MULTIPLA SKLEROZA

Multipla skleroza (MS), (lat. Sclerosis multiplex) je neurodegenerativno oboljenje i autoimuna

bolest[1] koja prvenstveno „napada“ belu masu centralnog nervnog sistema. Kompleksna patogeneza
multiple skleroze obuhvata inflamaciju i potencijalne fokalne lezije koje su u vezi sa heterogenim,
često destruktivnim patološkim promenama diseminovane u beloj masi centralnog nervnog
sistema.[2]
Multipla skleroza zahvata aksone, dugačke produžetke nervne ćelije, na kojima pojedini
delovi mijelinskog omotača zapaljenskireaguju i propadaju. Stoga se multipla skleroza smatra
zapaljenskom, demijelinizirajućom bolešću izazvanom imunološkim promenama nepoznate
etiologije.[3] Kad je određeni deo mijelinskog omotača zapaljen i oštećen, prenošenje impulsa
kroz aksonje poremećeno, usporeno ili isprekidano, zbog čega poruke iz mozga dolaze na „cilj“ sa
zakašnjenjem, „greškama“ ili ih uopšte nema (izostaju). Bolest je vrlo promenljivog toka, ispoljava se
neurološkim simptomima i znacima i karakterišu je česta pogoršanja različitog stepena, koja se
smenjuju sa naglim poboljšanjim kliničke slike (remisija bolesti).[3] Nastanak multiple skleroze prate
mnogi poremećaji različitog stepena, od blage ukočenosti i otežanog hodanja, do potpune
oduzetosti, slepila, itd.
U svetu od multiple skleroze boluje oko milion ljudi i to uglavnom u razvijenim zemljama
sveta.[4] Bolest je nešto češća kod žena nego kod muškaraca (3:2).[4] Po svojoj frekvenciji, hronicitetu
i tendenciji javljanja kod mlađe populacije MS je jedan od vodećih uzroka invaliditeta.

Istorijat[uredi]

Crtež iz Šarkoove knjige koji prikazuje lezije kod multiple skleroze moždanog stablai kičmene moždine, iz 1838.
Ovo je jedna od prvih anatomskih ilustracija MS

Jedan od prvih medicinskih opisa multiple skleroze dao je Vilijam Makenzi (1791—1886),
škotski oftalmolog, opisavši slučaj dvadesettrogodišnjeg muškarca kojem je prvi simptom bolesti bio
poremećaj vida, a pomoć u Londonu je potražio nakon pojave paralize. Ubrzo su se kod ovog
bolesnika razvili i poremećaj govora (dizartrija) i urinarna inkontinencija (nemogućnost zadržavanja
mokraće). Svi simptomi bolesti nestali su nakon dva meseca, ali su se, znatno pojačani, ubrzo
ponovo pojavili.
Multiplu sklerozu, kao posebnu bolest, prvi put je 1868. opisao [5] francuski neurolog Žan Marten
Šarko (Jean-Martin Charcot, 1825—1893).[6] Patološke nalaze u svojim istraživanjima multiple
skleroze Šarko naziva skleroza sa plakovima (franc. sclerose en plaques). Tri
osnovna simptoma multiple skleroze, koja su poznata pod opštim nazivom Šarkoov trijas
simptoma, su: nistagmus, tremor i „pevajući“ govor - dizartrija (što nije tipično samo za multiplu
sklerozu). Kod ovih bolesnika Šarko je primetio i promene u kognitivnim funkcijamaopisavši ih kao
„značajno slabljenje pamćenja“ i „lagani gubitak ideja“ .[7]
I drugi stručnjaci pre Šarkoa opisivali su simptome, ilustrovali promene i kliničku sliku multiple
skleroze. Najznačajniji među njima su britanski profesor Robert Karsvel (1793—1857) i francuski
profesor anatomske patologije Žan Krivije (1791—1873), ali nijedan od njih nije opisao multiplu
sklerozu kao zasebnu bolest.[5] Nakon Šarkoovog opisa multiple skleroze, posebne slučajeve ove
bolesti opisali su još i Ežen Devik (1858—1930), Jožef Balo (1895—1979), Pol Ferdinand
Šilder (1886—1940) i Oto Marburg (1874—1948).
Jedan od prvih književnih opisa multiple skleroze nalazimo u dnevniku Fridriha Augusta Estea
(1794—1843). Este je od multiple skleroze oboleo u dvadeset osmoj godini života, a prvi simptom je
bio smanjenje oštrine vida:[8][9]

