SVEUILITE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET

Ivona ulc

Alergijske reakcije na hranu

DIPLOMSKI RAD

Zagreb, 2014.
Ovaj rad izraen je na Odjelu za kliniku imunologiju, pulmologiju i reumatologiju

Klinike za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveuilita u Zagrebu, KB Sveti

Duh, pod vodstvom prof.dr.sc. Asje Stipi-Markovi, te je predan na ocjenu u

akademskoj godini 2013./ 2014.

Popis kratica

GALT- od engl. gut associated lymphoid tissue

DS- dendritika stanica

Treg- regulatorni T limfocit

IL- interleukin

Ig- imunoglobulin

sIgA- sekretorni imunoglobulin A

TGF- od engl. transforming growth factor

HLA- od engl. human leukocite antigen

CD- od engl. cluster of differentiation

TLR- od engl. Toll-like receptor

TCR- od engl. T-cell receptor

iNOS- od engl. inducible nitric-oxide synthase

NF-B- od engl. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

CCR7- od engl. C-C chemokine receptor type 7

CCD- od engl. cross-reactive carbohydrate determinants

OAS- oralni alergijski sindrom

AEE- alergijski eozinofilni ezofagitis

AEG- alergijski eozinofilni gastroenteritis

OFC- od engl. oral food challenge

CFU- od engl. colony-forming units

SIT- specifina imunoterapija

SLIT- sublingvalna imunoterapija

OIT- oralna imunoterapija

Sadraj

1. UVOD................................................................................................................... 1
2. EPIDEMIOLOGIJA NUTRITIVNE ALERGIJE ...................................................... 3
3. VRSTE REAKCIJA NA HRANU ........................................................................... 4
4. MEHANIZMI USPOSTAVE IMUNOLOKE TOLERANCIJE NA ANTIGEN
HRANE ....................................................................................................................... 5
4.1. Fizioloki mehanizmi probave ....................................................................... 5
4.2. Imunosni mehanizmi probave ........................................................................ 6
4.2.1. Dendritike stanice.................................................................................. 6
4.2.2. Regulatorni T limfociti ............................................................................. 8
4.2.3. Sekretorni IgA ......................................................................................... 9
4.3. imbenici razvoja oralne tolerancije ............................................................ 10
5. PATOGENEZA I PATOFIZIOLOGIJA ALERGIJSKIH REAKCIJA NA HRANU .. 14
5.1. Alergijska reakcija posredovana imunoglobulinom E................................... 14
5.2. Alergijske reakcije koje nisu posredovana IgE protutijelima ........................ 16
6. NUTRITIVNI ALERGENI .................................................................................... 17
6.1. Nutritivni alergeni tipa I ................................................................................ 17
6.2. Nutritivni alergeni tipa II ............................................................................... 18
6.3. Krina reaktivnost ........................................................................................ 19
6.4. Faktori povezani s razvojem alergije na kikiriki ............................................ 21
6.5. Genetiki preinaena hrana ......................................................................... 21
7. PANALERGENI.................................................................................................. 23
8. KLINIKA SLIKA................................................................................................ 24
8.1. Gastrointestinalne manifestacije nutritivne alergije ...................................... 24
8.2. Kone manifestacije nutritivne alergije ........................................................ 25
8.3 Respiratorne manifestacije nutritivne alergije .............................................. 25
9. DIJAGNOZA ...................................................................................................... 27
9.1. Objektivni testovi ......................................................................................... 27
9.1.1. Rekombinantni alergeni ........................................................................ 28
9.2. Provokativni testovi hranom ........................................................................ 29
10. LIJEENJE ALERGIJE NA HRANU ............................................................... 31
10.1. Eliminacijska dijeta ................................................................................... 31
10.2. Specifina imunoterapija .......................................................................... 31
 10.2.1. Oralna imunoterapija ............................................................................. 32
10.2.2. Sublingvalna imunoterapija ................................................................... 32
10.2.3. Epikutana imunoterapija ....................................................................... 32
11. PREVENCIJA NUTRITIVNE ALERGIJE......................................................... 33
11.1. Probiotici .................................................................................................. 33
12. ZAKLJUAK ................................................................................................... 34
REFERENCE ........................................................................................................... 35
ZAHVALE ................................................................................................................. 40
IVOTOPIS .............................................................................................................. 41
Saetak

Alergijske reakcije na hranu

Ivona ulc

Kljune rijei: alergija, imunotolerancija, mastocit, bazofil, IgE-receptor,

lijeenje

Alergija na hranu zahvaa sve vei broj ljudi irom svijeta. Incidencija je vea u djece

nego u odraslih. Mnogo imbenika sudjeluje u uspostavi i odravanju

imunotolerancije na alergene hrane, a kljunu ulogu imaju imunokompetentne

stanice u sluznici gastrointestinalnog trakta. Mehanizam nastanka alergije na hranu

danas jo nije u potpunosti poznat. U nastanku alergijske upalne reakcije sredinju

ulogu ima aktivacija mastocita i bazofila, posredovana signaliziranjem putem

visokoafinitetnog IgE receptora. Signaliziranje zapoinje vezanjem alergena za IgE

protutijela vezana na receptor. Posljedino, unutar stanice nastaje signalna kaskada,

koja dovodi do njene aktivacije i otputanja niza medijatora odgovornih za nastanak

alergijske reakcije. Alergija na hranu moe se manifestirati irokim spektrom

simptoma koji mogu varirati, od kroninih gastrointestinalnih do tekih, za ivot

opasnih, anafilaktinih reakcija. Trenutano ne postoji sigurna i uinkovita terapija u

lijeenju bolesnika s alergijom na hranu, a lijeenje se temelji na eliminacijskoj dijeti

koja znaajno naruava kvalitetu ivota bolesnika.

Summary

Food allergy

Ivona ulc

Key words: allergy, immune tolerance, mast cell, basophil, IgE-receptor,

therapy

Food allergy affects more and more people all over the world. The incidence is

estimated to be greater in children than the in adults. There are several physiological

mechanisms involved in driving mucosal tolerogenic response to food antigens. The

immune cells in lamina propria have a key-role in this process. The central event in

the formation of the allergic inflammation, the activation of mast cells and basophils,

is mediated by signaling through the high-affinity IgE receptor. The signaling starts by

cross-linking of receptor-bound IgE with an allergen. This initiates a cascade of

signaling events that activates the cell and ultimately causes the release of mediators

responsible for allergic responses. The spectrum of food allergy consists of a variety

of different clinical presentations, and can range from chronic gastrointestinal

symptoms to severe, life threatening, and anaphylactic reactions.

Currently, there is no safe and efficient treatment for food allergy, and the treatment

relies on avoidance diets, that significantly affect the quality of life of allergic patients.
 1. UVOD

Alergijska reakcija na hranu definira se kao poremeaj koji je posljedica IgE

specifinog imunolokog odgovora to se opetovano javlja nakon ekspozicije

odreenoj vrsti hrane (1). Imunoloki dio probavnog trakta ima osnovnu ulogu u

eliminaciji antigena. U tom procesu sudjeluju stanice priroene i steene imunosti

koje se nalaze u limfnom tkivu crijeva. Odmah nakon roenja, crijevna mukoza

postaje izloena velikom broju stranih tvari i osnovni zadatak lokalnog imunolokog

sustava postaje raspoznavanje bezopasnih tvari od onih patogenih koje tete

organizmu.

Unato velikoj izloenosti alergenima hrane, samo mali broj ljudi razvije alergijsku

reakciju na hranu. Za to su odgovorni mehanizmi oralne tolerancije koji suprimiraju

imunoloki odgovor na antigene hrane. Poremeaji u mehanizmima indukcije oralne

tolerancije dovode do razvijanja hipersenzitivnosti na hranu.

