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    \Véase TARGETED THERAPY (TRATAMIENTO DIRIGIDO),disponitle onfne en Inflamacion y reparacion Perspectiva general de la inlamacién: definiciones y caracteristicas gonerales 69 Hitos hiscoricos 7 ‘Causas de fa Inflamacion 71 Reconeimiento do microblot y ceulas ‘datadas 72 ecivedos 82 ‘gids 82, Inflamacion aguda 73 Reacciones de los vasos songuinecs ‘05 l inflamacién aguda 73 Coanvosenel yo cole e os woos 73 Aumont defo permedbidad vasaicr (exnesacn vse) 74 Respects de os votosy gon Infos 74 Reclutamiento de lexcoctos para los sitios ‘deinfamacion 75 Aches de eucoces ol endetelo 75 ‘Migrocsn de leucootes 0 través del endosio 76 (nitro dels lucneaas 77 Fagocitosis y eliminacion del agente ‘aguda 90 Infomcein sacse 90 Infamacin foicesa 90 Iofmecion cers 91 ‘causal 7B (Causas de inflamaciin erénica 93 Fogzetsis 78 Caracteristicas morfolégicas 93 Destress intoceler de mirbios CClulas y mediadores de I ielamacion rescues 79 ‘erénica 94 Tampes enracebiares de nevisfies 81 Perspectiva general de la inflamacié: definiciones y caracteristicas generales La inflamacién es una respuesta de los tejidos vascularizae dos a las infecciones y al dafo tisular, que hace qe lascél- las y moléculas encargadas de la defensa del anfitrién pasen de ia circulacién a localizaciones en las que son necesarias, afin de eliminar los agentes causantes de la agresion, Aun ue, tanto en el Iéxico médico como en el general, término inflamaciGn da idea de reacciGn perjudicial, en realidad se trata de una respuesta protectora, esencial para la superviven= cia. Sirve para librar al anfitrion dela causa inicial dela lesion celular (p. ej, microbios, toxinas) y de sus consecuencias (h-e, células y tejidos necréticos). Entre los medtiadores de la defonsa se cuentan leucocitos fagocitcos, anticuerpos y pro- (02015. nv Etpars, SLU Resrsoetotoe ne corer Lesiin tur medida por leucoctos 81 (Oras respuesta fncondes de os eucoctes Termminacién de fa respuesta inflamacoria Mediadores de la infiamacién 62 Amacsvsoacties histone yserotning 83 Metaboitas cel deo wequidinco 83 tecives yquriacines 86 Siserna dl complemenio. 88 Otros redacores dla infmeciin 87 Patrones morfolégicos dein inflamacién lento (suprctiohobsceso 91 Evolucin de fa inflamacién agus 92 Resumen de la inflamacién aguda 93 Inflamacién eréniea 93 ‘wwnwstudentconsult.com, INDICE DEL CAPITULO Papel des infoctos 96 Orne cides on le ieflamacién cénien 96 lnflamacion granulomatosa 97 Efectos sistémicos de lainflamacién 99 Reparacién de tejidos 100 Perspecsva general del reparacién de toyidos. 100 Regeneracion de eéluss y teidos 101 Mecankmos de regereratn de jas 10) Reparacin por depésio de cido onjuntivo 102 oan ob forma de cate 109 fAngiogenia 104 Depésto de tj canuntvo 105 emmedeacin de todo conjure 105 Factores que inluyen en In reparacion ‘inubr 105. Ejemplos clincos seleccionados e'reparacion de teidos y fibrosis 106 CGeatenein de hedos ctnecs 106 Foss de rgaresparenqumatoos. 109 ‘Anomalias en la reparacién de teidos 109 Popel dels macrsfogos 94 teinas del complemento, La mayoria de ellos circulan normal- ‘mente en la sangre, aungue pueden ser reclutados con rapi- dlez a partir de ella en cualquier parte del cuerpo. Algunos tambien estan presentes en los tejidos. El proceso de inflama- cin hace que estas células y proteinas lleguen a los tejidios danados o necroticos y a os organismos invasores, por ejem- plo microbios, y que se activen para actuar contra as sustan- ‘Gas nocivas ono deseadas. Sin inflamaci6n, las infecciones no se controlarian, as heridas no cicatrizarian y los tejidos lesio- nados quedarian permanentemente ulceracios. Ademis de las <élulasinflamatorias, los componentes de la inmunidad! inna ta comprenden otras celulas, como os linfocites citoliticos naturales, las células dendriticas y las células epiteliales, asi ‘como factores solubles, como las protetnas del sistema del ‘complement. En conjunto, tales componentes de la inmuni= dad innata conforman la primera linea de respuesta ante la 69 CAPITULO 3 Inflaracion y reparacion infeeci6ne intervienen, esimismo, en la eliminacion de eélulas dafadas y cuerpos extraios. [La eaccin inflamatoriatipica se desarrolla a través de una serie de pasos secuenciales: + Elagente responsable, lcalizado en los tejidos extravascu: lates, es reconocido por eélulas y moléculas del aniitrion © Las leucocitos ¥ las proteinas plasmaticas son reclutados, pasando dela circulacién al lugar en el quese halla elagen- te causal (0 agresor). Los leucocitos y proteinas son activades y actian juntos para destruir y eliminar la sustancia lesiva La reaccin es controlada y concluida © El tejido dafiada es reparado, Antes de analizar los mecanismaos y funciones y Ta patolo- gla de la respuesta inflamatoria, es atl revisar algunas de sus propiedades fundamentales, + Componentes de la respuesta inflamatoria. Los principa- lig eri pto en a femoietalarans wn guen son los vatos sanguineosy las leucocitos (ig. 31). Coma se exponiré con tetalle més adelante, fos vasos sang nnsos se cilatan para ralentizar el uj y, aumentando Ta permesbildad, hacen que determinadae proteinas ci Lines accedan al sitio de nfeccon o al tj dando, Las carictertticas del endatelio que revise los vasos sangut- noes también varan, de modo que les Tevcocitos cielo tes primero se detienen y, a coatinuacion, migran Tos tejidos, Una vez recutados, Tos leucoitos se activan dguicron Ts eapacidad se ingest y doetruir microbioe yoo muerta, as como cuerpos extranos y ors mate- Tinlesno desendos de los teidos Consecuoncias nocivas de fa inflamactén. Las reactionos inflamatorias de proteccin frente alas infecciones van a menudo acompanadas de dato de teidos locales 3 a0- can a signos ¥sentomas (pe), dolor y deterioro fencio- ). Nu latte, wr eatwcterlleu Gis abe pees rnocivas sean de resolicionespontaneny remit a medic dds que a nflamacin se reduce, causando afectacin love ‘ono pormanente. En combi, hay muchas enfermedades fen las gue la eaccion inflamatoria nose orients de forma Seca (Pe), contra los tides propios on la enferme clades sutcinmanitariss), se genera contra sustanciae qe habiruslmente no son perjuciciles (pc en la lens) ‘ono es bien controlada, En estos cases, la reaccin inla- tatoris, normalmante protectors, se conviorte en catca de enfermedad, y Ia afectacion que origina es cl rasgo ddominonte En medicina clinica se presta gran atencion 8 ioe consecuoncias lesvae de la inflamacion (abla 3-1). Lae reacclones nflamatoris son sbyacentes 3 enfermedades ‘ronicas comunes, como artrits eamatorde,ateroesclero- Sis Rbworse pulmonar, a4 como a reacclonet do hiperson- sibilidad potencialmente mortales ante picaduras de insecto, frmacos ¥ toxinas. Esto justifica Ia abundancia fon nuestras farmacias do farmacos antinflamatories, ‘cuyafinalidad os controlar las socuelas perjuiials dela fnflamaeion sin interfere on sus efectot benefcios0s, De Inocho, le snflamacion se ve implieada en una amplia varieded de enformedades que se coneideren esencial mente metabolicas, degeneratvas