All of the studies above involved samples where index patients were identified as having a

clinical diagnosis of bipolar disorder. In the present study, we take a dimensional approach by
assessing the relationship between childhood IQ scores at age 8 years (including both
verbal IQ (VIQ) and performance IQ (PIQ subgroups) and the subsequent development
of lifetime manic features (assessed at age 22 years) within a large UK birth cohort, while
taking account of a range of potential confounding factors. To our knowledge, a dimensional
approach has not been used in previous studies but has the advantage that (as a continuous
measure) it is statistically more powerful and, further, does not make any assumptions about
the correct threshold score for defining lifetime hypomania. We have also used a score derived
from those 28 items within the Hypomania Checklist-32 (HCL-32)17 which we previously
identified as constituting a linear score.18 Given the convergence of evidence summarised
above, we hypothesised that high IQ in general, and high VIQ in particular, may be markers
for the later development of manic features in young adulthood.

Method
This study received ethical approval from the Avon Longitudinal Study of Parents and
Children (ALSPAC) Law and Ethics Committee and local research ethics committees. All
participants provided written informed consent.

Description of ALSPAC cohort and study sample

The ALSPAC (www.bristol.ac.uk/alspac) is a UK birth cohort, from the geographical area
of Avon in Southwest England, recruited between April 1991 and December 1992, with 15
445 participants.18 Parents provided extensive information at baseline on their own health,
demographics and lifestyle and have completed regular postal questionnaires about their
childs health and development from birth. From age 7 years, the children attended a
number of assessment clinics during which they took part in face-to-face interviews. The study
website contains details of all the data that are available through a fully searchable data
dictionary (www.bris.ac.uk/alspac/researchers/data-access/data- dictionary/). Recruitment of
our final study sample for this study (n=1881) is illustrated in Fig. 1. From the original ALSPAC
cohort, 9359 young people who were still contactable were invited to complete the Your
Life Now (21+) questionnaire, which included the HCL-32 questions. In the first letter, log-in
details to complete the HCL-32 online were provided and in a follow-up letter both log-in
details and a paper HCL-32 were provided.

Assessment of childhood IQ at age 8 years

At age 8 years, the cohort was assessed on the short form of the Wechsler Intelligence
Scale for Children-III (WISC-III; alternate items used for all subtests except the
coding subtest), which provided a score for full-scale IQ (FSIQ), as well as scores for
VIQ and PIQ.20 These scores were the primary exposure variables of interest for our
study and were categorised into extremely low IQ (>70), borderline IQ (7079),
low average IQ (8089), average IQ (90109), high average IQ (110119),
superior IQ (120129) and very superior IQ (>130). We used these IQ categories
(rather than raw IQ scores) because this most accurately reflects how these scores are
used within educational and clinical settings, and within many previous studies of
childhood IQ. This approach should make the interpretation of our findings more
meaningful to clinicians.
Lifetime features of bipolar disorder assessed in young adulthood
At age 2223 years, the cohort was invited to complete the HCL-32.17
The HCL-32 is a self-rating questionnaire that assesses lifetime history of manic
symptoms. It includes detailed assessments of bipolar mood, energy and activity levels
(in total 32 items). This instrument has been used extensively, validated in a number of
large-scale studies, and in clinical settings is recognised to be a clinically useful
screening instrument for hypomania and bipolar disorder type II.2126
We recently completed a Rasch analysis for unidimensionality of the HCL-32 manic
symptoms within a sample of 389 individuals with DSM-IV bipolar disorder from the
Bipolar Disorder Research Network.17 This analysis identified that four items (item
14 I wear more colourful and more extravagant clothes/make-up; item 29 I drink
more coffee; item 30 I smoke more cigarettes; and item 32 I take more drugs)
should be eliminated to create a linear scale for lifetime bipolarity from the remaining
28 items, with raw scores converted to a score from 0 to 100 (Data supplement, Fig.
DS1).17 This score for bipolarity, from here on referred to as lifetime manic features,
is our primary outcome of interest, namely a dimensional measure of propensity to
bipolar disorder assessed at age 2223 years.

Confounding variables
Based on knowledge of social and demographic influences on IQ and previous research on the relationship
between cognitive/intellectual ability and bipolar disorder, we identified, a priori , a list of childhood and
maternal factors which might confound the association between childhood IQ and bipolar features in young
adulthood. These factors included gender (male/female), ethnicity (White/Black and minority ethnic),
handedness (left/right-handed at age 10 years), maternal social class at recruitment (IVI), maternal age at
birth (categorised as either above or below 40 years), maternal history of depression (yes/no) and maternal
educational level at recruitment (educated to degree level or not). We also adjusted analyses for online versus
postal completion of the HCL-32 questionnaire.