Iako se zanimanje za alergijske bolesti na hranu poelo sve vie razvijati u zadnjih

nekoliko desetljea 20.st., zanimljiva je injenica da je Hipokorat, otac medicine, jo

prije 2000 godina uoio i opisao razliite alergijske reakcije na hranu. Od tada je

trebalo proi dosta vremena da nutritivna alergija dobije znanstvene temelje pa je tek

1950. godine Loveless izveo slijepi, placebom kontrolirani pokus kojim je dokazao i

potvrdio dijagnozu alergijske reakcije na hranu. Od tada sve vie kree zanimanje

medicinskih strunjaka za znanstvena istraivanja na tu temu te danas raspolaemo

velikim brojem injenica koje nam pomau u razumijevanju patofiziologije alergijskih

reakcija na hranu te daju uvid u epidemiologiju, kliniku sliku, dijagnostiku i terapijske

mogunosti (2).

1
 Klinika slika alergijske reakcije na hranu ovisna je o imunolokom odgovoru

pogoenog pojedinca i o karakteristikama samog alergena, a ukljuuje simptome i

poremeaje sa strane konog, gastrointestinalnog i respiratornog sustava. Dijagnoza

ukljuuje paljivo ispitivanje bolesnikove povijesti bolesti, laboratorijskih pokazatelja,

provoenje konih testova, a u odreenim sluajevima i oralni provokativni test na

hranu.

Terapijske mogunosti neprekidno se istrauju, tako da danas osim izbjegavanja

odreenog alergena raznim eliminacijskim dijetama, postoji i mogunost primjene

oralne i sublingvalne imunoterapije, anti IgE protutijela te cjepiva (3).

2
 2. EPIDEMIOLOGIJA NUTRITIVNE ALERGIJE

Alergijska reakcija na hranu irom svijeta je prepoznata kao rastui problem te je

postala vodei uzrok anafilaksijske reakcije u veini zemalja (5).

Prevalencija alergijskih bolesti na sastojke hrane pod utjecajima je geografskog

poloaja, socioekonomskih uvjeta i prehrambenih navika. Odavno je poznato da

alergijske reakcije na sastojke hrane vie pogaaju djecu nego odrasle. Na temelju

brojnih istraivanja, prevalencija alergijske reakcije na hranu je oko 5% kod odraslih i

ak 8% kod djece, a te su brojke i dalje u porastu. Mogui faktori rizika su: spol,

insuficijencija vitamina D, nepravilna prehrana i debljina, poveana higijena,

genetika, atopijske bolesti, poveano koritenje antacida, vrijeme izlaganja alergenu i

brojni drugi.

Najuestaliji alergeni u djejoj populaciji su kravlje mlijeko (2.2%), kikiriki (1.8%) i

oraasti plodovi (1.7%), dok su kod odraslih to koljke (1.9%), voe (1.6%) i povre

(1.3%) (5).

3
 3. VRSTE REAKCIJA NA HRANU

Postoji vie tipova reakcija na hranu (ne samo alergijskih) pa je Europska

akademija za alergologiju i kliniku imunologiju postavila nekoliko definicija za

opisivanje tih reakcija kako bismo ih to bolje razlikovali. Naime, postoje toksine i

netoksine reakcije na hranu. Toksine reakcije na hranu uzrokovane su unosom

dovoljne koliine neke toksine tvari i mogu se pojaviti kod bilo koga, ukljuujui

zdrave pojedince (2). Te reakcije mogu oponaati hipersenzitivnost na hranu,ali su

uzrokovane faktorima koji se nalaze u hrani kao to su toksini ili farmakoloke

supstance uzete u neodgovarajuoj dozi (4). Netoksine reakcije ovise o osjetljivosti

pojedinca i mogu biti rezultat imunosnih mehanizama (alergija ili hipersenzitivnost) ili

neimunosnih mehanizama (intolerancija) (2). Osnovna razlika izmeu alergije i

hipersenzitivnosti je mehanizam imunosnog reagiranja. Alergijska reakcija na hranu

je posredovana IgE imunosim mehanizmom, dok je hipersenzitivnost imunosna

reakcija na hranu koja nije poredovana IgE protutijelima (4). Intolerancija na hranu je

neimunosna reakcija koja ini najvei dio svih tipova reakcija na hranu i moe biti

uzrokovana razliitim svojstvima hrane ili osjetljivou domaina (primjer su

metabolike bolesti, poput nedostatka enzima laktaze i posljedina nemogunost

probavljanja laktoze) (2).

4
 4. MEHANIZMI USPOSTAVE IMUNOLOKE

TOLERANCIJE NA ANTIGEN HRANE

4.1. Fizioloki mehanizmi probave

Za lake razmijevanje nastanka alergijske reakcije, prvo je vano upoznati

imunoloke mehanizme oralne tolerancije.

Tijekom ivota, veliki broj hranjivih tvari, ukljuujui potencijalne alergene, probavi se

u crijevu. Povrina gastrointestinalnog trakta ini najveu povrinu u ljudskom tijelu

(6). Graena je od fizioloke i imunoloke komponente koje zajedno ine

gastrointestinalnu barijeru. Fizioloka barijera podrazumijeva jednoslojni cilindrini

epitel, u kojem su stanice meusobno povezane tijesnim vezama (od engl. tight

junctions) i prekrivene tankim mukoznim slojem koji zadrava bakterije, viruse i ostale

estice. Unato tome, mali peptidi mogu proi paracelularno do lamine proprije i

potaknuti imunoloki odgovor organizma. Imunoloka komponenta barijere graena

je od imunolokih stanica i mehanizama koji su smjeteni intraepitelno te u rahloj

vezivnoj stromi subepitelno. ine ju stanice priroene i steene imunosti (3). Epitelna

povrina svakodnevno je izloena velikom broju okolinih tvari to prvenstveno

ukljuuje bakterije i hranjive tvari. Unato izloenosti velikom broju hranjivih tvari,

samo mali broj ljudi razvije alergijsku reakciju na hranu. To moemo zahvaliti razvitku

oralne tolerancije na hranjive tvari (6).

Nakon ingestije, hrana postaje podlona razgradnji enzimima sline, eluca te

eluanoj kiselini. Ti procesi razgradnje doprinose smanjenju imunogenosti antigena

hrane. Odreene biokemijske znaajke zajednike pojedinim skupinama namirnica

uvjetuju rezistenciju na razgradnju u probavnom traktu te doavi nerazgraene u

tanko crijevo mogu uzrokovati alergiju (7).

5
U razvitku oralne tolerancije kljunu ulogu imaju obrambene stanice koje se nalaze u

limfnom tkivu povezanom sa crijevom (od engl. gut associated lymphoid tissue-

GALT), a to su: antigen predone stanice (dendritike stanice), T limfociti i epitelne

intestinalne stanice (3).

GALT ine Peyerove ploe (limfoidne strukture rasporeene du tankog crijeva i

rektuma), limfni folikuli, stanice u lamini propriji, mezenteriki limfni vorovi i

intraepitelni limfociti. Dobro organizirana graa GALT-a je kljuna u imunolokom

prepoznavanju antigena (6).

4.2. Imunosni mehanizmi probave

4.2.1. Dendritike stanice

Dendritike stanice (DS) su antigen predone stanice koje se u crijevu nalaze u

Peyerovim ploama, lamini propriji i mezenterikim limfnim vorovima. Mogu se

nalaziti i izmeu epitelnog sloja stanica lumena crijeva gdje doprinose integritetu

epitelne barijere.

Kada neprobavljena hrana doe u lumen crijeva, dolazi u kontakt s mukoznim

epitelom i obrambenim imunosnim stanica koje se nalaze ispod njega. Kljuni korak

je susret dendritikih stanica s antigenom.

Taj susret moe se dogoditi na vie naina:

1. CX3C1 pozitivne dendritike stanice pruaju svoje dugake izdanke kroz epitel

u lumen crijeva kako bi uspostavile direktni kontakt s antigenom (slika 1. b)

2. M-stanice epitela imaju izraene receptore za antigen kojeg transcelularno

prenose do dendritikih stanica subepitelno (slika 1. a)

6
 3. Vodotopivi mali antigeni mogu proi paracelularnim putem samostalno kroz

epitel (6)

Kojim god putem antigen proe epitelnu barijeru i doe do lamine proprije, bude

predoen na dendritikim stanicama i pokree cijelu kaskadu imunosnih

mehanizama (slika 1.)

