cesto ostecenje zglobova i pluca. Ovo stanjc
oslobodi iz ostecenih celija, moze doci do reakcija tipa III. obicno nestaje kad se prestane sa davanjem leka.
736
NEZEWENA DEJSTVA lEKOVA
737
Genska terapija
hova DNK, ugl'adena u hromozom domaeina, pratt njegovu celije membrana jcdra nestaje. Prema tome, oni ne mogu da
replikaciju i prenosi se na sve kcerke celije nastale deobom inficiraju ceJije koje se ne dele kao sto su neuroni odraslih
inficirane celije. Medutim, nije dobro 1o se oni ubacuju osoba.
u bromozome bez nekog reda, sto moze biti veoma 8tet110
(videti dalji tekst). StaviSe, kako oni ne biraju 6elije u ko Adenovirus!
je ulaze, mogu uzrokovati l1eZeljena dejstva, posle in vivo Adenovirusni vektori su popularni zbog toga s10 se njima
primene, uldjueuju6i i dejstva l1a polne eelije. Zbog toga se moze postiei velika ekspresija transgena. Oni lako ubacuju
oni danas koriste za ex vivo pristupe genskoj terapiji. Za kre gen u jedro celije domaeina, ali (za razliku od retrovirus a)
iranje vektora koji bi se koristio za gensku terapiju, koristi ne inkorporiraju se u genom domaeina i ne prenose svoj
se zivotni cikius prirodnih retrovirusa (videti sliku 53.1). U rnaterijal na celije koje nastaju deljenjem inficiranih celija.
buducnosti, pretpostavlja se da ce biti moguce promeniti Adenovirusni vektori su razvijeni sa ciljem da se genska tera
kapsulu retrovirusa i tak0/p0vecati specifienost i omogu6iti pija sprovodi in vivo. Odsustvo inkorporacije u hromo,Zome
sistemsku primenu. Jeda~ od primera je da se zameni omo smanjuje rizik od remecenja pojedinih vitalnih gena celije
tae nepatogenim vektorom (npr. virus leukemije misa koji i teorijski rizik karcinogeneze (videti dalji tekst), uz terapij
nije patogen za coveka ispituje se kao moguci retrovirusni sko delovanje privremenog trajanja. Adenovirusni vektori
vektor za upotrebu u medicini) i da se dodatkom protein se konstruisu delecijom njihovog genoma, cineci ga tako ne
skog omotaca virusa vezikui~rnog stomatitisa coveka pove sposobnim za replikaciju i posledicnu optu infekciju doma
ea specificnost za ciljne ceJije epitela. Veeina retrovirusnih Cina, a istovremeno pravi se mesto u genomu za terapijski,
vektora nije u moguenosti da prodekroz membranu jedra novi gen. J edan od prvih vektora nastao je uklanjanjem gena
i, zbog toga, inficiraju sarno celije koje se dele, jer u deobi E[ odgovornog za kontrolu rasta adenovirusa. Ovaj defektan
Transgen
I
:' Transfekcija
I
~
Sitka 53.1 StrateglJa konstruisanJa retrovirusnlh vektora. Transgen (u ovom primeru gen za faktor IX) ubacuje se u
osnovni genom vektora (a) koji se nalazl u elijama za pakovanje, gde se integrise u hromozome jedra, i (b) prepisuja u vak
torsku IRNK kOja sa nalati u okviru retrovirusnog vektora i, kao takva, izlazi iz allje za pakovanje. On zatim lnfieira ciljne allje
(c). Uz aktivnost reverzne transkriptaze (d), RNK vektor prelazl u RNKDNK hibrid, pa u dvostruki lanae DNK, koji se intagrlse
(e) u genom clljne ellje. Na kraJu, clljna eUja mote da stvara protein faktor IX (Precrtano iz: Verma 1M, Somai N 1997 Nature
389: 239-242).
740
TERAPIJA
Transfer gena jedna je od osnovnih prepreka prakticnoj vor, inflamacija i kratkotrajna ekspresije. Terapija !le rno
prlmeni genske terapije. ze da se ponavlja zoog razvoja neutralisucih antitela,
Rekomblnantni gen se transportuje uz pomoe plazmida Virusi udruzeni sa adenovirusima ne Izazlvaju Imuni od
u vektor, koji je, obleno, izmenjenl virus. govor. Tesko ih je prolzvesti i Imaju ogranicen kapacitet.
Postoje dye osnovne stralegi)e prlmene gena kod 00113 Herpes virusi se ne Integrisu u DNK domacina, ali dugo
snika: opstaju u nervnim 6etijama i mogu biti pogodni za terapi
- in vivo injekcija vektora koJi sadrfl lerapeutskl gen di ju ne.urolosklh bolesti.
rektno u bolesnika (npr. direktno u tumor); Izmenjena verzija HIV-a razllkuje se od ostalih retrovlru
- ex vivo tretman celija Iz bolesnlka (npr. maticne cellje sa u tome slo on inflaira i 6ellje koje se ne dele, ukljuCll
kostne s..zl iii mioblasti dobijeni biopsiJom mlsica), pa jucl i neurone.
reinjekcija u pacijenta. Nevirusnl veklori mogu bitl:
Idealan vektor trebalo bi da bude netoksican, efikasan - podvrste Ii~zoma {poglavlje 7), slntetisane korisce
(I). da transportuJe gen u slo ve61 bro) ciljnih celija), se njem pozitivno naelektrisanih lipida nazvanih "lipoplek
lektivan (Ij. da eksprimlra samo lerapeutskl proleln, a ne si";
I virusne proteine) kao I da omogu61 trajnu ekspresiju te -_bioloski degrad~ilne roikrosfere (Poglavlje 7), koje
rapijskog gena. mogu omogu6iti razvoj oralne genske terapije;
~ . U virusne vektore spadajl;!!etrovirus}.zl'denovirus!, virus! - sama~~~ ("gola DNK"), koja mote uci u
~ru~~-l.l!.~~~~ nukleus I eksprimlrati se, mada manja efikasno u po
. Retrovirusi ulaze u razliclte celije kOje 5U u decbi i Inkor reaenju sa veklorima; konstl se za razvoj novih vak
poriraju se nasumice u DNK domacina. cina.
Adenovirusl sa modiflkuJu tako da izgube sposobnosl re Nakon isporuke gena u ciljnu 6aliJu, neophodno je kon
plikaclje, a stvorl sa I mesto za lerapljskl lransgen. Oni trolisati njegovu aktivnost. Jedna od mogucnostl za to je
transportuJu gene u Jedro, aU ne I u DNK domacina. Pro- . upotreba slslema za ekspreslju koji se mogu indukovati
blemi sa upotrebom adenovirusa su snatan imuni odgo tetracikllnlma.
65~
'l:
~
.9(0
60
E
(!)
::t:
55
50
45
40
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Nedelje posle Iransplanlacije
Slika 53.2 Kontrola sekrecije eritropoetlna dokslclkllnom kod mlseva koJima su transplantlrani mioblastl sa transge
nom za eritropoetin u komblneciJi (kvadrati) iii bez (kruiici) drugog transgena koji omogucuje indukclju dokslclkllnom.
Intermitentna primena doksiciklina u pija60j vodi (tamna Ilnlja) zapocinje sekreciju entropoetina I povecava hematokrit tokom 5
meseci. (Iz: Boht D, Naffakh N, Heard .1 M 1997 Nat Med 3: 299-305)
742
GENSKA TERAPIJA
nekoliko meseci (stika 53.2). Ubuduce je neophodao da se u okviru klinickih ispitivanja genske terapije. Mnogo je bilo
otkriju naeilli da se ft2.ioloski stimulusi ukljuce u kontrolu .diskusije 0 komercijalizaciji genske terapije . .Josne je da je
ekspresije terapijskog gena. Jasno je da ee to biti te~ko za neophodna rigorozna kontrola ovakvih postupaka ad strane
situacije kada je potrebna brill reakcija gella (n1'r. pri promc drnstva u celini.
nama u nivou glukoze u krvi 1<.00 dijabeticara).
