Univerzitet Privredna akademija u Novom Sadu

Farmaceutski fakultet, Novi Sad

Neeljena dejstva NSAIL

Seminarski rad

Predmet: Farmakologija

Novi Sad
 Sadraj Str
.
1. UVOD 3
2. NSAIL 3
2.1. Farmakokinetika 5
2.2. Mehanizam delovanja 6
3. NEELJENE REAKCIJE NSAIL 6
4. ZAKLJUAK 9
5. LITERATURA 10

2
 UVOD

NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni lekovi) su meu najee korienim lekovima zbog

svog analgetskog, antipiretskog i antiinflamatornog dejstva. Koriste se kao simptomatski lekovi kod
svih reumatskih bolesti, ali i u terapiji bola slabijeg intenziteta, kao to su primarna dismenoreja,
glavobolja, zubobolja, hronini postoperativni bol, postpartalni bol ili bol koji je posledica nekog
upalnog procesa. Lekovi ispoljavaju sistemski i lokalni efekat, a primenjuju se u vidu kapsula,
draeja, film tableta, sirupa, injekcija, epia, kao i u vidu kapi za oi i krema, tj. gela(1). Izbor leka
zavisi od prirode bolesti, postojanja drugih oboljenja i stanja, ali treba voditi rauna i o
interakcijama, putevima izluivanja leka iz organizma, kao i neeljenim efektima. Rizik za pojavu
ozbiljnih ulceroznih oteenja sluzokoe GIT je najvei u toku prvog meseca leenja i naroito je
visok u toku prve nedelje uzimanja NSAIL, mada se ozbiljne komplikacije mogu javiti i posle
viegodinje upotrebe NSAIL. Poremeaji u GIT se razvijaju kod oko 10% bolesnika koji uzimaju
NSAIL, a najee ih izazivaju neselektivni NSAIL koji snano inhibiu COX-1 (npr. piroksikam i
indometacin)(2). NSAIL spadaju u najee upotrebljavane lekove na svetu. Zbog iroke upotrebe i
velikog broja komplikacija neeljeni efekti ovih lekova su postali znatan medicinski problem(3).

1. NSAIL

NSAIL predstavljaju hemijski heterogenu grupu jedinjenja. U hemijskom pogledu NSAIL se

poprilino razlikuju, i ak se mogu grupisati u sedam razliitih grupa. Lekovi unutar svake grupe
NSAIL imaju tendenciju da poseduju sline karakteristike i delovanje:
1. Derivati salicilne kiseline (salicilati): Aspirin, Diflunisal, Natrijum salicilat, Salicilamid.
2. Derivati siretne i indolsiretne kiseline: Diklofenak, Alklofenak, Indometacin,
Nabumeton, Sulindak, Tolmetin.
3. Derivati propionske kiseline (profeni): Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen,
Naproksen.
4. Derivati fenaminske kiseline: Mefenaminska kiselina, Flufenaminska kiselina,
Nifluminska kiselina.
5. Derivati pirazolidina: Aminofenazon, Metamizol.
6. Derivati oksikama: Piroksikam, Sudoksikam, Tenoksikam.
7. Koksibi: Celekoksib, Etorikoksib, Valdekoksib.
8. Sulfonanilidi: Nimesulid.

3
 Acetilsalicilna kiselina je referentna supstanca za sve nove NSAIL. Meutim neeljeni efekti
acetilsalicilne kiseline u digestivnom traktu bili su razlozi za traenje i uspesno uvoenje velike
grupe novih lekova(4). Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) zbog svog analgetskog,
antipiretskog i antiinflamatornog dejstva se koriste za uklanjanje, odnosno ublaavanje simptoma
reumatskih, ali i niza drugih oboljenja. Osnovni mehanizam dejstva ovih lekova je inhibicija
ciklooksigenaze (COX), a time i sinteze prostaglandina (PG), koji su kljuni medijatori u procesu
inflamacije, bola i poviene temperature. Enzim COX ima tri izoforme:
1. COX-1,
2. COX-2 i
3. COX-3.

