Genomic Mechanism of Action of 1,25(OH)​2​D​3 

  
1,25-Dihydroxyvitamin  D​3​,  similar  to  other  steroid  hor-  mones,  is  known  to  act  by  binding  stereospecifically 
to  a  high-affinity,  low-capacity  intracellular  receptor  protein  (vitamin  D  receptor  or  VDR),  resulting  in  the 
concentration  ​of  the  1,25(OH)​2​D​3  ​receptor  complex  in  the  target  cell  nucleus  and the activation or repression of the 
transcription  of  target  genes  (Darwish  and  DeLuca,  1993;  Haussler  ​et  al.,  ​1998).  Although  the  exact  mechanisms 
involved  in  mediat-  ing  the  effects  of  1,25(OH)​2​D3​   ​in  numerous  different  sys-  tems  are  not  clearly  defined  at  this 
time, the VDR appears to be of major importance (Haussler ​et al., ​1998). 
  
  

Role of 1,25(OH)​2​D​3 ​in Classical Target Tissues Bone 

  
Exactly  how  1,25(OH)​2​D​3  ​affects  mineral  homeostasis  is  a  subject  of  continuing  investigation.  It  has  been 
suggested  that  the  antirachitic  action  of  1,25(OH)​2​D​3  ​is  indirect  and  the  result  of  increased  intestinal  absorption  of 
calcium  and  phos-  phorus  by  1,25(OH)​2​D​3​,  thus  resulting  in  their  increased  availability  for  incorporation  into  bone 
(Underwood  and  DeLuca,  1984;  Weinstein ​et al., ​1984). Studies using VDR- ablated mice (VDR knockout mice)also 
suggest  that  a  princi-  pal  role  of  the  vitamin  D  receptor  in  skeletal  homeostasis  is  its  role  in  intestinal  calcium 
absorption  (Li  ​et  al.,  ​1997;  Yoshizawa  ​et  al.,  ​1997;  Amling  ​et  al.,  ​1999).  VDR  knockout  mice  were  found  to  be 
phenotypically normal at birth, but developed hypocalcemia, hyperparathyroidism, and alopecia within the first month 
of  life.  Rickets  and  osteomalacia  were  seen  by  day  35.  When  VDR  knockout  mice  were  fed  a 
calcium/phosphorus/lactose-enriched  diet,  serum-ionized  cal-  cium  levels  were  normalized,  the  development  of 
hyper-  parathyroidism  was  prevented,  and  the  animals  did  not  develop  rickets  or  osteomalacia,  although  alopecia 
was  still  observed.  Thus,  it was suggested that skeletal consequences of VDR ablation are due primarily to impaired 
intestinal  cal-  cium  absorption.  ​In  vitro  ​studies,  however,  have  shown  that  1,25(OH)​2​D3​   ​can  resorb  bone  (Raisz  ​et 
al., ​1972). Although 
1,25(OH)​2​D​3  ​stimulates  the  formation  of  bone-resorbing  osteoclasts,  receptors  for  1,25(OH)​2​D​3  a
​ re  not 
present in 
osteoclasts  but  rather  in  osteoprogenitor  cells,  osteoblast  pre-cursors,  and  mature  osteoblasts.  Stimulation  of 
osteoclast  for-  mation  by  1,25(OH)​2​D​3  ​requires  cell-to-cell  contact  between  osteoblastic  cells  and  osteoclast 
precursors  and  involves  upregulation  by  1,25(OH)​2​D​3  ​in  osteoblastic  cells  of  osteo-  clast  differentiating  factor  (or 
osteoprotegerin  ligand;  see  Chapter  7;  Takeda  ​et  al.,  ​1999;  Yasuda  ​et  al.,  ​1998a,b).  Osteo-  clast  differentiating 
factor/osteoprotegerin ligand, induced by 
1,25(OH)​2​D​3​,  as  well  as  by  PTH,  interleukin  11,  and  prostaglandin  E​2  ​in  osteoblasts/stromal  cells,  is  a  member  of 
the  membrane-associated  tumor  necrosis  factor  ligand  fam-  ily  that  enhances  osteoclast  formation  by  mediating 
direct  interactions  between  osteoblast/stromal  cells  and  osteoclast  precursor  cells.  Osteoclastogenesis  inhibitory 
factor/osteopro-  tegerin,  a  member  of  the  tumor  necrosis  factor  receptor  fam-  ily,  is  a  soluble  decoy  receptor  for 
osteoprotegerin  ligand  that  antagonizes  osteoprotegerin  ligand  function,  thus  blocking  osteoclastogenesis. 
Osteoprotegerin is downregulated by 
1,25(OH)​2​D3​ ​(Yasuda ​et al., ​1998a).