Slika 1. Mogui putevi susreta antigena i dendritikih stanica

(Preuzeto i modificirano prema Pabst and Mowat. Oral tolerance to food protein, Mucosal

Immunol. 2012;5(3):232-239)

Dendritike stanice klase CD103+ su kljune u uspostavi imunoloke tolerancije na

antigene hrane. Zanimljivo je da se CD103+ stanice u mukozi crijeva razlikuju od

CD103+ stanica u ostalim organima. Crijevni epitel potie razvoj i diferencijaciju

upravo tolerogenih CD103+ stanica koje su bitne u razvoju oralne tolerancije i

nemaju proinflamatorni uinak kao ostale dendritike stanice. Retinoina kiselina ima

kljunu ulogu u razvitku odgovarajueg fenotipa CD103+ stanica.

7
Kljuni korak je migracija CD103+ stanica u mezenterike limfne vorove, limfatike

folikule i Peyerove ploe gdje e antigen biti predoen T limfocitima. Ta migracija je

ovisna o signalu CCR7 (od engl. C-C chemokine receptor type 7) i ostalim lokalnim

faktorima kao to su retinoina kiselina, TGF- (od engl. transforming growth factor

) i indoleamine 2,3 dioxigenaza (8).

4.2.2. Regulatorni T limfociti

Regulatorni T limfociti su CD4+ stanice koje postoje u dva oblika: priroene (naivne) i

inducirane stanice iTreg. Priroene Treg (CD4+ i CD25+) stanice razvijaju se u

timusu. Sadravaju gen Foxp3 po kojem su specifine. Imaju antiinflamatorni i

tolerogeni uinak jer suprimiraju Th1, Th2 i Th17 imunosni odgovor posredstvom

citokina TGF- i IL-10. Inducirane Treg stanice nastaju iz svojih prirodnih prekursora

(priroenih Treg) u susretu s antigenom u mezenterikom limfnom voru, limfnim

folikulima i Peyerovim ploama. Upravo je specifina diferencijacija tkiva unutar

mezenterinih limfnih vorova odgovorna za stvaranje jedinstvenog tolerogenog

mikrookolia, koji se oituje produkcijom citokina IL-4, IL-10 i TGF-. Njihovim

djelovanjem dolazi do supresije efektorskih stanica u sklopu Th1, Th2 i Th17

odgovora u lamini propriji (9).

Poremeaj u aktivnosti T regulatornih stanica vodi razvoju nutritivne alergije (slika 2).

8
 Slika 2. Migriranje CD103+ DS u mezenterijski limfni vor i razvoj iTreg

(Preuzeto i modificirano prema Pabst and Mowat. Oral tolerance to food protein, Mucosal

Immunol. 2012;5(3):232-239)

4.2.3. Sekretorni IgA

Ig A protutijela takoer imaju vanu ulogu u indukciji tolerancije na antigene hrane.

Diferenciraju se putem retinoine kiseline i TGF- u limfnim folikulima, mezenterikim

limfnim vorovima i Peyerovim ploama. Nakon to plazma stanica izlui IgA

protutijela, ona se veu za polimerni Ig receptor na bazolateralnoj povrini epitelnih

stanica te se u obliku dimera prenose u lumen probavne cijevi. Sekretorna IgA (sIgA)

protutijela reguliraju kolonizaciju mikroorganizama na crijevnu sluznicu, inhibiraju

mukoznu penetraciju potencijalno opasnih antigena, smanjuju ekspresiju

proinflamatornih epitopa stijenke komenzalne flore, neutraliziraju antigene koji

dospiju u laminu propriju te sudjeluju u eliminaciji mikroorganizama (8).

Alergijske reakcije na hranu javljaju se u genetski predisponiranih osoba u kojih se

nije razvila oralna tolerancija ili je ona naruena.

9
 4.3. imbenici razvoja oralne tolerancije

Nekoliko faktora je ukljueno u razvoj oralne tolerancije na hranu. Neki od njih su

povezani s antigenom, a neki s domainom. Navode se sljedei imbenici:

1. DOZA ALERGENA

Postoje dva mehanizma oralne tolerancije, ovisno o tome da li se radi o malim

ili velikim dozama antigena.

Velika doza antigena uzrokuje imunosni mehanizam koji dovodi do anergije

limfocita.

Ponavljane male doze alergena daju optimalni poticaj za razvoj iTreg stanica

koje suprimiraju imuni odgovor

2. OBLIK (SASTAV) ALERGENA

Vodotopivi antigeni dovode do tolerancije bolje od netopivih, posebice

inkapsulirani koji uspjeno izbjegavaju razgradnju eluanom kiselinom i

enzimima. Dokazano je da e alergogeno djelovati one namirnice koje sadre

glikoproteinske antigene stabilne na kiselinu i toplinu. Obino alergeni topivi u

vodi imaju molekulsku teinu od 10 do 70 kDa.

Ogranienu apsorpciju u sluznicu gastrointestinalnog trakta imaju estice od

0.5 nm i vee (6).

3. GENETSKI IMBENICI

Kod genetski predisponiranih osoba (s atopijskom konstitucijom) javlja se

preosjetljivost na alergene hrane u ranom djetinjstvu, a oituje se

polimorfizmom klinikih simptoma (10).

10
4. NORMALNA CRIJEVNA FLORA DOMAINA

Dokazano je da se u debelom crijevu nalazi 1012 do 1014 bakterija po gramu

tkiva to ukazuje da ima vie bakterija u debelom crijevu nego stanica u tijelu.

Crijevna flora se uspostavlja prva 24h nakon roenja, relativno je stabilna

tijekom ivota i moe ovisiti o majinoj flori, genetici i lokalnim imbenicima (4).

Dosadanjim istraivanjima dokazano je da je kolonizacija crijeva bakterijama

nakon roenja nuna za pravilan razvoj crijevne mukoze i limfnog tkiva u

crijevu. Veina istraivanja o utjecaju crijevne mikrobiote na imunosne

mehanizme temelji se na prouavanju Bacteroides fragilis, jedne od

najzastupljenijih komenzalnih bakterija u crijevu. Crijevna flora ima vanu

ulogu u inhibiranju alergijskog odgovora posredovanjem Toll-u slinog

receptora (TLR) (od engl. Toll like receptor) (6). To su transmembranski

proteini koji u interakciji s bakterijskim antigenima aktiviraju unutarstaninu

signalizaciju preko NF-B (od engl. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

of activated B cells) molekula, ime se pokree produkcija iNOS (od engl.

inducible nitric-oxide synthase), citokina, kemotaksija stanica nespecifine

imunosti, humoralni IgA odgovor te produkcija antimikrobnih peptida

(ponajvie lektina) (11).

Utjecaj crijevne mikroflore temelji se na kapsularnom polisaharidnom antigenu

(PSA) kojeg izluuju crijevne bakterije i kojeg antigen predone stanice

predoavaju T limfocitima posredstvom HLA II kompleksa to dovodi do

stvaranja Th1/Th2 ravnotee.

B.fragilis, posredstvom PSA kojeg izluuje, potie razvoj iFoxp3Treg stanica

koje izluuju citokin IL-10 (12). Djeca koja boluju od alergijskih reakcija manje

11
 su kolonizirana bakterijama tipa enterokoka i bifidobakterijama nego zdrava

djeca (7).

5. DOB DOMAINA

Novoroenad i mala djeca imaju nezrelu mukoznu barijeru i imunoloki

sustav. Mnogi enzimi nisu aktivni u novoroenakom periodu, a IgA sekretorni

sustav nije potpuno zreo do etvrte godine ivota (3).

