Professional Documents
Culture Documents
Review Novel Anticoagulan
Review Novel Anticoagulan
discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/281491956
CITATIONS READS
0 725
2 authors, including:
Alvin Nursalim
University of Indonesia
9 PUBLICATIONS 21 CITATIONS
SEE PROFILE
All content following this page was uploaded by Alvin Nursalim on 05 September 2015.
Abstrak
Warfarin, suatu antagonis vitamin K, telah digunakan cukup lama untuk menurunkan kejadian
stroke pada penyandang fibrilasi atrium (FA). Sayangnya, warfarin memiliki beberapa
keterbatasan seperti indeks terapi sempit, banyak berinteraksi dengan obat lain, dan
memerlukan pemantauan berkala. Pengembangan berbagai antikoagulan baru dimaksudkan
untuk mengatasi keterbatasan warfarin itu. Dabigatran, antitrombin oral, dengan dosis 150 mg
menurunkan kejadian stroke lebih besar dibandingkan warfarin (RR 0,64; IK 95% 0,51-0,81
dan p<0,001). Namun, dabigatran dapat meningkatkan risiko terjadinya perdarahan
gatrointestinal. Rivaroxaban, inhibitor faktor Xa, tidak kurang efektif daripada warfarin dalam
pencegahan stroke dan emboli sistemik (RH 0,79, IK 95% 0,66-0,96 dan p<0,001 untuk
noninferiority rivaroxaban). Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada perdarahan mayor
antara kelompok rivaroxaban dan warfarin. Apixaban (5 mg),sebuah inhibitor faktor Xa, tampil
superior dibandingkan warfarin dalam menurunkan stroke dan emboli sistemik (RH 0,79; KI
95% 0,65 to 0,95; P=0,01). Apixaban menyebabkan perdarahan yang lebih sedikit dibandingkan
warfarin. Sebelum terdapat studi berskala besar yang dapat memberikan panduan yang jelas
untuk penggunaan berbagai antikoagulan baru ini, dokter harus melakukan penilaian yang
cermat sebelum memberikan obatnya pada pasien FA. Berbagai faktor yang perlu
dipertimbangkan meliputi: riwayat kecocokan pasien FA dengan penggunaan warfarin, harga
antikoagulan baru, frekuensi pemberian antikoagulan baru, dan profil keamanan antikoagulan
baru. J Indon Med Assoc. 2012;62:407-12.
Kata kunci: fibrilasi atrium, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 407
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
Abstract
Warfarin, a vitamin K antagonist, has been used for a long time to prevent stroke in patients with
atrial fibrillation (AF) . Despite its high efficacy, warfarin has several limitations. The sought of
novel anticoagulants is for aimed at overcome this limitations. Hundred and fifty mg of dabigatran
is superior to warfarin regarding stroke prevention (RR 0.64; 95% CI 0.51-0.81, p<0.001).
Dabigatran, however, increases the risk of gastrointestinal bleeding. Rivaroxaban (20 mg), is
noninferior to warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism (HR 0.79, 95% CI
0.66-0.96, p<0.001 for non-inferiority). There was no significant difference in terms of major
bleeding. Apixaban (5mg) is superior to warfarin in reducing the occurence of stroke and
systemic embolism (HR 0.79; 95%, CI 0.65 to 0.95; p=0.01). Apixaban causes less bleeding.
While no guideline available for use of novel anticoagulants , one has to thoroughly consider the
following before prescribing: AF patients’ history of tolarable warfarin use, affordability of the
drug, frequency of administration, and the safety profile of the drug. J Indon Med Assoc.
2012;62:407-12.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Pendahuluan
Antikoagulan telah lama digunakan untuk pencegahan kerugiannya. Target antikoagulan baru ini berbeda-beda dan
stroke pada pasien dengan fibrillasi atrial (FA).1 Pada pasien ditunjukkan pada gambar 1.
FA dengan skor CHADS2 lebih besar atau sama dengan 2, Antikoagulan diharapkan memperlihatkan ciri ideal
pemberian antikoagulan sangatlah dianjurkan untuk seperti dapat diberikan per oral satu kali sehari (meningkatkan
mengurangi kejadian serebrovaskular pada pasien dengan kepatuhan minum obat), efektif mencegah kejadian trom-
FA.2 CHA2DS2-VASc merupakan akronim dari Congestive boembolik, dikenal sifat farmakokinetiknya, lebih jarang
heart failure/left ventricular dysfunction, Hypertension, Age menyebabkan perdarahan, dan berinteraksi minimal dengan
>75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled) - Vascular di- obat/makanan. Dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban adalah
sease, Age 65-74, and Sex category (female). contoh jenis antikoagulan baru dan di bawah ini ulasan
Warfarin, suatu antagonis vitamin bekerja dengan perbedaannya dengan warfarin.
mencegah terbentuknya faktor pembekuan VII, IX, X, dan II.