TERAPIJSKI ASPEKTI
BEZBEDNOST
DEFEKTI JEDNOG GENA
Podnosljivost genske teraprje, tj. sigurnost za bolesnike, ne
Oboljenja zbog defekta jednog gena relativno Stl I'etka. Ka
ogleda se samo u OdllOSU na nezeljena dejstva specificna za
ko je vee napomenl.1to, hemoglobinopatije sujos 1980~tih go
odredene vrste terapije (npr. policitemija, tromboza i hiper
dina bile eilj za gensku terapiju, ali poeetni rczultati cekaju
tenzija zbog prekomeme ekspresije eritropoetina, videti sli
resenje problema kontrole ekspresije gena koji kodiraju raz
ku 53.2), vee i u zabrinutosti vezanoj za upotrebu virusnih
lieite' lance polipeptida u molekulu hemoglobina stavi pod
vektora. Virus! se biraju da ne budu patogeni za Ijude ili se
kontrolu. Pacijenti sa ta1asemijom** sa istim genotipom ima
modiftkuju da postanu nepatogeni, ali moguce je da bi vek
ju razliCite fenotipske karakteristike oboljenja, zbog toga
tori tokom upotrebe postali patogeni. Virusni proteini koji
sto, uprkos monogenskom karakteru, na klinieke manifesta
se mogu eksprimirati su imunogeni i uzrokuju inflamatome
cije uticu i neki dmgi geni (videti WatheraU, 20(0). Mnogo
reakcije, sto je opasno za pojedina stanja (npr. za disajne
napora usmereno je i na retko genetsko oboljenje nazvano
puteve bolesnika sa cisticnom fibrozom). Virusi, kao sto su
nedostatak adenin deaminaze, koje rezultira SCID-Oln. Na
retrovirus!, nasumice se ubacuju u DNK doma6ina, mogu
cionalni institut za zdravlje SAD odobrio je prvi protokol
ostetiti genom iii poremetiti regulatome mehanizme koji
za gensku terapiju upravo Zft ovo oboljenje. Ubrzo, tim is
kontrolisu deobu 6eUje (Pogiavije 5). Kao posledica toga,
trazivat\a iz Franculike tretirao je jedanaestoro dece sa slic
moguc je povecan rizik za razvoj maligniteta. Ovaj rizik
nom formom 'SClD-a i prvi pokazao da retrovirusni vektori
nije Sa:tl10 teorijslO, jer je nedavno opisano stanje sli~no le
mogu uzrokovati .malignitet (videti pretho<i111 tekst). Zbog
ukemiji kod deteta leeenog od teske kombinovane imuno
toga je live veei broj protokola za gensku terapiju koji je vee
deficijencije (SCID, vidi dalji tekst). Retrovirusni vektor se
odobren: jedan za nedostatak a-anti tripsina (koji uzrokuJe
insertovao u gen poznat kao LMO-2. Odranije je poznato da
hronicno oboljenje pluca), hronicnu granulomat.ozu (bolest
su mutacije LMO-2 gena povezane sa karcinomima mladeg
vezana za X hromozom sa disfunkcijom neutrofila), nasled
zivotnog doba.
nu hiperholesterolemiju (videti Poglavlje 19), misicnu dis
Pocetna klinicka iskustva biia su ohrabrujuca, ali je tra
trofiju Duchenne (druga bolest vezana za X hro111ozom, od
giena smrt Jesse Gelsinger (18-godisnjeg dobrovoljca za
koje obolevaju decaci) i razlieite bolesti ostecenja lizozoma
gensku terapiju oboljenja zbog nedostatka enzima oruitin
kao ~to su Gaucherova bolest i Hunterov sindrom (kod koj ih
dekarboksilaze, koje se inace dobro kontrolise dijetom i Ie
se nenormalni lipidi i mukopolisaharidi akumuliraju u razli
kovima) ponovo u fokus stavila sigurnost bo1esnika i cinje
cite organe).
nieu da BU imune reakciie na vektor opasne. Nepostovanje
protokola uoceno je i kod sest drugih bolesnika koji su umrli
GENSKA TERAPIJA KANCERA
Oko polovine istrazivaekih protokola u genskoj terapiji na
menjeni su kanceru. Prvi odobreni protokol u NlI:hl bio je
kasnih 1980-ih godina kada je marker gen (odgovoran za
rezistenciju na analog neomicina) uveden U Vl'stu limfocita
Bezbednost koji infiltriraju razlicite tumore ("tumor infiltl'irajuci Iimfo
- sadrfa virusne proteine. koji mogu bltl imunogeni Videt! za primer "Gene therapy under a cloud" i "The balance of
- megu pobuditi imun! odgovor risk and benefit in gene-therapy trials" 11 Lancet 2000, 355: 329
- mogu ostetiti genom doma6lna I uticatl na eelijski elk- i 384, i "The increasing opacity of gene therapy" u Nature 1999,
OgraniOeno klinicko iskustvo nije do sada pruzi!o dokaze sposobnost uravnotezene sinteze a i Planaca he~oglo~ma, I vehkl
o pos10janju nesavladlvih problema. fenotipski varijabilitet. Ima ih svuda po svetu, all su naJ~esce u pod
citi"). Transfer gena izvedenje ex vivo, i eelije vraeene bole va u tumor tokom hirurske intervendje i kasnije omogueava
sniku kako bi se pratila njihova distribucija u telu. Ovakva da tumorske celije budu osetljive na lekove kao sto je ganci
strategija pokazala se korisnom za pracenje nekih drugih ee klovir - videti pretbodni tekst
lija ili za identifikaciju relapsa bolesti posle transp.lantacije
kostne srii kod leukemija. Brojni protokoli genske terapije
GENSKA TERAPIJA I INFEKTIVNE BOLESTI
su u razvoju i mnogo je izvanrednih dokaza na osnovu rezul
tata sa eksperimentalnim modelima, ali je neophodna velika Pored vee pomenute upotrehe "gole DNK" za razvoj razlici
pafuja prilikom ekstrapolacije i8tih kod bolesnika. Pristupi tih vakcina, veliki je interes za razvqj genske terapije HIV
koji obecavaju su: infekeije. Trenutno, oko ] 0% istrazivat1ja u genskoj terapiji
usmereno je u ovom praveu. Cilj lecenja bio bi da se zausta
vi replikacija virusa u zaraz.enim celijama, kao i da se saeu
popravka protektivnlh mehanizama kao ~to je p53 (videti
vaju od infekcije nezarazene celije, tako sto bi maticne ce
Poglavlje 5);
Jije imunog sistema genskom terapijom postale rezistentne I
I
inaktivacija ekspresije onkogena (npr. virusnim vekto 11a HIY. RazliCite strategije se ispituju ukljucujuci gene koji
rom koji nosi gen za antisense transkript RNK za k-ras kodiraju varijante proteina sa fullkcijom blokade replikacijc \, \
\\
onkogen; videti dalji tekst); (tzv; "dominantno negativne mutacije", npr. rev, za koji su \.
zapoeeta klinicka ispitivanja jos 1995), laznu RNK i solu
ubacivanje gena u maligne celije, cineci ih osetljivim na
bilne forme CD4 (celijski receptor preko kojih HIV ulazi u
lekove (npr. gen za timidilat kinazu, koju aktivira gaD
limfocite; Poglavlje 46) koje bi ekstracelulamo vezivale, i
ciklovir);
moZda inaktivirale HIY.
zdravim celijama ubaciti proteine koji ih litite (npr. gen
za rezistenciju na citotokslcne lekove, videti Poglavlje
GENSKA TERAPIJA
50, u eelije kostne srzi ex vivo, kako bi bila rezistentna
I KARDiOVASKULARNE BOlESTI
na mijeloablativno delovanje hemioter!lpije);
Transfer gena u vaskuJarne strukture je atraktivan pristup,
ubacivanje gena u kancerske celije CijaJunkcija te celije
ne sarno sto se tokom hirurgije gen moze ubaciti ex vivo
cini "vidijivim" za imuni sistem domaeina i zapoeinje
(npr. u krvni sud koji je privremeno uklonjen sa ciljeci da
seriju odbrambenih mehanizama (npr. za antigene kao
se reimplantira kao graft), vee ~to je moguce to uradlti i 10
sto su HLA-B7 iii citokine kao sto je GM-CSF iii inter
kalno, in vivo (npr. lnjekeijom kroz kateter direktno u obole
leukin-2).
lu koronarnu ili femoralnu arteriju). Transfer gena u krvne
sudove omogucavao bi terapiju nekoliko kard10vaskulamih
PUkotinasti spojevi izmedu eelija kancera omogueavaju da oboljenja (videti Yla-Herttuala and Martin, 2000). Na pri
se terapijski gen prosiri na susedne celije. Ova cinjenica is mer, za restenozu posle angioplastike mozda bi bila dovolj
koriseena je u klinickim studijama gde se vektor za p53 ge na prolazna ekpresija odredenog gena, za razliku od danas
ne direktno inicira u ceJije .tumora glave 1vrata iii herpesviru nje balon-dilatacije i s1. Atraktivni kandidati za upotrebu u
sni vektor u celije glioblastoma, a koji nosi gen kojl aktivira kardiovaskularnim oboljenjima su geni za azot oksid iii pro
jedan prekursor leka. Program koji je najvi~e napredovao je staglandin 12 (prostaciklin) sintazu, timidilat kinazu, ciklin i
faza III kliniekOg ispitivanja upotrebe retrovirusnog vektora dr. Neki su vee testirani na animalnim modelima restenoze.
sa genom herpes virusa za timidilat kinazu, koji se ubrizga- Prekomerna ekspresija faktora rasta vaskulamog endotela i
fibroblastni faktor rasta su ispitivani i pokazalo se da mogu
povecati protok krvi i stimulisati rast kolateralnih krvnih su
dova miokarda iii ishemicnog ekstremiteta. To je oblast koja
obeCava.