o trastornos senetices, como la diabetes de tipo 2, la enformexiad de Alzheimer Yel cancer, Debido al ampli expect de consecuencias perjuiciles de la inflaracion, en ciertos medios se Ia designa, con tono ciertamente melodramatico, como «el asesino slencoso- Reconacimiento por mocrdlegos otras caluas ‘entinela en los tajc0s Proteinas y células de matriz extracelular Reparacién Figura 3-1 S2o.anca do epzedco on una eacoien ntamatora. Loo mead ‘ageeyovascetas 2s To)doseccnacsn Ice micodos cotlasdanacos \y/beran reciasores, que dasercadenan ls reacsiones\escueres c=la- ‘esd hiflamacion ‘= Inflamacion local y sistémica, La mayoria de los analisis roferidos a Ia inflamacion ce contran on la reacci6n ticular, ue es una respuesta local a una infeccion o a una lesion. localizada, Aunque estas reacciones locales tienen ciertas ‘manifeetaciones sistemicas(p.e. flebre en cago de faring: tis bacteriana o viriea),en buena medida quedan confina- {das al sitio de infeccidn o lesion, En situaciones poco fre- Suontes, como determinadas infecciones bacterianas dliseminadas, la reaccion inflamatora es sistemica y origina anomalias patologicas generalizadas, Dicha reaccion se denomina syst, una forma del lamado sindrome de rs- puesta inflamatoria sistemica, Este importante trastomo se ‘analiza on e) capitulo 4 * Mediadores de Ia inflamacién. Las reacciones vasculares, y-celulares ala inflamacion son desencadenadas por facto- res solubles, producidas por diversas celulas o derivados dle proteinas plasmaticas, y san gencradas o activadas en respuesta al estimulo inflamatorio, Los microbis, laa cele las neeroticas (con independencia de la causa de la muerte celular) y tambien la hipoxia pueden inducir elaboracién de mediadores inflamatorios, gue inducen Ia inflamacién. oe Facp “Tabla 1 Enfermedades cavsacas pr reaccionesinlamatorias Sintome te feuted espratria Navtsfs age sma sind artcuerps Gomersoretris ‘Anovsros y complement; naar, ‘monnaos| Shock seen (toot ‘ts Lois, macrifgeszantcerps? ‘sma indies ardour ‘eroesderls| Mecriages;ffctos sis unonar Meccan; relatos Se erurenn gers seen de enor es a uma ater feceroefe paps sgresin cases or Ages ome an so ese fSominiacer ane cr acoon cere cr we: pts ce Barat, Ee ete bu: pepe lan es tie cored Estos mediadoresinician y amplifcan la respuesta infla- ‘matoria y determinan sus pautas, gravedad, y manifesta- ciones clinicas y patologicas + Inflamacion aguda y cronica (tabla 3-2). La rapida res- puesta inicial alas infecciones ya lalesintisular se cono- Ge como infizmaciin oguia Suele desarrollarse en minutos ui horas y es de duracion breve, de unas horas a pocos dias. Sus principales caracteristcas son el exudado de Aluicios y proteinas plasmaticas (edema) y la migrocion de levcocites, preciominantemente neutroilos (tambien Mamados leucocitos polimorfonucleares). Cuando la inflamacién aguda consigue el objetivo de eliminar los agentes agresores, la reaecion remile. Sin embargo, sila respuesta no erradica el estimulo, la reaccion puede evo- lucionar pasando a una fase prolongada designada como inflamacioncrénica. Esta es de daracion mas prolongada y se asocia a mayor destruccion de tejdos, presencia de lin- focitos y macrofagos, proliferacién de vasos sanguineos y ddepésito de tejido conjuntivo. La inflamacion erénica se trata mas adelante en este capitulo, La inflamacion aguda, es uno de los tipos de defensa del anftrion que confor- ‘man la lamada innmuridad ona, en tanto que la erénica se encuadra mas en el dmbito de la imunidad adaptation (capitulo 6). + Conclusién de ta inflamacion e inicio de la reparacién tisular. La inflamacion coneluye cuando el agente respon- sable es climinado. La reaccién remite debido a que los “abla 2 Caraceisticas de a lftamactin agus y cxéica cio ipo en minutos Leno en das aes Intra cel Prniplmarte Nonoiosmecrétages etios lifts Lesion tua, fos —Geneimeteleve Amanat, rave yore yprgeshe apontines Sins sales Pronuciaos Menoxes ysisemens mediadores son degradados y disipados y los leucocitos tienen ciclos vitales breves en los tejidos. Ademas, los -mecanismes antiinflamatorios se activan, lo que sirve para ‘controlar Ia respuesta y evitar que se cause excesivo dano al anfitrién. Una vez que la inflamacion ha conseguido su ‘objetivo de erradicar los agentes agresores, se pone en fun clenariento el proceso de wpa ular. Dich epar- cién consta de una serie de episodios que inducen la ‘curaciGn del tejido dafiado. En este proceso, eltejido lesio- nado es reemplazado mediante la regeneracién de las colu- las supervivientes y el relleno de los defectos residuales con tejido conjuntive (ciealrizaci). El presente capitulo describe Las causas (etiologia) y los cestimulos de la inilamacién y, a continuacion, trata la secuen- ia de episodios, los mediadores y los patrones morfoldgicos de la inflamacion aguda, Después se procede al anslisis de la enfermedad cronica y del proceso de reparacién tisular. El ‘estudio de a inflamacion cuenta con numerosos antecedentes, historicos, por lo que, en primer lugar, nos ocuparemes de los trabajos que sirvieron de base para la consecucién ce nuestro ‘actual conoeimiento de este fascinante proceso. Hitos historicos ‘Aungue las caracteristicasclinias de la inflamacién fueron Ya descritas en un papiro egipcio fechado en terno al aio 3000 aC, Celso, escrtor romano del siglo 1d. C, fue el pri- ‘mero en enumerar los cuatro signos cardinales de la inflama- in: rubor (eritema), humor (hinchazén), calor y dole. Tales son los signos que &pifican Ia inflamacion aguda, Un quinto ‘Signo, la perdida de funeion uncio las), fue anadido por Teac Victron eo tn 295 ol injono ere John Hunter observe lo que actualmente se considera un hecho evidente: que la inflamacién no es una enfermedad, sino una respuesta estereotipada que jerce un efecto saluda been el anfitrién. En la década de 1890 el bidlogo ruso Elie Metchnikoff descubrio el proceso de la fgacios:, observan- do la ingestidn dle espinas de rosal por parte de ameboc\- tos de larvas de estrellas de mar y la ingestion de bacterias porleucocitos de mamiferos, Este investigador concluyo que €l propésito de la inflamacién era llevar células fagocticas a Ia Zona lesionada para englobsr las bacterias invasoras. Este planteamiento fue satirzacio por el dramaturgo George Ber- nar Shavw, quien en su obra EI ema del doctor hacta que el ‘médico prolagonistaafirmara que el remedio universal para todas las enfermedades era wla estimulacion de los fagoct- tos». Sir Thomas Lewis, estudiando la respuesta inflamatoria cena piel establecié que sustancinsquimsicas, con la staring (roducidalocalmeteex respuesta aia les), median fos canbios zasculares de la inflamaciin, Este concepto esencial subraya la importancia de los descubrimientos de los mediadores qui rmicos de la inflamacion y del uso de farmacos antinflamato- rlos en medicina clinica Causas de la inflamacién Las reacciones inflamatorias son desencadenadas por diver ‘50s estimulos ‘+ Infecciones (bacterianas, viricas, faingicas, parasita- ris) y toxinas microbianas son las