Bioloki terapijski postupci u psihijatriji

Doc.dr.sc. Oliver Koi

U bioloke terapijske postupke ubrajamo sve one kemijske i fizikalne postupke koji
neposredno djeluju na fiziologiju mozga. Ove postupke moemo podijeliti na
psihofarmakoloke-farmakoloke ( kemijske ) i nefarmakoloke ( fizikalne ) postupke.

Psihofarmakoloki postupci lijeenja

Psihofarmaci ili psihotropni lijekovi su lijekovi koji djeluju na psihike funkcije i

to prije svega na kognitivne funkcije ( miljenje, percepcija, panja, kratkorono i
dugorono pamenje ), emocije i ponaanje bolesnika.
Psihofarmakoloka era zapoela je 1952. god. kada su Deniker i Delay otkrili
antipsihotika svojstva klorpromazina. Supstitucijom etilenske skupine u molekuli
klorpromazina atomom sumpora nastaje molekula imipramina. vicarski psihijatar
Roland Kuhn je 1957. god. shvatio da imipramin ima jak antidepresivni uinak. Ova
otkria prvog pravog antipsihotika i antidepresiva omoguila su daljnja otkria novih
psihofarmaka jer se na osnovu pretpostavljenih mehanizma djelovanja istraivanje
moglo usmjeriti u eljenom pravcu.
Svjetska zdravstvena organizacija je 2004. godine napravila Anatomsko-
terapijsko-kemijski sustav lijekova ( ATK sustav lijekova ). Ova podjela koristi pet
razina razvrstavanja lijekova. Najvia razina podjele je prema 14 anatomskih
( organskih ) sustava na koje lijek djeluje. Psihofarmaci se nalaze u skupini N,
skupini lijekova koji djeluju na ivani sustav. Na slijedeoj razini ovi su lijekovi
razvrstani u skupine: anestetika, analgetika, antiepileptika, antiparkinsonika,
psiholeptika, psihoanaleptika i ostalih lijekova s djelovanjem na ivani sustav. Prve
dvije skupine: anestetici i analgetici, su od manjeg interesa za primjenu u psihijatriji
dok se neki antiepileptici esto primjenjuju kao afektivni stabilizatori, a pojedini
antiparkinsonici kao pomoni lijekovi za suzbijanje iatrogeno uvjetovanih
ekstrapiramidnih nuspojava. Najznaajniji lijekovi za psihijatriju razvrstani su u
skupinama psiholeptika i psihoanaleptika. Psiholeptici su lijekovi koji smanjuju
psihiki tonus, tj. reduciraju psihiku aktivnost dok su obrnuto, psihoanaleptici lijekovi
koji pojaavaju psihiki tonus tj. psihiku aktivnost. Iz didaktikih razloga uz
psiholeptike i psihoanaleptike ovdje navodimo i psihodisleptike. Psihodisleptici ili tvari
koje remete um su obino halucinogeni ili tvari koje kada se primjene mogu
oponaati ili izazivati psihotina stanja ( psihotomimetici i psihotogenici ) kao to su
npr. LSD, meskalin, psilocibin, ibogain, fenciklidin, ketamin. Znaajna je uloga ovih
tvari u razumijevanju patofiziologije psihotinih poremeaja. Uz psiholeptike i
psihoanaleptike danas su u psihijatriji vane i skupine lijekova za lijeenje ovisnosti i
tzv. skupina stabilizatora raspoloenja.

PSIHOLEPTICI
U psiholeptike ubrajamo: antipsihotike, anksiolitike te hipnotike i sedative.
Antipsihotici
Antipsihotici su lijekovi za lijeenje psihotinih poremeaja iji je glavni
predstavnik shizofrenija.
Povijesni naziv za ovu skupinu lijekova je i neuroleptici to je uzrokovano
struno-znanstvenom zabludom da je za njihov antipsihotiki uinak neophodan
neuroleptiki uinak tj. sedacija u kombinaciji s psihomotornim zakoenjem (gr.
neuron = ivac + lepsis = ukoiti). Slian naziv za ovu skupinu je i veliki
trankvilizatori koji se koristi u SAD.
Antipsihotike moemo podijeliti na vie naina, npr. kemijskoj skupini: alifatski
fenotijazini, piperazinski fenotijazini, piperidinski fenotijazini, tioksanten, derivati
dibenzometerotepina, butirofenon, derivati difenil-butil-piperidina i benzamida,
derivati indola, diazepini, oksazepini, tiazepini; podjela prema nainu unosa:
peroralno, parenteralno; podjela prema obliku pripravka: tablete, kapsule, brzo
raspadajue tablete, tablete i kapsule s produenim djelovanjem, intravenske i
intramuslularne injekcije s akutnim djelovanjem, injekcije s produenim i dugotrajnim
djelovanjem ( depo oblici ).
Najvanija je podjela prema mehanizmu djelovanja: antipsihotici prve
generacije i antipsihotici druge generacije, a neki autori izdvajaju parcijalne agoniste
dopaminskih receptora iji je predstavnik aripriprazol u treu generaciju antipsihotika.
Osnovni mehanizam djelovanja svih do sada poznatih antipsihotika je postsinaptika
blokada dopaminskih 2 receptora ( D2 ) u striatumu. Antipsihotici se razlikuju prema
potentnosti blokiranja D2 receptora te ih dijelimo na visoko i nisko potentne. Uz
blokadu dopaminskih D2 receptora terapijski je znaajna i sposobnost blokade
serotoninskih 5HT2 receptora.
Osim osnovnog djelovanja na dopaminske D2 receptore i serotoninske 5HT2
receptore veina antipsihotika djeluju i na mnoge druge receptore i
neurotransmisijske sustave kao to su npr. histaminski, kolinergiki, noradrenergiki,
muskarinski te ih ubrajamo u tzv. MARTA skupinu lijekova ( multi-acting receptor-
targeted antipsychotics ). Spektar djelovanja na receptorske sustave odreuje vrstu i
intenzitet nuspojava pojedinih antipsihotika.

Prva generacija antipsihotika

Prva generacija antipsihotika, koju nazivamo tipinim ili klasinim
antipsihoticima, prvenstveno djeluje na blokiranje D2 receptora. Njih odlikuje
uinkovito djelovanje na tzv. pozitivne simptome psihotinog poremeaja ( sumanute
ideje, halucinacije, bizarnosti u ponaanju i reakcijama ) i slian spektar nuspojava
od kojih su najznaajnije ekstrapiramidni sindromi ( tremor, akatizija, diskinezija,
distonija, tardivna diskinezija ), hiperprolaktinemija, maligni neuroleptiki sindrom,
antikolinergine nuspojave (kao suha usta, opstipacija, retencija urina, zamagljen vid).
Najznaajniji predstavnici ove skupine su: visoko potentni haloperidol, flufenazin i
niskopotentni klorpromazin, levomepromazin, promazin.

