UNIVERZITET U TUZLI

FARMACEUTSKI FAKULTET
ŠKOLSKA GOD. 2012/2013

Farmaceutska tehnologija II
Prof. Vera Kerleta doc.

Ančica Topalčević
07.2013.god
 LEGISLATIVA U FARMACIJI

ZAKON O APOTEKARSKOJ DJELATNOSTI, 40/10

Član 5.
(1) Za pojmove upotrijebljene u ovom zakonu shodno se primjenjuju značenja istih utvrđenih članom 2.
državnog Zakona.
(2) Osim izraza utvrđenih članom 2. državnog Zakona, izrazi koji se koriste u ovom zakonu imaju slijedeća
značenja:
a. apoteka zdravstvena ustanova je organizacioni oblik koji ispunjava uslove za nabavku, čuvanje i
izdavanje gotovih lijekova i medicinskih sredstava, izradu i izdavanje magistralnih i galenskih
lijekova i ostalih proizvoda iz člana 4. ovog zakona;
b. ogranak apoteke je organizaciona jedinica apoteke koji ispunjava uslove za izdavanje gotovih
lijekova i medicinskih sredstava, izradu i izdavanje magistralnih i galenskih lijekova i ostalih
proizvoda iz člana 4. ovog zakona;
c. depo je organizaciona jedinica apoteke, koji se osniva isključivo na demografski ugroženim
područjima i u kome se izdaju gotovi lijekovi, izuzev lijekova koji sadrže opojne droge i izrade
galenskih i magistralnih lijekova;
d. bolnička apoteka je dio zdravstvene ustanove na sekundarnom i tercijarnom nivou zdravstvene
zaštite koja vrši snabdijevanje lijekovima za potrebe zdravstvenih ustanova u kojima je osnovana,
a s ciljem liječenja pacijenata i osiguranja racionalne i efikasne farmakoterapije;
e. galenska laboratorija je laboratorija u kojoj se izrađuju galenski lijekovi prema važećoj
farmakopeji i drugim magistralnim propisima, a koji su namijenjeni za izdavanje isključivo u
apoteci kao zdravstvenoj ustanovi u čijem se sastavu nalazi ta galenska laboratorija;
f. licenca je javna isprava koju izdaje farmaceutska komora, odnosno druga nadležna komora, na
osnovu koje magistar farmacije, odnosno farmaceutski tehničar stiče pravo za samostalno
obavljanje apotekarske djelatnosti;
g. recept je javna isprava propisanog oblika i sadržaja koji mogu propisati samo ovlašteni doktori
medicine i doktori stomatologije odnosno porodični doktori u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, te
ovlašteni specijalisti doktori medicine i doktori stomatologije u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, kao
i ovlašteni specijalisti u hitnoj medicinskoj pomoći, koji posjeduju licencu za obavljanje
profesionalne djelatnosti;
h. interventni uvoz je uvoz lijekova koji nemaju dozvolu za stavljanje u promet izdatu od Agencije za
lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine (u daljnjem tekstu: Agencija) i koji se uvoze,
saglasno državnom Zakonu, u slučajevima: hitnog uvoza za potrebe pojedinačnog liječenja, na
prijedlog zdravstvene ustanove; hitnog potrebnog uvoza ograničenih količina lijekova koji nemaju
dozvolu za stavljanje u promet, a nužni su za zaštitu zdravlja stanovništva, na prijedlog
zdravstvene ustanove; hitnog uvoza lijeka humanitarnog porijekla i uvoza lijekova potrebnih za
naučnoistraživački rad;
i. dežurstvo je poseban oblik rada magistra farmacije u zdravstvenoj ustanovi poslije isteka
redovnog radnog vremena;
j. pripravnost je poseban oblik rada, kada magistar farmacije ne mora biti u zdravstvenoj ustanovi,
ali mora biti dostupan radi pružanja hitne apotekarske usluge i
k. farmaceutski otpad je otpad koji nastaje u obavljanju apotekarske djelatnosti i koji je kategorisan
prema kategorijama iz kataloga farmaceutskog otpada.

2
Član 12.
1. Apoteka zdravstvena ustanova može obavljati apotekarsku djelatnost, ako ispunjava uslove propisane
ovim zakonom, i to:
a) ako ima uposlene apotekarske radnike odgovarajućeg stepena stručne spreme, sa položenim
stručnim ispitom, a za obavljanje određenih poslova i sa odgovarajućom specijalizacijom;
b) ako ima odgovarajući prostor i opremu za obavljanje apotekarske djelatnosti;
c) ako ima odgovarajuće vrste i količine lijekova i medicinskih sredstava koje su potrebne za
kontinuirano pružanje apotekarske djelatnosti;
d) uspostavljen sistem bezbjednosnih standarda s ciljem zaštite pacijenata;
e) uspostavljen sistem upravljanja farmaceutskim otpadom u skladu sa važećim standardima, kao i
posebnim propisima koji regulišu ovu oblast;
f) zadovoljene geografske i demografske kriterije.

Član 25.
• Tč. 6 - imati stalno na raspolaganju utvrđene količine esencijalnih lijekova potrebne za redovnu
jednomjesečnu zalihu
• Tč. 15 - provoditi stručnu i javnu afirmaciju racionalne politike propisivanja i izdavanja lijekova, te
obavljati promociju zdravlja,

Član 30.
1. Apotekarski radnici su zdravstveni radnici koji imaju obrazovanje farmaceutskog usmjerenja i
neposredno pružaju apotekarske usluge.
2. Apotekarski radnici u smislu ovog zakona su:
a) magistar farmacije sa licencom,
b) magistar farmacije specijalista sa licencom,
c) farmaceutski tehničar sa licencom.

Član 38.
1. Nije dopušteno da farmaceutski tehničar izdaje lijekove na recept, lijekove koji sadrže opojne droge,
izrađuje magistralne lijekove koji sadrže supstance jakog ili vrlo jakog djelovanja.
2. Nije dopušteno da farmaceutski tehničar izdaje gotove lijekove u depou apoteke

Član 49.
• Apoteka i njena organizaciona jedinica moraju imati slijedeću stručnu literaturu:
 farmakopeju (jednu od trenutno važećih),
 formule magistrales,
 važeći registar gotovih lijekova za teritoriju Bosne i Hercegovine izdat od nadležnog organa,
 priručnik dobre apotekarske prakse,
 farmakoterapijski priručnik,
 synonima pharmaceutica.

PRAVILNIK O BLIŽIM UVJETIMA U POGLEDU PROSTORA, OPREME I KADRA,

KRITERIJIMA ZA OSNIVANJE I OBAVLJANJE APOTEKARSKE DJELATNOSTI U SVIM
ORGANIZACIONIM OBLICIMA, KAO I NAČINU I POSTUPKU NJIHOVE VERIFIKACIJE,
44/12

Član 4.
Međusobna udaljenost između dvije apoteke iz člana 3. ovog Pravilnika ne može biti manja od 400
metara najbliže cestovne povezanosti.

3
 ZAKON O LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM SREDSTVIMA

Član 1.
(Predmet Zakona)

(3) Ovim Zakonom osniva se Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine kao ovlašteno
tijelo za oblast lijekova i medicinskih sredstava koji se koriste u medicini u Bosni i Hercegovini (u daljnjem
tekstu: BiH).

Član 2.
(Definicije)

• Pojmovi upotrijebljeni u ovom Zakonu imaju sljedeće značenje:

1. Lijek je svaka supstanca ili kombinacija supstanci, namijenjena za liječenje ili sprečavanje bolesti
kod ljudi. U lijek se ubraja svaka supstanca ili kombinacija supstanci koje se mogu primijeniti na
ljudima radi postavljanja dijagnoze, obnavljanja ili modificiranja fizioloških funkcija, te radi
postizanja drugih medicinski opravdanih ciljeva.
2. Supstanca je materija koja može biti:
a) ljudskog porijekla, npr. ljudska krv, krvni proizvodi i dr.;
b) životinjskog porijekla, npr. mikroorganizmi, cijele životinje, dijelovi organa, životinjski
sekreti, toksini, izlučevine, krvni proizvodi i dr.;
c) biljnog porijekla, npr. mikroorganizmi, biljke, dijelovi biljke, biljni sekreti, izlučevine, i dr.;
d) hemijskog porijekla, npr. elementi hemijske materije u prirodnom obliku i hemijski
proizvodi dobiveni hemijskom promjenom ili sintezom i drugi.
3. Magistralni lijek je lijek pripremljen u apoteci u skladu s propisanim receptom za pojedinačnog
pacijenta.
4. Galenski lijek je lijek pripremljen u galenskoj laboratoriji apoteke prema farmakopejskim i drugim
propisima, a namijenjen je za izdavanje u toj apoteci.
5. Homeopatski lijek je lijek izrađen od proizvoda, supstanci ili jedinjenja, koji predstavljaju
homeopatske sirovine saglasno postupku za izradu homeopatskih lijekova s utvrđenim stepenom
razblaživanja po metodama evropske farmakopeje, farmakopeje BiH ili farmakopeje koja je
zvanično prihvaćena u nekoj od članica EU.
6. Herbalni lijek je svaki lijek koji isključivo sadrži kao aktivne sastojke jednu ili više herbalnih
supstanci ili jedan ili više herbalnih preparata, ili jednu ili više herbalnih supstanci u kombinaciji s
jednim ili više herbalnih preparata.
7. Herbalne supstance su cijele, fragmentirane ili rezane biljke, dijelovi biljaka, algi, gljiva ili lišajeva u
neprerađenom, suhom ili svježem obliku. Određeni eksudati koji nisu bili predmet obrade također
se smatraju herbalnim supstancama. Herbalne supstance precizno su definirane korištenim
dijelom biljke i botaničkim imenom u skladu s binomnim sistemom (rod, vrsta, raznolikost i autor).
8. Herbalni preparati su preparati dobiveni preradom herbalnih supstanci odgovarajućim naučno
dokazanim metodama.
9. Tradicionalni lijekovi su lijekovi namijenjeni samoliječenju na način koji je naveden u uputstvu za
upotrebu, koji se koriste samo za unutrašnju ili vanjsku upotrebu, a za koje postoje podaci da se
upotrebljavaju kao lijek najmanje 30 godina ili najmanje 15 godina u BiH ili u zemljama članicama
EU i čiji se farmakološki učinci, neškodljivost i efikasnost pretpostavljaju na osnovu dugogodišnjeg
iskustva.
10. Farmakopeja je zbirka propisa za izradu lijekova, provjeru i potvrđivanje identiteta, provjeru i
utvrđivanje čistoće i drugih parametara kvaliteta lijeka, kao i supstanci od kojih su lijekovi izrađeni

4
11. Biološka raspoloživost lijeka je obim i brzina kojom je aktivna supstanca ili njen aktivni dio
apsorbirana iz farmaceutske forme i postala raspoloživa na mjestu djelovanja. Ako su lijekovi
namijenjeni sistematskom djelovanju, onda se biološka raspoloživost definira kao obim i brzina
kojom se aktivna supstanca ili njen aktivni dio oslobodi iz farmaceutske forme u sistem krvotoka.
12. Bioekvivalencija je stepen sličnosti lijekova
13. Generički lijek je lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivne supstance u istom
farmaceutskom obliku (ili različiti peroralni oblici s trenutnim oslobađanjem aktivne supstance) s
referentnim lijekom i čija je bioekvivalencija s referentnim lijekom dokazana odgovarajućim
ispitivanjima biološke raspoloživosti odnosno bioekvivalencije, osim kada to na osnovu naučno
prihvaćenih smjernica nije potrebno. Različite soli, esteri, izomeri, smjese izomera, eteri, kompleksi
ili derivati aktivne supstance smatrat će se za istu aktivnu supstancu dok se ne dokaže da se
značajno razlikuju s obzirom na sigurnost i efikasnost lijekova.
14. Farmaceutski oblik je oblik lijeka pogodan za primjenu (tablete, kapsule, masti, rastvori za injekcije
itd.).
15. Dobra proizvodna praksa (GMP) je sistem pravila za osiguranje kvaliteta koji se odnose na
organiziranje, nadzor i kontrolu kvaliteta svih aspekata proizvodnje lijekova.
16. Dobra kontrolna laboratorijska praksa (GcLP) je dio dobre proizvodne prakse kojim se obavlja
kontrola kvaliteta lijekova.
17. Dobra laboratorijska praksa (GLP) je sistem smjernica za osiguranje kvaliteta, koji osigurava
organizacione procese i uslove kojima se pretkliničke laboratorijske studije planiraju, izvode,
nadziru, zapisuju (protokol) i o njima izvještava.
18. Dobra transportna praksa (GTP) je sistem smjernica kojima se osigurava kvalitet koji se odnosi na
organizaciju, izvođenje i nadzor transporta lijekova i medicinskih sredstava od proizvođača do
krajnjeg korisnika.
19. Dobra apotekarska praksa (GPP) je sistem smjernica za osiguravanje kvaliteta usluga koje se
pružaju u apoteci.
20. Dobra skladišna praksa (GSP) je sistem smjernica za osiguravanje kvaliteta koji se odnosi na
organizaciju, izvođenje i nadzor skladištenja lijekova i medicinskih sredstava po utvrđenom redu.
21. Dobra klinička praksa (GCP) je međunarodno priznati etički i naučni sistem smjernica za
osiguravanje kvaliteta planiranja i izvođenja, zapisivanja, nadziranja i izvještavanja o kliničkom
ispitivanju na ljudima, koji osigurava vjerodostojnost podataka dobivenih u ispitivanju te zaštitu
prava, sigurnosti i blagostanja ispitanika.

5
 PREDFORMULACIJSKA ISPITIVANJA
Na početku razvoja ljekovitog oblika se nalazi hemijska odnosno biotehnološka sinteza aktivne supstance
otkrivanje njene strukture ili izoliranje supstanci iz biljnog ili životinjskog materijala.

Ljekovita forma je rijetko napravljena od čiste aktivne supstance, nego najčešće uz dodatak određenih
drugih supstanci – PS.

Predformulacijska ispitivanja obuhvataju ispitivanja fizikalnih i hemijskih osobina aktivne supstance, kako
same tako i u kombinaciji sa određenim pomoćnim supstancama ona čine uslov za ciljani razvoj stabilne i
bioraspoložive ljekovite forme. Prevođenje AS u ljekovitu formu omogućava proizvodnju aplikativnog,
stabilnog i optimalno raspoloživog lijeka.

U predkliničkim ispitivanjima slijedi orijentirajuće farmakološko ispitivanje:

• in vitro, na ćelijskim kulturama, na manjim životinjama se određuje gruba analiza dejstva

• ono daje prva saznanja o fizikalnim i fizikalno-hemijskim osobinama AS

Za specijalistička farmako-dimanička, farmako-kinetička i biofarmaceutska ispitivanja kao i za prva

ispitivanja toksičnosti se koriste životinje.

Dubinski se ispituju ostale hemijske i fizikalno-hemijske osobine kao što su topivost, higroskopske osobine,
kristalne modifikacije, reakcije sa PS itd.

Ispitivanja se rade u predformulacijskoj fazi

U predkliničkim ispitivanjima se utvrdjuju i metode koje ce se koristiti za detekciju metabolita u plazmi,

urinu.

Ako su dotadašnja ispitivanja prošla uredno onda se ulazi u klinička ispitivanja:

• faza I
• faza II
• faza III
• faza IV

Klinička ispitivanja
faza I - gdje se na nekoličini dobrovoljaca nova AS po prvi put testira. Ovdje se dobiju informacije o
podnošljivosti na ljudima, o farmako-kinetici, metaboliziranju kao i stepen preklapanja rezultata dobivenih u
predkliničkim ispitivanjima. Uporedo sa tim počinju duga i detaljna ispitivanja na životinjama o hroničnoj
toksičnosti, kancerogenosti i mutagenosti

faza II - donosi ograničenu kliničku upotrebu na 100-300 pacijenata u odabranim klinikama. Ovdje je
najvažnije ispitivanje o djelotvornosti i odnosu prema standardnoj terapiji. Postavlja se i šema o doziranju.

faza III – Tu dolazi do široke studije koja traje do 3 godine, u klinikama i kod liječnika. Lijek se daje
hiljadama pacijenata. Pored djelotvornosti treba se utvrditi i spektar nus pojava, interakcija, kao i nepoželjnog
djejstva kod pratećih oboljenja kao npr. insuficijencije bubrega

Potrebna količina AS za fazu I i II je jako mala, ako sve prodje dobro onda se prelazi na veću količinu, što se
u industriji naziva Scaling up. Na kraju razvoja lijeka slijedi i posljednji korak, a to je odobrenje i registracija od
strane odgovarajućih državnih službi.

6
 Statistički od 10000 sintetiziranih supstanci

• 20 dodje do predkliničke faze

• 10 u fazu I
• 5 u fazu II
• samo 2 u fazu III

10-12 godina od početka sinteze se pojavljuje nova AS koja može biti preradjena u ljekoviti oblik i ide na
tržišt. Kada je na tržištu onda nastupa kliničko ispitivanje faza IV. Faza IV podliježe stalnom promatranju od
strane liječnika i apotekara da li dolazi do nus pojava ili neželjenih interakcija kada se AS koristi duži vremenski
period. Kada se nova supstanca nadje na tržištu, ona podliježe zaštiti patenta, koja traje 10-12 godina.

Nakon isteka patenta, lijekovi koji se pojave sa istom AS ali od drugog proizvodjača se nazivaju generici .

Važna knjiga u farmaceutskoj industriji je farmakopeja i čini skup znanstveno priznatih farmaceutskih
pravila

• kvalitetu,
• ispitivanjima,
• skladištenju,
• izdavanju,
• obilježavanju ljekovitih preparata
• sadrži opšte i normirane propise,
 metode ispitivanja
 monografije AS, PS,
 ljekovitih formi i preparata
 pravila o spremnicima

Medicinski produkti
Služe kao i ljekovita sredstva za otkrivanje, sprječavanje, tretiranje ili ublažavanje bolesti. Razlikuju se jer
djeluju većinom na fizikalnom putu za razliku od ljekovitih sredstava koja svoj cilj dosežu farmakološkim
putem.

Medicinski produkti moraju posjedovati dokaz o:

• kvalitetu,
• sigurnosti i neškodljivosti,
• Ispunjavanje cilja koji je zadat od strane proizvođača.

Medicinski produkti imaju različite grupe u ovisnosti o riziko-potencijalu (u EU) i to: I, IIa, IIb i III. U klasu I
spadaju neinvazivni produkti sa kratkim vremenom korištenja, dok u klasu III spadaju implantati za srce, KS i
NS. U medicinske produkte spadaju zavoj, dezinfekciona sredstva, gel za UZ pregled, tekućina za leće itd.

7
 OSIGURANJE KVALITETA I GMP (good manufacturing praxis)
Osiguranje kvaliteta je široki koncept koji pokriva sve tačke koje mogu utjecati na kvalitet jednog
produkta. Osigurava sveobuhvatnost mjera koje moraju biti ispunjene da bi bilo osigurano da jedan produkt za
određenu namjenu ispunjava propisani kvalitet. Prema pogonskim propisima za farmaceutske poduzetnike
moraju pogon i oprema koristiti funkcionalan sistem osiguranja kvalitet. Osiguranje kvaliteta se sprovodi na
više nivoa i prvi je strateško planiranje i dodjela finansijskih sredstava. Slijedi osiguranje kvaliteta na
operativnom nivou koje omogućava da produkt odgovara onom modelu koji je dobio odobrenje države i da
leži u granicama tolerancije.

