Farmacologie Herkansing 2e jaar!!!

Blok 2.1
p.110-111

Alfa 2-adrenoceptor agonisten:

Alfa methyldopa en Clonidine:

Indicaties: behandeling van hypertensie in zwangerschap ( methyldopa geniet de voorkeur en

clonidine niet)

Werkingsmechanismen:
Alfa methyldopa: Het is een pro-drug en wordt eerst gemetaboliseerd in alfa-
methylnoradrenaline. Deze metaboliet activeert Nucleus Tractus Solitarius van medulla
oblongata en daarna RVLmedulla. RVLM remt sympathische outflow ( verlaagde
vasoconstrictie, hart slag, en myocard contractiliteit).
Aan de andere kant heeft het ook effect op nucleus en nucleus op vagal nucleus (nervus vagus) ,
die weer parasympathische outflow vermindert ( verminderde hartslag).

Clonidine: Het is geen pro-drug en heeft direct invloed op nucleus solitarius en het is ook een
agonist op imidazoline receptoren. Imidazoline receptoren zitten in RVLM verlaagt
sympathische outflow. Het resultaat is dalen van hypertensie zonder reflex tachycardie.

Farmacokinetiek:
Alfa methyldopa: onvolledig geabsorbeerd uit de maag en ondergaat dosis afhankenlijke firt
pass metabolisme tot inactieve sulfaat conjugaat. De halfwaardetijd is kort.

Clonidine: volledig geabsorbeerd uit de maag en is zowel door nieren als door lever verwijderd
uit het lichaam. De halfwaardetijd is lang.

Bijwerkingen:
• Sympathische blokkade: ejaculatie problemen, hypotensie ( niet met clonidine, omdat
die ook invloed heeft op periferie, perifere vasoconstrictie)
• Diarree, droge mond
• Duizeligheid, depressie
• Vloeistof retentie
• Methyldopa induceert positieve Coombs test, omdat IgG hoger wordt, maar hemolytische
anemie komt zelden voor
• Plotseling stoppen met clonidine heeft bijwerkinge: ernstige hypertensie met zweten,
tachycardie en angst.

p.231-234 Erectiele dysfunctie

Fysiologie: Parasympathische innervatie speelt een belangrijke rol.

Fase 1: Parasympathische stimulatie leidt tot relaxatie van arteriële gladde spier en gladde spier
van trabeculae van de corpus cavernosa en corpus spongiosa. Dit verhoogt influx van bloed in de
sinusoidale ruimtes van corpus cavernosum. Sympathische stimulatie remt erectie door
verhoogde vasculaire gladde spiertonus.
Fase 2: Intracavernale druk stijgt en sinusoiden expanderen. De penis wordt langer en groter.
Fase 3: De stijging in de druk in de sinusoiden verdrukken veneuze plexi en verminderen
veneuze outflow, zo wordt erectie in stand gehouden.
Fase 4: De n.pudendus stimuleert ischiocavernosal spier. Deze contraheert op de crura van de
penis en stopt zowel arteriële inflow als veneuze outflow. De vermoeidheid van de skeletspier
zorgt uiteindelijk voor de perfusie.

NO is geproduceerd door endotheel cellen en vrijgemaakt door NANC zenuwen uit de

corpora voor vasculaire gladde spier relaxatie via generatie van cyclic guanosine
monofosfaat. VIP, CGRP, prostaglandine E1 en waarschijnlijke ook andere mediatoren zorgen
voor vasculaire gladde spier relaxatie en bloed flow.

Orale fosfodiesterase remmers:

Sildenafil:

Werkingsmechanisme: Dat zijn analogen van cyclic guanosine monofosfaat en verlagen

afbraak van Cgmp en verlengen dilatator effect van nitric oxide op de vasculaire gladde spier
relaxatie. Sexuele stimulatie is belangrijk om de medicijn te laten werken, dus zonder opwinding
gaat het niet.

Farmacokinetiek: Sildenafil is oraal relatief goed geabsorbeerd. De absorptie is vertraagd door

vettige maaltijd. Eliminatie vindt plaats via de lever.
Sildenafil heeft gemiddelde halfwaardetijden moeten 30 – 60 minuten ingenomen worden voor
de sexuele activiteit voor het maximum effect.
Bijwerkingen:
• Misselijkheid, dyspepsie, braken
• Hypotensie, duizeligheid, flushing, hoofdpijn en nasale stuwing door vasodilatatie.

Contra-indicaties:
• Met nitraten of nicorandil niet innemen ( die hebben ook stimulerende effect op NO)
• Antiviral Ritonavir remt CYP3A, die weer belangrijke metaboliser is van sildenafil.
• Orhostatische hypotensie wordt gezien als sildenafil met alfa1-adrenoceptor
antagonisten wordt ingenomen .
• Fosfodiesterase type IV mag niet gebruikt worden met sildenafil vanwege oogklachten.

Vasodilatatoren:

Alprostadil:

Werkingsmechanisme: Dit is een synthetische prostaglandine E1-analoog. Het heeft invloed op

gladde spiercel om intracellulaire Camp te verhogen, die weer intracellulaire calciumconcentratie
vermindert.
Farmacokinetiek: -Heel snelle locale metabolisme-
Alprostadil kan ook urethraal worden gegeven, maar is dan minder effectief dan injectie. Erectie
in dit geval ontstaat na 15 minuten duurt voor 30-60 minuten. 10% van de gebruikers heeft
penile pijn.
Bijwerkingen: Locale pijn na de injectie en kan verminderd worden door procaine toe te voegen
p.507-518 OAC, baring en anderen

Orale Anticonceptie:
Ze bevatten of combinatie van een synthetische oestrogeen en progesteron of alleen
progesteron.
Oestrogeen component van de pil is meestal ethinylestradiol.
1. Eerste generatie pil: hoge oestrogeen component
2. Tweede generatie pil: 20-35 microgram ethinylestradiol. Progestogeen component is of
levonorgestrel of norethisteron ( die bevatten zowel progestagene als androgene werking)
3. Derde generatie pil: gemodificeerde progestogenen zoals desogestrel, gestodene,
norgestimaat en drospirenon met minder androgene activiteit en worden gebruikt als de
anderen niet goed werken.

Werkingsmechanismen:

Intracellulaire werking:
Oestrogenen en progesteron beïnvloeden gentranscriptie. Ze diffunderen in de cel en binden aan
specifieke receptoren in het cytoplasma of in de celnucleus. Normaal zijn de receptoren
gebonden aan chaperon moleculen en hormonen vervangen die chaperon moleculen.
Oestrogenen binden wrs aan ERalfa en ERbeta en steroid-receptor complex diffundeert in de
celkern. In de kern het bindt aan Oestrogeen Respons Elementen van de genen op DNA.

Werkingsmechanisme op weefselniveau:
• Combinatie van oestrogeen en progesteron remt mid-cycle FSH en remmen LH die weer
ovulatie veroorzaakt
• Vooral de levels van oestrogeen onderdrukken LH en FSH secretie en follikel
ontwikkeling
• Progestogeen zorgt dat endometrium onregelmatig ontwikkelt en het maakt het minder
makkelijk om in dat endometrium te nestelen. Oestrogenen verhogen motiliteit van de
eileider en progesteron verlaagt die, dat kan fertiliteit beïnvloeden omdat gameet zich niet
goed kan verplaatsen.
• Progestogeen verandert cervicale mucus en maakt het ontoegankelijk voor de sperma.
• -Met alleen progestogeen pil is ovulatie geremd in 25% van de gevallen en de rest is door
andere eigenschappen van de hormonen.

Soorten gecombineerde OAC:

1. Monofase preparaten: deze preparaten hebben vaste hoeveelheid oestrogenen en

progesteron. Ze worden dagelijks ingenomen 21 dagen, gevolgd door 7 dagen stopweek.
28-dagen bestaan ook, maar gedurende de 7 dagen stopweek, slik je wel pil, maar dan
met lactose ( niet werkende middel).
Er zijn verschillende preparaten met verschillende hoeveelheden oestrogenen. Lage
hoeveelheid is 20 microgram ethinylestradiol en standaard preparaten 30 of 35
microgram ethinylestradiol of mestranol.
Microgynon 30: 150 microgram levonorgestrel
Eugynon 30: 250 microgram levonorgestrel

Het is handig om bij een vrouw te kijken welke preparaat ze nodig heeft, vanwege
de bijwerkingen die oestrogenen en progestagenen kunnen geven.
Transdermale AC bestaat ook. 20 microgram ethinylestradiol met norelgestromin ook
beschikbaar, 3 weken met 7 dagen zonder plak.
 2. Bifasische en trifasische preparaten: deze preparaten kunnen beter veranderingen
meten van de hoeveelheden van de sex hormonen gedurende hele menstruele cyclus. Er
zijn verschillende preparaten beschikbaar, die allemaal ethinylestradiol in combinatie met
levonorgestrel, norethisteron of gestodene bevat. Ethinylestradiol dosis is constant
gehouden hoewel soms is het verhoogd gedurende dagen 7-12.
Progestogeen dosis kan een maal verhoogd worden ( bifasisch) of twee maal
( trifasisch) gedurende de menstruele cyclus. Bifasische of trifasische preparaten met of
zonder tweede of derde generatie progestogenen bestaat ook.

Progestogeen only AC:

• Orale progestogeen only:

Indicatie: vooral voor vrouwen die oestrogeen niet zo goed kunnen verdragen vanwege
bepaalde ziektes.
Tabletten bevatten desogestrel, ethynodiol, levonorgestrel of norethisteron. Ze
moeten continu worden gegeven zonder de stopweek en moeten regelmatig worden
ingenomen binnen drie uur van de bepaalde tijd van inname.
De dosis van progestogenen is laag en er kunnen vaak onregelmatige bloedingen
optreden. Doorbraakbloeding treedt bij 40% van de vrouwen op en dat is meer dan bij
normale OAC.
EUG kunnen optreden, maar het is zeldzaam.

• Parenterale progestageen only:

Intramusculaire injectie van medroxyprogesteron acetaat of norethisteron kan AC bieden
voor 8-12 weken. Ovulatie is parenteraal beter geremd dan oraal en daarom heb je vrijwel
kleine kans op EUG.
Er is wel hoge kans op amenorroe na die 8-12 weken.

Er is nog een subcutane implant van etonorgestrel en zorgt voor AC voor drie jaar,
waarna het weer vervangen moet worden. Progesteron wordt vrijgemaakt subdermal
en de bijwerkingen zijn hetzelfde als oraal. Maar lagere doses zijn vereist, omdat er geen
First-pass metabolisme is.

• Levonorgestrel-IUD is voor vijf jaar. IUD met progesteron veroorzaakt minder

bloedverlies dan IUD zonder progesteron.

Emergency contraceptie: Heel snel 1.5 mg levonorgestrel gebruiken zodat de oocyt

endometrium zo snel bereikt voordat die klaar is voor het nestelen. De behandeling is succesvol
in 99%. Tussen 72-120 uur na het vrijen is de effectiviteit verminderd.
Absorptie duurt drie uur.
Misselijkheid en braken zijn meest voorkomende bijwerkingen.
Insertie van koperen IUCD is net zo effectief als het tot 120 uur wordt ingebracht.

Stel dat je een pil vergeet…..???

• Met gecombineerde orale preparaten de effectiviteit is weg, als je meer dan 12

uur later de pil hebt ingenomen. In deze omstandigheden moet de missed pil
worden ingenomen en doorgaan met de pil zonder stopweek en anderen AC
middelen gebruiken.
• Met progestageen – only pil: als er een delay is van meer dan 3 uur, dan moet ook 7
dagen ook toegevoegde AC worden gebruikt.
Farmacokinetiek:
Synthetische oestrogenen: zijn oraal goed geabsorbeerd maar minder snel uit het lichaam
verwijderd en ondergaan uitgebreide enterohepatische cyclus.
Progesteron is inactief oraal vanwege uitgebreide hepatische metabolisme.
Ethinylestradiol: snel geabsorbeerd vanuit de maag. Het ondergaat First pass metabolisme en
heeft een gemiddelde halfwaardetijd. Enterohepatische cyclus zorgt voor de effectieve plasma
concentraties met lage dosis medicijnen.
Norethisteron: ook snel geabsorbeerd vanuit de maag en ondergaat uitgebreide First-pass
metabolisme in de darmwand en de lever. Het heeft een gemiddelde halfwaardetijd.

Voordelen:
• 50% reductie op ovarian en endometrium kanker.
• Acne kan verminderd worden, aangezien zij concentratie van vrije testosteron verlagen.
• Dysfunctionele uteriene bloeding kan ook verminderd worden.

Bijwerkingen:
• Thromboembolie: Verhoogde productie van stollingsfactoren X en II en verlaagde
productie van antithrombine. Fibrinolyse werkt niet en verhoogde plaatjesaggregatie.
Verhoogde risico bij oudere vrouwen, vrouwen die roken ,en die tekort aan proteine
C of proteine S hebben.
Vrouwen die derde generatie pil innemen: 16-30 per 100.000 vrouwen
Vrouwen die tweede generatie pil innemen: 6-12 per 100.000
Risico op veneuze thrombose bij vrouwen die zwanger zijn: 60 per 100.000

• Ischaemische hartfalen en hartaanval: vrouwen die roken en die hypertensie hebben

boven 35 jaar en die OAC innemen hebben verhoogde kans. Verhoogde thrombogenese
is verantwoordelijk voor de hartaanval en ischemische problemen.
Als oudere vrouwen OAC gebruiken, dan is het beter om lage dosis oestrogeen te
geven.

• Verhoogde bloeddruk: tijdens het gebruik van OAC stijgt de bloeddruk een beetje.
5% van de vrouwen met normale bloeddruk krijgen verhoogde bloeddruk en bij 15 % van
de vrouwen met pre-existente hypertensie. Oestrogeen en in mindere mate progestogenen
verhogen waarschijnlijk plasma renine concentratie. Nadat OAC is gestopt, blijft de
bloeddruk hoog.

• Kanker: het is nog steeds onduidelijk of OAC wel of geen invloed heeft op het ontstaan
van borstkanker. Maar in de aanwezigheid van HPV, is de kans op cervix carcinoom
hoger.
• Misselijkheid, migraine, depressie, hoofdpijn zijn waarschijnlijk gerelateerd aan de
oestrogeen inhoud van de pil. Aan deze vrouwen is het beter om pil met minimale
hoeveelheid oestrogeen voor te schrijven.
• Doorbraak bloeding: pillen met gestodene of trifasische preparaten geven beste cyclus
controle. Na het stoppen van OAC kan amenorroe blijven duren, zelfs meer dan een jaar.
• Metabole effecten: alleen oestrogenen verhogen HDL, verlagen LDL cholesterol en
verhogen plasma triglyceriden.
Wanneer gebruikt in combinatie met progestogenen in de tweede generatie pil, is HDL
cholesterol verlaagd. Oestrogenen verhogen vasculaire prostacycline, NO, remmen
plaatjes adhesie en onderdrukken gladde spier proliferatie. Ze verlagen ook cholesterol
accumulatie in de arteriële wanden. Sommige progestogenen zoals norethisteron en
medroxyprogesteron kunnen voordelige effecten van oestrogenen tegenwerken.
 De progestagenen in de derde generatie pil, zoals gestodene en desogestrel verhogen
plasma triglyceriden en verhogen ook HDL cholesterol.
Ondanks deze feiten is het nog onduidelijk of tweede generatie pil inderdaad
atherosclerose stimuleert.

• Verhoogde huidpigmentatie: Androgene progestagenen kunnen soms acne, hirsutisme of

gewichtstoename veroorzaken. Bij vrouwen met deze bijwerkingen is derde generatie pil
aan te raden.
• Effecten op de lever: Progestagenen kunnen geelzucht veroorzaken en oestrogenen kunnen
galstenen veroorzaken.

Contra-indicaties:
• Anti-epileptica, antiretrovirale geneesmiddelen, antibacteriële zoals rifampicine en
rifabutine, die lever cytochroom P450 induceren.
Sommige antibacteriële middelen zoals ampicilline en doxycycline veranderen
maagflora en verlagen enterhepatische circulatie van ethinylestradiol.
In deze gevallen is het beter om OAC met 50 microgram ethinylestradiol toe te dienen.

OAC voor andere aandoeningen en niet voor AC:

Dysmenorroe: pijn bij menstruatie is van een onduidelijke oorzaak. Er zijn veel verklaringen
voor gegeven: uteriene hyperactiviteit, prostaglandine of leukotriene generatie, verhoogde
productie van vasopressine.
NSAID`s werken heel goed bij dysmenorroe, 70 % van de vrouwen worden beter.
OAC`s en progestageen-only preparaat zijn ook heel effectief.
Calcium channel antagonisten en Beta adrenoceptor agonisten werken ook goed.