Druga generacija antipsihotika

 Druga generacija antipsihotika, koju jo nazivamo atipini ili novi antipsihotici
uz blokadu D2 receptora, ima i jako izraeno djelovanje na blokadu serotoninergikih
2 receptora ( 5HT2 ). Blokada 5HT2 receptora pokazala se znaajnom u lijeenju
negativnih ili deficitarnih simptoma ( nemotiviranost, nedostatak interesa, socijalno
povlaenje, afektivna zaravnjenost, akinezija ) i kognitivnih simptoma. U ovu skupinu
lijekova spadaju klozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin, sulpirid, sertindol,
ziprasidon, zotepin, amisulpirid, iloperidon, lurasidon, aripriprazol, asenapin, a u
tijeku su klinika istraivanja i mnogih drugih lijekova. Obiljeje ove skupine je
znaajno manja pojava ekstrapiramidnih simptoma i drugih tekih, ugroavajuih
nuspojava ali neki od predstavnika ove skupine imaju naglaeniju pojavu
metabolikog sindroma ( porast tjelesne teine, porast koncentracije glukoze u krvi,
hiperlipidemiju, hiperkolesterolemiju, pojaan rizik nastanka eerne bolesti ). Neki
predstavnici ove skupine produuju QTC interval te pojaavaju rizik nastanka sranih
aritmija, a neki predstavnici kao to je klozapin poveavaju rizik od nastanka
agranulocitoze. To rezultira potrebom redovitog praenja pojedinih rizinih imbenika
s ciljem blagovremene intervencije.

Anksiolitici, hipnotici i sedativi

Ove tri skupine lijekova navedene su zajedno jer mnogi od anksiolitika, iako im to
nije primarno djelovanje, u viim dozama djeluju kao sedativi i hipnotici.

Prvi sintetizirani anksiolitik sa sedativnim i hipnotikim djelovanjem je barbital

( Veronal ), lijek iz skupine barbiturata. Lijek su 1903. proizveli njemaki znanstvenici
Emil Fischer i Joseph von Mering suradnici Adolfa von Baeyera koji je jo 1864.
sintetizirao barbituratnu kiselinu ( nema djelovanje na CNS ). Nakon barbitala
proizvedeno je preko 1500 razliitih barbiturata. Barbiturati su se iroko primjenjivali
u lijeenju anksioznih poremeaja sve do 1950. godine kada se zbog izazivanja
fizike i psihike ovisnosti i toksinosti zamjenjuju drugim anksiolticima ( opasnost od
predoziranja sa smrtnim ishodima, koritenje u svrhu izvrenja suicida ). Danas se
primjenjuju kao anktikonvulzivi u lijeenju epilepsije i u anesteziji kao anestetici te
sporadino u kirurgiji kao analgetici. 1950. godine ameriki znanstvenici Bernard
John Ludwig i Frank Milan Berger su sintentizirali meprombamat ( derivat
karbamine kiseline ) koji je trebao uspjeno zamijeniti primjenu barbiturata ali se s
vremenom pokazalo da takoer izaziva jaku fiziku i psihiku ovisnost i da je
sedativni uinak jai od anksiolitikog. Danas se uglavnom primjenjuje u lijeenju
apstinencijskih kriza kod alkoholiara te lijeenju delirantnih stanja. Krajem
pedesetih godina dvadesetog stoljea otkriveni su benzodiazepini i to prvo
klordiazepoksid ( Librium ), a nekoliko godina nakon toga ( 1963. godine ) i diazepam
( Valium ) .

Benzodiazepini
Benzodiazepini su prvi pravi anksiolitici koji su lijeili anksioznost bez
izazivanja prekomjerne sedacije i slabosti. Zbog svoje dobre podnoljivosti, malog
broja nuspojava, brzine djelovanja i uinkovitosti oni su danas lijekovi izbora za
lijeenje anksioznosti i nesanice. Danas postoji vie od 40 razliitih benzodiazepina
koji su svrstani u tri kemijske grupe: osnovni 1,4-benzodiazepini ili
pam benzodiazepini ( npr. klorazepam, temazepam, bromazepam, nitrazepam,
lorazepam, oksazepam, diazepam, flurazepam, flunitrazepam, halazepam,
pinazepam, prazepam, tetrazepam ), 1,4-triazolo-benzodiazepini ili
lam benzodiazepini (npr. alprazolam, triazolam, trazolam, midazolam, etizolam,
ketazolam, loprazolam ) i 1,5-benzodiazepini ili zam benzodiazepini ( npr.
clobazam ).
Farmakoloko djelovanje benzodiazepina je vrlo slino. Benzodiazepini dijele
nekoliko naina djelovanja: sedativno, anksiolitiko, hipnotiko, miorelaksantno i
antikonvulzivno. Benzodiazepini, uostalom kao i barbiturati i meprobamat svoje
djelovanje ostvaruju putem agonistikog djelovanja na GABA receptore to rezultira
otvaranjem kloridnog kanala GABA receptora, ulaskom iona klora u stanicu te
hiperpolarizacijom stanine membrane ( hiperpolarizacija-inhibicija ).
Benzodiazepini se razlikuju prema poluvremenu ivota, topljivosti u mastima,
postojanju aktivnih metabolita, jaini hipnotikog, antikonvulzivnog i miorelaksantnog
efekta, afinitetu vezivanja za GABA receptore, a to ima znaaja u klinikoj praksi.
Topljivost u mastima ( lipofilnost ) omoguuje bri uinak zbog breg prolaska
krvno-modane barijere ali i krae djelovanje ( redistribucija u masno tkivo i pad
koncentracije ). Meu najlipofilnijim benzodiazepinima je diazepam te ga rabimo u
situacijama kada trebamo brz uinak ( napadi panike, epileptiki napadi, napadi
agresivnosti ). Na drugom kraju spektra lipofilnosti je lorazepam te ga rabimo u
situacijama kada trebamo sporiji i dui uinak ( kontinuirana anksioznost, opi
anksiozni poremeaj ). Lipofilnost nam je znaajna osobina i kada koristimo
benzodiazepine kao hipnotike. Kod bolesnika koji imaju tekoe usnivanja rabimo
benzodiazepine s brzim poetkom djelovanja i kratkim uinkom, kod bolesnika koji
imaju tekoe prosnivanja rabimo benzodiazepine srednje duga djelovanja, a kod
bolesnika s tekoama preuranjenog buenja benzodiazepine dugog djelovanja.
Pri dugotrajnoj, redovitoj uporabi benzodiazepina s vremenom dolazi do
razvoja tolerancije na anksiolitiko i hipnotiko djelovanje kao i razvoja ovisnosti,
zbog ega njihova uporaba ne smije biti redovita i ne bi smjela trajati due od 4
tjedna u kontinuitetu. U negativnosti primjene ubrajamo i paradoksalni uinak u
nekim, dodue rijetkim sluajevima ( pojaana anksioznost, uzbuenje, iritabilnost,
agresivno ponaanje ).
Zbog svog uinka, niske cijene i dostupnosti ovo je skupina lijekova koja se
esto zlouporabljuje u ovisnikim krugovima.