Drugi metod, poznat kao "antisense oligonuldeotidi" ko sa delorn gena iii prolzvodorn gena koji sa zeli inhibirati.
ji 6emo ukratko objaslliti, ima ogroman teorijski znacaj. Sa Oni uticu na ekspresiju gena iii forrniranjern triplekse (Iro o
stoji se ad upotrebe kratkih (15-25) sekvenci nukleotidnih struki lanae) sa regulatornom komponentom hrornozom
baza (oligonukleotidi) koje su kOl11plementarne sa delol11 ske DNK iii vazivanjem za odgovaraju6i dec iRNK.
gena iIi proizvodom gena koji se ielj inhibirati. Ovi komadi Oligonuklaotidi prolaze membrane 6elija i jedra, ali jo/ve
genetskog materijala mogu da se dizajniraju tako da uticu IIki broj enzima koji ih mogu razgraditi, pa su sintst/sani
Blau H-M, Springer M-L 1995a Gene therapy--a novel fonn of drug de glukozlI, kao i drugih cel(jskih linija, i in vivo tran.tler insulinskog gena
livelY. N Engl .J Med 333: 1204-1207 (Jezgrovit prikaz sa stanovista kod zivatinja)
molekularnefarmakologije) Friedmann T 1996 Human gene therapy--an immature genie, but certainly
Blau H-M. Springer M-L 1995b Muscle-mediated gene therapy. N Engl J out of the bottle. Nat Med 2: 144-147 (Komentar zacetnika ove oblasti
Med 333: 1554-1556 o promenama raspolozenja javnosti p/'ema genskoj terap!ii)
Brenner M-K 1996 Gene transfer to hematopoietic cells. N Engl.T Med 335: Guttmacher A E, Collins F S 2002 Genomic medicine--a primer. N Engl
337-339 (Pluripotentna stem celija moze da obezbedi stabilnu popula 1 Med 347: 1512-1520 (Prvi u se/'fji 0 genomskoJ medicimJ
ciju genetski izmenjenih celija II okviru svake hematopoetske laze) Leiden .J-M 1995 Gene therapy-promise, pitfalls and prognosis. N Eng1
Channon K-M, George S-E 1997 Improved adenoviral vectors: cautious op .J Med 333: 871-872 (Uvodni Nanak koji komentari,Ye dve negativne
timism for gene 1herapy. Q.J Med 90: 105-109 ("Druga generacija" studije u is tom braju, jednu 0 genskom tran~feru prelco adenovirusnog
adenovirusnih vektora sa poteneijalom za dugotrajnu transgensku eks vektora za lecenJe cisticnejibroze (stl: 823831) i drugu 0 prenosu mio
presiju koja daje malo iii nimalo hranicnog inj/amatornog odgovora) blasta II lecenju Duchenneove mi.ficne distrofiie (str. 832838)) 745
POGLAVLJE 6: POSEBNE TEME
Matteucci M-D, Wagner R-W 1996 In pursuit ofantisense. Nature 384(sup 1120 (Dakazuje da je dovoile,!je u vezu genofipa i lenotipa izazov za
pI): 20-22 (Antisense oligodeoksinukleolidi (ODN) prve generacije su medicinslw geneliku u sledeeem veku)
u fazi klinickog ispiliva'lia za HIV i citomegalovirusne lrifekcije, raz Weichselbaum R-R, Kufe D 1997 Gene therapy of cancer, Lancet 349(suppI
licite malignitete i II prevel1ciii restenaze posle balan-angiaplastike; II): 10-12 (Razmalra vektore, selektivnu tl"ansgenslw ekspresiju i /mn
takaae razmatra fa.~fiJlia-jedi!1fe'l;a druge i Ireee genera"/ie i druge sdukciju, lerapijske gene, imunogenu lerapijll. zamenu gena, prenos re
modi/ikacije ODN) zislencije na citotoksicne lekove i klinicka i.Ypitiva'lia)
Verma 1-M. Somia N 1997 Gene thcrapy--promises, problems and pros Wilson J.M 1996 Adenoviruses as genedelivery vehicles. N Engl ] Med
pects. Nature 389: 239-242 (Autor sa Salkovog instituto, op~n!ie prin 334: 1185-1187 (Ukratko ap/su}e razv(}i adenovirusa kOI! vek/oro Z(1
cipe postw!jal1}a korektivnag genets!rog mater/fala u celiju s ctljem CFTR gene, ko)i su o.~tecenl kod bolesniJ;a sa cisticnom jibrozont, /cao i
ublazovonja bolesti. prokticne prepreke da .1'1' to izvede, kaa i nade da prableme kaji nastq;u zbag imunog odgovora na takve vektore}
ce navi sistem! tran~fero te prepreke prevazici) YlnHerttuala S, Martin JF 2000 Cardiovascular gene therapy. Lancet 355:
Wea1herall D-] 2000 Single gene disorders or complex traits: lessons from 213-222 (Prikazllje o.movne principe. vektore, tranll.fel; terap/iske me
the thalassacmias and otl1er monogenic diseases. Br Moo J 321: ll17 te. kliniL'ka ispitiv(l'lja, elii!ke principe i buduce smernice)
!
I
746
Otkrice i razvoj lekova
Pregled 747
I. otkrice lekova: molekuli, kandidati za lekove, biraju se
I na osnovu fannakoloskih osobina;
Pretklinicke studiJe 747 pretklinicki razvoj: molekul poteneijalnog leka testira se
Sa razvojem farmaceutske industrlje krajem devetna nove bolesti, gde treba pOCed? Pod pretpostavkom da ne zeli
estog veko, otkrice lekova postalo je veoma usmeren mo samo neznatno, sablonsko poboljsanje vee postoje6eg le
I kontrolisan proces, Otkrioe novih lekova pomerilo se ka za lecenje ove bolesti: moramo prvo odabrati novi cilj.
bez I(oje bi farmakoterija i farmokologlja - kao naue sa nekoliko izuzetaka, funkcionalni proteini (npr. receptori,
ne discipline, bile somo blade senke onogo sto su vre enzimi, transportni proteini). lako su u proslosti programi
U ovom zavrsnom poglovlju, bioe prikozan krotok kompleksnih odgovora u uslovima in vivo, kao 8to je preven
pregled modernog pristupa ofkrieu lekovo, boziran no eija eksperimentalno izazvanih konvulzija, snizenje koncen
noucnim prlnelpima koji se nolaza U osnovi stvaranJo tracije glukoze u krvi Hi suprimiranje imunog odgovora, bez
novog iaka, a takode i razof kllnicki, tehnicki, i<omerei potrebe prethodnog definisanja cilja dej stva, danas je veoma
lain! i zakonskl propisl I<oji tokom tih procesa, moroju retko zapocinje otkri6e lekova bez defirrisanja proteinskog
biti zadovoljani. Nos prlkaz mora biti krotak i povrsan, eilja, pa prvi korak predstavlja identtflkactja cilia. To najces
a detaljnlji podaci mogu se procltatl u druglm fzvor! ee rade biolozi. POzllato je da inhibicija angiotenzin konver~
ma (Smith. 1992; Draws, 1998). tujuceg enzima snizava krvni pritisak usled smanjenog stva
PRETKLlNICKE STUDIJE
Na slici 54.1 prikazane su, na ideaHzovani nacin, faze "ti Mnogi komercijalno dostupni lekovi u proslosti flU nastali iz tac
picnog" projekta koji za cilj ima stvaranje leka za lecenje no takvih, "h06u i ja" projekata, a primer! ukljucuju tuce ili vise
odredenog medieinskog stanja (npr. usporavanje progresije blokatora adrenergi/!kih ~.receptora razvijenih iz propranoiola ili
Parkinsonove bolesti iii srcane insuficijencije, Hi sprecava bujicu "triptana" za le/!el~je migl'el1c. Sasvim mali napredak (npr.
u farmakokinetskim osobinama iIi l1ezeljenim dejstvima) povezan
nje migrenoznog napada). sa agreslvnim marketingom, bio je (jesto dovoljan Zit kUnicki j ko
Grubo, proces moze biti podeljen u trl glavne kompo mercijalni uspeh. Mediltim, prepreke postaju teU, pa se naglasak
nente: pomera ka novim ciljevima dejstva lekova, 747
POGLAVUE 6:. POSEBNE TEME
Sllka 54.1 Faze u razvoju "tiplt5nog" novog lek., tj. razvoj slntetske supstance za slstemsku prlmenu. Prikazane su
same glavna aktlvnosti u svakoj fazi, a dataljl sa veoma razlikuju zavlano od vrsta leka. Ukupni troskovi za lak kojl dospa na
trtiste iznose 250-500 millona funti, obicno za 8-12 godlna. Samo 1 od 12 supstancl koje ulaza u proces razvoja dospeva ha
trzlsta.
