TARTU ÜLIKOOL

ARSTITEADUSKOND

MIKROBIOLOOGIA INSTITUUT

ESBL tüüpi β-laktamaasid: mis need on ja nende kliiniline

tähendus
Liisi Lõo

Sõnade arv
(1479)

Tartu
2015
Lühikokkuvõte

Ravimresistentsete haigustekitajate tõus nõuab aina enam tähelepanu. Uute

antibiootikumidega arenevad ka uued resistentsusmehhanismid nagu ESBL. ESBL ehk
laiendatud spektriga beeta-laktamaasid on tsefalosporiine ja β-laktaame inaktiveerivad
ensüümid. Antud referaadi raames on vaadeldud A tüüpi β-laktamaasidest tekkinud ESBLe.

ESBL on oluline resistentsufaktor, kuna bakterid on võimelised geene üle kandma tänu
plasmiididele ja ESBL tootvad patogeenid omavad resistentsust ka teistele
antibiootikumidele. ESBL geenid levivad konjugatsioonil bakterilt bakterile ning eriti CTX-M
geenide levikut võrreldakse pandeemiaga. Regiooniti siiski erineb erinevad geenide kandlust,
kuid tõusutrend on kõikjal.

ESBL-kandlusega seostatakse eelkõige E. coli ja Klebsiellae tüvesid, mida on ka Eestis

arvestatavas hulgas. ESBL-positiivsed tekitajad on sageli nosokomiaalsed haigustekitajad
intensiivraviosakonnas, aga on tõusmas E coli kandlus üldpopulatsioonis.

ESBL-positiivsetele tekitajad on väljakutse meditsiinitöötajatele, kuna raviks ei saa määrata

penitsilliine ega tsefalosporiine vaid soovitatakse kasutada karbapeneeme nagu ertapeneem,
mis omakorda võib kaasa tuua ka karbapeneemidele resistentseid haigustekitajaid.

2
Sissejuhatus

Ravimresistentsed mikroorganismid on meditsiinile suur väljakutse. Antibiootikumid on

põhiviis bakteriaalse infektsiooniga võitlemiseks ning esimese antibiootikumi kasutusele
võtmine oli suur võidukäik ravikunstis. Aastaks 2011 oli kasutusele võetud üle 400 erineva β-
laktaami (1). Koos antibiootikumidega arenevad ka resistentsed mikroorganismid. Antud
referaadi teemaks on uurida ESBL olemust ning selle mõju kliinilisele haiguskäsitlusele.

ESBL on üks antibiootikumresistentsuse eest vastutavaid ensüüme, mis inaktiveerib

antibiootikume, millel on β-laktaamring. ESBL lühend tuleneb inglise keelest kui extended
spectrum beta-lactamases, tõlgituna laiendatud spektriga beeta-laktamaasid. Laiendatud
spekter viitab suurenenud võimele inaktiveerida eri antibiootikume, mis teeb ta arvestatavaks
teguriks patsientidele ravi määramisel. ESBL definitsiooni osas ei ole veel täieliku
konsensuseni jõutud. Antud referaadi raames on käsitletud ESBLe kitsamalt kui A tüüpi β-
laktamaaside järeltulijaid.

Bakterid on võimelised ESBL geene üle kandma, mis teeb selle ensüümi ohtlikumaks. ESBLi
võivad toota mitmed bakterid, kuid antud referaadi raames on jäädud peamiste tekitajate E.
coli ja Klebsiella spp. juurde. ESBL ensüümi levikut on nimetatud ka pandeemiaks, mis on
alates 2000. aastast pidevalt tõusuteel, jõudes hüppeliselt Kagu-Aasias 50-protsendilise
kandluseni 2008. aastaks. (2) Leviku tõttu suureneb ka vajadus ka ESBLi ära tunda ja osata
teda ravida. ESBLi tootvad patogeenid omavad resistentsust mitmetele antibiootikumidele.

