Professional Documents
Culture Documents
Bioloogilised Ravimid Biotehnoloogia Teabepäev ETTEKANNE
Bioloogilised Ravimid Biotehnoloogia Teabepäev ETTEKANNE
26.10.2016
Millest ma räägin?
Enbrel®
Biotehnoloogilised ravimid III
Ibuprofeen
(206 Da)
Gamma-globuliin
(150 000 Da)
Keemiliste vs bioloogiliste erinevus II
⇨ ⇨
rakuliine, puhastamisviise jm
Keemiliste vs bioloogiliste erinevus VI
Barrett DM et al. Chimeric antigen receptor therapy for cancer. Annu Rev Med. 2014;65:333-47.
Rakuteraapia CAR-T rakkudega – sarnaneb autoloogsete vereloome tüvirakkude transplantatsioonile
IND
Raviarendus koosneb kahest põhistaadiumist (st ‘avastamisest’ ja ‘arengust’), need omakorda mitmest
etapist. Arengustaadium (kliinilised uuringud) algab IND (investigational new drug) taotluse
esitamisega FDA-le. Avastamisstaadium on kriitiline – ca 50% alustanud projektidest siin lõpetavad.
Kliiniliste uuringute 3. faas on ravimiarenduse kulukaim etapp (uuringus osalejate hulk, aeg jm)
1.
2.
3.
4.
5.
Ravimiarendus – „avastamise“ faas
Näiteks:
– hiire antikeha humaniseerimine
– antikeha seondumisvõime
parandamine (affinity maturation)
– Fc muutmine
Ravimi tootmine
– Tootmisprotsess peab olema piisavalt kirjeldatud ja valideeritud.
Valideerimiseks tuleb tõendada selle sobivust ettenähtud kvaliteediga
toodangu järjepidevaks saamiseks;
– Kehtestatud peab olema protsessisisene kontrollimine (in-process control),
mis hõlmab tootmise käigus tehtavaid teste. Need peavad olema kooskõlas
raviaine kvaliteediparameetrite ning protsessi parameetritega;
– Kui antikeha puhastamisel kasutatakse proteiin A, siis peab olema
dokumenteeritud selle päritolu ja valmistamisviis.
Viirusohutus ja TSE tekitajate ravimite kaudu edasikandumine
– Terapeutiliste antikehade viirusohutuse nõuded peavad vastama juhendile
ICH Q5A. Uuringud, mida tehakse viiruse redutseerimise valideerimise
eesmärgil, on olulised;
– Loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate ravimite kaudu
edasikandumise vältimiseks tuleb järgida juhendit EMEA/410/01.
Ravimiarendus – ravimi kvaliteet III
Antikeha iseloomustamine
– Antikeha tuleb põhjalikult iseloomustada (füüsikalis-keemilised ja immuno-
loogilised omadused, bioloogiline aktiivsus, puhtus, lisandid, mikroobsed
kontaminandid)
Spetsifikatsioonid
– Spetsifikatsioonide kehtestamisel võetakse aluseks antikeha iseloomustamise
etapis kehtestatud kvaliteediparameetrid. Kvaliteediparameetrid on vaja
määratleda koos hälvete lubatud piiridega ning neid tuleb põhjendada.
Spetsifikatsioonide kehtestamisel võtta arvesse mittekliiniliste katsete,
järjepideva tootmise tõendamise ning stabiilsusuuringute käigus kasutatud
tootepartiide andmeid vastavavalt juhendile ICH Q6B;
– Spetsifikatsioonid hõlmavad raviaine identsust, puhtust ja lisandeid,
toimetugevust e potentsi, raviaine kogust, aga ka üldisi teste (välimus,
lahustuvus, pH, osmolaalsus, steriilsus, endotoksiinide sisaldus jt).
Mittekliinilised uuringud – eesmärk
Üldine eesmärk
• Mittekliiniliste uuringute eesmärgiks on demonstreerida:
– idee toimivust (proof of principle) ja
– kindlaks teha ravimi farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed, mille põhjal
saaks ennustada mõju inimesele.
Ohutuse farmakoloogia
– Kui toksilisuse uuringud toetuvad muutustele, mis avalduvad
struktuursel ja biokeemilisel tasemel, siis ‘ohutuse farmakoloogia’
(safety pharmacology) keskendub raviaine kõrvaltoimete funktsio-
naalsetele (füsioloogilistele) tagajärgedele;
– Terapeutiliste antikehade korral eraldiseisvaid uuringuid üldiselt läbi ei
viida;
– Korduva annustamisega pikaajaline uuringu käigus uuritakse järgmisi
ohutuse tulemusnäitajaid: EKG, vererõhk ja hingamissagedus.
Mittekliinilised uuringud – põhimõtted VII
Immuuntoksilisus
– Terapeutilised antikehad avaldavad immuunsüsteemile mõju nii humoraalsete
kui ka rakuliste mehhanismide varal. Seepärast tuleb nende toimet immuun-
süsteemi toimimisele hoolikalt uurida ning hinnata ohutusuuringute
läbiviimise teel immunoloogiliste kõrvaltoimete riske.