U decembru 1822. putovao sam iz Ramsgejta u škotske planine na nekoliko dana

da obiđem sina. Kad sam stigao on je već bio umro... Ubrzo nakon sahrane, morao
sam da pročitam primljena pisma i napišem odgovor svima koji su mi pisali, ali vid
”
mi je bio tako oštećen da sam manje predmete video zamagljeno. Zbog slabog vida
„ uopšte više nisam mogao da čitam i pišem. Ubrzo sam otputovao u Irsku i vid mi se
oporavio bez ikakvih lekova, a meni se povratila snaga i jasnoća vida.[10]

Međutim, ubrzo su se javili mnogi tipični simptomi bolesti kao što su dvostruke slike, slabost nogu i
obamrlost:

Na moje iznenađenje, 17. oktobra 1827. primetio sam (u Veneciji) obamrlost ili
gubitak jasnoće osećaja u regiji iznad levog oka. U Firenci mi se pogoršao vid.
Šestog novembra počeo sam da vidim duple slike. Svako oko videlo je posebnu
”
sliku. Dr Kisok pretpostavlja da je uzrok tome višak žuči: postavili su mi dve pijavice i
primenili su ispiranje creva, nakon čega sam povraćao, a dva puta sam i teško
krvario. Stanje vida se popravilo i dvostrukih slika više nije bilo. Počeo sam i otežano
hodati. Nova bolest je uzimala maha. Svaki dan sam bio sve slabiji. Tupost i
senzorni poremećaji javili su se u predelu trtice i perineuma. Oko
„ 4. decembra snaga u nogama mi se potpuno povratila. U tom neobičnom stanju
slabosti bio sam oko 21 dan.[10]

Epidemiologija[uredi]
Mapa sveta koja pokazuje da rizik (učestalost) MS, raste sa porastom udaljenosti od ekvatora;
visok rizik
moguć visok rizik
nizak rizik
moguć nizak rizik
razlika između severa i juga
drugi rizici

Multipla skleroza se može pojaviti u svakom životnom dobu, mada se najčešće javlja, između 20. i
40. godine života. Trenutno u svetu oko 2,5 miliona ljudi boluje od ove bolesti. Multipla skleroza se
obično pojavljuje kod odraslih osoba u tridesetim godinama, ali je njena pojava moguća i kod dece
mlađe od 15 godina.[3] Kod dece, odnos oboljevanja od ove bolesti između polova može biti 3:1 (tri
devojčice na jednog dečaka).[11] Primarno progresivni podtip bolesti je češći kod obolelih osoba
počev od pedesete godine života. Kao i kod mnogih autoimunih bolesti,[1] procenat obolelih od
multiple skleroze viši je u ženskoj populaciji, s tendencijom ka rastu.[3][12] Kod dece, odnos obolelih
među dečacima i devočicama je još izrazitiji (3:1), dok iznad pedesete godine starosti, multipla
skleroza zahvata muškarce i žene gotovo podjednako.[13]
Kod multiple skleroze postoji epidemiološki vidljiva razlika u oboljevanju između stanovnika južne i
severne hemisfere, a bolest se ređe javlja kod stanovnika koji žive u blizini ekvatora.[3] Multipla
skleroza je pet puta učestalija u klimatskim uslovima koji vladaju u severnim delovima Sjedinjenih
Američkih Država, Kanadi i Evropi nego u tropskim regijama i na Dalekom istoku. Klima, sunce i
uzimanje vitamina D, navode se u brojnim istraživanjima kao mogući razlozi postojanja razlike u
učestalosti MS u odnosu na geografsku širinu.[14] Međutim, postoje i neka važna odstupanja
između severa i juga, kao i promene u stopama prevalence tokom vremena. U celini gledano, ovaj
trend se polako sve više gubi.[3] To znači da se ostali faktori, kao što su brojni ekološki faktori okoline
i genetika, trebaju uzeti u obzir pri tumačenju porekla multiple skleroze u današnje doba.[3] U
pojedinim regijama, koje karakteriše veća učestalost multiple skleroze, neke etničke grupe imaju niži
rizik razvoja bolesti. Tu spadaju; Semićani, Turkmeni, američki Indijanci, kanadski Huteriti, Afrikanci,
i novozelandski Maori.[15],
Najugroženiji narodi i rase od multiple skleroze su evropski narodi. Ugroženost je manja kod crne
rase za 50%, dok je prevalenca MS najniža kod mongoloidnih naroda.[16] Najveću prevalencu
multiple skleroze u svetu imaju stanovnici Škotske.[17]
Ekološki faktori kojima je organizam bio izložen u detinjstvu mogu imati veći uticaj na eventualnu
pojavu i dalji tok multiple skleroze, kod obolele osobe u njenom kasnijem životnom razvoju. Nekoliko
studija sprovedenih kod migranata pokazuju da ako se migracija dogodila pre 15 godine starosti,
ona stvara predispoziciju za razvoj multiple skleroze. Ako se migracija desila nakon 15 godine
starosti, migrant zadržava osetljivosti zemlje svog porekla.[3][18]
Na pojavu multiple skleroze takođe utiče godišnje doba u kom se osoba rodila. Zbog nedovoljne
izloženosti suncu i oskudnog generisanja i unosa vitamina D, pojava multiple skleroze je učestalija
kod osoba rođenih u manje sunčanim mesecima.[19]
Prema istraživanjima sprovedenim u Holandiji, stres povećava rizik od pogoršanja postojećih ili
pojave novih simptoma bolesti, što direktno utiče i na uvećanje stepena invalidnostibolesnika. Kod
73 bolesnika sa MS čiji su razvoj lekari redovno pratili, zabeleženo je 457 stresnih događaja (koji su
uključivali stres na poslu, finansijske probleme ili smrt nekog od bliskih članova porodice). Nakon tih
događaja, zabeležena je pojava 134 pogoršanja kod 56 bolesnika, i 136 infekcija kod 57 bolesnika.
Stres je bio povezan sa dvostruko većim rizikom od pogoršanja postojećih ili pojave novih simptoma
bolesti, ali u ovoj studiji nije bilo dokaza o pogoršanju infekcija posle stresnih dogadaja.[20]