3
ESBL olemus

ESBLid põhjustavad antibiootikumresistentsust. Antibiootikumresistentsus võib olla loomulik

või omandatud. ESBL on omandatud mehhanism, mis on tekkinud bakteri geneetiliste
omaduste muutumisega. Βeeta-laktaame nagu penitsilliinid ja tsefalosporiinid inaktiveerivad
beeta-laktamaasid, mis on ühed levinuimad ensüümid. ESBL kuulub samuti β-laktamaaside
hulka, kuid erinevalt teistest on toimespekter laienenud enamustele penitsilliinidele ja
tsefalosporiinidele. Selline β-laktamaas tekkis tänu punktmutatsioonidele geenides, mis
ensüümi kodeerivad. Need geenid asuvad sageli bakteri plasmiidides.(3)

Beeta-laktamaaside klassifikatsioonis kasutatakse Ambleri süsteemi, mis jaotab β-laktamaasid

gruppideks vastavalt aminohappelisele järjestusele (1). Βeeta-laktamaasid võib omakorda
jaotada rühmadeks A – D. Üldiselt on β-laktamaasid küllaltki kitsa mõjuringiga.(4)
Klassikalise definitsiooni kohaselt kuuluvadki ESBL hulka ainult A tüüpi β-laktamaasid,
kuid see definitsioon ei hõlma enam kõiki sarnaseid ensüüme, mistõttu on loodud ka
laiendatud definitsioon, kuhu kuuluvad ka AmpC ja OXA tüüp, on olemas ka kolmas
klassifikatsioon, kuhu kuuluvad ka karbapenemaasid. (5) Antud referaadi lähtepunktiks on
klassikaline definitsioon, kuna enamus ESBL mis maailmas levivad on A klassi β-
laktamaasid (1).

A tüüpi β-laktamaasi geeni punktmutatsioon võib viia ESBL tekkeni. A tüüpi β-laktamaas on
tihti olemas gram-negatiivsetel pulkadel nagu Escherichia ja Klebsiella. Seda tüüpi ensüüm
mõjub vähem tsefalosporiinidele. Kuid punktmutatsiooni tõttu mõju laieneb ka neile.(4)

Toimemehhanism ja tüübid

ESBL liigid klassikalise definitsiooni alusel oleks TEM, SHV ja CTX-M ensüümid ning
nende aktiivtsenter asub erinevalt teistest seriini jäägil ja hüdrolüüsivad antibiootikume,
muutes nad inaktiivseks.(1)

4
TEM-tüüpi β-laktaamid pole ESBLid, aga TEM derivaatide mutantidel (CMT-1, CMT-2,
CMT-3, CMT-4) on leitud võime hüdrolüüsida kolmanda põlvkonna tsefalosporiine ja β-
laktamaasi inhibiitoreid ning neid võib lugeda ESBLideks. SHV tüüpi β-laktamaasidest
enamus on ESBLid ning CTX-M tüüpi ensüümid samuti. CTX-M nimi viitab hüdrolüütilisele
aktiivsusele tsefotaksiimi vastu. (1)

ESBL tekke ja leviku geneetilised alused

ESBL geenide kandjad on mobiilsed geneetilised elemendid nagu transposoomid ja

plasmiidid (1). ESBL levik on seotud horisontaalse geeni transmissiooniga, mis on
plasmiidide poolt vahendatud. Konjugatsiooniga levimine teeb ESBL leviku erinevate
bakterite vahel eriti murettekitavaks (4).