Nebenzodiazepinski agonisti benzodiazepinskih receptora ( lijekovi

srodni benzodiazepinima )
1998. u terapiju lijeenja poremeaja spavanja uvedena je nova klasa lijekova,
derivata imidazopiridina tzv. Z lijekovi ( zopiklon, zolpidem, zalepion ). Ovi lijekovi
se veu selektivno za benzodiazepinsko mjesto na GABA receptoru zbog ega im je
primarno djelovanje hipnotiko djelovanje ( nemaju antikonvulzivni i miorelaksantni
uinak ). Prednost ovih lijekova je selektivnost djelovanja, brzina djelovanja i kratak
poluivot. Nedostaci je to su kao i benzodiazepini podesni za zlouporabu i to mogu
dovesti do razvoja tolerancije ili ovisnosti.

Buspiron
Buspiron, derivat azapirona, je noviji anksiolitik kemijski razliit od
benzodiazepina i s razliitim mehanizmom djelovanja. Buspiron djeluje kao agonist
serotoninskih 5-HT1A receptora i kao antagonist dopamina. Zbog toga je njegovo
djelovanje sporije, treba i nekoliko tjedana da postigne terapijski uinak ali zbog toga
ima manji potencijal za razvoj tolerancije i ovisnosti u odnosu na benzodiazepine.

Melatonin i agonisti melatoninskih receptora

Melatonin je hormon pinealne lijezde. Znaajan je u odravanju ciklusa
budnost-san. Starenjem dolazi do smanjivanja luenja melatonina to rezultira
razvojem smetnji spavanja. Danas je na tritu preparat melatonina s produljenim
djelovanjem koji oponaa fizioloko luenje melatonina kao i tri agonista
melatoninskih receptora: ramelteon, tasimelteon i agomelatin. Zbog izvrsne
podnoljivosti preporuuje se u lijeenju nesanica kod starijih osoba, nesanica
uvjetovanih naglim promjenama vremenske zone ( jet-lag ) ili cirkadiurnom
desinhronizacijom uvjetovanom smjenskim radom ( rad u nonoj smjeni ).

Ostali anksiolitici, sedativi i hipnotici

Kroz povijest primjenjivana sredstva za lijeenje anksioznosti, nemira ili
nesanice kao to su bromidi, opijati, alkohol, kloral hidrat, kloroform, eter danas su
naputeni ili zabranjeni za uporabu, a zbog puno vee opasnosti za zdravlje nego
koristi. Kod rezistentnih sluajeva anksioznosti i paninih poremeaja kao dodatak
benzodiazepinima dobro su se pokazali beta adrenergiki blokatori. Povremeno su u
uporabi i pojedini antihistaminici, antipsihotici, antidepresivi sa anksiolitikim
uinkom, omega 3 masne kiseline, biljni lijekovi s anksiolitikim uinkom kao to su:
gospina trava, valerijana, ginkgo.

PSIHOANALEPTICI
U psihoanaleptike ubrajamo: antidepresive, psihostimulanse, nootropike,
lijekove za lijeenje ADHD, lijekove za lijeenje demencije i ostale lijekove.

Antidepresivi

Antidepresivi su lijekovi za lijeenje depresivnih simptoma u depresivnom

poremeaju, distimiji, ciklotimiji, depresivnoj fazi bipolarnog poremeaja ali i za
lijeenje drugih poremeaja kao to su posttraumatski stresni poremeaj, anksiozni
poremeaji, opsesivno kompulzivni poremeaj, fobije, predmenstrualni disforini
poremeaj, neuropatski bolni sindromi, migrena, nono mokrenje, hiperkinetski
poremeaj, shizoafektivni poremeaj, kronini psihoorganski sindrom, granini
poremeaj linosti.
Prvi registrirani antidepresiv je bio iproniazid. Iproniazid je primarno sluio kao
tuberkulostatik. 1952. godine francuski lijenici su primijetili da su pacijenti koji boluju
od tuberkuloze i koji su lijeeni ovim lijekom neprimjereno sretni. Ovom zapaanju
su prethodila zapaanja promjene raspoloenja pri primjeni drugog tuberkulostatika,
izoniazida. 1958. godine iproniazid je odobren za lijeenje depresivnog poremeaja
ali je ve 1961. godine povuen iz uporabe zbog hepatotoksinosti. Ipak ovo je
otkrie dovelo do razvoja drugih manje toksinih ireverzibilnih inhibitora
monoaminooksidaze: izokarboksazida, fenelzina i tranilcipromina. Slijedee znaajno
otkrie koje dovelo do otkria itave nove skupine antidepresiva, triciklikih
antidepresiva, koji su bili vodea skupina antidepresivnih lijekova do osamdesetih
godina dvadesetog stoljea, je otkrie imipramina 1957. godine. Roland Kuhn koji je
radio u Bazelu za farmaceutsku firmu Geigy, dobio je na ispitivanje molekulu,
kemijski slinu antipsihotiku klorpromazinu. Primijetio je jako antidepresivno
djelovanje imipramina koje je nakon toga potvreno i u klinikoj praksi.

Antidepresivi su skupina kemijski heterogenih lijekova sa razliitim terapijskim

mehanizmima djelovanja. Antidepresive moemo podijeliti na vie naina: povijesno-
generacijski ( prva, druga, trea generacija ), kemijskoj strukturi ( monocikliki,
bicikliki, tricikliki, tetracikliki ), klinikom djelovanju (amitriptilinski tip - sedativni,
imipraminski tip -umjereno stimulativni, dezipraminski tip stimulativni ), prema
mehanizmu djelovanja. Najvanija je podjela prema mehanizmu djelovanja.