Priručnik ili bilježnica za osiguranje kvaliteta sadrži sve relevantne

• programe,
• planove,
• uputstva koja se redovno moraju aktualizirati.

Tako npr. svi koraci u proizvodnji, prema kojima se radi moraju biti zavedeni u detaljnoj formi, tzv SOP –
standard operating procedure.

Osiguranje kvaliteta u proizvodnji se dijeli na:

• Planiranje kvaliteta,
• Usmjeravanje kvaliteta,
• Ispitivanje kvaliteta.

Kvalitet se osigurava tekućim ispitivanjima na svim nivoima proizvodnje i putem uredne dokumentacije. U
dokumentaciji moraju biti zavedeni svi koraci proizvodnje da bi sve kontrole kvaliteta mogle objasniti
eventualne greške i reklamacije (npr kod vaganja moraju biti originalni ispisi vaga prisutni u dokumentaciji da
bi se isključile greške u računici)

Ispitivanje kvalitete u području proizvodnje se dijeli na:

• Kontrolu ulaza,
• Kontrolu procesa,
• Kontrolu izlaza.

U okviru kontrole ulaza se sve početne supstance ispituju na identitet, čistoću i druge osobine, dok kod
aktivnih supstanci postoji i utvrđivanje sadržaja, i dok traje ova kontrola, supstance se nalaze u karantenu.

Pod kontrolom procesa (In-process kontrola) se podrazumijevaju kontrolne mjere koje se sprovode tokom
proizvodnje pa do završnog proizvoda. Ovdje se mora osigurati da proizvod odgovara svojim specifikacijama.
Tu također spadaju, u okviru proizvodnje čvrstih ljekovitih formi, i ispitivanja narednog:

• Funkcija proizvodnih mašina,

• Stanje pomoćnih diječlova (filtera i sita npr),
• Osobine međuprodukata (vlaga, klizenje praška itd),
• Osobine spremnika (dihtovanje itd)

U kontrolu izlaza spadaju kontrole kvaliteta gotovog proizvoda.

Ostavljanjem i skladištenjem uzoraka tokom više godina mora biti omogućeno i naknadno ispitivanje
kvalitete. U industriji se ljekoviti preparati proizvode u šaržama - podrazumijeva ona količina preparata
proizvedena u jednoj seriji, pod identično istim uslovima. Osiguranje homogeniteta i konformiteta šarže znači
podudaranje među pojedinim šaržama te iziskuje stalno sistematsko preispitivanje postrojenja, aparata i
8
procesa te da li su pogodni za određeni cilj. Ovaj dio se naziva validiranje, i ono označava podnošenje dokaza i
njegovo dokumentiranje da određena metoda dovodi do željenog rezultata. Ovdje je jako važno testiranje
metode u njenim slabim tačkama.

Kod ispitivanja aparata i aparatura se govori o kvalificiranju. Svi aparati se moraju prije puštanja u rad
detaljno ispitati kao i metode, da li su oni u stanju da daju tražene rezultate povodom sigurnosti i doprinosa.

Kvalitet se mora planirati i „ugrađivati“ u produkt od samog početka, a osigurava se stalnim kontrolama u
svim nivoima proizvodnje, te putem besprijekorne dokumentacije, jer se kvalitet procesa ne može naknadno
ispitati. Onečišćenja različitog porijekla moraju biti od početka uklonjena, i to ne samo MO, nego posebice ona
koja se tiču unakrsne kontaminacije, cross-contamination (prašinom drugih aktivnih supstanci u istoj prostoriji
itd). U zadnje vrijeme se za pojam osiguranje kvaliteta i sistem osiguranja kvaliteta koriste menadžment
kvaliteta i sistem menadžmenta kvalitete.

GMP - DOBRA PRAKSA PROIZVODNJE (GMP)

Zbog ranijih slučajeva infekcije radi kontaminacije ljekovitog oblika, uvedena su stroga pravila za osiguranje
kvaliteta ljekovitih oblika. Ne samo po pitanju bakterija nego i po pitanju osiguranog dokaza djelovanja,
netoksičnosti i farmaceutskog kvaliteta aktivne supstance i njegovih pripravaka za vrijeme trajanja datuma
isteka. 1968 godine je WHO uvela pravila za kontrolu, koja su 1992 godine revidirana

GMP čini, zajedno sa GLP (good laboratory praxis) i GCP (good clinical praxis) integralni dio kompleksnog
sistema za osiguranje kvaliteta te traži odgovarajuće nadgledanje i osiguranje kvaliteta u svakoj fazi procesa
proizvodnje u skladu sa najnovijim saznanjima i tehnikama .

Osnovna pravila su:

• Velika briga oko produkcijskih koraka, kroz kvalitetan, odgovoran i obrazovan kadar,
• Prisustvo određenih prostornih uslova, odvojenih prostorija za proizvodnju, obradu, pakovanje,
etiketiranje i ispitivanje ljekovitih oblika,
• Isključivanje mogućnosti zamjene produkata kroz odvojene prostorije za razvoj, pakovanje itd različitih
produkata, te obilježavanje svih mašina i posuda za rad,
• Isključenje mogućnosti kontaminacije, uslovljeno kroz redovno čišćenje i kontrole od strane organa
zdravstva
• Mjere za mikrobiološku higijenu proizvodnje, pogotovo tamo gdje se sterilizacija ne moze sprovesti,
kao i izbjegavanje unakrsne kontaminacije (cross contamination) odvojenim prostorijama sa visokim
strujanjima zraka za obradu visoko-potentnih supstanci ,
• Zajamčen visoki kvalitet svih supstanci u upotrebi,
• Nadzor i transparentnost cjelokupnog procesa u pojedinim koracima sa preciznim opisom pojedinih
koraka u smislu kvalificiranja, rada po SOP-u (standard operation procedures) te dokumentiranja svih
proizvodnih i kontrolnih postupaka,
• Sistem kontrole kvaliteta putem prerade dokumentacije kroz žalbe i nus pojave,
• Procesna kontrola (in process control) dakle kvalitet mora biti proizveden ali i moguć da se
reproducira, kontrola treba potvrditi produkciju lijeka prema GMP pravilima, kontrola ulaznih i izlaznih
produkata kao i kontrolu pakovnog materijala, obuhvata kontrolu svih važnih parametara tokom
procesa proizvodnje – svaki pojedini korak koji se može odraziti na kvalitet, kao i kontrola stabilnosti
lijeka te protokola sarži,
• Smjernice za proizvodnju sterilnih farmaceutskih produkata – npr da li je sterilna filtracija process
sterilizacije,
• Validiranje u smislu sistematskog preispitivanja pojedinih koraka i opreme u razvoju, produkciji i
krajnjoj kontroli produkata,
• Potreba za samoinspekcijom na svim aspektima kao i kontrola liferanata.
9
 VODA U FARMACIJI
Po količini u kojoj se upotrebljava to je najvažnija PS u farmaciji. Koristi se u velikoj mjeri i za čišćenje. S
obzirom na namjenu, i kriteriji za njen kvalitet su drugačije navedeni u monografijama farmakopeje.

Po prirodi može sadržavati niz nečistoća:

1. topive nečistoće: mineralne soli, organska jedinjenja i gasove

2. čestične nečistoće: čestice anorganskog porijekla i one organskog porijekla
3. mikroorganizme

Za farmaceutsku upotrebu mora ispunjavati naročito visoke kriterije povodom fizikalno-hemijskih,

bioloških te fizioloških osobina, a dobiva se iz vode za pijenje. Pijaća voda te njen kvalitet podliježu posebnim
odredbama. Kada se koristi za farmaceutske svrhe naročito su važni mikrobiološki parametri. Pijaća voda mora
biti oslodođena patogenih uzročnika a naročito E.coli.Uticaj MO na vodu se može različitim hemijskim
metodama zamaskirati, npr sa hlorom ili ozonom. Mjere za dezinfekciju vode ka smanjenju broja MO ali ne
djeluju na čitav niz produkata koji mogu utjecati na ljekoviti preparat, npr toksine, pirogene ili enzime.
Najvažnija specifikacija za vodu je promatranje broja mikroorganizama (n/ml).

Pijaća voda pokazuje prisustvo Ca i Mg jona koji uslovljavaju njenu određenu tvrdoću.

• 1°dH – njemački stepen tvrdoće je 10mg CaO/l ili 7,19mg MgO/l

Treba razlikovati privremenu tvrdoću, uzrokovanu prije svega hidrogenkarbonatima kalcijuma i

magnezijuma, te permanentnu tvrdoću za koju su prije svega odgovorni hloridi, nitrati i sulfati. Određivanje
stepena tvrdoće vode se vrši uz pomoć rastvora sapuna (kada svi joni Mg i Ca se istalože, dolazi do izgradnje
pjene koja pokazuje kraj reakcije). Noviji način određivanja tvrdoće je uz pomoć etilendiamintriacetata (EDTA)
uz upotrebu određenih indikatora. Iako se još uvijek koristi jedinica stepena tvrdoće, novi način iskazivanja

• količina milimola određene supstance po litru (mmol/l)

• Za preračunavanje u mmol/l jednostavno se stepen tvrdoće podijeli sa 5,6 i dobije se količina
supstance u mmol/l

Tokom zagrijavanja vode odvajaju se netopive soli na zidovima posude i grade kamenac koji se sastoji od
karbonata koji nastaju usljed oslobadjanja CO2 iz bolje topivih hidrogenkarbonata. Tokom isparavnja, preostala
voda se bogati solima tako da se na zidovima posude talože i hloridi, silikati i sulfati.

Voda se smekšava tako što se iz nje uklanjaju joni koji je čine tvrdom, a ona za farmaceutsku upotrebu ne
smije sadržavati ni soli.

Dobijanje vode za farmaceutsku upotrebu se vrši većinom na dva načina:

1. Destilacijom,
2. Dejoniziranjem (demineraliziranjem, uklanjanjem soli).

Farmakopeja razlikuje 3 kvaliteta vode:

1. Prečišćena voda, Aqua purificata, se dobija destilacijom ili drugom pogodnom metodom (npr
izmjenjivačem jona). Mikrobiološka čistoća do sada nije propisana u farmakopeji.
2. Voda za injekcionu upotrebu, Aqua ad injectabilia, se dobija od pijaće ili prečišćene vode i to putem
destilacije, mora biti bez pirogenih spojeva.
3. Voda za razrjedjivanje koncentrisanih otopina za hemodijalizu, ovdje bi se trebala koristiti svježe
destilisana voda, ako nije dostupna može u slučaju izuzetka i prečišćena voda ukoliko odgovara
mikrobiološka čistoća te ne sadrži pirogene. U vanrednim situacijama kada gore navedeni kvaliteti
vode nisu dostupni, može se koristiti i pijaća voda ukoliko u njoj nema prisustva ozona ili hlora.
10
 Dejonizacija, demineralizacija izmjenjivačima jona
Za upotrebu izmjenjivača jona se koristi činjenica da netopive poli-kiseline i poli-baze koji su izmjenjivači
jona, određene suprotne jone vežu na sebe i tako ih imobiliziraju. Upotrebljavaju se umjetne zrnaste tvorevine,
koje imaju malu sposobnost bubrenja i nose na sebi kisele odnosno bazne grupe. Zrnca se stavljaju u staklene
cijevi koje se nazivaju kolone, a punjenje zrncima smola. Poli-kiseline imaju osobine izmjenjivača katjona, dok
poli-baze izmjenjuju anjone. Izmjena jona može nastupiti samo onda kada su izmjenjivači napunjeni, tj
regenerisani. Izgradnja soli sa smolom se odvija po principu mase, tako da vezivanje suprotnog jona slijedi po
njihovoj vrsti i količini. Katjonski izmjenjivač (KI) se regeneriše jakom kiselinom, 3-5% HCl, odnosno prevodi u
svoju kiselu formu, a anjonski izmjenjivač (AI) jakom bazom, 4% NaOH, i na kraju ispere.

KI: R-SO3H + NaCl ----- R-SO3Na + HCl

AI: R-OH + NaCl -------R-Cl +NaOH

Makromolekularni materijal smola i organske nečistoće koje se na njega nakače u procesu dejonizacije
mogu voditi brzoj pojavi MO u aparaturi kao i pojavu MO u dejoniziranoj vodi. Ovo se smanjuje čestim
ispiranjem ali i dezinfekcijom, npr sa hipohloritom ili hidrogenom, koja može dovesti do daljnjih nedostataka. U
ovakvoj vodi se može na kraju upotrebom UV-oksidacije kao i specijalnih filtera smanjiti broj MO i pirogenih
materija. Prednost ove metode je njena ekonomičnost jer dolazi do uštede i do 80%, jer se kolone mogu
regenerisati i nanovo upotrebljavati. Kolone imaju različite kapacitete 50 l/h do 400 l/h.

Kapacitet izmjenjivača jona se označava količinom jona koji mogu biti vezani na 1g smole – “tvrdi litar“ pri
čemu se tvrdoća korištene vode uzima kao osnova (V x dH = Tvrdi litar). Ukoliko su izmjenjivači u stalnoj
upotrebi dolazi do zasićenja i pada im kapacitet - „izbijanje soli“ – pojam kada dolazi do izlaska iona u vodi, što
se utvrđuje hemijskim ispitivanjem ili još bolje ispitivanjem provodnosti vode. Hemijski čista voda nema skoro
nikakvu provodnost, te pruža veliki otpor, male količine soli povećavaju ovu provodnost. Metoda odvojenim
kolonama daje provodljivost manju od 10μS/cm, što odgovara i vodi dobijenoj destilacijom, dok metoda
miješanim kolonama daje vodu čija provodljivost iznosi 0,05 – 1μS/cm.

Konvencionalna dejonizacija odvojenim kolonama

Voda prvo prolazi kroz KI-kolonu, pri čemu dolazi do ispuštanja H-jona smole za katjone u vodi koju
dejoniziramo, a katjoni iz vode se vežu na smolu, otpušteni H-joni se vežu za anjone u vodi i nastaju kiseline.
Pošto se ta kisela voda sa blagom kiselom pH vrijednošću onda sprovodi kroz AI-kolonu, dolazi do oduzimanja
tih anjona i oslobadjanja –OH grupa, koje se vežu na slobodne –H jone i izlazi čista voda iz kolona.

Teorijski bi bio moguć i obrnut redoslijed, dakle prvo prolazak AI pa onda KI kolone ali bi u tom slučaju
postojala mogućnost izdvajanja teško topivih hidroksida. Voda koja se dobije metodom odvojenih kolona je
lagano bazna i ima male primjese soli.Ako je potrebno ovakva voda se može propustiti kroz naredne KI pa AI
kolone, gdje svakim prolazom je ona sve čišća i bliža pH7.

Dejonizacija pomiješanom kolonom

U ovoj koloni leže KI i AI smola zajedno pomiješane, te se izmjena katjona i anjona izvodi paralelno jedna s
drugom. Ne dolazi do velikih pH skokova, voda koja se dobije ovom metodom posjeduje iznimno malu
koncentraciju jona u sebi.

Negativna strana ove metode je regeneracija kolone jer KI i AI smola leže pomiješane,a moraju se prvo
razdvojiti da bi se mogle regenerisati i to se vrši na osnovu njihove različite specifične gustoće. AI je u odnosu
na KI smolu lakša, tako da u strujanju vode dolazi do njihovog razdvajanja u dva dobro vidljiva sloja, KI na dnu a
AI pri vrhu. Nakon odvajanje se mogu svaka smola za sebe optimalno regenerisati i ponovno upotrijebiti.

11
Elektro dejonizacija – (ELIX-electrical ion exchange)
To je nova metoda dejonizacije. Aanjoni i katjoni, koji se nalaze na smoli, uklanjaju se kroz jon-selektivnu
membranu putem uključenja električnog polja.

ČIŠĆENJE VODE MEMBRANAMA

Obrnuta (reverzna) osmoza

Prilikom osmoze otapalo koje se nalazi s vanjske strane membrane ide u otopinu s unutrašnje strane
membrane.

Kod reverzne osmoze je situacija drukčija – usljed pritiska na otopinu, čisto otapalo prolazi kroz
membranu dok otopljene supstance ostaju sa iste strane membrane koja pokazuje odredjenu selektivnost
prema molekulama u rastvoru. Membrane su obično od celuloza acetata ili poliamida.

Postoje dvije izvedbe:

1. sa šupljim nitima kroz koje prolazi voda prilikom čišćenja,

2. spiralna, gdje je filter spiralno umotan oko jezgre.

Na ovaj način se odstranjuju soli, MO onečiščenja, itd. Odstranjenje soli ide i do 98% a ukoliko se postupak
ponavlja onda ide i do 99,9%. Uklanjanje MO iznosi više od 99% Metoda je u širokoj upotrebi kada se radi o
prevođenju slane u slatku vodu. Koncentrovana voda koja ne prođe kroz membranu se odstranjuje i baca. Ne
smije preći određenu koncentraciju jer u tom slučaju može doći do začepljenja filtera tako da je mana ove
metode velika količina vode koja se upotrijebi, a puno manje se prečisti. Prednost je to što ne koristi nikakvu
hemiju kao npr prethodna metoda.

Trans-membranska destilacija
Ovdje se voda prvo upari, pa se pod pritiskom tjera kroz hidrofobnu membranu sa porama 0,3 – 1μm. Ovaj
proces povezuje prednosti destilacije i membranske filtracije.

Ultrafiltracija
Koristi asimetrične ultrafiltere, ili molekularne filtere za eliminaciju pirogena iz vode. Ima dosta sličnosti sa
reverznom osmozom ali se filter ne može sterilizirati nego samo dezinficirati.

12
 Destilacija vode
Vrši se u destilatorima od različitih materijala, stakla, kvarca,
metala. Od metala je jako dobar inoks i bakar mada u tom slučaju
voda ne smije dolaziti u direktan kontakt sa bakrom jer joni teških
metala, naročito bakra ukoliko dospiju u vodu mogu dovesti do
raspada AS. Dijelovi aparature moraju biti izbrušeni i na taj način
zatvoreni, jer upotreba gume ili pluta nije pogodna, zato što mogu
lako da otpuste komadiće ili sadrže MO. Najbolje je da se grejno tijelo
nalazi unutar same aparature da bi se što više smanjio gubitak
toplote. Za naročito čistu vodu se preporučuje destiliranje u
aparaturama od kvarca odnosno od stakla hidrolitičke klase I.
Aparatura mora s vremena na vrijeme da se očisti od
kalcijumkarbonata i bakterijskih onečišćenja te se čisti sa 5-7% HCl.

Ph.Eur. preporučuje da bi se dobio kvalitetan destilat da se prvih par mililitara destilirane vode nakon
uključenja aparature baci. Naročita pažnja se mora pokloniti hvatanju destilata i to tako što se hvata u posudu
koja je pokrivena da bi se zašitila od prašine i MO, ali i od otapanja CO2 jer se pri hlađenju ove vode velike
količine istog tope u njoj .