Leviku aluseks on plasmiidid, mis on kaheahelalised DNA rõngasmolekulid väljaspool

tuuma, mille replikatsioon ei sõltu bakteri genoomist. Plasmiidid kodeerivad mitmeid
bakteriraku omadusi, sealhulgas resistentsust ja virulentsust. Plasmiidide geneetiline
informatsioon võib konjugatsiooni abil vahetuda bakterite vahel või transposoonidega lülituda
kromosomaalsesse DNAsse. (3)

ESBL eest vastutavad muteerunud metsikut-tüüpi penitsillinaasi geenid (2). Täpsemalt on

vastutavad bla geenid blaTEM, blaSHV, blaCTX-M, mis jaotuvad alarühmadeks. TEM geeni
kannavad transposoonid. SHV geen on pärit K. pneumoniaelt ja levinud konjugatsioonil
teistele bakteritele. CTX-M geen on pärit mullabakterilt Kluvyera ning selle levikut
seostatakse faagidega ja IS elementidega (ingl. k insertion sequence) (1). Enam kui 90%
juhul esinevad ESBL-positiivsetel haigustekitajal CTX-M alleele (2). CTX-M geene on palju
ning need on võimelised inaktiveerima tsefotaksiimi ja teisi β-laktaame. Üheks levinuimaks
ensüümideks on CTX-M-14 ja CTX-M-15, mida on kõige enam isoleeritud tsefalosporiin-
resistentsetelt E. colilt ja K. pneumoniaelt.(6)

5
Haigustekitajad ja nende levimus

ESBL on iseloomulik gram-negatiivsetele haigustekitajatele nagu Klebsiella ja Escherichia.

ESBL ensüüme on küll enamjaolt leitud eelmainitud mikroorganismidel, kuid seda leitakse ka
teistel enterobakteritel. Need enterobakterid põhjustavad tihti urotrakti infektsioone (UTI) ja
võivad põhjustada ka sepsist, hingamisteede ja ka kõhuõõne infektsioone (7). Uropatogeensete
bakterite hulgas Lõuna-Euroopas on ESBL kandlus tõusnud: 21% olmelistest ja 18%
nosokomiaalsetest UTIdest on põhjustatud E. coli, mis on ESBL-positiivne.(7)

Aastal 2004 läbiviidud prospektiivses uuringus Eesti haiglates, leiti E. coli tüvede osakaal,
mis olid ESBL-positiivseid, oli 3,6% ja Klebsiella spp. puhul 23 % (8).

Kui esmalt Euroopas leiti ESBL-positiivseid enterobakterid peaaegu alati vaid haiglates,
eeskätt intensiivraviosakondades, kus aegajalt võisid tekkida puhangud (2) siis praeguseks on
olukord muutunud ja tüved on levinud ka kogukonda. ESBL levikule aitab kaasa ka β-
laktaamide suur kasutamine ja inimeste ja loomade liikumine. Ka kommensaalid võivad olla
reservuaariks resistentsus geenidele. (1)

Mõned tüved on väga regioonipõhised, samal ajal kui teised on laialt levinud (1). Trendiks on
CTX-M-15 alleeli domineerimine, erandina Vaikse ookeani piirkonna saared Kagu-Aasias,
kus levimas on CTX-M-14. Ei ole veel teada, mis mõjutab eri alleelide levikut. (2) CTX-
M15-tootva K. pneumoniae on põhiliselt nosokomiaalne haigustekitaja, samal ajal sama
alleeli kandev E. coli võib levida ka kogukonnas väljaspool haiglat (6). Näiteks tervete
inimeste hulgas olev fekaalne kandlus ESBL-positiivsete enterobakterite osas on 0,6%
Prantsusmaal, kuid kuni Hispaania 68%-lise levimuseni. ESBLi tootvaid patogeenide hulk
võib Euroopas olla 0,3 kuni 91%, Põhja-Ameerikas kuni 5,6%, Aasias kuni 38.6%. Eelnev
näitab suurt ebaühtlust geograafilisel jaotumisel. (1)

Kliiniline tähendus

Bakteriaalse infektsiooni raviks on vajalik valida sobiv ravi, mis omakorda sõltub patogeeni
liigist ja selle tundlikkusest antibiootikumidele. Kiire ja täpne diagnoos ning antibiogramm
aitavad vähendada septilise šoki võimalust ning parandavad haiguse prognoosi (8).