Menorrhagie: heel veel bloedverlies

NSAID`s kunnen heel effectief werken en ze worden alleen tijdens de menstruatie toegediend.
OAC`s en Progestogen –only kunnen ook menstruele bloedverlies minderen. Progestogeen
only moet continu gedurende drie weken worden toegediend.
IUCD is heel erg effectief, het vermindert bloedverlies tot 90% in periode van 12 maanden.
Antifibrinolytische agent, tranexamic zuur kan ook bloedverlies minderen tot 50%. Het effect
is heel snel en wordt alleen tijdens menstruatie toegediend.

Endometriose: aanwezigheid van endometriumweefsel buiten de baarmoeder. Pelvic pijn,

dysmenorroe, dyspareunie en infertiliteit zijn belangrijke symptomen.
OACs of continu progestogenen werken heel goed.
Danazol of GnRH agonisten kunnen pseudo-postmenopausale stadium induceren. Behandeling is
noodzakelijk voor ten minste 6 maanden.

Hormoon vervangende therapie:

De gevolgen van oestrogeen tekort:

• Symptomen van de vasomotor instabiliteit: hot flushes, nachtzweten, roodheid.
Verlaagde oestrogenen of verhoogde gonadotrofines leiden tot reductie van 5-
Hydroxytryptamine concentraties in de hersenen en imbalans tussen -5HT1a- en 5HT2.
Temperatuur in de hypothalamus wordt op andere set Point gezet zodat het lichaam
denkt dat die te warm is en vasodilatatie en zweten volgend.
 • Verlies van bindweefsel in de vagina en trigonum van de blaas zorgen voor urinale en
sexuele problemen.
• Botverlies leidt tot osteoporose en verhoogde kwetsbaarheid voor de fracturen. De
oestrogeen receptoren zitten in alle botten en als er weinig oestrogenen zijn, dan is
resorptie meer dan de vorming.
• Cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen zijn verhoogd. Wrs speelt de
verandering in de samenstelling van de lipiden een belangrijke rol met verlaagde HDL
cholesterol en verhoogde LDL cholesterol. Oestrogenen verlagen plasma fibrinogeen.
Oestrogeen receptoren zijn ook gevonden in de arteriële wanden en de stimulatie verlaagt
arteriële weerstand.

Orale HORMOON VERVANGENDE therapie:

Estradiol-17beta, tibolone, raloxifene ( zie het boek voor deze medicatie)

Oestrogenen worden gegeven in veel lagere concentraties dan in OAC. De meerderheid van
orale HRT bevat natuurlijke estradio-17beta. Orale oestrogenen kunnen symptomen van
postmenopausale oestrogeen tekort verminderen, en verbetering kan 3 maanden duren.
Behandeling moet minstens 6 maanden aan perimenopauzale vrouwen worden gegeven, na
welke symptomen weg kunnen gaan.
Bijwerking:
De grootste bijwerking is cystic hyperplasie van endometrium. Om dit te voorkomen moet
progestogeen worden gegeven elke maand 12 dagen of continu als doorbraakbloedingen
voorkomen moeten worden. De gebruikte progestogenen zijn dydrogesteron,
medroxyprogesteron, norethisteron of levonorgestrel.

Vaginaal oestrogeen:
Oestrogeen zalf ( meestal oestradiol 17beta) kan worden voorgeschreven voor de vaginale atrofie
en dyspareunie en urinaire symptomen zoals frequentie en dysurie.
Orale progestogeen is misschien nodig om hyperplasie te voorkomen.
Zalfjes of pessaria kunnen 2-3 weken continu worden gebruikt en dan 2x per week.

Subcutane oestrogeen implantaten:

Deze implantaten kunnen medicijn tot 6 maanden vrijmaken. Het wordt meestal voorgeschreven
als de tolerantie voor orale oestrogeen laag is. Orale progestogeen moet ook voorgeschreven
worden voor 10-12 dagen elke maand en nog 2 jaar doorgaan om vaginale bloeding te
voorkomen vanwegen hoge oestrogene spiegels.

Voordelen en bijwerkingen van HRT: Het beste is om HRT zo kort mogelijk te gebruiken. Als
eerst moeten alternatieven worden bekeken zoals tibolon, clonidine, raloxifen en selectieve
serotonine reuptake inhibitors. Atrofische vaginitis kan met zalfje behandeld worden.
HRT is niet de eerstelijns behandeling voor vrouwen met vroege menopauze voor 45e jaar. Het is
ook niet aan te bevelen als behandeling voor vrouwen boven 50 jaar met osteoporose als
belangrijkste klacht.

Bijwerkingen:
• Doorbraakbloedingen en regelmatige bloedingen
• Borstpijn en abdominale of benen krampen
• Misselijkheid en braken
• Hoofdpijn en duizeligheid
• Depressie, geïrriteerdheid, verlies van energie en slechte concentratie als gevolg van
progestogenen
 • Verhoogde risico op veneuze thromboembolie, vooral grote risico na 5 jaar gebruik
• Verhoogde risico op hartaanval of herseninfarct in 30% van de vrouwen 50-60 jaar na 5
jaar behandeling
• HRT kan in het jaar risico op hart en vaatziekten vergroten
• Verhoogde risico op borstkanker in 1-2 jaar na het starten gebruik. HRT therapie voor 10
jaar kan risico hebben van 60% vrouwen 50-65 jaar.
• Verhoogde risico op endometriumkanker 3x hoger over 10 jaar.

INDUCTIE VAN DE BEVALLING:

Prostaglandines:
PGF en PGE zijn geproduceerd door de cellen van amnion en decidua. Voor het begin van de
bevalling zijn de concentraties van de prostaglandines erg hoog. Baarmoeder sensitiviteit wordt
hoger als de concentraties ook hoger worden.
De werkingsmechanisme van de prostaglandines:
1. De contractiliteit van de baarmoeder begint op uterotubulaire junction en verspreidt zich
door de hele uterus naar de cervix. In de uterus zijn heel veel gap junctions en door die
gapjunctions kunnen de impulsen worden voortgeleid naar de andere cellen.
Progesteron-dominated uterus heeft weinig gap junctions.
2. Prostaglandines verhogen synthese van de oxytocine uit de achterkwab.
3. PGE2 maakt cervix heel zacht
4. Indometacine remt de bevalling. Indometacine kan echter ductus arteriosus sluiten
door prostaglandines te remmen.

Oxytocine:
Dit hormoon wordt geproduceerd door hypofyseachterkwab. Het is vooral effectief als de
bevalling naderbij komt . Vanaf 35 weken komen er meer oxytocine receptoren in de
baarmoeder. Wat interessant is, dat er meer oxytocine is in de fetale circulatie dan in de moeder
circulatie.

Steroïde hormonen:
Oestrogenen verhogen conractiliteit van de baarmoeder en progesteron vermindert die.
Anti-progesteron medicijn mifepristone abortus induceren
Oestrogenene kunnen:
1. Hoeveelheid oxytocine receptoren wordt hoger in de baarmoeder
2. Meer oxytocine uit de hypofyseachterkwab
3. Het verhoogt het aantal van gap junctions en meer effectiviteit op uterotubular junction
4. Oestradiol verhoogt synthese van prostaglandines en verhoogt sensitiviteit van de
baarmoeder voor de effecten.
5. Het heeft ook een verzachtend effect op de cervix.

Progesteron doet al deze effecten teniet.

Inductie van de bevalling:

Oxytocine:
Indicatie: Inductie van de bevalling en vermeerderen van de contracties in inadequate bevalling.
Werkingsmechanisme: Het wordt intraveneus gegeven. De doel is om contracties elke 1,5-2
minuten te produceren met volledige relaxatie tussen de contracties. Oxytocine is heel effectief
en bevalling zal goed verlopen als de cervix goed gedilateerd is.
Oxytocine i.t.t prostaglandines verzacht cervix niet en is vaak gebruikt nadat intravaginale
prostaglandine zijn gebruikt.
Bijwerkingen:
Te hoge concentraties van oxytocine kunnen hypertonus veroorzaken, waarbij geen relaxaties
optreden tussen de contracties en fetale distress kan veroorzaakt worden. Ook heeft oxytocine in
hoge doses antidiuretische activiteit.

Dinoprostone:
Indicatie: veroorzaakt contracties van zowel zwangere als niet zwangere vrouwen.
Werkingsmechanisme: Het produceert contracties en kan cervix verzachten. Dinoprostone
wordt als vaginale tablet, pessaria of gel gegeven. Bij sommige vrouwen kan die alleen cervix
verzachten en andere vrouwen weer zullen wel in bevalling gaan.
Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, diarree
• Uteriene hypertonus
• Flushing
• Bronchospasmen

Inductie van de abortus:

Vooral in het tweede trimester is het beter om geneesmiddelen te gebruiken, dan curettage,
omdat dan minder complicaties optreedt.
Gemeprost ( PGE analoog) kan intravaginaal worden gegeven voor inductie of als pessarium
voor de cervix om daarna in combinatie met mifepristone voor inductie van abortus te zorgen.
Misoprostol wordt zelden gegeven.

Mifepriston:

Werkingsmechanisme:
Het is een progesteron antagonist die aan progesteron receptor kan binden. Het verzacht de
cervix en de uterus gaat over in de contracties.
In de vroege zwangerschap tot 20 weken: Mifepristone wordt gegeven als een singel dosis en
36 uur later gevolgd door gemeprost en misoprostol kan als alternatief worden gebruikt.
In de mid-trimester zwangerschap: het wordt gelijk gebruikt in combi met gemeprost of
misoprostol.

Farmacokinetiek: goed geabsorbeerd vanuit de maag en langzaam gemetabolliseerd door de

lever tot een actieve metaboliet. De halfwaardetijd is lang.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken
• Vaginale bloeding
• Uteriene pijn
• Malaise, hoofdpijn

Postpartum bloeding: Ergometrine met oxytocine moet via intramusculaire injectie worden
gegeven al bij het zien van de anterior schouder. Na de bevalling van de baby, kan de bloeding
worden verminderd door hogere dosis oxytocine i.v. toe te dienen. Dit zorgt voor hypertone
contracties van de baarmoeder en verdrukt intrauteriene bloedvaten.
Als de bloeding blijft aanhouden, de prostaglandine carboprost wordt gegeven via de
intramusculaire injectie.
Ergometrine maleaat:

Werkingsmechanisme: Het stimuleert vooral alfa-adrenoceptor en het produceert

vasoconstrictie, die bloeding beperkt.
Voor inductie van de bevalling mag het niet gebruikt worden, aangezien het hypertone
contracties veroorzaakt.

Farmacokinetiek: Ergometrine wordt intramusculair gegeven en werkt al binnen 2-7 minuten.

Eliminatie is door hepatische metabolisme.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken
• Hoofdpijn, duizeligheid, tinnitus
• Abdominale of borstpijn
• Perifere vasoconstrictie

Remmen van de bevalling:

Beta2-adrenoceptor agonisten ( terbutaline, ritodrine, salbutamol)

Werkingsmechanisme:
Ze remmen uteriene contractiliteit en de bevalling, voor 48 uur. Ze kunnen worden gebruikt voor
de bevalling tussen 24-33 weken. Het gebruik van de agonisten verbetert niks, maar geeft tijd om
corticosteroiden aan foetus toe te dienen voor de long maturatie.
Farmacokinetiek: Agonisten kunnen intraveneus of oraal worden toegediend.
Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken
• Flushing
• Maternale tachycardie met hypotensie

Atosiban:

Werkingsmechanisme:
Peptide analoog van de oxytocine en een oxytocine receptor antagonist.

Farmacokinetiek:
I.V toegediend en is gemetaboliseerd tot een actieve derivaat en heeft een korte halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken
• Hoofdpijn, duizeligheid
• Tachycardie, hypotensie
• Hyperglycemie
Blok 2.2
p.87-98 Hfds 5

Fysiologie:
Hart ontvangt 5% van alle bloed en krijgt 75% zuurstof van alle zuurstof.
Ischemische hartaandoeningen komen meestal voor als gevolg van de vernauwde coronaire vaten
door een atheroma.
Er is een onderscheid te maken tussen plaques en atheroma.
Plaques zijn meestal gelocaliseerd, maar atheroma kan een lange segment van een vaat betreffen.
Plaques zijn meestal eccentrisch en ze maken een vaat niet helemaal dicht. Die vaat kan ook nog
steeds dilateren en smaller worden.
Arterien met atheromas zijn meestal geneigd tot vasospasmen. Sommige atheromateuze
plaques hebben vet-rijke kern en dunne fibreuze cap en ze zijn meestal instabiel.
Andere plaques kunnen meer fibrotisch zijn met een dikke fibreuze cap en zijn meer
stabiel. Deze eigenschappen zijn heel belangrijk. Instabiele plaques zijn meer geneigd te
ruptureren.

Angina:
Stabiele Angina:
Angina pectoris is een aandoening van reversibele myocard ischemie. De mensen hebben vooral
last bij inspanning ( het verhogen van zuurstofvraag) en de klachten verdwijnen in rust. Meestal
heeft het te maken met vaste atheromateuze vernauwing van een bloedvaat. Deze coronaire
arterie heeft ook neiging tot vasospasmen ( om te vernauwen).

Acute coronaire syndromen:

Het betreft vooral spectrum van instabiele angina tot myocardinfarct. Het gaat meestal om
instabiele plaque.
Ruptuur van die instabiele plaques door de plotselinge stress of vasospasmen, kan leiden tot
plaatjesaggregatie, thrombus formatie en locale vasospasmen.
Als de vaat niet volledig is afgesloten, kan angina al optreden bij minimale inspanning. Als de
vaat volledig is afgesloten, dan treedt angina ook in rust. Bij instabiele angina treedt spontane
lysis van de thrombus en reperfusie treedt al binnen 20 minuten zonder schade.

Myocardinfarct:
Meestal gaat het om volledige afsluiting van de coronaire arterie, gevolgd door een ruptuur van
atheromateuze plaques. Afsluiting treedt meestal op de plekken die al eerder toch vernauwd
waren en toen nog geen symptomen hadden veroorzaakt. Als de afsluiting duurt langer dan 20-
30 min, dan zal spier necrose subendocardial optreden en verspreiden transmural de volgende
uren.
Als de vroege reperfusie optreedt, dan zal het leiden tot subendocard infarct ( non-ST elevatie)
Verlengde afsluiting zal wel leiden tot ST elevatie op ECG. Diagnose van een acute
myocardinfarct is sensitief voor troponine I of T. Activatie van endogene thrombolyse en de
aanwezigheid van goede collaterale circulatie beperkt de mate van infarct.

Geneesmiddelen die kunnen ischemie beperken:

• Organische nitraten
• Beta-adrenoceptor antagonisten
• Calcium kanaal antagonisten
• Kalium kanaal openers
Nitraten

Werkingsmechanismen:
Nitraten botsen de werking van NO na en werken vasodilaterend op de vaten.
1. Nitraten worden door enzymen in NO omgezet
2. NO met thiolgroepen in vasculair endotheel vormt nitrosothiols
3. NO en nitrosothiols activeren guanylate cyclase en leiden tot de vorming van cgmp.
4. Cgmp verlaagt beschikbaarheid van calcium en zo zorgt voor de relaxatie van de
vasculaire gladde spier. Cgmp activeert proteine kinase en die remt inflow van Ca en de
aanwezige Ca wordt in SR opgeslagen.

Vasodilatatie treedt in drie vasculaire bedden:

• Veneuze vaten: leidt tot verlaagde veneuze return.
Het verlaagt preload, verlaagt ventriculaire wandtensie, en verlaagt myocardvraag naar de
zuurstof.
Veneuze dilatatie treedt op bij matige nitraten concentratie. Tolerantie kan heel snel
optreden.

• Grote arteriën: verlaagde weerstand van de vaten als het ventrikel zich leegpompt
( afterload).
Het verlaagt bloeddruk, verlaagt cardiale werk, en verlaagt myocardvraag naar de
zuurstof.
Arteriële dilatatie vereist hoge concentraties van de nitraten. Tolerantie treedt alleen bij
lange termijn behandelingen.

• Coronaire arteriën: nitraten hebben vrijwel weinig effect op Total coronaire

bloedflow in angina. Flow is echter verlaagd door de lage perfusiedruk.
Bloedflow door collateralen is verbeterd en nitraten verbeteren ook coronaire arterie
vasospasmen.
Deze dilatatie treedt al bij lage concentraties nitraten en tolerantie treedt niet zo snel op.