Postupak destilacije
1. Zagrijavanjem vode nastaje vodena para radi procesa vrenja vode, odnosno aerosol u kojem su
sadržani svi sastojci vode, što se odnosi na neisparavajuće sastojke (soli, proteini itd), a tu se mogu
naći i sitne čestice poput živih ili mrtvih MO.
2. Aerosol dalje slijedi strujanje pare i dolazi u odjeljak za paru koji je čvrstim dnom odijeljen od
ključajuće vode, a u tom dnu se nalazi cjevčica putem koje para ulazi u taj dio. Mogu se nalaziti razna
pomoćna sredstva koja zadržavaju aerosol na sebi a para prolazi dalje (staklene kuglice itd).
3. Para koja ulazi u taj odjeljak u njemu i kondenzira i to na hladionicima kroz koje prolazi hladna pitka
voda, i kondenzat biva izlučen van.

Putem dvostruke ili trostruke destilacije može se postići naročito visoki stepen čistoće.

Radi utroška velike količine struje samo za laboratorijske svrhe.

Svi daljnji razvoji modernih aparatura ciljano idu ka što

ekonomičnijoj varijanti, odnosno da se što više smanji utrošak
električne energije koja se koristi i da se smanji enormna količina
vode za hlađenje (odnos destilata i vode za hlađenje iznosi 1:10 do
1:20). Većinom se ove mjere svode na to da se svježa voda prvo
koristi u hladioniku, gdje usljed kondenzacije vodene pare s druge
strane, ova voda preuzima dio toplotne energije i onda tako
zagrijana djelomično ide u destilator gdje je manji utrošak
električne energije da bi se zagrijala, a dio ipak ide u odvod.

Pošto klasična destilacija koristi mnogo energije i to

0,626kW/kg, u industriji se koriste ekonomičnije aparature kao što su
termokompresija i ciklo-destilacija.

13
 Kod termokompresionih uređaja se pijaća voda prvo zagrije te se tek onda vodi u dio za uparavanje na
otprilike 105˚C. Para koja se dobije ide putem specijalnih rešetki koje služe za hvatanje kapljica do kućišta
uređaja gdje biva usisana u kompresor i sabijena. Ona dostiže temperaturu od 115-120˚C i služi kao grijač
novim količinama pitke vode. Pri dovodu pijaće vode para kondenzira u destiliranu vodu, te energija tu
oslobođena je dovoljna za uparavanje novih količina pitke vode. Dodatno grijanje je potrebno samo da se
izjednači gubitak pitke vode koji iznosi oko 15% u kojoj ostaju koncetrirane soli. Energijski utrošak ove metode
iznosi 0,03kW/kg destilata.

Kod ciklo-destilacije se ide u prvoj liniji ka poboljšanju kvalitete destilirane vode. Osnovni princip ovog
uređaja je da radi u dva odvojena kružna toka. Ciklon služi da u njemu para koja dođe biva oslobođena od
kapljica vode i MO koji su joj se pridružili. Ovdje je utrošak energije također 0,03kW/kg destilata.

Thermo-Jet postupak koristi mlaznica da bi se vodena para sabila.

Odstranjenje organskih nečistoća

Za upotrebu vode za analizu tragova, kod analitike enzima ili u biotehnologiji većinom se ona čisti RO ili
dejonizacijom, pri čemu ostaju nečistoće organskog porijekla. One se mogu ukloniti upotrebom fotooksidacije.

Hg-niskotlačna lampa proizvodi UV zračenje izmedju 100 i 400nm. Visoko čisti kvarc propušta zrake od
185nm koje u toj vodi proizvode ozon od kisika. Iiz njega se sa molekulama vode na 254nm proizvode hidroksil-
radikali koji organsku materiju u potpunosti oksidiraju u CO2 i H2O. Ovom metodom se uspijeva udio organskih
onečišćenja (total organic carbon, TOC) svesti na ispod 3 ppb (parts per billion – milijarditi dio).

Dodatne mjere za smanjenje broja MO

Sve ove metode su najčešće samo dio sistema za snabdijevanje, kojem pripadaju i spremnici, koji bi trebali
biti od inoxa i podložni sterilizaciji, kao i snabdijevanje. Svi dijelovi daju svoj doprinos kvalitetu vode.

U osnovi se razlikuje:

1. vruće lagerovanje na temp do 65-80°C,

2. hladno lagerovanje na sobnoj temp.

Kod vrućeg skladištenja vode može se kvalitet vode održati kroz par dana, pri čemu bivaju ubijene sve
vegetativne klice i virusi, a mezofilne spore su spriječene da isklijaju, ali ne bivaju odstranjene.

Kod hladnog skladištenja je destilirana voda dobra za upotrebu u dužini jednog radnog dana, sve zalihe se
bacaju.

Flteri za odstranjenje MO ispunjavaju svoju zadaću samo onda kada se redovno steriliziraju. Kod
spravljanja destilirane vode oni se moraju svakodnevno sterilizirati dok se kod prečišćene vode mogu
dezinficirati. Ukoliko se ovo ne sprovodi na njima rastu MO koji onda urastaju u filter i dolaze i do njegove
sterilne strane, a preko vikenda mogu produkti metabolizma MO dospijeti na drugu stranu i time u vodu.

U dosta slučajeva se stavljaju u funkciju UV-reaktori za UV-tretiranje i poboljšanje kvaliteta vode. Pri tome,
ovisno o jačini zračenja i kontaktnom vremenu 90-95% MO bivaju uništeni ali se ne dobije sterilna voda. Ovi
reaktori se prije svega koriste za deaktiviranje ozona u vodi.

14
 MIKROBIOLOŠKA ČISTOĆA

STERILIZACIJA I STERILNOST
Ljekoviti oblici koji u organizam dospijevaju zaobilazeći želučano-crijevni trakt - STERILNI. Tu spadaju
injekcije i infuzioni rastvori, rastvori za ispiranje mokraćne bešike, kapi za oči, puderi, ali i za neka medicinska
sredstva je sterilnost obavezna, kao za šprice, kanile, zavoje itd.

MO različitih vrsta su uzročnici bolesti. Za razvoj MO su potrebni

odredjeni uslovi kao npr hranjive supstance, temperatura, pH itd.
Ukoliko ovi preduslovi nisu ispunjeni dolazi do njihove smrti. Neki
MO grade spore (aerobne bacillus vrste i anaerobne klostridije), a
spore su trajne forme koje pokazuju veliku otpornost prema vanjskim
uslovima i kod povoljnih vanjskih uslova se dalje razvijaju u

vegetativne bakterijske ćelije koje se dalje razmožavaju.

Rezistencija MO prema nepovoljnim uslovima je različita. Za

uništenje MO koriste se različite metode. Prednost imaju one gdje se
upotrebljava visoka temperatura, dok je velika učinkovitost metoda
sa suhom i vlažnom vrelinom. Razgraničenje metoda koje služe za
ubijanje, odstranjenje i održanje MO van dosega odnosno za zaštitu
od zaraze se vidi iz slijedećih definicija:

Steriliziranje - znači uništenje ili odstranjenje svih životno

sposobnih formi MO sa materijala, pripravaka i predmeta. Kao
sterilni se materijali, pripravci ili predmeti nazivaju samo onda kada
su slobodni od životno sposobnih formi MO, i koji se pokažu kao
sterilni pod uslovima pogodnim za uzgoj MO. Ova definicija se u većini farmakopeja i dalje konkretizira tako da
steriliziranje daje mogućnost nesterilnosti ≤ 10-6, što znači da u šarži od milion sterilnih jedinica smije se desiti
da je jedna nesterilna. Ovaj standard predstavlja nivo osiguranja sterilnosti (SAL – sterility assurance level).

Dezinficiranje - znači dovesti živi ili neživi materijal u stanje da više ne može inficirati. Dezinfekcija je u
odnosu na sterilizaciju jedna mjera u sprječavanju infekcije putem patogenih MO, ali ne obuhvata uništenje
spora. Kod izbora dezinfekcionog sredstva se mora uzeti u obzir:

• spektar djelovanja,
• potrebno vrijeme djelovanja,
• osobine materijala koji se dezinficira i naravno
• stepen štete za okoliš.

Za dezinfekciju ruku se najčešće koriste alifatski alkoholi (etanol, propanol), formaldehid i sredstva koja
sadrže kvarterne spojeva amoniuma.

Za dezinfekciju radnih površina su na raspolaganjufenolna jedinjenja i aldehidi u kombinaciji sa sredstvima

kvarternih spojeva amoniuma.

Antiseptično podrazumijeva rad sa sredstvom dezinficijensa koje uništava MO na sluznicama i ranama,

dok aseptično podrazumijeva niz koraka koji imaju za cilj da drže MO podalje od živih tkiva i tako spriječe
infekciju. Aseptični rad je za liječnika kao i za farmaceuta-apotekara obavezan (korištenje sterilnih
instrumenata, rukavica, itd).

15
 Dezinsekcija podrazumijeva uništenje insekata koji često prenose
infekcije.

Vrelina igra veliku ulogu kod sterilizacije. Pri visokim temperaturama

MO umiru usljed denaturacije proteina. Jako je bitno trajanje djejstva
vreline, starost i gustoća bakterijske kulture, prisustvo hemijskih
supstanci, pH medijuma itd. Vlažna vrelina ima prednost nad suhom
vrelinom, jer ako su vlažne supstance prije poprimaju temperaturu oko
sebe nego kad su suhe, tako da i denaturacija proteina nastupa prije.

Generalno treba razlikovati izmedju metoda koje osiguravaju sterilizaciju u krajnjem spremniku i onih koje
uništavaju MO u produktu ali ne i u spremniku.

Za sterilizaciju u farmaceutskom i medicinskom području slijedeće metode su uobičajene:

• Sterilizacija parom – upotreba zasićene pare pod pritiskom u autoklavima na 121°C u trajanju 15min
(standardna procedura) ili u drugim temp-trajanje kombinacijama,
• Sterilizacija suhom vrelinom – obrada sa suhim vrelim zrakom na 160, 170 ili 180C u trajanju od 120,
60 i 30min. Treba napomenuti da je žarenje jako sigurna metoda (na oko 500C za eze, špatule itd) ali
jako opterećuje materijal,
• Sterilizacija sa mikrobicidnim gasovima – tretiranje s etilenoksidom i formaldehidom u gasnom
sterilizatoru,
• Sterilizacija zračenjem – tretiranje sa alfa, beta, gama i RTG zrakama.

Metode koje se upotrebljavaju u slučaju kada materijal ne dopušta sterilizaciju u krajnjem spremniku radi
termolabilnosti su često dio aseptičnog režima i tu spadaju:

• MO filtracija – filtracija gdje MO bivaju zadržani na filteru pod održavanjem aseptičkog režima rada,
• Aseptična proizvodnja – kompleksne radnje koje sprječavaju unos MO tokom procesa proizvodnje,
• Pomoćne termo-metode

Pomoćne termo-metode – podrazumijevaju metode koje pri nižim temperaturama od onih za sterilizaciju
dovode do selektivnog uništavanja MO.

Pasteriziranje – omogućavanje održivosti živežnih namirnica.

Bivaju izložene temp od 80-85C u trajanju od 5 sec.

Tindalizacija – 4 dana zaredom materija zagrijava na 100˚C, u

međuvremenu čuva na sobnoj temperaturi, tako da spore i MO
potaknu na bubrenje itd i da bi bile ubijene pri narednom
zagrijavanju.

Hemotermijska obrada - podrazumijeva produkte koji sadrže konzervans . Bivaju uronjeni u kipuću vodu
na 30min te se na taj način dejstvo konzervansa pojačava.

Uklanjanje MO uranjanjem u mikrobicidne tečnosti – u formaldehid, glutaraldehid itd.

16
 VALIDIRANJE I KONTROLA STERILIZACIJE
Svaka metoda sterilizacije treba biti validirana. Pod time se podrazumijeva preispitivanje putem određenih
metoda:

• da li je vrsta sterilizacije uskladjena sa materijalom koji se sterilizira i

• da li ta metoda osigurava sterilnost.

Validiranje procesa sadrži kvalificiranje kao dokaz o tehničkoj funkcionalnosti sterilizatora, uključujući i
kalibriranje mjerača i regulatora. Revalidiranje se mora periodično ponavljati.

Za validiranje služe prije svega bioindikatori. Bioindikatori su najčešće spore MO koje su jako
rezistentne na sterilizaciju. Svaki bioindikator ima određene uslove za koje je namijenjen i oni se najčešće
navode za spore.

Bioindikator se sa podlogom na kojoj se nalazi (papir, staklo) unese u aparat, postavi na teško dostupno
mjesto i podvrgne sterilizaciji. Nakon završenog procesa se bioindikator nanese na hranjivu podlogu i podvrgne
inkubaciji da se vidi hoće li doći do razmnožavanja bakterija ili je sterilizacija bila uspješna.

• za sterilizaciju vodenom parom se kao bioindikator koriste spore Bacillus stearothermophilus,

• za sterilizizaciju vrelinom spore Bacillus subtilis var. niger.

Postoje i fizikalne mjerne metode. Bolje su od bioindikatora jer nije potrebnan dodatno tretman
inkubacije, kao npr termometar, da vidimo postignutu temperaturu ili npr dozimetar, za sterilizaciju zračenjem
da se prati doza zračenja tokom sterilizacije.

Postoje i vizuelni indikatori. Najčešće ljepljive trake koje mijenjaju boju nakon što budu izložene
određenoj visokoj temperaturi. Koji nisu na biološkom nivou. Služe većinom samo tome da se ne bi zamijenilo
sterilno sudje sa nesterilnim. Mogu samo da pokažu da li je tokom sterilizacije bila dostignuta određena
temperatura, ALI ne mogu reći da li je metoda bila uspješna.

METODE STERILIZACIJE:
• STERILIZACIJA VODENOM PAROM
• STERILIZACIJA VRELIM ZRAKOM
• STERILIZACIJA ZRAČENJEM
• STERILIZACIJA PLINOM
• STERILIZACIJA FILTRIRANJEM

STERILIZACIJA VODENOM PAROM

Vrši se u autoklavu i u Hydromatic uređaju

AUTOKLAV - podrazumijeva sterilizaciju zasićenom vodenom parom pod pritiskom u odsustvu zraka.
Zasićena vodena para se javlja onda kada voda i njena para stoje u dodiru jedna s drugom, i dokle god ima
vode koja može da ispari rastu i temperatura i pritisak. Pošto se ova sterilizacija mora izvoditi bez prisustva
zraka prilikom sprovodjenja se mora voditi računa o slijedećem:

1. Tokom zagrijavanja vodene pare, ventil autoklava ostaje otvoren tako da zrak može izlaziti
2. Kada se pojavi jak mlaz pare onda se ventil drži još 5 minuta da bi se sav zrak protjerao iz prostora za
sterilizaciju,
3. Nakon toga se zavrće ventil, i od tog trenutka temperatura se penje do 121˚C, pritisak do 2 bara.

17
 Većinom se koristi za sterilizaciju zavoja, papira, veša, praznih posuda,
vode i vodenih preparata sa termostablnim supstancama (sterilizacija
zatvorenih spremnika). Autoklavi dolaze u raznim izvedbama, ovisno o
njihovoj namjeni, za mala postrojenja ili velika. Najjednostavniji imaju
jednostruku stjenku, a ispod donje rešetke na koju se stavi materijal za
sterilizaciju, se nalazi voda od koje nastaje vodena para u toku procesa.
Grijanje je kod većine električno.

Para koja nastaje na dnu, prolazi kroz cijelu unutrašnjost

autoklava i izlazi kroz na vrhu postavljeni ventil. Nakon što
ventil bude zatvoren rastu temperatura i pritisak -
termometar i manometar. Veći autoklavi posjeduju i sušilicu
za period nakon sterilizacije i otvaranja.

Proces sterilizacije traje od trenutka uključenja pa do

isključenja autoklava i određen je narednim fazama:

1. Vrijeme zagrijavanja – vrijeme od početka

kontinuiranog grijanja pa do postizanja željene temperature na mjestu gdje je pričvršćen termometar,
2. Vrijeme izjednačavanja – vrijeme koje je potrebno da materijal za sterilizaciju postigne temperaturu
koja se nalazi u kotlu,
3. Vrijeme sterilizacije – vrijeme gdje temperatura potrebna za sterilizaciju djeluje na materijal. Ono se
sastoji od vremena za uništenje MO i dodatnog siguronosnog vremena, koje iznosi 50% od vremena
potrebnog za uništenje MO,
4. Vrijeme hladjenja – vrijeme od prestanka dovođenja toplote do vađenja iz autoklava.

Naročita važnost se poklanja vremenu izjednačavanja:

• koja ovisi o materijalu koji se strelizira,

• gustoći kako je napunjen autoklav.

Nakon završetka sterilizacije, prvo se pusti hlađenje pri zatvorenom ventilu dok temp ne spadne na 95C i
onda se ventil otvori i dalje hladi. Ove mjere predostrožnosti su bitne da ne bi došlo do naglog hladjenja npr
tečnih preparata u bočicama koje bi popucale usljed velike razlike u temperaturi unutar i van posude.

Sterilizacija u Kontinu-sterilizatorima (Hydromatic) je kontinuirana sterilizacija zasićenom

vodenom parom i sve više se koristi u farmaceutskoj industriji. Radi se o visokim tornjevima (i do 20m) koji su
medjusobno povezani. U srednjim se vrši sterilizacija zasićenom vodenom parom pod pritiskom, koji nastaje
usljed hidrostatičkog principa tornjeva vode koji se nalaze izmedju pojedinih tornjeva. U prvim tornjevima
slijedi zagrijavanje a u krajnjim hladjenje. Uvođenje, transport i izvodjenje materijala se vrši bezgraničnim
lancima. Temperatura se može podesiti 105-130˚C, a pritisak se mijenja podešavajući visinu vodenih stubova, a
vrijeme trajanja sterilizacije se podešava brzinom kojom se lanci kreću. Njihov opseg u sat vremena ide 1000-
12000 1l flaša.

STERILIZACIJA VRELIM ZRAKOM

Konvencionalni sterilizatori su aparature koje podsjećaju na ormar. U

unutrašnjosti se radi kontrole temperature nalazi termometar. Zagrijavanje je
električno. Većina ih posjeduje i ventilatore koji prenose taj vreli zrak, jer u
suprotnom može doći do gradjenja temperaturnih zona sa po 30˚C razlike.

18
 Proces sterilizacije je isti kao i kod autoklava. Naročita se pažnja poklanja vremenu izjednačavanja
temperature, a sve u ovisnosti o popunjenosti prostora i o vrsti materijala koji se steriliše. Neki materijali prave
probleme, npr prašci se jako sporo zagrijavaju, kao i ulja i masti pa je njih potrebno zagrijati prije same
streilizacije. Sterilizacija instrumenata treba da bude uradjena tako što se oni nalaze u metalnim posudama
koje sprječavaju rekontaminaciju. Ova metoda se najviše koristi za prazne spremnike, aparate i instrumente,
termostabilne pudere, ulja i masti dok guma, plastika i vata ne smiju da se sterilišu na ovaj način radi topljenja.

U farma-industriji su se praktičnim pokazali tuneli za sterilizaciju za sterilizaciju i uklanjanje pirogena.

To je u osnovi traka koja kroz zonu zagrijavanja, zonu sterilizacije i zonu hladjenja provodi materijal za
sterilizaciju (najčešće staklene spremnike). Punjenje je ili automatski ili ručno. U zoni za sterilizaciju materijal se
zadržava 3min gdje biva izložen temperaturi od 300C koja vodi sigurnoj sterilizaciji. Kao izvor toplote ovdje
služe IR-lampe. Nakon sterilizacije spremnici prolaze kroz zonu hlađenja i dospijevaju u mašinu za punjenje.