– Kõrvaltoimed: infusioonireaktsioonid, tsütokiinide vabanemise sündroom,
immunosupressioon ja -stimulatsioon, autoimmuunreaktsioonid.
– Immuuntoksilisuse järk-järguliseks hindamiseks uurida algul kirjandus-
andmeid ning teostada in vitro katsed, misjärel viia läbi esialgsed in vivo
uuringud ning vajadusel põhjalikud immuuntoksilisuse uuringud
– Esialgsetes toksilisuse uuringutes määratakse järgmised näitajad:
vereanalüüs, immuunelundite kaalud ja histoloogilised näitajad, vereseerumi
globuliinide analüüs, infektsioonide esinemine, vähiteke
Mittekliinilised uuringud – põhimõtted VIII
Reproduktiiv- ja arengutoksilisus
– Katselooma liigi sobivuse hindamisel pöörata tähelepanu antikeha eksposit-
sioonile:
• idulase e embrüo staadiumis,
• loote e feetuse staadiumis aga ka
• sünnijärgsel perioodil;
– Terapeutilistel antikehadel arvatakse olevat loote arengule esimese trimestri
jooksul, st organogeneesi etapis vaid väheldane toime;
– Et terapeutiliste antikehade reproduktiiv- ja arengutoksilisuse risk on madal,
siis viiakse hindamine läbi alles kliiniliste uuringute 3. faasi jooksul (ICH M3);
– Reproduktiiv- ja arengutoksilisuse hindamisel kasutatakse katseloomadena
sageli NHP-sid.
Mittekliinilised uuringud – põhimõtted IX
Genotoksilisus
– Antikehad on suured molekulid, mis ei läbi tuuma- ega mitokondri membraani
ning ei saa DNA-ga seonduda, mistõttu pole genotoksilised
Kartsinogeensus
– Kartsinogeensuse hindamisel 2-aastase kestusega uuringud närilistega ei
pruugi olla sobivad. Siiski on vaja kartsinogeensust hinnata juhtumipõhiselt,
võttes arvesse kliinilise annustamise kestust, patsientide rühma ja bioloogilist
aktiivsust
– Antikehad, mis indutseerivad rakkude paljunemist, on seotud suurema
vähitekke riskiga
– Selliste antikehade kartsinogeensuse määramiseks teostatakse in vitro katsed
kombineerituna kasvajaliste moodustiste tuvastamisega pikaajalises
uuringus.
Mittekliinilised uuringud – põhimõtted X
Rist-reageerimise uuringud
– Need uuringud tehakse antikeha rist-reaktsioonide tuvastamiseks eri kudedes
selle märklauaga, aga ka ‘off-target’ reaktsioonide kindlakstegemiseks
– Uurima peab ühtekokku 32 eri kude
Ravimiarendus – first in man uuringu riskid I
Et prognoosida potentsiaalseid ravimi kõrvaltoimeid, mis võivad kõige
esimeses (first in man) kliinilises uuringus ette tulla, selleks on vaja
identifitseerida võimalikud riskifaktorid.
Olulised on ravimi kolm aspekti:
– toimemehhanism
– ravimi märklaua omadused ning
– mudellooma sobivus.
Riskid võivad tuleneda nende aspektidega seotud konkreetsetest
teadmistest või hoopis nende puudumisest.
Uuringu sponsor peab kliinilise uuringu loa taotluses neid riske käsitlema.
Nendega tuleb arvestada juhtumi põhiselt (case-by-case basis)
Ravimiarendus – first in man uuringu riskid II
Toimemehhanism
Oluline on see kas tegemist on uudse toimemehhanismiga, mille kohta on
vähe teada (Sellest võib tuleneda risk, ehkki ilmtingimata ei pea)
Tähtsad on:
– Toimemehhanismi omadused (toimeviis) kui ka intensiivsus
(ulatus, kestus, võimendatavus, pöörduvus) millega ravim mõjub
märklauale (aga ka mitte-märklaudadele), aga ka esmasele toimele
järgnevatele toimetele;
– Ravimi annuse/ravimi vastuse tüüp ja ‘tugevus’, mis on kindlaks
tehtud eksperimentaalselt, samuti, kas see on lineaarne või mitte
(nt platoo teke või ebaproportsionaalne toime, U-kujuline vastus).
Ravimiarendus – first in man uuringu riskid III
Järgmised toimemehhanismid võivad vajada erilist tähelepanu:
– Toime, mis on seotud mitme signaalrajaga (pleiotroopne märklaud), ning
põhjustab erinevaid füsioloogilisi toimeid, või on märklauad laialdase
ekspressiooniga (esineb sageli immuunrakkudel).
– Bioloogiline kaskaad või tsütokiinide vabanemine, sh selline, mis võib viia
toime võimendumisele, mida on raske kontrollida normaalse tagasiside
mehhanismi kaudu (nt immunsüsteemis või vere koagulatsioonis). CD28
superagonist on heaks näiteks!