Mortalitet[uredi]
Kod bolesnika koji nemaju teške simptome ili znake bolesti, stopa mortaliteta nije značajno
uvećana.[21] Prosečan životni vek bolesnika sa multiplom sklerozom je šest do deset godina kraći
nego kod zdravih osoba, i prvenstveno zavisi od životnog doba (starosti) bolesnika u momentu
pojave prvih simptoma bolesti.[22] U poslednjih nekoliko desetina godina, na osnovu brojnih izveštaja
iz mnogih zemalja sveta, primećen je značajan pad smrtnosti od multiple skleroze.[21][23]

Etiologija[uredi]
Uzrok nastanka multiple skleroze i pored mnogobrojnih savremenih istraživanja, nije poznat. Smatra
se da je oštećenje tkiva u MS posledica abnormalnog odgovora na jedan ili više antigena mijelina
koji se dešava kod genetički predisponiranih osoba, a posle izlaganja još neidentifikovanim faktorima
spoljne sredine.[24][25] Zato razne teorije pokušavaju da objasne uzrok nastanka multiple skleroze
kombinacijom poznatih podataka o simptomima bolesti i brojnim istraživanjima. Prema dosadašnjim
saznanjima njena pojava je najverovatnije rezultat interakcije (kombinovanog dejstva) ekoloških
faktora sredine i genetičke predispozicije, međutim do danas ovi faktori nisu jasno definisani.[13][26][27][28]

