Professional Documents
Culture Documents
II Paskaita Apie Gydymą Siuntimui
II Paskaita Apie Gydymą Siuntimui
II Paskaita Apie Gydymą Siuntimui
S.Tulyt 2016 02 18 VU
Temos
Multidisciplininis gydymas
Gydymo metodai
Sisteminio gydymo rys
Ligoni stebjimas po vio gydymo
Etiniai aspektai bendraujant su onkologine liga serganiu pacientu
Vio gydymo principai
Multidisciplininis gydymas - gydymo taktik apsprendia keletas
gydytoj specialist
Sisteminis gydymas
Tikslas sistemikai veikti lig, mainti jos idinius; gali bti skiriama vis stadij atvejais
Chemoterapija
Imunoterapija
Hormonoterapija
Biologins terapijos
Prognostiniai faktoriai
Paciento: Naviko:
bendra bkl histologija ir diferenciacijos
amius laipsnis
mitybos bkl TNM stadija
fizinis aktyvumas serumo ymen padidjimas
gretutins ligos molekuliniai ymenys
rkymas
imunin bkl
anemija
Predikciniai faktoriai
Vio tipas ymuo Atsako predikcija
Krties ER/PR Hormonoterapija
HER2/neu Anti-HER2 agentai
Kolorektinis K-ras mutacija Monokloniniai
(N-ras) antiknai
Ne smulki EGFR mutacija Erlotinibas, gefitinibas
lsteli
plaui
GIST C-kit ar PDGRFA Imatinibas
mutacijos
Lokals vio gydymo
principai
Operacinis gydymas
20-25proc. ligoni galima igydyti vien operacija (70proc. turi
mikrometastazes)
tikslas: radikalumas ir kuo maesn trauma (mainama operacijos
apimtis, prijungiami kiti gydymo metodai)
vio prevencija (kolektomija dl eimins polipozs)
paliatyvios operacijos (mainama naviko mas), metastazi alinimas
(30proc. su sarkom metastazmis plauiuose g.b. igydomi
operacija)
rekonstrukcin onkochirurgija
Radioterapija
Iorin spindulin terapija
Vidin spindulin terapija (brachiterapija)
CHEMOTERAPIJA
IMUNOTERAPIJA
HORMONOTERAPIJA
BIOLOGINS (TAIKINI) TERAPIJOS
http://wiki.cancer.org.au/oncologyformedicalstudents/Principl
es_of_medical_therapy
Sistemins terapijos efektyvumo vertinimas
Naviko atsakas
Klinikinis atsakas
Sistemins terapijos efektyvumo vertinimas
Klinikinio atsako vertinimas
Toksinis
Mikro lygyje poveikis vinei lstelei
poveikis normaliai lstelei
Makro lygyje poveikis v. organizmo sistemoms
(paaliniai reikiniai)
Lstels ciklas ir chemopreparat poveikis
Klasifikacija (pagal poveik lstels ciklo faz)
Veikiantys S lstels ciklo faz:
Kapecitabinas, doxorubicinas, 5-fluorouracilas, gemcitabinas,
metotreksatas, prokarbazinas, hydroksiurea ir t.t.
NEOADJUVANTIN SKIRIAMA PRIE RADIKAL GYDYM (REZEKCIJ), KAD SUMAINTI NAVIKO TR IR ATLIKTI KUO
RADIKALESN OPERACIJ (PVZ. KRTIES, NESMULKIALSTELINIO PLAUI VIO ATVEJAIS).
prastin chemoterapija
Dideli dozi (intensyvi) chemoterapija (sarkom, geriminacinio vio atveju)
Chemopreparat derinimo principai
Turi bti skirtingi veikimo mechanizmai, taiau ilikti suminis terapinis sinergistinis poveikis
navikui
Vaistai turi bti skiriami tam tikrais intervalais, kad galt atsistatyti jautresni sveiki audiniai
Turi bti skirtingi rezistentikumo mechanizmai, kad ivengti vaist kryminio rezistentikumo
Chemopreparat rezistentikumas
Laikinas (Go statini lsteli klonas, navikui didjant G0 lsteli daugja)
Pirminis
Antrinis
MECHANIZMAI:
PERSPEKTYVOS:
Doxorubicin
Liposomal doxorubicin
Myocet Pegylated liposomal
Doxorubicin Doxil/Caelyx
Conventional doxorubicin: a potent cytotoxic with a short half-life and high volume of distribution (distributes to major organs and other tissues).
Liposomal doxorubicin: a liposomal coating protects the free drug, prolonging its half-life. Once detected and taken up by the immune system, the
encapsulated drug is degraded and eliminated.
Pegylated liposomal doxorubicin (Doxil): conventional doxorubicin is encapsulated within long-circulating liposomes and then coated with
polyethylene glycol, which generates a barrier around the liposome, preventing interactions between plasma opsonins and the liposomal surface and
subsequent uptake by the reticuloendothelial system. In addition, pegylation prevents drug leakage from the liposome while in the systemic circulation,
allowing more drug to reach the tumor site.