Prema mehanizmu djelovanja antidepresivi se dijele u slijedee skupine:

1. Neselektivni inhibitori ponovne pohrane monoamina: u ovu skupinu spadaju

tricikliki antidepresivi ( TCA ) predstavnici: amitriptilin, klomipramin,
imipramin, dezipramin i tetracikliki antidepresiv maprotilin. Ovi lijekovi su
lijekovi prve generacije antidepresiva. Osim to djeluju na serotonin i
noradrenalin, oni neselektivno djeluju i na druge receptorske sustave
( antihistaminski i antimuskarinski uinak, blokatori natrijevih kanala, blokatori
adrenergikih 1 receptora ) zbog ega generalno reeno izazivaju dosta
nuspojava u odnosu na novije antidepresive.
2. MAOI - Neselektivni inhibitori monoaminooksidaze ( ireverzibilni ): predstavnici:
izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin. Ova skupina antidepresiva takoer
spada u prvu generaciju antidepresiva. MAOI takoer djeluju neselektivno i
njihova uporaba povezana je s izazivanjem veeg broja nuspojava. Takoer
nisu podesni za lijeenje u kombinaciji s drugim klasama antidepresiva, a
zahtijevaju i restrikcije u prehrani ( hrana bogata tiraminom - fermentirani sirevi,
ostali fermentirani proizvodi, kobasice, okolada, crveno vino, avokado, pivo,
kvasac, ribizle.
3. RIMA Reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze ili Inhibitori
monoaminooksidaze tipa A predstavnik: moklobemid.. Nova generacija
selektivnih i reverzibilnih inhibitora monoaminooksidaze s manjim brojem
nuspojava. Ne zahtijevaju restrikcije u prehrani. Nedostatak je to se ne mogu
kombinirati s drugim klasama antidepresiva.
4. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ( SIPPS ili eng. SSRI )
predstavnici: citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin,
sertralin. U dananje vrijeme najkoritenija skupina lijekova. Krasi ih dobra
podnoljivost, uinkovitost i mogu se kombinirati s drugim klasama
antidepresiva. S druge strane ovo je i najkritiziranija skupina lijekova zbog
dojma u javnosti da se prekomjerno uporabljuju.
5. Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina ( SIPPN ili eng. NARI )
predstavnik: reboksetin. Kao i SIPPS krasi ih dobra podnoljivost, uinkovitost
i mogunost kombiniranja s drugim antidepresivima.
6. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina ( IPPSN ili SNRI )
predstavnici: duloksetin, venlafaksin, milnacipram. Ova skupina lijekova je
jedna od najnovijih skupina antidepresiva. Njihov mehanizam djelovanja je u
skladu s monoaminskom teorijom nastanka depresije tj. teorijom o relativnom
ili apsolutnom manjku serotonina, noradrenalina i dopamina u depresivnih
bolesnika. Njihovo djelovanje je dvostruko kroz inhibiciju serotoninskog i
noradrenalinskog transportera ( duloksetin ) ili trostruko kroz dodatno
blokiranje i dopaminskog transportera ( velafaksin ). Neki autori navod da se
ovdje ne radi samo o dvo ili trostrukom djelovanju ve o sinergistikom uinku
tj. da je ukupna uinkovitost vea od zbroja pojedinanog uinka.
7. Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina ( IPPND ili eng. NDRI )
predstavnik: bupropion. Njihovo djelovanje je takoer u skladu s
monoaminskom teorijom. U ovom sluaju djelovanje je usmjereno ka
podizanju koncentracija serotonina i dopamina u sinapsi.
8. Noradrenergiki i specifini serotonergiki antidepresivi ( NaSSA )
predstavnik: mirtazapin. Ovi lijekovi djeluju kao antagonisti ( blokatori )
serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergikih 2 receptora. Zbog svog
mehanizma djelovanja imaju sedativan i hipnotiki uinak zbog ega se
ordiniraju u veernjoj terapiji, a u praksi se esto kombiniraju s drugim
antidepresivima ( SIPPS ).
9. Modulatori ( pojaivai ) ponovne pohrane serotonina predstavnik tianeptin.
Na prvi pogled paradoksalno djelovanje ( smanjena dostupnost serotonina u
sinapsi )pokazalo je antidepresivni uinak. Istraivanja ovog lijeka uz
antidepresivni uinak, naglasak stavljaju i na prokognitivno
( neuroprotektivno ) djelovanje.
10. Agonisti melatoninskih receptora i antagonisti 5-HT2C receptora predstavnik:
agomelatin. Najnovija klasa antidepresiva koja kombinira serotoninski i uinak
na melatoninske receptore to uz klasini antidepresivni uinak djeluje i na
regulaciju cirkadiurnog ritma budnost spavanje.
11. Ostali antidepresivi Gospina trava se u narodnoj medicini stoljeima
primjenjuje u lijeenju depresivnog poremeaja. Danas se primjenjuju
industrijski, farmaceutski pripravci. Antipsihotik kvetiapin je takoer registriran
za lijeenje depresivnih poremeaja. Kao dodatna sredstva u lijeenju koriste
se omega masne kiseline, folna kiselina, spolni hormoni ( kod ena ) i hormoni
titnjae.
Psihostimulansi
Psihostimulansi su lijekovi koji podiu budnost, energiju i raspoloenje,
poveavaju motivaciju, uklanjaju osjeaj umora i pospanosti. Nazivamo ih i
simpatomimeticima jer oponaaju djelovanje biogenih amina. Najznaajniji
predstavnici ove skupine lijekova su: dekstroamfetamin, kombinacija
dekstroamfetamina i amfetamina, metilfenidat, deksmetilfenidat, modafinil, pemolin.
Ovi lijekovi za sada nisu registrirani u hrvatskoj. Oni se koriste u lijeenju
hiperkinetskog sindroma s poremeajem panje, narkolepsije i pojedinih sluajeva
depresivnog poremeaja te kod lijeenja pretilosti jer smanjuju osjeaj gladi. Pemolin
u rijetkim sluajevima moe izazvati teku hepatotoksinost zbog ega je lijek
drugog izbora.

Nootropici
Nootropici su klasa lijekova metabolikih moderatora sredinjeg ivanog
sustava koja uz poveavanje psihofizike aktivnosti dovodi i do poboljanja
kognitivnih funkcija. Nepoznat nam je mehanizam djelovanja, a takoer je jo uvijek
malo istraivanja koja bi potvrdila njihovu uinkovitost. Predstavnik ove skupine
lijekova je piracetam. Pretpostavlja se da piracetam djeluje preko agonistikog
djelovanja na muskarinske ( acetilkolinergike ) receptore to je vano u procesu
pamenja te preko djelovanja na glutamatne AMPA i NMDA receptore pojaavajui
ekscitacijski neurotransmisijski sustav.