Farmacokinetiek:
Glyceryl trinitraat wordt het meest gebruikt. Het wordt goed geabsorbeerd vanuit de maag, maar
ondergaat uitgebreide First-pass metabolisme in lever tot inactieve metabolieten.
Om biobeschikbaarheid te verhogen wordt het gegeven door een van de vier routes:
1. Sublingual: tablet wordt onder de tong geplaatst en wordt super snel geabsorbeerd.
Heel korte halfwaardetijd beperkt de duur maar tot 30 minuten.
2. Buccal: tablet wordt vastgehouden tussen de lippen en gum, die maar op een langzame
manier medicijn vrijmaakt en de duur van de werking ook langer maakt.
3. Transdermal: glyceryl trinitraat wordt goed door de huid geabsorbeerd. Heel langzame
release van medicijn houdt stabiele concentratie van 24 uur in het bloed na de toediening.
4. Intraveneus: werkt ook heel kort.

Bijwerkingen:
• Venodilatatie kan leiden tot hypotensie, duizeligheid, syncope en reflex tachycardie
• Arteriële dilatatie tot hoofdpijn, flushing en tolerantie komt ook vaak voor met lang
durende nitraten
 • Tolerantie voor de therapeutische effecten is hoog als de concentratie van de nitraten ook
hoog is. Als door de werking van de nitraten, sympathische zenuwstelsel wordt
gestimuleert en renine-angiotensine systeem wordt aangezet, dan

Doet het de werking van de nitraten teniet. Tolerantie treedt ook op, omdat in de target
superoxide wordt geproduceerd, die leidt tot gereduceerd NO.
Tolerantie kan vermeden worden “nitrate-low” periode van bepaalde aantal uren in 24
uur ( dus per dag). Het kan bereikt worden door assymetrische dosering van isosorbide
dinitraat of mononitraat.
Beter nitrate-low, dan helemaal geen nitraten, omdat dan de kans op rebound angina ook
wat kleiner is.
ACE remmer, angiotensine II receptor antagonist of hydralazine zijn ook heel effectief.

Contra-indicaties:
• Vooral met fosfodiesterase remmers, zoals sildenafil ( kan leiden tot ernstige
hypotensie)

Calcium antagonisten: ( nifedipine, verapamil)

Werkingsmechanisme:
Ca is heel belangrijk voor de contractie van de spiercellen. Vrij calcium moet of de cel
binnenkomen of het moet worden vrijgemaakt uit SR.
In dwarsgestreepte spieren wordt Ca volledig gerecycled intracellulair door SR.
In gladde spieren en in hartspier intracellelulaire recycling van Ca is slecht ontwikkeld.
Daarom als Ca niet van buiten komt, zal de spiercontractie worden geremd.
Er zijn vijf types Ca kanalen, twee van welke in het hart zijn gevonden. Calcium antagonisten
verlagen Ca –influx door voltage-operated L-type ( langdurende) langzame Ca-kanalen, die
vooral in myocard zitten.
Voltage-operated ( T-type transient) kanalen zitten in pacemaker cellen ( vooral AV en SV
knopen) en beide typen zijn gevonden in vasculaire gladde spiercellen. Tot nu toe echter
zijn geen calciumantagonisten, die T-type kanalen beïnvloeden.

Effecten die calciumkanaal antagonisten hebben:

• Dilatatie van de arteriën: Nifedipine zijn meest potente vasodilatatoren. Arteriele
dilatatie verlaagt de perifere weerstand, verlaagt de bloeddruk, vermindert het werk van
linker ventrikel en vraag naar de zuurstof.
Kortwerkende dihydropiridines kunnen heel snelle drop in de bloeddruk
teweegbrengen en sympathisch systeem leidt automatisch tot tachycardie.
Langwerkende middelen verlagen bloeddruk heel langzaam en veroorzaken weinig
tachycardie.
• Coronaire arterie dilatatie: preventie of herstel van de coronaire vasospasmen
verbeteren myocard bloed flow.
• Negatieve chronotropische effect: verapamil en diltiazem ( maar niet
dihydropyridines) vertragen de conductie van de impulsen door SA en AV knopen.
Reflex tachycardie wordt bij deze geneesmiddelen niet gezien, maar de hartfrequentie zal
wel lager worden tijdens de inspanning.
• Verlaagde cardiale contractiliteit: Veel calcium kanaal antagonisten ( verapamil)
hebben ook ionotropische werking.
Verapamil werkt intracellulair en dihydropirides werken extracellulair.
 Verapamil en diltiazem binden aan een frequency-dependent receptor, wanneer die
in open staat is.
Dihydropiridines binden aan voltage-dependent kanaal wanneer die geïnactiveerd
is.

Farmacokinetiek:
Meest calcium kanaal antagonisten zijn lipofiel. Ze worden volledig uit de maag geabsorbeerd en
ondergaan uitgebreide First-pass metabolisme in de lever en hebben korte halfwaardetijd.
Nifedipine is ook beschikbaar in de vorm van vloeibare capsule, door capsule te bijten en te
slikken, leidt tot heel snelle werking. Nifedipine wordt geïnactiveerd door metabolisme.
Verapamil en diltiazem hebben wel actieve, maar minder potente metabolieten.
Verapamil kan intraveneus worden gegeven en dit is beste behandeling voor de
arrhytmieen.

Bijwerkingen:
• Arteriele dilatatie: Hoofdpijn, flushing, duizeligheid, tolerantie kan optreden als continu
toe te dienen. Enkel oedeem, die resistent is tegen diuretica.
Er is geen tolerantie voor oedemen. Dat is meeste vervelende bijwerking van
dihydropiridines.

• Verlaagde hart contractiliteit kan tot hartfalen leiden bij mensen met pre-existente slecht
ventrikel functie, vooral met verapamil.
• Tachycardie en palpitaties met dihydropiridines
• Bradycardie en hartblok met verapamil of diltiazem.
• Veranderde maagmotiliteit: obstipatie met verapamil en misselijkheid en
zuurbranden met nifedipine
• Gum hyperplasie

Behandeling van stabiele angina

ANGINA TREEDT VOORAL OP IN DE OCHTENDEN
 Stoppen met roken en afvallen
 Bloeddruk verlagen en goede controle van diabetes
 Anemie, arrhytmieen, thtyrotoxicose moeten gecontroleerd worden
 Sublinguale glyceryl trinitraat moet worden toegediend bij een acute aanval, het
verbetert symptomen binnen 30 minuten. Het kan worden toegediend voordat
misschien men gaat inspannen.
Nifedipine kan gegeven worden aan mensen die niet zo goed tegen nitraten
kunnen.
 Als de angina aanvallen heel vaak voorkomen is het beter om b-blokker te geven of
calcium antagonisten. Nitraten zijn dan minder geschikt vanwege de tolerantie die
kan optreden.
 Als de hartfrequentie te vaak optreedt, dan zijn b-blokkers, verapamil het beste als
eerstelijns behandeling.
 Combinatie van b-blokkers met calciumantagonisten zijn ook heel goed ( maar niet
met verapamil) of calcium antagonist met langdurende nitraat.
 Lage dosis aspirine reduceert risico op MI met 35%
 Behandeling van de vetsamenstelling bij dieet, maar kan ook met medicijnen zoals
statines. Cholesterol moet lager dan 4.0 mmol/l zijn.
 CABG = coronary artery bypass grafting vooal met linker coronaire arterie stenose of
“triple vaten aandoening” ( linker circumflexa, rechter coronaire arterie, left anterior
descending)
 PTCA ( Percutane Transluminale Coronaire Angioplastie)
Alleen angioplastie: kans op restenose binnen 6 maanden is 40%
Angioplastie met stent: kans op restenose binnen 6 maanden is 20%
Angioplastie met stent die nog medicijnen kan afgeven zoals sirolimus: kans op
restenose is 6 % binnen 6 maanden

Als de patient stent heeft, moet die ook antistolling innemen om in stent
thrombose te voorkomen. Dat is combinatie van aspirine met clopidogrel voor 6
weken. Toevoeging van glycoproteine IIb/IIIa antagonist als abciximab is ook nodig
bij hoge risico`s.

Inspanningstest is het beste om te kijken of de medicijnen werken.

Behandeling van acute coronaire syndromen:

Acute coronaire syndromen moeten snel behandeld worden, het verlaagt 10% risico
om MI te krijgen.
 Lage dosis aspirine moet gegeven worden, na loading dosis als dat nog niet
was gebeurd.
 Gecombineerde behandeling met aspirine en heparine kan de kans op MI
binnen 14 dagen met 60% verminderen.
 Toevoeging van clopidogrel tot aspirine tot een jaar kan de kans op MI
verminderen met 20% als de concentraties van troponine I of T waren
verhoogd.
 B-blokker is de eerstelijns behandeling, hoewel calcium antagonisten kunnen
ook worden toegediend als er de b-blokker is gecontraindiceerd.
Dihydropiridines kunnen met b-blokker worden gegeven, als die niet
voldoende werken. Deze behandeling reduceert de kans met 15% op MI.
 Nitraten worden ook vaak gebruikt, er is echter geen bewijs dat ze prognose
verbeteren.
 Glycoproteine IIb/IIIa zijn het meest effectief, als er verhoogde plasma
concentraties zijn van troponine I of troponine T.
 CABG of PTCA kan ingezet worden als de medicatie niet werkt.
 Cholesterol reductie is ook heel belangrijk, die kan door voeding bereikt
worden met toevoeging van statines. Risico wordt met 25-30% verminderd.

Behandeling van hartinfarct:

Acute behandeling:
Pijn vermindering en reperfusie
 Voor pijn kan opioid zoals diamorfine met antiemetica worden gegeven en
voor reperfusie nitraten.
 Intraveneuze b-blokker kan ook worden gegeven vooral als er sprake is
van hypertensie of tachycardie, maar geen signalen van hartfalen.
 Streptokinase en alteplase kunnen ook worden gegeven.
 Alteplase werkt sneller dan streptokinase, maar de reductie in mortaliteit is
gelijk in beide gevallen. Streptokinase kan in 10% tot hypotensie
leiden.
  Alteplase leidt niet tot de hypotensie en kan worden gegeven als de patient
heel veel last van heeft.
 Na alteplase moet ook intraveneuze heparine worden ingespoten voor 48
uur om reoclusie te voorkomen, het is niet nodig na streptokinase, omdat
die langer werkt.
 Thrombolytische therapie reduceert mortaliteit als het 12 uur na het begin
van de pijn is gegeven.
 De beste kans op overleving is deze therapie binnen 6 uur. Thrombolyse
wordt alleen toegepast als er ST elevatie is op ECG.
 PTCA met stent helpt ook heel vaak

Secundaire profylaxe na MI:

 Stoppen met roken: kans op doodgaan minder met 50%
 Revalidatie programma’s kunnen ook heel goed zijn
 Lage dosis aspirine als het binnen 24 uur is gestart na het starten van
de symptomen en verlaagt mortaliteit als het voor lange periode wordt
gebruikt. Loading dosis is vereist voor snelle effect.
 B-blokkers, oraal gestart na infarct kunnen de kans op 25% op de
mortaliteit verminderen. Beste effecten zijn gezien bij mensen die
arrhytmieen hadden of hoog risico waren.
 ACE remmer is ook heel goed, verbetert de kans met 25%. Bij deze
groep heb je minder kans, als je linker ventrikel dysfunctie hebt
( ejectie fractie van 40% of minder).
 Verapamil en diltiazem verlagen kans op reinfarct, maar hebben geen
effectiviteit op de mortaliteit. Deze medicijnen moeten worden
gegeven als b-blokker wordt niet getolereerd.
Nifedipine en andere calcium antagonisten hebben geen effect.

 Subcutane heparine kan diepe veneuze thrombose voorkomen.

 Warfarine is ook goed als aspirine, maar wel met verhoogde kans op
bloeding.
 Cholesterol reductie tot lager dan 4.0 mmol/l met statines
 Omega-3-vetzuren zijn effectief en Mediterranean dieet.

p.103-117, Hfds 6 Hypertensie:

Boven 140/90 mmHg al behandelen
Boven 160/100 boven deze grens kan de behandelin nog de complicaties verminderen
Diagnose hypertensie kan alleen stellen als de patient meer dan 3 keer verschillende weken
bloeddruk heeft gemeten.
24-uurs bloeddrukmeting werkt het beste.
Maligne hypertensie: kenmerkend is arteriële fibrinoide necrose. Bloedingen, harde
exudaten, en “cotton wool spots” in de retina zijn heel kenmerkend. Papiloedeem kan ook
optredene.
Essentiele hypertensie: er is geen oorzaak voor het ontstaan van deze hypertensie. Het heeft
waarschijnlijk erfelijke basis.

Fysiologie:
Bloeddruk wordt bepaald door CO ( cardiac output) en PR ( perifere resistentie).
Er zijn twee belangrijke systemen die bloeddruk kunnen regelen, namelijk:
 Sympathische systeem
  Renine-angiotensine-aldosteron systeem

Verandering in de bloeddruk wordt gemeten door de baroreceptoren in de aorta en carotide

arteriën. Verhoogde bloeddruk stuurt impulsen naar de vasomotor center in de medulla van de
hersenstam, die weer sympathische systeem remt en parasympathische activeert.
Sympathisch systeem heeft namelijk volgende effecten op de bloeddruk:
 Op hart: Het reageert vooral via B1-adrenoceptoren om myocard contractiliteit en
hartfrequentie te verhogen.
 Op de arteriële resistentie vaten: het stimuleert postsynaptische a1-adrenoceptoren
om arteriële vasoconstrictie te stimuleren. Het verhoogt bloeddruk, maar in specifieke
vasculaire bedden is door b2-adrenoceptoren treedt vasodilatatie op, zoals in de
skeletspieren om reperfusie van de vitale organen in stand te houden. Arteriele
vasoconstrictie zorgt voor verhoogde afterload van het hart.
 Op de venen: het stimuleert postsynaptische a1-adrenoceptoren door veneuze constrictie
te stimuleren. Dit verhoogt veneuze return naar het hart ( preload) en verhoogt CO.

Renine-angiotensin-aldosteron systeem
1. Gereduceerde renale bloedflow, verlaagde Na in de distale renale tubule en directe
sympathische stimulatie via b1-adrenoceptoren op de juxtaglomerulaire apparatus.
2. Renine wordt vrijgemaakt uit de juxtaglomerulaire apparatus.
3. Renine zet angiotensinogeen om in angiotensine I
4. Angiotensine I wordt door ACE ( Angiotensine Converting Enzym) omgezet in
Angiotensine II
5. Angiotensine II heeft volgende effecten:
 Arteriële en veneuze constrictie
 Sympathische stimulatie
 ADH secretie
 Directe renale effecten
 Vrijmaken van aldosteron voor zout en water retentie door K te verliezen

Beta-receptor antagonisten:

Werkingsmechanisme:
• Reductie van hartfrequentie en myocard contractiliteit
• Blokkade van renale juxtaglomerulaire Beta1-receptoren, die renine secretie reduceren.
• Perifere vasodilatatie, maar alleen met pindolol, nebivolol, carvedilol ( partiele agonisten)
• Blokkade van presynaptische Beta receptoren in sympathische zenuwen, die arteriële
weerstand veroorzaken.

Alfa receptor antagonisten: ( doxazosin; niet-selectieve antagonisten:

phenoxybenzamine)

Werkingsmechanisme:
Blokkade van postsynaptische a1-receptoren verlaagt bloeddruk:
1. Verlaagt weerstand in de arteriële vaten
2. Dilateert venen, waardoor veneuze return minder wordt en dus ook CO.

Als de bloeddruk lager wordt, dan wordt sympathische systeem gestimuleerd om te gaan werken.
Noradrenaline wordt vrijgemaakt, maar doordat NA aan presynaptische a2-receptoren kan
binden, wordt het vrijmaken van adrenaline geremd. Daardoor kan als bijwerking reflex
tachycardie optreden.
Maar selectieve a1-receptorantagonisten blokkeren a2-receptorantagonisten niet en
daardoor kan NA wel vrij worden gemaakt en bijwerking als reflex tachycardie komt dan
weinig voor.
Niet-selectieve receptorantagonisten worden nu veel minder gebruikt, behalve voor de
behandeling van feochromocytoom.

Alfa receptor antagonisten verhogen HDL lipiden en verlagen triglyceriden. De effectiviteit is

echter onduidelijk.