Izoforma COX-1 konstitutivna forma, stvara se u fiziolokim uslovima i nalazi se u svim

elijama u organizmu, izuzev u eritrocitima. Odgovoran je za sintezu prostaglandina, koji ima ulogu
u fiziolokom funkcionisanju gastrine mukoze, renalnog krvnog protoka, kardiovaskularnog
sistema, trombocita. Inhibicija ove izoforme dovodi do ispoljavanja neeljenih dejstava NSAIL.
Uzrok ovih pojava je smanjenje sinteze fiziolokih PG koji deluju zatitno na sluzokou eluca, na
plua, bubrege, kao i poveanje lokalne sinteze prostaciklina (PGI2) koji deluje vazodilatatorno i
antiagregaciono. Izoforma COX-2 inducibilna forma sintetie se pod dejstvom inflamatornih
inilaca i stimulie sintezu proinflamatornih PG. Izoforma COX-2 ima i druge uloge, izuzev u
inflamaciji. Konstitutivna COX-2 se nalazi u mozgu, pluima, endotelu krvnih sudova; ima ulogu u
hemodinamici bubrega, kao i u razvoju malignih procesa, jer postoji njena ekspresija u tumoru
dojke i kolona, ali nastaje i indukcijom u sklopu zapaljenske reakcije, jer ga produkuju: makrofagi,
monociti, sinoviociti, hondrociti, fibroblasti, osteoblasti, endotelijalne elije te utie na sintezu
proinflamatornih prostaglandina.. NSAIL deluju samo na deo inflamatornog odgovora i imunske
reakcije u kojoj glavnu ulogu ima stvaranje COX-2(5). Postojanje tree izoforme enzima omoguilo
je objanjenje mehanizma dejstva paracetamola. COX-3 se nalazi u modanoj kori i srcu.
Paracetamol inhibie COX-3 i tako smanjuje bol i sniava povienu temperaturu(6).
Na osnovu intrizike GIT toksinosti, NSAIL se dele u lekove:
1. sa niskim (ibuprofen, diklofenak),
2. srednjim (naproksen, indometacin) i
3. lekove sa visokim ulcerogenim potencijalom (piroksikam, ketoprofen)(7).

Podaci publikovani u svetu o potronji NSAIL uopte pokazuju da je znaajno vea potronja
lekova sa niskim u odnosu na lekove sa izraenim ulcerogenim potencijalom.

4
Poreenja radi, podaci o vanbolnikoj potronji NSAIL u tri grada u Evropi pokazuju da je u
Funenu, u Danskoj, potronja lekova sa niskim ulcerogenim potencijalom 63%, a sa visokim
ulcerogenim potencijalom 11%, da je u Stokholmu, u vedskoj, ovaj odnos bio 43% za lekove sa
niskim ulcerogenim potencijalom i 20% za lekove sa visokim ulcerogenim potencijalom, dok je u
Bolonji, u Italiji potronja lekova sa visokim ulcerogenim potencijalom bila vea i iznosila je 38%,
dok su lekovi sa niskim ulcerogenim potencijalom inili 26% potronje(8).
Prema delovanju na COX zavisno od toga da li inhibiraju obe izoforme (COX-1 i COX-2) ili
samo COX-2, NSAIL se dele na:
1. neselektivne i
2. selektivne inhibitore.

Klasini NSAIL (acetilsalicilatna kiselina, ibuprofen, diklofenak, aspirin, naproksen,

indometacin) su neselektivni, tj. podjednako inhibiraju i COX-1 i COX-2 pa zato imaju izraenije
nuspojave na sluznicu probavnog sistema i bubrege. Neslektivni inhibitori se dalje mogu podeliti na
ireverzibilne i reverzibilne inhibitore. Acetilsalicilatna kiselina koja je jedini poznati ireverzibilni
inhibitor, inhibira delovanje COX-1 te sa slabijim uinkom COX-2, ireverzibilnom acetilacijom
serinskih ostataka na lancu enzima ciklooksigenaze, spreavajui pravilno vezanje supstrata, zbog
ega enzim gubi svoju funkciju. Reverzibilni inhibitori su dalje podeljeni na kompetitivne i
vremenski zavisne inhibitore. Kompetitivni inhibitori poput ibuprofena, takmie se na brz nain sa
supstratom masne kiseline za aktivno mesto enzima. Vremenski zavisni inhibitori, poput
indometacina, prave komplekse sa ostatcima arginina, spreavajui reakciju supstrata sa enzimom.
NSAIL selektivni inhibitori COX-2 (tzv. koksibi-celekoksib, rofekoksib, valdekoksib)) deluju
blokirajui COX-2, a pritom je ouvana aktivnost COX-1 ime se postie manji broj nuspojeva u
probavnom sistemu. Meutim, selektivni inhibitori su pokazali tetne uinke na kardiovaskularni
sistem pa su neki od njih (npr. rofekoksib) povueni iz prodaje(9).