STERILIZACIJA ZRAČENJEM

Od jonizirajućih zraka (α, β, γ i rendgen) se najviše upotrebljavaju γ-zraci i malo β-zraci. Gamma zraci
su povoljni jer imaju veliku dubinu prodiranja, (npr pri istoj energiji će beta zraci prodrijeti 5mm u dubinu vode
dok će pri istim uslovima gamma zraci prodrijeti 30cm i imati pad jačine za samo 50%). Obje vrste zraka
posjeduju jednake mikrobicidne mogućnosti protiv bakterija, gljivica i virusa. Zračenje se mjeri u dozama
energije koju je materijal upio - živom tkivu se ona ne može mjeriti.

Mehanizam djelovanja je direktan uticaj na molekule DNK u MO ćelijama.

Efekat sterilizacije ovisi o par faktora a najčešće su to vrsta i starost MO, njihova gustoća te prisustvo
kisika, koji je jako važan jer pospješuje sterilizaciju dok neke materije kao što su proteini, aminokiseline i sulfiti
slabe djejstvo zraka.

Najčešća radna doza sterilizacije zračenjem je 25kGy, a 1Gy (Gray) zračenja znači da 1kg materije upije 1J
energije.

Praktično ova vrste sterilizacije se sprovodi tako što se materijal na traci dovede do izvora zračenja, kao
izvor gamma zraka najčešće služi Co60 radionuklid. Ova sterilizacija se vrši u slučaju termolabilnh materijala,
kao i za hirurške konce, zavoje, transplantate, implantate itd. Velika je prednost u tome sto se može vršiti i
kada je materijal u krajnjem pakovanju ali treba obratiti da su neka pakovanja osjetljiva na zračenje. Neke
termolabilne supstance (benzilpenicilin, atropin itd) se mogu sterilizirati kao prašak ili utrljani u podlogu za
mast.

UV-zračenje se koristi za sterilizaciju radnih prostora, operacionih sala i ravnih površina. UV zrake imaju
valnu dužinu od 250nm i uništavaju MO i spore, kako u zraku tako i na površinama. Ne posjeduju moć
penetracije tako da se ne mogu upotrebljavati za sterilizaciju ljekovitih preparata.

STERILIZACIJA PLINOM

Etilenoksid (Oxiran) je gas koji se najčešće koristi za sterilizaciju. Plin bez boje i mirisa, jako je
reaktivan i već u koncentraciji od 3 vol% sa zrakom može izazvati stvaranje eksplozivnih mješavina. Ovo
jedinjenje je kancerogeno, već u malim konc izaziva nadraženost kože i sluznica, i vodi ka mučnini, glavobolji te
povraćanju.

• Letalna doza za ljude je 100-200mg/l zraka

Etilenoksid djeluje kako na vegetativne ćelije MO tako i na spore, te na viruse i gljivice. Ciljani efekat je
ovisan o koncentraciji gasa, pritisku (sa većim pritiskom je i efekat jači), temperaturi i o vlažnosti materijala koji
se sterilizira a koja bi trebala iznositi bar 55% (rel.vlaga).
19
 Za sterilizaciju se većinom koristi mješavina od 90% etilenoksida i 10% CO2 (T-gas). Postupak se vrši u
aparatima koji podsjećaju na ormar, zatvoreni su i štite od eksplozije, te mogu raditi sa normalnim, ali i
povećanim te smanjenim pritiskom.

Djelotvornost svakog postupka se može unutar validacije ocijeniti bioindikatorima za svaku šaržu, a
farmakopeje nalažu da se svaki parametar rada tokom procesa zabilježi. Naročitu pažnju treba pokloniti
uklanjanju ostataka gasa i njegovig raspadnih produkata sa steriliziranog materijala tako da se sa sigurnošću
može reći da je materijal bezopasan za upotrebu.

Desorpcija gasa je ovisna o vrsti materijala te za gumu i plastiku može iznositi i do 70h, ali se ovo vrijeme
može znatno skratiti desorpcijom pod smanjenim pritiskom.

Etilenoksid je pogodan za sterilizaciju medicinskih aparata, hirurškog instrumentarija, filtera, spremnika od

plastike, manje se koristi kod AS jer je hemijski reaktivan. Farmakopeja propisuje da se ova sterilizacija smije
vršiti samo onda kada nijedna druga metoda nije na raspolaganju

Formaldehid se koristi kao mješavina sa zrakom za sterilizaciju zatvarača i spremnika, u koncentraciji

1,6-2,0 mg/l.

Prednost mu je u tome što nije zapaljiv i pokazuje malu sorpciju. Nažalost ima i plitku dubinu djelovanja i
hemijski je reaktivan, te se sterilizacija slično kao kod etilenoksida mora izvoditi u zatvorenim sistemima.

STERILIZACIJA FILTRIRANJEM

Još se naziva i bakteriološka filtracija ili steril-filtracija. Ona se koristi kada radi termolabilnosti supstanci
one ne mogu da se steriliziziraju drugom metodom i za redukciju MO u injekcijama i infuzijskim otopinama
koje podliježu krajnjoj sterilizaciji, a u svrhu spječavanja izgradnje pirogena. Odvajanje MO slijedi efektom
mehaničkog prosijavanja i/ili putem adsorpcije.

Virusi kao i mikoplazme (MO bez ćelijskog zida) većinom ne budu odvojeni filterom. Odvajanje pirogena je
moguće adsorpcijom na filter. Koristi se za nisko-viskozne prave otopine, a nije pogodna za viskozne i
koloidalne tečne pripravke. Posebna situacija je sterilno filtriranje zraka, koje služi odvajanju MO u zraku koji
ulazi a aseptične prostorije i aparate sa laminarnim strujanjem zraka.

Za filtraciju služe HEPA filteri (eng: High Efficiency Particulate Air filter), koji filtriraju čestice veće od 0,5μm
i 99,99% ih zadržavaju.

Zbir aparata koji se koriste za ovu metodu se određuje na osnovu vrste i količine tekućine za filtraciju, u
laboratoriji su oni od stakla ili nehrđajućeg metala a u industriji većinom višeslojni filteri – filterprese. Ovi
aparati mogu raditi na principu vakuma ili pod povišenim pritiskom što je efikasnije radi veće razlike u
pritiscima nego kada je u pitanju vakum. Brzina filtriranja opda sa vremenom filtriranja radi zapušenja pora
filtera. Svi aparati kao i filteri se prije upotrebe moraju sterilizirati, većinom u autoklavu.

Od filtera koji se koriste su najpoznatiji:

• Membran filter (pore 0,22μm),

• Sinter filter,
• Celulozni filter,
• Dvostruki filter (koji gornjim filterom odvaja veće čestice a na donji dolaze manje, što povećava
efikasnost),
• Asimetrični filter,
• Porculanske svijeće.

20
 ASEPTIČNI RAD

Ako termolabilnost supstanci ne dopušta streilizaciju toplotom, potreban je rad u aseptičnim uslovima.
Potreban je i kod produkata kod kojih slijedi krajnja sterilizacija. Aseptični rad zahtijevaju npr preparati za oči,
parenteralia kao i odredjeni puderi te antibiotski pripravci.

Ovdje se podrazumijeva da početne supstance, AS i PS, dođu sterilne za pripravljanje, da se obrađuju

sterilnim instrumentima i aparatima i da se pune u sterilne spremnike. Ovi koraci treba da se izvode u
prostorijama bez MO ili sa što je manje moguće MO. Aseptične mjere se svode na to da se mogućnost
kontaminacije MO smanji ili isključi - visoki zahtjevi što se tiče prostorija i aparature, te priprema za rad i sami
rad.

Kod aseptične proizvodnje se dozvoljava riziko kontaminacije 10-3 što je 1000 puta više od onoga što se
naziva „sterilno“.

Prostorni zahtjevi – koji se tiču sadržaja MO i čestica u zraku tokom pripreme i punjenja ljekovitih
preparata su jasno određeni po PIC (pharmaceutic inspection convention)-pravilima i tu se razlikuju 4 klase
čistih soba: A, B, C i D.

• u klasi A se proizvode produkti koje nije moguće sterilisati u krajnjem spremniku

• kod B klase se proizvode prašci, suspenzije za injekcije te se radi filtracija u krajnje spremnike
• u sobama klase C se pripravljaju oni oblici koji se mogu sterilisati u krajnjem spremniku i infuzije
• u klasi D čistih soba rade otopine koje se mogu filtrirati, i mogu se aseptično napuniti u spremnik.

Za rad u manjem obimu se koriste sterilne komore. To su kutije od pleksiglasa, zatvorene tako da dihtuju,
sa dva otvora naprijed kroz koja idu rukavice koje nam pomažu da radimo unutar kutija. Unutrašnjost sadrži
UV lampu koja služi sterilizaciji površine i ubijanju unijetih MO.

Aseptični dio za proizvodnju – koji se nalazi u bolničkim apotekama i u farma-industriji, posjeduje pored
dijela za aseptičnu proizvodnju i dio za aseptične pripreme za rad, pripremu aparata, spremnika i materijala.
Ove prostorije moraju biti tako napravljene da je omogućeno lako održavanje čistoće. U tim prostorijama se
moraju nalaziti dovod tople i hladne vode, aparati za ispiranje, različite druge radne površine, pokretni stolovi i
ventilatori koji služe za odvod vodene pare.

Pri izgradnji čistih soba moraju biti ispunjeni naredni uslovi:

• Zidovi, podovi i plafoni te radne površine moraju biti glatke površine koje se lako čiste i dezinficiraju,
• Prozori i vrata moraju biti u mogućnosti da se čvrsto zatvore, da dihtuju, a tokom procesa produkcije
oni i moraju biti zatvoreni,
• Pristup aseptičnom dijelu mora se vršiti kroz dvostruke komore – kanale, pri čemu u prednjoj komori
(tzv siva zona) biva odložena ulična odjeća, a u drugoj komori (tzv bijela zona) se nakon temeljnog
čišćenja i dezinfekcije ruku i podlaktica oblači sterilna radna odjeća, napravljena od materijala koji ne
otpušta vlakna,
• Vrata ka prednjoj komori (predkomori) moraju biti prisilno blokirana,
• Provjetravanje se mora vršiti sa klimatiziranim i mikrobiološki-filtriranim zrakom, pri čemu je to
regulisano tako da u produkcionoj prostoriji postoji lagani prekomjerni pritisak (barem 15Pa), te se
prodiranje MO u tu prostoriju na taj način minimizira,
• Transport materijala treba da se izvodi putem posebnih kanala koji su opskrbljeni sa UV-zračenjem,
• Da bi se ispunila funkcionalnost ovog dijela čak i pri ispadima sa električnog voda, ovaj dio bi trebao da
posjeduje vlastito napajanje električnom energijom.

21
 Higijenski režim – je nešto što se utvrđuje pravilnikom koji je specifičan za različite namjene ali u osnovi se
zahtijeva da se podovi i radne površine barem jednom dnevno podvrgnu temeljnom vlažnom čišćenju i
dezinfekciji, a zidovi, vrata i rasvjeta jednom kvartalno.

Broj čestica u zraku se sastoji od MO i čestica prašine. Laserski brojač čestica služi da broji čestice prašine koje
se nalaze u zraku dok se za utvrđivanje broja MO koriste naredne metode:

• Prilikom filtriranja zraka se koristi filter koji se onda inkubira i daje kvantitativni izvještaj o broju MO,
• Reuter-centrifugal-sampler uvlači zrak kroz jedan rascjep i usljed centrifugalne sile, odlaže MO na
univerzalni medij za razmožavanje koji onda biva inkubiran,
• Sistem sedimentacije, gdje se postavljaju agar-ploče i na njih padaju MO, doduše samo oni veći od
1μm, te se ploča zatim inkubira i daje rezultate koji nisu kvantitativni jer MO manji od 1 se ne talože te
se ovom metodom obuhvata 30-40% MO.

MO su pretežno veličine reda 0,5 – 1,0μm osim Bacillus vrsta koje idu i do 5,0μm, a čestice čvrste ili tečne
prašine su veličine reda 0,02 – 100,0μm i na njoj se mogu zadržavati MO, ali ne postoji korelacija broja MO i
čestica prašine u zraku.

Lična higijena – najveći izvor kontaminacije u aseptičnom dijelu je čovjek. Dobra podloga za rast MO i
stalno ih otpušta.

Postoji cijeli niz mjera kojima bi se taj rizik od kontaminacije smanjio:

• Pranje i dezinfekcija ruku i podlaktica prije početka posla i nakon njegovog završetka,
• Nošenje sterilne radne odjeće, zaštite za kosu i lice koja treba da prekrije nos i usta i da se mijenja
minimalno svaka 2h,
• Upotreba sterilnih jednokratnih peškira i maramica koje se nakon korištenja bace u kante koje se
zatvaraju,
• Izbjegavanje kihanja, kasljanja i nepotrebne priče,
• Zabrana nošenja nakita i sata na ruci i podlakticama.

Princip laminarnog strujanja

Revolucionarno otkriće se pojavilo 1961/62 u aseptičnom radu kada je

otkriveno u zračnoj industriji laminarno strujanje zraka – laminar air flow, kojim
se omogućilo pravljenje sterilnih radnih zona u nesterilnom području. Kod ovog
sistema dolazi do prolaska zraka kroz HEPA filtere i zrak bez MO i bez čestica laminarno struji u jednakoj brzini
kroz jedno zatvoreno područje.

Brzina strujanja iznosi 0,45m/s, pri čemu se u satu zrak izmijeni 170-200
puta, a da čovjek koji se tu nalazi to i ne primjeti.

Za razliku od turbulentnog strujanja gdje već izmjenu od 20 puta u satu

čovjek osjeća kao nelagodnu, laminarno strujanje u roku od sekundi
kontinuirano odvodi čestice i sprječava njihovo prodiranje s vana.

Laminarno strujanje može ići vertikalno, dakle odozgo prema dole

(down-flow), ili horizontalno kada zrak ide dijagonalno (cross flow) iz
jednog kraja prostorije u drugi. Zrak na kraju može biti aktivno usisan ili
može pasivno napuštati aseptični dio. Oprema za laminarno strujanje zraka
je ovisno o tipu namjene drugačije konstruisana.

22
 laminarbox – čisti radni sto, se koristi u subindustrijskoj razmjeri za oftalmika i parenteralia te za
ispitivanje sterilnosti. U radu pod laminarboxom nije potrebna posebna sterilna odjeća, ali osnove aseptičnog
rada kao što su pranje ruku, dezinfekcija, sterilni instrumenti, materijali itd se moraju poštovati.

ISPITIVANJE STERILNOSTI I ONEČIŠĆENJA MIKROORGANIZMIMA

Povodom mikrobiološke čistoće, lijekovi se dijele u dvije grupe:

• Grupa 1 – sterilni produkti (koji moraju odgovarati propisima sretilnosti iz farmakopeje) i

• Grupa 2 – produkti sa ograničenim brojem MO (koji moraju odgovarati propisima za čistoću).

Preporuka je da se lijekovi podijele u kategorije:

1. Kategorija I sadrži sterilne produkte (npr parenteralia),

2. Kategorija II (dermatika, te nasalia i auricularia),
3. Kategorija III (peroralia) ne smiju sadržavati određene MO (npr E.Coli).

Ispitivanje sterilnosti
Daje jednu ograničenu izjavu i sterilnosti . Ispituje se samo 20 proba od cijele šarže. Vjerovatnost da će ovo
ispitivanje pokazati nesterilnost šarže od 2% iznosi 33%. Ispitivanje sterilnosti navedeno kao obavezno u
farmakopejama. U njima je propisano više medija za uzgajanje jer ne rastu svi MO, virusi i gljivice u jednakim
uslovima. Ovo ispitivanje se mora raditi u aseptičnim uslovima da ne bi došlo do naknadne kontaminacije

1. Metoda membranskim filterom

Radi se za tečnosti, topive pudere, ulja i masti. Uzorak se profiltrira, a onda se taj filter stavi u medij za
uzgajanje i inkubira propisano vrijeme i na propisanoj temperaturi. Ukoliko se nakon inkubacije ne ustanovi
rast MO, proba se proglašava sterilnom.

2. Metoda direktnog uzgoja

Radi se sa otpinama, topivim prašcima i netopivim pripravcima koji se mogu suspendirati. Aseptički
napravljeno razblaženje materije koja se ispituje se stavi u medij i inkubira po propisu.

Ispitivanje mikrobioloških onečišćenja kod nesterilnih produkata

Broj MO je kriterij za mikrobiološku čistoću materijala, pripravaka ili predmeta. Kod svih ljekovitih formi za
koje nije propisano da moraju biti sterilne postoji propis o ograničenom broju MO i o obaveznom odsustvu
nekih MO vrsta kao što su:

• Enterobakterije i neke druge Gr- bakterije,

• Escherichia coli,
• Salmonele,
• Pseudomonas aeruginosa,
• Staphylococcus aureus,
• Clostridia.

Kod određivanja broja MO se broje ukupne, aerobne i za razmožavanje sposobni MO.

Propisane su metode poput membranske filtracije koja predstavlja i metodu izbora, brojenje na agar
pločama i brojenje uz pomoć razblaženja. Ovo određivanje mora da se izvodi u aseptičnim uslovima, da bi se
spriječilo uvlačenje novih MO. Produkt se razblaži putem otapanja, suspendiranja ili emulgiranja, a oni koji
sadrže mast se smiju ugrijati na max 45˚C i onda bivaju umiješani sa podlogom za rast MO.

23
 DEZINFEKCIJA
Dezinfekcija je jedna od najvažnijih mjera u PIC pravilima. Po definiciji bi dezinfekcija jednog objekta
trebala da spriječi da on bude zarazan, odnosno da ga dovede u stanje da više ne može izazvati infekciju. Ovo
je preuzeto iz medicinske prakse.

Dezinfekcija u farmaceutskoj praksi ne bi trebala uništiti ili deaktivirati samo MO koji štete krajnjem
korisniku, nego i one MO koji štete produktu - sanitacija.

Ne treba zaboraviti da su od nekih metoda sterilizacije, zapravo bolje neke metode dezinfekcije jer
uništavaju sve MO i ubijaju viruse, ali treba isto tako napomenuti da te metode nisu svuda primjenjive

Dezinfekcija upotrebljava hemijske agense koji djeluju antimikrobiološki

Pod dezinfekcijskim sredstvima se podrazumijevaju antimikrobiološki aktivne supstance ili kombinacije

supstanci, čije su upotrebne koncentracije propisane od strane farmakopeje ili proizvođača, te koje na sobnoj
temperaturi, unutar nekog kontaktnog vremena, uništavaju ili inaktiviraju MO i viruse s vjerovatnoćom od
99,9-99,999%.

U laboratorijski uslovima se od dezinfekcijskog sredstva očekuje da propisanom koncentracijom u vremenu

od 5min, broj MO od 5 testnih MO-vrsta spusti minimalno za 10000 puta. Ova aktivnost se drastično smanjuje
u praksi, jer npr za čišćenje površina je propisano vrijeme 1-4h i naravno da znatna količina dezinfekcijskog
sredstva ispari za to vrijeme i time smanjuje njegovu učinkovitost.