Uz to, poveana je permeabilnost crijevne mukoze kratko nakon roenja, a

smanjeno luenje eluane kiseline u male djece doprinosi poveanom

razvoju alergije (13). Posljedica te nezrelosti moe biti uestala prevalencija

infekcija gastrointestinalnog trakta i alergijskih reakcija na hranu u prvih

nekoliko godina ivota.

6. PROMJENE U FIZIOLOKOJ BARIJERI CRIJEVNE SLUZNICE

U ove promjene pripada smanjeno luenje eluane kiseline uzrokovano

uestalom primjenom antacida.

Promjene u crijevnoj peristaltici mogu dovesti do poveane izloenosti itavim

i netaknutim tvarima koje potiu senzibilizaciju i mogu dovesti do alergijske

reakcije (3).

7. NAIN OBRADE HRANE

Nain obrade i prerade hrane kao i neproteinski sastojci hrane imaju vanu

ulogu u patogenezi alergijske reakcije. Zagrijavanje hrane unitava neke bitne

alergene (npr. homologne proteine polena breze u vou ili tercijarnu strukturu

proteina mlijeka i jaja), a moe dovesti i do stvaranja jo potentnijeg alergena

kao to je sluaj u procesu prenja kikirikija (5).

12
8. MAJINO MLIJEKO

Majino mlijeko je vrijedan izvor TGF- koji sudjeluju u oralnoj toleranciji.

Djeca alergina na hranu imaju manje TGF- u tankom crijevu usporeujui

vrijednosti sa zdravom djecom (7).

13
5. PATOGENEZA I PATOFIZIOLOGIJA ALERGIJSKIH

REAKCIJA NA HRANU

Sve imunosne reakcije posredovane hranom zapoinju susretom s alergenom. Taj se

susret moe odvijati u crijevnoj mukozi, na koi izloenoj djelovanju antigena ili

nastaju zbog krine rekativnosti hrane i peluda iz zraka.

Mehanizam alergijskih reakcija moe biti IgE zavisan (reaginski tip reakcije) i IgE

nezavisan (imunokompleksni, kasni i rijetko citotoksini tip reakcije) (10).

Postoje etiri tipa imunosno posredovane reakcije na hranu:

I.tip(anafilaktini)- posredovan IgE protutijelima

II.tip- posredovan IgG i IgM protutijela

III.tip-posredovan IgG protutijelima

IV.tip-posredovan T limfocitima (10)

S obzirom da razni organi mogu biti zahvaeni alergijskom reakcijom na hranu (koa,

probavni i respiratorni sustav, kardiovaskularni sustav) pod pojam nutritivne alergije

ubraja se irok raspon bolesti. Ima mnogo bolesti koje nemaju alergijsku podlogu, ali

se slino prezentiraju (npr. toksine reakcije, metabolike bolesti) pa u klinikom radu

treba biti oprezan (5).

5.1. Alergijska reakcija posredovana imunoglobulinom E

U sluaju aberantnog imunolokog odgovora posredovanog IgE preosjetljivou,

naivni T limfociti usmjeravaju imunoloki odgovor prema Th2 limfocitima,

diferencijaciji B limfocita te produkciji antigen specifinih IgE protutijela, to u prvom

kontaktu s alergenom hrane dovodi do senzibilizacije domaina, a u svakom

14
sljedeem do njihovog vezanja za membranu mastocita i bazofila te otputanja

upalnih medijatora.

T limfociti prepoznaju antigen pomou svog TCR1 (od engl. T cell receptor 1)

receptora. Izluuju citokin IL-13 kojim podravaju IgE produkciju i Th2 odgovor.

U imunolokoj reakciji prvog oblika sudjeluju razne imunokompetentne stanice.

Mastociti su stanice uroene imunosti. Smjeteni su u koi i sluznicama to im

omoguava brzi odgovor na podraaje iz okolia. Bioloka im se uloga sastoji u

otklanjanju patogena, razgradnji potencijalno toksinih peptida, kao i u

imunomodulaciji drugih imunolokih stanica.

Bazofili su stanice sline mastocitima. Zbog mogunosti brzog otputanja

proalergijskih citokina (IL-4 i IL-13) nakon stimulacije, imaju ulogu u skretanju

imunolokog odgovora u Th2 fenotip.

Aktivacija mastocita i bazofila posredovana je signaliziranjem putem visokoafinitetnog

IgE receptora (FcRI). Signaliziranje zapoinje vezanjem alergena za IgE protutijela

vezanih na receptor u membrani stanica. Unutar stanice nastaje signalna kaskada

koja u konanici dovede do stvaranja upalnih medijatora. Rana reakcija nastaje

unutar nekoliko minuta zbog procesa degranulacije, odnosno oslobaanja prethodno

sintetiziranih upalnih medijatora (histamin, heparin, proteaze, hondroitin sulfat E) kao

i zbog brze de novo sinteze lipidnih medijatora (prostaglandini, leukotrijeni). Kasna

reakcija, ako se razvije, nastaje nakon nekoliko sati zbog de novo sinteze i sekrecije

razliitih citokina i kemokina. Brojnim uincima osloboenih medijatora razvija se

upalna reakcija u okolnom tkivu. Upravo je histamin, kao glavni upalni medijator

alergijske reakcije, odgovoran za simptome, koji se najee pojavljuju brzo, unutar

15
prvih 30-60 minuta od ingestije. Ovu reakciju nazivamo ranom ili neposrednom

alergijskom reakcijom (37).

Alergijska reakcija posredovana IgE protutijelima najei je uzrok anafilaksije, tj.

klinike slike hipotonije/kolapsa i kardio-respiracijskog zatajenja (14).

5.2. Alergijske reakcije koje nisu posredovana IgE

protutijelima

Nutritivna alergija neovisna o IgE kod odraslih u imunopatogenetskom smislu

podrazumijeva imunokompleksni i kasni tip preosjetljivosti na antigene hrane

(gastritis, inflamatorna oboljenja crijeva) i citotoksini tip reakcija koji je izuzetno

rijedak (npr.trombocitopenija izazvana limunskom kislinom). Tipian predstavnik

kasne preosjetljivosti na nutritivne alergene je celijakija, izazvana glijadinom iz

itarica (10).

16
6. NUTRITIVNI ALERGENI

Raznolikost ljudske prehrane je ogromna, a ipak samo nekolicina namirnica ini

veinu uzroka nutritivnih alergija irom svijeta. Mnoga istraivanja usmjerena su na

pronalaenje slinosti meu alergenima kako bi se na molekularnoj razini otkrila

struktura koja ima alergeni potencijal. Ovisno o tome koliki potencijal senzibilizacije

domaina imaju u prvom kontaktu, razlikuju se nutritivni alergeni tipa I i nutritivni

alergeni tipa II (38).

6.1. Nutritivni alergeni tipa I

Nutritivni alergeni tipa I su oni vodotopivi glikoproteini veliine 10 do 70 kd, stabilni na

toplinu, eluanu kiselinu i proteaze (1). Zbog svoje izuzetne otpornosti, u

senzibilizirane osobe mogu izazvati sistemske alergijske reakcije. Ovakvi alergeni

nazivaju se kompletnim nutritivnim alergenima (tablica 1).

Primjer kompletnog nutritivnog alergena je alergogena determinanta Mal d 3 iz

jabuke (17). Glavni alergeni u mlijeku su -laktoglobulin, -laktoglobulin te kazein.

Alergogene supstancije u jajetu su ovalbumin, parvalbumin i lizozimi. U itaricama je

to glijadin, a u ribama i lignjama tropomiozin iz miia te protein parvalbumin.

17
Tablica 1. Kompletni nutritivni alergeni

Kravlje mlijeko Kazein, -laktoglobulin, -laktoglobulin, serumski albumin

Kokoje jaje ovomukoid, ovalbumin, ovotransferin

Kikiriki vicilin, conglutin, glycinin

Lea vicilin

Soja glycinin, profilin, trypsin inhibitor

Raii tropomiozin

Riba parvalbumin

Mnoge tvari niske molekularne teine mogu takoer postati alergeni ako se veu na

proteinski nosa. Nazivaju se haptenima, a obino su to kemijske molekule,

konzervansi, aditivi, boje ilijekovi (18).