ranja angiotenzina II, pa je imalo smisla traziti antagoniste farmakoloskim razlikama, a bitno je optirnalno odredivanje
angiotenzinskih II receptora u vaskularnom tkivu: otud seri aktivnosti ko.d ljudi. Zatim, mora biti razvijen sistem eseja
ja efikasnih antihipertenzivnih lekova tipa "sartana". Slieno koji ce omoguciti odredivanje funkcionalne aktivnosti cilj
tome, za supstancu P smatra se da ima ulogu u terapiji bola, nog proteina. To moze biti enzimski esej bez celija ("cell
paje ciljanje njenih receptora (NK~l receptor), u potrazi za free enzyme assay"), esej vezivanja sup stance za membrane
novim analgeticima, bio takode racionalan pristup (jako, u iii esej kojilI! se meri (odreduje) celijski odgovor. Mora biti
ovom slueaju, neuspeSan). Postojeci lekovi deluju na oko tako napravljen da: radi autornatski, sa mogucnoscu optiekog
400 razlicitih, odvojenih ciljeva, ali i dalje postoje brojni ocitavanja (npr. fluorescencija iIi opticka apsorpcija). Osill1
proteini za koje se misli da imaju ulogu u bolestima za koje toga, mora biti u obliku umanjenih (laboratorijskih) ploca,
ne postoje jos uvek poznati, odgovarajuci lekovi; mnogi od sa vise otvora zbog (vece) brzine i (manje) cene. Oprema
tih proteina predstavljaju potencijalni inicijalni korak za ot za (paralelno) testiranje, kontrolisana pomocu robota, koja
krice lekova. moze ispitati desetine hiljada supstanci tokom jednog dana,
Konvencionalna bioloska mudrost, zasnovana na bo sada je uobieajena u fannaceutskoj industriji, a postala je
gatom fundusu znanja 0 mehanizmima bolesti i putevima standardni pocetni korak u otkricu vecine lekova. Za novine
hemijske transmisije, ostaje baza iz koje se novi ciljevi naj u razvoju tehnologije, videti Sundberg (2000).
cesce biraju. Jpak, gledajuci unapred, nema sumnje da ce Da bi takvi "giadni monstrumi" radili, neophodne su
genomi imati znacajniju ulogu, zbog otkrica novih proteina veoma velike baze-biblioteke supstanci. Velike kompanije
ukljucenih u procese hemijske transmisije, kao i novih gena obicno cuvaju rastucu koIekciju od milion i vise sintetickih
koji leze u osnovi bolesti. Prostor onemogucuje diskusiju supstanci, koje se uvek rutinski testiraju pri uvodenju novih
o toj nabujaloj temi: zainteresovani citaoci upucuju se na eseja. Dok su u prosiosti supstance bile sintetisane i preciS6a
skorasnje revijske clanke (Drews, 1998; Dyer et aI., 1999; vane jedna po jedna, za sta je bila potrebna sedmica iii vise
Lenz et al., 2000). dana sarno za jednu od njih, sadasnja tendencij a je koriseenje
kombinatorne hemije. Ona omogucuje da se porodice od 11e
NALAZENJE VODECE SUPSTANCE koliko stotina iii hiljada slicruh supstanci istovremeno testira
Kada se odredi biohemijski cHj dejstva leka, obicno posle ju. Kombinovanje takve hemije velike brzine, sa sistemom
mnogo diskusija, i kada se procen! izvodljivost projekta, eseja velike propusne moci, omogucuje, u vecini slucajeva,
sledeCi korak je naiaZenje vodece supstance. Uobicajeni . izolovanje kljucne supstance za svega nekoliko meseci, za sta
pristup ukljucuje kloniranje ciljnih humanih proteina, posto je ranije bilo potrebno nekoliko godina. Bez obzira na to 8to
748 BU varijacije u sekvencama izmedu vrsta eesto povezane sa takav pristup, u kome se po sistemu slucajnog uzorka ispituje
OTKRICE I RAZVOJLEKOVA
Faza I FazalV
-Smdij;fuze I izvode se na maloj gropi (obicno 2(}"-8Q) zdra-_ Studij e IV faze su~tl:I5!ijYJ'_Qstm~~!~~~~J~r!~~J1i.<t~ ci
~~_~o?.:.<.:~oljaca, a njihov cHj je provera nekoliko faktora. Ijem otkriy~ru.c,Lpcikuplj.anjaxetkih,JleZeljenilL~f~k{tf:a, kao
ron!~i?~~~~I!!h~!t~}l,~~iE~~~~~~~~"*!9!!!i2Jsil21,"!lSl():
:2.!~!..~'1geLPJ:im&.1l~;J;)a Ii lek izaziva bilo koji potenci ~~~~!,::~,~.2g2bJljadaj)oleBnika"Takvi doFadaji mogu do
jalno opasan efekt na nivou, npr. kardiovaskulamog, re vesti do ogranicene primene leka kod nekih gropa pacijenata
spiratomog sistema, jetre iii bubrega? iIi cak do povlaeenja leka sa trzista (kao 810 ~e, nedavno do
Podnoliivost: Da Ii lek izaziva bilo koje neprijatne simp godilo sa cerivastatinom, lekom koji snizava,kocentraciju
--tOnle-:k:aoTto';~ npr. glavobolja, mucnina, pospanost? holesterola, jer je zabelezeno nekoliko sluCajev~.te~ke dege
Farmakokinetske
__
~"C""'_"';""'
osobine: Da Ii se lek dobro resorbuje?
H""';tllillVMV-,,""H''''"'''''''"'')!'f'_''!''''_ neracije mi~ica usled njegove primene).
Kako se menjaju koncentracije leka u plazmi? Da Ii po
stoje podaci 0 akumulaciji leka iIi nelinearnoj kinetici? BIOFARMACEUTICI
Fcu:w~ diJj&fiA,Q ;takode mogu biti testirana: Da Ii
Biofannaceuticijetermin koriMen za opisivanje agensanapra
nova analgetska supstanca blokira eksperimentalno iza
vljenih uz pom06 biotehnologije, pre nego konvencionalnim
zvani bol kod !judi? Odnos doze i efekta?
metodama sintetske hemije. Ti agensi ukljueuju hormone: in
sulin, honnon rasta, eritropoetin, kao i razna terapijska anti
Faza II
tela i vakcine (Poglavlje 13), citokine, kao sto je interferon
Studije II faze izvod~ se na 100-300 bolesnika i dizajnirane
(Poglavlje 15). Genska terapija (videti Poglavlje 53), kao i
.... ~l,l. ZltJ~pJt!yanj~Lefikasp.9~t.i.. JJ..klinj9kim.J!~I()_\'i~,_.,pred
transplantacione me10de zasnovane na eelijskim kulturama
~t.a"lj~jll:i~~s.tel1Zijl.l_. fl:l?eksa.ukljucil::anj.em-bolesnik-e. i
(videti Poglavlje 38), naredni su primeri biofannaceutskog
z~~,::i~_g.QlJr9YQljacf,\, Ove studije cesto ukljucuju nekoliko
pristupa, jos uvek u zacetku. Biotehnolo~ka industrija, koja
odvojenih klinickih grupa (npr. depresija, anksioznost, fobi
je dobrim delom usmerena ka terapijskim agensima, dozive
je i s1.) za utvrdivanje mogueih terapijskih indikacija nove
la je ekspJozivan rast od svog zacetka u ranim osamdesetim
supstance, kao i za odredivanje potrebne doze. Kada se ispi
godinama pro~log veka, a broj biofarmaceutskih proizvoda,
tuju ciljevi za novi lek, tek se u ovoj fazi potvrduje tacnost
registrovanih za klinicku primenu, oko 25% od novih proizvo
pocetne hipoteze, pa je odsustvo ocekivane efikasnosti raz
da svake godine, trebalo bi i dalje da raste. Osnovni principi
log za napustanje leka.
biofannaceutskihagensa, kao i procesi njihovog razvoja za
klinicku primenu, nalaze se dublje ukopani u rnolekularnu i
Faza III
celularnu biologiju nego konvencionalni lekovi, a nalaze se
Studije III faze su zavrsne randomizirane, dvostruko slepe
izvan domena ovog poglavlja. Za vise informacija, videti Bro
studije, a obicno se izvode kao multicentricne studije na
oks (1999).