Farmacokinetiek:
Selectieve a1-receptor antagonisten zijn goed geabsorbeerd vanuit de maag en ondergaan
uitgebreide First-pass metabolisme en eliminatie door de lever.
Prazosine heeft korte halfwaardetijd en doxazosin heeft lange halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
• Positiehypotensie door veneuze dilatatie
• Hoofdpijn, duizeligheid
• Misselijkheid, rhinitis
• Urinaire frequentie en incontinentie
• Palpitaties ( kloppingen), reflex tachycardie

Alfa2-receptor agonisten: ( zie het begin)

ACE-Remmers:

Werkingsmechanisme:
o Het gaat om competitieve inhibitie van ACE en daardoor wordt de productie van
angiotensine II geremd. Remming van ACE in weefsel is belangrijker dan in plasma.
Het leidt tot arteriële en veneuze dilatatie.
o Er is geen reflex tachycardie, wrs omdat nervus vagus wordt gestimuleerd en
sympathische zenuwsysteem wordt minder gestimuleerd.
o Angiotensine II zou ook LVH en arteriële hypertrofie veroorzaken, met ACE remmers
wordt het teniet gedaan.
o ACE remmers zorgen ook voor verhoogde aantal van de kinines en vasodilatoren
prostaglandines.

Farmacokinetiek:
Meeste ACE remmers worden als prodrug gegeven, omdat actieve vormen niet goed uit de
maag worden geabsorbeerd en zijn water oplosbaar. Prodrugs worden in de lever tot actieve
medicijnen omgezet.
Captopril en lisinopril worden als actieve moleculen geabsorbeerd en onveranderd uitgescheiden
door de nieren. De halfwaardetijd is kort.
Echter de halfwaardetijd van enalapril is wel lang.
Bijwerkingen:
o Persistente droge hoest door de accumulatie van kinines in de longen. Het komt meestal
bij 10-30% van de patiënten en komt meestal voor bij vrouwen.
o Renale falen, vooral bij mensen met bdz a.renalis stenose en die rekenen op angiotensine
vasoconstrictie om glomerulaire perfusiedruk te handhaven.
o Misselijkheid, braken, dyspepsie, darmproblemen
o Uitslag
o Angiooedeem, meest voorkomend bij mensen uit Afro-Caribbean
o Positie hypotensie, maar komt weinig voor, behalve als er te weinig zout en water
retentie.

Angiotensine II receptor antagonisten= AT-1-blokkers

Werkingsmechanisme:
Deze medicijnen zijn selectief voor AT1-receptoren die gevonden zijn in het hart, bloedvaten,
nieren, adrenale cortex, longen en hersenen.
Er is nog AT2-receptor, maar op die receptor heeft angiotensine minder effect, omdat het leidt
tot vasodilatatie, verhoging van de renale Na excretie en renine vrijmaak.
Het effect van AT-1-blokkers is bijna hetzelfde als die van ACE remmers, behalve dat kinine
degradatie wordt niet voorkomen en effecten zijn ook meer volledig.

Farmacokinetiek:
Losartan is goed geabsorbeerd vanuit de maag, maar heeft lage orale biobeschikbaarheid
vanwege First-pass metabolisme. Het is voor een deel omgezet tot actieve metabolieten, die ook
verantwoordelijk zijn voor de werking en ook tot andere inactieve metabolieten.
Metabolieten worden door de nieren uitgescheiden.
De halfwaardetijd van losartan is kort, maar die van actieve metabolieten is gemiddeld. Losartan
is een competitieve AT-1-blokker en actieve metabolieten zijn niet competitieve antagonisten.

Bijwerkingen:
o Hoofdpijn
o Duizeligheid
o Arthralgie of myalgie ( = spierpijn)
o Vermoeidheid

Diuretica:

Er zijn drie groepen diuretica:

 Thiazidediuretica
 Lisdiuretica ( furosemide)
 Kallium-sparende diuretica ( spironolacton)

Werkingsmechanisme:

Algemeen:
 o Depletie van intravasculaire zout en water
o RAA-systeem kan de werking van diuretica wel verstoren
o Directe arteriële dilatatie is verantwoordelijk voor de lange termijn verlaging van
de bloeddruk. Mechanisme is niet helemaal begrepen, maar heeft wrs te maken met
gereduceerde inflow van Ca-ionen in de gladde spier van de arteriële vaten. ( Als gevolg
van Na-depletie)

Thiazide werking:
Deze medicijnen kunnen maximum effect bereiken met lage dosis. Dit is heel erg voordelig,
aangezien alle bijwerkingen dosis gerelateerd zijn. Ze worden het best gebruikt in de essentiële
hypertensie.
Lisdiuretica werking:
Lisdiuretica zijn meestal minder effectief dan thiaziden in de behandeling van essentiële
hypertensie. Ze hebben wel veel sterker diuretische acties, maar de werkingsduur is te kort.
Hypertensie met renale falen en resistente hypertensie voor veel medicaties ( grote neiging om
vocht vast te houden) kan beter behandeld worden met lisdiuretica dan met thiaziden.
Kalium-sparende diuretica:
Spironolactone, aldosteron antagonist, is meest effectief voor de hypertensie veroorzaakt door
primaire hyperaldosteronisme ( Conn`s syndroom), maar wordt vooral gebruikt voor de
resistente hypertensie. Aldosteron stimuleert kaliumopname door de cel. Hyperkaliemie
( dus in plasme teveel kalium) stimuleert de aldosteronsecretie door de bijnieren.
Bij hyperaldosteronisme is hypokaliemie ( dus te weinig kalium in plasma) en spierzwakte.
Reninegehalte is meestal verlaagd bij primair hyperaldosteronisme.
Aldosteron bevordert ook reabsorptie van natrium in de distale tubulus, daardoor zal via
stimulering van ADH ook retentie van water toenemen.
Amiloride en triamterene zijn minder effectief dan thiaziden in essentiele hypertensie.

Calcium kanaal antagonisten ( zie vorige hfds)

Kalium kanaal openers

Hydralazine

Nitraten ( zie vorige hfds)

Behandeling van hypertensie:

Vroege behandeling zal vasculaire schade beperken, aangezien de schade irreversibel is.
De optimale doel bloeddruk zonder aandoeningen is 140/85 mmHg
Als er echter wel al schade is of iemand is diabeet, dan is doelbloeddruk 130/80 mmHgb

Al wordt de doel bloeddruk niet bereikt, elke reductie die in bloeddruk kan worden bereikt is
goed. Zowel systolische als diastolische reductie hebben gelijke voordelen.
Het is belangrijk om mensen met hypertensie aan te raden gezonde leefstijl te leiden:
o Niet roken en alcohol beperking
o Gewichtsverlies
o Niet te veel zout eten
o Meer oefeningen doen
De medicatie heeft grote voordelen voor de patiënten met hypertensie. Door de bloeddruk te
verlagen kan het leiden tot 40% minder risico op herseninfarct, MI, hartfalen en renale
falen. Bij oudere mensen wordt de kans op coronaire arterie aandoening met 25% minder.

Beta-receptor antagonisten zijn minst effectief bij oudere mensen.

Jonge hypertensieven ( < 55 jaar) hebben vaak hoge plasma renine concentraties, daarom is
ACE remmer of AT-1-blokker is de eerstelijns behandeling voor hun.
Oudere mensen hebben vaak “lage-renine” hypertensie, daarom is voor hun diuretica en
calcium kanaal antagonisten de beste keuze

Diuretica en Beta-receptor antagonisten in combinatie verhogen kans op de ontwikkeling van

diabetes bij mensen die daarvoor kwetsbaar zijn ( obese mensen of positieve
familiegeschiedenis).

Als de combinatie van drie medicijnen de bloeddruk niet onder controle kunnen krijgen, spreken
we van Resistente Hypertensie.

Resistente Hypertensie:

o Heeft slechte respons op de medicatie

o Witte jas hypertensie
o Secundaire hypertensie ( renale stenose of Conn`s syndroom)
o Onduidelijke oorzaken

Mensen met resistente hypertensie hebben goede respons op lisdiuretica, die helpen in het geval
als er te veel volume is.

Extra behandeling:
Aspirine verlaagt de kans op MI bij mensen met hypertensie. Het is aan te bevelen wanneer de
kans op coronaire hart aandoeningen is groter dan 15% in de volgende 10 jaar.
Statine is ook aan te bevelen bij mensen met hypertensie of met diabetes.

Behandeling van speciale groepen hypertensie:

Maligne Hypertensie:
Heel snelle bloeddrukdaling kan leiden tot onderperfusie van de hersenen en ischemische schade.
Orale atenolol of nifedipine zijn meest aan te raden. Ze verlagen bloeddruk langzaam over
24 uur.

Arterie renalis stenose:

ACE remmers of AT-1-blokkers zijn meest aan te bevelen bij deze patiënten, maar op lange
termijn kan deze medicatie tot renale falen leiden, vooral als het om stenoses aan twee kanten
gaat.
Renale arterie angioplastie met stent is ook aan te bevelen als het om renale falen gaat, maar
deze behandeling leidt niet tot normaliseren van de bloeddruk.

Diabetische nefropathie:
ACE remmers of AT-1-blokkers beschermen nieren meer dan andere anti-hypertensiva. Ze
voorkomen vooral microalbuminurie om nefropathie te voorkomen.
Beta-receptor antagonisten, thiazide diuretica en calcium kanaal antagonisten kunnen ook goed
zijn.
Feochromocytoom:
Hypertensie in dit geval wordt veroorzaakt door het vrijmaken van adrenaline en NA door de
tumor uit de bijnieren.
Het leidt meestal tot hypertensie door NA die via a1-receptor tot vasoconstrictie leidt.
De behandeling: a-receptor antagonisten om vasoconstrictie te voorkomen en beta-receptor
antagonisten voor arrhythmogene effecten op het hart door de catecholamines.
Definitieve behandeling: resectie van de tumor.

Zwangerschap:
De risico voor de moeder en foetus is niet groot totdat die bloeddruk van 150-160/100-110
bereikt. De beste medicijnen die gegeven kunnen worden zijn methyldopa, nifedipine en
labetalol.
De rest van de medicijn is gevaarlijk.
Pre-eclampsie kan optreden na 20 weken. Het is combinatie van symptomen: hypertensie,
oedemen, proteïnurie bij vrouwen die meestal normotensief zijn. Er is grote kans op de
convulsies, abruptio placentae, pulmonale oedeem, renale falen.
Hydralazine kan goed worden gebruikt in ernstige pre-eclampsie.

p.123-127, 129-131 Hfds 5 Hart falen

Fysiologie van het hartfalen:

CO wordt bepaald door vier factoren:
o Preload: dit wordt bepaald door ventriculaire einddiastolisch volume, die weer is
gerelateerd aan de venriculaire vulling en aan de veneuze return.
o Hartfrequentie
o Myocard contractilitiet
o Afterload: systolische wand tensie in het ventrikel, het reflecteert de weerstand van de
ventriculaire leegstroming

De mate van stretch van de ventriculaire spier ( preload) bepaalt de kracht van de cardiale
contractie ( Frank-Starling fenomeen).
Als ventrikel niet zo goed kan contraheren en werken, dan is maximale ejectie volume ook
verlaagd. Frank-Strarling curve is ook vlakker en geeft aan dat ejectievolume niet erg sensitief is
voor veranderingen in preload.

Afterload wordt vooral bepaald door de perifere resistentie, maar ook door de grootte van de
ventrikel. Vergroting van het ventrikel ( hypertrofie) heeft hogere wandtensie en het hart moet
grotere druk genereren om te kunnen contraheren. Dus al die factoren leiden tot lagere
ejectievolume.

We spreken over hartfalen, als de CO onvoldoende is om aan metabole behoeften van het
lichaam te voldoen. Hartfalen is een syndroom, die verschillende onderstaande oorzaken
kan hebben. Het kan plotseling of langzaam ontwikkelen.

Het gaat meestal om linker of rechter hartfalen.

De belangrijkste klachten zijn: kortademigheid, fatigue komt vaak voor, slechte spierperfusie.
Bij rechter harfalen horen meestal klachten zoals oedemen, anorexie door darmstress.
ECG is meestal abnormaal bij hartfalen en op thoraxfoto ziet men meestal cardiomegalie of
pulmonale stuwing.
Een van de belangrijkste onderzoeken in echocardiografie.
Hartfalen worden vaak veroorzaakt door de verlaagde systolische contractiliteit, maar het kan
ook veroorzaakt worden door insufficiënte diastolische relaxatie.
Als het linker ventrikel niet kan relaxeren, dan zal het niet kunnen alle veneuze return kunnen
accepteren en zal leiden tot pulmonale stuwing en lage CO. Diastolische hart leidt vaak tot LVH.

Syndroom van hartfalen ontstaat vaak door de lage bloeddruk en lage renale perfusie druk.
De gevolgen zijn vasoconstrictie, zout en water retentie door de nieren. Deze mechanismen
verhogen bloeddruk, maar kunnen ook cardiale dysfunctie in de hand werken.
Hydrostatische druk in de venen stijgt en wanneer het colloid-osmotische druk overstijgt, zal het
water vasthouden en oedeem zal ontstaan.

Acute LV falen:
Het leidt tot arteriële en veneuze constrictie. Er treedt verhoogde veneuze return op en dus
de druk in de LV en LA stijgt. Het LV en LA zijn niet in staat om al dat bloed te verwerken, de
hydrostatische druk zal in de pulmonale venen stijgen en er zal pulmonale oedeem ontstaan.
De druk in het atrium zal toenemen, zodat bij een linkszijdig proces via de atria de druk in de
longvenen toeneemt, wat zich klinisch uit in kortademigheid.
De belangrijkste symptoom is kortademigheid, die ontstaat bij inspanning en later ook als
iemand ligt.
Na LV falen kan MI, klepinsufficiëntie, arrhythmieen ontstaan.
Behandeling:
 Intraveneuze injectie van lisdiuretica zoals furosemide ( veneuze dilatatie)
 Sunblinguale glyceryl trinitraat
 I.v. opioiden zoals diamorfine tegen pijn
 Zuurstof via masker

Cardiogene shock:
Cardiogene shock treedt meestal op wanneer de systolische functie van de LV zo beschadigd is,
dat er insufficiënte bloedflow is om aan alle metabole behoeften te voldoen. Het is geen
hypovolemische shock.
De klinische kenmerken zijn lage systolische bloeddruk ( < 90 mmHg), verlaagde CO en
verhoogde LV vullingsdruk.
Na MI kan cardiogene shock optreden en in dat geval kan 40% verlies van de myocard optreden.
Acute mitralisinsufficientie, kan ook tot cardiogene shock leiden.
Veel minder vaak komt rechter ventriculaire infarct voor.
Behandeling:
 Zuurstof via de masker
 Zuur-base evenwicht en elektrolieten
 Pijn met opioiden, zoals diamorfine
 Arrythmieen
 Zie het boek voor de rest

Chronische hartfalen:
Myocard schade van de ischemische hartaandoeningen is meest voorkomende oorzaak van
de hartfalen. Maar ook klepinsufficiëntie, anemie, arrhythmieen komen ook vaak voor.
Chronisch hartfalen zijn belangrijke ziekte. Als er symptomen zijn alleen in rust, dan is kans om
dood te gaan binnen twee jaar is 20%. Als er symptomen zijn in rust, dan is 1-jaars mortaliteit
80%.
De mortaliteit bij diastolische falen is minder dan bij systolische falen, maar toch vaker dan bij
normale bevolking.
De mensen kunnen doodgaan of vanwege progressieve hartfalen of door arrhythmieen.

Positieve inotropische medicijnen:

Myocardcontractiliteit kan worden bevorderd door de beschikbaarheid van vrije Ca-ionen
te verhogen of door de sensitiviteit van myofibrillen voor Ca te verhogen:
o Actie op celmembraan door Na/K-ATPase pomp ( digoxine)
o Door intracellulaire cyclic adenosine monofosfaat te verhogen.
o Met Camp kan ook Ca worden weer opgenomen door SR in diastole en dat leidt weer tot
relaxatie in diastole.

Hartglycosiden: ( digoxine)

Werkingsmechanisme:
Ze binden aan Na-pomp ( Na/K-ATPase) in myocyte membraan. Deze pomp stuurt 3Na
naar buiten en 2 K naar binnen (intracellulair)
Inhibitie van de pomp zorgt voor de hoge intracellulaire concentratie van Na.
Passieve transmembrane verhoging van Na intracellulair, houdt Ca intracellulair ook hoog.
Teveel aan intracellulaire Ca wordt opgeslagen in SR tijdens diastole en vrijgemaakt wanneer het
nodig is.
Digoxine kan zowel arrythmogene als anti-arrythmogene effecten hebben:
o Door Na-pomp te remmen, leidt tot de depolarisatie ( Na intracellulair is hoog) van de
hartcel en kan leiden tot arrhythmieen.
o Door spontane release van Ca-ionen uit SR kan ook tot depolarisatie van de cel leiden
( after potentials) en dat is ook een belangrijk mechanisme die tot arrythmieen kan
leiden.

