BIOSENALIZACION 12.1. Mecanismos moleculares de transduccién de sefial 422 12.2 Canales iénicos de compuerta regulada 425 12.3 Enzimas receptores 429 12.4 Receptores acoplados a proteina G y segundos mensajeros 435 12.5 Proteinas de armazén polivalentes ybalsas de membrana 448 12.6 Sefalizacién en microorganismos y plantas 452 12.7 Transduccién sensorial en la vista, el olfato y el gusto 456 12.8 Regulacién de la transcripcién por hormonas esteroideas 465 12.9 Regulacién del ciclo celular por proteinas quinasa 466 12.10 Oncogenes, genes supresores de tumores y muerte celular programada 471 Cuando abordé por primera vez el estudio de la accién, hormonal, hace unos 25 aftos, habia un amplio ‘sentimiento entre los bi6logos de que la accién hormonal No se podia estudiar de una manera significativa en ‘usencia de una estructura celular organizada. Sin ‘embargo, a rflexionar sobre la historia de la bioquimica, ‘me pareci6 que existia una posibilidad real de que las hhormonas pudieran actuar a nive! molecular. Ear W. Sutherland, Canterencia Nobel, 1971 Licazite eas ces para reir yactar en res- puesta a sefiaes que provienen de mas alld de la membrana plasmdtica es fundamental para la vida Las céluls bacterianas reelben informacién constante de los receptores de membrana ‘que analizan del medio que les rodea el pH, la fuerua vsndtica, Ja disponibilidad de alimento, oxigeno y lz y la presencia de Capitulo sustancias nocivas, depredadores o competidores para el all- mento, Estas sefales provocan respuestas apropiadas, tales ‘como el movimiento hacia una fuente de alimento o el ale- amiento de sustancins txicas la formacion de esporas ltentes ‘en un medio carente de nutrientes, En organismos pluricelula- 1s, células con diferentes funciones intercambian una amplia variedad de sefiales. Las células Vegetales responden a hormo- ras de crecimiento ¥ a variaciones de la luz solar. Las cétulas ‘animales intereambian informacion sobre su localizacién co- ‘recta en un emibrién en desarrollo as concentraciones de io- nes y glucosa en los Muidos extracelulares ¥ las actividades ‘metabjlicasinterdependientes que tienen lugar en diferentes teidos. En todos estos casos, la seal representa informacin ‘que es detectada por un receptor especifico y se convierte en. luna respuesta celular en la que siempre interviene un proceso ‘quimico, Esta conwversin de informacién en cambio quitico, llamada transduceién de sefial, es una propiedad universal de las elas A pesar de que el miimero de sefales biol6gicas es grande: (Tabia 12-1), como lo es la variedad de respuestas biolégicas a dichas sefales, los organistos usan solo unos pocas mecants- mos conservados evolutivamente para detectar la sefales ex- tracelulares y transducérias en cambios intracelulares. En este capitulo examinamos algunos ejemplos de las principales clases de mecanismos de sefalizacién y veremos edo son in-422, Capitulo 12 Blosealizacién tegrados en funciones bioldgicas especificas tales como la transmision de seftaes nerviosas; respuestas a hormonas ¥ factores de crecimiento; fos sentidos de a vista, ollato y gusto y-el control del cielo celular. A menudo, el resultado fsa de ‘una via de sefalizacin es la fosforitacién de uns pocas protet- nas diana especificas, lo que modifica sus actividades y, por tanto, las actividades de la célula. A lo largo de muestra expo- sicién pondremos énfasis en la conservacién de mecanismos fundamentales para la transduccién de seftales biokigicas y la adaplacidn de estos mecanismos bsicos a una gran variedad de vias de sefalizacion, 12.1 Mecanismos moleculares de transduccién de sefial 1s transtducclones de sefal son extraordinariamente