6.2. Nutritivni alergeni tipa II

Nutritivni alergeni osjetljivi na toplinu i probavne enzime vrlo se brzo denaturiraju pri

termikoj obradi ili kontaktu sa eluanim sadrajem. Stoga nemaju sposobnost

senzibilizacije organizma. Meutim, u organizmu koji je prethodno (inhalacijskim ili

kontaktnim putem) senzibiliziran na neki krino-reaktivni alergen, mogu izazvati

simptome. Simptomi se mogu izazvati samo ako ingestirana hrana nije prethodno

termiki obraena (svjee voe i povre). Lokalizirani su uglavnom na sluznicu usne

upljine jer daljnjim prolazom kroz probavni trakt dolazi do gubitka alergogenih

svojstava. Ovakvi se alergeni nazivaju nekompletni nutritivni alergeni (17). Veina

alergena tipa II sastoji se od epitopa koji su osjetljivi na djelovanje topline i enzimsku

razgradnju te se teko mogu izolirati to predstavlja problem u dijagnostikom

postupku (19).

18
 6.3. Krina reaktivnost

Krina reakcija nastaje kada dva ili vie alergena imaju iste ili vrlo sline epitope, to

dovodi do vezanja istih IgE protutijela. Zbog toga bolesnici koji su senzibilizirani na

jedan alergen, mogu reagirati i na drugi, a da prije nisu s njime doli u kontakt.

Senzibilizirani organizam posjeduje specifina IgE protutijela koja se mogu vezati s

vie razliitih alergena prepoznajui sline trodimenzionalne strukture njihovih

epitopa (8). Vezanje je obino mogue ako su alergeni homologni u preko 70%

aminokiselinskog slijeda, a malo je vjerojatno ukoliko je homologija ispod 30% (20).

Utvreno je da proteini obrambenog sustava biljaka u znaajnoj mjeri imaju

alergogeni potencijal. Tako npr. profilini, koji imaju vanu ulogu u regulaciji

polimerizacije aktinskih filamenata i ukljuuju veliku skupinu tipa II nutritivnih

alergena, visoko su zastupljeni u biljnom svijetu te uzrokuju krinu reaktivnost izmeu

peluda i hrane. esto pacijenti koji su osjetljivi na pelud osjeaju oralne i faringealne

simptome jedui svjee voe i povre (oralni alergijski sindrom- OAS). Po strukturi

epitopa jabuka spada u istu biljnu porodicu kao kruka, breskva, marelica, ljiva i

trenja (8). Alergen peluda breze iskazuje visoku homologiju s antigenom ljenjaka,

mrkve, jabuke i celera, a alergen peluda ambrozije s bananom, dinjom, lubenicom i

rajicom (10) (tablica 2).

Tablica 2. Krina reaktivnost izmeu inhalacijskih i nutritivnih alergena

Inhalacijski alergeni Nutritivni alergeni

oraasti plodovi, jabuka, kruka, marelica,

Pelud breze
ljiva, vinja, mrkva, kikiriki, soja

Pelud korova lubenica, banana

Pelud trava rajica, kikiriki, graak, penica, ra

19
 Lateks banana, ljenjak, kivi, avokado

Kironomide (kukci) rakovi, jastog

U zemljama sjeverne i centralne Europe nutritivna alergija tipa II najee je

posljedica senzibilizacije na Bet v 1 (glavni alergen peludi breze) koji je prepoznat od

IgE protutijela u 95% osoba alerginih na pelud breze. Njegovi su homolozi u hrani

odgovorni za pojavu simptoma OAS-a. Bet v 1 homolozi izolirani su iz jabuke (Mal d

1), kruke (Pyr c 1), marelice (Pru ar 1), trenje ( Pru av 1), mrkve (Dau c 1), celera

(Api g 1), ljenjaka (Cor a 1.04) (20).

Bolesnici s alergijom na pelud breze mogu razviti krinu reakciju na kikiriki. Struktura

kikiriki alergena Ara h 5 je utvrena i slina je Bet v 2 (alergen breze), ali po ranijim

tvrdnjama je bila usko povezana s Hev b 8 to znai da IgE epitope treba tumaiti s

oprezom (10).

Nedavno je otkriven zanimljivi oblik nutritivne alergije nastao nakon ingestije mesa

sisavaca, a uzrokovan je osjetljivou na alfa Gal. Put kojim je nastala senzibilizacija

organizma najvjerojatnioje je putem krpelja Ixodes ricinus. Alfa Gal epitop se nalazi u

krvi veine sisavaca te je mogunost njegove osjetljivosti poveana kod B-negativne

krvne grupe (21).

Ekspozicija razliitim alergenskim izvorima karakteristinim za pojedine geografske

regije dovodi do stvaranja razliitih profila senzibilizacije. To znai da e spektar

stvorenih specifinih IgE protutijela odraavati razlike u biljnom svijetu, klimatskim

uvjetima i prehrambenim navikama razliitih populacija (17).

20
 6.4. Faktori povezani s razvojem alergije na kikiriki

Prevalencija alergije na kikiriki u porastu je zadnjih desetljea. To je jedna od

najuestalijih nutritivnih alergija u djetinjstvu. Faktori povezani s razvojem alergije u

djetinjstvu su: prisutnost alergije na kikiriki u obitelji, konzumacija soje u dojenakoj

dobi, rana pojava ekcema i atopijskih bolesti i izloenost topikim preparatima koji

sadre ulje kikirikija. Protein soje je homologan s proteinom kikirikija te moe doi do

krine reaktivnosti. Konzumacija visokih doza kikirikija u male djece nije se pokazala

kao rizian faktor za razvoj alergije. Male doze oralne izloenosti kikirikiju u mlijeku

majke koje sadri kikiriki takoer se nisu pokazale kao rizian faktor za razvoj

senzibilizacije (22). Kulturoloke prehrambene navike i priprema hrane igraju ulogu u

prevalenciji nutritivnih alergija u svijetu. Usporeujui Kinu i SAD, gdje je jednaka

konzumacija kikirikija po glavi stanovnika, vidi se razlika u prevalenciji nutritivne

alergije na kikiriki. Za razliku od SAD-a, u Kini gotovo da i ne postoji alergijska

reakcija na kikiriki (15). Kinezi pripremaju veinom kuhani kikiriki ili pren u ulju, a

Amerikanci jedu iskljuivo suho preni kikiriki u ijem procesu pripremanja

temperatura od 1800C stupnjeva pridonosi alergenosti proteina (16).

6.5. Genetiki preinaena hrana

Cilj genetskog modificiranja je unoenje nekog poeljnog svojstva u genetski sustav

stanice. To se postie prenoenjem DNK fragmenta koji kodira novi protein, nosilac

eljenog svojstva. Kakva e biti alergogenost tako ugraene DNK, teko je

predvidjeti. Osim poeljnih uinaka, mogu se proizvesti neeljeni proteini. U literaturi

su ve opisane alegije nakon konzumiranja genetiki preinaenih namirnica kao to

je rajica s preneenim genima soje. U svakodnevnom klinikom radu u skoroj

budunosti susretat emo se s osobama koje e imati alergijske simptome

21
neutvrenog podrijetla, meu ostalim i zbog mogueg koritenja genetski

modificirane hrane (18).

22
7. PANALERGENI

Senzibilizacija na ubikvitarne biljne alergene kao to su profilini i krino-reaktivne

ugljikohidratne determinante (od engl. CCD-cross-reactive carbohydrate

determinants) dovodi do ekstenzivnih krinih reakcija, koje su esto kliniki

irelevantne. Takvi alergeni nazivaju se panalergeni, a senzibilizacija na neki od njih

naziva se peludna panalergija. Izvori senzibilizacije panalergenima su razliite vrste

peludi, a za CCD i neki otrovi insekata (pela, osa, strljen) (20). Panalergenske

molekule esto dovode do lano pozitivnih nalaza dijagnostikih testova (23).