1. Nasledni faktori[uredi]
HLA regija hromozoma 6. Promena u ovoj regiji povećava verovatnoću oboljevanja od MS.

Iako multipla skleroza nije nasledna bolest, kod ovih bolesnika postoji određena nasledna sklonost,
u pogledu načina razvoja bolesti. Ako među najbližim rođacima ima obolelih od MS, osoba iz te
porodice, poseduje 1-3% veću verovatnoću za dobijanje bolesti. Rizik oboljevanja od MS je veći
među rođacima osobe sa bolešću nego u opštoj populaciji, a posebno je izražena kod braće i
sestara, roditelja i dece.[29] Kod jednojajčanih blizanaca,[30] verovatnoća da će i drugi dobiti multiplu
sklerozu je oko 30%. Kod dvojajčanih blizanaca ta verovatnoća je oko 4%, a kada je jedan od
blizanaca ženskog pola i manja.[31] Činjenica da jednojajčani blizanci ne oboljevaju u 100% slučajeva,
pokazuje da bolest nije isključivo genetički uslovljena. Ova činjenica sugeriše na značaj, tzv.
genetičke predispozicije koja se nalazi pod kontrolom više gena. Pored toga najveći rizik od
oboljevanja nose rođena braća i sestre, dok je rizik mnogo manji za njihovo potomstvo.[3][32]
Osim porodičnih karakteristika, prisustvo specifičnih gena je povezano sa MS. Razlike su u
ljudskom leukocitnom antigenu (HLA). Specifični sastav HLA grupe gena u hromozomu 6, koji služi
kao glavni histokompatibilni kompleks MHC kod ljudi, se zna da ima uticaja na verovatnoću
oboljevanja od MS.[29]
Najpouzdaniji dokaz za to je povezanost između MS i specifičnih genskih promena, ekspresije
antigena klase II glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC - engl. main hystocompatibility
complex) na ćelijama u predelu lezije, definisanih kao DR15 i DQ6.[29],[33] Druga istraživanja su
pokazala zaštitno dejstvo pojedinih gena, kao što su HLA-C554 i HLA-
DRB1*11.[3] Nedavne populaciono-genetičke studije, pokazale su postojanje 8 do 10 još neizdvojenih
genskih lokusa, potencijalnih kandidata za MS.[33]
Kada se na kraju 16 gena (CD58, RGS1, CXCR4, IL12A, IL7R, PTGER4, HLA B, HLA DRB1,
OLIG3/TNFAIP3, IL2RA, ZMIZ1, CD6, TNFRSF1A, MPHOSPH9, CLEC16A, IRF8), koji su do sada
pokazali najveći stepen povezanosti sa MS dovedu u vezu sa navedenim poznatim faktorima
sredine dobije se vrednost koja umereno može predvideti rizik od nastanka MS.[34]
Međutim, navedena ispitivanja i dalje ne mogu predvideti nastanak i tok bolesti. Zato se danas
smatra da je genetička osnova MS rezultat interakcije između brojnih činilaca (još nedovoljno jasne)
povećane osetljivosti i, mogućeg, postojanja gena otpornosti. Imunološki, epidemiološkii genetički
dokazi podržavaju stav da je izloženost genetički predodređene osobe faktoru ili faktorima okoline
tokom detinjstva,(možda nekim od uobičajenih virusa), s vremenom dovodi do imunoposredovane
inflamatorne demijelinizacije.[33]
2. Zapaljenjski faktori[uredi]
Genetička predispozicija može objasniti samo deo epidemioloških razlika u učestalosti MS, kao što
su visoka učestalost bolesti u nekim porodicama, odnosno smanjeni rizik zavisnosti o genetičkim
uticajima kod udaljenih srodnika, ali ne objašnjava pojavu MS u drugim slučajevima, kao što su
promene u riziku oboljevanja, koje nastaju tokom migracija pojedinih osoba u ranim godina života.[26]
Mnogi istraživači smatraju da je multipla skleroza autoimuna bolest[1] u kojoj organizam,
preko imunskog sistema, stvara odbrambene mehanizme protiv vlastitog tkiva. U slučaju multiple
skleroze to je mijelin, a uzročni faktor („okidač“) iz okruženja, bi mogao biti virus.[3][35][36]
Objašnjenje za ova epidemiološka otkrića može biti u činjenici da je nastanak MS, možda radije
povezan sa zajedničkom infekcijom, nego sa nekim retkim patogentskim mehanizmom.[26] Tokom
istraživanja ove bolesti razvijeni su različiti hipotetski mehanizmi koji pokušavaju da objasne uzroke
pojave MS.