especifi- casy primorosamente sensibes. La especifieidad se consigue por complementariedad molecular precisa entre las molécras sefial y receptor (Pig. 12-1a), en la que intervienen ef mismo tipo de fuerzas débiles (no covalentes) que tienen lugar en las Iinteracciones encima-sustrato y antigeno-anticuerpo. Los or- sgandemos multicehulares tienen ur nivel de especificdad adi- ional ya que los receptores para una sefial determinada, 0 las danas intracelulares de una determinada via de seal, s6lo es- tin presentes en ciertos tipos de células. Asi, a hormona hibe- radora de tirotropina desenisadena respuestas en ls células de 1a hipdfisis anterior pezo no en los hepatocitos, que carecen de receptores para esta hormmona. La adrenalina altera el me- {ubolismo del glucdgeno en hepatocitos perv no en eritrocitas; cmeste caso ambos tipos eclulres tienen receptores para esta Ihormona, pero mientras que los hepstoritos poseen ghuctigeno ‘yel encima metabolizador de glucdgeno que se estinwula por ‘adrenalin, los eritrocitos no conticnen mi el uno ni e otro (a) Bepecificidad ‘La moléeula seta se acopla ‘ao sitio de union en su x z receptor complementario: ‘otras sefialen no se acoplan. a as | a bhhbAtdh ‘Tres nctores explica la extraordinaria sensibilidad de los transductores de seftal: la elevada afinidad de los receptores por las moléculas sefal, la cooperatividad (a menudo pero no siempre) en la interaccion entre el ligando y el receptor y la amplificacin de la seal por cascadas enaiméticas, La afinidad ‘entre la seal (igando) y el receptor puede expresarse como la constante de disociacion Ky, a merado 10~"" so menos, Jo que ‘quiere decir que el receptor puede detectar concentraciones p- comolares de una molécula sefa. Las interacciones entre ell gando y el receptor pueden ser cuantificadas por el andlisis de ‘Seatchard, el cual proporciona una medida cuantitativa dela ‘afinidad (K,) y el nimero de sitios de unién a ligando en una muestra de receptor (Recundro 12-1). La cooperatividad en lus interacciones entre el ligando y ‘elreceptor acarrea grandes cambios en la activacion del recep tor con pequefas cambios en la concentracién de ligando (re- ceuérdese el efecto de la cooperatividad en la unién de oxigen ala hemoglobina; véase Fig, 5-12). La amplifieacién por eas- ‘cadas enzimatieas tiene lugar cuando tin enzima asociado ‘con un receptor de seal se activa y, a su vez, catliza la activa- cin de muchas moléeulas de un segundo encima, cada una de Jas etules activa muchas moléculas de un tercer enim, y ast ssucesivamente (Fig, 12-1b), Estas cascadas dan Ingar 3 arpli- Sieaciones de varios érdenes de magnitud en milisegundos, ‘La sensibilidad de los sistemas receplores esta sujeta a smodificaciGn, Cuando una sefal esta presente continuamente, se produce una desenstbilizacion del sistema receptor (Fig. 12-1¢); cuando el estima dismvinuye por debajo de un deter~ rminado umbral, ! sistema se vuelve sensible de mucvo. Piense elector en lo que sucede a su sistema de transduccién visual ‘cuando pasa desde un sitio ihuminado con luz del sol fuerte a luna habitaciin escura o de la oscuridadt ala hus. Un tltimo rasgo notable de los sistemas de transduecin do seftal esl imtegraetén (Fig. 12-Id), lt capacidad del sisterna (d) Integracion Cound do eileen Seal Seal toc openioeenu : racer sae al como eoncetrecin de un _-- Sagas mensaje Xa Petes e erent Vy Tpsttadoregelaor provione Sein intrmechen tered 1 iy Sante erp, TWIe ve Kem Rta Va i Respuesta FIGURA 12-1. Cuatro caractersticas de los sistemas de tramsduccin de seal.