23
8. KLINIKA SLIKA

Nutritivne alergije posredovane IgE-om kliniki se dijele na one s naglim nastankom

(urtikarija, angioedem, anafilaktiki ok, astma, sindrom oralne alergije,

gastrointestinalna alergija), a ispoljavaju se ubrzo nakon uzimanja namirnice i

sindrome koji imaju i rani i odgoeni nastanak (ekcem, egzacerbacija atopijskog

dermatitisa i eozinofilnog gastroenteritisa).

Simptomi obino poinju za par minuta do pola sata nakon konzumiranja odreene

vrste hrane. Kod nekih osoba alergija na hranu moe izazvati po ivot opasne

simptome u vidu tekog disanja, promuklog glasa, osipa po koi i razvoja anfilaksije s

hipotenzijom i kardiovaskularnim kolapsom (10).

esto se simptomi alergijskih reakcija na hranu dijele prema organskim sustavima.

8.1. Gastrointestinalne manifestacije nutritivne alergije

1. Oralni alergijski sindrom (OAS)

Simptomi OAS-a su: svrbe, peckanje, otok usana, jezika ili usne upljine,

osjeaj stezanja u grlu

2. Gastrointestinalna anafilaksija

Simptomi GI anafilaksije su: munina, grevi i abdominalni bolovi, povraanje,

dijareja, reakcija koe i respiratornog sustava (2)

3. Alergijski eozinofilni ezofagitis (AEE)

Simptomi AEE su: gastroezofagealni refluks, disfagija, povremeni abdominalni

bolovi, tekoe spavanja, negativan odgovor na terapiju refluksne bolesti

Alergijski eozinofilni ezofagitis vie se pojavljuje u populaciji od dojenake dobi do

adolescencije, ali ee je dijagnosticiran kod odraslih zbog uestalijih

24
gastroenterolokih biopsija (24). Prevalencija AEE u posljednjih pet godina znatno se

poveala to se pripisuje poveanoj ranijoj uporabi antacida i prokinetikih lijekova

kod male djece sa simptomima refluksne bolesti. Pacijenti s neodgovarajue

lijeenim AEE mogu razviti Barrettov ezofagitis.

4. Alergijski eozinofilni gastroenteritis (AEG)

Simptomi AEG-a su: abdominalni bolovi, iritabilnost, povraanje, gubitak na

teini, pojava krvi u stolici

Alergijski eozinofilni gastroenteritis moe se razviti neovisno o dobi (25).

8.2. Kone manifestacije nutritivne alergije

1. Akutna urtikarija i angioedem

Manifestiraju se svrbeom, urtikarijom i/ili oticanjem.

2. Kronina urtikarija i angioedem

Manifestiraju se svrbeom, urtikarijom i/ili oticanjem u trajanju duem od 6

mjeseci.

3. Atopijski dermatits

Manifestira se znatnim svrbeom i ekcematoznim osipom u klasinoj

distribuciji (26).

8.3 Respiratorne manifestacije nutritivne alergije

1. Alergijski rinokonjuktivits

Simptomi su svrbe oiju, suzenje, konjuktivalni eritem, nazalna kongestija,

rinoreja, kihanje.

2. Astma

Simptomi su kaalj, dispneja, piskutanje u pluima (od engl. wheezing).

25
Izolirani rinokonjuktivitis riijetko se via kao reakcija na nutritivne alergene. ee se

pojavljuje u prisutnosti drugih nutritivnih reakcija. Astma takoer nije uestala

manifestacija nutritivne alergije (27).

26
9. DIJAGNOZA

Sveobuhvatni pristup dijagnozi nutritivne alergije zahtijeva poznavanje klinikih

manifestacija, epidemiologije i imunolokih mehanizama u kombinaciji s pravilnom

interpretacijom odgovarajue koritenog dijagnostikog testa (5).

Najnovije preporuke u dijagnostikim postupcima ukljuuju: anamnezu, fizikalni

status, eliminacijsku dijetu, skin prick test (SPF), serumsko mjerenje specifinog IgE-

a i provokativni oralni test hranom (od engl. oral food challenge- OFC). Uz nabrojene

testove, moe se izvoditi intradermalni test i mjerenje ukupnih IgE protutijela u

serumu.

Anamneza je vana u procijeni mogunosti razvoja alergije i saznanja o moguem

uzronom alegenu. Takoer nam olakava u izboru daljnjih testova (28). Dobro uzeta

anamneza u velikom broju sluajeva ukazuje na povezanost klinikih simptoma sa

uzimanjem odreene vrste namirnica. Ima malu pozitivnu prediktivnu vrijednost pa

anamnestiki podaci moraju biti potvreni testovima. Nepotvreni anamnestiki

podaci mogu dovesti do krive dijagnoze i nepotrebnih restrikcija sa neeljenim

nutricijskim posljedicama (29).

9.1. Objektivni testovi

Kod pacijenata sa prisutnim klinikim simptomima rade se koni testovi: prick test i

intradermalni test. Najvei dijagnostiki znaaj ima odreivanje prisustva ukupnih IgE

protutijela i alergen-specifinih IgE u serumu (10).

Ukupni IgE, alergen-specifini IgE i koni testovi sami, bez gastrointestinalnih

simptoma, nisu sigurna potvrda dijagnoze alergije na hranu.

27
Kod odreivanja specifinih IgE protutijela u serumu senzibiliziranih bolesnika,

problem osjetljivosti testa znatno je manji, ali se javlja problem moguih lano

pozitivnih rezultata jer se mogu detektirati IgE protutijela stvorena protiv drugog,

krino-reaktivnog alergena (najee profilina i ugljikohidratnih determinanti) koji ne

dovodi do kliniki znaajne alergije. To se diferencira inhibicijskim testovima kod kojih

nakon izlaganja seruma bolesnika jednom alergenu dolazi do djelomine ili potpune

inhibicije vezanja IgE protutijela naknadnim dodatkom drugog alergena. U novije

vrijeme nastoji se to tonije odrediti sve komponente odreenog izvora alergena

koje su dovele do produkcije specifinih IgE protutijela (od engl. component-

resolved dijagnoza rekombinantnih alergena) (29).

9.1.1. Rekombinantni alergeni

Neke komponente alergena iz razliitih i ponekad vrlo udaljenih rodova i vrsta mogu

sadravati gotovo identine proteine to ima za posljedicu krinu reaktivnost i pojavu

lano pozitivnih rezultata (npr. detekcija specifinih IgE protutijela reaktivnih s

nekoliko alergena koji pripadaju grupama homolognih molekula: Bet v 1-homolozi,

profilini, proteini koji veu Ca, CCD- cross reactive carbohydrate determinants itd.)

U dijagnostici krine reaktivnostii, test se temelji na sposobnosti alergena u tekuem

stanju da kompetira s homolognim alergenima vezanima na vrsti nosa (Immuno

CAP) za vezna mjesta na specifinim IgE protutijelima iz pacijentova seruma.

Koliina specifinih IgE protutijela vezanih na Immuno CAP obrnuto je proporcionalna

kapacitetu vezanja tekueg alergena koji djeluje kao inhibitor. Stupanj te inhibicije je

proporcionalan aktivnosti alergena i izraava se u postocima, pri emu je postotak

inhibicije vei to je vea homolognost meu alergenima.

28
Rekombinantni alergen podrazumijeva jednu alergensku komponentu, definiranu

molekulu koja se moe karakterizirati i standardizirati konvecionalnim biokemijskim

metodama. Provodi se kloniranjem DNK na mikroorganizmu domainu u

kontoliranoj kulturi i moe se replicirati u identinom obliku. Takvi alergeni e

omoguiti poboljanje dijagnostikih mogunosti identifikacije viestruko

senzibiliziranih pacijenata te pruiti dodatnu informaciju pri odluci o specifinoj

imunoterapiji (30).

9.2. Provokativni testovi hranom

Kada in vitro testovi nisu dostupni, radi se oralni provokativni test u bolnikim

uvjetima (10).