Lijekovi protiv demencije ( antidementici )

U modernom svijetu nagli je porast incidencije i prevalencije dementnih
poremeaja to rezultira potrebom za to brim pronalaskom lijekova koji bi mogli
prevenirati, lijeiti ili barem ublaiti progrediranje oteenja mozga povezanih s ovom
vrstom poremeaja. Postoji vie skupina lijekova razliite kemijske grae i
mehanizama djelovanja ali konani cilj svih ovih lijekova je isti: podizanje aktivnosti
acetilkolinergikog neurotransmisijkog sustava. Danas se kao antidementici koriste ili
su u fazi istraivanja inhibitori acetilkolinesteraze, enzima koji razlae acetilkolin
( donepezil, tacrin, edrofonium, rivastigmin, galantamin, ladostigil ), antagonisti
glutamatnih NMDA receptora ( memantin ), antagonisti alfa 1A adrenergikih
receptora ( nicerogolin ), antagonisti serotoninskih 5HT1A receptora ( lecozotan ),
antagonisti serotoninskih 5HT6 receptora ( Lu AE58054 ), ireverzibilni inhibitori
monoaminooksidaze B ( mofegilin, selegilin ) kao i biljni preparati ( ginkgo ).

Stabilizatori raspoloenja

Stabilizatori raspoloenja nije slubena skupina lijekova. Prema klinikim iskustvima

djelovanja pojedinih lijekova u ovu skupinu ubrajamo lijekove koji uspjeno lijee i
depresivnu i maninu fazu bipolarnog afektivnog poremeaja, koji su uspjeni u
terapiji odravanja i koji ne dovode do prebacivanja faza bipolarnog afektivnog
poremeaja. Ovim kriterijima jedino udovoljava litij i u odreenoj mjeri antipsihotici
nove generacije olanzapin i kvetiapin ali unato tome u ovu grupu se ubrajaju i
antiepileptici valproat, karbamazepin, lamotrigin. U zadnje vrijeme poeli su se
koristiti i drugi antiepileptici ( gabapentin, topiramat).

Lijekovi za lijeenje ovisnosti

U ovu skupinu lijekova ubrajamo lijekove koji se koriste u lijeenju ovisnosti o
nikotinu ( nikotin, vareniklin ), ovisnosti o alkoholu ( disulfiram, naltrekson ), ovisnosti
o opijatima ( naltrekson, metadon, buprenorfin, buprenorfin+nalokson ). Ova klasa
lijekova djeluje na nain ili da zamjenjuje primarno sredstvo ovisnosti ( nikotin,
metadon ) ili izaziva averzivne reakcije ( disulfiram ) ili sprjeava tetne posljedice
uporabe ( naltrekson, nalokson ) ili smanjuju udnju i pojavu apstinencijskih smetnji
( vareniklin, buprenorfin, buprenorfin+nalokson ).

Nefarmakoloki postupci lijeenja

Nefarmakoloke postupke lijeenja moemo podijeliti na neinvazivne i
invazivne postupke, konvulzivne, stimulativne i ostale nefarmakloke postupke.

Neinvazivni postupci

Konvulzivni postupci
Jo poetkom 16. stoljea, a na osnovu zapaanja smanjene incidencije i
prevalencije psihotinih poremeaja kod bolesnika koji boluju od epilepsije, vicarski
lijenik Paracelsus je koristio kamfor ( per os ) s ciljem izazivanja konvulzija i lijeenja
tekih psihikih poremeaja. Moderno doba primjene konvulzivne terapije zapoinje
1934. godine kada je Ladislaus Meduna primijenio kamfor intravenski u lijeenju
katatonog, shizofrenog bolesnika. Ubrzo je kamfor zamijenjen sa kardiazolom
( pentilenetetrazolom ). Uz terapiju izazivanja konvulzija kardiazolom izmeu
tridesetih pa sve do ezdesetih godina dvadesetog stoljea bila je popularna i
terapija induciranih koma: inzulin koma terapija, atropin koma terapija. Cilj koma
terapija je bio izazivanje komatoznih ili subkomatoznih stanja u trajanju nekoliko sati.
1938. godine talijanski psihijatri Lucio Cerletti i Ugo Bini prvi primjenjuju elektrinom
strujom izazvanu konvulziju. Iako je jo 1960. godine dokazano da je konvulzija
lijeidbeni imbenik u ovom postupku ( istovremena primjena antikonvulziva lidokaina
smanjila je terapijski uinak ) jo i danas postoje tendencije, a zbog svih negativnosti
i zlouporabe ove terapije kroz povijest, da se ova terapija naziva elektrostimulativnom
umjesto elektrokonvulzivnom terapijom.

Danas se primjenjuju dvije konvulzivne metode. elektrokonvulzivna terapija i

magnetska konvulzivna terapija

Elektokonvulzivna terapija ( EKT )

 Elektrokonvulzivna terapija se prvenstveno primjenjuje u lijeenju tekih
depresivnih poremeaja nakon neuspjelog psihofarmakolokog i psihoterapijskog
lijeenja ali se moe primjenjivati i u ostalim tekim poremeajima: bipolarni afektivni
poremeaj, shizofrenija, shizoafektivni poremeaj. Pod tekim sluajevima
podrazumijevamo sluajeve kod kojih postoji visoki rizik izvrenja suicida, ubrzano
tjelesno propadanje ili teko ugroavanje tjelesnog zdravlja zbog neuzimanja hrane i
tekuine, katatoniju, prisustvo tekih po pacijenta nepodnoljivih psihotinih
simptoma ( halucinacije, sumanutosti ). U Hrvatskoj je pitanje primjene EKT rijeeno
u Zakonu o osobama s duevnim smetnjama. U lanku 15. zakona uz ostale
odredbe navedeno je da se EKT terapija provodi na temelju pisanog pristanka osobe
s duevnim smetnjama ili ako ga ona nije sposobna dati, na temelju pisanog
pristanka skrbnika, uz pozitivno miljenje drugog psihijatra o potrebi i posljedicama
primjene takvoga lijenikog postupka, a nakon to su prethodno iscrpljene sve
ostale metode lijeenja i ako se ne oekuje da bi primjena navedenih metoda mogla
imati tetne popratne posljedice. Sam zakon ne definira tehniku provoenja EKT iako
bi bilo poeljno da se taksativno navede zabrana izvoenja EKT bez ope anestezije
( tzv. nativna EKT ). Danas se nativna EKT ne primjenjuje, a naalost kroz povijest
zbog svoje neetinosti i zlouporabe dovela je u pitanje i samu metodu lijeenja.
Prije primjene EKT uz laboratorijske nalaze ( KKS, GUK, elektroliti,
hepatogram, kreatinin, urea, mokrana kiselina ) uini se EKG, kardioloki pregled i
pregled anesteziologa koji i izdaje dozvolu za provoenje ope anestezije. Prethodna
psihofarmakoloka terapija se obino izostavlja veer prije aplikacije EKT. EKT se
obino izvodi ujutro iz razloga to pacijenti moraju biti natate ( barem 8 sati prije
terapije ). Terapija se izvodi u odgovarajuem prostoru, pacijent je u leeem
poloaju. Nakon anestezioloke premedikacije ( atropin, miorelaksans ) i uvoenja u
opu anesteziju primjenjuje se terapija posebnim aparatom elektrokonvulzatorom.
Dvije elektrode elektrokonvulzatora postavljaju se bifrontotemporalno. Primjenjuje se
struja jaine raspona 200 do 1600 mA, napona 70 do 130 V u trajanju od 0,2 do 8
sekundi. Terapija se primjenjuje dva puta tjedno ( u nekim zemljama 3 puta tjedno ) u
pravilnim razmacima sveukupno 6 - 8 do 12 aplikacija. Jakost struje, trajanje u
sekundama se titrira prema jaini i trajanju konvulzivnog odgovara ( poeljno trajanje
konvulzije izmeu 15 i 30 sekundi ).
EKT je bezbolna. Kada se pravilno primjenjuje rizici su ispod ili barem razine
rizika psihofarmakoloke terapije. Uspjenost se procjenjuje i do 80% sluajeva.
Osnovna komplikacija je prolazna retrogradna amnezija koja traje nekoliko
dana do nekoliko mjeseci. U svijetu je najvea zabrinutost oko primjene EKT vezana
za mogua organska oteenja mozga, a zbog ega je u veini drava uporaba
ograniena na teke sluajeve kod kojih su prethodno iscrpljene psihofarmakoloke i
psihoterapijske metode lijeenja.
Sam mehanizam terapijskog djelovanja EKT je nepoznat. Najnovija
istraivanja iz 2010. i 2012. godine ( Sheline, 2010.; Perrin, 2012. ) navode
djelovanje na dorzomedijalni prefrontalni korteks, mjesto konvergencije funkcija
panje, pamenja i emocija gdje EKT prekida preveliku aktivnost neuronskih mrea.
Magnetska ( magnetna ) konvulzivna terapija