2.1. Farmakokinetika

Uprkos hemijskoj razliitosti pojedinih predstavnika ove grupe lekova neka farmakokinetike
osobine su im zajednika. Veina NSAIL su slabe kiseline, izuzetak ine derivati koksiba i
pirazolona, s pKa vrednosti od 3 do 5. Apsorbuju se gotovo u potpunosti iz probavnog sistema i
hrana ne utie na njihovu bioraspoloivost, metabolizuju se u jetri putem izoenzima citohroma.
Izluuju se uglavnom bubrezima glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, ali se gotovo
svi delimino izluuju i putem ui, uz apsorpciju u crevu.

5
Veina se vee za belanevine plazme, preteno za albumine (95-99%) te je njihov volumen
distribucije, tj. volumen tenosti u kojem bi se trebala raspodeliti primenjena doza leka u telu,
priblino jednak sa koncentracijom u plazmi. Poluvreme eliminacije iz plazme se kree od 0,25h za
acetilsalicilatnu kiselinu do 57h za piroksikam. Dugo poluvreme eliminacije omoguava primenu
NSAIL u jednoj dnevnoj dozi.

2.2. Mehanizam delovanja

Veina NSAIL deluju kao neselektivni inhibitori enzima ciklooksigenaze koji inhibiraju
izoenzime COX-1 i COX-2. Ciklooksigenaza katalize formiranje prostaglandina i tromboksana iz
arahidonske kiseline (koja je dobijena iz elijskog fosfolipidnog dvosloja fosfolipazom A2).
Prostaglandini deluju (izmeu ostalog) kao molekuli glasnici u procesu inflamacije. Mogue je da
novootkriveni COX-3 ima istu ulogu(10).

2. NEELJENE REAKCIJE NSAIL

Postoji veliki broj podataka iz literature u kojima se navode brojna neeljena dejstva
NSAIL(11,12). Veina neeljenih dejstava NSAIL je posledica inhibicije konstitutivne izoforme
COX-1 i ispoljava se na gastrointestinalni trakt (GIT), bubrege, kou i centralni nervni sistem.
Najveu uestalost po podacima iz literature imaju neeljeni efekti na GIT, kao to su dispepsija,
erozije u GIT-u i ulkus sa krvarenjima u GIT(13). Faktori koji olakavaju pojavu neeljenih dejstava
NSAIL su:
starije ivotno doba,
dua upotreba lekova,
doza leka koja je vea od preporuene,
istovremena primena dva ili vie NSAIL, kao i
postojanje ulkusa ili slinog GIT oboljenja jo pre poetka uzimanja lekova iz ove grupe,
a to nije konstatovano u podacima anamneze(14).

Neeljena dejstva NSAIL najee ispoljavaju na kardiovaskularnom sistemu, trombocitnoj

funkciji (inhibicija agregacije trombocita i rizik od krvarenja), gastrointestinalnom traktu (ulkusi i
erozije eluca ili duodenuma) i bubrezima. Rizik od pomenutih neeljenih efekata, naroito
gastrointestinalnih, raste sa godinama starosti.