6
ESBL-positiivsed haigustekitajad on põhjustavad sageli nosokomiaalseid infektsioone, mille
ravis on oluline määrata haigustekitaja antibiootikumresistentsus. Eesti antibiootikumravi
juhendi järgi ESBL-negatiivsete Klebsiella spp. ja E. coli puhul kasutatakse enamasti
tsefuroksiimi ja amoksitsilliini klavulaanhappega ja alternatiivina tsiprofloksatsiini (9). ESBLi
tootvad bakterid ei allu penitsilliin ega tsefalosporiinravile. Seetõttu ei saa neid ravida
samamoodi kui ESBL-negatiivseid tekitajaid. ESBL ei mõju karbapeneemidele ja
tsefamütsiinidele (3). Samuti ESBLi inaktiveerib klavulaanhape (1). ESBL-positiivsete tüvede
puhul on soovitatud karbapeneemidest ertapeneemi. (9)

Kuna ESBL ei mõju karbapeneemidele, siis on neid hakatud kasutama rohkem. See on
omakorda põhjustanud karbapeneemide resistentsuse tõusu karbapenemaaside tootmise tõttu.
Karbapenemaaside tootmist on juba täheldatud liikidel nagu Enterobacteriaceae,
P. aeruginosa ja A. baumannii. Selliste ensüümide teke on loonud aluse võimalikele
isolaatidele, kes on resistentsed kõikidele β-laktaam antibiootikumidele, mis tooks haigetele
kaasa tõsised tagajärjed. (6)

Multiresistentsust seostatakse tihti ESBL kandlusega, mis on murettekitav sest seda võib
eksponeerida mitmed haigustekitajad, mis komplitseerib ravi veelgi (1). ESBL-positiivsed
patogeenid on tihti resistentsed ka teistele antibiootikumitüüpidele nagu fluorokinoloonid,
aminoglükosiidid, tetratsükliinid, biseptool.(7)

Paljudes haiglates skriinitakse ESBL-positiivsete enterobakterite osas intensiivraviosakonna

patsiente ning neile tihti antakse karbapeneeme nosokomiaalsete haiguste empiirilises ravis.
Skriinimine praegusel ajal on kahjuks väga kallis ning seega vähelevinud.(2)

Lisaks antibiootikumravi kohandamisele on vaja muuta ka patsiendi käsitlust. Haiged, kellelt

on leitud ESBL-positiivseid tüvesid enamasti isoleeritakse üksikpalatisse ning võetakse
kasutusele leviku tõkestamiseks lisaettevaatusabinõud. Siiski isoleerimise efektiivsus pole
tõestatud. Levik on eri haigustekitajatel erinev. Klebsiella pneumoniae kipub levima
patsientide vahel rohkem kui E. coli (2).

7
Järeldused

ESBL on laienenud toimespektriga β-laktamaas, mis klassikalise definitsiooni kohaselt on

pärit A-klassi β-laktamaaside geneetilise mutatsiooni tulemusena. ESBL suudab inaktiveerida
lisaks penitsilliinidele ka tsefalosporiine ning on seetõttu arvestatav jõud
antibiootikumresistentsuse tekkes

ESBL geenid levivad konjugatsioonil bakterilt bakterile, mis muudab tema geenide, eriti
CTX-M geenide leviku juba võrreldavaks pandeemiaga ning levik on aina tõusmas.
Regiooniti on erinevate geenide kandlus erinev, kuid kõikides regioonides on näha
tõusutrende.

Eestis on ESBL geene kandvaid E. coli tüvesid 3,6% ja Klebsiella spp. puhul oli osakaal juba
pea veerand - 23 %. Seega on oluline arvestada, et kõik haigustekitajad ei pruugi ravile allude.