Ova metoda je jo uvijek u razvoju ali poetna istraivanja na depresivnim

bolesnicima potvruju uinkovitost. Ona kombinira tehniku izvoenja EKT ( opa
anestezija, miorelaksant, broj i frekvencija aplikacija ) i repetitivne transkranijalne
magnetske stimulacije (rTMS) tj. primjene magnetskog impulsa na tono ciljano, ue
podruje kore mozga ali za razliku od rTMS ovdje je magnetski impuls vie
frekvencije i cilj nije stimulacija ve konvulzija. Sama metoda izaziva manje oteenja
memorije u odnosu na EKT.

Nekonvulzivni postupci

Transkranijalna direktna strujna stimulacija ( tDCS )

Transkranijalna direktna strujna stimulacija ( tDCS ) je metoda stimulacije

eljenih regija mozga slabim, konstantnim strujama, preko koe, uz pomo malih
pulsnih elektroda. Terapija se prvotno koristila kod pacijenata nakon
cerebrovaskularnog inzulta, a s ciljem poboljanja kognitivnih funkcija. Kako se
metoda pokazala uspjenom poela se koristiti i u lijeenju depresivnih bolesnika,
fibromialgije

Transkranijalna magnetska stimulacija (TMS)

TMS je metoda koja je zaivjela u praksi. Primjenjuje se u lijeenju na

psihofarmake rezistentne depresije. Prednosti u odnosu na EKT i MST su to se
metoda ne izvodi u opoj anesteziji. Primjenjuju se snani kratki elektromagnetski
impulsi koji mijenjaju aktivnost mozga. TMS zavojnica se postavi blizu glave i kroz
nju se alju kratki strujni impulsi, koji u prostoru oko zavojnice stvore snano
vremenski promjenljivo magnetsko polje koje prodire kroz kou i lubanju. Promjenjivo
magnetsko polje inducira elektrino polje u promjeru nekoliko centimetara vanjske
kore mozga to izaziva depolarizaciju ili hiperpolarizaciju staninih membrana
neurona koji se nalaze unutar stimuliranog podruja. US Food and Drug
Administration ( FDA ) je odobrila ovu terapiju za primjenu kod depresivnih bolesnika.
Terapija se aplicira pet puta tjedno u trajanju od jednog sata, a sveukupno lijeenje
traje 3 do 5 tjedana.

Repetitivna transkranijalna magnetska stimulacija (rTMS)

 Od 2008. godine FDA je odobrio ovu metodu za lijeenje depresivnih
bolesnika kod kojih postoji neuspjeh u lijeenju barem jednom klasom antidepresiva.
Pulsirajue magnetsko polje, vea frekvencija, specifini oblik zavojnice omoguuje
prodiranje nekoliko centimetara dublje u modano tkivo u odnosu na TMS te
djelovanja na manja, specifina podruja mozga ( selektivno djelovanje ).

Duboka transkranijalna magnetska stimulacija mozga( dTMS )

Duboka transkranijalna magnetska stimulacija mozga je najnovija metoda

magnetske stimulacije koja eka odobrenje FDA za primjenu u lijeenju depresije.
Specifina konstrukcija u kojoj se za razliku od drugih aparata za magnetsku
stimulaciju koristi vie magnetskih zavojnica u obliku kacige omoguuje prodiranje
magnetskih valova u duboke modane strukture i selektivnost djelovanja na mala,
odabrana podruja.

Invazivne ( kirurke ) metode

Danas se u psihijatriji uporabljuju dvije kirurke metode stimulacije: stimulacija ivca

vagusa ( eng. VNS ) i duboka stimulacija mozga ( eng. DBS ).

Stimulacija ivca vagusa ( eng. VNS )

Stimulacija ivca vagusa ( eng. VNS ) je kirurka, invazivna metoda kojom se

slabom, pulsirajuom strujom stimulira aferentni lijevi nervus vagus u podruju vrata.
FDA ( Food and Drug Administration ) je 2005. godine odobrila ovu metodu za
lijeenje depresije u sluajevima kada bolest traje due od dvije godine i kada se radi
o tekom ili povratnom depresivnom poremeaju, gdje nije uspjela terapija nakon
lijeenja s barem etiri razliita psihofarmakoloka lijeenja ( od 1997. metoda je
odobrena za lijeenje epilepsije ).
VNS je neurostimulirajua, neurokibernetska proteza, slina pace maker-u,
sastavljena od dva djela. Prvi dio je pulsni, programibilni generator koji se kirurki
ugrauje ispod koe u subklavikularni dep. Uloga generatora je stvaranje elektrinih
signala stalne jakosti. Ovaj signal se kontaktnim elektrodama koje su takoer kirurki
implantirane ispod koe i spojene s vagusom prenosi na n. vagus. Uz ova dva djela
postoji i vanjski dio ureaja pomou kojeg se moe odrediti snaga i frekvencija
elektrinih impulsa. Vijek trajanja baterije generatora je oko 7 godina i tada je
potrebna zamjena.
Trenutno je u procesu odobravanja i neinvazivna verzija ove metode tzv.
Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (t-VNS) gdje se elektrode i generator
postavljaju izvana, bez kirurke intervencije. Elektrode se postavljaju na ogranke v.
vagusa u uki bolesnika.