causas mas frecuentes ¥y médicamente mas importantes de la inflamacion. Los ato genos infecciosos yeneran diversas respuestas infla- matorias, que pueden ir desde una inflamacién aguda Teve, que provoca una lesién leve o no induce lesiones y CAPITULO 3. Inflamacion y reparacion «que erradica satisfactoriamente la infeceidn, hasta reac- Cones sistémicas graves potencialmente mortales 0 Teacciones cronicas prolongadas, que dan lugar a lesion tisular extensa, Los resultados del proceso dependen en bbuena medida del tipo de patogeno y, hasta cierto pun- to, deciertas caracteristica del anfitrién que quedan mal definidas, + Lanecrosistiular induce inflamacién con independencia de la causa de la muerte celular, que puede ser isquemia (educcion del fjo sanguinea, como enol infarto de mio- cardio) traumatiomo ougresionfscny gui (phy lesio- hes térmicas, como quemaduras congelaciones, 0 expo- Sicidna radiaciones o ciertas sustancias quimicas) Se sabe {que diversas moleculasiburadas por las clulas necrOticas, Algunas de las cuales se descriten més adelante, provocan inflamacion «+ Los euerpos extraftos (astillas,suciedad, suturas) causan inflamacion, por si mismos o por producir una lesion tis lar traumatica 0 transportar microorganismos, Incliso algunas sustancias endégenas son potencialmente nocivas Sse depositan en gran cantidad eh los teidos. Entre ellas Se cuenfan crstales de urato (causantes de gota), cristales dle colestero ateroesclerosis) y Iipidos(eindrume metabs- lico asociado a obesidad) + En las reaceiones inmunitarias (también lamadas de Iupersonsibildad) el sistema inmmunitario, normalmente pro tector dais los propios tejdos de la persona afectada. Las respuesta inmunitaris esves pueden dirgirse contra los autoantigenos, dando lugara enfermedades utornmunitais, © bien ser reacciones anomalas conta sustanclas ambien- tales, como en la alergias, 0 contra microbios. En estas patologias, Ia inflamacion es causa destacada de lesidn fisular (x capitulo 6). Dado que los estimulos generacores de respuesta inflamatoras (pe, autoantigenos yantige- ‘nos ambientales) no pueden eliminarse, las reacciones utoinmunitarias y alergicas lender a ser persistentes y dlfciles de curar; a menudo se socian a inflamacion cré- nica y son causas signficaivas de morbimoralidad. La inflamacion es provocaa por citecinas producidas por los Tinfocitos y otras clulas del sistema inmunilaio (capi tulo 6). Reconocimiento de microbios y células dafiadas EI reconocimiento de agentes agresores es el primer paso de todas las reacciones inflamatorias. Las células y los receptores ‘que desempenan esta funcion de reconocimiento de invasores hhan evolucionado como adaptacion de los organismos mult Celulares a la presencia de microbios en el entorno, y la res- puesta que desencadenan es esencial para la supervivencia de los propios organismos. Diversos receptores cvlulares y pro- teinas circulates son capaces de reconocer los microbios y productos causantes de potencial dana celular, estimulando Ia inflamacion, «# Receptores microbianos de las células, Las células ex- presan receptores en su membrana plasmatica (para mi- Croorganismos extracelulares), los endosomas (para ‘microbios ingeridos) y el citasol (para microbios intrace- lulares),y ello permite que las células sean sensibles a invasorés extraftos en cualquier compartimento. El mejor Lipificado de tales receptares pertenece a la familia de los receptores de tipo sertuclo (TLR); estos y otros receptores propios de la inmunidad innata se describen en el eap\- tulo 6, Los receptores se expresan en maltiples tipos ce- lulares, como edtulas epiteliales (por medio de las cuales los microbios penetran desde el medio externe), células lendriticas, macréfagos y otros leucocitos (gue pueden encontrar microbios en diversos tejides). La participar ion de estos receptores estimula la produccion de molé- culas implicacas en la inflamacién, como las moléculas de adhesin de eélulas endoteliales, citocinas y otros me- diadores, ‘+ Sensores de lesién celular. Todas las células tienen recep- tores citosdlicos que reconacen tna amplia diversidad de moléculas liberadas 0 alteradas como consecuencia del dano celular, Dichas moléculas incluyen las de acid uri- 0 (producto de degradacién del ADN), ATP (producido por mitocondrias danadas), concentraciones redtucidas de KC intracelular (que reflejan pérdida de iones por lesién dle la membrana plasmatica), ADN, cuando es liberado al citoplasma y no queda secuestrado en los miicleos, como deberia suceder normalmente, y muchas otras. Estos receptores activan un complejo cifosélico multiproteinico Mamado inflamasoma (. capitulo 6), que induce la produc- cidn de la citocina interleucina 1 (IL-1). La IL-1 recluta leucocitos y asi da lugar a inflamacién (6 mas adelante) Las mutaciones de ganancia de Funcion en el sensor son causa de wna serie de enfermedades raras conocidas como sindromes auloinflamatorios, caracterizados por inflama- cien espontnea. Los antagonistas de la IL-1 son eficaces tenel tratamiento de estos trastornos. El inflamasoma tam- bin se ve implicado en reacciones inflamatorias ante cris- tales de urato (causantes de gota), lipidos (en el sindrome ‘metabélico},cristales de colesterol (ateroesclerosis) y tam- bién depésitas de amiloide en el cerebro (enfermedad de Alzheimer). Tales alteraciones se analizan més adelante, ‘on este y ottos capitulo, ‘+ Otros receptores celulares implicados en la inflamaci6n, ‘Ademas de reconocer directamente a los micrabios, ‘numerosos leucocitos expresan receptores para los frag. mentos Fe de los anticuerpos y las proteinas del com- plemento, Estos receptores reconocen mictoorganismos recubiertos por anticuerpos y complemento (el proceso de revestimiento se lama opsoiizacidn), y fomentan tanto la ingestion y destruccién de los microorganismos come Ia inflamacion, ‘* Proteinas circulantes, El sisteme del complemento reacciona contra los microbios y produce medliadores de inflama- cion (descritos més adelante). Una proteina citculante, Hamada lectina de unidn a manosa, reconoce los azticares iicrobianes y favorece la ingestiGn de los mirobios y la activacion del sistema del complemento. Otras proteinas, denominadas colectinas, también se unen y combaten los microorganismos, Caracteristicas generales y causas de la inflamacion 1 La inflamacion es una respuesta beneficiosa de! aition a fos invasores y al telido necrético, aunque también puede causar datio celular 1 Sus principales componentes son una reaccién vascular y una respuasta celular, ambas son actvadas por mediacres deriva 0s de las proteas plasméticas y de dstinta cules. + Los pasos de la respvesta inflamatoria son los s\guentes: 1) e- ‘concimiento del agente agresor; 2) recltaionte de lueoctos; 3)eracicacién del agente; 4) reglacién (contol del respues- ta 9) resolucen reparacin, «= Entre las causas de ifamacién se cuenian infecciones, necrosis tisular cuspen extrac, toumatisnos yrespurston emuritris. ‘+ CéLas eptelales, macrotages y cous dendritcastsulares, feu- ‘cocks y ore pos ealuaree expresan eoaptores que datectan 4a presencia de microbios y de leskin. Las proteas crculates recorocen ales microbios que ran penevao ena sangre. 