Provokativni testovi hranom mogu se izvoditi na vie naina, a dvostruko slijepa

placebom kontrolirana provokacija zlatni je standard za dokaz nutritivne alergije.

Zbog nestanka nekih dijelova alergena nema rane, kliniki manifestne reakcije nakon

ingestije, ostatni dijelovi i dalje mogu stimulirati specifine stanice imunolokog

sustava pa je mogua pojava kasne reakcije.

Bolesnici ne smiju izvoditi provokativne testove sami ve se oni trebaju osmisliti i

provoditi pod nadzorom, uz dokumentaciju doze koja provocira reakciju, te primjenu

simptomatske terapije uz zbrinjavanje eventualne anafilaksijske reakcije (29).

Takoer se u dijagnostici mogu provoditi dijetetski protokoli i eliminacijske dijete.

Eliminacijska dijeta se provodi tako da se iz prehrane eliminiraju sve sumnjive

namirnice na najmanje 2 tjedna, a zatim se postupno vraaju u prehranu. Taj

postupak moe pomoi u otkrivanju odreenih namirnica i samo ako su prisutne

29
lokalne reakcije tipa urtikarije i angioedema. To nije sigurna dijagnostika metoda jer

se moraju uzeti u obzir psiholoki i fiziki imbenici (10).

30
10. LIJEENJE ALERGIJE NA HRANU

Lijeenje nutritivne alergije trenutno je ogranieno na izbjegavanje alergena i tretman

simptoma. Svakako je vano dati bolesniku savjete za nadziranje eliminacijske dijete

i prehospitalno lijeenje simptoma. Uz klinike simptome i znakove, nutritivna alergija

moe utjecati na kvalitetu ivota, a posebice se to odnosi na psiholoko blagostanje

djece jer je istraivanjima dokazano da je 45% djece s nutritivnom alergijom

maltretirano od strane vrnjaka. Takoer je vano rijeiti zakonske regulative koje

obvezuju proizvoae na ispravno oznaavanje proizvoda, pri emu svi potencijalni

alergogeni sastojci moraju biti jasno istaknuti (5).

10.1. Eliminacijska dijeta

Eliminacija inkrimiranog voa i povra iz prehrane terapija je izbora s poveanim

rizikom anafilaktinih reakcija. Tijekom eliminacijske dijete bolesnik kroz 7 dana

biljei: unos svih pia, lijekova i hrane, priblinu koliinu svake namirnice, sastav

komponenti jela i pia, vrijeme konzumacije, simptome koji su se pojavili, vrijeme i

trajanje simptoma, lijekove koje uzima, stanje simpoma ujutro u vrijeme buenja te

ako postoji nesanica izazvana simptomima (31).

10.2. Specifina imunoterapija

Zadnjih 5 godina znaajan napredak je napravljen u lijeenju nutritivnih alergija

alergen-specifinom imunoterapijom. Postoje 3 oblika lijeenja:

-oralna imunoterapija (od engl.oral immunotherapy-OIT)

-sublingvalna imunoterapija (od engl.sublingual immunotherapy-SLIT)

-epikutana imunoterapija (od engl.epicutaneous immunotherapy-EPIT)

31
 10.2.1. Oralna imunoterapija

Pretpostavlja se da mehanizam oralne imunoterapije lei u moduliranju IgE odgovora

na nain da dolazi do smanjenja specifinih IgE protutijela i poveanja specifinih

IgG4 protutijela koja blokiraju odgovor bazofila na specifini IgE.

OIT protokol ukljuuje:

1) brzu desenzitizaciju malim ponavljajuim dozama tokom dana

2) poveanje doze svaka 1-2 tjedna kroz 6-12 mjeseci dok se ne dosegne

eljena doza

3) odravanje doze

Alternativa OIT-u moe biti uporaba zagrijanih (kuhanih) alergena i to u terapiji

alergije na mlijeko i jaja zbog konformacijske promjene alergena pod utjecajem

topline i posljedino smanjenog vezanja IgE protutijela.

10.2.2. Sublingvalna imunoterapija

U sublingvalnom obliku imunoterapije pacijenti poveavaju dozu ekstrakta alergena

primijenjenog sublingvalno. Ovaj oblik imunoterapije jo uvijek se ne preporuava u

lijeenju alergije. Retrospektivna komparativna studija pokazala je da pacijenti s

alergijom na kikiriki lijeeni SLIT metodom ipak reagiraju na male doze alergena

nakon 12 mjeseci to s OIT terapijom nije bio sluaj.

10.2.3. Epikutana imunoterapija

Epikutana imunoterapija podrazumijeva unos alergena kroz konu povrinu kojom se

potie razvoj dugodjelujuih Treg stanica.

Nova imunoterapijska dostignua u lijeenju nutritivnih alergija u procesu su klinikih

ispitivanja (32).

32
11. PREVENCIJA NUTRITIVNE ALERGIJE

11.1. Probiotici

Probiotici su ivi mikoroorganizmi koji imaju pozitivan uinak na zdravlje domaina.

Njihov uinak je viestruk i karakterizira ga djelovanje na vie razina; na crijevnoj

sluzinici blokiraju djelovanje patogena tako da lue antibiotske supstance, sniavaju

lokalni pH, smanjuju prijanjanje patogenih bakterija i njihovih toksina na crijevni epitel

(33). Osim toga, djeluju na regulaciju imunolokog odgovora crijevne sluznice.

Probiotici pomau borbi protiv infekcije pojaavajui imunoloki odgovor.

Isto tako, potiu priroenu imunost domaina selektivno aktivirajui B limfocite na

proizvodnju sekretornog IgA koji smanjuje prodor bakterija kroz sluznicu. Jedna od

znaajnijih uloga probiotika je i njihov utjecaj na modulaciju imunolokog odgovora

izjednaavanjem proizvodnje pro- i antiinflamatornih citokina. Navedeni mehanizmi

djelovanja otvaraju mogunost razliitim klinikim primjenama, koje su na poetku

bile ograniene na crijevne bolesti i infekcije, a danas su njihove indikacije proirene.

Upravo modulacija i stimulacija imunolokog odgovora mogu opravdati primjenu

probiotika, ne samo u lijeenju ve i u prevenciji infekcija.

Najee upotrebljavani probiotici su bakterije koje proizvode mlijenu kiselinu (LAB),

a preteito su iz roda Lactobacillus ili Bifidobacterium (34).

Pripravak probiotika mora sadravati odreeni minimum kolonija po dozi (od engl.

number of colony-forming units (CFU)) da postigne uinak (35). Smatra se da

pozitivni uinak probiotika nije mogu bez dnevnog unosa od 106 do 1010 CFU (36).

33
12. ZAKLJUAK

Sve vei porast broja oboljelih od alergijskih reakcija na hranu govori o vanosti

istraivanja potencijalnih alergena, prevenciji i pronalasku novih mogunosti lijeenja.

Alergija na hranu puno je vei i i uestaliji problem u djejoj dobi gdje predstavlja

vrata lavini razliitih alergijskih reakcija u atopine osobe. Dijagnostika alergije na

hranu nije jednostavna jer detekcija specifinih IgE protutijela i kona reaktivnost ne

znae nuno i kliniki znaajnu alergiju. Specifinu imunoterapiju za sada je mogue

provoditi samo primjenom alergenskih ekstrakata, no u budunosti se oekuje i

primjena rekombinantnih alergena. Nutritivne alergije zanimljivo su i jo nedovoljno

istraeno podruje moderne alergologije, koje ostavlja brojna otvorena pitanja i daje

iroke mogunosti daljnjeg istraivakog rada.

34
REFERENCE:

1. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey

RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the

Nomenclature Review Commitee of the World Allergy Organization. J

Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6.

2. Sampson HA. Food Allergy. Part 1: Immunopathogenesis and clinical

disorders. J Allergy Clin Immunol 1999;103:717-28.

3. Sicherer SH, Sampson HA. Food Allergy. J Allergy Clin Immunol

2010;125:S116-25.