Upotreba dezinfekcijskih sredstava u farmaceutskoj tehnologiji je nezaobilazna, međutim ona bi se trebala

ciljano sprovoditi i to samo tamo gdje je potrebna. Kod upotrebe gotovih preparata za dezinfekciju,
preporučuje se da se upotrebljavaju samo za ono za šta su i namijenjeni, te da se strogo pridržava propisane
koncentracije i vremena djelovanja. U pravilu, spore ne bivaju uništene od strane dezinfekcionih sredstava u
propisanoj koncentraciji i vremenu djelovanja.

Kod izbora dezinfekcijskog sredstva treba obratiti pažnju na slijedeće:

• Vrijeme koje stoji na raspolaganju,

• Propisana koncentracija,
• Relativna vlažnost zraka,
• pH vrjednost dezinfekcijskog sredstva,
• inkompatibilnosti (npr kvarterni amonium spojevi imaju smanjenu djelotvornost u prisustvu proteina –
krv, serum itd),
• uticaj temperature.
• djeotvorni spektar.

Dezinfekcijsko sredstvo bi u pravilu trebalo

3. imati široki spektar dejstva,

4. trebalo bi uništavati bakterije i gljivice, i
5. inaktivirati viruse.

Kombinacijom različitih dezinfekcijskih sredstava se mogu isključiti propusti u spektru djelovanja. Kada se
neko dezinfekcijsko sredstvo stalno upotrebljava, trebalo bi ga s vremena na vrijeme zamijeniti, tako da ne
dodje do izgradnje rezistencije od strane MO. Ako dezinfekcijsko sredstvo ili razblaženje istog, stoji duže
vrijeme onda bi se s vremena na vrijeme trebalo testirati na prisustvo MO, jer ne djeluju na cijeli MO spektar.

24
 KONZERVIRANJE I MIKROBIOLOŠKA ČISTOĆA
Pod konzerviranjem se podrazumijeva zaštita jednog produkta od mikrobiološkog kvarenja, propadanja.
MO kontaminacija može da se desi kako tokom proizvodnje tako i tokom upotrebe

Konzervansi su hemijske supstance koje već u niskim dozama sprječavaju razmnožavanje MO

(bakteriostaza) ili djeluju baktericidno.

Trebaju biti u toj mjeri podnošljivi i neškodljivi da ne utječu na upotrebu konzerviranog produkta. U pravilu
se očekuje da već u dozi manjoj od 5mg/g ili 5mg/ml djeluju bakteriostatski ili baktericidno.

Lijekovi se po mikrobiološkoj čistoći dijele u dvije grupe:

• Oni koji moraju biti sterilni,

• Oni kod kojih se određeni broj MO toleriše, ali se ti MO unutar produkta ne smiju razmnožavati (ne
smiju sadržavati pseudomonas ili salmonelu)

Konzervansi se dodaju u preprate koji moraju biti sterilni ali i u one koji to nisu. Djeluju na taj način što
napadaju membranu ćelije a onda i unutrašnjost ćelije nakon što su prošli kroz membranu. Ćelijsku membranu
napadaju kvarterni amounijum spojevi i invertni sapuni, a ostali konzervansi djeluju na unutrašnjost ćelije. Za
permeaciju ćelijske membrane, konzervans mora pokazati određenu topivost lipida.

Ispitivanje o dovoljnom konzerviranju se vrši tako što se u produkt homogeno umiješa 105 - 106, 4-5
različitih vrsta MO koji grade kolonije i nakon određenog vremena posmatra broj preživjelih MO.

Ovakvi testovi se rade u fazi razvoja lijeka. Da bi se nadgledala kvaliteta produkta, naročito onih za koje
nisu propisani konzervansi ili čak i za one gdje su propisani ali se ušlepa par vrsta koje konzervans ne ubija,
moraju se s vremena na vrijeme nasumičnim uzorkovanjem kontrolisati.

25
 PARENTERALIA.

INJEKCIJE, INFUZIJE, KRV I KRVNI DERIVATI, SERUMI, VAKCINE

Injekcije su preparati koji se ubrizgavaju u krvotok, tkivo ili u organe i služe za diagnostičke i terapeutske
svrhe. Ti preparati koji se ubrizgavaju mogu biti otopine, suspenzije ili emulzije.

Ukoliko se daju manje količine (1-15ml) govorimo o injekcijama (Injectio = Injectabilia),a ako govorimo o
većim količinama (500ml i više) radi se o infuzijama (Infusio = Infundibilia).

Ovaj način aplikacije se naziva parenteralni (par enteron = izvan crijeva) u poređenju sa enteralnom
aplikacijom koji slijedi preko crijevnog trakta.

Parenteralna terapija daje odredjene prednosti u odnosu na enteralnu:

• Izborom mjesta aplikacije mogu se regulisati početak i trajanje djelovanja aktivne supstance,
• i.v. aplikacija se rabi kod poželjnog brzog djelovanja,
• parenteralno se daju lijekovi koji se inaktiviraju u želucu, ili se slabo resorbiraju ili izazivaju nelagodu u
probavnom traktu,
• lako se aplicira kod besvjesnih pacijenata,
• putem infuzija se mogu nadoknaditi veliki gubici krvi i vršiti ishrana pacijenta duže vremena.

Uslovi za injekcione i infuzione otopine da bi one ispunile optimalno dejstvo su:

• poklapanje količine aktivne supstance u spremniku i na deklaraciji, dakle ne smije dolaziti do gubitka
tokom lagerovanja,
• upotreba odgovarajućih spremnika koji ne garantuju samo sterilno vadjenje tečnosti, nego je i
hemijski indiferentno prema tečnosti i njenim sastojcima,
• dobra podnošljivost, za što su prije svega odgovorni odsustvo mikroorganizama, odsustvo pirogena,
fiziološka indiferentnost otapala, izotonija, izohidrija, odsustvo lebdećih čestica.

U principu ovi uslovi jednako važe za injekcije i za infuzije. U injekcijama aplicira mali volumen tako da
manja odstupanja od pH i osmotskog pritiska su bezopasna, tako da izohidrija i izotonija nisu neophodne za
injekcije a osim toga često su i teške za postići radi malog volumena. Iako ima mnogo sličnosti izmedju
injekcija i infuzija radi se o posebnim ljekovitim formama.

KONTEJNERI I SPREMNICI ZA PARENTERALNE OBLIKE

Ampule
To su cilindrični spremnici od stakla i rjeđe od plastike, posjeduju jedan zašiljeni dio i ravno dno. Koriste se
kao spremnici pojedinačnih doza, dakle nakon otvaranja mora se čitava tečnost upotrijebiti, nema ostavljanja
za kasnije.

Otvaranje ampula pilicom za ampule je zastarila, ampule sa lomljivim prstenom (gdje ugravirani prsten u
staklu stvara napetost i tako omogućava pucanje i otvaranje ampule) ili OPC-ampule (one point cut) - pri
proizvodnji u ampulu urezano napuknuće i crvena tačka na vrhu ampule koju treba pritisnuti i dolazi do
pucanja.

Treba obratiti pažnju da krhotine stakla ne dospiju u ampulu prije evakuiranja tečnosti -uslovljeno
kvalitetom stakla od kojeg je ampula napravljena. Ampule se u pravilu prave od bezbojnog stakla ili tamnog
stakla za supstance osjetljive na svjetlost.

26
Špric-ampula
Sinonim za gotove šprice, za spremnike i uređaje, koji služe ne samo za spremištenje već i za aplikaciju
ljekovitog oblika. Predstavljaju kombinaciju stakla (spremište preparata), gume (zatvarač) i metala (kanila).

Cilindrična ampula posjeduje injekcionu tečnost u jednom staklenom cilindru koji služi kao spremnik. Jedna
strana zatvorena tvrdom gumom ili plastikom, druga strana je samo sa jednom tankom gumom zatvorena, koja
prilikom umetanja ampule u specijalni špric-uređaj biva probušena sa zadnje strane sa injekcionom iglom.

Karpule se naročito koriste u stomatologiji.

Jednokratna šprica posjeduje jedan čvrsti stakleni cilindar sa dodatnim mjestom za prst i pečatom, te
omogućava uvođenje injekcije bez ikakvog dodatka.

• Injekciona kanila je ili montažna ili dodje namontirana

Dvokomorna špricampula predstavlja posebni injekcioni sistem. Omogućava odvojeno skladištenje

dvije različite tačnosti ili tečnosti i praha što je od velike koristi za nestabile spojeve. Jednokratne šprice
dobijaju na interesovanju radi njihove sigurnosti od kontaminacije, dok špric-ampule od plastike se nisu mogle
tako probiti. Infuzione tečnosti se danas uveliko pakuju u vrećice od plastike.

Flaše i flašice
Injekcione flašice (viale, fiole) mogu da služe kao pakovanja pojedinačnih doza ili za više njih.

Služe za praškaste supstance, rastvore ili suspenzije i obuhvataju 5ml mada se u prodaji nalaze i one većeg
volumena. Flašice širokog vrata su zatvorene gumenim zatvaračem koji je metalnim ivičnjakom dodatno
pričvršćen za vrat viale. Gumeni zatvarač je tako konstruisan da u sredini pokazuje najmanju debljinu a time i
najmanji otpor za probijanje injekcijom. Ovaj dio je dodatno zaštićen metalnom kapicom - listićem koja se
skine da bi se došlo do gumenog zatvarača.

Kod flašica koje sadrže suhu supstancu, koje su u rastvoru nestabilne, dolazi uz nju i dodatna flašica koja
sadrži rastvarač, najčešće sterilnu vodu ili izotoniziranu sterilnu vodu.

Staklo

Volumen ovih spremnika iznosi 50-1000ml, a dimenzije su utvrđene DIN-normama

Za infuzione flaše Ph.Eur. propisuje staklo tipa II. Infuzione flaše bivaju napunjene do ca.80% ukupnog
volumena, da bi se omogućila nesmetana sterilizacija te da ne bi došlo do pucanja prilikom probadanja iglom,
usljed nakupljene pare pod pritiskom.

Plastika

Upotrebljava se polipropilen sa visokom tačkom omekšanja.

Polipropilen spremnici se mogu sterilizirati pri 121¨C dok polietilen niže gustoće (LDPE) ne može biti
sterilisan vlagom. Zatvarači na infuzionim i injekcionim spremnicima, koji su od gume ili plastike, ne smiju
otpuštati čestice, farbu niti toksične i pirogene materije u tečnost

Njihova višestruka namjena je zabranjena.

27
 TEHNOLOGIJA PROIZVODNJE – AMPULIRANJE
Tehnologija proizvodnje odnosno ampuliranje ima 3 osnovna koraka i to:

• čišćenje,
• punjenje,
• zatvaranje.

Čišćenje praznih ampula

Odvija se nakon dostave od dobavljača. Posjeduju malo širi vrh koji omogućava lakše čišćenje i punjenje
ampula. Prljavština kao i komadići zaostalih krhotina od stakla se uklanjaju temeljnim čišćenjem tečnošću za
ispiranje.

Radi reklativno uskog pristupa ampulama čišćenje se odvija uz upotrebu tečnosti pod pritiskom i vakuuma
kojim se uklanjaju zaostaci tečnosti. Prvo se koristi tečnost za pranje a zatim se ispira sa destiliranom vodom.
Ovo se koristi u malim postrojenjima. U industriji se koriste automatske i poluautomatske mašine za čišćenje
ampula. One bivaju poredane te se u njih uvode cjevčice kroz koje ulazi tečnost za čišćenje zagrijana na 80˚C
pod pritiskom od 4bar pri čemu bivaju uklonjeni i oni komadići stakla. Iza slijede još najčešće 2 ispiranja
ampula vodom pod pritiskom i treće ispiranje sa destiliranom vodom na 0,5bar. Jako je bitno da svaki put
nakon tečnosti dodje do upuhivanja zraka pod pritiskom, da bi se odstranile i male zaostale količine tečnosti.

Kao tečnost za čišćenje se koristi voda sa dodatkom površinski aktivnih supstanci. Pri zadnjoj upotrebi
zraka pod pritiskom se nadovezuje i proces sušenja te sterilizacije pri 180˚C, kod temperature 200˚C 2h ili
250˚C 30min slijedi depirogenizacija praznih ampula što je potrebno ukoliko punjenje ampula slijedi pri
aseptičnim uslovima ili nije moguća krajnja sterilizacija gotov produkta.

Naročit efekat pri čišćenju praznih ampula ima čišćenje ultrazvukom.

Punjenje ampula
U malim i srednjim postrojenjima se preporučuje upotreba manuelnih ili električnih mašina za punjenje.
Pomjeranjem ručice dolazi do usisavanja količine tečnosti u špricu koja se pri narednom pomjeranju ručice
ispušta u ampulu. Šprica se može različito dozirati pa se koristi za veće i manje volumene tečnosti.

U industriji se koriste automatske mašine koje mogu eventualno u isto vrijeme da vrše i sterilizaciju gasom,
a zatim slijedi i zatvaranje tj stapanje vrha ampule te njeno markiranje i izbacivanje. Ove mašine imaju brzo
punjenje čak i kod viskoznih tečnosti.

Tokom punjenja - kanila za punjenje ne dodje u dodir sa vanjskom stranom ampule - kroz sagorjele
organske nečistoće može doći do farbanja tečnosti i do stvaranja čestica unutar injekcione tečnosti. Promjer i
dužina kanile za punjenje mora biti tačno odmjerena da bi prilikom punjenja zrak mogao napustiti ampulu i da
ne bi došlo do uranjanja kanile u tečnost koja je u ampuli.

Treba obratiti pozornost i na to da ampule bivaju napunjenje samo do 90% svog volumena da ne bi došlo
do njenog prskanja usljed nakupljenog pritiska od sterilizacije vlagom. Pošto injekcione tečnosti ne mogu u
potpunosti kvantitativno da budu usisane od strane liječnika ili medicinske sestre radi zaostajanja tankog sloja
tečnosti na ampuli - volumen unutar ampule nešto veći od onog naznačenog na deklaraciji, a količina dodatka
ovisi o količini koja je unutar ampule.

28
Zatvaranje ampula
Može da se vrši na dva načina:

• Metodom topljenja gdje otvoreni plamen biva usmjeren na vrh ampule koja se okreće i na taj način
biva zatvorena. Relativno često zaostaju na vrhu procjepi, koji nisu vidljivi golim okom te ampula ne
omogućava totalno dihtovanje.
• Druga, uspješnija metoda je metoda izvlačenja, gdje je na vrh ampule usmjeren jedan ili dva otvorena
plamena i nakon omekšanja stakla ampule, ono biva povučeno na gore i pri tome ampula zatvorena.

Kombinovani poluautomatski uređaji

Odjednom čiste, steriliziraju, hlade, pune i zatvaraju ampule su uobičajeni u industriji.

Ampule se donose u kartonima na početnu stanicu i odatle automatizirano idu od jedne do druge stanice.
Stanica za čišćenje sadrži zone sa špricama, ultrazvučnom zonom, dio sa pumpama te filterom kao i električne
grijače za konstantnu temperaturu vode. Dio za sušenje i sterilizaciju sa infracrvenim lampama omogućava
zagrijavanje ampula i do 300˚C. U dijelu za hlađenje dolazi sterilni zrak i hladi ampule, te automatski čiste i
sterilne ampule idu dalje u dio za punjenje i zatvaranje ampula.

Čitav proces se nadgleda sa centralne stanice, a doprinos ovih uređaja je 10000 kom/h ampula od 1-5ml

PROIZVODNJA INJEKCIONIH TEČNOSTI

Apirogeni vodeni rastvori

Još je prije 100god primjećeno da nakon i.v. uvođenja većih količina sterilnih tečnosti dolazi mjestimično
do hipertermijskih reakcija, popraćenih groznicom, poteškoćama u disanju, bolom u zglobovima itd. Kod ovih
hipertermija dolazi prvo do pada broja leukocita u krvi-leukopenija a zatim do povećanog broja-leukocitoza. U
najgorem slučaju može doći i do smrti.

Supstance koje mogu izazvati hipertermiju nakon parenteralne aplikacije se nazivaju pirogeni (pyrogen –
uzrokuje temperaturu),a mogu izazvati i groznicu, bol u kostima itd.

Postoje dvije grupe pirogena i to egzogeni i endogeni tzv endotoksini koji su od naročitog značaja na
osnovu njihovih bioloških i fiziko-hemijskih osobina.

• Endotoksini su dijelovi ćelijskog zida gram-negativnih bakterija (E.colli, Salmonella,

Pseudomonade) izazivaju porast temperature već u ng količinama.
• Egzogeni pirogeni su produkti metabolizma ili raspada Gr- bakterija, gljivica i virusa. Od virusnih
pirogena su poznati samo oni iz grupe Myxovirusa. Pored njih postoji i čitav red pirogeno
djelujućih supstanci iz nežive (spojevi cinka iz gumenih i plastičnih zatvarača, joni željeza, bakra,
neke aktivne supstance).

Hemijski se kod pirogena radi o dobro vodotopivim lipopolisaharidima različitog sastava, također sadrže
glukozamin. Blago kiselom hidrolizom se razdvajaju na polisaharidnu i lipoidnu frakciju, u kojoj su i usidrene
osobine endotoksina. Dok Gr- bakterije bivaju uništene većna 70C, njihovi pirogeni su znatno stabilniji, za
razliku od virusnih pirogena koji su osjetljivi na vrelinu.

29
 Uklanjanje endotoksina

Pošto su endotoksini veličine 0,05 – 1,0nm oni ne bivaju uklonjeni sterilnom filtracijom. Ključajuća voda
kao i sterilizacija suhom vrelinom na 180˚C ne vode uništenju endotoksina. Njihovo potpuno uništenje je
moguće tek nakon višesatnog autoklaviranja, ili tretmana vrelinom na 200˚C 1h ili 250˚C 30min, što naravno
nije kompatibilno sa mnogim aktivnim i pomoćnim supstancama.

Filtriranje sa Zetaplus-filterima mogu da se odstrane negativno naelektrisani endotoksini iz rastvora, ali

samo do iscrpljenja materijala filtera

Pirogeni mogu nastati svuda gdje je moguć rast MO, npr u kanalima jonoizmjenjivača ili demineraliziranoj
vodi, ove aparature se trebaju redovno čistiti i dezinficirati. Pošto pirogeni pokazuju visoku otpornost i na
ekstremnim uslovima, njihov broj je najlakše smanjiti u pojedinim koracima – u odstajaloj destiliranoj vodi, u
aktivnim i pomoćnim supstancama, u spremnicima, kao i na dijelovima kojim se apliciraju kao što su šprice,
kanile i infuzioni šlaufovi. Kompleksne mjere se moraju poduzeti i treba voditi brigu o bez-pirogenim
pripremama injekcionih i infuzionih otopina, kao i o apirogenoj aplikaciji istih.

Samo kad farmaceutska i medicinska strana sve preduzmu da bi se isključio nastanak te uklonilo prisustvo
pirogena, tada će hipertermije i ostale nepoželjne posljedice kod pacijenata nakon parenteralne aplikacije biti
isključene.