1» Etrosultado ce lainfiamacién aguda puede serlaciminacion del ‘estimulo necivo, sequida de atenuacién de la reaccion y de re- ‘parecin de! teido dafado, o bien una laién peristento que se tranforme en kvfamacion orérion. a inflamacién aguda tiene tres componentes principales: 4) dilatacion de pequetios vasos, que da lugar a un aumento del flujo sanguineo; 2) aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, que permite que las proteinas plasmsti- ‘easy los leucocites abandonen Ia circulaci6n, y3) migracién ‘acumulacion ‘e foco de la lesion, y activaciGn de los mismos para elimi nar el agente eausal (v fig. 3-1), Cuando una persona hace frente a un agente lesivo, por ejemplo un microorganisme Infeccioso 0 células muertas, os fagocitos presentes en toxlos los tejidos intentan erracicarlo, Simultineamente, los fagock- tosy otras edlulas centinela de los tejidos reconacen la prasen- ‘ia de sustancias extranas 0 andmalas y reacclonan liberando citocinas, mensajeros lipidicos y otros mediadores inflamato- ios. Algunos de eos mediadores aetiian sobre pequenos vvasos sanguineos proximos y facilitan el flujo de salida del plasma y el reclutamiento de leucocitos circulantes, que se dirigen al sitio en el que se localiza ol agente agresor. onats wea f Acorn B. EXUDADO {alto contenido en proteinas; ‘puede contener algunos eucceitos yertroctes) Prosion hgtostaiea aumeniada {odstucetn dal yo venoso, (b.e,por insufiiencia Carciaea congostval C. TRASUDADO {ajo contenizo en proteinas, pocas celuas) Reacciones de los vasos sanguineos en [a inflamacién aguda Las reacciones vasculares de la inflamacién aguda consisten ‘en cambios en el flujo de sangre y en la permeabilicad de los ‘asos disefiados para optimizar el movimiento de las protei- nas plasmaticas y de los leucocitos, tanto para abandonar el torrente circulatorio como para dirigirse a le localizacién de Ia infeceidn o lesién. La extravasacion de liquid, proteinas y celulas sanguineas del sistema vascular al tejdo intersticial © las cavidadles corporales se concce coma exudaciin (ig. +2) Un ‘exidado es un Kguido extravascular que presenta una concen traciéa elevaca de protetnasy contiene abundantes restos cela. lares, Su presencia implica aumento cle la permeabilidad delos vasos sanguineos peguenios, estimulado por algén tipo de lesion tsular y por und reaccidn inflamatoria en curso. Un for suiedo es un ifquido con un bajo contenido de proteinas (la rmayorfa de ellas albmina), material celular escaso 0 nul y baja densidad. Esencialmente consta de un ultrafiltrade det plasma, producido como consecuencia de un desequiibria Dsmitico 0 hidrostatien a través de las paredes vasculares, sin aumento de la permeabilidad de los vasos (v. capitulo 4), EL ‘alema denota la presencia de un exceso de liquicoen ef espacio intersicial o en cavidades serosas; puesie ser un exudadeo un trasudado, Por altima, el pus es un exudade inflamatorio purus lento, rico en Ieucocites (bre todo neutrofiles) y en restos de ‘celulas muertas y, muchas veces, microbies, Cambics en el fujo y o calibre de los vosos Los cambios de flujo y calibre de los vasos se inician inmedia- tamonte despues de la lestén y son los siguientes: ‘* La vasodilatacion es inducida por accion de varios ‘mediadores, sobre todo fa histamina, sabre el misculo Prosion oemouca caloal Proteins plasmaticas Exwravasacion do lquidos y provinas vecditin yes) é € FEspacos letorondotolistes aurontades | © Prasién osmétia eclaidal reducida (feduccion ce a sintese: 40 prateinas (p een hepatopatia), ordida de protsinas aumentada Ip- 0}, en netopatil) Fgura 3-2 Parnacion de eudacts y rasuiados. A. Lapresin hidestéice real lech azul es de nes 32 mms enema arta deun lect car '¥de 12 rig en el extemo yenoeo a reson cemdtea cota mada os de unos 2b meng ache vere) fo quo equal ab reson ceplar moda. A ns, ep nto de luge a ¥av8s oo echo vasouar 0s cas no, B Un axusaco se forma ana nfamacen deolco a quale evmeanldad vascuar aura. taper ncremero delosespaces err daieas ©, Fl vasuteadose ner crea elie se axis co aumrvo de lapresn Nestea 0 On ola comesica CAPITULO 3 Inflaracion y reparacion liso vascular. Es una de las primeras manifestaciones de la inflamaciéin aguda. Primero afecta a las arterioas y, a con- tinuacién, induce apertura de rucyos lecwos capilares en el rea. Elresultado.es un fluja sanguinea aurientado, quecausa calor y enrojecimiento (erlema) en el lugar de inflamacisn, Dicha vasodilatacién va répidamente seguida por u aumentode la permeabilidad de la microvasculatura,con Tiberacigin de liquido rice en proteinas a los tejidos extra- vasculares, proceso descrito con detalle més adelante. La perdida de liquide y el mayor diémetro de los vasos con ducen aun flujosanguineo mas lento, a una concentracién de teritrocitos en los vases pequefos ya un aumento dela visco- Sidad senguinea, Estos cambios dan lugar a unestancamien- to en los pequeios vasos de eritracitos de movimiento Tento, la denominada estasis, en la que se observan conge tidn voseular y enrojecimiento localizacio del igide afectaco, Aimedicla que se desarrolla la estasis, tos leucocitos san- ‘guineas, principalmente neutrofilos, se acumulan en el ‘endotelio vascular. Al mismo tiempo, las células endote- ales son activadas por mediadores producidos en los sitios de infeccitn y lesion tsular y expresan niveles incte= mentados de moléculas de adhesi6n. Tras adherirse al ‘endotelio, los leucocitos migran poco despues atravesando Ia pared vascular hacia los tefides intersticiales, en una secuencia que se describe mas adelante. ‘Aumento de la permeabilidad vascular (extravasacién vascular) ‘Varios mecanismos son responsables del aumento de la per- rmeabilidad do las venulas poscapilares, rasgo caracteristico de la inflamacion aguda (fig, 33): ‘La contraccién de las células endoteliales, que determina tun incremento de los espacios interendoteliales, es el ‘mecanismo mas habitual de extravasacion vascular. Es inducide por histamina, bradicinina, leucotrienos y otros necliacores quimicus. Se devwnininia respuesta Enusitoria inmediata, ya que tiene lugar inmediatamente despues dela ‘exposiciGn al mediaclor y suele durar poco tiempo (de 15 a 30min). Enciertas Jormas leves de lesién (p.e, porquema- dura, cadiacion oexposicion a rayos ultravioleta oa algunas toxinas hncterianas), Ia extravasacién vascular comienza ‘con un re:raso deentre 2 y 12h y dura varias horas, o incl: so dias, Esta extravasacién prolongada retardeda puede deber- sea contraccion de las células endoteliales a lesion endo- telial love, Las quemaduras solares de aparicion tardia son tun buen ejemplo de este tipo de extravasacion. ‘+ Lesion endotelial, que induce necrosis celular y despren- dimiento. El dane directo del endotelio puede registrarse ‘en lesiones graves, por jemplo quemaduras,oser causado ‘por las acciones de microbios y toxinas microbianas conta Ing celulas endotsliales. Los