Digitale glycosiden hebben ook anti-arrhythmische werking door vagale nucleus te

stimuleren en de cardiale selectiviteit voor Ach te verhogen.
o Verlaagde automaticiteit van SA knoop en vertraagt dus de conductie
o Verhoogde refractoire periode van de AV-knoop, die ook resulteert in vertraagde
ventrikel ritme.

Digitale glycosiden kunnen verandering op ECG veroorzaken. Dat kan per ongeluk
worden gezien als MI.

Farmacokinetiek:
Het wordt goed geabsorbeerd vanuit de maag. De nieren zijn belangrijkste route van
eliminatie. De halfwaardetijd van digoxine is heel erg lang en nog langer als er renale falen
zijn.
Loading dosis moet gegeven worden over 24-36 uur om vroeg begin van de actie te
introduceren over.
Digoxine kan ook i.v gegeven worden voor snelle respons.

Bijwerkingen:
 Teveel aan Ca-ionen kan leiden tot verhoogde automaticiteit van de AV-knoop en
er kan junctional tachycardie optreden, ectopic beats enzovoort.
 Verhoogde vagale activiteit: AV blok; atriale tachycardier
 Diarree, misselijkheid, braken, anorexie
 Neurologische verschijnselen: fatigue, malaise, vertigo
 Gynaecomastie of vergroting van de borsten: door de steroïde structuur kunnen
glycosiden binden aan oestrogenen.

Factoren die kunnen bijdragen aan digitalis toxiciteit:

  Hypokaliemie: verlaagde K-concentraties zorgen voor meer effectiviteit van
digoxine. Het moet nog voorkomen worden als Furosemide samen met glycosiden wordt
gebruikt.
 Renale falen: niet altijd merkbaar bij ouderen, die nog steeds normale creatinine kunnen
hebben
 Hypoxemie: glycosiden geïnduceerde arrythmieen.
 Hypothyroidie: Renale eliminatie van digoxine is verminderd, vanwege gereduceerde
glomerulaire filtratie.
 Verapamil, Quinidine,Amiodarone kunnen zorgen dat plasma concentratie van
digoxine nog hoger wordt.

Behandeling van digitalis toxiciteit:

 Medicijn niet meer innemen
 K-supplementen gebruiken voor hypokaliemie, kan oraal, maar ook slow i.v. voor
arrythmieen.
 Atropine voor sinus bradycardie of AV-blok
 Digoxine-antilichamen toedienen

Behandeling van hartfalen ( zie het boek)!!!

p.135-148 Hfds.8 Cardiale arrythmieen

Fysiologie achtergrond:

Hart bevat gespecialiseerde weefsel, die voor impulsvorming en impulsverspreiding over het hart
zorgt. Het gespecialiseerde weefsel bestaat ui SA-knoop, AV-knoop, bundel van His en het
netwerk van Purkinje.
De nodale cellen in de SA knoop vertonen automatie oftewel pacemakereigenschappen. Dat wil
zeggen dat ze in staat zijn tot een actiepotentiaal te komen zonder prikkel van buitenaf. Deze
eigenschap is aanwezig in alle gespecialiseerde weefsels, maar hoe verder van SA-knoop des te
minder.
Het ontstaan van depolarisatie en repolarisatie in de verschillende soorten cellen en
weefsels:
1.SA-knoop en AV-knoop
Fase 0: Systolische depolarisatie: Deze depolarisatie verloopt veel trager dan normaal,
omdat er bijna geen Na-ionen aan meedoen, maar alleen Ca-ionen. Er zijn veel minder Na-
kanalen in deze soorten cellen en de kanalen die er zijn, zijn nog steeds niet geactiveerd.
Fase 1,2,3Repolarisatiefase: Deze fasen gaan vloeiend in elkaar over, omdat slechts een K-
kanaal meedoet. Het vertraagde kanaal dat I(k) draagt. Samen met een geleidelijke
vermindering van de Ca-instroom zorgt dit kanaal voor een betrekkelijke trage en
geleidelijke repolarisatie.
Fase 4, diastolische depolarisatie: De reepolarisatie komt minder ver, zodat de maximale
diastolische potentiaal slechts -60mV bedraagt. De natriumkanalen blijven geïnactiveerd.
Pacemaker-kanaal If ( funny) laat zowel Na als Ca-ionen door. Dit leidt tot diastolische
depolarisatie, waarna weer Ca-kanalen open gaan. In de pacemakercellen is geen rust
potentiaal en zet na de repolarisatie gelijk de depolarisatie weer in.

2.Ventrikelcellen
Fase 0, depolarisatiefase: De snelle depolarisatie komt tot stand door de opening van de
spanningsafhankelijk Na-kanalen. De cel moet vanaf -80mV tot -65 worden gedepolariseerd.
Zodra de drempel is overgeschreden start heel snelle Na-inflow!!
 Fase 1, initiële repolarisatie: Heel snelle natriumkanaal wordt spontaan geïnactiveerd en dit
moment valt samen met het openen van het eerste type van de K-kanalen. De korte duur
van deze opening wordt Ito ( transient outward) genoemd. De opening van deze kanaal
initieert de eerste fase van de repolarisatie. Net zoals natrium kanaal, deze kanaal sluit
weer automatisch!!
Fase 2, plateaufase: Wanneer de membraanpotentiaal tijdens de depolarisatie de waarde van
-40 mV bereikt, wordt het langzame calciumkanaal geopend. Het kanaal reageert veel trager
dan Na-kanaal en het effect van depolarisatie is ook later merkbaar. Het inactiveert weer
zichzelf na de opening. Ook de sluiting verloopt trager dan normaal.
Fase 3, vertraagde repolarisatie: Tijdens fase 2 opent zich een tweede kaliumkanaal, het
vertraagde kanaal, dat de uitwaartse Ik draagt. De combinatie van een toenemende
kaliumstroom en een inactiverende calciumstroom leidt tot versterking van de repolarisatie in
fase 3. Nu voegt zich een derde kaliumkanaal bij het pakket Ik1.
Fase 4, diastolische rustpotentiaal: K-kanaal voltooit de repolarisatie. Door de activiteit van
de Na-pomp komen alle ionene weer in normale samenstelling.

3. Atriumcellen: Het belangrijkste onderscheid is dat ze sneller repolariseren. Dit komt door
een sterker ontwikkelde Ito en kleinere calciumstroom.
4. Purkinje vezels: Ze hebben het pacemakerkanaal If, maar ook het diastolische kanaal Ik1,
reden waarom diastolische depolarisatie zo gering is. Negatieve rustpotentiaal maakt dat in
dit weefsel talrijke Na-kanalen tijdens de repolarisatie volledig reactiveren, zodat ze snel in
de depolarisatie weer mee kunnen doen.

Mechanismen van aritmie:

 Abnormale automatie: In een atrium of ventrikelcel gaat diastolische depolarisatie
optreden. Het lijkt te berusten op de opening van niet-specifieke kationenkanalen, bv
door rek van de membraan. De plek waarui de impuls komt, noemt men de ectopische
focus.
 Circelgeleiding ( re-entry): Circelbeweging van de impuls door de hartspier, die het
gevolg kan zijn van een abnormale verbinding tussen atria en ventrikels via de anulus
fibrosus buiten de normale weg via de AV-knoop om: WPW ( Wolff –Parkinson-
White syndroom) kan tot tachycardie leiden, omdat de impuls via de ene weg van
atrium naar ventrikel gaat en via een andere weg weer terug. Atrium moet dan wel uit
zijn refractaire periode al zijn. Er kunnen ook in de hartspier twee wegen zijn voor
impulsen. Normaal zal de impuls zich uitdoven die van twee kanten komt.
 Als een impuls arriveert op de plek die al refractoir is vanwege veel te langzame
repolarisatie ( dus bijvoorbeeld beschadigde myocard na MI) , impuls zal worden
voorgeleid via een andere weg. Wanneer de impuls weer op die plek terugkomt, dat
wordt het voorgeleid retrograad. Als de gezonde myocard naast de beschadigde
myocard repolariseert, zal het terechtkomen in re-entry circuit. ( zie ook plaatje in
het boek)

 Gekoppeld activiteit ( triggered activity): eerst treedt normale activering op, daarna
treedt tweede activering op die zich zo snel als trein kan voortzetten. Het verschil
met abnormale automatie is dat niet opnieuw spontaan start, maar alleen via een
normale activering in gang kan worden gebracht.

Geneesmiddelen ( anti-aritmica):

Er zijn vier groepen:

Classe I: Deze medicijnen remmen snelle Na-kanalen en vertragen fase 0.

  Classe Ia: zorgen voor Na-blokkade en vertragen impuls conductie. Er is ook blokkade
van K-kanalen. Deze acties verlengen repolarisatie en duur van de actie potentialen.
 Classe Ib: zorgen voor zwakke Na-blokkade en vertragen impuls conductie, maar alleen
in abnormale weefsel zonder effect in gezonde weefsel. Ze hebben geen effect op
repolarisatie en K-kanalen.
 Classe Ic: Na-blokkade en vertragen impuls conductie. Er is ook een zwakke blok van K-
kanalen en Ca-kanalen. Er is een kleine effect op de repolarisatie.

De effecten van de verschillende subgroepen zijn afhankelijk van de bindingseigenschappen aan

de ion-kanalen. Bij classe Ib verhoogt de activiteit met de frequentie van de opening van het
kanaal. Ze binden meer aan de ionkanalen tijdens de depolarisatie en dissociëren wanneer de cel
weer in rust is. Daarom ze zijn meer effectief als er herhaalde depolarisaties optreden, die in
beschadigde weefsel wordt gevonden.
Classe 1c dissociëren langzaam van de Na-kanalen en produceren verlengde blokkade van de
kanalen.

Classe II: zijn n beta-receptor antagonisten die acties van de catecholamines op het hart
blokkeren. Ze reduceren spontane depolarisaties van SA en AV knopen en reduceren conductie
door de AV-knoop.

Classe III: verlengen duur van de actiepotentialen en dus ook van de refractoire periode. Ze
remmen namelijk K-kanalen. Amiodaron blokkeert K-kanalen en is het meest effectief als de
kanalen open zijn ( bindt dan meer aan de kanalen)

Classe IV: blokkeren het meest L-type Ca-kanaal. Ze vertragen depolarisatie in de AV-knopen.
In de SA knopen is de depolarisatie afhankelijk van T-type kanalen en deze medicijnen zijn
daarom ook minder effectief.

Classe Ic ( Flecainide):

Farmacokinetiek:
Orale absorptie is volledig. I.v kan ook voor heel snelle actie. Flecainide is vooral geëlimineerd
door de nieren en door de lever. Het heeft een lange halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
 Misselijkheid, braken
 Cns toxiciteit: hallucinaties, depressies, convulsies, ataxie
 Myocard depressie
 Proarrythmogeen na MI!

Classe III ( Amiodaron):

Werkingsmechanisme:
 Het heeft werking net zoals in classe Ib op Na-kanalen
 Het heeft werking net zoals in classe II als beta-blokkers
 Het heeft werking net zoals in classe IV op calcium

Farmacokinetiek:
Amiodaron is oraal onvolledig geabsorbeerd en heeft een brede verdeling over het weefsel. Door
metabolisme in de lever wordt een actieve metaboliet geproduceerd en zowel amiodaron als zijn
metaboliet hebben heel lange halfwaardetijd van 50-60 dagen. Intraveneuze toediening is ook
beschikbaar. Loading dosis is ook nodig.

Bijwerkingen:
Gastronintestinale problemen, misselijkheid/obstipatie
Problemen met cornea
Fotosensitieve huiduitslag
Perifere neuropathie of myopathie
Hepatitis of cyrrhose
Progressieve pneumonitis of long fibrose
Pro-arrythmogene effecten
Amiodarone zorgt dat warfarine en digoxine heel erg hoog worden.
Amiodarone kan worden gebruikt in de hartfalen

Nog in het boek nalezen p.143-148 over het algemene gebruik van de medicaties!!

p. 167-178 Hfds 11 Hemostase

Fysiologie:
Wanneer het vasculaire endotheel is beschadigd, subendotheliale eiwitten zijn tentoongesteld aan
de omgeving. Proteinen zoals von Willebrand factor en collageen binden aan GP
( glycoproteine receptoren op het oppervlak van de plaatjes), voorbeelden zijn GP Ib/IX enzv.
Deze acties leiden tot de adhesie van de plaatjes op de plek waar schade is opgetreden.
Thrombine, ADP, collageen, thromboxane A2 zorgen dat er nog meer plaatjes bijkomen en zo
een plug vormen. Plaatjes worden geactiveerd omdat de intracellulaire calcium-inhoud stijgt en
myosine wordt gefosforyleerd en er treden veranderingen op in plaatjes. Er treedt ook activatie
op van de GPIIb/III receptoren op de plaatjes. Verhoging van de intracellulaire Ca-ionen
activeert ook fosfolipase A2, die op zijn beurt weer arachidonzuur vrijmaakt, voorloper van
thromboxaan A2. Thromoboxaan A2 activeert verder GPIIb/III receptoren.
Plaatjes aggregatie treedt op wanneer GPIIb/III receptoren worden cross-linked met
fibrinogeen.
Tijdens plaatjeactivatie komen ook stofjes uit de granules van de plaatjes vrij: ADP, 5HT en de
anderen:
 Verlaaagde prostacycline ( prostaglandine I2) synthese bij vasculair endotheel:
prostacycline is een vasodilator en remt plaatjesaggregatie
 Remming van de actie van de heparine
 Inductie van verdere plaatjesaggregatie

Deze acties leiden tot fibrine thrombus vorming en remmen fibrinolyse. Plaatjes kunnen 7-10
dagen in de circulatie leven.

De activiteit van thromboxane A2 en GPIIB/III receptoren kunnen geremd worden door de

concentratie van de intracellulaire Camp te verhogen. Dit is een mechanisme door welke
prostacycline plaatjesaggregatie remt.
Vetzuren remmen plaatjesaggregatie. Ze zijn voorlopers van thromboxane A2
( thromboxane A3) , die toch wel minder effectief zijn en ze verhogen ook productie van PGI3
die anti-aggregatie activiteit heeft zoals PGI2.

Thrombocytenaggregatieremmers ( aspirine, clopidogrel)

Aspirine:

Werkingsmechanisme:
Irreversibele remming van COX-1 door aspirine verlaagt plaatjes thromboxaan A2. Dit verlaagt
plaatjes aggregatie, maar elimineert het niet, aangezien door andere manieren plaatjesaggregatie
kan doorgaan.
Anti-aggregatie actie kan ook worden bereikt door lage dosis van de aspirine.

Clopidogrel:

Werkingsmechanisme:
Clopidogrel remt plaatjesaggregatie door irreversibel aan P2 receptoren van ADP op de
plaatjesoppervlak te binden. Het reduceert mobilisatie van Ca en expressie van GPIIb/IIIa
receptoren.

Farmacokinetiek:
Clopidogrel is een pro-drug. Het is goed geabsorbeerd vanuit de maa en wordt geactiveerd door
metabolisme in de lever. Het heeft een gemiddelde halfwaardetijd en ondergaat verdere
metabolisme tot inactieve derivaten in de lever.

Bijwerkingen:
 Bloeding, de risico is wel laag
 Gastrointestinale problemen, dyspepsie, buikpijn, diarree
 Hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie
 Uitslag

Glycoproteine Iib/IIIa receptor antagonisten ( abciximab, tirofiban)

Abciximab:

Werkingsmechanisme:
Abciximab is een murina monoclonale antilichaam met een Fc fragment verwijderd om
immunogeniciteit te voorkomen. Abciximba bindt aan GPIIb/IIIa receptoren en blokkeert de
binding met fibrinogeen. Abciximab kan plaatjesaggregatie tot 90% remmen.

Farmacokinetiek:
Abciximab moet het beste i.v worden gegeven, als een initiele bolus en daarna met continu
infuus. Plaatjes remming treedt al heel snel met initiele bolus en stopt 48 nadat de infuus is
gestopt. Maar er zijn wel antilichamen gevonden op de plaatjes na een week of meer.