Statistical analyses
We transformed the raw 28-item manic features score into a score between 0 and 100 using the key described
in our previous paper. A kernel density plot of the transformed score showed that it was normally distributed,
so ordinary least squares were used as our modelling technique. Missing data on socioeconomic and
demographic characteristics were imputed using imputation through chained equations within the ice module
for Stata and a total of 100 imputed data-sets were created. We did not impute the hypomania score. We tested
for interactions with gender using likelihood ratio tests and compared Akaike information criterion (AIC)
statistics for the regression model with VIQ and the regression model with PIQ. All analyses were carried out
using Stata v13.1.
 Semua studi di atas sampel terlibat di mana pasien Indeks diidentifikasi sebagai memiliki
diagnosis klinis gangguan bipolar. Dalam penelitian ini, kami mengambil pendekatan dimensi
dengan menilai hubungan antara skor IQ anak-anak pada usia 8 tahun (termasuk IQ verbal
(VIQ) dan kinerja IQ (PIQ subkelompok) dan perkembangan selanjutnya seumur hidup fitur
manic (dinilai pada usia 22 tahun) dalam kelompok kelahiran UK besar, sementara
memperhitungkan berbagai faktor pembaur yang mungkin. Untuk pengetahuan kita, pendekatan
dimensi belum digunakan dalam studi sebelumnya tetapi memiliki keuntungan bahwa (sebagai
ukuran kontinu) secara statistik lebih kuat dan, lebih lanjut, tidak membuat asumsi tentang nilai
ambang batas yang benar untuk mendefinisikan seumur hidup hypomania. Kami juga telah
menggunakan nilai yang berasal dari orang-orang 28 item dalam hypomania Checklist-32
(HCL-32) yang kita sebelumnya diidentifikasi sebagai merupakan nilai linear. Mengingat
konvergensi bukti yang dirangkum di atas, kita hipotesis bahwa IQ tinggi pada umumnya, dan
VIQ tinggi khususnya, mungkin penanda untuk perkembangan selanjutnya dari fitur manik di
masa dewasa muda.

Metode
Penelitian ini menerima persetujuan etis dari Avon Longitudinal Study of Parents dan Hukum
Anak (ALSPAC) dan Komite Etika dan komite etika penelitian lokal. Semua peserta diberikan
informed consent tertulis.

Deskripsi ALSPAC kohort dan studi

SampelALSPAC (www.bristol.ac.uk/alspac)adalah kelompok kelahiran Inggris, dari wilayah
geografis Avon di Southwest Inggris, direkrut antara April 1991 dan Desember 1992, dengan 15
445 peserta.18 Orang tua memberikan informasi yang luas di dasar tentang kesehatan mereka
sendiri, demografi dan gaya hidup dan telah menyelesaikan kuesioner pos biasa tentang
kesehatan anak mereka dan perkembangan sejak lahir. Dari usia 7 tahun, anak-anak dihadiri
sejumlah klinik penilaian di mana mereka mengambil bagian dalam tatap muka wawancara.
Website Penelitian berisi rincian dari semua data yang tersedia melalui kamus data sepenuhnya
dicari (www.bris.ac.uk/alspac/researchers/data-access/data- kamus/). Rekrutmen sampel
penelitian akhir kami untuk penelitian ini (n = 1881) diilustrasikan pada Gambar. 1. Dari
ALSPAC kohort asli, 9359 anak muda yang masih dihubungi diundang untuk menyelesaikan
'Hidup Anda Sekarang (21 +)' kuesioner, yang termasuk HCL-32 pertanyaan. Dalam surat
pertama, log-in rincian untuk menyelesaikan HCL-32 secara online disediakan dan dalam surat
tindak lanjut baik log-in detail dan kertas HCL-32 disediakan.