4. Sampson HA. Update on food Allergy. J Allergy Clin Immunol

2004;113:805-19.

5. Sicherer SH,Sampson HA. Food Allergy: Epidemiology, pathogenesis,

diagnosis, and treatment. J Allergy Clin Immunol 2014;133:291-307.

6. Chechade M, Mayer L. Oral tolerance and its relation to food

hypersensitivities. J Allergy Clin Immunol 2005;115:3-12.

7. Vickery BP, Scurlock AM, Jones SM, Wesley Burks A. Mechanisms of

immune tolerance relevant to food allergy.J Allergy Clin Immunol

2011;127:576-84.

8. Brandtzaeg P. The gut as communicator between environment and

host: Immunological consequences. European Journal of

Pharmacology 2011;668:S16-S32.

9. Izcue A, Powrie F. Special regulatory T-cell review: regulatory T-cells

and the intestinal tract- patrolling the frontier. Immunology 2007;123:6-

10.

35
10. Vujoevi M, Ljaljevi J, Mii J, Sui I, ukanovi Lj, ulovi V.

Klinika imunologija. SEZAM Medico 2002;509-648.

11. Abreu MT. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium: how

bacterial recognition shapes intestinal function. Nat Rev Immunol

2010;10:131144.

12. Troy EB, Kasper DL. Beneficial effects of Bacteroides fragilis

polysaccharides on the immune system. Front Biosci 2011;15:25-34.

13. Hyman PE,Clarke DD, Everett SL, et al. Gastric acid secretory function

in pre-term infants. J Pediatr 1985;106:467-71.

14. Kolaek S. Preosjetljivost na hranu u djejoj dobi. Acta Med Croatica

2011;65:155-161.

15. Hill DJ, Hoskung CS, Heine RG. Clinical spectrum of food allergy in

children in Australia and South-East Asia: identifications and targents

for tretment. Ann Med 1999;31:272-81.

16. Chung SY, Butts CL, Maleki SJ, Champagne E. Linking peanut

allergenicity to the processes of maturation, curing and roasting. J

Agric Food Chem 2003;51:4273-7.

17. Pevec B. Senzibilizacijski profil na alegene biljne hrane diljem Europe.

Knjiga saetaka simpozija IgE-posredovane reakcije izmeu

inhalacijskih alergena i njihovih homologa u hrani, 07.prosinca 2007.,

Zagreb

18. voriec B, Stipi-Markovi A, Ostoji V. Genetiki preinaene

namirnice- novi izvor alergena? Knjiga radova sa znanstvenog

simpozija Genetiki preinaena hrana- zdravstveni rizik, da ili ne?,

2001.

36
19. Breiteneder H, Ebner C. Molecular and biochemical classification of

plant-derived food allergens. J Allergy and Clin Immunol 2000;106:27-

36

20. Pevec B. Homologija alergena- inhalacijski i nutritivni izvori. Knjiga

saetaka simpozija IgE-posredovane reakcije izmeu inhalacijskih

alergena i njihovih homologa u hrani, 07.prosinca 2007., Zagreb

21. Mullins RJ, James H, Platts- Mills TA, Commins S. Relationship

between red meat allergy and senzitization to gelatin and galactose-

alpha-1,3-galactose. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1334-42.

22. Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J. Factrs associated with the

Development of Peanut Allergy in Childhood. N Eng J Med

2003;348:977-85.

23. Radulovi Pevec M. Prikaz bolesnika s viestrukom

preosjetljivou.Knjiga saetaka simpozija IgE-posredovane reakcije

izmeu inhalacijskih alergena i njihovih homologa u hrani, 07.prosinca

2007., Zagreb

24. Kelly KJ, Lazenby AJ, Rowe PC, Yardley JH, Perman JA, Sampson

HA. Eosinophilic esophagitis attributed to gastroesophageal reflux:

improvement with an amino-acid based formula. Gastroenterology

1995;109:1503-12.

25. Rothenberg ME. Eopsinophilic gastrointestinal disorders (EGID). J

Allergy Clin Immunol 2004;113:11-28.

26. Judd L. A descriptive study of occupational skin disease. N Z Med J

1994;107:147-9.

37
27. James JM, Bernhisel-Broadbent J, Sampson HA. Respiratory reactions

provoked by double-blind food challenges in children. Am J Respir Crit

Care Med 1994;149:59-64.

28. Boyce JA, Assa ad A, Burks AW, Jones SM, Sampson HA, Wood RA,

et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in

the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J

Allergy Clin Immunol 2010;126(Suppl):S1-58.

29. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concetrations in predicting

symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:891-896.

30. Batia I. Rekombinantni alergeni i inhibicija IgE-vezanja homolognim

alergenima. Knjiga saetaka simpozija IgE-posredovane reakcije

izmeu inhalacijskih alergena i njihovih homologa u hrani, 07.prosinca

2007., Zagreb

31. Strait RT, Mahler A, Hogan S, et al. Ingested allergens must be

absorbed systemically to induce systemic anaphylaxis. J Allergy Clin

Immunol 2011;127:982-989.

32. Jones MS, Wesley Burks A, Dupont C. State of the art on food allergen

immunotherapy: oral, sublingual, and epicutaneous. J Allergy Clin

Immunol 2014;133:318-23.

33. Collado MC, Meriluoto J, Salminen S. Role of commercial probiotic stra

ins

against human pathogen adhesion to intestinal mucus. Lett Appl Micro

biol

2007;45:454460.

38
34. Vanderpool C, Yan F, Polk DB. Mechanisms of probiotic action:

Implications for therapeutic applications in inflammatory bowel disease

s. Inflamm Bowel s 2008;14:158596

35. Holzapfel WH, Haberer P, Geisen R, Bjrkroth J, Schillinger U. Taxono

my ad important features of probiotic microorganisms in food and nutriti

on. Am J Clin Nutr 2001;73:365S373S.

36. Lee YK, Salminen S. The coming of age of probiotics. Trends Food Sci

Technol 1995;6:2415.

37. Pevec B, Radulovi Pevec M,Stipi Markovi A, Batia I. Signalni put

visokoafinitetnog IgE-receptora u lijeenju alergijskih bolesti. Acta Med

Croatica 2011;65:425-434.

38. Untersmayr E, Jensen-Jarolim E. Mechanisms of type I food allergy.

Pharmacology&Therapeutics 2006;112:787-98.

39
ZAHVALE

Zahvaljujem svojoj mentorici, prof.dr.sc. Asji Stipi-Markovi na pomoi, savjetima,

uloenom vremenu, volji i strpljenju tijekom pisanja rada.

Zahvaljujem svom prijatelju Hrvoju pirancu na informatikoj podrci te svojoj dragoj

prijateljici i kolegici Ivi Topalui na idejama, savjetima i pomoi u dovrenju rada.

Takoer, hvala mojoj uoj i iroj obitelji na podrci i razumijevanju za vrijeme cijelog

studiranja.

40
IVOTOPIS

Roena sam u Poegi, 20.rujna 1989. godine, gdje sam zavrila osnovnu kolu i

opu gimnaziju. Medicinski fakultet u Zagrebu upisala sam 2008. godine. Dobitnica

sam Rektorove nagrade za studentski znanstveni rad (ak.god. 2010./2011.). Ljeto

nakon etvrte akademske godine sudjelovala sam u programu meunarodne

razmjene studenata gdje sam mjesec dana provela u bolnici u Stavropolu u Rusiji. U

akademskoj godini 2013./14. postala sam lokalni dunosnik za javno zdravstvo

unutar studentske udruge Cromsic (Croatian Medical Student International Comittee).

Takoer sam te iste godine bila demonstrator na Katedri za fiziologiju i imunologiju te

lan studentske pedijatrijske sekcije. Tri godine sam bila lanica enske veslake

ekipe (osmerca) na fakultetu s kojom sam sudjelovala na brojnim natjecanjima.

Jezici: engleski, talijanski, njemaki

41