= EYL ere ey El andlisis de Scatchard cuantifica la interaccién receptor-ligando Las accionescelulares de una hormona empiezan cuando la hhormena (igando, L) se une espectic receptor proteico (R) en su eélla diana. La unin esta pro lucia por interncciones no cavalentes (puertes de bir eno, interacciones hidrofsbcas yelectrostaticas) entre las superficies complemeniarias del ligand y del receptor. La feraeciin receptor.igando produce un cambio de confor én que altera la actividad bikigica del recep Puede ser un encima, un encima regulador, un canal nico 0 ‘un regular de la expresin génica 1a unida receptor ligand est descrta por la ecuactin Rey D. RL aceplor Ligands Campane ipno y fuertemente a su Esta uni6n, como lade un eniima a su sustrato, depende de las concentraciones de los componentes que interaccionan y puede ser descrita por una constante de equilibria: R +1 RL Receptor” Ligands Ey Compe eeptergnnds hes fa Et = Ure donde K, es la constante de asociacién y de disociacin, Como en el easo de la unidn enimna-sustrato, la unig, receptor-ligando es saturable, Cuanto mds ligando se aiade una cantidad fja de receptor, una fraccion creciente de rmoléculas de receptor es ocupada por ligand (Fig. 1a). Una medida aproximada de la afinidad receptor ligando viene dada por la concentracién de ligando necesaria para obtener la mitad de saturacién del receptor. El andlisis de Seat: ‘chard ce la union receptorligando permite el edleulo tanto de la constante de disoeiaciéin X como del nimero de sitios de unisn al receptor en una preparacién dada. Cuando ta unin ha aleanzado e! equilibrio, el nimero total de sitios de lunion postbles, Baa, €8 igual al riimero de sitios no ocupa: dos, representado por [R, mas el mimero de sitios acupadtos ‘ unidas a ligando, IRL}. Bs decir, Bras = 8] + (RL. EL.nd mero de sitios no ligados puede expresarse en funcidn del ‘mdimero total de sitios mers ls sitios ocupados:[R] = By = [RL]. La expresin de equilibeio puede escribirse ahora eS Bins — RED Reordeniindola para obtener la proporcién entre ligando ‘unido a receptor y ligando Wee (no unido), tenemos [Wnidol _ {RL ibrel KByoig~ (RL) 1 1 (Bras ~ (RLY) Esta forma de interseccidn-pendiente de la ecuacién muestra ue una grafic de (igando unio Migando libre frente a ‘gando unido} deberia dar ure nea recta con una pendiente de ~K, (0 ~V/K,) y una interseccién con ta abseisa de Bs el mimero total dle sitios de unin (Fig. 1b) Las interac nes hormon-ligando tienen tipieamente valores de Ky entre 10~y 10, lo que corresponde una unis muy fuerte Bl andlisis de Scatchard es seguro para casos simples, ‘pero al igual que la grea ce Lineweaver-Burk para enzimas, tum el receptor et una poten buts, a ren rusia dervaones dela realidad 3 lac total { isan Seats i E z Fiala tapectca Hormona total atadia, 1) + RL) Oo) Hormona ligada, [RL FIGURA 1. Anilisis de Scatchard de una interacciin receptor anda, Concerraciones diferentes de un ligand ) marcado rac tivamente, una hormona, por ejemplo, se aaden a una cantidad fija de receptor (Ry se determin la raccidn de hormona fads al receptor separando el complejo receptor hormona (RL) de la hor mona libee. (a) Una grifica de [RL| frente ala hormana total aia ida, 1) + IRL, es hperbstica, aumentando hacia un maximo de IRL] a medida que se saturan los sits de receptor, Pra coniolar la presencia de sitios no saturables inespeciticos (por ejemplo, las hormonas icosanoides se unen de maners inespeciica ala bicapa lipitical, en una serie separada de experimentos de fijaciin se aftade un gran exceso de hormona no marcads jurto con la s0- lucién eiluida de la hoemona marcads, Las moéculas sin marear ‘compen com las marcas para unise especticamente asi s¥- turable del receptor, pero no par la fijacién inespecifica. Se ob tiene