Voda
Kod pripreme apirogenih rastvora treba voditi računa o više faktora:

• Odstajala destilirana voda sadrži nešto MO i a time i pirogene i svježe destilirana ili bidestilirana
voda se po pravilu može okarakterisati kao „siromašna pirogenima“
• Voda za injekcione svrhe naravno ima posebne preduslove. Ako voda direktno nakon destilacije
biva upotrebljena za produkciju injekcionih i infuzionih rastvora koji kasnije podliježu sterilizaciji
vodenom parom, u njoj neće naknadno biti dokazani pirogeni.
• Pirogeni spojevi se mogu ukloniti posebnim filterima iz vode i vodenih rastvora. Endotoksini bivaju
adsorbirani na filtermaterijal. Radi otpuštanja vlakana se azbest-celulozni filteri više ne koriste,
iako je njihov učinak vezivanja toksina bio odličan. Umjesto njih se koriste filteri celuloze sa
dijatomejskom zemljom, pri čemu je kapacitet vezivanja toksina naravno ograničen.
• Za istu upotrebu se mogu koristiti kolone aluminium oksida ili filtracija aktivnim ugljom.
• Lakše se čiste rastvori sa malo pirogena nego oni sa mnogo, a naravno obavezna je krajnja
kontrola.
• Uklanjanje pirogena se može postići čak i sa γ-zracima (cobalt 60).
• U literaturi se mogu naći i dalje mogućnosti:
• kuhanje vode 1h sa dodatkom 0,1% vodikovog peroksida,
• dejstvo ključajuće solne kiseline,
• prolaz određenim izmjenjivačima jona,
• ultrafiltracija vode

30
Aktivne i pomoćne supstance
Za proizvodnju injekcionih i infuzionih rastvora smiju se koristiti samo najčišće aktivne i pomoćne
supstance. Odlučujuće za njihov kvalitet su u velikoj mjeri odgovorni uslovi u kojima se supstanca čuvala i
skladištila. Pošto su prašina i vlaga često uzroci pirogenosti, sve supstance bi trebale da se čuvaju na suhom i u
čvrsto zatvorenim spremnicima. Prije svega biotehnološki dobijene aktivne supstance su osjetljive (antibiotici,
glukoza, heparin, inzulin itd).

Siguran način uklanjanja pirogena je jednosatno izlaganje temperaturi od 200˚C, ali samo rijetke supstance
pokazuju stabilnost na tim uslovima (kao npr NaCl). Supstance koje su onečišćene treba uništiti ili vratiti
proizvođaču.

ISPITIVANJA NA PIROGENE

Hemijski dokaz pirogena nije moguć, ali postoje druga dva testa i to:

• ispitivanje pirogena na kunićima,

• ispitivanje limulus testom (LAL test).

Ispitivanje pirogena na kunićima je in vivo test. Podrazumijeva injiciranje tekućine koja se ispituje
u venu na uhu, odrasle zdrave jedinke kunića. Kao pozitivna reakcija na pirogene je porast temperature u roku
od 3h nakon ubrizgavanja i koja ne smije preći granicu zadanu u farmakopeji. Temperatura se mjeri rektalno
termometrima sa preciznošću od 0,1˚C. Ovaj test obuhvata sve pirogene, a ne samo endotoksine.

Limulus test, ili LAL (Limulus Amebocitni Lizat) je 10x osjetljiviji nego test na kunićima. Reaguje
samo na endotoksine Gr- bakterija ali ne i na ostale pirogene.To je in vitro test. Izvodi se u vremenu od 90min.
Ovo nije testiranje na životinjama ali za ovaj pokušaj nam treba lizat koji se dobije iz krvi potkovičastog raka
(Limulus Polyphemus). Potkovičasti rak je živući fosil koji ima jako primitivan imuni sistem koji je lokaliziran u
granulama amebocita, a amebociti su ćelijski sastavni dio plavo ofarbane krvi. Amebociti aglutiniraju sa
endotoksinima, a od njih se dobija i lizat koji također reagira sa endotoksinima. Usljed koagulacije lizata radi
prisustva endotoksina dolazi do stvaranja gela, čime se potvrđuje prisustvo endotoksina. Test brzo reaguje
specifično na endotoksine Gr- bakterija. U vodenom miljeu parenteralia u pravilu se nalaze pirogeni tipa
bakterijskih endotoksina.

Ovaj test je uveden 1985 u USP XXI kao krajnja kontrola za neke produkte, a zatim je slijedilo
usvajanje i u Ph.Eur.

Ph.Eur. - kao što je uobičajeno za sve biološke produkte mora se za svaku novu šaržu lizata
utvrđivati njegova osjetljivost, ona određuje do koje mjere je test osjetljiv na endotoksine, kao
referenca se koristi endotoksin E.coli EC-6 gdje 1ng EC-6 odgovara 1 IJ lizata.

31
NEVODENI RASTVORI ZA INJEKCIJE

Organski rastvarači služe kao podloga za injekcione otopine kada:

1. AS u vodi ne pokazuje dovoljnu topivost,
2. AS u vodi biva lako uništena i
3. Je poželjno depo djejstvo.

Masna ulja
Brojne AS bivaju prerađene u uljne rastvore ili uljne suspenzije za injekcione svrhe. Različite farmakopeje
propisuju različita biljna ulja a najčešće ulje kikirikija, maslinovo, bademovo, suncokretovo te susamovo ulje,
dok ricinusovo pokazuje često jako dobru topivost za AS. Ulja su fiziološki indiferentna i dobro se podnose.

Uslov za ovo je da su posebno čista, i pokazuju nizak broj kiselina i peroksida. Slobodne masne kiseline se
uklone miješanjem sa etanolom.

Iv aplikacija nije moguća radi manjka mješivosti ulja sa serumom, kao i radi mogućnosti od plućne
embolije. Uljne injekcije se mogu samo koristiti kao sc i im preparati. Uljni rastvori ili suspenzije ostaju jako
dugo na mjestu aplikacije i usporeno otpuštaju AS, pri čemu njihovo djelovanje može da traje i do 3 mjeseca.
Pošto visoka viskoznost masnih ulja uzrokuje bolove pri aplikaciji, dodaje se benzilalkohol koji djeluje
anestezirajuće.

Izotonija - IZOTONIČNI RASTVORI – ponoviti iz ljetnjeg semestra

Rastvori za injekcije, infuzije i kapi za oci moraju odgovarati uslovima koji vladaju u krvi, tkivu ili suzama
kroz izotoniranje, odnosno usaglasavanje tacke mrznjenja. Krv i tkiva imaju isti osmotski pritisak tako da
davanjem malih količina neizotonicnih rastvora se bol injekcije samo malo pojača dok direktnom apliciranju u
krv ( iv) dolazi do brzog razrjedjivanja tog rastvora. Kod primjene neizotonicnih rastvora narocito stradaju
eritrociti.

Upotrebom hipotonicnog rastvora (niza tacka mrznjenja i nizi osmotski pritisak) voda prolazi kroz
semipermeabilnu membranu eritrocita i oni bivaju primorani da povećaju svoj volumen, sto je
povezano i s povećanjem unutrasnjeg pritiska te kako taj pritisak raste, dolazi do pucanja eritrocita,
odnosno hemolize.

Suprotno djelovanje imaju hipertonicni rastvori sa vismo tackom mrznjenja i visim osmotskim
pritiskom od krvi koji prouzrokuje izlazak vode iz ertirocita, te se skupljaju – plazmoliza.

Kod izotonicnih rastvora je razmjena tecnosti u ravnotezi. Izotonicni rastvor NaCl je 0,9% rastvor
koji ima jako slican osmotski pritisak ( 6,86 bar) kao i krv ( 6,62 bar) te se nakon aplikacije takvog
rastvora eritrociti ne mijenjaju. Da se hipotonicni pretvore u izotonicne potrebno je povećati
koncentraciju, dok hipertonicne ne mozemo mijenjati u izotonicne ( doći ce do razblazenja i gubi se
koncentracija ak supstance).

Izohidrija - IZOHIDRIČNE ILI EUHIDRIČNE OTOPINE – ponoviti iz ljetnjeg semestra

“pH ovisne”
pH tjelesnih tekucina lezi u blago alkalnom podrucju od 7, 4. Sopstveni pufer sistem sistemi
organa ( karbonatni, fosfatni, hemoglobinski, proteinski) sluze da omoguce minimalna moguca
odstupanja od 7,3 do 7, 45. Djelovanje pufera prema kiselima agensima je vece nego prema baznim
sto se temelji na mnogobrojnim baznim grupama koje dolaze od proteina. Ukoliko se u krvotok
aplicira mali volumen tecnosti koja nema isti pH kao krv, slijedi brzo razrjedjivanje i puferovanje

32
putem seruma tako da nece biti vidljivih reakcija organizma. Uslov za ovo je sporo davanje injekcija, a
cak i kod davanja infuzije dolazi do brzog usaglasavanja sa fizioločkom pH vrijednoscu. Cak i iv
injekcije sa ekstremnom pH ( 3 ili 11) bi trebale biti tolerirane. (Volumen injekcije otprilike 2 ml).
Rastvori infuzija bi trebali biti usaglaseni sa fizioločkom pH da izohidrija bude održana, mada to nije
nezaobilazan uslov. Kod im i subkutane aplikacije nedostaje kapacitet pufera i razrjedjivanje je sporije
tako da je ovdje pH raspon nesto nizi. Vrijednosti ispod 3, 5 i preko 9, 5 uzrokuju ostecenje endotela i
bol ali cak i nakon izotoniziranja i puferovanja kod im injekcija moze doći do bolova pa se preporucje
upotreba lokalnog anestetika. Brzom aplikacijom se zeli postići jedan depo efekat s obzirom da
miješanje sa tjelesnim tekucinama se odvija jako sporo. Odlucujuce za parenteralne aplikacije nije
samo pH nego i puferni kapacitet (titracijski alkalitet, odnosno aciditet). Rastvori sa vecim pufernim
kapacitetom je potrebnije da se usklade sa fizioločkom pH da se ne bi previse opteretili sopstveni
puferski sistemi bolesnog organizma. Regulisanje pH injekcionih i infuzionih rastora moze uslijediti
putem neutralisucih dodataka (npr. mliječna kiselina ili dodatkom pufera gdje se najčešće koristi Na–
dihidrogen fosfat i Na-monohidrogenfosfat). Usaglasavanje rastvora sa fizioločkim pH nije bez
problema te se mora paziti da ne dodje do taloženja usljed promijenje topivosti, narocito kod
sterilisanja toplotom. Mora se uslaglasiti i to da takvi dodaci često vode ka promijeni toniciteta
rastvora.

Sterilizacija
Injekcioni i infuzioni rastvori podliježu krajnjoj sterilizaciji.

• Ona se kod vodenih rastvora i suspenzija izvodi u autoklavima pri 121˚C.

• Kod uljnih rastvora i suspenzija suhom vrelinom na 160-180˚C.
• Kod termolabilnih spojeva je moguća sterilna (bakteriološka) filtracija pri čemu njihova proizvodnja
mora da se vrši u aseptičnim uslovima

SUSPENZIJE ZA INJICIRANJE
Kod suspenzija za injiciranje se radi o vodenim ili uljnim pripravcima. Važe svi preduslovi koje suspenzije
inače moraju ispunjavati. Naročita pažnja se poklanja veličini čestica i gustoći suspenzionog sredstva. Ove
suspenzije, pored pomoćnih supstanci koje sprječavaju sedimentaciju (sluzaste supstance) ili onih koje
omogućavaju rastresnost sedimenta (tenzidi), često sadrže i sredstva za izotoniziranje, pufere, konzervanse itd.

Optimalni Zeta-potencijal iznosi -50mV, koji omogućava da se lako dobije dispergirani sistem, sa laganim,
voluminoznim sedimentom.

Prilikom proizvodnje stisnutog-čvrstog tiksotropnog gela uz pomoć određenog pojačivača viskoziteta

(Aluminjium stearat) može se spriječiti ta sedimentacija. Takvi pripravci dobiju svoju „špricavost“ odnosno
mogućnost pasaže kroz iglu putem ručnog treskanja preparata kratko prije aplikacije.

Ukoliko nije postignuta dovoljna stabilnost AS u vodenom mediju, onda se iste pune u spremnike kao
prašci (tzv „suhe ampule“) zajedno sa odgovarajućim pomoćnim suspstancama. Pripravljanje suspenzije za
injiciranje u ovom slučaju slijedi kroz dodatak vode za injekcione svrhe (Aqua ad injectabilia) kratko prije
aplikacije.

33
PARENTERALNI DEPO-LJEKOVITI PREPARATI
Preparati sa produženim djejstvom stoje na raspolaganju već duže vrijeme. Dobijaju sve više na značaju.
Aplikacija je najčešće im rjeđe sc.

Problemi pri proizvodnji ovih preparata su jednaki onima kod peroralnih depo preparata. Za rješavanje tih
problema najvažnije su hemijske i farmaceutsko-tehnološke metode.

Hemijske metode

Počivaju na smanjenju topivosti AS u vodi. Jako često se ovdje koristi izgradnja soli. Ako se ova so
kombinira sa određenim PS i ukoliko se upotrebljavaju tečnosti visokog viskoziteta može se postići daljnje
usporavanje djejstva.

Upotreba uljnih suspenzija je također od pomoći. Da bi djejstvo ipak nastupilo na vrijeme, preparatu se
doda i mala količina koja će brzo da djeluje tako da se postigne inicijalna doza, a depo preparatom produži
njeno djelovanje. Na području steroida se koriste esteri, koji se apliciraju u uljnim otopinama, da bi se postiglo
produženo djejstvo. Naročito su istraženi steroidni hormoni čiji ester dolazi u upotrebu sa raznim organskim
kiselinama, koje su inaktivne sve dok u organizmu usljed djejstva esteraza ne dođe do oslobađanja djelotvornih
steroida sa slobodnim alkoholnim grupacijama.

Farmaceutsko-tehnološke metode

Iz vodenih rastvora resorpcije nastupa prilično brzo. Za usporenu liberaciju i resorpciju bira se uljni rastvor
kao nosač. Sličan efekat se dobije i sa drugim nevodenim rastvaračima. Liberacija je ovisna o koeficijentu
raspodjele AS između nevodenog i vodenog rastvora, ali i o viskoznosti rastvarača.

Putem dodataka makromolekula koje povećavaju viskoznost u slučaju vodenih rastvora, i aluminium
stearata (2%) u slučaju uljnih rastvora, liberacija i difuzija se mogu znatno smanjiti, pri čemu mogućnost
prolaska rastvora kroz iglu mora biti održana. Povišenje viskoznosti je također određeno i pragom bola
prilikom aplikacije.

Jako često se upotrebljavaju u svrhu produženog djejstva vodene i uljne suspenzije sa teško topivim AS.
Njihovo se dejstvo dalje kontroliše veličinom čestica. Prema očekivanjima, kod vodenih suspenzija veće čestice
vode ka produženom djejstvu, dok kod uljnih je obrnuta situacija, tu manje čestice daju produženo dejstvo.

Ponekad služe i W/O emulzije kao nosači depoa za vodotopive aktivne supstance. Interesantan galenski
pripravak je vodena kristalna suspenzija, koja se rabi na području hormonalne terapije. Ovdje se u suspenziji za
injiciranje nađu kristali različitih veličina, pri čemu većinom esteri prevladavaju.

Nadalje se mogu višestruko upotrijebiti adsorbensi i izgrađivači kompleksa. Dejstvo depo-formulacija koje
se često pripisuje vodotopivim makromolekulama (dekstran, polyvinylpyrrolidon, želatina,
natriumkarboksimetilceluloza) se zasniva vjerovatno dijelom na njihovom efektu povećanja viskoznosti.
Primijeti se da su ovdje zaslužni i izgrađeni kompleksi. Takve makromolekule se naročito koriste kod
antibiotika, antihistaminika, anestetika i hipnotika.

U nekim slučajevima dolazi unutar samog organizma do izgradnje AS koja se teško resorbira. Ukoliko
rastvorite teško vodotopivu supstancu u organskom rastvaraču koji se pak lako miješa sa vodom, dolazi nakon
im aplikacije do precipitacije AS u organizmu usljed razblaženja nosača sa tekućinom u organizmu, te do
otežane resorpcije AS.

34
 U parenteralne depo oblike se ubrajaju i implantati. To su sterilna, cilindrična tijela koja se nakon incizije
kože ubacuju u tkivo ispod kože, i tokom nekoliko sedmica ili mjeseci ispuštaju AS.

Implantati mogu da se sastoje od same aktivne supstance ali je ona većinom ugrađena u polimer matriks ili
zatvorena polimerskom membranom. Prije svega se na ovaj način apliciraju hormoni ali i antibiotici. Pošto
polimerni nosači (npr silikon) nisu razgradivi u oragnizmu, moraju biti uklonjeni nakon što se aktivna supstanca
isprazni. Ovo otpada u slučaju kada je nosač napravljen od biološki razgradivih polimera.

BIOFARMACEUTSKI ASPEKTI PARENTERALNE APLIKACIJE

Kod i.v. injekcija (vazalna aplikacija) nema procesa resorpcije jer je AS dovedena direktno u krvotok.

Kod ekstravazalne aplikacije (s.c. i i.m.) mora AS od lokalizacije u tkivu prvo da savlada zidove kapilara, da
bi došla u krvotok. Kapilari dopuštaju izmjenu materija između krvi i tkiva i oni su visokopropustljivi za aktivne
supstance. Radijus pora perifernih kapilara kod ljudi iznosi 2-4nm i time je znatno veći od pora ćelijske
membrane.

Zidovi kapilara djeluju kao visoko porozne lipoidne membrane, čija je funkcija barijere daleko slabije
izražena nego kod epitelnog sloja želučano-crijevnog trakta.

Resorpcija AS iz subkutisa ili mišićnog tkiva ide puno lakše nego ona preko epitelnog sloja.Uprkos tome
mogu nastupiti biofarmaceutski problemi, koji potiču od strukturalne raznovrsnosti te funkcionalnih promjena
na zidu kapilara, čija propusnost u pojedine organe i tkiva jako varira i smanjuje se kod nadolazeće starosti.

Supstance topive u mastima prolaze kapilarni zid brže od onih vodotopivih koje ne prolaze kapilarni zid.
Brzina je pri tome ovisna o difuzionom koeficijentu, koncentracionom gradijentu, odnosu raspodjele voda-
mast i stepenu jonizacije. Nadalje na resorpciju utiče prokrvljenost u području kapilara.

Uz dodatak hijaluronidaze se injicirani rastvor raspoređuje u većem području kapilara te time povećava
resorpciju. Sličan efekat se vidi kada kod i.m. injekcija bude pogođen veći dio mišićnog tkiva te time stoji na
raspolaganju i veća raspoloživa površina za difuziju

ISPITIVANJE DEPO PREPARATA

• Ispitivanje na dihtovanje
• Ispitivanje na čestične nečistoće
• Ispitivanje na količinu
• Ispitivanje konzistencije
• Ispitivanje na homogenost
• Ispitivanja na sterilnost
• Ispitivanje na pirogene

35
 Ispitivanje na dihtovanje - fine, makroskopski često nevidljive pukotine, naročito na mjestu
zatvaranja ampula, predstavljaju opasnost za kontaminaciju injekcione tečnosti.

Ispitivanje se vrši tako što se ampule, koje su nakon sterilizacije dovoljno ohlađene se potope u
sterilan rastvor metilen plavo pri čemu moraju biti potpuno uronjene. Radi brzog hlađenja rastvora
nastaje u ampulama vakum, koji u ampulama koje ne dihtuju uvlači u sebe rastvor metilen plavo te dolazi
do bojenja cijele injekcione tečnosti.