ESBL-positiivsed bakterid on sageli nosokomiaalsed haigustekitajad, aga on tõusmas ka

nende hulk üldpopulatsioonis, eriti E. coli kandlus. Klebsiella levib kiiremini haiglasiseselt,
kuid sellega piirdub. E.coli on levimas üldises populatsioonis. See tuleb rohkem tähelepanu
pöörata võimalusele, et ESBL-positiivsete haigustekitajate poolt tekitatud haiguse ei seostu
enam vaid haiglaga.

ESBL-positiivsetele tekitajatele soovitatakse kasutada karbapeneeme nagu ertapeneem, mis

on efektiivne ravim. Siiski juba tekib resistentsus karbapeneemidele, kuna neid on hakatud
rohkem kasutama. Karbapenemaaside teke muudab võimalikuks, et tekivad kõigile β-
laktaamidele resistentsed haigustekitajad.

ESBL-positiivseid tekitajaid on raskem ravida ning sobivate ravimite hulk on väiksem. Lisaks
soovitatakse lisameetmete rakendamist leviku tõkestamiseks, mis paneb lisatööd
haiglameeskonnale. Samal ei ole nende isoleerimismeetmete tõkestamise efektiivsus
tõestatud. Oleks vajalik uurida, millised lisameetmed reaalselt takistaksid ESBL levikut.

8
Kasutatud kirjandus

1. Smet A, Martel A, Persoons D, Dewulf J, Heyndrickx M, Herman L et al. . Broad-

spectrum β-lactamases among Enterobacteriaceae of animal origin: molecular aspects,
mobility and impact on public health. FEMS Microbiology Reviews 2010; 34(3): .
http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1111/j.1574-6976.2009.00198.x/
(accessed April 2015).
2. Woerther P, Burdet C, Chachaty E, Andremont A. . Trends in Human Fecal Carriage
of Extended-Spectrum -Lactamases in the Community: Toward the Globalization of
CTX-M. Clinical Microbiology Reviews 2013; 26(4).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3811232/ (accessed April 2015).
3. Marika Mikelsaar, Tõnis Karki, Irja Lutsar, Reet Mändar. Meditsiiniline
mikrobioloogia. I osa, 2. trükk ed. Tartu: Tartu Ülikooli Kirjastus; 2006.
4. Murray, Patrick R. Medical Microbiology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders.
2013. Print.
5. Jung Hun Lee, Il Kwon Bae, Sang Hee Lee. New definitions of extended‐spectrum β‐
lactamase conferring worldwide emerging antibiotic resistance . Medicinal Research
Reviews 2011; Wiley Online Library :
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/med.20210/epdf (accessed April 2015).
6. Jessica M. A. Blair, Mark A. Webber, Alison J. Baylay, David O. Ogbolu, Laura J. V.
Piddock . Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature Reviews
Microbiology 2015; 13: 42-51 .
http://www.nature.com/nrmicro/journal/v13/n1/pdf/nrmicro3380.pdf (accessed April
2015).
7. Demirel, Isak et al. Comparison of Host Response Mechanisms Evoked by Extended
Spectrum Beta Lactamase (ESBL) - and Non-ESBL-Producing Uropathogenic E. Coli.
BMC Microbiology 13 (2013): 181.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3733941/ (accessed April 2015).
8. Krista Lõivukene, Kadri Kermes, Epp Sepp jt . Invasiivsete patogeenide struktuur ja
antibiootikumitundlikkus: olukord Eestis 2004. Eesti Arst 2005; 84(8): .
http://www.kliinikum.ee/infektsioonikontrolliteenistus/doc/teadus/loivukene.pdf
(kasutatud aprill 2015).

9
9. Matti Maimets. Antibiootikumravi juhend. 2009. Tartu Ülikooli kliinikum.
http://www.kliinikum.ee/sisekliinik/attachments/050_ab_tkl-98v3.pdf (kasutatud aprill
2015).

10