Penggunaan warfarin efektif menurunkan kejadian stroke Dabigatran
pada pasien dengan FA nonvalvular sebesar 68%. Namun, Dabigatran adalah antikoagulan oral golongan peng-
ada beberapa keterbatasan dalam penggunaan warfarin hambat trombin. Dabigatran eteksilat segera dihidro-lisasi
seperti indeks terapi yang sempit, banyak ber-interaksi pada pemberian oral menjadi bentuk aktifnya yaitu
dengan obat lain atau makanan, dan diperlukan pemantauan dabigatran. Setelah diserap di saluran cerna, kadar plasma
laboratorium secara berkala. Hal itu menye-babkan ambang tertinggi dicapai dalam 0,5-2 jam, kemudian obat ini dibuang
terapi warfarin kurang dari dua pertiga keseluruhan pasien melalui ginjal. Waktu paruh dari obat ini berkisar antara 12-17
yang memakainya.3 jam sehingga dabigatran perlu diberikan 2 x sehari.5 Mula
kerja dabigatran relatif cepat, interaksi dengan obat lain dan
Antikoagulan baru: Dabigatran, Rivaroxaban, dan Apixaban makanan lebih sedikit dibandingkan warfarin, dan tidak
Seiring dengan berkembangnya pengobatan FA, membutuhkan pemantauan labratorium yang intensif.6
dikembangkan juga berbagai antikoagulan baru dari kelas Uji klinis fase III yang dikenal sebagai RE-LY study
yang berbeda-beda dengan masing-masing keunggulan dan membandingkan dabigatran 110 mg atau 150 mg dua kali
408 J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
Permukaan
pembuluhdarah
yang rusak
Kininogen, kallikrein
XIIa XIIa
Antagonis vitamin K
(Warfarin)
XIa XIa
IX IXa VIIa
X Xa X
Penghambat faktor Xa
(contoh: rivaroxaban, apixaban) Va
Fibrinogen Fibrin
(faktorI) (faktor Ia)
XIIIa
Tautanfibrin
(crosslinkfibrin clot)
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 409
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
dengan warfarin dalam pencegahan stroke. Tidak ditemukan tidak ada perbedaan signifikan pada perdarahan mayor.13
perbedaan bermakna dalam aspek perdarahan mayor antara
kedua kelompok. Penurunan hemoglobin >2 g/dl dan Pemilihan antikoagulan yang terbaik
transfusi lebih sering terjadi pada kelompok rivaroxaban, Penentuan pilihan yang lebih baik antara dabigatran,
tetapi jumlah perdarahan fatal lebih rendah pada kelompok rivaroxaban, atau apixaban dalam pencegahan stroke atau
rivaroxaban. emboli sistemik merupakan pertanyaan kunci yang memer-
lukan pertimbangan khusus. Sampai sekarang belum ada uji
Apixaban klinis yang membandingkan secara langsung berbagai
Apixaban adalah inhibitor faktor Xa yang cepat diserap antikoagulan ini dalam pencegahan stroke pada penyandang
dan memiliki waktu paruh 12 jam. Profil farmakokinetik dan FA. Oleh sebab itu, belum dapat ditetapkan antikoagulan
farmakodinamik obat ini dapat diramalkan sehingga tidak yang terbaik. Tabel 1 merangkum berapa sifat antikoagulan
diperlukan pemantauan berkala seperti warfarin. Namun, baru beserta hasil uji klinis yang pernah dilakukan. Namun,
apixaban berinteraksi dengan berbagai obat lain karena berdasarkan beberapa studi yang diuraikan di atas, dapat
metabolismenya oleh CYP450 3A4.10 diambil beberapa kesimpulan tentang berbagai antikoagulan
Salah satu studi yang membandingkan efektivitas baru ini.