neutrofilos que se adhioren al ‘endotelio durante la inflamacion pueden tambien lesionar las celulas endoteliales y, por tanto, ampliticar la reaccicn, En la mayoria de los casos, la extravasacion comienza inmediatamente después de la lesion y se mantiene duran- te varias horas, hasta que los vasos danados son trombosa- dos o reparados, + El incremento del transporte de liquidos y proteinas atra- ‘ves de la celula endotelial se denomina transcitosis. Es posible que este proceso afecte a canales intracelulares que ‘pueden sor eatimulades por cicrtos Factores, como e! Factor de crecimiento encotelial vascular (VEGF, favorecedores de aextravasacion vascular. Sin embargo, su contribucign a la ‘permeabilidad vascular en lainflamacion aguda esinciecta, A. NORMAL Loveostos = — Proteinas pasmatias——o = * |. @ Endotetio Telos B. RETRACCION DE CELULAS ENOOTELIALES + Incueida por histamina, ‘otros mesiacores: + Rapids y 69 da cor (onnutos) C. LESION ENDOTELIAL + Gausada por ‘quemaduras, cortas toninas becteianas + Rcida, puede ser prolongada (ce horas clas) Fgura 33 Princpas mocarirce do amon do la poral vasoulat fet rtaracion ysus caracersocas ycaisas siyacemtes ‘Aunque estos mecanismos de aumento de La permeabili- dad vascularse describen por separado, probablemente todos ellos contribuyen en grado variable 3 las respuestas a la mayoris de los estimulos, Por ejamplo, en diversse etapas de queindura lermica, la exlravasacion es conse ticntia de contraccion endotelial mediada quimicamente y de lesion, endotelial, directa y dependiente de los leucocitos, La extra vasacidn Vascular indueida por estos mecanismos puede cat sar una perdida de liquides potencialmente mortal en pacien- tes.con quemaduras praves, Respuestas de las vasos y ganghos linfaticos ‘Ademas de los vasos sanguineos, tambien los vasos linfiticos participan on [a inflamacion aguda, EI sistema de los vas0s y zanglios linfaticos fila y limpla los liquids extravasculares. ‘Los vasos linfaticos normalmente drenan la pequeta cantidad de liquid extravascular que ha rezumado de loe expilazes. En Ja inflamacion, el fluo linfatico esta aumentado y ayuda a dre- nar el quido de edema que se acurnula por el aumento de la yermeabilidad vascular. Ademas del liquido, tambien leucoci- tosy residuos celulares, asi como microbios, pueden pasara la linfa. Los vasos linaticos, al igual que los sanguincos, prolife- zan durante las reseciones inflamatoriss, para regular la carga aumentada. En ocasiones, los vacos linfatieos experimontan. ‘una inflamacion secundaria (lafangite), que tambien afecta a Jos ganglios (liyadenitis). Los ganglios linfticos inflamados menudo aumentan de tammano por hiperpiasia de os foliculos limfaticos y por el mayor numero de linfocitos y macrofagos. Esta constelacion de cambios patologicos se deiomina linfale- nits inflanatoria, o reactiva (v. capitulo 13). Para los profesions: Jes elinicos, la presencia de estrias rojas en la piel cerca de una hrerida indica que esta se ha infectado. Las estrias siguen el ‘rayecto de los conductos linfaticos y son diagndsticas ce li fangilis, En ocasiones van acompafades de un aumento dolo- 1050 del tamaiio de las gangilins. indicative de linfadenitis. Reacciones vasculares en la inflemacién aguda ‘+ Lavasodlatacién es inducicia por mediedores qulmicos core la bistamina (descr més adelante) y causa ertama yestasis dal ‘ujo sanguineo. «+ La permeebilcad vassular aumenteda 92 provecada par hte mina, cininas y otros mediadcres que producen seperaciones ‘entre la celuas endatalicls, por lesion encteta deca 0 in- ) 09 0 Fipoatorto (HOG!) y 6 racial hiro (Or), y el dorvado del Sedo nitiso INO 086! paroxntet> (OONO'). Dura a fosookoeo, eI NO: MPO, metpercnidasa El suero, los Iiquidos ticulares y Jas clas del anftrién poseen mzcarismos cntiosdantes que protegen ante estos rad ales derivados del oxigero, potencialmente perjudiciales, Entre estos antioxidantes, analizados an el capitulo 2, se cuen- aus 1) laenvina supercnito dismutay, que se halla y puetle se activada en una amplia variedad de tipos celulares; 2) la enzi- ‘ma catalasy, que inhibe la toxicidad del H.O, 3) [a glutatiin perozidasa, otto potente desintexicante del HO 4) lacerulepes ‘miu, proteina sérica que contiene cobre, v3) la fracciOn libre dehierro dela transferina sérica. Ast pues, la influencia de los radicales libres derivacios del oxigeno en cualquier reaccién inflamatoria depende det equilibrio entre la produccidn y la inactivacion de estos metabolites por parte de celulas ytejcos. Orido nttrio, ELNO, un gas soluble producido a partir dela arginina por aecidn de la oxido nttr'co sintasa (NOS), partic pa tambien on ls mucrte microbisna, Hay tre: tipos distintos de NOS: la endotelial (eNOS), la neuronal (nNOS) y la ind cible (iNOS), La eNOS y la nNOS se expresan intrnsecamen- toa niveles bajos, y ol NO que cada uns genera actus pars mantener el tono vascular y como neurotransmisor,respecti- vvamento, La INOS, el tipo implicaco en la muerte microbiana, ce inducida cuando los macrofagosy los neutrofiloe son ack vvados por las eitocinas(p. ¢, IFN-7) 0 por productos micro bianos. En los macrofagos cl NO reacciora con el superoxido (O}) para gonerar el racical bee sltamente reactivo peroxint tito (ONOO }, Estos radicaes hiores derivadis del nitrogeno, similares a Ins ERO, atacan y danen a lipides, protetnas Y 33 dios nuclecos de microbios y céulas del anfitron (v.capitu 402). Las cepaces reactivas del oxigeno y el nitrogeno eercen, efectos solapads, segun demuests la observacion de que los ratones genéticamente maripuladcs que earecen de la fago- cito oxidasa o de iNOS son solo igeramente sensibles alas lanuates pueden ser lbsrades 20s tacos extracaleres (no 69 russia}. ERO, espace reacts cel oxgonsy INOS, eras ndusble Infecciones, mientras que los gute carecor cle ambos sucumben, de inmediato a infocciones diseminadas por bacterlas que, rormalmente, son comensales no perjudicales. ‘Ademas de eu papel como sustarcia microbicida, el NO raja el cnasculo Lise vascular y favurcce la vesulilatacion. [No esta claro siesta acciin desempena una funcion importan- twen las roneciones vasculares dela inflamacién aguda, Enzimas Hsosémicas y otras protefnas dle les Hsosomas. Los neutréfilos y los monocitos contianen grinulos lisosdmicos que contribuyen ala muerte de los microbios y que, cvando Iiberan su contenido, participan también en la lesion tisular, Los neutrofilos presentan dos tipos principales de granu- Jos. Los gramulos menores, espectfce: (0 cecundarios), contic ren lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminogeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los gra- rulds mayores, a2uéflce (0 primarios), contionen miclope- ronidasa, factores bacterieidas (Lisozima, defensinas), hidro- Jasas acidas y una amplia variedad de proteasas neutras (clastasa, catepsina G, colagenséas inespecificas, proteinasa 3). ‘Ambos tipos de granulos se funcden con vacuolas fagociticas gue contienen material englobado, o tambien es posible que el contenido de los granuulos