I 000-3 000 bolesnika,:....Cilj ill!j~p'gr~ivaru.~~~fikl!!lQsti
novog leka sa vee postojeeim lekovima za tuindikaciju. lz
---iizetllo su sJajPe;t~I(~-'~;organizo~a~;i'~p;~~~~nj~: a
potrebno je cesto nekoliko godina za njihovo zavrsaval1je,
KOMERCIJALNI ASPEKTI
naroci1o kada su dizajnirane za usporavanje progresije hro
Slika 54.1 prikazuje aproksimativno vreme za jedan takav
nicnih oboljenja. Nije neuobicajeno da lek koji izgleda izu
projekt, smanjivanje broja supstand (vafno) u svakoj fazi,
zetno efikasan u studijama faze II, na ogranicenom broju
kao i za tokom celog projekta, na osnovu prosecnih podataka
bolesnika, izgleda znatno manje impresivan u strozoj studiji
dobijenih od nekoliko velikih farmaceutskih kompanija u po
III faze, a narocito kada zakonodavac zahteva da novi lek
slednje vreme. Kljucne poruke su (i) da je to posao velikog
poseduje jasnu prednost nad ve6 postojeeim lekovima za tu
rizika, gde sarno I od 50 projekata postigne cilj - pustanje
indikaciju.
novog leka na tdiste; (ii) traje dugo, prosecno 12 godina; (iii)
U poslednje vreme, za sve ve6i broj studija III faze zahte
razvoj Jeka kosta veoma mnogo (25(}"-500 miliona funti, a
va se i fannakoekonomska analiza (videti Poglavlje 1), tako
prema nedavnim procenama, troskovi brzo rastu). Za jedan
da se procenjuje ne sarno klinicka, ve6 i ekonomska dobrobit
projekt, tro~ak rastebrzo sa napredovanjem razvoja, a faza II
nove terapije. Celokupailproces riiOra da zaoovolji propise '
J50iii.e klini6re prabe (DKP), koji obuhvataju svaki detalj ko Ukupni trokovi istrazivanja i razvoja lekova ko~tali su farmaceut
ji se odnosi na grope bolesnika, metode prikupljanja podataka sku industriju 20 milijardi dolara u 2000. godini, a udvostrucavali
750 i zapisivanja infonnacija, statisticku analizu idokumentaciju. su Be svake 5. godinc, poecv od 1970. godine
OTKRICE I RAZVOJ LEKOVA
11
E
60 -
,. e.
til
50~"1
-. ~.
2
c..
;:;
.c
"c
2 40
"
.",
::l
0
11
11
11
ro
>
0
.:.:
30
.9l
.c
.:;:
0
20
t::
'me
10
0
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Godina
Sllk~ 54.2 Broj novih lekova pustenl~ u promet na velika trilita ~irom sveta pokazuJe ravnomerno, stabllno smanje
nJe tokom devedesetlh godina pros log veks (1990). Linija pokazuje patogodisnji plivaju61 prosek. (Sa dopustenjem Centra
za medlcinska IstratlvanJa R&D compendium. ~OOO)
(
!
"
752
Dodatak
Neke znacajnije farmakoloski aktivne supstance
Studenti se mogu osetiti bespomocnim suoceni sa bro problema vezanih za ovakve promene predstavljaju jedan
jem lekova koji se opisuju u farmakoloskim prirucnicima, ad osnovnih eduka~vnih ciljeva u preporukama veca leka
Mnogo .Ie znacajnije razumevanje op8tih prillcipa i pozna ra opilte prakse, k<iiise nalaze u prirucniku za dodiplomce
vanje oSllovnih grupa lekova nego memorisanje detalja 0 "Doktori sutra~njice" ("1bmonY>W:\' doctors"),
pojedinacnim lekovima, Zbog nacina gn~'pisa11ja, isH lek moze se natt na vise
\
Specificni lekovi se lakse pamte kada se vezuju za mes mesta u !isH. \
to delovanja (npr. noradrenergicka transmisijn), uce u toku
prakticlle nastave, iii (farrnakoterapijski agensi) uz bolesni
cku postelju.
U listi koja sledi, navedene su neke od najznacajnijih
farmakoloski aktivnih supstancija. Lista ne slufi za pocetno
ucenje farmakologije i ne treba ulagati trud da se ona me
morise.
Po zuaeaju, supstancije su podeljene na primarne i sekun
dame. U razlicitim geografskim podrucjima pojedine grope
lekova mogu imati veci ili manji znacaj (npr. antihelmintici
su daleko znacajniji u podrucjimn sa ucestalom sistozomijo
zorn nego u UK), tako cia kategorije cine samo orijentacioni
vodic. Pored lekova koji se koriste u terapiji, Usta sadrzi
i endogene medijatoreitransmitere, kao i neke vaine sup
stance koje se koriste u farmakoloskim eksperimentima, a
njihova imena pisana su kurzivom ("italik").
Primami Sekundarnl
Znanje 0 agensi111a iz kategorije "primarni zuacaj" uklju
euje njihove efekte, mehanizam delovanja i (za farmakoter~
apijske agense) farrnakokinetske osobine, nezeUene efekte
Agonlstl
i osnovnu primenu. Znanja se postepeno dograduju tokom
rada u praksi. Za agense iz sekundame kategorije obicl1O .ie acetilholiri
dovoljno osnovno poznavanje mehanizma delovanja, kao i suksametonijum nlkotin
razlikovanje u odnosu na lekove iz primame kategorije,
pilokarpln
U klinici, izbor leka ponekad je neizbefuo arbitraran.
Bolnicki komiteti odlueuju k~ji 6e se pojedinacni lekovi Antagonisti
iii grupe lekova nalaziti u bolnickoj apoteci. Stalno je na atrop!n tropikamld
digravanje izmedu opcije koja preferira da se na policama
pirenzepin
apoteke nade vise lekova proverene efikasnosti, a iz iste
grupe, nasuprot restriktivnoj varijanti koja se zasniva na tubokurarin atrakurljum
Cinjenici da unutar grupe lekovi im~iu podjednaku efikas alfa-bungarotoksin
nost, pa se zapmvo sa razliCitim lekovima postize sliena
terapijska korist. vekuronljum
Takode postoje i lokalne razlike u izboru lekova koji 6e heksametonljum trimetafan
se naCi u bolinickoj apoteci (npr. izbor ACE inhibitora iii
Antlholinesterazni i slleni lekovl
NSAIL).
Kada se studenti iii lekari suoce sa ovim razlikama (npr. neostigmln edrofonijum
zbog prelaska u drugu bolnicu), treba se podsetiti osnovnih dlflos
principafannakologije i grupa lekova, detaljno prouciti speci
(pralldokslm - reaktlvator
ficne agense koje preferiraju lokalni autoriteti i koristiti ill holinesteraze)
sa oprezom. (Saveti 0 naeinu savladavanja i prevazilaZenja 753
Prlmarni Sekundarni Primarni Sekundami
j .. >:fam1akf)lpikijgeh$i.r"~raQrenf!rgl~ka ~~~~.lnl.tl~r~()n;i~~~;~IJ~rij~I'~i~~9iJ~ . (~kljUC4jUCi"
:4. .
tran~lnis'ia
. :.,':> '-', i I ':I'I,'~ "
". .' '. .... .' al1till1flamatc>nl~)lml!r1o.~p,.&~ivn~lekQVft)'
Agcmisti Eikosanoidi Antagonist! leukotriena
adrenalin klonldin iinhibitori 5.lipooksi.
genaze
noradrenalin fenilefrin
prostaglandini montelukast
Izoprenalin
tromboksani zileuton
s~lbutamol
prostae/klln
Antagonisti
leukotrieni
prQpranolol atenolol
prazosin metoprolpl Inhlbltorl clklooksigenaze NSAIL
754
Primarnl Sekundarni Primerni Sekundarni
. 5.Lekovlk()jld~IUju na:kardipyaskl,llarnl.slstero 6,~~~J;~!>Jideluj.,.nakoa9u'apiJf'mt
Antiarltmljekl lekovi Oralnl antlkoagulansi i antagonisti
(VaughanWilliamsovll klasiflkacija)
varfarin
Klasa I: lidokain f1ekalnamld
Klass II: atenolol metoprolol vitamin K
Klass Ill: amjodaron sotalol Heparin I ( ) antagonisti
Neklaslfikovanl: adenozin
niskomolekulski heparini
di20ksin
(npr. tizaprin)
Harmonl:
Bendroflumetiazid (bendrofluazid) hidrohlorotiazid insulin amilin
hJorotiazld
glukagon somatostatin
Diuretici Henleove petlJe:
Derivati sulfonilureje:
furosemid bumetanld
Dluretlcikoji stede kalijum:
tolbutamid glibenklamid
splronolakton trlamteren
gliburid
amilorld
Blgvanldini:
metformln
. Inl;libltorikarboanhidraze: acetazolamid
Inhibirori alfa-glukozldaze akarboza
Blokatori Hz,receptora:
ranitldln cimetldin
Antltireoldnllekovi
Inhlbltorl protonske pumpe:
karblmazol proplltiouracll
.omeprazol lansoprazol
',:. . . . _. .
radioaktivnl jod (131J)
An.tibloticl za eradlkaciju
Helicobacter pylori:
Videti pod 30
Laksantnllekovl neuropeptld Y
laktuloza
sena
Antlemetici
domperidon
metoklopramld
ondansetron Glukokortlkoidi:
Emetici
prednlzolon
ipekakuana hidrokortizon
Antldljaroicl
deksametazon
kode!n loperamid
Mineralokortikoldl:
sulfasalazin
Parklnsonova bolest
levodopa selegilin
karbidopa benztropin
bromokriptin amantadin
16.'Lekovi kojl deluju na kosten! sistem
apomorfin
paratireoldnl hormon (PTH) kaleitonin MPTP
vitamin D soli kalcijuma Amiotroflcna latera Ina
estrogen skleroza
riluzol
etidronat
Alzhalmerova bolest
donezepil
Faktorl erltropoeze:
fero sulfat
Inhalacioni
folna klselina
helotan alar
vitamin 8 12
enfluran
Hormoni i faktori tasta: epoetin (erltropoetin)
filgrastim, lenograstim Izofluran
(faktor sUmulaelje kolonlja azotni oksidul
granuloelta)
molgrastin (faktor Intravenskl
stimulaelje kolonlja
propofol etomldat
granuloeita-makrofaga)
ketamin
trombopoetin
tiopanton
757
Benzodlazeplni i ( )aritagonisti Opioldi i ( )antagonisti
temazepam nltrazepam morfin fentanil
diazepam lorazepam kodein metadon
pentazocin dlamorfin
''.'-,0 ,~ >
'Pc~~~I.;k~j(~~k()rlste~1~6enJep()remeC~ja
Iij~t;}> . ... ...... ,....... .. . ... .