Kaaludes toimemehhanismiga seotud riske võiks arvestada järgmisega:
– Teadmised sarnase toimemehhanismiga ravimite kohta
– Andmed loomkatsetest farmakoloogilise (st märklauaga seotud) toksi-
lisuse kohta
– Raviaine struktuuri uudsus, nt uute paremate struktuuriliste omadustega
molekul, mis on võrreldes olemasolevaga nt tugevama retseptoriga
seondumise võimega.
Ravimiarendus – first in man uuringu riskid IV
Märklaua omadused
Märklaud peab olema hästi kirjeldatud. Arvestada järgnevaga:
– Olemasolevad teadmised märklaua struktuuri, koeekspressiooni,
rakuspetsiifilisuse, haigusspetsiifilisuse, regulatsiooni, ekspressiooni-
taseme, märklaua bioloogilise funktsiooni, sh sekundaarsete toimete
kohta, samuti kas see erineb eri populatsioonides haigete ja tervete vahel.
– Märklaua polümorfismid (kui esinevad), mis võivad omada mõju raviaine
farmakoloogilisele toimele.
Loomaliigi ja loommudeli sobivus
– Tuleb võrrelda eri liike inimesega, võttes arvesse märklauda, selle
struktuurilist sarnasust, ekspressiooni ulatust kudedes, signaaliradasid ja
farmakoloogilise toime iseärasusi.
– Kui olemasolevad ja saadavad loomaliigid või -mudelid on tekitanud
kahtlust sobivuse osas farmakoloogilisteks ja toksikoloogilisteks
uuringuteks, on see riski lisav tegur.
Juhendid – Bioloogiliste ravimite kvaliteet
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000330.jsp&mid=WC0b01ac058002956b
Juhendid – bioloogiliste ravimite kvaliteet
Kvaliteet
• ICH Q5A (R1) “Viral safety Evaluation of Biotechnology Products derived from Cell Lines of
Human or Animal Origin” (CPMP/ICH/295/95)
• ICH Q5B “Analysis of the Expression Construct in Cell Lines used for Production of r-DNA
derived Protein Products” (CPMP/ICH/139/95)
• ICH Q5D “Derivation and Characterisation of Cell Substrates used for Production of
Biotechnological/Biological Products” (CPMP/ICH/294/95)
• ICH Q5E “Comparability of Biotechnological/Biological Products subject to Changes in their
Manufacturing Process” (CPMP/ICH/5721/03)
Spetsifikatsioonid
• ICH Q6B “Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”
(CPMP/ICH/365/96)
Viirusohutus ja loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate ravimite kaudu edasikandumine
• ICH Q5A (R1) “Viral safety Evaluation of Biotechnology Products derived from Cell Lines of
Human or Animal Origin” (CPMP/ICH/295/95)
• Minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human
and veterinary medicinal products (EMEA/410/01 Rev. 3)
Juhendid – mittekliiniline ravimiarendus
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000083.jsp&mid=WC0b01ac0580027548
Juhendid – monokloonsed antikehad
Euroopa Ravimiameti juhendid
Monokloonsed antikehad
– Guideline on development, production, characterisation and specification for mono-
clonal antibodies and related products (EMA/CHMP/BWP/532517/2008)
Biosimilarid (sh biosarnased antikehad)
– Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: quality issues (CHMP/BWP/247713/2012 Rev. 1)
– Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005
Rev. 1)
– Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: non-clinical
and clinical issues (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010)
Immunogeensus
– Draft guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic
proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev. 1)
– Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use
(EMA/CHMP/BMWP/86289/2010)
Juhendid – monokloonsed antikehad
Euroopa Farmakopöa monograafiad
– Monoclonal antibodies for human use (2031)
– Human normal Immunoglobulin (0338)
– Parenteral preparations (0520): 2.9.19. Particulate contamination: sub-visible particles
(20919)
Raamatud
Sarnased bioloogilised ravimid
Geneerilised ravimid
• Sama toimeaine ja samad näidustused.
• Müügiloa saamiseks on vaja näidata selle:
– farmatseutilist (ravimvorm sisaldab sama palju toimeainet) ja
– terapeutilist (sarnane ohutus ja toime) ekvivalentsust.
• Levinuimaks on võrdlev biosaadavuse ehk bioekvivalentsuse uuring.
Biosimilar’id
• Biosimilar’idele geneeriliste ravimite lähenemine ei sobi → ei piisa
bioekvivalentsuse uuringutest, sest biosimilar’id on komplekssed.
Biosimilar approach
• Neile on vaja nö oma lähenemist – biosimilar approach’i.
• Müügiloa saamiseks tuleb esitada viidatavale ravimile sarnast
kvaliteeti, ohutust ja tõhusust tõestavad andmed.
• Biosimilar approach’i võib rakendada mistahes ravimitüübile.
Reaalsus → sõltub kas õnnestub sarnasust demonstreerida. Seda nii
füüsikalis-keemiliste kui ka bioloogiliste parameetrite kaudu. Vajalik
on oskus interpreteerida väikeseid erinevusi.
• Lisaks on oluline:
– Biosimilar’i annustamine ja manustamisviis peavad olema samad
– Kui biosimilar’i toimeainekogus, ravimvorm või abiained erinevad, tuleb
seda põhjendada.
Biosimilar’i sarnasuse selgitamine