pace al espacio extracelular, Las enzimas de los distintos granulos estin destinadas a funciones diferentes. Las proteases dcidas degradan bacterias y rosiduos en los fagolisosomas, que son acidificados por las ‘bombas de protones cle mombrana. Las profess noulras puc- «en degtadar Varios componentes exttacelulares, como coli ‘geno, membrana basal, fbrina, clastina y cartilago, dando lugar a la destruccion de tejidos gue acompana alos proces0s inflamatorios. Las protessas neutras tamoien descomponen las proteinas C; y Ce cel complemento, lo que determina for- macion de anatilotoxinas y liberacién de un peptic similara Fura $9 Tiampas exraceluen traces en a SN, lomace oe BnnkenannV,Zysrchy A, lz cinina, a partir de cinindgeno. Se ha demostrado que la ncutrofilo olastasa degrada factores de virulencia de las bac teriasy, en consecuencia, combate las infocciones bacterianas. Los macrofagos tambien contienen hidrolasas acidas, colage- 1naca, elastasa, fosfolipasa y activador del plasminogeno. ch Debiddo a les eect vos de lag enc lisa sce ‘eas, la infiltracion leucocttica inicial, si no se regula, puede incromentar la inflamactén cantando los teas, No obstante, jucliciales son controladas normalmente por tun sistema de catiproteisas present fares. Fay que destacar entre elas ka a.-antitripsina, que Principal inhibidor de la elastass de los neutrofils, Una c cia deestos inhibidores da lugar, en ocasiones, a una accion som tenida de las proteasas leucociticas, como sucede en pacientes con caroncia de «-antitripsina (v. capitulo 15). La az macro- globulina es otra antiproreasa presenteen suero y en distintas ‘Otros Aofensinas, poptidos granulares ricos en arginina cationica que son toxieds para los microbios; las entlicidinas, proteinas anti ricrobianas presentos on neutrofilos y otras lula; a soz ‘ma, que hidroliza el enlace acido muramico-N-acetilglucosa ‘mina, presente en el revestimiento glucopeptidico de todas las bacterias: [a Inctoforring, proteine de union al hierro presente cen granulos especificos,y la prota bisica principal, proteina ationica do 10s eosinofilos, de actividad bacterieida limitada, pero quees citotoxica para numerosos parasitos asel mntenidos de los granules microbicidas son las Trampos extracelulares de neutréfiles Las trampas extracelulares de neutrofilos (TEN) son redes fibrilares extracclulares que aportan sina clevada concentra cidn de sustancias antimicrobianas en sitios de infeccion y que evitan Ia diseminacion de los microorganismos, atra- pandolos en las fibrillas, Son producicas por los neutrofilos fomende ter: de: wry neutopiis de to Inflamacion aguda, celles. G Nexo he Nelo, Net Pes agate las etalon erie 200753577. son ator en rexpuesta a patégenos infacciasos (sobre toda bactorias y hhongos) y 2 madiadores inflamatorios (p. e}., quimiocinas, citocinas [principalmente interferones), protetnas del comple ‘mento y ERO), Las trampas extracelulares consisten en un tentramado viscoso de cromatina nuclesr que fj ¥ concentra proteinas yranulares, coin ls peptilon y ets Winicrom bianos (fig. 3.8). En el proceso de formacion de las TEN, los nvicleos cle los neutrofilos se pierden, causarda muerte cela lor, Las TEN tambicn se detectan en la sangre durante a sep. sis, y secree que su formnacion en la eirculacion depende de la activeeién plaquetaria, Se ha propuesto que la cromatina nuclear en las TEN, que incluye histonas y e] ADN acociado, pueda ser fuente de antigenos nucleares en enfermedades autoinmunitarias sistémicas, sobre todo en el lupus, en las. que las personas rosecionan contra eu propio ADN y sus ucleoproteinas (v. capitulo 6), Lesin tisular mediada por leucocitos Los leucocitos son causantes destacados de lesion de células y tejidos normales en distintas circunstancias: # Como parte de la reaccion dle defensa normal contra las infecciones, cuando los tojides adyacentes sufren dane colateral. En cierlas infocciones dificiles de erradicar como la tuberculosis y algunas enfermedades viricas, la eeapues ta prolongada del anfitrion contribuye a la patologia on ayor medida que los propios microbios, # Cuando Ia respuesta inflamatoria se dirige de mancra ‘inadecuada contra ls tejidos del anfitrion, como sucede en determinadas enfermedades autoinmunitarias, # Cuando el anfitrion experiments una rcacciGn excesiva contra sustancias ambientalcs habitualmente inotensivas, como en las enfermedades alérgicas, ineluidas las que cur CAPITULO 3. Inflamacién y reparacién En tocias estas situaciones, los mecanismos mediante los cuales los leucocitos da‘ian los tejidos son los mismos que os implicados en la defensa antimicrobiana, ya que una vez que se activan, los mecanismos efectores leucoctticos no dif rencian entre agresor y anfitrién. Durante la activacion y la fagocitosis, neutrofilos y macrofagas producen en el fagoliso- soma sustancias microbicidas (ERO, NO y enzimas lisosomi- ‘cas], que son también liberadas al espacio extracelular. Tales sustoncias son capaces de daar las células normales y elepi- telio vascular, amplificando os efectos del agente lesivo ini- ‘ial, Sino se regula o es inadecuadlamente dirigido contra los tejidos del anhitrion, el propio infiltrado leucocitico se con- vierteen el agresor en realidad, la lesion tisular dependiente de leucocitos es la base de numerosas enfermedades humanas agudas y cronicas (¥. tabla 3-1). Este hecho se hace patente en el andlisis de las distintas patologias a lo largo del libro. Los contenidos de los granulos lisosémicos von secretados por los leucocitos al medio extracelular mediante diversos 'mecanismos, La secrecion controlada de contenidos granula- res es una respuesta normal de los leucocitos activadis. Silos fagocitos enctientran materiales que no pueden ser ingerides facilmente, como los inmunocomplejos depositados sobre superficie lisas no méviles (p. gj, la membrana basal glo- merular), la incapacidad dle los leucocitos para englobar & ingerir tales sustancias(fagoctasis frustrada) desencaclena una tensa activacidn y liberacign de grandes eantidades de enzi- mas lisosémicas al medio extracelular. Ciertas sustancias fagocitacas, como los cristales de urato, pueden danar la membrana del fagolisosoma, lo que favorece, asimismo, [a liberacign de contenidos de los granulos lisosémicos. tras respuestas funcionales de los leucocitos activados Aclemés de eliminar miezobios y eélulas muectas, los leucoci= tos activados desempenian ofrss muchas funciones en la dlefensa del anfitrion. Es destacable el hecho de que estas célu- las, en especial los macrofagos, producen citocinas, que pue- den tanto amplificar como limitar las reacciones inflamate- ras; factores de crecimiento, que estimulan la proliferacin de ‘células endoteliales y fibroblastos y la sintesis de coldgene, y tenzimas, que remodelan los tejidos conjuntivos. Portales act- vvidades, los macréfagos son tambien esenciales en la inflama- cin erdnica y la reparacidn de los tejidos, una vez que 1a inflamacion aguda ha remitido. Estas funciones de los macré- fagos se tratan mas adelante en este