Bijwerkingen:
 Bloeding, vooral bij oude mensen en die met lage lichaamsgewicht
 Thrombocytopenie
 Misselijkheid, braken, hypotensie, bradycardie, hoofdpijn

Behandeling met thrombocytenaggregatieremmers:

  Preventie van embolie en TIA`s
 Secundaire preventie na MI ( aspirine, clopidogrel)
 Preventie van MI bij een stabiele angina of perifere vasculaire aandoeningen ( aspirine,
clopidogrel). Aspirine is aan te bevelen voor mensen met hypertensie en diabetes.
 Behandeling van acute coronaire syndromen om risico op MI of dood te verlagen
( aspirine met heparine). GPIIB/IIIa receptor antagonist kan effectief zijn in non-ST-
elevaties MI als toegevoegd aan aspiriene en heparine
 Raynaud`s fenomeen
 Na PTCA met stent, kunnen als complicatie vaatafsluitingen optreden. Abciximab kan
gebruikt worden om die te voorkomen.
 Stukje over dipyridamol lezen

Fysiologie van de bloedstolling:

Bloedstolling:

Er zijn twee pathways voor de bloedstolling: extrinsic en intrinsic pathways.

Extrinsic systeem wordt gestimuleerd door het vrijmaken van thromboplastine uit de
beschadigde weefsel en dit systeem wordt heel snel geactiveerd.
1. Thromboplastine activeert factor VII
2. Factor VII zet factor X om in factor Xa
3. Factor Xa zet prothrombine II in Thrombine
4. Thrombine zet fibrinogeen om in fibrine
5. Met toevoeging van factor XIII wordt fibrine klot gevormd.

Intrinsic systeem wordt gestimuleerd door het contact van bloed met subendotheliale
collageen en de activatie is vertraagd voor meer dan 10 minuten:
1. Die collageen/kallikrein zet factor XII om XIIa
2. Factor XIIa zet factor XI om in Xia
3. Factor XI a zet factor IX om in IX a
4. Factor IX a zet factor X om in X a en dan gaat het zoals in extrinsic systeem vanaf stap
3!!

Thrombine is verantwoordelijk voor de laatste stap en anti-thrombine remt

thrombinevorming. Elke geactiveerde factor wordt ook heel snel gedeactiveerd.

Anticoagulantia

Parenterale anticoagulantia ( heparine, hirudines)

Heparine:

Werkingsmechanisme:
Heparine is een zure mucopolysaccharide en gewicht kan heel sterk wisselen.
Heparine bindt aan proteine antithrombine en induceert een verandering in anti-thrombine, zodat
heparine-antithrombine complex reageert met en neutraliseert stollingsfactoren ( vooral factoren
Xa, IX a en thrombine).
Heparine kan ook direct binden aan thrombine en die inactiveren.
Heparine is beschikbaar als “ unfractioned preparation” en als LMWH, die gewicht heeft minder
dan 7000 Da.
Effecten van heparine op hemostase:
 Remming van de geactiveerde stollingsfactoren vooral Xa en thrombine. HMWH-
antithrombine complexes heeft betere affiniteit voor thrombine dan LMWH.
LMWH-antithrombine complexes werken vooral op factor Xa, ze zijn veel meer effectief
dan HMWH.
 Het vrijmaken van Tissue Factor Pathway Inhibitor ( TFPI) uit de vasculaire wand draagt
bij aan anti-thrombotische effecten van de heparine. TFPI remt vorming van factor Xa.
 Remming van de plaatjesaggregatie door interactie met de plaatjes
 Activatie van de lipoproteine lipase die behalve lipolyse ook de werking van de plaatjes
tegenwerkt.

Farmacokinetiek:
Heparines zijn oraal inactief en worden i.v gegeven. Ze hebben al heel snelle werking en ze gaan
niet door placenta en borstmelk.
Unfractioned heparine: De kinetiek is dosis-afhankelijk. De halfwaardetijd is kort bij lage dosis
en hoger bij hogere dosis. De meeste heparine is gemetaboliseerd in de endotheelcellen na
binding aan de receptoren.
Sommige heparine is gemetaboliseerd in de lever met kleine hoeveelheid onveranderd
uitgescheiden via de nieren.

Unfractioned heparine wordt door herhalen door kleine bolus injecties gegeven of continu door
i.v. infuus. Lage-dosis subcutane injecties worden gebruikt als profylaxe tegen thrombose,
hoewel biobeschikbaarheid is alleen 30%.

LMWH: Ze hebben langere halfwaardetijd dan unfractioned heparine en zijn meer voorspelbaar
i.t.t unfractioned heparine. Ze hebben namelijk lage affiniteit voor endotheelcel heparine
receptoren plasme proteine bindingsplekken.
LMWH hebben twee routes van de eliminatie: snelle leveropname en langzame renale
excretie. Ze zijn wel volledig geabsorbeerd na de subcutane injectie en moeten alleen een of
twee maal per dag gegeven worden voor de volledige antistolling.
Verschillende types van LMWH kunnen complexes maken met anti-thrombine die in hun
affiniteit voor factor Xa veranderen, maar ze hebben allemaal lagere affiniteit voor thrombine
dan unfractioned heparine.

Controle van de heparine therapie:

De acties van de unfractioned heparine worden meestal gemeten door APTT ( activated partial
thromboplastine time). Monitoring is niet nodig wanneer lage-dosis subcutane unfractioned
heparines worden gebruikt.
LMWH`s kunnen gemonitord worden door factor Xa remming, maar het wordt niet regelmatig
gedaan aangezien het effect is veel beter voorspelbaar.

Bijwerkingen:
 Bloeding is meest voorkomende probleem, de risico is groter bij ouderen vooral als er
sprake is van alcoholgebruik. Het effect van unfractioned heparine kan teniet worden
gedaan door protamine, die aan heparinen componenten kan binden. Protamine bindt
slecht aan LMWHs en werkt dus alleen partieel.
 Osteoporose is een zeldzame complicatie die kan optreden als heparine een paar weken
wordt gegeven. De risico is minder met LWMHs.
 Hyperkaliemie door remming van aldosteronsecreite. Het komt het meest voor dan 7
dagen behandeling.
 Hypersensitiviteit reacties
  Thrombocytopenie kan optreden door de ontwikkeling van heparine-geinduceerde
antiplaatjes antilichamen. Het gebeurt zelden na 7-10 dagen na het starten van i.v.
heparine. LMWH heeft minder effect op plaatjesaggregatie en zijn lagere binding aan
endotheel reduceert ook binding met de plaatjes-vaatwand.

Orale anticoagulantia ( vitamine K antagonisten)

Werkingsmechanisme:
Deze medicijnen zijn antagonisten van vitamine K en ze remmen hepatic reductase enzym,
die vitamine K tot actieve vorm ( hydroquinon) omzet. Op deze manier ze remmen ook
Vitamine-K afhankelijke stollingsfactoren: factor II, VII, IX en X. .

Farmacokinetiek:
Warfarine wordt het meest gebruikt. Het is goed geabsorbeerd vanuit de maag en is
gebonden aan albumine in plasma. Het wordt verwijderd door cytochroom P450 en heeft een
lange halfwaardetijd van 1-1,5 dagen. De plasma concentratie correleert niet direct met de
klinische effecten van de medicijn. Maximum effect wordt pas gezien soms 24-36 uur later.
Als de behandeling wordt gestopt, duur van de antistollingsactie wordt vooral bepaald door
de tijd gevraagd om nieuw stollingsfactoren te produceren.
Warfarine kan door de placenta heen en kan foetus beschadigen.

Controle:

Factor VII is een stollingsfactor die het meest sensitief is voor Vitamine K-deficientie,
aangezien het heel korte halfwaardetijd heeft van alle stollingsfactoren. Test van de extrinsic
coagulatie systeem is nodig en dat is PT ( prothrombine tijd). Zie ook het boek.

Bijwerkingen:
 Bloeding. Phytomenadione ( Vitamine K1) kan worden gegeven i.v. and controleert
bloeding binnen 6 uur. Door i.v vitamine K- afhankelijke stollingsfactoren toe te
dienen of infuus van fresh frozen plasma. Als grote dosis van phytomenadione wordt
gegeven is het dan moeilijke om de werking van warfarine tot drie weken te
herstellen.
 Warfarine heeft teratogene effecten en moet beter niet in het eerste semester en in het
laatste semester worden gegeven. Het kan hersenbloeding veroorzaken bij baby
tijdens bevalling.
 Alopecie, huidnecrose en hypersensitieve reacties kunnen ook voorkomen.
 Contra-indicaties: Breedspectrum antibiotica kunnen werking van Warfarine
verhogen door de productie van vitamine K door maagbacteria te remmen.
NSAID1s kunnen warfarine dissocieren van de plasme proteines en de vrije
plasmaconcentratie wordt verhoogd en dus ook de werking daarvan.
Amiodarone en Histamine H2 receptoren kunnen cytochrome P450 remmen en dus
ook de werking van de medicijn vergroten
Phenytoine, phenobarbital, alcohol remmen werking van warfarine door de
eliminatie te verhogen.

Behandeling met anticoagulantia:

Preventie van diepe venen thrombose:

 Elastische sokken en verschillende apparaten om veneuze flow te vergroten. Ze kunnen
worden gebruikt bij mensen met hoog risico.
 Lage dosis subcutane heparine: bij mensen met hoog risico en bij mensen met gemiddeld
risico. Heparine reduceert initiatie en uitbreiding van fibrine-rijke thrombi bij heel lage dosis.
Daardoor is monitoring niet echt nodig. Lage dosis unfractioned heparine reduceert diepe
veneuze thrombose en fatale pulmonale embolieen ongeveer voor twee-derde met minimale
risico voor grote bloeding en wel een risico voor kleine bloeding. Voor mensen met hoger
risico, vooral tijdens orthopedische chirurgie, is LMWH meer effectief dan
unfractioned heparine. Profylaxe moet al voor de chirurgie worden gestart.
 Lage dosis aspirine en warfarine: Aspirine is minder effectief dan heparine, maar warfarine
is misschien wel effectiever bij mensen met hoog risico.

Behandeling van diepe veneuze thrombose: vooral om longembolie te voorkomen en de

functie van de veneuze kleppen herstellen.
 Volle antistolling: Het is beste behandeling en reduceert ook kans op de mortaliteit.
Unfractioned heparine is nu vervangen door LMWH heparine, die subcutaan is gegeven
als een effectieve medicijne en goede alternatief. Heparine wordt voor 3-5 dagen gegeven
met initiatie van de behandeling met warfarine. Wanneer warfarine eenmaal normale
antistollingseffectiviteit heeft bereikt, kan heparine worden gestopt. De duur van de
stollingstherapie is afhankelijk van de risico op thromboembolie.
 Chirurgische veneuze thrombectomie: het wordt vooral gebruikt voor iliofemorale
thrombose, als het ledematen treft. Long embolectomie kan ook worden toegepast bij
voor grote longembolieen.
 Thrombolytische behandeling met streptokinase: het heeft geen groter effect dan
warfarine, maar soms wordt het gebruikt voor massieve longembolie.
 Andere behandelingen: Vena cava inferior plicatie of insertie van een apparaatje om
embolie te verwijderen.

Arteriele thromboembolie:
Warfarine is voor lange tijd gebruikt om thrombose op de hartkleppen te voorkomen.
Boezemfibrilleren en murale thrombus in de LV na MI zijn wel indicaties voor het gebruik van
warfarine.

Fibrinolyse:

Fysiologie:
Het proces wordt gestimuleerd door activatie van plasminogeen. Tissue plasminogeen
activator ( t-PA), die vrijgemaakt is uit de beschadigde vaten kan plasminogeen knippen tot
actieve enzym plasmine. In de circulatie Plasminogeen activator inhibitors 1 en 2 die
verwijderen t PA. Meestal bindt t Pa aan fibrine en zet plasminogeen om in plasmine.
Plasmine knipt fibrinogeen en fibrine in degradatieproducten. De bedoeling dat het plaats vindt
op de plek van thrombus.

Fibrinolytica ( alteplase, streptokinasa, reteplase)

Werkingsmechanisme:
Alle medicatie activeert plasminogeen en induceert fibrinolyse. Alteplase is een genetische
kopie van t PA en bindt aan fibrine. Streptokinase wordt verkregen vanuit haemolytische
streptococci. Streptokinase is inactief, totdat het een complex bindt met circulerende
plasminogeen. Streptokinase-plasminogeen activator complex fungeert zoals t PA en veroorzaakt
plasminogeen activatie. De effectiviteit van de fibrinolytica is afhankelijk van de leeftijd van de
thrombus en oppervlakte van de thrombus.

Farmacokinetiek:
Alle fibrinolytica worden i.v of intraarterieel gegeven. Streptokinase-plasminogeen activator is
enzymatisch gedegradeerd in de circulatie.
Sommige streptokinase wordt uit de circulatie verwijderd voordat het een actieve complex kan
vormen. Dat komt door de neutraliserende antilichamen gevormd door al doorgemaakt
streptococcen infectie. Neutraliserende antilichamen kunnen verschillende jaren bestaan en
kunnen effectiviteit van de therapie met streptokinase verlagen.
Alteplase en gerelateerde medicatie worden gemetaboliseerd in de lever.
Streptokinase heeft een langzamere begin van de werking en de reperfusie treedt ook later op en
langzame. Reocclusie komt echter minder vaak voor, met een halfwaardetijd van 23 minuten.
Streptokinase wordt meestal als korte infusie gegeven voor de behandeling van de coronaire
arterie occlusie, hoewel langere infusies zijn gewoonlijk voor perifere arteriele occlusies of
longembolie.
Infuus van alteplase wordt over langere periode gegeven ( 3-24 uur). Omdat de alteplase zo een
korte werking heeft is het noodzakelijk om nog heparine toe te dienen voor 48 uur om de kans op
reoclusie te verminderen.
Na reteplase en tenecteplase wordt heparine ook gegeven.

Bijwerkingen:
 Bloeding komt zelden voor, maar kan wel voorkomen. Intracerebrale bloeding treedt bij
1% van de patienten op. Het komt vaker voor bij alteplase, dan bij streptokinase.
Bloeding kan worden voorkomen door anti-fibrinolytische medicatie of door transfusie
van fresh frozen plasma.
 Hypotensie: het komt het meest voor met streptokinase. Het kan worden veroorzaakt door
het vrijmaken van vasodilator bradykinine. Als de behandeling wordt voor even gestopt,
kan het bloeddruk wel hersteld worden en behandeling kan worden gecontinueerd.
 Allergische reacties kunnen ook optreden: deze zijn zelden, maar wrs het gevolg van hun
bacteriele oorsprong.

Behandeling met fibrinolytica:

 Acute MI
 Longembolie of diepe veneuze thrombose
 Perifere arteriele thromboembolie
 Voor katheters of infuuslijnen, die thrombus hebben.

Antifibrinolytica ( in het boek nalezen)

BLOK 2.3 Hfds 12 p.187-196 Astma en COPD

Beta 2- receptor agonisten ( salbutamol, terbutaline)

Werkingsmechanisme:
De luchtwegen zijn rijk in Beta2-adrenoceptoren, die gevonden zijn op de bronchiale gladde
spier,maar ook in andere weefsels. De volgende acties:
1. Bronchodilatatie via de verhoging van de intracellulaire Camp
2. Remming van het vrijmaken van de mediatoren uit de mestcellen
3. Verhoogde verwijdering van de mucus
Selectiviteit va beta2-receptor agonisten heeft minder kans op bijwerkingen dan non-selectieve.

Farmacokinetiek:
De selectiviteit van beta2-receptor agonisten is dosis afhankelijk. Inhalatie van de medicijn
zorgt voor de kleine dosis op de juiste plek ( dus in de longen) en met zo weinig mogelijk
bijwerkingen. Medicijn wordt meestal geinhaleerd door metered-dose aerosol.
Na de inhalatie is de activiteit van de medicatie heel snel, al binnen 5 minuten. Zulke medicijnen
zoals salbutamol hebben gemiddelde duur van de actie ( produceren bronchodilatatie voor 6 uur),
langer dan natuurlijke receptor agonisten.
Lang durende salmeterol heeft werking van bronchodilatatie voor 12 uur. Salmeterol bindt aan
de actieve site van de receptor en zorgt dus voor de lange werking van de receptor.
Salbutamol en terbutaline kunnne ook oraal, subcutaan of i.v., intramusculair gegeven worden.
Hoewel op deze manier heb je grotere dosis nodig. Dit reduceert selectiviteit van de agonisten en
kan meer bijwerkingen veroorzaken.
Tolerantie kan wel optreden bij beta2-receptor agonisten, maar niet met geinhaleerde
antimuscarine medicijnen.