Penilaian IQ anak-anak pada usia 8 tahun

Pada usia 8 tahun, kohort dinilai pada bentuk pendek dari Skala Wechsler Intelligence
untuk Anak-III (WISC-III; item alternatif digunakan untuk semua subyek kecuali subtes
coding), yang menyediakan mencetak gol untuk skala penuh IQ (FSIQ), serta skor untuk
VIQ dan PIQ.20 Skor ini adalah variabel paparan utama yang menarik untuk studi kami
dan dikategorikan ke dalam 'IQ sangat rendah' (> 70), 'IQ borderline' (70-79), 'rendah
rata-rata IQ' (80-89), 'Rata-rata IQ' (90-109), 'rata-rata IQ tinggi' (110-119), 'IQ superior'
(120-129) dan 'IQ sangat superior' (> 130). Kami menggunakan kategori IQ ini (bukan
nilai IQ mentah) karena ini paling akurat mencerminkan bagaimana nilai ini digunakan
dalam pengaturan pendidikan dan klinis, dan dalam banyak studi sebelumnya IQ anak.
Pendekatan ini harus membuat interpretasi temuan kami lebih berarti bagi dokter.
Fitur seumur hidup dari gangguan bipolar dinilai dalam usia dewasa muda
Pada usia 22-23 tahun, kohort diundang untuk menyelesaikan HCL-32.17
The HCL-32 adalah kuesioner self-rating yang menilai sejarah seumur hidup gejala
manik. Ini termasuk penilaian rinci dari suasana hati, energi dan aktivitas bipolar tingkat
(total 32 item). Instrumen ini telah digunakan secara luas, divalidasi dalam sejumlah
studi skala besar, dan dalam pengaturan klinis diakui menjadi instrumen skrining secara
klinis berguna untuk hypomania dan gangguan bipolar tipe II.21-26
Kami baru saja menyelesaikan analisis Rasch untuk unidimensionality gejala manik
HCL-32 dalam sampel dari 389 individu dengan gangguan bipolar DSM-IV dari Bipolar
Disorder Jaringan Penelitian.17 Analisis ini diidentifikasi bahwa empat item (item 14
'Aku memakai pakaian yang lebih berwarna dan lebih boros / make-up'; barang 29 'Saya
minum kopi lagi'; barang 30 'Aku merokok banyak rokok'; dan barang 32 'Aku
mengambil lebih obat) harus dieliminasi untuk membuat skala linear untuk seumur
hidup bipolaritas dari 28 item yang tersisa, dengan skor baku dikonversi ke nilai dari 0
sampai 100 (Data suplemen, Gambar. DS1).17 skor ini untuk bipolaritas, dari di sini di
disebut sebagai 'seumur hidup fitur manik', adalah hasil utama kami yang menarik, yaitu
ukuran dimensi kecenderungan untuk gangguan bipolar dinilai pada usia 22-23 tahun.

Variabel pengganggu
Berdasarkan pengetahuan tentang pengaruh sosial dan demografis pada IQ dan penelitian sebelumnya tentang
hubungan antara kemampuan intelektual / kognitif dan gangguan bipolar, kami mengidentifikasi, suatu
apriori, daftar anak-anak dan faktor ibu yang mungkin mengacaukan hubungan antara IQ anak-anak dan fitur
bipolar pada usia dewasa muda. Faktor-faktor ini termasuk jenis kelamin (pria / wanita), etnis (Putih / Hitam
dan etnis minoritas),
wenangan (kiri / kanan tangan pada usia 10 tahun), kelas sosial ibu di perekrutan (I-VI), usia ibu saat lahir
(dikategorikan sebagai atas atau di bawah 40 tahun), sejarah ibu depresi (ya / tidak) dan tingkat pendidikan ibu
di perekrutan (berpendidikan sarjana atau tidak). Kami juga disesuaikan analisis untuk online versus
penyelesaian pos dari HCL-32 kuesioner.

Analisis statistik
Kami mengubah 28-item fitur manik baku mencetak gol ke skor antara 0 dan 100 menggunakan tombol yang
dijelaskan dalam makalah kami sebelumnya. Sebuah plot densitas kernel dari skor berubah menunjukkan
bahwa itu terdistribusi normal, sehingga kuadrat biasa digunakan sebagai teknik pemodelan kami. Data yang
hilang pada karakteristik sosial ekonomi dan demografi yang diperhitungkan menggunakan imputasi melalui
persamaan dirantai dalam modul es untuk Stata dan total 100 diperhitungkan data-set diciptakan. Kami tidak
menyalahkan skor hypomania. Kami diuji untuk interaksi dengan jenis kelamin menggunakan tes rasio
kemungkinan dan dibandingkan Akaike kriteria informasi (AIC) statistik untuk model regresi dengan VIQ dan
model regresi dengan PIQ. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Stata v13.1.