capitulo. Enel presente andlisis dela inflamacién aguda se resalta la importancia de los neutr6files y macréfagos. No obstante, recientemente se ha constatado que ciertos linfocitos , que son células dle inmunisad adaptativa, también participan en Ia inflamacién aguda. Las mas importantes de estas células son las que producen la citocina IL-17 (las Hamadas c¢lu- las Ty7), descritas mas detalladamente en el capitulo 6. La IL-7 induce secrecién de las quimiocinas que reclutan otres, Ieucocitos En ausencia de respuestas eficaces de las células ‘Ty7, las personas son sensibles a infecciones fagicas y bac- terianas, y los abscesos cutneus que se desarrollan son sabs- esos frfos», que carecen de las caracteristicas eldsicas de la inflamacion aguda, como calor y enrojecimiento. Terminacién de la respuesta inflamatoria aguda Un sistema tan potente de defensa del anfitrién, con capaci- dad intrinseca de causar lesion tisular, necesita controles estrictos que minimicen los daftos. En parte, la inflamacion remite después de la eliminacién de los agentes causales, sim- plemente por el hecho de que los mediadores de la inflama- cid son produeidos en impulsos rapidos, solo mientras cl estimulo persiste, son de vida cortay se degradan después de ser liberacos, Los neutrofils también presentan semividas cota en los tejdes y mueren por apoptosis poces heras des puss de salir el torrente circulatorio. Ademas, a medida que [a inflamacion se desarrolla, el propio proceso estimula La emision de una serie de sefales de deteneion que ponen fin de forma activa ala reaccidn. Estos mecanismos de termina. cign activa comprenden el cambio del tipo de metabolito del Scido araquidanico producido (los leucotrienos proinflama- torios son reemplazadis por lipoxinas antinflamatorias, de= critas posteriormente,y'la liberacion por parte de macrOfa- gos y oltas células de citocinas antinflamatorias, como el factor de crecimiento transformante 6 (TCF-B) y la TL-10. Cteos mecanismos de control que se han constatado experi ‘mentalmente son los impulsos nerviosos (colinérgicos, de dlescarga), que inhiben la produecion de TNF en los macro- fagos. ‘Activacién de leucocitos y eliminacién de agentes agresores 1 Los loucoctos pueden oinar microbos y céuias muertas por fagocitosis, seguda de su destuccién en los fagolisosomas.. 1 La destryccié es inucda por racicaes libres (ERO, NO) gene rados en leuccetos activados y erzimas lisosomicas. Los reutrlos pueden comprimirsu contenido nuclear pra for- mar reces extracelulaes que atrpan y destruyen los microbe. = Las enzimas y las ERO pueden ser liberacas al medio extrace- har + Los macanismos que aetdan para|etinar microbios y céulas ‘muertas (uncionfisicligica delinflamacin) también dafian os tds normals (consecuencia patologia dela ifiamacior). + Los mediadores antin‘lamatorios ponen fin ala reaccion de in- ‘lamecién agude cvando ya no es necesara. Mediadores de la inflamacion Los mediadores de Ia inflamacién son sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias. Son muchos los ‘medindores que se han identificado y aplicado terapeutica- ‘mente para limitar la inflamacién, En la presente exposicion, se revisan sus propiedaces comunes y los prineipios genera. les de su produceion y sus efectos. ‘+ Los mediadores mas importantes dela inflamacién aguda son las aminas vasoactivas, productos lipidicos (prosta- glandinas y leucotrienos), citocinas (incluidas las qui ‘migcinas) y productos de la activacién del complemento (tabla 3-4). Estos mediaciores inducen varios componentes de la respuesta inflamatoria a través de diversos mecanis- ‘mos, raz6n por la cual la inhibicion de cada uno resulta beneficioss desde el punto de vista terapéstico. Sin embar- go, hay tambien cierto solapamiento (redundancia) en las acciones de los mediadores, + Los mediadores son secretados por células o producidas ppor proteinas plasmaticas. Los mediadoresderivndes de célu- las suelen estar secuestrados en granulos intracelulares y pueden ser secretados rapidamente mediante exocitosis granular (p. gla histamina de los granulos de los masto- tos), o bien sintetizados ex novo (p. ¢, prostaglandinas y leucotrienos, citocinas), en respuesta a un estimulo, Los principales tipos celulares que producen mediadores de Tabla 3-4 Principals mediadores dela inaacion Inflamacion aguda Mastootos bastics, paquets Mastoios,lescosias Mastoctas lescoatas Macrtegs, ius endaias, masts Levoats, maccans acttados Lecostas, mastocts Plas (ei ono ga) \asoéatanin, aumento de a pemeasticed vast, acc ental Vasoatcin dl etre ‘Arete a pareabldad ase cumista, then aleucctnsy cvacin de as miss Lom actrecién ondltal(orotin 6 motels do schi, Stiic:Hebre,anomals meabtashigcenson snck uimitx, activin de ecostas \aslatacin aumento dea pemeabiad vasa, adbesn de Iucocios, quimita, estan, esta esaratove ‘uiniotxay eta de cates, muerte det de nas comple de atu membrana vasa esviarén de mastoctos) Grinas Fase roi eno hg) ‘Aurenio de pees vascular, contrac de isco, vasolatacin dior Ja nflamacion aguda son los centinelas que detectan a los invasores y danan los tejidos, es decir, macrofagos, élu- las dendriticas y mastocitos, si bien en las plaguetas, en los neutrofilos, en las células endoteliales y en la mayoria de los epitelios tambien es posible inducir la elaboracion dle ciertos mediadores. Los medindores derivados del plasiua (P-¢j, las proteinas del complemento) se producen sobre todo on ol higado y estan presentes en la circulacién como precursores inactivos que, para adquicir sus propiedades biologicas, han de ser activados, habitualmente mediante tuna serie de protedisis. ‘+ Los mecliadores activos solo son producidos en respuesta a diversos estimuslos, Entre esos estimulos se euentan pro- ductos y sustancias microbianos liberados por las células necréticas. Algunos de los estimulos ponen en funciona- imiento receplores y vias de transmision de sefiales bien definidos, ya deseritos, aungue ain no se conoce el modo tenel que oiros estimulos inducen secrecién de mediadores {p-<, los de los mastocitos en respuesta a la lesién celular ola irritacion mecanica). El requisito inicial en los micro bios y eélulas para que el estimulo inicial asegure la puesta len marcha de la inflamacion solo se activa, normalmente, cuando y donde es necesario. La mayoria de los mediadores son de vida breve. Se degradan con rapidez, son inactivados por enimas 0 son depurados oinhibidos. Asi pues, existe un sistema de com- probaciones y balances que regula las acciones de los ‘mediadores. Estos mecanismos de control intrinsecos se comentan al tratar cada clase de mediadores. ‘Un mediador puede estimular la liberacién de otros. Por ejemplo, los productos de la activacisn del complemento csstimulan [a liberacion de histamina, y la citocina TNF acta sobre las células endoteliales a fin de activar Ia pro- duccién de otra citecina la IL-1, y de numerosas quimioci- nas, Los mediacores secundarios pueden realizar las mis mas acciones que los iniciales, aunque, en ocasiones, desarrollan actividades diferentes incluso