6
 Jedna od najuestalijih neeljenih reakcija NSAIL predstavlja interakcija izmeu NSAIL i
aspirina. Problem predstavlja na koji nain kod bolesnika koji imaju pridrueno kardiovaskularno
oboljenje primeniti neki od antiagregacionih lekova. Lek klopidogrel treba da smanji uestalost
neeljenih efekata, ali je njegova efikasnost neznatno bolja od aspirina, a viestruko je skuplji.
Danas se u veini sluajeva primenjuje niska doza aspirina (75 mg) u kombinaciji sa inhibitorima
protonske pumpe(15). Sa druge strane, primena selektivnih COX-2 inhibitora preporuuje se upravo
kod rizinih grupa bolesnika kod kojih postoji opasnost od gastrointestinalnog krvarenja. Meutim,
selektivni COX-2 inhibitori imaju veu uestalost kardiovaskularnih neeljenih efekata u odnosu na
neselektivne COX inhibitore. Objanjenje je u dejstvu COX-2 inhibitora na sintezu TXA2 i PGI2,
gde COX-2 inhibitori suprimiraju stvaranje PGI2, a ne deluju na TXA2. Ova neravnotea dovodi do
poveanja kardiovaskularnih neeljenih efekata zbog ega se primena selektivnih COX-2 inhibitora
sve vie ograniava i ne preporuuje se bolesnicima sa kardiovaskularnim oboljenjima(16,17).Zbog
pojave GIT neeljenih dejstava preporuka je da se NSAIL izbegavaju kod bolesnika koji imaju dva
ili tri faktora rizika (prethodna istorija oboljenja GIT, primena oralnih antikoagulanasa,
kortikosteroida, starije ivotno doba, dugotrajna primena NSAIL ili istovremena primena vie
NSAIL)(18). NSAIL su indikovani kod blagog do umereno jakog bola, naroito somatskog porekla
kada je inflamatorna komponenta osnova hroninog bolnog procesa (miinoskeletni): reumatoidni
artritis, osteoartritis, kancerski bol. NSAIL su raspoloivi u brojnim formulacijama za PO, PR,
parenteralnu (IV, IM, TD) i lokalno primenjivanje. Nema dokaza da je jedan NSAIL efikasniji od
drugog, kada se daje u ekvivalentnoj dozi i nema dokaza o razliitoj efikasnosti u odnosu na put
davanja. Maksimalna PO doza za ibuprofen je 1,2-2,4 g/24h, svakih 8 ili 12h, diklofenak PO 400-
1200 mg/24h svakih 8 ili 12h, parenteralno 150 mg/24h svakih 12h, PR 50-100 mg/24h svakih 12h.
Ketorolak se koristi parenteralno u dozi od 60-90 mg/24h svakih 8-12h ne due od 5 dana kod
odraslih, PO 40 mg/24h svakih 8-12h ne due od 7 dana. Za razliku od opioidnih analgetika, NSAIL
ispoljavaju gornju granicu efikasnosti (engl. ceiling effect), to znai da se poveanjem doze iznad
maksimalne analgetike, nee postii vee otklanjanje bola, ve neeljeni efekti. Efikasnost NSAIL
se moe poveati dodavanjem slabog opioidnog analgetika (tramadola) sa znaajnim poboljanjem
NNT broja (engl. Number Needed to Treat)(19). Postoje dokazi da su koksibi terapijski podjednako
efikasni kao konvencionalni NSAIL, ali imaju manje neeljenih gastrointestinalnih efekata i ne
naruavaju funkciju trombocita. Neki koksibi za leenje hroninog bola su povueni iz upotrebe
zbog ozbiljnih kardiovaskularnih dogaaja: hipertenzije, kongestivne srane insuficijencije,
modanog udara, infarkta miokarda, plune tromboembolije. Kod starijih od 75 godina, rizik od
pojave gastrointestinalnih neeljenih efekata je vei(20).