Kod ampula od farbanog stakla se preporučuje upotreba fluorescentne boje i posmatranje pod UV
zracima.

Moderni automati, pinhole detektori, rade sa električnim nabojem. Između 4 elektrode se stavlja
ampula i pušta struja određene jačine, a ukoliko ampula ne dihtuje dolazi do pojačanja struje.

Ispitivanje na čestične nečistoće najviše se odnosi na komadiće stakla te na čestice koje plutaju
unutar tečnosti. Čak i kod ispravnog rada nije moguće postići tečnosti potpuno slobodne od ovih primjesa,
a izvori kontaminacije su višestruki.
• Endogene nečistoće nastaju u na početku bistroj tečnosti i one su najčešće uzroci starenja AS,
polimerizacije itd.
• Egzogene nečistoće naprotiv dospijevaju u tečnost tokom produkcije i potiču od upotrebljavanih
aparata, filtera, itd.

Za detekciju čestica se koriste 3 metode:

1. Metoda vidljivih čestica se vrši promatranjem ampule naspram tamne pozadine,

2. Mikroskopska metoda, mjerenje i brojanje čestica pod mikroskopom,
3. Nevidljive, ne kompletno providne čestice, u aparatu blokadom svjetlosti.

Ispitivanje na količinu
Kontrolišu da li se u ampulama nalazi propisana količina rastvora, suspenzije, emulzije ili suhe supstance.

Ispitivanje konzistencije
Vrši se kod uljnih injekcionih rastvora ili suspenzija, a konzistencija mora biti takva da omogućava
„špricavost“ injekcije kroz iglu.

Ispitivanje na homogenost
Važi za suspenzije koje nakon što se protresu moraju jedno određeno vrijeme da budu homogene.

Ispitivanja na sterilnost
Slijede pri upotrebi propisanog medijuma za uzgoj.

Koliko spremnika iz određene šarže se ispituje je određeno u pojedinim farmakopejama. Sterilno je samo
onda kada nema rasta bakterija, a ukoliko nije propisano ispitivanje sterilnosti onda se mora navesti metoda
kojom je rađena sterilizacija (autoklaviranje, sterilna filtracija itd)

Ispitivanje na pirogene
Vrši se limulus testom kako je propisano.

36
 SPECIJALNI INJEKCIONI I INFUZIONI RASTVORI

Ringerov rastvor
Terapijski se koristi za nadopunu volumena cirkulirajuće krvi, u stanjima kada vlada manjak tog volumena.
On sadrži pored NaCl i KCl, CaCl2x6H2O, neke modificirane supstance i NaHCO3.

Rastvori koji ne sadrže NaHCO3 mogu da se steriliziraju suhom vrelinom i da budu stabilni, rastvori koji pak
sadrže NaHCO3 mogu da budu autoklavirani tek nakon što budu tretirani CO2 gasom. Rastvori koji se ne
tretiraju gasom moraju da budu podvrgnuti steril-filtraciji.

Rastvor natrijum-hidrogen karbonata – NaHCO3 koristi se kod

• metaboličke acidoze tj alkaloze,
• kao neutrališući rastvor,
• kod žgaravice,
• kao protusredstvo kod trovanja barbituratima, salicilatima, tricikličnim antidepresivima.

Ovdje nije moguća sterilizacija vodenom parom jer bi došlo do oslobađanja CO2, promjene pH vrijednosti,
izgradnje fiziološki štetnog natriumkarbonata (Na2CO3, soda, prašak za pecivo, oslobađa CO2 sa kiselinom) ili
taloženja kalcijumkarbonata (Ca joni mogu doći iz stakla ili kao onečišćenja u NaHCO3).

Rastvor glukoze (dekstroze, Saccharum amylaceum) koristi se za parenteralnu ishranu

pacijenata ili u terapiji hipoglikemije.

Propisana sterilizacija vodenom parom vodi ka žućkastom ili žućkasto-smeđem farbanju rastvora, koje se
fiziološki smatra lošim. Promjena boje je jača što je jača koncentracija šećera. Važnu ulogu igra čistoća glukoze,
tako da se traži naročito čista glukoza. Tretiranje aktivnim ugljem je obavezno. Promjena boje se reducira sa
skraćenjem djelovanja vreline, što se vrši skraćenjem djejstva faze hlađenja autoklava sa posebnim uređajima.
Pošto je raspad određen pH vrijednošću, a optimalna stabilnost leži na pH 3,5, može se dodatkom HCl ili putem
intenzivnog tretiranja sa CO2 spriječiti promjena boje. Slaba promjena boje u žuto je dozvoljena.

Oficinelno hidrat-glukoza sadrži oko 10% kristalne vode. Treba obratiti pažnju da se koncentracioni podaci
za rastvor glukoze odnose na supstancu koja sadrži kristalnu vodu. U terapiji se upotrebljava 5% (izotoni)
rastvor i 10-40% (hipertonični) rastvor.

U ostale rastvore šećera spadaju i rastvor fruktoze, saharoze – koji se sterilizira sterilnom filtracijom, jer bi
autoklav doveo do invertiranja šećera, izgradnje glukoze i fruktoze, te rastvor manitola i sorbitola koji se lako
sterilišu.

Rastvori za terapiju elektrolitima

Oko 60% ljudskog organizma čini voda, što za odraslu jedinku tešku 80kg iznosi oko 50l vode. Treba
razlikovati vodu unutra ćelija (intracelularnu) koja iznosi 56-70% i ekstracelularnu tečnost, koja se nalazi kao
intravazalna tečnost u krvotoku (oko 3l) i intersticijelna tečnost tj. između ćelija.

Između vode u krvotoku i one u intersticijalnom prostoru se vrši razmjena tečnosti i jona putem difuzije.
Prelaz elektrolita u ćelije se obavlja membranskim transportnim sistemima. Membranski transportni sistem
upravljanja je jako važan jer količina jona unutar ćelije je ovisna o sastavu jona u ekstracelularnom prostoru.

Intracelularna voda sadrži kao katjon većinom kalijum, pored malih količina magnezijuma. Kao anjoni su tu
prisutni fosfatni joni, mono-, di- i trifosfati adenozina, te sulfatni joni.

U ekstracelularnoj tečnosti dominiraju kao katjon joni natrijuma, a kao anjoni hloridi i hidrogenkarbonatni
joni.
37
 Ukoliko dodje do trauma te gubitaka krvi, ranije su se koristili fizološki rastvor NaCl-a ili ringerov rastvor za
dopunu volumena krvi. Na ovaj način su se uspijevali spriječiti šok stanja i popratne reakcije, ali se nije vodilo
računa da je krv tek 4% ukupnog volumena tečnosti u organizmu i da 73% vode iz krvi se razmijeni sa vodom
ekstravazalnog prostora.

Odlučujuće za uvođenje terapije rastvorima elektrolita je bilo saznanje da se parenteralno uvedenom

tečnosti može doći i do intercelularnog prostora te da se smetnje u odnosima voda-elekroliti u organizmu
mogu popraviti. To se radi infuzionom rastvorima sa tačno određenom količinom jona i naziva se substituciona
terapija.

Prekomjerna količina anjona (naročito Cl) pravi smetnju u ravnoteži kiselina-baza i vodi ka acidozi, dok
prekomjerna količina katjona (Na, K, Mg) vodi ka alkalozi.

Kod terapije elektrolitima važno je znati koje jone pacijent treba i u kojoj količini, ove infuzije moraju biti
izotonične, ali nekad je potrebno da budu hipertonični.

Koriste se u terapijske svrhe kod:

• Pokrivanja fizioloških potreba za vodom,

• Pokrivanja fizioloških potreba za elektrolitima,
• Substituciju dodatnih gubitaka jona i vode,
• Kompenzaciju u smetnjama kiselinsko-bazne ravnoteže,
• Ublažavanja smetnji bubrežne funkcije.

Pripravci za nadomjestak krvi

Parenteralni nadomjestak krvi, ili krvnih pripravaka slijedi kod velikih gubitaka krvi, kod manjka eritrocita i
leukocita te kod oboljenja krvi. Zamjena krvi može ići putem prenosa svježe krvi direktno od darovaoca ka
primatelju, ali je važnija primjena konzervi krvi ili konzervi seruma, koje isključivo dolaze iz banaka krvi.

Ovdje se krv darovaoca uz dodatak stabilizatora preradi u krvnu konzervu. Rastvor stabilizatora CPDA-1
sadrži limunski kiselinu/Na-citrat, glukozu, Na-hidrogen karbonat i adenin. Zgrušavanje krvi se sprječava Na-
citratom (izgradnja Ca-citrata), glukoza i adenin produžavaju životni vijek eritrocita, te ovakve krvne rezerve
mogu da se čuvaju i do 5 sedmica.

Problem starenja krvnih sastojaka najčešće pogađa leukocite, a zatim i eritrocite. Ispostavilo se međutim
da za nadomjestak krvi, celularni dijelovi imaju podređenu ulogu, te se umjesto konzervi pune krvi mogu dati
pojedini dijelovi seruma.

Serum sadrži sve sastojke krvi osim ćelija-krvnih zrnaca i faktore zgrušavanja dok plazma sadrži sve
sadržano u serumu ali i faktore zgrušavanja. Za dobijanje plazme služi plazma-foreza, postupak gdje se puna
krv centrifugira da bi se odvojila krvna zrnca. Ona se odmah potom vraćaju u organizam donatora jer njihov
nadomjestak traje više sedmica, dok se nadomjestak bjelančevina brzo nadoknadi. Tako dobivena plazma se
odmah zamrzne i čuva na -20˚C ili se dalje prerađuje.

Kao pripravci značaj imaju humana svježa plazma, suha plazma (koja se prije infuzije sterilno rastvori) te
serumska konzerva koja služi nadomjestku volumena i sadrži punu plazmu bez fibrinogena.

Za dobijanje klinički relevantnih sastojaka plazme kao što su albumin, imunoglobulin, fibrinogen,
protrombin-kompleks te koncentrati faktora zgrušavanja (faktor VII i IX) služi prije svegahladni proces
precipitacije prema Kon-u (Cohn).

38
 Produkti su prije svega liofilizirani pripravci. Oni se propisno napunjeni u spremnike i odloženi u hladnjak
na 2-8˚C mogu čuvati godinama.

Albumin se daje kao 4-5% rastvor za nadopunu volumena a kao 15-25% rastvor za nadomjestak
bjelančevina. Posebno mjesto zauzimaju produkti sa specijalnim imun-globulinima, koji se dobiju iz plazme
imuniziranih ljudi i daju se kao zamjena imunskim serumima, odnosno služe kao pasivna imunizacija.

Ovakvi produkti nalaze primjenu i profilaktičku upotrebu kod ospica, poliomijelitisa itd. Mogu biti
aplicirane i.m., a samo nakon posebnog inaktiviranja molekule peptida se mogu u malim koncentracijama dati
i.v. Opasnosti od infekcije za pacijenta kod transfuzija se smanjuju ispitivanjem darovalaca krvi na pojedine
bolesti kao što su hepatitis i HIV, te pasterizovanjem.

Zamjene za plazmu
Gubitak krvi koji ne premašuje 10% ukupnog volumena će organizam sam da nadomjesti. Kod većih
gubitaka se moraju upotrijebiti sredstva za nadoknadu i dopunjavanje plazme, koja se u organizam uvode
putem infuzije. Ovo može biti potrebno kod šoka krvarenja, kod raznih trauma (opekotine, unutrašnje
povrede) i kod dugotrajnih proljeva ili povraćanja.

Pri izlasku plazme u tkiva, smanjuje se volumen tečnosti koja cirkuliše, a viskozitet joj raste i dolazi do
teških smetnji. Najbolja mogućnost za nadopunu volumena je transfuzija konzervi krvi.

Zamjenske tečnosti za krv se daju pacijentima kada gubici krvi nisu veliki, ili u sklopu prve pomoći da bi se
nadopunom volumena krvi omogućio transport do bolnice, i daju se u količini 500-1000ml.

Nadopuna volumena je moguća već sa fiziološkom otopinom NaCl, odnosno sa rastvorima elektrolita, ali ta
tekućina ostaje u krvotoku samo kratko vrijeme jer se jako brzo izluči putem bubrega. Rastvori sa
makromolekulama posjeduju duže vrijeme opstanka u krvotoku, jer nisu ili jesu ali u maloj mjeri podložni
difuziji i k tome vežu vodu u smislu hidratacije.

Odlučujuće za zamjenska sredstva je pored hemijske strukture molekularna masa koja treba biti iznad
20000. Molekule sa malom masom bivaju brzo izlučene putem bubrega a one sa prevelikom masom podliježu
opasnosti pravljenja rezervi u organizmu. Kao pogodne makromolekule za zamjenu plazme se koriste želatina,
dekstran i hidroksietil-škrob (HES).

Želatinski rastvori su se ranije zagrijavali prije upotrebe da bi se iz gel stanja preveli u tečno stanje da bi se
mogli parenteralno aplicirati. Umjesto toga se danas koriste i proizvode depolimerizirani i poprečno umreženi
derivati želatine, koji pri sobnoj temperaturi grade tečna sol stanja.

Rastvori želatinskih derivata sadrže dodatno i elektrolite. Poprečno povezivanje se vrši na aminogrupama
baznih aminokiselina (lizin, histidin) te na terminalnim aminogrupama aminokiselina. Eliminacija se vrši
renalnom ekskrecijom, a derivati bjelančevina se razgrađuju peptidazama.

Koriste se 5%tni rastvori, koji se izotoniziraju sa NaCl i ne stvaraju gel stanje pri nižim temperaturama.

Dekstran polisaharid sa jedinicama glukoze kao monomerskim jedinicama za izgradnju, koje su u α-1,6-
poziciji povezani. Udio ovog jedinjenja je kod današnjih preparata dekstrana više od 90%, dok se ostatak sastoji
od α-1,3- i -1,4-jedinjenjima.

Ispitivanje elektronskim mikroskopom su pokazala da molekule dextrana grade duge, razgranate niti.
Dekstrani nastaju u medijima koji sadrže saharozu, pod djejstvom dekstran-saharaze, koja biva proizvedena od
različitih vrsta Leuconostoc. Ukoliko se sinteza ne reguliše, dobiva se razgranati ili nerazgranati visoko
molekularni dekstran čija molekularna masa iznosi više miliona te je u ovoj formi klinični neupotrebljiv.
Regulisanom sintezom, ili naknadnom hidrolizom, mogu biti proizvedeni dekstrani sa željenim osobinama.
39
 Kao nadomjestak za plazmu služi 10%-tni ili 6%-tni rastvor dekstrana 40 ili dekstrana 70 sa srednjom
molekularnom masom 40000 ili 70000 i dodatkom 0,9% NaCl.

Rastvori dekstrana ne prave probleme u tehnološkom smislu pri proizvodnji. Mogu se sterilizirati na 120˚C,
dok oni čuvani na 4˚C su stabilni u periodu od 10godina.

Hidroksietilni škrob (HES) hidroksietilirani amilopektinhidrolizat.

HES rastvor se upotrebljava sa srednjom molekularnom masom od

• 70000 (6%-tni),
• 200000 (3%-, 6%- i 10%-tni) te
• 450000 (6%-tni).

Stepen substitucije kod derivata iznosi 0,5-0,7. Posebnost HES molekule je u njenom kuglastom obliku radi
velikog grananja i poprečnog uvezivanja. Uprkos velikoj masi je viskoznost relativno mala. Biotransformacija
HES-a ide putem enzimskog cijepanja putem α-amilaze praćena izlučivanjem putem bubrega i stolice.

Rastvori za parenteralnu ishranu

Ukoliko nije moguća normalna ishrana i uzimanje hrane (nakon operacija, kod karcinoma itd) potrebna je
parenteralna ishrana. S jedne strane ona je potrebna radi održanja života, a s druge strane je neophodna da bi
spriječila razgradnju sopstvenih bjelančevina organizma.

Iako organizam posjeduje zalihe masti i bjelančevina kojima bi mogao da se služi duže vremena, on
posjeduje jako mali rezervoar vode, glukoze i jona kalijuma, tako da već nakon kratkotrajnog prekida ishrane je
potreban umjetni dovod istih i to najčešće putem sondi, klizmi ili i.v. infuzija.

Često je ovaj umjetni način ishrane potreban danima pa čak i mjesecima. Parenteralni način ishrane se
bazira na dovodu ugljenih hidrata, etanola, amino kiselina i masti

Ugljični hidrati kao nosači energije služe šećeri, a najupotrebljavanija je glukoza u 5%tnoj otopini. Njome
se ne dovodi previše kalorija, oko 200kcal/l. Jače koncentrirane otopine (više od 10%) ne mogu biti aplicirane
radi mogućeg oštećenja vena. Koristi se i fruktoza (kod oboljenja jetre,diabetesa). U prisustvu aminokiselina se
koriste manitol i sorbitol.

Etanol odnosno rastvori etanola imaju mala analgetska i analeptička dejstva (potiče respiratorni sistem).
99% etanola se iskoristi kao izvor energije. Pored niza kontraindikacija, nije moguće isključiti štetu po vene i
neke fiziološke nus-pojave. Povoljnije je davati kombinovano etanol i npr fruktozu.

Aminokiseline teška stanja manjka bjelančevina (gubici krvi, opekotine, operacije, stanja gladi) se tretiraju
infuzijama sa aminokiselinama. Ovi preparati kao nosače energije koriste sorbitol (eventualno i etanol), često
su prisutni i vitamini te dodatak elektrolita. Rastvori se podese na pH 6 jer više pH vrijednosti narušavaju
stabilnost rastvora. Da bi se smanjio raspad aminokiselina pri sterilizaciji vrelinom, 120˚C u autoklavu, slijedi
produkcija infuzionih rastvora aminokiselina pod tretiranjem sa inertnim gasom.

Reducirajući šećeri u mješavini sa aminokiselinama nakon sterilizacije daju obojenja (Maillard reakcija),
moraju se koristiti manitol i sorbitol. Aminokiseline moraju također da pokazuju visoki stepen čistoće, jer
naročito triptofan u prisustvu nečistoća podliježe oksidativnim promjenama. Kod prisustva kisika, svjetlost
utiče na stabilnost rastvora

40
 Masti intravenski infundirane emulzije masti su naročito podobne za unos velikih količina energije u
organizam. Uslov za fiziološku podnošljivost je da ulja imaju najvišu čistoću, i da kapljice lipoidne faze su manje
od 1μm. Naročita pozornost se daje stepenu disperziteta u odnosu na stabilnost pri autoklaviranje i
lagerovanju.

Kao masna komponenta služe biljna ulja, naročito sojino ulje, te neki sintetski zasićeni gliceridi. Udio masti
u emulzijama iznosi 10-15%, a kao emulgatori se koriste lecitini iz soje ili žumanjka. Antioksidansi povisuju
stabilnost preparata. Kao otapalo služi voda za injekcione svrhe, s dodatkom najčešće glukoze ili sorbitola.

Homogeniziranje se vrši ultrazvukom, ultraturaksom ili uređajima za homogeniziranje koji disperzitet

dovode na traženi nivo. Ove emulzije se mogu autoklavirati, a prije njihove upotrebe se rade ispitivanja na
mikroorganizme i pirogene kao i histološka ispitivanja na životinjama.