Hormonoterapija
Hormonoterapija
VEIKIMO TIKSLAI:
Angiostatinai
Trombospondinai
16K prolaktinas
Alfa, beta, gama interferonai
Interleukinai-1,-12
Prie VEGF nukreipta terapija:
veikimo mechanizmas
Regresija
jau egzistuojani Slopinimas
mikrokraujagysli kraujagysli
atsinaujinimo ir
neovaskuliarizacijos
Normalizacija
Ilikusi
mikrokraujagysli
VEGF-A
Navikin Endotelio Pericit/
lstel lstel stromos
P P P P P P P P P P P P
P P P P P P P P
lstel
100
90
80
1. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:3139. 2. Davies H, et al. Nature 2002;417:94954. 3. Libra M, et al. Cell Cycle 2005;4:13824.
4. Forbes SA, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:D6527. 5.Tsao H, et al. J Invest Dermatol 2004;122:33741. 6. Wong KK, et al. Am J Pathol
2010;177:16117. 7. Ricarte-Filho JC, et al. Cancer Res 2009;69:488593.
.
BRAF kinazs inhibitori veikimo mechanizmas
ERK
Sustoja lstels
Vemurafenibas augimas ir skatinama
RG7204 lstels mirtis
1. Bollag G, et al. Nature 2010;467:5969. 2. Tsai J, et al. Proc Natl Acad Sci USA ERK = su ekstraceliuliniu signalu susijusi
2008;105:30416. 3. Yang H, et al. Cancer Res 2010;70:551827. 4. Sndergaard JN, et kinaz;
al. J Transl Med 2010;8:39. MEK = MAP (mitogeno aktyvinamo proteino)
kinaz.
Atsparumas BRAF inhibitoriui
RTK
RAS
Cellular proliferacija,
Lsteli proliferation
Oncogenicaktyvumas
onkogeninis activity
Nuo MAPK priklausomas
kelias
Curtin J, et al. N Engl J Med 2005;353:213547; Finn L, et al. BMC Medicine 2012;10:2333; McArthur G, et al. Presented at SMR 2011.
Igyvenamumas be ligos progresavimo
(vertintas nepriklausomo prieiros komiteto)
Vemurafenibas Vemurafenibas +
+ placebas kobimetinibas
60
40
20
Vemurafenibas + kobimetinibas (n = 247)
Vemurafenibas + placebas (n = 248)
0 ++ Cenzruota
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Rizikos sk.
Laikas, mn.
Vemurafenibas + kobimetinibas 228 201 138 81 39 13 3
Vemurafenibas + placebas 235 189 112 61 32 11 1
Data on File. Genentech, Inc. CONFIDENTIAL INFORMATION.
IBLP igyvenamumas be ligos progresavimo; RS rizikos santykis; PI pasikliautinas intervalas.
Biologini terapij veikimo mechanizmai
Adapted with permission from Lesterhuis WJ, et al2 and Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3445-3455.
BCG, Bacille Calmette-Guerin; mABs, monoclonal antibodies; CA, cancer; IFN-, interferon alpha; IL-2, interleukin-2
3. Krummel MF, Allison JP. J Exp Med. 1995;182(2):459-465.
1. Kirkwood JM, Ferrone S, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335.
4. Lotze M. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011.
2. Lesterhuis WJ, Punt CJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(8):591-600.
5. Leget GA, Czuczman MS. Curr Opin Oncol. 1998;10(6):548-551.
Sergamumo viu padidjimas
imunosupresuotiems ligoniams
Malignant tumors develop in individuals with compromised
immune systems1-4
Tumor / cancer risk in transplant patients compared to general population1-3
Non-melanoma skin cancer
Non-Hodgkins lymphoma 20-fold and beyond
Kaposis sarcoma
Kidney cancer 15-fold
Melanoma 8-fold
Vulvovaginal cancer
Cervical cancer
5-fold
Hepatobiliary cancer
Leukemia
Bladder cancer
3-fold
Testicular cancer
Breast cancer
Ovarian cancer
Pancreatic cancer
Esophageal cancer
2-fold
Stomach cancer
Prostate cancer
Lung cancer
Colon cancer
0 5 10 15 20
Fold-increase in tumor/cancer risk
1. Kasiske BL, Wang C, et al. Am J Transplant. 2004;4(6):905-913. 3. Herrero JI. Liver Transpl. 2009;15(suppl 2):S90-S94.
2. Le Mire L, Wojnarowska F, et al. Br J Dermatol. 2006;154(3):472-477. 4. Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
Imunins lstels navike yra predikcinis
faktorius bendram igyvenamumui
T-cell infiltration within tumors is associated with overall survival
(OS) in patients with different cancers1,2
n=102 b b) No intratumoral
25
No intratumoral T cells (n=72) T cells detected: T
Median OS = 18 months cells restricted to
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 tissue
surrounding
Month
tumor
Adapted with permission from Zhang L, Coukos G, et al.