7
 Kako je ranije navedeno, NSAIL ispoljavaju svoje farmakoloko, a i time veinu
toksikolokih efekata inhibicijom enzima ciklooksigenaze, to rezultira smanjenom produkcijom
prostaglandina i smanjenjem bola i inflamacije, a neki od njih mogu izazvati poremeaje CNS-a,
hemodinamike, pulmonarne i hepatike disfunkcije(21). Meu najire koriene NSAIL spadaju
acetilsalicilna kiselina, paracetamol i ibuprofen i oni, pored neosporno potvrenog farmakolokog
dejstva, predstavljaju najee uzronike neeljenih dejstava i trovanja, pa i smrti. Acetilsalicilna
kiselina i paracetamol su najee korieni lekovi koji se izdaju bez recepta. Poznato je da
acetilsalicilna kiselina dovodi do produene inhibicije koagulacije krvi, metabolike acidoze i
drugih toksinih efekata, a toksinost paracetamola se prvenstveno ispoljava na jetri. Kod
ibuprofena dominiraju gastrointestinalne smetnje, a moe doi i do renalnog oteenja. Uobiajena
terapijska dnevna doza za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 40-60mg/kg/dan, koja moe biti i via pri
terapiji reumatoidnog artritisa, dok e akutna ingestija 150-200mg/kg izazvati blago, a 300-
500mg/kg ozbiljno trovanje. Unoenje vie od 100mg/kg/dan tokom nekoliko ili vie dana rezultira
hroninom intoksikacijom(22,23). Poznato je da terapijske doze acetilsalicilne kiseline mogu da
izazovu i niz neeljenih efekata meu kojima se izdvajaju poremeaji GIT-a (okultni gubitak krvi,
peptike ulceracije i ree krvarenja), zatim mogu da provociraju reakciju hipersenzitivnosti, a
zapaa se i produeno vreme krvarenja. Kod dece sa febrilnom virusnom infekcijom salicilati su
kontraindikovani zbog poveanog rizika od Reye-ovog sindroma, koji se manifestuje kao
kombinacija poremeaja jetre i encefalopatije i moe nastupiti posle akutne virusne infekcije uz
mortalitet od 20 do 40%(5,22). Ciljni organ toksinosti paracetamola je jetra gde lek iskazuje
dozno-zavisnu hepatotoksinost tako da unos poveanih doza moe da dovede do akutne
insuficijencije jetre, a podaci iz SAD i Velike Britanije ukazuju da je paracetamol najei uzronik
ovakvog oteenja jetre. Ovaj nalaz dovodi u pitanje opravdanost iroke upotrebe i lake dostupnosti
paracetamola(24). Efekat ibuprofena kod predoziranja smatra se dozno-zavisnim: nie doze od 100-
400mg ibuprofena/kg t.m., najee dovode do promena koje kliniki nemaju znaaja, a iznad
400mg dolazi do ispoljavanja toksinih efekata, sa retkim incidencama kome, acidoze i smrti.
Sluajevi renalne insuficijencije su zabeleeni kao rezultat unosa visokih doza u uslovima
metabolike acidoze, oligurije, infekcije i kod pacijenta sa oteenim bubrezima(25,26,27).

8
 3. ZAKLJUAK

NSAIL spadaju u grupu najee korienih i dobro ispitanih lekova (u SAD dnevno neki od
ovih lekova koristi oko 25 miliona ljudi, a u Evropi oko 30 miliona). U svakodnevnom radu izdaje
se veliki broj pakovanja NSAIL koji se propisuju na recept. Takoe, NSAIL su u apotekama lako
dostupni, jer se mogu izdati bez lekarskog recepta (engl. over the counter, OTC). Oni su relativno
bezbedni lekovi, ali njihove komplikacije mogu biti teke i fatalne. Zato je vano da se pri
korienju ovih lekova izabere to sigurniji lek, da se koriste kombinacije NSAIL sa neopijatskim
analgeticima, da se daju najmanje, efikasne doze, da terapija traje to je mogue krae. Bolesnicima
sa aktuelnom ulkusnom boleu se daju inhibitori protonske pumpe u terapijskoj dozi, a
bolesnicima bez aktuelnog ulkusa sa anamnestikim podacima o prethodnoj bolesti i krvarenju u
dozi odravanja. Upotreba selektivnih COX-2 inhibitora (koksiba) opravdana je kod osoba koje
imaju rizik za gastrointestinalne komplikacije. Usled porasta broja trovanja NSAIL ukazala se
potreba za uvoenjem i sprovoenjem niza mera, uglavnom restriktivnih, kao to su jasna
obavetenja o toksinosti leka, korienje samo jednog generikog imena za paracetamol,
ogranieno izdavanje koliina ove grupe lekova, itd. Iako se u pojedinim zemljama ove mere
sprovode ve vie od 10 godina i dalje su predmet razmatranja i korigovanja. Da bi se smanjio broj
trovanja lekovima, meu kojima su analgetici naroito znaajni, neophodno je angaovanje
kompletne zdravstvene javnosti, pri emu su farmaceuti oni koji imaju posebnu odgovornost i
ulogu.