centralni miorelaksansi
fenobarblton
diazepam
klonazepam
etosuksimld
vlgabatrln
gabapentln
baklofen
758
Primarni Sekundami Primami Sekundarnl
lo~;I~i anestatl~llIekovl kpJI.~elufuna ~~~I~~k~~~iJ~l!I~~~Jtl~
natrijumske iii kalijumske kariale
Inhlbltori sinteze celijSkog
Lokaln! anestetici zida bakterlje:
lidokain tetrakain benziJpenicilin piperacilin
fluloksacllin cefadroksil
Selektivnl blokatori cefotakslm
amoksicilin
natrijumskih kanals
vankomicin ceftrlakson
tetrodotoksin
Inhlbltorl topolzomeraze:
Biokatorl kaiijumsklh
kanala ciprofloksacin
..
Izoniazld etambutol
29~ ,';H~l11loteraplja malignlhoboljenja
rifampicin streptomicin
pirazinamid dapson
Alklllrajuci agens! I sllena
Jedlnjenja:
c!klofosfamld lomust!n
Antlmetaboiitl:
citarabln fluorouracil
metotreksat Inhibitori DNA pollmeraze
Citotoksicni antiblotlcl: aciklovir foskarnet
doksorubicin ganclklovir
Blljnl derivati: rlbavirin
vinkristin etopozid Inhibitor! reverzne transkrlptaze
paklitaksel zidovudin (AZT) didanozin
Hormon! i slicnllekovi: zalcitabin
prednizolon Inhibitori proteaza
tamoksifen sakvinavir
Imunomodulatori:
interferonl
Pollenskl antlblotici:
amfotericin B
nistalin
Azoli:
flukonazol
mikonazol
Antlmatabolitl:
flucltozln
Ostall:
terblnafln
759
DobATAK
Antimalarijskllekovi: mebendazol
hlorokin pirimetamin + sulfadoksin
Valjkasti I pjosnati Cry!: piperazin
hinin artemisinin
Slsto%omijaxa: prazikvantel
primakin
Onhocerkoxa: ivermektin
Teraplja
Pneumocystltls pneumonlae:
kotrimoksazol (visoke doze)
Am~icldni lekovl:
metfonidazOI
TeraRija lajsmanijaza: jedinjenja antimona
\
(npr. stiboglukonat)
pentamidin
suramin
pentamidin
Terapija toksoplazmoze: pirimetamin-sulfadiazin
oslobadanje, 139-41
receptori, videli P" receptori
distribucija, 163
lekovi koji i,,azivaju, 365
Noradrenergicki neuroni; Noradrenergicka
alkoholiZ<lm, 608
salicilati koji utieu na acido-ba:7J1I1 ravnotczu, 251
distribucij~, 163
glaukoUl, 146
videti /akoae pH
lekovi (uop~tc) koji deluju na, 108-76
migrcna, 192
Acidofilne celije, selaccija kiscline, 368
llllligrcni, 192
Aejklovir, 662--3
amini),169-72
distribucija, 163
herpes vimsi, 627, 662
farnlukokinetika, 179
dejstvalefekti, 172-3
Adaptacija, fizioloska, slabiji efckti Ie-kova zbog, 21
me~oviti, 173, 179,181
Adrenergi~ki receptori
povratno (feedbock) dcjSlvo testoBterona, 435
Adrenol11edlllin, 286
Abakavir, 661
Adenovirusi kao prcnosioci gena (vektori), 740, 742
Adsorbellsi, 377
Abciksimllb, 241,325
Adenozin, 128, 192,194,195,277-8
a-Faktor I1ckroze tL1l110ra
lerapija, 55(,
rcgulacija IWl'onarnog protoka, 270
rcumatoidnog arll'itisa, 241, 242, 2~6--7
Al,ctaldehid, 606
ishemijsko prekoudiciolliranje miokarda, 269
(t- Faza eliminacijc, 11 7
485
dislljoi pntevi, 340, 341
dejstVafei'ekti, 136-7
agonisti,485
efuktorske funkcije, 123
CNS,483---4
anmgonisti, 196
nociceptivna, 562-3, 568
u Zelucu, 369
ADH, videl! Antidiuretski bornl0n videl; takoile Vezivallje
149-54
ADL 8-2698, ] 03
a-Glukozidnza, inhibitor, 391, 392
u CNS, 483-5
ADP, 192
Agonisti. 8, 9,18
desenzitizacija II prisustVll. 20
i trombociti, 194
krive vezivanja sa, 11
761
krlve odnosn koncentracije I efekla (doze i od
videli takodc Reakcije preosetljivosti
dejstvnlefekti, 67, 358, 361,364
tracija-efekt), krive
Alergijski intersticijalni nefritis, 728
ncZeljena, 364
definicija, 9
Alfakalcidiol,452
fannakokilletika, 364
primeri,24
Alfaksolon, 471
Amin(i) (kao transmiteri)
Okupiranost (zauzelOst)
1ekovi koji iZQzivaju, 365
videfi takO!le Kateholamini; Monoamin;
pareijaln;, 9, 12-13
efekli,93
Aminofilin, 34,6
ing),38
Alkaloidi, videt; Ergot alkaloidi; Vinka alkaloid;
klillicka prilllena, 645
ju,736
Alkilir'\iuci agensi (; srodni lekovi), 698, 698-701
krvno-mozJana barijera, 102
antipsihotici, 533
Alkollo1, vidcti Etanol; Metano]
prolazak kroz membranu, 93
Agres/ja
Alkoholna debidrogenaza, 109, 606
rezistencija, 645
be!17..odiazepini,518---19
Alopurinol, 254
spektar dejstva, 645
tide),410
farrnakokinetika, 254
malarija, 676
faktor),75
Alprostadil, erektilna disfunkcija, 444
ked malarije, 676
Akamprosat, 608
Alteplaza, 328
kod reumatoidnog oboljenja (artlitis ltd,), 256
jal,268
tetiel, 504, 507
Aminopiridin(i)
275
Alzheimerova bolest, 494-7
K+ kaooli, blok; 61
skelelni mi~i6, 62
aspirin za, 250
lek-prekursor (olsalazin), 99, 378
glatki misic, 62
estrogeni za, 435
sulfapiridin u kombinaciji sa, videti Sulfasalazin
Aklarubicin, 703
pn~enje i, 602
Amiotroficna lateralna skleroza, 493
Akridini, 625
terapija,4%-7
Amitriptilin, 540
Akrosoksachi, 648
za influencu, 663
hemijski uspektilstruktura, 542
Aklin,62
farmakokinetika, 663
Amjodaron,277
miokardni, 269
ne:teljeni efekti, 663
nc:teljeni efekti, 277, 313,424
Ca" kanali, 53
americkih klinika za ispitivanje lipida),
farmakokinetika, prodiranje u tkiva, 97
46,47
Ames test, 730
Amnezija
Aktivni transport, 94
180,586
Amonijum hlorid i pH urina, 365
nefion, 355
dejstvaJefekti, 180, 478, 526
Amorolfin, 670
Akvnporini, 359
bihejvioralna, 478-80, 587-8
AMP, receptori, I'idel! P" receptori
gtukokortikoid, 417-18
klinicka primena, 589
sinapticka transmlsija i, 468
tiopental, 513
supresori apetita, 588, 589
funkcionalna uloga, 466-7
inhibitori, 606-7
antidepresiva, 538
Amsakrin, 706
interakcijc, 721
tolerancija, 588-9
Anabolillke supstance, fluoridi i statini kao, 453
Aldesleukin, 706
Amfotericin, 666, 667-8
Atmbolicki cfukti lestosterona, 435
Aldosteron, 67
kod gljivicnib infekcija, 66&
Anabolicki steroid!, 437
mchanlzmi, 4 18~ 19
fonnulacija sa lipozomima, 105
Anafilaksa, spororeagujuca supstanca, 235-~6
nedovoljna,418
nezeljeni efekti, 668
adrenalin kod, 172, 303, 735
Alemtuzumab, 241
Amil nitrit, 279
Analeptici, videti RespiralOmi stimulansi; Epilepticki
Alendronat, 451
Ammn (amiloidni polipeptid), 380, 385
napadi, lokovi koji indukuju
Alergija
agonisti, 385
Analgeticka nefropatija, 728-9
na lekove, 735-6
Amiloid-p i A1zheimerova bolest, 494-5
Anaigetik(el), 460, 572-84
na insulin, 388
Amiloidni peptid oslrvaca, videfi Amilin
biolo~ki ogled, 84
najod,427
Amiloidni polipeptid, ostrvca, videli Amilio
definicij~, 460
Analgezija, 572-84
Angiolenzinogen, 2'10
Zll infclwije, vide!i Antibakterijski k.kl\vi,
Anaritid, 295
. allulgeticka, 583
Androgeni, 436-7
tes\()vi na 16
merenje, 538-9
dejstva, 436
pblokalori 5.16, 517
ll1ehalli~al11, 539, 542, 546
mehanizam, 436
buspirOI1 kuo, 17, 523
antilJSiholici koji deluju kao,
farmakokilletika, 436-7
dcfinicija, 460
vI'Ste, 538-47
pJ'cparati,436
testovi llR Ijudima, 516
videli takoae pojedine vrste
muskarci, 435
animalni modeh (nn eksperimelltalnim zivotiujama),
Anlidiuretski honnon (ADH; vazoprcsin: arginin vazo
mesta delovanja lekovll, 432
516
presjn), 293, 358-9, 4 J(H I
Ancksinl,415
klasiftkacija flnksioznih poremccaja, 515
dejstvaiefekti, 200, 410
Anemija, 330-1
lekovi u terapiji, videii Anksiolilicke supstallce
lekovi koji utiell, 4 J0
anemija
terapija, 689
furmakokinetika, 410-1 J
dejstvaiefekti, 612-16
Antacidi, 371, 453
sekrooija/oslobadanje, 410
mehllnizmi, 612-15 .