el verdadero valor dela faci espectficarestando la fijacin inespecifica de la fijacion toa. (B) Una grfica lineal de RLV) frente a IRL da Ka y Pa del complejo receptorhormana. Comps tense estas grificas con las de Vo frente a [Sy WV frente a 1S} de tun complejo enzimastatrato vfanve Fig. 612, Recuadro 6-1) ee _____424 Caphulo 12 Blosefalizacién para recibir maltiples sefales y producir una respuesta unifi- ‘cada apropiada para las necesidades de la célula 0 del orga- nismo, Diferentes vias de seftalizacién conversan entre ellas a diferentes niveles, originando una abundancia de interuccio- nes que mantienen la homeostasis en la la y el organist, Consideraremos aqui los detalles molecnlares de diversos sistemas de transcuccin de sefal representativos. El desenca- ‘denante es diferente para cada sistema pero las caracteristicas ‘Generales de a transduceion de sefal son comunes 2 todos: una sefialinteractila con un receptor; el receptor activado interac- ‘Ga con la maquinaria celular produciendo una segunda sefial 0 ‘un cambio en la actividad de una proteina celular; ka actividad ‘metabélica (definida en sentido amplio para inclur el metabo- lismo del DNA, RNA y proteinas) de Ia eétula diana experi- ‘menta un cambio; y finalmente el fenémeno de transduccién se acaba y la célula vuelve al estado anterior al del estilo, Para iustrar estas caracterfsticas generales de los sistemas de sefa- lizacién, aportamos ejemplos de cada uno de los seis mocanis- ‘mos basics de seftalizacidn (Fig. 12-2), 1. Los canales inicos de la membrana plasmatica que ‘se abren y se cierran (de ahi el término “gating” “compuerta”) en respuesta ala unién de ligandos ‘quimicos o cambios en el potencial transmembrana, Estos son los transductores de sefial més sercillos. El canal nico del receptor de acetilcolina es un ‘ejemplo de este mecanismo (Seccisn 12.2). 2. Envimas receptores, es decir receptores de membrana plasruitica que son también enzimas. Cuando tno de esos receptores es activado por su ligando extracelular, cataliza la produccidn de un segundo mensajero intracehilar. Un ejemplo lo constituye el receptor de insulina (Seccion 123), Proteinas receptoras (receptores serpentina) que activan {ndirectamente (a través de proteinas que unen GTP, 0 proteinas G) enzimas que prodtucen segundos mensajeros Intracelulares. Este tipo se ilustra con el sistema receptor £-adrenérgico que detecta adrenalina (epinefrina) (Geecidn 12.4), Receptores nucleares (receptores de esteroides) que, ‘cuando se unen a su ligando especifico (tal como la ‘hormona estrégera),alteran la velocidad a la que genes ‘especificos son transcrites y traducids en proteinas Ccolulares. Debido a que las hormonas esteroideas funcionan através de mecanismas intimamente relacionades con la regulacin de laexpresin génica, las consideramos aqut slo breverente (Seccisn 12:8) y aplazarnos una discusion detallada de su accién hasta el Capitulo 28, Receptores que carecen de actividad enzimatica ‘pero atracn y activan enuaimas citoplasmaticas que actiian sobre proteinas més alejadas en la va, bien cconvirtiéndolas directamente en proteinas reguladoras de genes, bien activando una cascada de enzimas que ‘Bnalmente activan un gen regulador. EI sistema JAK: STAT es un ejemplo del primer mecanismo (Seecién 123) y el sistema de sefaizacion TLRA (Toll) en -uzmanos es un ejemplo del segundo (Secei6n 12.6). Canal iénico de compuerta regulada Receptor serpentina Receptor sin actividad ‘Se abre ose clerra en respuesta, [La unién de un ligando externo ‘enzimética intrinseca ‘ala concentracin del ligando al receptor (RD activa una proteina _Interaccions con una protein ‘etal (5) o del potencial