Bijwerkingen:
 Skeletspier tremor door beta2-receptor stimulatie
 Tachycardie en atytmieen resulteren door beta1- en beta2- receptor stimulatie wanneer
hoge dosis van de medicijnen worden gebruikt.
 Acute metabole responses bij hoge dosis zoals hypokaliemie, hypomagnesiemie,
hyperglycemie. Ze duren niet gedurende lange tijd periode.
 Hoofdpijn
 Bronchospasmen, wanneer voor het eerst wordt gegeven

Het was zorgwekkend dat hoge dosis van de agonisten zou mortaliteit kunnen verhogen door
arytmieen. Het gebruik van de hoge dosis is een reflexie van de ernst van astma.

Antimuscarine medicatie ( ipratropium, tiotropium)

Werkingsmechanisme:
Er zijn drie typen van de muscarine receptoren in de luchtwegen:
 M1 receptor: cholinerge neurotransmissie op de parasympathische ganglia
 M2 receptor: presynaptische autoreceptoren op de cholinerge neuronen hebbben
negatieve feedback, die Ach vrijmaak moduleert.
 M3 receptoren: postsynaptische en zorgen voor de bronchoconstrictie, mucus secretie in
respons op de parasympathische stimulatie via generatie van c GMP. Remming van M3
receptoren resulteert in bronchodilatatie.

Antimuscarine medicatie is non-selectief en bindt aan alle drie typen receptoren. Het blijft
onzeker of ze ook anti-inflammatoire werking hebben.
Ze worden vooral gebruikt in COPD en ze zijn minder effectief in acute tot gemiddelde astma.
Ze kunnen wel echter worden gebruikt in combinatie met beta2-receptor agonisten bij de
exacerbaties van astma.

Farmacokinetiek:
Ze worden slecht geabsorbeerd vanuit de maag en ze kunnen niet over bloed-hersen barriere
heen. Ze worden geinhaleerd met behulp van metered-dose aerosol of een nebuliser.
Ze beginnen langzamer met werken ( 30-60 minuten) dan salbutamol, wrs vanwege trage
absorptie in de luchtwegen.
De werkingsduur is niet afhankelijk van de eliminatie uit de circulatie. Maar het is afhankelijk
van de tijd dat de medicijn aan de receptor blijft gebonden. De werkingsduur van ipratropium is
kort, omdat die al snel dissocieert van de M3 receptoren, met een halfwaardetijd op de receptor
van 16 minuten.
Tiotropium dissocieert veel sneller van M1 en M3 receptoren ( halfwaardetijd op M3 receptor is
35 minuten) dan van M2 receptoren ( 3.5 uur).
Bijwerkingen:
 Droge mond is meest voorkomende bijwerking
 Misselijkheid, obstipatie
 Hoofdpijn
 Glaucoom
 Urine retentie bij mannen met prostatisme

Corticosteroiden ( budesonide, hydrocortison, prednisolon)

Werkingsmechanisme:
Glucocorticoiden zijn meest effectief in chronische astma, maar zijn relatief ineffectief in COPD.
Ze worden vooral gebruikt voor preventie als beta agonisten meer 1x per dag worden gebruikt.
Ze onderdrukken inflmmatie en immuunrespons. Het belangrijkste effect in astma is wrs
activatie van de glucocorticoid receptor, die transcriptiegenen remt die coderen voor cytokines in
de inflammatie. Glucocorticoiden activeren histones deacetylases die core histones deacetyleren
en transcriptiecomplex remt genen die voor cytokines coderen.
Lnagdurig gebruik leidt verminderde respons van de luchtwegen op verschillende
bronchoconstrictor mediatoren en blokkeren zowel vroege als late reacties op de allergeen.

Korte anti-inflammatoire effecten:

1. Gereduceerde inflammatoire cel activatie ( macrofagen, T-lymfocyten, eosinofielen)
2. Verlaagde IgE synthese
3. Gereduceerde mucosa oedeem en verlaagde generatie van inflammatoire prostaglandines
en leukotrienes door fosfolipase A2 te remmen.
4. Beta-receptor upregulatie, waardoor beta-receptor agonisten effectiever hun werk kunnen
doen.

Lange anti-inflammatoire effecten:

1. gereduceerde T-cel cytokine productie en gereduceerde dendritische cel signalen naar de
T-cellen
2. Gereduceerde eosinofiel depositie in bronchiale mucoasa
3. Gereduceerde mest cellen depositie in bronchiale mucosa
4. Reverse van goblet cel hyperplasie gevonden in bronchiale epitheel in astma.

Geinhaleerde corticosteroiden produceren effect al na 24 uur en maximum respons na 1-2

weken.
Reductie van de respons van de luchtwegen op allergenen gebeurt over verschillende maanden.
Corticosteroiden blokkeren ook late-fase reactie voor de allergenen in astma.

Farmacokinetiek:
Corticosteroiden kunnen i.v. of oraal worden toegediend in ernstige astma. Maar ze worden het
best via aerosol of droge poeder gegeven om de bijwerkingen te verminderen. Geinhaleerde
corticosteroiden worden slecht geabsorbeerd door de wanden ( dus vanuit de long in het
systeem) en wanneer wel geabsorbeerd, het wordt heel snel geinactiveerd. Het is zeker een
gewenste eigenschap, die vermindert de kans op bijwerkingen.

Bijwerkingen: Geinhaleerde cortiscosteroiden hebben alleen veel bijwerkingen als ze worden in

hoge dosis gegeven. De hoeveelheid van de ingeslikte medicijn kan worden verminderd door
large-volume spacer. Grote aerosol partikeltjes blijven acher in spacer en alleen kleine worden
ingeademd.
Er zijn wel specifieke problemen met geinhaleerde corticosteroiden:
 Dysfonie ( heesheid): door de depositie van corticosteroiden op de laryngeale spieren en
vocale banden.
 Orale candidiasis, maar kan worden voorkomen door spacer apparaat te gebruiken of
door “ gargling” ? na inhalatie.

Leukotriene receptor antagonisten:

Dat zijn orale medicaties voor de preventie van chronische astma en hebben ook een additieve
effect met corticosteroiden.

Werkingsmechanisme:
LRA worden oraal gegeven en ze remmen LTD4, door receptor cysteinyl leukotrienes te
remmen. Cysteinyl leukotrienes worden uit verschillende cellen vrijgemaakt, zoals mestcellen en
eosinofielen. Cysteinyl leukotrienes kunnen bijdragen aan luchtweg oedeem, gladde
spiercelcontractie, verhoogde secretie van de mucus.
LRA voorkomen allebei vroege en late bronchoconstrictie responses op de allergeen. LRA
worden meestal gebruikt in milde en gemiddelde astma, astma door NSAID.

Bijwerkingen:
 Hoofdpijn en geirriteerdheid
 Droge mond en dorst
 Oedemen
 Hypersensitiviteit, zoals angiooedeem, huiduitslag en anafylaxis.
 Maag- darm klachten

Behandeling van astma:

Acute aanvallen:

Milde astma kan gewoon met Beta-receptor agonisten worden behandeld. Anitmuscarine
medicatie is het meest effectief met chronische obstructieve airway disease.
Meer ernstige aanvallen moeten worden behandeld met bronchodilatoren en systemische
corticosteroiden.

Allergie:

Histaminen:

Histamine fuctioneert als een locale hormoon ( autacoid). Het is gevonden in mest cellen ( vooral
in de huid, longen en de maag) en ook in basofielen.
Histamine is ook gevonden in enterochromaffiene cellen in de maag, waar het aan de zure
sectretie bijdraagt en in de hersenen, waar het een rol van neurotransmitter vervult.
Histamine is geproduceerd in de mest cellen en basofielen door dieet histidine te decarboxyleren.
Na het vrijmaken uit de cellen wordt het heel snel gemetaboliseerd.
Er zijn drie G-gekoppelde receptoren H1-H4.
In het algemeen speel H1 een belangrijke rol in het immuunsysteem met behulp van
intracellulair Calcium als second messenger.
Bij maagzuursecretie speel H2 een belangrijke rol, waarbij c AMP als second messenger
fungeert. Deze receptoren spelen ook een belangrijke rol in cardiale functie ( stimuleren
hartcontractie en hartfrequentie) en zijn remmende postsynaptic receptoren in de hersenen.
H3 receptoren zijn ook betrokken tot remmende neurotransmissie in de hersenen. Ze fungeren
presynaptisch door c AMP te remmen en Ca vrij te maken.
H4 receptoren spelen ook een rol in het immuunsysteem door Ca vrij te maken en zijn gevonden
in de darm, longen en hersenen.
Allergische reacties betreffen H1 receptor. H1 receptoren zijn gekoppeld aan inositol fosfolipide
intracellulaire signalling pathways.
Ze activeren ook transcriptie factoren nucleaire factor kappa B (NF-k B). Deze factor stimuleert
pro-inflammatoire cytokinenn ( zoals tnf-alfa, IL-6 en IL-8) en expressie van adhesie moleculen
die ontstekingscellen aantrekken.
Dus de belangrijkste effecten van histamine via H1-receptor:
• Capillaire en veneuze dilatatie kan hypotensie veroorzaken. Histamine produceert op de
huid heel sterke respons. Axon reflex produceert vasodilatatie en uiteindelijk ook
oedemen.
• Verhoogde capillaire permeabiliteit produceert oedemen. Dat kan tot urticaria,
angiooedemen, en laryngeale oedemen leiden.
• Gladde spier contractie kan optreden, vooral in de bronchiolen en in de darm
• Huid jeuk
• Pijn door stimulatie van nocireceptoren

Histamine H1-receptor antagonisten ( cetirizine)

Werkingsmechanisme:
Antihistaminica zijn selectief voor H1-receptoren. Ze zijn competitieve inverse agonisten, ze
reduceren de spontane activiteit van histamine H1 en blokkeren de effecten van histamine.
• Ze blokkeren veel vasculaire effecten van histamine
• Remming van de inflammatore cel accumulatie in de weefsels door second-generation
antihistaminica. Dat kan het gevolg zijn van de downregulatie van NF-k B in de weefsels
van de allergische respons.

Eerste generatie antihistaminica: zijn lipofiel, kunnen door bloed-hersenbarriere heen en zijn
kalmerend ( verdovend). Ze hebben ook antimuscarinische effecten en kunnen misselijkheid
onderdrukken.
Tweede generatie antihistaminica: zijn hydrofiel en geïoniseerd bij de fysiologische pH en ze
hebben weinig kalmerende werking en kunnen niet door bloed-hersenbarriere heen Ze hebben
antimuscarine werking. Cetirizine!
Derde generatie antihistaminica: metabolieten van de tweede generatie geneesmiddelen. Ze
hebben dezelfde effecten als tweede generatie, maar kunnen andere bijwerkingen hebben.

Farmacokinetiek:
Cetirizine is goed geabsorbeerd vanuit de maag en is gemetabolliseerd in de lever tot
metabolieten met lange halfwaardetijd. Cetirizine ondergaat weinig metabolisme en is vooral
verwijderd onveranderd door de nieren. Het heeft een gemiddelde halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
• Duizeligheid, vooral met First-generation compounds, hoewel stimulatie kan optreden bij
ouderen en kinderen
• Hoofdpijn
 • Droge mond, urine retentie en gastrointestinale problemen door antimuscarine effecten
door First-generation medicatie
• Topical antihistaminica op de huid moeten vermeden worden door de allergische reacties
op de huid.

Antibiotica

Beta lactam antibiotica ( amoxicilline)

Deze groep geneesmiddelen heeft beta-lactam ring gemeenschappelijk, die verantwoordelijk is
voor hun activiteit. Tot deze groep behoren penicillines, cefalosporines en de anderen.
Sommige zijn wel kwetsbaar voor beta-lacatamases ( penicillinases), en de anderen weer niet.

Penicillines ( amoxicilline)

Werkingsmechanisme:
Penicillenes bestaan uit thiazolidine ring die gebonden is met beta-lactam rind en side chain. Die
side chain bepaalde de eigenschappen van de geneesmiddelen.
De bacteriën hebben celwand die bestaat uit peptidoglycanen. Peptidoglycaan synthese bestaat
uit drie stappen en op de laatste stap in werken beta-lactam antibiotica.
De cross-linking in de celwand is geremd door de antibiotica die binden aan transpeptidase
enzymen.
Deze effect berust vooral op de delende cellen die nog niet in staat zijn hun osmotische gradient
te handhaven en uiteindelijk ze barsten uit elkaar.
Sommige bacteria hebben ook enzymen die cellysis kan veroorzaken. Dan binden deze
antibiotica aan deze enzymen en stimuleren cellysis.

Spectrum van de activiteit:

Amoxicillines werken vooral in op gram-negatieve bacili. Ze zijn minder effectief dan
penicillines G tegen gram-positieve cocci. Beide medicijnen zijn geïnactiveerd door Beta-
lactamases.
Clavulaanzuur is een remmer van beta-lactamase. Wanneer het in combinatie wordt gegeven met
penicillines, bv. Amoxicillline kan het effectief zijn.

Farmacokinetiek:
Flucloxacilline en amoxicilline worden snel geabsorbeerd vanuit de maag. Deze medicijnen
worden verwijderd uit de nieren en hebben korte halfwaardetijd. Ze kunnen ook intramusculair
of intraveneus worden gegeven.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken
• Hypersensitiviteit, uitslag, koorts, vasculitis, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson
syndroom en anafylactisch shock. Allergie kan ook vaak voorkomen.
• Amoxicilline kan niet-allergische maculopapulaire uitslag produceren bij mensen met
koorts.
• Reversibele neutropenie en eosinofilie kan optreden met de hoge dosis.
• Encefalopathie, als er in liquor hoge concentraties van penicilline aanwezig zijn. Dat
komt door renale falen of intrathecale injectie.
• Diarreen of colitis, kan optreden door verstoring van normale colon flora.
• Cholestatische geelzucht kan optreden met flucloxacilline of clavulaanzuur.
Cefalosporines ( cefuroxim, ceftazidim)

Werkingsmechanisme:
Deze groep heeft ook beta-lactam ring. Aan die beta ring is dihydrothiazine ring gebonden, die
ze meer resistent maakt voor beta-lactamases. Ze hebben bijna dezelfde werking als penicillines.

Spectrum van de activiteit:

Cefalosporines zijn verdeeld in de generaties.
• Eerste generatie orale cefalosporines: werken tegen stafylokokken, en de meeste
streptokokken, maar niet tegen enterococcen. Ze kunnen door bloed-hersenbarriere heen.
• Tweede generatie orale cefalosporines ( cefuroxim): ze hebben nog extra werking
tegen gram negatieve bacteria zoals Haemofilus influenzae en Neisseria gonorroe.
• Derde generatie orale cefalosporines ( ceftazidim): ze hebben nog betera beta-
lactamases stabiliteit en kunnen liquor penetreren. Ze hebben ook nog betere werking
tegen gram-negatieve bacteria. Ceftazidim werkt goed tegen Pseudomonas soorten.

Farmacokinetiek:
1. Eerste generatie wordt goed geabsorbeerd
2. Tweede en derde generatie, vooral cefuroxim en cefotaxim zijn zuur-labiel en
moeten parenteraal worden toegediend. Cefuroxim is een prodrug voor oraal
gebruik en heeft een goede absorptie en is hydroliseerd door de lever tot
cefuroxim.
3. Meeste cefalosporines zijn uitgescheiden door de nieren en hebben korte
halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, abdominale problemen
• Hoofdpijn
• Huiduitslag
• Hypersensitiviteit en cross-allergie
• Diarree of colitis

Metronidazol:

Werkingsmechanisme:
Metronidazol is bacteriedodend als het wordt omgezet tot een toxische metaboliet die DNA
synthese remt en bestaande DNA afbreekt.
Sommige aneroben en protozoa bevatten oxidoreductase enzym die metronidazol kunnen
omzetten tot een actieve metaboliet. Het is zowel actief tegen delende als niet delende cellen.

Spectrum van de activiteit:

Ze zijn vooral actief tegen anaerobe bacteria en protozoa en tegen amoeben:
• Bacteroides fragilis
• Clostridium soorten
• Gardnerella vaginalis
• Giardia lamblia
• Tegen Entamoebe histolytica
• Voor behandeling antibiotica geïnduceerd pseudomembraneuze colitis door Clostridium
difficile.
• In combi met andere voor behandeling van Helicobacter Pylori
 Farmacokinetiek:
Metronidazol kan oraal, i.v en rectaal worden gegeven. Rectale absorptie is hoog en vaak
beter dan i.v. Metronidazol kan door alle vloeistof heen ( ook liquor en placenta). Het is
gemetaboliseerd in de lever en heeft een gemiddelde halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, raar smaakje ( metaalsmakje)
• Uitslag
• Intolerantie voor alcohol

Nitrofurantoine:

Werkingsmechanisme:
Nitrofurantoine wordt geactiveerd tot instabiele metabolieten in de bacteria die DNA disruptie
produceert. Het is bactericidal vooral voor bacteria in de urine.