Antagonisti, 8,18
regulacija, 410
istorija,612
inwerzihilni,16
707
fannakokinellka, 616
reverzibilni, 16
antagonisti B, receplora kuo, 253, 373, 375
struklure, 6 I 3
definicija, 9
mctoklopramid, 374, 480
dcfil1icija, 46()
kompetitivan, 11-12, 17
meslo delovanja, 374
metabolizam, 508-9
fannakokinetski, 18
benzodiazepini kao, 519-20, 554, 555, 558
leorije, 504-5
klasa (grupa) J (blokatori 1llltrijumskih kanala), 274
nezcljeni efekti, 555
Anestezija
la, 274, 275
na razvoj ploda, 732, 734
epidurall1a, 617
Ib, 274, 275
Anlies!.rogen~ 433-4
opsta, 503-14
Ie, 274, 275
in terapiji klll'lcera, 703
premedikacija, 148
klasa (grupa) II (beta-blokatori), J74,274,275,
primene, 433
stadijumi, 505-6
276-7
Antifibrinolilicki iekovi, 328-9
infiltraciona, 617
klasa (grupa) Ill, 274, 275-.(j, 277
Antifolati (uklj. antagoniste folata), 334, 622--3
spinaIna, 617
277,283
antikancerski, 70 I
povr~inska, 61 7
klinicka primcnH, 274, 276, 277
teratogeuost, 733-4
hill.lr~ka, 505
inlcrakdje, 720
anlimalarijski, 622-3, 676, 679-~80
stabilna, 270
635-53
mehanizam dejstvR, 622-3, 638
nestabiln8, 270-1
biohemijske l'eakcijc kao GiUna mesta (mete) zu,
Antifungalni lekovi, 666~71
variantna, 271
622-9
olkrice
Al1giogeneza, 69, 74
krvno-moZOana barijera, 101,102
istOlijski aspekt, 667
stimulalllli, 78
P. carinil pneumonija, 6&2
226
Angioplastika, 744
rezistencija 1lll, 629-33, 652
prezentacija, 224
di,jahicari,386
Amisense (untisens) strategije (oligonukleotidi). 745
nikotin, 601
hidralllzin, :>95
Antishizofrenicki lekovi, videli Antipsiltoticki lekovi
precipitaeija naloksonom, 581, 583
Ii, receptOli
kotljugaciju lekovalotrova itd. sa, 206, 708
oslobadanje itlsuliua i, 381
receptori, antagonist!
citotoksi6nost i, videti Citotoksicne reakcijc preo
232,233
153-4,156-8
II imunom odgovoru (-humoralni odgovor), 224,
su ukljuceni
dejstvuJefekti, 157,158
225-6 Arahiolin. 486
Arekolin, 484
Arestini, 39
Argatroban, 321
(
tticiklienih antidepresiva na CNS, 544
Imunoglobulini
Arginin vazopresin, videti Antidluretl;ki hormon
ireverzibiIne, 157-8
Antitireoidni lekovi, 425-7
Aritmije, sreane posle infarkta/oSteeeh,il\: miokru:da,
u astmi, 348-9
Antitrombin III-nezavisni antikoagulansi, 321
lekovi koji izazivaju
:'tlezde
aspirin (acetilsaJicilna kiselina) kao, 250
antagonisti adrenergickih receptora, 175
lokovl
perifema vaskularna bolest (oboljcnja perlfemc
opsti anestetici, 506
citokinl,240
interakcije varfarina, 322
triciklicni antidepresivi, 543, S44
NO,239
Antitromboti~ke supslance (Iekovi), vldet; Anti
lekovi u terapij t, videli Antiarilmijski lekovi
prostaglandini, 235
koagulansi; Antitrombocitni lekovi;
(llotiaritn'lici)
Antiko3gulansi,319-23
Fibdnoliza, lekovi koji potenciraju
Arsenski prepara!1 kod tripano2:omijaze, 684
za parenteralnu primenu
prvog reda (linUe, izbom), 649, 651
Artemeter, 676, 681
hemoprofilaksa,676-8
Antivirusne supstance (Iekovi), 659-64
Artesunat, 676, 681
hemioterapija, 676
buduei pravci razvoja, 664
Arteter, 681
701-3
Apomomn, 478
Askorbinska kiselina (vittnnin C)
receptori, antagonisti
k 77
Aspirin (acetilsalicilna kiselina), 104,245,250-1,
Antioksidansi, 493
cija na, 694
323-4,326
246,250
inhibitor!, 77
mehanizmi, 247
Antiprogestagcni,434
morfoloske promene, 75
nezeljeni,250-1
dejstvalefekti,528-34
patofizioloke implikacije, 77
leeenje infarkta miokarda, 324
mehanizmi, 528-30
toksicne rcakcije koje izazivaju, 725
"'. kiseline/acipimoksa, 312
definicija, 460
kalcijuma u crevima. 449
sa varfllrinom, 251, 322
526-7, 528-30
bolesti koje uticu on apsorpciju, 717, 7 I 8
raspodela u vodenim prostorima, 94
farmakokinetika,533
interakcije varfarina sa lekovima koji smanjuju
akuttla te~ka (astmalicni status), 342, 349
531-2
metode za u8poravanje apsorpeije, JO I
pblokatori (npr. propranolol) opasnosti, 175,347
Astrociti
gastrointestinalnog: sistema, 127, 367
11 srcu, videti Srce
Alellolol, 1'14
distribuciJa receplonJ, I()
gliltki miSi,;, 170
antiarilmijsko 174,276
AU10n:ccplori
pAdrenergicki receptor{, antagonisli, 163. 179
kowlIumll,27()
Avermcktini, 629
klinicka pl'il1l~na, 172, 179
prtlvencija, 307
vide!; takoi1l: Ivcnncktin
\I srcnnoj insufic(jenciji. 279
Ateroskleroza, 315
AZHtioprin, 258
interilkcije, 718
(l.toksini,26
Azidotil~idi!l, vicleti Zidovudll1
173-6, 180
Atorvastatin, 310
toksoplasmoza. 685
o:-adren gi~ki antagonisti i, SllpStanCC sa aktivnos6u
311
Azoli (uklj, itllidazole). 668~9
klinicka primena
Al0sib?.n, 443
amebijaza, 683
prekid tlZimanja alkohcla, 608
Atovakvoll
bakterijskc illfckcijc, 649
profilaksa\anginc pektons, 282
u CNSn, 485
trihomonijazR, 684
srl)anu insuficijencija, 279, 302
------- 487-8
u oku, 302
disnjni pntevi, 341
feohromocitom, 173
u mozgu, 200
dOllor;, 213
Bax,491
uloge/dejstv<J,272
orgunski nitrali, 213, 281
Bakterijc
511
toksicnost, 507,510
dejstvalefekti,
foooirane, kao mete (ciljna mesta), 627, 635-7
23 toksini, G'proteini t, 35
Aztreonam, 643
Bakteriofagi, 630-1
trovanje, 146,~7
Il,-Adrenergicki reccptor(i), 162, 163
mehanizam dejstva, 554
Augmeroscn, 709
u srcanoj inslIficijellciji, 279
farmakokinetika, 558
!ireoidna,424
\I astmi, 172, 345,,6, 348
355
le~enje, 228
11 hronicnqj opslruktiVllOj bol,esti pluca, 346
vldeli talcoae Acido-bazll. ravllo!eZa
bolesti
Hntagonisti, 163, 181
spariv8nje, nukleotidi, supstance koje uti;:!u, 625
anatomija, 123-6
agonisti (seleklivni), 170, 173
Bazni lekovi
podele, 123
distribucija, 163
slabo
nervni sistem
Baeitracin, mehanizam dejstvu, 624
Bazofili, 220, 221 765
antitela i, 22I
, Biofnrmaeeutici,750
Parkinsonova bolest. 500
histamin, 229
Bioloska iskoristljivost (bioraspoloZivost), 99
supresija luenja prolakliIta, 407, 408, 480
BcI-2
1.Judi,8H
pusenJ e i, 601
Bendroflu(meti)azid, 282
Jekov! za stabilizaciju raspolozenja, 548-9 556
u aslmi, 342
I1
Benzatropin, 500'
Bisakodil,376 medijatori ko]i uzrokuju