de membrana. _jntrneelular(@) unidera de GTP, nasa citoslica, que activa (que regula un enzima (Raz) que {una proteina reguladora géniea fenera un segundo mensajero (directamente 0. traves de una, Intraceular, ‘cascada de protelnas quinasa), FIOURA 12-2. Ses tipos gemerales de tramsductores de seal6 Losreceptores (roceptores de adhesién.) que inter- accionan con corponentes macromolecuilares de la ‘atriz extracelular (tal como el coldgeno) y llevan al Sistema citoesqueléticoinstrucciones sobre migracién. celular o adherencia a la matriz. Las integrinas (exami- ‘hadas en el Capitulo 10) dustran este tipo general de ‘mecanismo de transduccién. ‘Tal como veremas, las transducciones de los ses tipos requie- "en, generaimente, la activaciin de proteinas quinasa, enzimas ‘que transfieren un grupo fosforilo del ATP a la cadena lateral de una proteina. RESUMEN 12.1 Mecanismos moteculares de transduccién de seftal ‘© Todas las células tienen mecanismos de traneduccién de seal allamente sensibles, conservados durante la evolucién, ‘= Una ampliavariedad de estimulos, incluyendo hhormonas, neurotransmnisores y factores de ‘erocimiento, actdan a través do proteinas receptoras ‘especificas en la membrana plasmética. © Los receptores unen la molécula seftal, amplifican a ‘Sef, la integran con la sefal de entrada de otros receptores y la transmiten al interior dela cdl. Sila seal persiste, la desensibilizacion del receptor reiuce o termina la respuesta, 'm Las céhulas cucaridticas tienen seis tipos gonerales de mecanismas de sefalizaciin: canales iénicos de ‘compuerta regulad; enzimas receptores; proteinas. de membrana que actian a través de proteinas G; ‘proteinas nucleares que unen osteroides y actlan ‘como factores de transcripcidn; proteinas de membrana ‘que atracn y activan protefnas quinasa; y receptores: de adhesin que son portadores de informacién entre Ja matriz extracelular y el citoesqueleto, 12.2 Canales idnicos de compuerta regulada ‘Los canales iénicos son el fundamento de la Seftalizacién eléctrica en células excitables ‘La excitabilidad de las ochlas sensoriales, neuronas y miocitos depencde de los canales iénicos, transductores de sefial que Droporcionan una via regulada para el movimiento de iones ‘norgiiens tales como Na*,K*, Ca y CU através de la mem- ‘bana plasmética en respuesta a diversos estimulos. Recucrdese ‘del Capitulo 11 que estos canales idnicos son “de compnierta ‘egulada’; pueden estar abiertos o cerradlas segin si el recep tor asociado ha sido activado por la unin de st ligando espe- ‘tfco (un neurotransmisor, por cjemplo) o por un cambio en 1 potencialeléctrico transmembrana, Vy. La Na" K* ATPasa ‘crea un desequiibrio de carga a través de la membrana plas- 122 Canales iénicos de compuerta regulada 425 ‘atica al transportar 3 Na* al exterior de la eélula por cada 2K" que introduce (Fig. 12-Ba), haciendo el interior negativo con respecto al exterior. Se dice que la membrana esté polari- ‘ada. Por convencién, Vs, e5 negative cuando ol interior de la Célula es neativo con respecto al exterior, Para una céhilaani- ‘al tipica, Vp, = 60 a ~70 mV, Debido a que los canales inicos permiten generalmente el ‘paso ce aniones o cationes pero no de ambos, el ajo Sinden a través de un canal provoca tna redistribucign de carga a am- bos lados de la membrana, cambiando Vi La entrada de tin {on cargada positivamente tal com el Na” ola sala de un ion. ‘cargado negativamente tal como el CI” despolariza la mem- bbrana y acerca Va cero, De forma inversa, la salida de K* hi- erpolariza la membrara y Vq se vuelve mas negativo. Estos Atos de iones a través de canales son pasivos, a diferencia del transporte activo por la Na'K* ATPasa. FIGURA 12-3 Potencial eléctrico transmembrana, (a) La Na°K" -ATPasa electronica produce un potencialeléctrco transmernbrana de —60 mV (negative en el inercr.