9
4. LITERATURA

1. Roberts II Jackson L., Morrow D.J. Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and
drugs employed in the treatment of gout. In: Hardman J.G., Limbird Z.E., Gilman A.G.,
editors. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: Mc Graw-Hill;
2001. p. 687731.
2. Petrovi R. Pharmacotherapy of rheumatic diseases. In: Pilipovi N., editor.
Rheumatology. Beograd: Zavod za udbenike i nastavna sredstva; 2000. p. 21728.
3. Markovi S. kodljivi uinki nesteroidnih protivnenih zdravil na prebavila iz zbornika
42. Tavarjevih dnevov, 2000., 20-7.
4. Varagi V., Miloevi M. Farmakologija. Elita Medica, Beograd, 2008.
5. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Anti-inflammatory and
immunosuppressant drugs. In: Rang P.H., editor. Pharmacology. 5th ed. London:
Churchill Livingstone; 2003. p. 24452.
6. Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L., Evanson N.K., Tomsik J., Elton T.S., et al.
COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other
analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A
2002; 99(21): 1392631.
7. Hawkins C., Hanks G.W. The gastroduodenal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs: a review of the literature. J Pain Symptom Manage, 2000; 20(2): 14051.
8. Bergman U., Andersen M., Vaccheri A., Bjerrum L., Wettermark B., Montanaro N.
Deviations from evidence-based prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in
three European regions. Eur J Clin Pharmacol, 2000; 56(3): 26972.
9. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver
damage? World Journal Of Gastroenterology, 2010, vol 16(45): 5651-61.
10. Nelson D.L.; Cox M.M. Principles of Biochemistry (IV .). New York: W. H. Freeman,
2005.
11. Jelenkovi A. Adverse drug reactions. Belgrade: Helenn J.; 2002.
12. Hawkins C., Hanks G.W. The gastroduodenal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs: a review of the literature. J Pain Symptom Manage, 2000; 20(2): 14051.
13. Popovi M., Stefanovi D., Mitrovi D. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and COX-2
inhibitors. In: Bojani M., editor. Rheumatic and similar diseases, diagnosis and therapy.
Beograd: Vojnoizdavaki zavod; 2000. p. 5061.
14. Petrovi R. Pharmacotherapy of rheumatic diseases. In: Pilipovi N., editor.
Rheumatology. Beograd: Zavod za udbenike i nastavna sredstva; 2000. p. 21728.
10
15. Cryer B. Reducing the risks of gastrointestinal bleeding with antiplatelet therapies. N
Engl J Med., 2005.; 352(3): 2879.
16. WHO. Regulatory matters. WHO Pharmaceut Newslet 2005.; 1: 13.
17. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A., Wittes J., Fowler R., Finn P., et al.
Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma
prevention. N Engl J Med., 2005.; 352(11): 107180.
18. Laufer S. Osteoarthritis therapy are there still unmet needs? Rheumatology (Oxford)
2004.; 43 Suppl 1: 915.
19. Hawkins C., Hanks G.W. The gastroduodenal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs: a review of the literature. J Pain Symptom Manage, 2000.; 20(2): 14051.
20. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., Simon L.S., Pincus T., Whelton A., et al.
Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for
osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial.
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284(10): 124755.
21. Tai W.W. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Olson K.C., editor. Poisoning and
drug overdose, 4rd edn. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill; 2004. p. 283-6.
22. Brune K., Hinz B., Otterness I. Aspirin and acetaminophen: should they be available over
the counter? Curr Rheumatol Rep. 2009.; 11(1): 36-40.
23. Kim S. Salicylates. In: Olson K.C. editor. Poisoning and drug overdose, 4rd edn. New
York: LangeMedical Books/McGraw-Hill; 2004. p. 331-3.
24. Chun L.J., Tong M.J., Busuttil R.W., Hiatt J.R. Acetaminophen hepatotoxicity and acute
liver failure. J Clin Gastroenterol. 2009.; 43(4): 342-9.
25. Volans G, Monaghan J., Colbridge M. Ibuprofen overdose. Int J Clin Pract. 2003.; Suppl
(135): 5460.
26. Sandilands E., Bateman D.N. Analgesics. Clin Med. 2008.; 8(1): 96-9.
27. Moore N. Ibuprofen: a journey from prescription to over-the-counter use. J R Soc Med.
2007.; Suppl 48(100): 2-6.

11