Immune Immune
Protection Evasion
vio lsteles1
Natralus procesas apimtas ankstyvos ligos
Immune cells
Abnormal cells/tissue
Normal cells/tissue
Immune cells
Immune cells
Antigen
receptors
Effector cells:
1. Activate other
immune cells
2. Kill target cells
Activated
Antigen T-cell
presenting
cell (APC) Memory cells:
1. Circulate for months years
2. Ready to rapidly respond to same
antigen again
Antigen Activated T-cell T-cell Replication of antigen- T-cells become
recognition APC interaction activation specific specialized
T-cells
Activation
Lymphoid Organs
Adapted from Abbas AK, Lichtman AH.
Peripheral Tissues
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
Imuninis atsakas: taikinio sunaikinimas
Imunins lstels gali naikinti taikin (pvz. , vio lsteles)
Paprastai per apoptozs skatinim
T cell
T Cell
Apoptotic Bodies
Target Cell
(eg, cancer cell)
Courtesy of sciencesource.com
1. Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
2. Boissonnas A, Amigorena S, et al. J Exp Med. 2007;204(2):345-356.
3. Trapani JA, Smyth MJ. Nat Rev Immunol. 2002;2(10):735-747.
Imunoterapija
Apibrimas
Vio gydymui
Monokloniniai antiknai
Citokinai
Imunins sinapss inhibitoriai angl.
Checkpoint inhibitors
Gydomosios vakcinos
1. National Cancer Institute. Cancer terms. http://www.cancer.gov/dictionary/?print=1&cdrid=45729. Accessed October 5, 2012.
2. Mellman I, Dranoff G, et al. Nature. 2011;480(7378):480-489.
Citokinai
Proteinai, kurie natraliai IL-2 stimuliacija of T-cell proliferacija
sekretuojami imunins sistemos
lsteli
IL2 Receptor
Mechanizmas
Interleukin-2 (IL-2) stimuliacija
T-lsteli proliferacija
Pavyzdiai
Interleukinai, interferonai
Efektyvumas
Dideli dozi IL-2 parod gerus BI Cell
Proliferation
(bendro igyvenamumo) rezultatus
melanomos, inkst lsteli vio
atveju
1. Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
2. Bachmann MF, Oxenius A. EMBO Rep. 2007;8(12):1142-1148.
3. Lotze M. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011.
Monokloniniai antiknai (mABs)
Mechanizmas
Potencials monoklonini antikn veikimo
mechanizmai
-skirtingi vairi vaist T cell
Cytokine-mAb
-prisijungia prie specifinio taikininio
antigeno sukledami lstels t
Eektyvumas Toxin-mAb Tumor
Pagerino BI ir igyvenamum be cell Drug-mAb
1. Cheson BD, Leonard JP. N Engl J Med. 2008;359(6):613-626. 5. Vermorken JB, Hitt R, et al. N Engl J Med. 2008;359(11):1116-1127.
2. Weiner LM, Wang S. Nat Rev Immunol. 2010;10(5):317-327. 6. Jonker DJ, Moore MJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048.
3. Slamon DJ, Norton L, et al. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792. 7. Robak T, Moiseev SI, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756-1765.
4. Curran D, Bonner JA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(16):2191-2197.
Monokloniniai antiknai (herceptinas)
krties viui gydyti
HER2 protoonkogenas, koduojantis epidermin augimo faktori ir
reguliuojantis normalios lstels augim
4
2. Trastuzumabas neleidia susiformuoti
p95HER2
Aktyvus p95 fragmentas
susiformuoja per ekstralstelinio
HER2 domeno proteolizines grandines
5
3. Trastuzumabas blokuoja
HER2-aktyvuot lstels proliferacij
6
4. Trastuzumab slopina
HER2-reguliuojam angiogenez
Pavyzdiai
CTLA-4 ir PD1 Naive
CTLA4
receptor
T cell
Efektyvumas
CTLA4
antibodies
Gerina bendr igyvenamum PD1
esant metastatinei receptor PD1
antibodies
Igyvenamumo be ligos
Adapted with permission from Sharma P, Allison JP, et al.2
progresavimo pagerjimo
nestebima
CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4; PD1, programmed cell death protein 1
1. Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 5. Brahmer JR, Wigginton JM, et al. N Engl J Med. 2012;366(26): 2455-
2. Sharma P, Allison JP, et al. Nat Rev Cancer. 2011;11(11):805-812. 2465.
3. Hodi FS, Urba WJ, et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. 6. Topalian SL, Sznol M, et al. N Engl J Med. 2012;366(26):
4. Robert C, Wolchok JD, et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2526. 2443-2454.
Gydomosios vio vakcinos
Jau sergantiems ne profilaktikai
Mechanizmas Naive
T cell
Activated
APC
Aktyvuoja T lsteles, kad
jos surast ir sunaikint
vines lsteles Activated
T cell
Efektyvumas
Gerina BI metastatinei ligai,
neveikia beprogresin Normal
cells/tissue
lakotarp
Abnormal
cells/tissue
Ilgalaik Trumpalaik