¢) Las flechas azules muestran {a direcciin en la que los tones tienden a moverse espontineamente través de la membrana plasmitica en una célula animal, impulsa- ‘dos por la combinacidn de gradients quimicosy eécticos. El gra- dente quimico impuisa Na* y Ca hacia el itrior(produciendo 'Tyr de IRS-1 es undo pore do ‘minio SH2 de la proteina Grh2. (SUZ es una abreviatura de ‘Ste homologia 2; ls secucnciaa de los derninin SH2 son sii Jares aun dominio de otra protena ‘Tyr quizwsa lamadla Ste.) Varia proteinase sefaizacién contienen dominios SH, todos Jos cuales unen reskduos de (P)}‘Tyr de otra protein Grb tam ‘bién contiene un segundo dominio de unién de proteina, SH3, que ve une a regiones reas en residues de Pro. Grb2 se une a una reg ica en prota de Sosy recta Sos al complejo pro- teico, Cuando Sos se unea Gr, cataliza la sustitucin del GDP unido por GTP en Ras, una proteina de a fara de las protet- ‘nas que unen mucleétidos de suanosina (proteinas G) que in- tervienen en una amplia variedad de transdueciones de seal (Seccién 12.4), Cuando GTP esta unido, Ras puede activar una. protein quinasa, Raft (paso @), ka primera de tres proteins ‘quinasa (Raf-1, MEK y ERK) que forman una eascada en a que cada quinasa activa la siguiente por fosfrilacién (paso (6). La proteins quinasa ERK se activa por fosforilacin dle un resid {de Thr yofro de Tyr: Cuando se activa, intervene en algunos de Jos fects biokgicos ck insula al entrar en el micleo yfos- forilar proteinas tales como Ek, que modula la transripeién de unas 100 gens reguiads porinsutina (paso (6). Las proteias Raf-1, MEK y ERK son miembros de tres ‘ances familia, para las que se utilzan varias nomenclata- ris, ERK es un micmbro de la familia MAPK (proteinas qui- rasa activadas por mitégeno; los mitdgenos son sees que ‘actin desde el exterior dela ela inducienso la mitosis y ln division celular). Poco después del descubrimiento de la pri- mera MAPK, se hull que este enzima era aetivado por otra proteina quinasa, a la que ae denominé MAP quinasa quinasa (MEK pertenece a esta familia); cuando se descubrié una ter- cera quinasa que activa In MAP quinasa quinasa se le dio olCapitulo 12 Biosefializacién ® 2 ie. meensie S \ Ee oe @ regs ene oe : ® pees P \ ob ie te ac ee prmshearioes \ Secrets cea aa) rencaere /@ | Res activada se une | Eth Néeleo a ® lo \ ® | Raf-L fosforila MEK en das : meee aii fd mints, aay? Gap) EEE ee } an ee sane [reeiee, emi}, cemsen J} 1 ‘nucleares tales como, : os en ‘Bill fosforilada se une } eee Societe = FIGURA 12-6 Regulacion de la expresin génica por insuna. I re- ceptor dein consite en dos eadienas a en la cara externa de La membrana plasmitica y dos cadenas que avavisan la membrana y sobresalen de la cara citosdica, La unin de isting fas cadena provoca un cambio de coniormacién que permite la autofosforilacin ‘de tesiluos de Tyr n el dominio carboxloerrinal de as subunit ‘des 8. La avolsioilacién activa ademss el dominio trina quinasa, ‘que entonces cataliza la fosorlacidn de otras proteinas diana. La via de sefializacin por la que a insula regula la expres de nes e5- nombre més bien ridiculo de MAP quinasa quinass quinasa (Raf-1 es un miembro de esta fais; Fig. 12-6), Ligeramen- ‘te menos molestos son los acrdnimos de estas tres familias, MAPK, MAPKK, MAPKKK. Las quinasas de ls fanilias MAPK y MAPKKK son especificas para residuos de Ser o de Thr, mientras cue las MAPKK (aqui, MEK) fosforilan un residuo de Ser y otro de Tyr de su sustrato, una MAPK (aqut, ERK). Las bioquimicos reconocen ahora la via de Ta insulin ‘como un ejemplo de un tema mais general en el que las sehaes hormonale, través de vias siiiares ala que se muestra ent la peciicos consist en una cascada de proteinas quirasa, cada una de las cuales activa la siguiente. El receptor de insulina es una Tyr qui= nasa specifica; la otras quinasas (todas mostadas en azul os forilan residuos de Ser o dT. MEK es una quinasa de especficidad be, que fool tanto resis de Thr como de Tyr en ERK (extra cellua regulated kinase: quinasaregulada extacelularmente); ME. ‘es quinasa activara de ERK activada por migeno; SRF ese factor de respuesta rico. Las abrevituras de ottos components se expl- canen el texto. Figura 12-6, provocan la fosforilacion de ervimas diana por proteins quinasa. La diana de fosforlackin es a menudo otra proteins quinasa, que fosforila entonces una tercera protesrat ‘quinasa y asf sucesivamente. El resultado es una cascada de reaecioness que amplifica la seftalinicial en muchos érdenes ‘de magnitud (véase Fig, 12-1). Caseadas tales como la tnos- uaa ev Ia Figura 12-6 se denominan easeadas MAPK. Grb2 no es la nica protesna que se asocia com IRS-1 fos- {orilado, El enzitma fosfoinosital 3-quinasa (PL-3K) © une a TRS-1 a través del dominio SH2 de PI-SK (Fig. 128). Activadael sustrato Dominio Tyr quinasa inactive ‘sin foforilar) @ FIGURA 12-7 Activacién de la Tyr quinasa del receptor de inslina ‘por autofosforlacién (a) En la forma inactiva del dominio Tye que nasa (PDB ID TIRK), el bucle de actvacién (azul se sitda en cl sitio activo y ninguno de los residuos de Tyr cricns(esructuras de vais bolas ncgras y rojas es fonecilad, Lata conformacin esté estab Tizada por puentes de hidreno entre Ty!" y Asp'™. (6) Cuando 1a insulna se une a ls cadenas de ls receptores de insulin, la TE ‘quinasa de cada subunidad B del dimero fosorila tes residvos de de esta manera, PSK convierte ellipido de membrana fosfati- dilinositol 4,5-bisfosfato (véase Fig. 10-15), también denomi: nado PIP, en fosfatilinositol 34 -trisfostato (PIP,). Cuando ‘esté unida a PIP, la proteina quinasa B (PKB) es fosforilada y activada por otra proteina quinasa mas, PDK1. Lat PKB fosfori- luda fosforita entonces residuos de Ser o de ‘Thr de sus prot nas diana, tuna de ls cuales es Ia ghucsgeno sintasa quinasa 3 (GSK3). En su forma activa no fosforilda, GSK3 fosforila la ‘lucdgeno sintasa, inactivandola ¥ contribuyendo asia la is- rminucign de a sntesis de alucdigeno. (Se cree que este mecs nismo es solo una parte de la explicacién le los efectos de la insulina sobre el metabotisino del ghucéseno.) Cuando es fos- forilada por PKB, la GSKS se inactiva. Al impedir de esta ma- nera la inaetivacién de la ghuedgeno sintasa en higado y rmilseulo, la cascada de fosforilaciones de proteinas iniciads ‘orl insula estimnta la sintesis de ghicdigeno (Fig. 12-8). Bn 1 miiseulo, la PK pravoca el: movimiento de los transporta- dores de glucosa (GLUT4) desde vesiculas internas a In mer brana plasmatica, estimulando la captacién de glucosa desde El buele de activacion bloques el sitio de union 123° Enzimas receptores 431 en el sitiode unin fel strate Dominio Tyr quinasa activo Utriplemente foforlado) oo “ye ye", Tye"! y Tye") de aoa subunidad 8 (mosrado aqut DB 1D1IK3), (Los grupos fsforilo se muestan aqut como un Sono de stor narana Segin un modelo espacial y con dtomos de ox ena satin un modelo de varias y bolas 1038) La intrdkxccin de tes residuon de (P) Ty muy cargadostene como elect forza Un «cambio de 30 A en la posicin det hucle de activa, alejindose del sitio de unin de sustrato, que queda asecuible para uni oso lar una proteina diana que aqui se