 Higijenska hipoteza, tvrdi da su obolele osobe od MS, tokom detinjstva bile izložene dejstvu
raznih patogenih faktora, koji su stimulisali autoimune reakcije u organizmu podložnih
pojedinaca, kod kojih se sa godinama (starenjem), stvorio uvećan rizik da njihov organizam
reaguje na infekciju izazvanu brojnim zaraznim mikroorganizmima.[26]
 Hipoteza prevalence, tvrdi da je MS uzrokovana patogenim mikroorganizmima, što objašnjava
veću učestalost oboljevanja od MS u pojedinim područjima sveta, regijama ili državama.
Prisustvo ovih patogena u pojedinim područjima je češća pojava kod pojedinaca kod kojih oni
uzrokuju asimptomatske, perzistentne (stalne) infekcije, ali samo u nekoliko slučajeva i mnogo
godina nakon inicijalne infekcije ovi patogeni uzrokuju demijelinizaciju nervnih ćelija i pojavu
MS.[26]
Dokazi koji govore da su neki virusi uzrok MS su sve brojniji. U mozgu i likvoru većine bolesnika sa
MS može se utvrditi prisutnost oligoklonalnih traka (čija je pojava karakteristična
kod virusnih infekcija), dok su neki virusi otkriveni u nervnom sistemu direktno povezani, sa
demijelinizirajućim encefalomijelitisom kod ljudi. Nakon eksperimentalno unete virusneinfekcije,
može se izazvati demijelinizacija nervnog sistema eksperimentalnih životinja.[37]
Potencijalni virusi koji mogu biti povezani sa MS, su ljudski herpes virusi,[37] koji se u likvoru MS
bolesnika mogu pronaći u obliku varičela zoster virusa (izazivača vodenih boginja). Od ostalih
mogućih MS uzročnika, najviše se pažnje daje ljudskim endogenim retrovirusima i hlamidofilima, iz
grupe hlamidija, koji su izazivači pneumonije lat. Chlamydophila pneumoniae.[37][38][39][40][41][42] Levin i
saradnici navode da rizik od nastanka MS raste ukoliko je u detinjstvu postojala infekcija Epštajn-
Barovovim virusom.[43][44] Epštajn-Barov virus po epidemiološkoj studiji Ascheria i sar.[45] i
laboratorijskim studijama Cepoka i sar.[46] povezan je sa visokim rizikom za nastanak MS. Lang i sar.
opisuju osnove molekularne mimikrije između Epstein-Barr virusa i ćelijskih proteina.[47] Studijska
istraživanja patoloških promena nalaze visok nivo B ćelija akumuliranih u lezijama hronične multiple
skleroze, inficirane Epštajn-Barovim virusom.[48] Ipak, i pored primenjenih brojnih sofisticiranih
metoda za detekciju virusa, sa sigurnošću se ne može govoriti o virusnoj etiologiji MS, te se
spekulativno sugeriše da su neki faktori sredine poput manjka svetlosti, deficita vitamina D i pušenje
trigeri za nastanak MS-a[49][50]
3. Nezarazni faktori[uredi]
Multipla skleroza je češća kod ljudi koji žive dalje od ekvatora. Uvećan rizik od MS je povezan sa
smanjenim izlaganja suncu.[27] Smanjena proizvodnja i manji unos vitamina D glavni su biološki
mehanizmi koji objašnjavaju povećan rizik oboljevanja među ljudima koji su manje izloženi sunčevoj
svetlosti.[27]
Multipla skleroza ne povećava rizik od komplikacija tokom trudnoće. Nije se pokazalo u medicinskoj
praksi, da postoji, značajno povećana, učestalost prevremenih porođaja, rađanja nedonoščadi,
urođenih malformacija ili rane smrti novororođenčeta kod trudnica sa MS.
Istraživanja koja su sprovedena kod 18,8 miliona rođene dece u 38 država, uključujući i novorođenu
decu, na 10.000 žena sa MS, otkrila su sledeće razlike između grupe zdravih i žena obolelih od MS;

 Među ženama sa MS, 2,7% fetusa pokazivalo je znake snižene telesne mase-nedonošenost,
(mereno ultrazvukom), u poređenju sa 1,9% fetusa kod drugih žena.
 Verovatnoća neophodnosti carskog reza kod žena sa MS takođe je nešto viša i iznosi 42%, u
poređenju sa 33% kod drugih žena.
 Žene sa MS imale su nižu stopu komplikacija u trudnoći nego žene koje su imale pre
trudnoće dijabetes.
Poznato je da trudnoća povoljno deluje na tok multiple skleroze, i da smanjuje rizik
od pogoršanja, što je naročito izraženo u prvom trimestru trudnoće. S druge strane,
rizik od pogoršanja MS raste neposredno posle porađaja, naročito u prva tri meseca
”
posle porođaja. Nije pokazano da su pogoršanja MS tokom trudnoće i posle
porađaja teža u odnosu na druga pogoršanja tokom bolesti. Međutim, uvek su
mogući i izuzeci. Dugoročno gledano, broj trudnoća i način porođaja nemaju uticaja
na razvoj bolesti i njeno napredovanje. U svakom slučaju, žene sa multiplom
„ sklerozom, naročito one sa blagim neurološkim ispadom treba ohrabriti da osnuju
porodicu što ranije zbog progresivnog toka bolesti.

Osobe koje imaju jedan od sledećih autoimunih poremećaja; bolesti štitne žlezde,
(hipertireoza), dijabetes tip I, zapaljenske bolesti creva (Kronova bolest, ulcerozni kolitis) itd.
poseduju veću verovatnoću da će se kod njih, kao komplikacija osnovne bolesti, razviti multipla
skleroza