Duboka stimulacija mozga ( DBS )

Duboka stimulacija mozga ( DBS ) je invazivna, kirurka metoda koja se

primarno koristila u lijeenju Parkinsonove bolesti. Danas se primjenjuje u lijeenju
tekih depresivnih i opsesivno-kompulzivnih poremeaja.
Kirurki ( stereotaksino ) se u eljenu duboku strukturu mozga unilateralno ili
bilateralno postavljaju elektrode ( prednji krak kapsule interne, subkalozno podruje,
nucleus accumbens ). Elektrode su povezane s generatorom ili generatorima
slinim generatoru za stimulaciju nervusa vagusa koji se takoer trajno postavlja
ispod koe u subklavikularni dep.

Ostali metode lijeenja

U ove metode se uz kronoterapijske metode ubrajaju razliite metode narodne

i alternativne medicine: lijeenje biljkama, hidroterapija ( Kneippova terapija ),
tradicionalna kineska medicina ( akupunktura, qigong ), masae i aromaterapije. U
slubenoj medicini ove su metode od manjeg znaaja u odnosu na kronoterapijske
metode.

Kronoterapijske metode lijeenja

Kronoterapijske metode lijeenja su metode kojima je primarni cilj vraanje

prirodnih tjelesnih ritmova. U psihijatriji za razvoj poremeaja su poremeaji ritmova
budnost-spavanje, sezonske izloenosti sunevom svjetlu, ritmovi luenja hormona.

U kronobioloke metode u irem smislu ubrajamo i neke psihofarmakoloke

metode kao npr.: supstitucijske pridodavanje tvari koja oponaa prirodni ritam
( melatonin ) i aditivne pridodavanje hipnotika s ciljem poticanja sna.
U uem smislu ovdje se radi o nefarmakolokim metodama meu kojima su
najvanije terapija svjetlom, terapija deprivacijom ( uskraivanjem sna ) sna, terapija
postupnog pomicanja faze budnosti-spavanja, utrostruena kronoterapija ( triple
chronotherapy ).

Terapija svjetlom je terapija izbora u poremeaju koji zovemo sezonska

depresija ili sezonski afektivni poremeaj. Indikacije se pokuavaju proiriti i ostale
oblike depresivnog poremeaja, postpartalnu depresiju, predmenstrualni disforini
sindrom ( disforini poremeaj kasne luteinske faze ) cirkadiurne poremeaje ritma
budnosti spavanje ( jet lag, smjenski rad, demencije ), bulimiju.
Znanstvena primjena terapije svjetlom zapoela je nakon otkria Lewy-a i suradnika
1980. godine da svjetlo blokira luenje hormona melatonina.
Vani parametri tijekom provoenja terapije svjetlom su intenzitet svjetla,
vrijeme trajanja izlaganja svjetlu, i doba dana kada se terapija primjenjuje. U terapiji
svjetlom bitna je jakost svjetla koja dolazi do iju pacijenta ( minimalno 2500 lux-a u
razini oiju ). Danas se terapija provodi fluorescentnim lampama jakosti izmeu 2500
i 10000 lux-a. Najbolji rezultati su se pokazali nakon primjene terapije u jutarnjim
satima.
Svjetlo fluorescentne lampe usmjerava se prema oima pacijenta. Pacijenti su
u sjedeem poloaju i njihova je obveza da barem jednom tijekom svake minute
kratko pogledaju prema izvoru svjetla. Ukupno trajanje jedne aplikacije varira od 30
minuta za lampe jaine 10000 lux-a do ak 120 minuta za lampe jaine 2500 lux-a.
Najbolji rezultati se postiu ako se terapija provodi svakodnevno tijekom 3-4 tjedna, a
poboljanje obino nastupa ve nakon nekoliko dana.

Terapija uskraivanja sna je na prvi pogled paradoksalna metoda. Koristi se u

lijeenju depresivnih poremeaja i primarnim poremeajima spavanja koji veinom
imaju poremeaj sna. Unato tome u praksi se pokazalo da je ova metoda
djelominog uskraivanja sna uinkovita. Terapija se provodi na nain da pacijent
lijee kao i obino, ali ga se probudi oko 1 sat poslije noi. Najvanije je da nakon
toga nou i slijedeeg dana pacijent ni pod kojim uvjetom ne smije ni nakratko
zaspati. Kratkotrajan san u tom razdoblju moe unititi cjelokupno pozitivno
djelovanje ove metode.
Terapija postupnog pomicanja faza budnosti spavanje ( sleep phase
chronotherapy ) je metoda gdje se postupno vremenski odlae odlazak na spavanje i
jutarnje buenje. Obino se pomicanje vri po jedan sat kasnijeg odlaska na
spavanje i kasnijeg buenja.
Utrostruena kronoterapija ( triple chronotherapy ) je metoda koja kombinira metodu
uskraivanja sna, metodu postupnog pomicanja faze budnost-spavanje i svjetlosnu
terapiju. Terapija se provodi kroz tri danonona ciklusa. Nakon itavo none uskrate
sna i zabrane spavanja preko dana, slijedee noi spavanje zapoinje u 18 sati te se
pacijenti bude nakon 7 sati sna ( u 1 sat poslije ponoi ). Idue dvije noi odlazak na
spavanje odlae se za po dva sata kao i buenje ( u konanici odlazak na spavanje u
22 sata, buenje u 5 sati ujutro ). Kroz sve ovo vrijeme svako jutro se provodi i
terapija svjetlom.