muestra en forma de fecha toa Ja sangre (Fig. 12-8; wiase también Recuadro 11-2). PKB tam- bien funciona en otras vias de sefalaacién, entre las que se ‘cuenta la que es deserieadenada por el A"-tetrahidrocannabl- nol (THC), ef ingrediente activo de Ia maritwana y el hachis. EL THC activa ef receptor CB, de ta membrana plastica de ‘neurons cerebrales v pone en rch uni cascada de seMall- zacign en la que intervienen varias MAPK, Una consecuencia de la activaciéin de CB, es a estirmula- ion del apetito, uno de os efectos bien establecidos del ws0 chy432 Copitlo 12 Biosenalizaciin 1a catimala ol movinients transportador de giveosa GLUT esde las vesicalas membranoaat internas a la membrana plasmstica, incrementando la captaciin de glucose. FIGURA 12-8 Activacin dela gcégeno sintasa por I insulina. Ex la wan de la sea Jntervene la P:3 quinasa(P-3K y la pate quinasa B (PRB) de la marihuana. Los ligands normales del receptor CB, son ‘endocannabinoids tales como la anandamida, que acta Como protector del cerebro contra la toxicidad de la actividad new: ronal excesiva, tal como sucede, por ejemplo, en un ataque epileptico. El hachés se ha ullizado durante siglos pura el tra- tamiento de la epilepsia. Aligual que en todos los mecanisinos de sefalzacién, existe un mecanismo para terminar la sefalizacién a través de la ruta PI-SK-PKB. Una fosfatasa espectica de PIP, (PTEN en huswanos) elimina el fosfato en Ia posicién 3 del PIP, dando PIP, cl cual ya no sirve come sitio de union de PKL, com lo que se trunca la ruta de sefalizacién. Kn diversos tipos de cancer avarzao, ls eélulas tumorales a menudo tie ‘nen un defeeto en el gen PTEN, con Jo que tienen concentra iones anormalmente elevadas de PIP, y de actividad PKB. Et resultado parece ser uns seftal continiia para la divisiin cel lary, en consecuencia, el crecimiento tumoral, Que es Io que impulsé la evoluckén de tant complejo sis- (ema regulador? Este sistema permite que un receptor acti- vado active varias moléculas TRS-1, amplifcando la seta de a {nsulina al tiempo que proporciona medtios para laintegracién, de senales de varios reveptores, cada uno de los cuales puede fosforu IRS-1. Ademas, debido a que IRS-1 puede activar cusl- ‘avira de las diversas proteinas que contienen dominios SH, lun tnico receptor que actu a través de IRS-1 puede poner en marcha dos o mas vias de sefalizacion; la insulina afecta a la ‘expresién génica a través de la via Grb2-Sos-Ras-MAPK y al ‘metabolism del glucdgeno a través de la via PI-SK-PKB. ‘El receplor de insulina ese] prototipo de una serie de enai- ‘mas receplores que tienen una estructura sirilar y actividad, receptor Tyr quinasa. 10 recepiores del factor de enecimien- {to epidérmico y del factor de crecimiento derivado de plaque as, por ejemplo, presentan similitud estructural y de secuencia con el receptor de insulina y ambos tienen una actividad prote- {nw Tyr quinasa que fosforila IRS-1. Muchos de estos receptores sdimerizan después de unr igando; e receptor de insulin es ya ‘un dimero antes de que se una la insalina. La unidn de proteinas ‘aclaptardoras tales como Grb2 a residuos de (P)-Tyr es un meca- hismo comtin para promover interacciones proteéna-proteina, ‘tema al que volveremnos en la Seveidn 12.5, ‘Ademas de los nachos receptores que actian como pote: nas Tyr quinasa, varias proteinas de membrans plastica se- mejantes a receptores tienen actividad proteina Tyr fostatasa, Basérilonos en la estructura de estas proteinas, podlemas supo- ner que sus ligandos son componentes de la matriz extracelu- Jaro de las superfcies de otras células. Aunque sus papeles en la sefalizacin no estan todavia tan bien vomprendiddos coma