opuestas. Estas cascadas proporcionan mecanismas para amplifiear, en ciertas situaciones contrarrestar, la accidn inicial de un mediador. A continuacién se analizarin los mediadores més impor- tantes de la inflamacién aguda, centrando la atencién en sus ‘mecanismos de actuacion y sus funciones en el proceso, ‘Aminas vasoactivas:histamina y serotoning Las dos principales aminas vasoactivas, asi lamadas porque cefectian acciones importantes para los vasos sanguineos, son la hristamina y la serotonin. Son almacenadas como moléculas preformadas en las células y, en consecuencia, se ccuentan enire los primeros mediadores liberados en la infla= ‘macion, Las fuentes mas abundantes de histamina son los rmastocitos, normalmente presentes en cl tefido conjuntivo adyacente 4 los vasos. También se encuentra en bassfilos y plaquetas sanguineos. La histamina se almacena en granulos de los mastocitos y es Iiberada por desgranulacién de estos, cen respuesta a diferentes estimulos, como 1) lesion isica, por traumatismo, fri 0 calor, por medio de mecanismos descono- ides; 2) union de anticuerpos alos mastocitos, que induce de inmediato reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) (v cap!- tulo 6), y 3) productos del complemento llamados anofloiox- nas (C3a y C5a), descritos mas adelante. Los anticuerpos y los productos del complemento se unen a receptores especificos fen los mastocitos y desencadenan vias de sefializacion que inducen una rapida desgranulacion, Ademas, se cree que los Teucocitos secretan algunas proteinas literadoras de histami- nha, aunque estas no han sido atin tipificadas. Los newropepti- dos (pe), la sustancia P) y las citocinas (IL-1, IL-8) estimulan, asimismg, la liberacion de histamina, La histamina causa dilatacién de las arteriolas y aumenta Ia permeabilidad de las vénulas. Se considera que es el prin- cipal mediacior de la fase transitoria inmediata del incremen- to dela permeabilidad vascular, formando hendiduras inter- endoteliales en las venulas, como ya se ha indicado. Sus ‘efectos vasoactivos son mediados fundamentalmente por tunién a recepiores, llamados receptores H, en las células cendoteliales microvasculares. Los farmacos antihistaminicos ‘que suelen usarse para tratar ciertas reaceiones inflamatorias, ‘como las alergias, son antagonistas de los eceptores H; que se unen a ellos bloqueancolos. La histamina induce, asimis- ‘mo, contraccién de ciertos musculos isos. La serotonina (S-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo preformado presente en las plaquetas y en determinadas células neuroendocrinas, por ejemplo, en el tubo digestivo, y en mastocitos de roedores, pero no de hhumanos. Su prineipal funcién es actuar como neurotrans- misor en el tubo digestivo. Es también vasoconstrictora, aunque la importancia de esta funcién en la inflamacién no cesta clara. ‘Metabolites del dcido araquidénico Los mediadores lipidicos prostaglandinas y leucatrienos, producidos por el acido araquidénico (AA) presente en los fosfolipidos de las membranas, estimulan las reac- ciones vasculares y celulares en Ia inflamacién aguda, EI ‘Ades un acido graso poliinsaturada de 20 carbonos (aci- CAPITULO 3 LAA Fostclipds de a membrana oelitar Estero intiben ~ Inhibidores de COX y COX, ‘ado aootlsalco, indereacra ie Prostaglendina G, (PGG,) HETE ee [_ouiioase | sponeae ristisea Start oe Leucotrieno A, (LTA) ——» Leucotrieno B, de leucctrienos a ome | 7 Sevcowient 6, (LTC) momo vais ns mA) 4 ae Geet Lipoxina A, (LXA,) * Lipoxina B, (LXB,) er Fgura 2-10 Procuccin de metabeltes de dco aznuirico vfunciones de estes en la Hferucon. Dostacan ls acthides enzimaticas, ewya ibcién ‘modiatentrcroin tarnacoléaeabloqvea ac vise prncpaice(eond.gnaco con ur X op). OOK 1, COX 2, celocuigoratae 1 2; HETE, éido hare 0 58,11,14-cicosatetraencico), obtenido de la dicta o por conversion dol cdo graso linoleico. No esta presente en ‘estado libre on las celulas, aunque, normalmonte estorfcaco, st forma parte de 1s fesflipidos do membrana. Los estimu: Jos mecanicos, quimicos ¥ iscos, ol accién de otros media- dores(p.e}. C5a) Hberan AA a partir de los Fosfoipidor de ‘membrana mecdiante la accion de fosfolipasascelulares, sobre todo lafoctolipasa A. Las enales bioquimicas implicadas en Inactivacion de la fosfolipasa A; comprenden aumento del C=" citoplismico y activacion de diversas cinasas en res puesta a cetimulos externos. Los madiadores derivaios del ‘AA, tambien Hamados etosenoides (por proveder de deidos grass de 20 carbonos: en griogo cies significa - ‘mente por gravedad que los eritrocitos aislados. Esta es la bse para medir la velocidai de saimentacgn ertrecttcn, una prueba sencilla que evalia la respuesta inflamatoria a cual- ‘quier estimulo, Las protesnas de fase aguda tienen efectos beneficiosos durante la inflamacién aguda, aunque su pro- duccisn prolongada (sobre todo de SAA) en estados de inflamacion crénica causa amiloidosis secundaria (x. capitu- o6).Seha propuesto que las concentraciones séricaseleva- das de CRP son posibles indicadores de aumento del riesgo de infarto de miocardio en pacientes con enfermedad arte- ial coronaria, También se ha planteado la postbilidad de {que la inflamaciGn asociada a las placas de ateroesclerosis ‘en las arterias coronarias predisponga a trombosisy al con- siguiente infarto, Otro peptido cuya produccidn esta inere- :mentada en la respuesta de fase aguda es el peptide regu- lador det hierro lepeidina, Las concentraciones plasmaticas dle hepcidina elevadas de forma cronica reducen la dispo- nibilidad de hierro y son responsables de la anemia asocio- dd a la inflamacion cronica (v. capitulo 14). Laleucocitosis.s frecuente en las reacciones inflamatorias, ‘especialmente en las provocadas por una infeccién bacte- riana. El recuento de leucocitos suele ascender hasta 15.000 £020,000 células/ mi, aunque a veces lega a cifras excepcio- rnalmente elevadas, de entre 40,000 y 100.000 células/ ml Estas elevaciones extremas se designan como renccionesleu- cemoides, ya que son similares a los recuentos leucocticos ‘que se registran en la leucemia, dela que deben distinguir- se_Inicialmente, Ia leucocitosis se produce por aceleracién de la liberacion de células a partir de la reserva posmitdti- cade la médula dsea (causada por citocinas, como IL-1 y TNE] y, en consecuencia, se asocia a elevacién del niimers de noutrofilos inmacluros en sangre, lo que se conoze como desviacién ala zquierta, La infeceién prolongacia también da lugar a prolieracion ce precursoresen la médula ésea, por ‘aumento de la produccion de factores estimulantes de colo nas. Asi pues, la produceidn de leucocitos en la médula ‘ésea aumenta para compensar la perdida de estas células ‘en a reaceisn inflamatoria (v, tambien el analisis dela leu- ‘cocitosis del capitulo 13). La mayorfa de las infecciones bac terianas inducen una elevacién del recuento sanguineo de neutrofilos, llamada neutrofia, Infecciones viricas, como la ‘mononucleosis infecciosa, la parotditis y la rubéola, condi-

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