Spectrum van de activiteit:

• Gram-positieve cocci en Escherichia Coli
• Gebruikt voor de infecties van de lage urinewegen

Farmacokinetiek:
Nitrofurantoine wordt goed uit de maag geabsorbeerd. De halfwaardetijd is kort in plasma. Het
wordt onveranderd uitgescheiden door de nieren, maar kan ook in gal verschijnen. Urine
concentraties zijn hoog genoeg om de urineweginfecties te behandelen, maar lage weefsel
concentraties zijn niet hoog genoeg om pyelonefritis te behandelen.

Bijwerkingen:
• Maag-darm klachten
• Perifere neuropathie
• Long toxiciteit ( allergische pneumonitis of chronische interstitiele fibrose)

Quinolones ( ciprofloxacine)

Werkingsmechanisme:
Ze remmen replicatie van bacteriële DNA. Ze blokkeren de activiteit van DNA gyrase en DNA
topoisomerase, enzymen die essentieel zijn voor DNA replicatie en reparatie. Het effect is
bactericidal.

Spectrum van de activiteit ( ciprofloxacin): Heeft een breed spectrum van de activiteit:
• Gram positieve bacterie, maar alleen met matige effectiviteit tegen Streptococcus
Pneumoniae en Enterococcus faecalis
• Gram negatieve bacterie: Haemofilus influenzae, Pseudomonae Aeruginosa, Neisseria
gonorroe, Enterobacter en Campylobacter
• Chlamydia en andere mycobacteria
• Niet anaeroben
• Andere quinolones hebben betere effectiviteit tegen pneumococci

Farmacokinetiek:
Orale van ciprofloxacine is wel goed. Het is goed verdeeld in alle weefsels en vloeistoffen, maar
liquor penetratie is slecht, behalve als het om een meningeale inflammatie gaat. De meeste van
de medicijn is onveranderd verwijderd door de nieren, 20% door de gal en ongeveer dezelfde
door de lever.
Ciprofloxcine heeft een korte halfwaardetijd.
Ciprofloxacin is ook i.v aanwezig.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, diarree
• CZS effecten: duizeligheid, hoofdpijn, tremor, convulsies
• Uitslag
• Pijn en ontstekingen in tendons vooral bij tendon rupturen
• Contra-indicaties: theofylline, warfarine en cyclosporine concentraties zijn verhoogd
door ciprofloxacine door remming van lever cytochroom P450, die toxicitetit produceert.
• De absorptie van quinolones is verminderd door orale zouten.

Macroliden ( azithromycine,clarithromycine)

Werkingsmechanisme:
Macroliden binden reversibel aan 50S subunit van de bacteriële ribosoom. Deze veroorzaakt
dissociatie van de peptidyl transfer RNA ( t RNA). De werking is vooral bacteriostatische
( remmen bacteriële groei)

Spectrum van de activiteit:

• Azithromycine heeft minder effectiviteit dan erythromycine tegen gram-positieven, maar
wel betere effectiviteit tegen Haemofilus influenzae
• Clarithromycine heeft nog betere effectiviteit dan erythromycine en is ook gebruikt als
een deel van multidrug behandeling tegen Helicobacter pylori.
• Erythromycine: vooral gebruikt bij mensen die penicilline allergisch zijn. Het is
effectief tegen gram-positieve bacteria en maag anaeroben, minder tegen H.influenzae.
Het is ook gebruikt voor de infecties door Legionella, Mycoplasma, Chlamydia,
Mycobacteria, Campylobacter en Bordetella pertussi. Het is bactericide bij de hoge
concentraties voor gram-positieve soorten zoals groep A streptococcen en
pneumococcen .

Resistentie:
Door activatie van de efflux mechanismen en kan ook een genmutatie betreffen die codeert voor
methyltransferase die op ribosomen werkt.

Farmacokinetiek:
Clarithromycine is zuur-stabiel en goed geabsorbeerd vanuit de maag, maar ondergaat First-
pass metabolisme in de lever en heeft korte halfwaardetijd.
Azithromycine wordt slecht geabsorbeerd vanuit de maag. Het wordt wijd verdeeld en langzaam
vrijgemaakt uit de weefsels. Het is onveranderd uitgescheiden door de gal en heeft een lange
halfwaardetijd van 2 dagen.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken,diarree vooral met erithromycine ( betere respons op azithromycine
en clarithromycine)
• Uitslag
 • Cholestatische geelzucht met erythromycine, vooral als de behandeling langer dan twee
weken duurt.
• Verlenging van Q-T interval op de ECG met predispositie voor het ventrikel arytmie
• Erythromycine en clarithromycine remmen P450 en kunnen medicaties verhogen die via
deze manier verwijderd worden uit het lichaam. Voorbeelden zijn carbamazepine en
ciclosporine.

Aminoglycosiden

Werkingsmechanisme:
Aminoglycosiden remmen proteine synthese door irreversibel aan 30S te binden. Deze werking
remt de translatie vanuit m RNA tot de eiwitten en verhoogt ook de frequentie van het slecht
lezen van de genetische code. De werking is bacterie dodend.

Spectrum van de activiteit:

• Veel gram-negatieve bacteria en gram-positieve bacteria
• Inactief tegen anaeroben
• Ze worden vooral gebruikt tegen gram-negatieve infecties
• Gentamicine wordt het meest gebruikt en Streptomycine wordt het meest gebruikt
tegen Mycobacterium Tuberculosis.

Resistentie: is een groot probleem met aminoglycosiden en kan door verschillende

mechanismen optreden.

Farmacokinetiek:
Aminoglycosiden zijn slecht geabsorbeerd vanuit de maag en worden daarom parenteraal
gegeven. Ze hebben een korte halfwaardetijd en wordt uitgescheiden door de nieren.
Ze kunnen niet door de bloed-hersenbarriere heen, ze kunnen wel door placenta heen en kunnen
n. VIII beschadigen van de foetus.
Monitoring is heel belangrijk bij aminoglycosiden. Piek concentraties moeten gemeten worden 1
uur na toedienen en concentraties voordat de volgende dosis wordt toegediend.
1x dag gegeven dosis is het minst toxisch dan meerdere keren per dag.
Tobramycine wordt aan mensen gegeven met CF die infectie hebben van Pseudomonas
Aeruginosa.

Bijwerkingen:
Meeste bijwerking zijn dosis gerelateerd en zijn reversibel:
• Ototoxiciteit: vestibulaire en hoor dysfunctie. Hoge plasma medicatie concentraties
leiden tot accumulatie van aminoglycoside in de oor en resulteren in de irreversibele
evenwichtsstoornis en doofheid. Lisdiuretica kan ototoxiciteit nog meer verhogen.
• Renale falen: retentie van de aminoglycosiden is de tubulaire cellen van de nieren. Het is
meestal wel reversibel en kan zich manifesteren met proteïnurie.
• Acute neuromusculaire blokkade kan optreden vooral als aminoglycosiden met
anaestatisch medicijnen en ze kunnen effecten van andere neuromusculaire agenten
vergroten. Deze actie is een resultaat van de remming van Ach vrijmaak en is reversibel
door Ca-zouten toe te voegen.

Tetracyclines ( doxycycline)

Werkingsmechanisme:
Tetracyclines worden door bacteria opgenomen door een mechanisme die niet gevonden is in de
menselijke cellen. Ze zijn bacteriostatisch en remmen bacteriele eiwit synthese door reversibel te
binden aan 30S subunit van de ribosomen.

Spectrum van de activiteit:

Tetracyclines hebben een breed spectrum activiteit:
• tegen veel gram-positieve en gram-negatieve bacteriën.
• Infecties veroorzaakt door Rickettsiae, amoebae, Chlamydia psittici, Trachomatis
coxiella, Vibrio Cholerae, Mycoplasma, Legionella en Brucella
• Minocycline is ook actief tegen N.meningitidis

Resistentie:
Vooral door plasmiden veroorzaakt en resulteert in verhoogd uitpompen van de medicijn uit de
bacterie. Een alternatieve mechanisme is het verlaagde binding aan ribosomen. Resistentie tegen
een medicijn wordt ook vaak gezien bij andere soorten tetracyclines.

Farmacokinetiek:
Tetracyclines worden onvolledig geabsorbeerd vanuit de maag, vooral met voedsel ingenomen.
Absorptie is vaak verslechterd door melk, aluminium, calcium of magnesium zouten, ijzer en
verhoogde intestinale Ph.
Tetracyclines diffunderen wel goed in de sputum, urine, peritoneum en in de pleura, en kunnen
door de placenta heen. Ze kunnen niet in de liquor komen.
Alle tetracyclines hebben gemiddelde of lange halfwaardetijd, doxyxycline en minocycline
hebben langste.
Tetracyclines zijn geconcentreerd in de lever en sommige medicatie wordt uitgescheiden via de
gal.
Tetracyclines zijn vooral onveranderd verwijderd via de nieren, behalve doxycycline die met de
gal wordt verwijderd.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, diarree
• Gele tanden bij kinderen, dentale hypoplasie. Tetracyclines moeten vermeden worden
tijdens de laatste helft van de zwangerschap en bij de kinderen ouder dan 12 jaar.
• Benigne intracraniele hypertensie met hoofdpijn en visuele problemen
• Anti-anabole effecten kan in menselijke cellen optreden door eiwit synthese te remmen.
Het kan tot uremie leiden met pre-existente nierfalen.

Clindamycine

Werkingsmechanisme:
Clindamycine heeft dezelfde werking als macroliden.

Spectrum van de activiteit:

• Osteomyelitis door de stafylococcen
• Profylaxe voor endocarditis
• Het is ook effectief tegen gram-positieve cocci

Resistentie: het ontwikkelt zich door bindingsplek aan de ribosomen te modificeren

Farmacokinetiek: Goed oraal geabsorbeerd, ondergaat metabolisme in de lever en heeft korte

halfwaardetijd.
Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, diarree, pseudomembraneuze colitis
• Uitslag
• Geelzucht en abnormale lever functie testen
• Neutropenie, thrombocytopenie

Trimethoprim:Trimethoprim kan met sulfonamide sulfamethoxazole worden gecombineerd

tot co-trimoxazol!!

Werkingsmechanisme:
Trimethoprim remt dihydrofolaat reductase, die dihydrofolaat om in tetrahydrofolaat omzet. Co-
trimoxazol heeft dezelfde werking. Echter resistentie voor sulfamethoxazole heeft niet gewenste
effectiviteit op de bacteriën.
Resistentie:
Productie van gemuteerde dihydrofolaat reductase die ongevoelig is voor trimetghoprim

Spectrum van de activiteit:

• Bacteriostatische activiteit tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën.
• Co-trimoxazol is effectief tegen Pneumocystis carinii, die pneumonie veroorzaakt bij
patiënten met HIV ( belangrijkste werking)
• Bij de meeste infecties is co-trimoxazol beter effectief dan trimethoprim

Farmacokinetiek:
Trimethoprim is goed geabsorbeerd vanuit de maag. Meeste zijn onveranderd uitgescheiden door
de nieren en het heeft een gemiddelde halfwaardetijd. Zowel trimethoprim als co-trimoxazol zijn
beschikbaar voor i.v gebruik.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, diarree
• Uitslag
• Beenmerg depressie
• Folaat tekorten, die leiden tot veranderingen in het beenmerg.

Tuberculostatica ( rifampicine,isoniazide,pyrazinamide,ethambutol)

Rifampicine:

Werkingsmechanisme:
Ze remmen DNA-afhankelijke RNA polymerase en remmen transcriptie in de bacterie.Ze
hebben bacteriedodende werking.
Rifampicine heeft breed spectrum activiteit:
• Myobacteriale infecties ( M. tuberculosis en M.leprae), brucellosis, Legionella
• Stafylococcen infecties
• Rifabutine wordt gebruikt tegen M.avium tegen patienten met HIV.

Resistentie:
Resistentie ontwikkelt zich snel, het komt een stap genetische mutatie van de DNA-afhankelijke
RNA polymerase.

Farmacokinetiek:
Orale absorptie is goed en i.v. gebruik is ook mogelijk. Metabolisme vindt plaats in de lever en
heeft een korte halfwaardetijd, een deel ondergaat enterohepatische circulatie.

Bijewerkingen:
• Misselijkheid en braken
• Pseudomembraneuze colitis met rifampicine
• Hepatotoxiciteit, verhoging van de plasma transaminases, monitoring is aanbevolen
• Oranje kleuring van de tranen, zweet, urine
• Toxiciteit syndromen: shock-like syndromen, acute haemolytische anemie, renale falen
• Contra-indicaties: door inductie van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in de
lever kan oestrogeen concentratie verlagen bij vrouwen die OAC innemen, en verlagen
plasma concentraties van fenytoine, warfarine en sulfonylureas

Isoniazide:
Werkingsmechanisme:
Het is een belangrijke medicijn voor de behandeling van M.tuberculosis. Isoniazide is een pro-
drug en wordt geactiveerd door catalase-peroxidase activiteit in de kwetsbare cellen.
Isoniazide reageert op de enzymen in de cel om synthese van long-chain mycole zuren, die
specifiek zijn voor Mycobacteria, te remmen. Het is bacteriedodend tegen delende cellen,
maar bacteriostatisch voor de rustende organismen.

Resistentie:
Wrs mutaties in de enzymen om die synthese remmen. De resistentie treedt meestal op als
isoniazide alleen wordt gebruikt.

Farmacokinetiek:
Orale absorptie is goed, maar wordt verminderd met voedsel ingenomen.
Isoniazide wordt gemetaboliseerd door acetylatie in de lever, die onderworpen is aan genetische
plymorfisme
Snelle acetylators hebben uitgebreide First-pass metabolisme en met langzame acetylators is de
concentratie 2x zo hoog.
De halfwaardetijd is kort, maar hangt ook af van acetylator.

Bijwerkingen:
• Misselijkheid, braken, obstipatie
• Perifere neuropathie met hoge dosis. Dat kan worden voorkomen door profylactisch
gebruik van orale pyridoxine bij mensen met hoog risico ( DM, HIV, alcoholisme)
• Hepatitis is zeldzaam, maar monitoring van de lever functies is aanbevolen
• SLE-like syndromen. Positieve antilichamen zijn gevonden bij 20% van de mensen
tijdens langetermijn behandeling.

Pyrazinamide:

Werkingsmechanisme:
Pyrazinamide is een pro-drug en wordt omgezet door pyrazidaminases in de actieve
metabolieten die gevonden zijn in M.tuberculosis.
Het product pyrazinoic zuur verlaagt intracellulaire pH, deactiveert vitale enzymen in
vetzuursynthese en vernietigt bacterie.

Resistentie:
Puntmutatie in de genen die coderen voor pyrazidaminases. Resistentie ontwikkelt zich snel als
het als enige behandeling voor tuberculose wordt gebruikt.

Farmacokinetiek:
Orale absorptie en metabolisme vindt plaats in de lever. Pyrazinamide heeft een lange
halfwaardetijd.

Bijwerkingen:
• Hepatotoxiciteit: verhoogde concentratie van plasma bilirubine vereist het stoppen van de
behandeling, monitoring is aanbevolen
• Misselijkheid en braken
• Arthralgie
• Sideroblastic anemie

Ethambutol:

Werkingsmechanisme:
Het is nog onduidelijk hoe deze geneesmiddel werkt, maar het functioneert waarschijnlijk als
arabinose analoog en remt arabinosyl transferase. Deze effecten resulteren in de beschadigde
synthese van de celwand van de mycobacteria.
Het is effectief tegen mycobacteria (M.tuberculosis & M.avium)

Resistentie:
Genmutaties en vooral tijdens lang-durende behandeling en als ethambutol alleen is gebruikt.

Farmacokinetiek:
Orale absorptie is goed. Het wordt onveranderd verwijderd uit de nieren. De halfwaardetijd is
lang.

Bijwerkingen:
• Optische neuritis ( rood-groen kleur blindheid; dosis gerelateerd en vaak reversibel),
wordt niet gebruikt bij jonge kinderen.
• Perifere neuritis

Meestal worden rifampicine, isoniazide, pyrazinamide gebruikt eerste twee maanden en daarna
volgende 4 of langer 6 maanden rifampicine en isoniazide. Ethambutol wordt soms toegevoegd
als vierde medicijn, als er resistentie bestaat tegen isoniazide.