Bioloke metode: farmakoloke i nefarmakoloke

Psiholeptici smanjuju psihiku aktivnost: antipsihotici, anksiolitici, sedativi i hipnotici
Psihoanaleptic pojaavaju psihiku aktivnost: antidepresivi, psihostimulansi,
nootropici, lijekovi za lijeenje ADHD, lijekovi za lijeenje demencije.
Psihodisleptici remete psihiku aktivnost: halucinogeni, psihotomimetici ili
psihotogenici.
Prva generacija antipsihotika: blokada dopaminski D2 receptora
Druga generacija antipsihotika: blokada dopaminskih D2 receptora i serotoninskih
5HT2 receptora
Benzodiazepini su agonisti GABA receptora.
Najvanija podjela antidepresiva je prema mehanizmu djelovanja: neselektivni
inhibitori ponovne pohrane monoamina, MAOI, RIMA, SIPPS, SIPPN, IPPSN, IPPND,
NaSSA, modulatori ( pojaivai ) ponovne pohrane serotonina, agonisti
melatoninskih receptora i antagonisti 5-HT2C receptora, ostali antidepresivi
Najvanije nefarmakoloke metode: konvulzivne, stimulativne i kronobioloke

Reference:
1. American Psychiatric Association Task Force on Electroconvulsive Therapy.
The Practice of Electroconvulsive Therapy. 2nd edition. Washington, DC, APP,
2001.
2. Br KJ, Letzsch A, Jochum T, Wagner G, Greiner W, Sauer H. Loss of efferent
vagal activity in acute schizophrenia J Psychiatr Res 2005; 39:519-527.
3. Burt T, Lisanby SH, Sackeim HA. Neuropsychiatric applications of transcranial
magnetic stimulation: a meta analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2002
Mar;5(1):73-103.
4. Dawkins K, Liberman JA, Leobowitz BD, Hsiao JK. Antipsychotics: Past and
future. Schizophrenia Bulletin 1999;25:395-405.
5. Doroshow DB: Performing a cure for schizophrenia: insulin coma therapy on
the wards. J. Hist. Med. Allied Sci. 2007; 62: 213243.
6. Fear CF. The use of ECT in the treatment of schizophrenia and catatonia. In:
Scott AIF. (ed.), The ECT Handbook The Third Report of the Royal College
of Psychiatrists Special Committee on ECT, London: Royal College of
Psychiatrists, 2005.
7. Fitzgerald PB, Hoy K, McQueen S, Maller JJ, Herring S, Segrave R, Bailey M,
Been G, Kulkarni J, Daskalakis ZJ. A randomized trial of rTMS targeted with
MRI based neuro-navigation in treatment-resistant depression.
Neuropsychopharmacology. 2009 Apr;34(5):1255-62.
8. Gazdag G, Bitter I, Ungvari G, Gerevich J: Atropine coma: a historical note. J.
ECT 2005; 21: 203206. Neuroendocrinol Lett Vol.29 (Suppl.1) 2008 15
9. Glesinger L. Povijest medicine. kolska knjiga, Zagreb, 1978.
10. Greenberg BD, Gabriels LA, Malone DA Jr, et al. Deep brain stimulation of the
ventral internal capsule/ventral striatum for obsessive-compulsive disorder:
worldwide experience. Mol Psychiatry. 2010 Jan;15(1):64-79.
11. Holtzheimer PE 3rd, Russo J, Avery DH. A meta-analysis of repetitive
transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression.
Psychopharmacol Bull. 2001 Autumn;35(4):149-69.
12. Kaplan HI, Sadock BJ, Sadock VA. Comprehensive Textbook of Psychiatry
Sventh Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
13. Kapur S, Remmington G. Dopamine D2 receptors and their role in atypical
antipsychotic action: still necessery and maybe even sufficient. Biol Psychiatr
2001;50:873-83.
14. Kayser S, Bewernick BH, Grubert C, Hadrysiewicz BL, Axmacher N,
Schlaepfer TE. Antidepressant effects, of magnetic seizure therapy and
electroconvulsive therapy, in treatment-resistant depression. J Psychiatr Res.
2011May;45(5):569-76.
15. Klasifikacija mentalnih poremeaja i ponaanja Kliniki opisi i dijagnostike
smjernice MKB 10. Medicinska naklada, Zagreb, 1999.
16. Levkovitz Y, Roth Y, Harel EV, Braw Y, Sheer A, Zangen A. A randomized
controlled feasibility and safety study of deep transcranial magnetic stimulation.
Clin Neurophysiol. 2007 Dec;118(12):2730-44.
17. Lewy AJ, Bauer VK, Cutler NL, Sack RL, Ahmed S, Thomas KH, Blood ML a
Jackson JML. Morning versus evening light treatment of patients with winter
depression. Arch Gen Psychiatry 1998;55: 890896.
18. Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, Newsome DA and Markey SP. Light
suppresses melatonin secretion in humans. Science 1980; 210: 12671269.
19. Marangell LB, Martinez M, Jurdi RA, Zboyan H. Neurostimulation therapies in
depression: a review of new modalities. Acta Psychiatr Scand. 2007
Sep;116(3):174-81.
20. Martiny K, Lunde M, Unden M, Dam H, Bech P. Adjunctive bright light in non-
seasonal major depression: results from patient-reported symptom and well-
being scales. Acta Psychiatr Scand 2005;111: 453459.
21. Masiak M, Perzyski J, Bednarski M, Czernikiewicz A, Welcz H, Wysocka A:
Insulin coma therapy in the treatment of elary schizophrenia. Mater Med. Pol.
1989; 21: 6062.
22. McCrae N: A violent thunderstorm: cardiazol treatment in British mental
hospitals. Hist. Psychiatry, 2006; 17: 6790. 6. Kalinovsky LB: Convulsive
therapies. In: Kaplan HJ, Freedman AM, Sadock BJ: Comprehensive textbook
of psychiatry. Third Edition. Wiliams and Wilkins, Baltimore, London, 1980. pp.
23352342.
23. National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the Use of Newer
(Atypical) Antipsychotic Drugs for the Treatment of Schizophrenia. Technology
Appraisal No. 43, NICE, London (2002).
24. O'Brien JT, Burns A; BAP Dementia Consensus Group. Clinical practice with
anti-dementia drugs: a revised (second) consensus statement from the British
 Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2011
Aug;25(8):997-1019.
25. Perrin JS, Merz S, Bennett DM, Currie J, Steele DJ, Reid IC, Schwarzbauer C.
Electroconvulsive therapy reduces frontal cortical connectivity in severe
depressive disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 3;109(14):5464-8.
26. Rosenberg O, Shoenfeld N, Zangen A, Kotler M, Dannon PN. Deep TMS in a
resistant major depressive disorder: a brief report. Depress Anxiety. 2010
May;27(5):465-9.
27. Schlpfer TE, Bewernick BH. Deep brain stimulation for psychiatric disorders--
state of the art. Adv Tech Stand Neurosurg. 2009;34:37-57.
28. Sheline YI, Price JL, Yan Z, Mintun MA. Resting-state functional MRI in
depression unmasks increased connectivity between networks via the dorsal
nexus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 15;107(24):11020-5.
29. Stahl SM. Psychopharmacology of Antypsychotics. Martin Dunitz London.
2000.
30. Valenstein ES. Brain control: a critical examination of brain stimulation and
psychosurgery. Wiley-Interscience, New York, 1973.
31. Zakon o zatiti osoba s duevnim smetnjama NN 111/97, NN 97/98, NN
128/99