Benzerazid, 499
Bisfosfonati (bifosfonati), 451 adenozin, 195
fannakokinetika, 641
Bizmul helal, 372
PAF,237
dejstva!efekti,23
p-loktamaze, 631, 632, 636
holinetgiCkoj tmnsmisiji, 141
neteljeni, 52 1-2
mehanizam dejstva, 624
lekovi (uop~le) koji deluju na, 362-5
hemija, 517-18
struktnre, 640
ekskrocija preko, 111-17
zavisnost, 522
Blastocista, lekovi koji uticu nn formiranje, 731, 732
statost, efekti, 713-14
GABAi,471
Bleomicin(i), 703
lekovi koji utiOu, 362-5,721-2
farmakokinetika/metabolizam, 517
mehallizrun dejstva, 628, 703
organskih molekula, v/dell Organski lllolekuJi
perife,ni,518
Bolu grudima, sr6ani, videa Angina
funkcija, 252-62
antikonvulzivi, 519-20,554,555,558
anginozni, videti Angina pektoris
ACE inhibitori, 297,729
lolerancija, 522
leonja kontro1e u1aza (vratnica), 564-5
ciklosporin, 258, 729
Benzokain, 612
neuropatski, videti Neuropatski bol
NSAIL, 249-50, 728-9
fnrmakokinetika, 616
nikotinski ACh receptori i, 484
ksaniin, dejstva, 346
Benzokvimallid, 374
p09toperativni,581
Budesonid,412
Benzotiazepini, 282
Bolest (uop~te)
Bumetanid, 362
Bungarotoksin
Betametazone, 412
oralni antikoagulansi, promena dejstva pod uticajem,
P-bungarotoksin, 155
Bupivakain, 615
Betanidine, 178
Bolest motornog neurona, progresivna fonna, 493
Bezaftbrat, 311
Bolest spavanja, Africka, 684
Bel-bednost (Iekovalterapije)
bilijami spazam, 378
ustanovljavanjo, 725
Bupropion, 402, 541, 602-3
Bigeminija, 278
prilllcna, 561
Busulfan, 700
klini~ka primena
Bradikardija, 265
Butoksamin, 181
Bikarbonatni jon
inaktivacija, 238
u infiamaeiji, 238-9
c
efekti inhibitora ug1jene anhidraze (karboanhidraze),
u nocicepciji, 569
365
reeeptori, 239, 569
C3,220
ekskrecija, 113-14
Broj koji treba leciti (number needed 10 treat - NNTj, 90
CAO sekvenca, ponavljl'll1je, 501
spazam,378
Bromokriptin, 189
cAMP (ciklicni AMP), 36, 41
766 698,704
akromegalij a, 407
privikav!ll\iei,596-7
antagonist, 242
videti tokotie M()l.ak
tempija, 6R9_ 690
CD4,224
Cestode, vidl!li Pljosnali crvl (pantljicllrc)
Cita]opmm, 540, 544
HIV i, videli HI \I; HIY infekciia CORP (calcitonin gellG-relaled peptide - peptid veZ<111
Citobrom J>450-slstem, videt! 1'450 nlOllooksigcnazni
CDR,224
zapaljcnjc i, 564
u remodelovlUlju kosti, 446--8
klusiflkacije, 239--40
farmllkokinetika, 642
Ciklazocin, 574
11 virusnoj infekciji
reziS\Cllcija, 642
Ciklicni nuklco!idi, lekovi koji povceavaju koncen
inhibicija dejstva, 656
struklur~, 640
tracije, 294
osloblldanje, 656
Cefellll,373
inhibitori, 708
fannllkoterapija, 662
Cefoksitin,642
Ciklizin, 253, 373
Citoplazll1l1, bakterijska, 621
Cetoperazon, 642
Ciklofilin, 258
Citoprotektivne supstance (lekovi)
Cefotaksim, 642
Ciklofosfamid, 699-700
Cn" antagonisti kIlO, u ishemicllom tkivu, 283
Ceftizoksitn, 642
intemkc\ic, 254
SIU7J1ice ~e1l1ca, 372
Ccftl'iakson, 642
metabolizam, 699,700
videli ta/wt/l! Neuroprotektivl1o dejstvo
C(lfuroksim,642
neteljeni cfekti, Ill, 699
Citotoksi~nc reakoije preosetljivosti zilvisne od antitela
etanol, 603-4
Cikloliazid,470
definicija, 698
depresora, 604
Ciljana (site-directed) nmltigeneza
ll:talll'4 733-4
186, 188,481
tal1nakoklnelika, 370
Clostridium dijfict/e Ps()U(\omc01branozni kolitis, videO
a
nedostatak vitamins 11' etekti, 333
Clrkadijalni ritmovi, 485
Crveni obruc (sa aksonskim refleksom), 230
dijllgnoza, 418
videti takoae lshrana (dijeta); Hrana; Pothranjenost ndeljeni efekti, 507
Cvlakna
opMi principi, 7-21
hemUski aspekti/struktura, 542
antiemetici, 375
efekli tiazidnih diuretika u, 363
deksametazonom), 418
~-blokatori i, 175, 176-7
neuron!!,490-3
Dekstroarnfetamin, 587
tip 2, videtllnsul1nnezavisni d/abele,,' melli/us
735,736
Deluzije u shizofreniji, 525
Diamorfin (ctiacetllmorfin; heroin), 580, 58 J
u zapaljenju, 220-2
L ADH pod uticajem, 410
Diazepam, 471, 517
Deoksiko!'lon, 412
K + kanali i, 62
regulatori, 70-3
negativni, 72-3
pozitivni, 70-2
Depolarizacija, 55
na 5-HT receptore, 527, 592
Daidzin, 607
neuromi~icni blokatori koji izazivaju, videti
bemioterapija kancera, 707
Dilkarbazin, 701
. Depolari~utl blokatori
kao hlpnotik, 517
kaeija, 136-7
bipolama, videti Bipolarni afektivni poremecaj
kroz vodom ispunjene pore, 92
o-Amino-3-hidroksi-5-metil-Izoksazolski receptori,
endogeni, 535
u lipidima, 92, 92-4
Dantrolen
reaktivna, 535
dejstva, 278
rijanodinski receptori i, 54
ullipolama, 535
uklanjanje kalcijuma i, ~4
Dapson, 651-2
Depresija (sinapticka trallsmisija), dugotrajna, videti interakcije, sa smolarna koje vezuju zucne kiseline,
lepra, 651-2
Depresija koja se siri korteksom (cortical spreading farmakokinetika, 279
struktura, 680
Der/vati suifonilureje, 23, 389-90, 391
primene, 279
Dazoksiben, 327
na K+ kanale, 61, 389
Dihidroergotamin, 188, 189
Deca
fannakokinetika, 389
trimetoprimom, 622-3, 639
Defedpron, 333
receptori vezani za G-proreine, 38-9, 41
Dihidroksifenilsircelna kiselina, stvaranje, 476
Dillidropiridini, 23
Dizopiramid, 274, 275, 276
zav;sl1Ost od opioida i, 579
DihidrotestoslCron, 436
insillin I, 384
477
Dihloroizoprerllllin, 173
jedilljenja pJalinc, intcrakdjc, 700
genclski poli11lorfizam, 527
Dijareja, 376-7
strukturu, 625, 627
periferni, 47R
Diklofenak,245
sinteza/repHkacija, 625,.,7
kod silizofrenije, 526
, DiltillZem 627
Dopaminski J'ceeptori, agonisti (agonisti dopaminskil1
dejstva
antikancerski lekovi!supstllllCC (anlimetabnlltl)
receptora),479
antianginozna, 282
koji deluju na. 627, 698, 701-3
dejslva, 407
vazodilatatorno, 293
660-1,662-3
klinicke prilllene
Dimaplit, 230
kod DNA virusa, 655
kod akromegalije, 407
Dimetilfcnilpiperaz,in, 147
transkripcija, videli l'ranskripci.ia
Parkinsonova bolest, 500
Dinoproston, 442
videti takoae Geni; Mulageneza; Mutacije;
01,479
Dinorfm, 572
DNK tehnologija, 5
Dopaminski receptori, antagonisti (antagonisti
Diafljni putev!
DNK virusi, 654
D2,479
rezi!\lencija, 340
replikacija, 655