apixaban dengan warfarin dilakukan oleh Granger, et al.11 Dabigatran sebesar 110 mg sebanding dengan warfarin
Pada uji klinis acak tersamar ganda ini, dipelajari efektivitas dalam pencegahan stroke dengan tingkat perdarahan yang
apixaban untuk pencegahan stroke pada 18 201 penyandang lebih rendah dibanding warfarin. Oleh sebab itu, pemberian
fibrilasi atrium yang memiliki setidaknya satu faktor risiko dabigatran 110 mg dapat dipertimbangkan pada penyandang
stroke. Penelitian ini merupakan penelitian berskala besar AF dengan risiko perdarahan yang tinggi.7 Rivaroxaban tidak
yang melibatkan penyandang FA dengan nilai rerata kalah dari warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli
CHADS2 sebesar 2,1. Subjek penelitian berasal dari berbagai sistemik dan tidak ada perbedaan bermakna dalam hal
benua, termasuk Asia Pasifik. Dosis apixaban yang digu- menimbulkan perdarahan mayor. Penggunaan rivaroxaban
nakan adalah 2 x 5 mg sehari dan warfarin tablet 2 mg diberikan yang satu kali perhari diharapkan dapat meningkatkan
dengan dosis untuk nilai INR 2,0-3,0. Setelah pemantauan kepatuhan terhadap pengobatan.9 Sementara itu, apixaban
selama 1,8 tahun, dilakukan penilaian terhadap parameter dapat menjadi kandidat untuk pasien FA dengan risiko
primer berupa stroke iskemik, stroke hemoragik, atau emboli perdarahan yang relatif lebih tinggi.11
sistemik. Kejadian stroke pada kelompok apixaban ditemukan Guideline tata laksana fibrilasi atrium dari European
1.19%, sedangkan pada kelompok warfarin 1,51% (RH 0,79; Society of Cardiology tahun 2012 menyatakan bahwa
KI 95% 0,65 to 0,95; p=0,01). Hasil ini menunjukkan antikoagulan harus diberikan pada penyandang AF yang
superioritas apixaban dibandingkan warfarin dalam men- memiliki skor CHA2DS2-VASc >2. Sistem skor ini lebih baik
cegah stroke dengan penurunan RR sebesar 25%. Selain itu, dalam menggolongkan risiko stroke penyandang AF
apixaban juga dinilai lebih aman, yang dapat dilihat dari angka dibandingkan skor CHADS2. Setiap komponen dari sistem
perdarahan yang lebih rendah dibandingkan warfarin sebesar skoring ini merupakan faktor risiko yang meningkatkan
31%. kemungkinan seorang penyandang atrial fibrilasi men-
Selain studi di atas, Ogawa, et al mempelajari keamanan dapatkan stroke di kemudian hari.14
dan efektivitas apixaban pada 222 penyandang AF. Subjek Menurut ESC pemberian dabigatran 2 x 150 mg sehari
dikelompokkan ke dalam kelompok apixaban 2,5 mg dan 5 merupakan pilihan yang lebih baik dibandingkan dabigatran
mg, atau kelompok warfarin (dosis disesuaikan untuk 110 mg. Namun, dosis 110 mg dapat dipertimbangkan untuk
mencapai INR 2,0-3,0). Setelah 12 minggu dilakukan dilihat pasien usia lanjut (>80 tahun), pasien yang menggunakan
parameter seperti kejadian stroke, emboli sistemik, dan obat lain yang berinteraksi dengan dabigatran (misalnya,
kematian. Pada kelompok apixaban, tidak dijumpai stroke, verapamil), risiko perdarahan yang tinggi, dan gangguan
emboli sistemik, maupun kematian. Sementara pada kelompok fungsi ginjal sedang (CrCl 30-49 ml/menit). Pemberian
warfarin ditemukan 2 stroke iskemik, 1 perdarahan subarak- rivaroxaban 20 mg lebih dianjurkan dibandingkan dengan
noid, dan tidak ada kematian.12 dosis 15 mg. Dosis 15 mg dapat dipertimbangkan untuk
Berdasarkan dua studi di atas, dapat disimpulkan bahwa penyandang AF dengan risiko perdarahan yang tinggi dan
apixaban merupakan pilihan yang aman dan efektif dalam gangguan fungsi ginjal sedang. Dabigatran, rivaroxaban, dan
pencegahan stoke dibandingkan warfarin. Dua studi ini juga apixaban tidak dianjurkan untuk penyandang AF yang dengan
menyimpulkan bahwa terdapat kejadian perdarahan yang gangguan fungsi ginjal yang lebih berat (CrCl<30 ml/menit).
lebih sedikit pada kelompok apixaban dibandingkan warfarin. Namun, perlu diingat bahwa antikoagulan baru ini tidak
Studi AVERROES membandingkan apixaban dan aspi- memiliki obat penawar. Jika terjadi perdarahan, cukup di-
rin pada 5 600 penyandang FA yang tidak dapat menerima berikan pengobatan suportif, mengingat waktu paruhnya
warfarin. Uji klinis ini dihentikan lebih awal karena adanya yang relatif singkat.14
bukti keuntungan nyata apixaban dibandingkan aspirin dan Pemilihan antikoagulan baru ini juga perlu memper-
410 J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
Daftar Pustaka
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown
TM, et al. Heart disease and stroke statistics–2011 update: a
report from the American Heart Association. Circulation.
2011;123:e18–e209
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 411