RADIOLOŠKI ILI NUKLEARNI PREPARATI

To su radioaktivni preparati koji se u nuklearnoj medicini upotrebljavaju u dijagnostičke i terapeutske
svrhe. Najvažniji su oni koji se i.v. apliciraju. Za njih važe opšti uslovi kojima podliježu injekcioni i infuzioni
rastvori.

Princip nuklearno-medicinske primjene se sastoji u aplikaciji radioaktivnog označivača – markera (tracer-a)

na pacijentu te mjerenja skupljene radioaktivnosti na određenom organu.

Pojam „tracer“ podrazumijeva da se kod aplicirane doze radi o iznimno malim količinama supstance te se
ne očekuje farmakološko djelovanje, a postoji specificitet ka pojedinim oragnima. Većina ovih preparata su
dijagnostički, te moraju posjedovati radioaktivno zračenje sa dovoljnom dubinom prodiranja, tako da se mogu
mjeriti i nakon inkorporiranja.

Ovdje se prije svega koriste odašiljači γ-zraka, čija energija leži u određenom energetskom području. Pod γ-
zračenjem se podrazumijeva nečestično elektromagnetsko zračenje.

β-zračenje nasuprot tome se sastoji od elektrona i posjeduje na osnovu svojih čestičnih osobina jako mali
doseg. Ono se osim za odredjenu dijagnostiku uglavnom upotrebljava za terapiju. Dalje se ovo zračenje
upotrebljava u In-vitro dijagnostici.

Najjači osnov za izbor jednog radio-nukleida je da zračenje po pacijenta bude što manje. Iz ovog razloga su
u opticaju radionuklidi sa kratkim fizičkim vremenom poluraspada i radiotrejseri sa kratkim biološkim
vremenom poluraspada.

Kao biokinetički parametar se uzimaju absorpcija u ciljani organ, raspodjela u oragnizmu, razgradnja i
izgradnja markiranih fragmenata te eliminacija. Važna veličina je efektivno vrijeme poluraspada, koja se dobije
iz fizičkog i biološkog vremena poluraspada.

Malo radionukleida posjeduje dovoljnu organotropiju, nego se većina njih mora prevesti u radiotrejser da
bi na osnovu veličine molekule, geometrije molekule, te hemijskih i fizikalnih osobina, mogla da se absorbira u
odredjenom organu. Radioaktivni materijali koji emitiraju α-zrake nisu interesantne jer je radioaktivni
toksicitet previsok.

Trenutno najčešće korišten radionukleid je 99mTc. Tehnecijum posjeduje idealne osobine za

nuklearnomedicinska ispitivanja. Posjeduje čiste γ-zrake i fizičko poluvrijeme raspada od 6h. Da bi se postigla
odgovarajuća organotropija tehnecijum se prevodi u različite komplekse.

41
 Pri radu sa radioaktivnim materijalom mora se prije svega poštovati propisana legislativa o prometu takvog
materijala. Radi zaštite personala se upotrebljava dozimetar za mjerenje kumulativnih doza, kao i
kontaminacioni monitor koji na kraju radnog dana mjeri tragove radioaktivnog materijala na rukama i prstima
kod personala.

Transport i skladištenje se radi u olovnim spremnicima. Pošto radioaktivno zračenje preparata dovodi do
radiolize konzervansa, konzerviranje generalno nije moguće kod radioaktivnih injekcionih tečnosti. U upotrebi
je najčešće benzil alkohol koji je relativno stabilan prema radioaktivnom uništenju, te se upotrebljava u visokoj
koncentraciji od 1% . Može se lako dozirati čak i kod malih volumena. Kao produkt radiolize nastaje iz benzil
alkohola putem oksidacije benzoe kiselina koja također djeluje bakteriostatski. Radioaktivni injekcioni rastvori
moraju odgovarati zahtjevima farmakopeje po pitanju steriliteta i pirogenosti.

SERUMI ZA IMUNIZACIJU I VAKCINE

Oni služe za imunizaciju. Imunitet je rezultat borbe organizma sa antigenom (uzročnikom infekcije, raznim
životinjskim otrovima itd) koji kao rezultat ima izgradnju antitijela.

Pasivna imunizacija se odvija uz pomoć seruma iz živog bića koji je nekada prije bio u kontaktu sa
antigenima pa je stvorilo antitijela koja se sada dalje injiciraju. Serumi za imunizaciju, tečni pripravci ili
liofilizati, koji sadrže imunoglobuline (heterologna antitijela) iz seruma životinja, služe za instantnu zaštitu. Ona
je vremenski ograničena i ima prije svega terapeutsku ulogu te se daje kod sumnje na botulizam, kod trovanja
životinjskim otrovima itd.

Aktivna imunizacija je u pitanju onda kada se osobi koja se želi imunizirati ubrizga modificirani antigen, u
formi:

• umrtvljenih ili oslabljenih bakterija,

• virusa ili
• toksoida (toksin koji se uz pomoć vreline ili formaldehida prevede u toksoid), te u organizmu oni vode
ka stvaranju antitijela (homologna antitijela).

Pošto se antitijela moraju tek napraviti u organizmu, ovaj vid zaštite ne stupa na snagu odmah, ali zato
zaštita traje i do 10 godina a naknadnim imuniziranjem se može produžavati u nedogled. Ova metodika se
sprovodi u profilaktičke svrhe protiv dosta infekcionih bolesti.

Kod vakcina se razlikuju slijedeće vrste:

• Bakterijske vakcine – koje se dobiju uzgajanjem podobnih vrsta na tečnim i čvrstim medijima. One
predstavljaju tečne ili liofilizirane produkte koji sadrže inaktivirane ili žive bakterije.
• Toksoid vakcine su u pravilu adsorbati, koji na nekoj podlozi ili nosaču (Al-oksid, Al- ili Ca-fosfat) sadrže
adsorbirane bakterijske toksoide. Nosači su često i adjuvansi, dakle oni pojačavaju antigeno djelovanje
toksoida.
• Virusne vakcine se sastoje od živih ili inaktiviranih virusa ili njihovih imunuzirajućih podjedinica, a
dobiju se od životinja, ćelijskih kultura ili tkiva.

Vakcine i serumi u pojedinačnim pakovanjima mogu, a oni u višestrukim pakovanjima moraju biti
konzervirani. Kao konzervans se koristi fenol do max 0,25%, derivati fenola, itd.
Kao produkti biološkog porijekla oni moraju biti:

• zaštićeni od svjetla,
• čuvani u hladnjaku na 2-8˚C,ali pod zaštitom od smrzavanja.

Rok upotrebe se ravna prema porijekla ali u globalu iznosi 2-5 godina.

42
 INHALANDA, AEROSOLI
Oduvijek u narodnoj medicini supstance biljnog porijekla za inhaliranje. Tretiranje bolesti disajnih organa
putem inhalacije je odavno poznato. Do danas se zadržalo korištenje kamilice i aplikacija eteričnih ulja te
njihovih sastojaka (kamfor, mentol), često u vidu magle uz pomoć inhalatora.

Inhalanda se dobiju kada supstance, ili rastvorene u vodi u kapljicama ili kao suha suspenzija najčešće
pomiješana sa zrakom, preko disajnih organa bude dovedeno u organizam.

Pripravci za inhalaciju su tečni ili čvrsti pripravci, koji u vidu pare, aerosola ili praška bivaju primjenjeni u
respiracionom traktu da bi se postiglo lokalno ili sistematsko dejstvo.

Ph.Eur. razlikuje slijedeće pripravke za inhalaciju:

• Tečni pripravci za inhalaciju,

• Tečnosti za raspršivanje,
• Pripravci u inhalatorima pod pritiskom,
• Prašci za inhalaciju.

Tečni pripravci mogu biti dodati vreloj vodi i onda kao para biti inhalirani.
Prevođenje u aerosole putem odgovarajućih raspršivača je također moguće.
Ovdje nalaze primjenu gasovi pod pritiskom, ultrazvučne vibracije i druge metode.
Prašci za inhalaciju se apliciraju uz pomoć odgovarajućih inhalatora.

AEROSOLI
Ukoliko aktivne supstance nisu u gasnom stanju i ne dopuštaju udisanje iz para, one se moraju aplicirati
kao aerosol (sinonim za sprej). Pod aerosolom se podrazumijeva koloidalni sistem koji se sastoji od zraka i u
njemu raspršenih sitnih čvrstih ili tečnih čestica. Ukoliko se radi o čvrstim česticama onda se govori o
praškastom aerosolu ili aerosolu čvrstih čestica (dim sadrži čvrste i gasne komponente), ukoliko su u pitanju
tečne susptance govori se o aerosolu magle ili aerosolu kapljica (para sadrži tečne i gasne komponente).

Aerosoli se uz pomoć raspršivača nanesu na sluzokože nosa, usta i dušnika, ili unesu u disajne organe
udisanjem. Glavna oblast primjene su alergije, hronični obstruktivni ili upalni procesi disajnih organa.

Odlučujuće za dostizanje do ciljnog tkiva u plućima i time i terapeutskog uspjeha su dva važna parametra:

1. Veličina čestica – ukoliko su one prevelike one bivaju nataložene već u gornjim disajnim putevima, a
ukoliko su premalene one se izdisajem iznesu opet van, i
2. Brzina čestica kojom one putuju u razgranatom bronhijalnom prostoru, ukoliko je ona prevelika čestice
se odbiju u gornjim disajnim putevima, a ukoliko nije postignuta minimalna brzina onda se inhalator ne
može aktivirati.

Razlikuju se naredni mehanizmi pri odlaganju tj nanošenju čestica:

a) Impakcija – odbijanje,
b) Sedimentacija,
c) Difuzija.

43
 Iz ovih proizilaze slijedeći zahtjevi koje aerosolni aplikacioni sistem mora da ima:

• Što je moguće veći udio čestica veličine ispod 5μm,

• Konstantno doziranje,
• Visoka tačnost pri doziranju,
• Stabilnost spektra čestica u odnosu na temperaturu, vlagu zraka, lagerovanje i inhalacionu tehniku,
• Jednostavnost i sigurnost pri radu, mogućnost lakog transporta, ekološki i ekonomski povoljni.

Razlikuju se naredni postupci za produkciju aerosola:

• Dozirani aerosoli sa pogonskim plinom,

• Nebulator - raspršivanje (pravljenje maglice) vode u kojoj je rastvorena aktivna supstanca,
• Suho raspršivanje praškastih aktivnih supstanci.

Razdvajanje AS u aerosol se dešava putem disperzije kod prskanja tečnosti ili raspršivanja čvrstih supstanci
(kovitlanje praškastog sedimenta, mehanička obrada čvrstih supstanci). Druge metode za dobijanje aerosola
putem kondenzacije (hlađenje ispod zasićenja para ili hemijska reakcija između gasnih faza) imaju samo
podređenu ulogu.

Dozirani aerosoli sa pogonskim plinom (MDI = metered dose inhaler) – aktivna supstanca se nalazi
većinom suspendirana ili rastvorena u pogonskom plinu, u limenci koja je pod pritiskom, iz koje kod otvaranja
ventila substanca izlazi u vidu aerosola.

Raspršivanje vode u kojoj je rastvorena aktivna supstanca – upotrebom mlaznica ili ultrazvučnih
raspršivača, se pravi aerosol koji iz rastvora aktivne supstance ili suspenzije oslobađa sitne kapljice koje se
mogu inhalirati.

Suho raspršivanje praškastih aktivnih supstanci (DPI = dry powder inhaler) – ovdje se praškastesupstance
oslobađaju i dispergiraju putem inhalacije. Od nedavno se na tržištu nalazi suhi inhalator koji prah in situ
oslobađa i to u tačnoj dozi i s česticama određene veličine.

Dozirani aerosoli sa pogonskim plinom

Kroz razvoj povoljnih pogonskih gasova, spremnika te dijelova za doziranje, uspjelo se u stvaranju finih
kapljica i raspršivanju tečnosti, emulzija i suspenzija. Dozirani aerosoli isunjavaju visoke uslove konstantnog
doziranja, visoke tačnosti doziranja, nemogućnost uticaja vanjskih uslova ili inhalacione tehnike na veličinu
čestica. Ipak se u ovoj oblasti intenzivno radi jer do sada upotrebljivani plinovi nisu povoljni za okoliš jer
doprinose efektu staklenika i razgradnji.

U pakovanju se AS nalazi u tečnosti koja ima tačku ključanja ispod sobne temperature i sa pogonskim
plinom u spremniku u koje vlada povišen pritisak. Otvaranjem ventila se AS istisne van. Pri tome se otapalo
eksplozivno ispari kada se nađe na sobnoj temperaturi, a AS dispergira. Oblak aerosola napušta ventil sa
velikom brzinom (30-50m/s) i sastoji se od kapljica pogonske supstance i čestica AS koje su opkoljene
pogonskom. Ove primarne čestice imaju veliki promjer (30-50 μm) koji opada brzo isparavanjem pogonske
supstance. Usljed hladnoće isparavanja i ekspanzije volumena pogonske supstance, oblak aerosola se hladi.

Kod aerosola sa pogonskim plinovima nastupaju 2 problema koji kod dosta pacijenata, naročito u gerijatriji
i pedijatriji, koji su odgovorni za propuste u terapiji:

• Radi veličine čestica dio njih se odlaže u disajnim putevima što može voditi do nus pojava,
• Velika brzina aerosola zahtijeva sinhronizaciju oslobađanja gasa i inhaliranje od strane pacijenta, što
često je teško za izvesti te opet vodi do odlaganja supstance u disajnim putevima. A hladnoća aerosola
može dovesti do refleksnog kihanja ili do napada astme kod asmastičara.

44
 Dozirani aerosoli se prije upotrebe moraju protresti radi homogenizacije suspenzije. Pacijent u potpunosti
izdahne, obuhvati dio koji se stavlja u usta usnama i udiše dugo i duboko. Pri tome se pritisne pumpica iz koje
se oslobodi aerosol, i dalje se duboko udiše. Na kraju pacijent zadržava dah po mogućnosti 10 sec da bi se
vrijeme zadržavanja čestica produžilo. Nakon toga normalno izdahne.

AS aplicirane u formi aerosola se u osnovi radi njihove velike ukupne površine preko pluća te preko kože
jako brzo resorbuju. Sprejevi u limenkama pod pritiskom su pri tome našli široku primjenu u kozmetici,
domaćinstvu te u tehničkom području.

Inhalacioni aerosoli
Većinom se koriste za topikalno tretiranje bronhijalnih oboljenja. Posjeduju lokalno djejstvo na sluznicu
disajnih puteva ili djeluju na opuštanje bronhijalne muskulature. Sistemsko djelovanje se može također postići
inhalacijom, a olakšano je velikom unutrašnjom resorpcionom površinom. Pulmonarna resorpcija se koristi kod
supstanci koje podliježu razgradnji u gastro-intestinalnom traktu ili se tamo loše resorbuju. Ova terapija treba
doradu i može biti puno uspješnija u budućnosti.

Aerosoli za kutanu upotrebu

Ovdje se ubrajaju zavoji (spray bandages) koji štite povrijeđenu kožu od vanjskih utjecaja izgrađujući na
njenoj površini elastičnu membranu. Membrane moraju da se izgrade u roku od 30sec i moraju biti propusne
za vodenu paru, da bi se osigurala normalna regeneracija kože ispod njih.

Oni mogu biti u mogućnosti da se peru vodom (polivinilpirolidom, derivati celuloze) ili ne (akrilna smola),
te mogu sadržavati supstance poput antibiotika i antiseptika. Ovi aerosol-zavoji su naročito pogodni u
slučajevima gdje tradicionalni zavoji teško mogu da pokriju ranu (rane na vratu, licu, glavi, pazuhu i analnom
području).

Pravi dermatološki aerosoli

Obuhvataju preparate za

• antiseptičko,
• antimikotičko,
• antiflogističko,
• antialergijsko i
• djelovanje za tretiranje opekotina.

Uz njihovu pomoć mogu se rastvori, suspenzije, pjene, masti i puderi nanijeti na kožu.

Naročita grupa aerosola je namijenjena za upotrebu u tjelesnim šupljinama npr za tretiranje usne šupljine i
ždrijela (infekcije), rektuma (svrab i hemeroidi) i za intravainalnu upotrebu (kontracepciona sredstva). I na
kraju se aerosoli koriste i za površinsku anesteziju, za dijagnostičke svrhe te za dezinfekciju zraka, operacionog
područja te hirurškog instrumentarija.

SPREMNICI
Kao materijali za spremnike su se pronašli mnogi za upotrebu a svi imaju prednosti i mane:

Pocinčani lim – bijeli lim se broji u najčešće upotrebljavane materijale. Održiv je i ima relativno malu
težinu. Radi straha od korozije uzrokovane pogonskom supstancom je potrebno lakiranje unutrašnjeg sloja.
Dovoljna zaštita bi trebao biti i dodatak želatine i drugih visokomolekularnih spojeva.

Crni lim je jeftiniji, ali mora radi izvana nagrizajuće korozije, te i radi mogućnosti korozije iznutra, biti
sprovedeno obostrano lakiranje spremnika.

45
 Aluminijum je kao materijal za limenke našao široku upotrebu, ali i on podliježe u visokoj mjeri koroziji.
Limenke se zato lakiraju i eloksiraju (navlačenje sloja Al-oksida elekričnim putem).

Staklo je cijenjeno radi njegove indiferentnosti, a i debljina stjenki se može birati da bi se kompenzirao
pritisak sa unutrašnje strane, ali plastični omotač je neizbježan kao zaštita od krhotina stakla koje bi nastale
prilikom eksplozije.

Plastika se nije mogla probiti kao materijal za spremnike, jer su uslovi prije svega postojanost pri pritisku,
nepropusnost za plinove i tečnosti kao i temperaturna stabilnost.

Razlikuju se jedno-, dvo- i trodijelni spremnici ili limenke.

• Kod trodijelnih limenki se lim cilindručno urola i zaletuje kada se preklope strane. Ka unutra savijeno
dno i poklopac se urolaju.
• Kod dvodijelnih limenki se lim razvlači a dno duplo urola.
• Jednodijelne limenke od aluminijuma se presuju tako da se sastoje iz jednog bloka – monoblok te ne
posjeduju nikakve šavove.

Volumen spremnika iznosi 60-100ml.

Sistem ventila se sastoji od:

• kućišta sa mehaničkim dijelom

• tanjurastim ventilom,
• cjevčicom koja uranja u tečnost i
• glava ventila - pumicom koja se nalazi na vrhu za raspršivanje.

Posebni uslovi moraju biti ispunjeni i to:

• dihtovanje i tačan rad ventila,

• materijal ventila mora biti indiferentan prema sadržaju (najčešće se koristi plastika).

Pritiskom prsta na pumpicu, oslobađa se kanal tako da pogonska supstanca može da potjera rastvor AS
kroz cjevčicu pa sve do glave ventila, te slijedi raspršivanje. Važno je da se nakon prtiska prsta, ventil
automatski opet zatvara.

Finoća kapljica ovisi o:

• promjeru otvora ventila,

• pritisku unutar limenke te
• građi pumpice.

46
 POGONSKA SUPSTANCA
Uslovi za upotrebu pogonskih supstanci

• Njihova fiziološka indiferentnost kod namjerne ili nenamjerne inhalacije.

• Moraju pokazivati dobru podnošljivost na koži te ne smiju stvarati toksične produkte pri zagrijavanju.
• Kriterijum za podnošljivost je maksimalna radna koncentracija (MRK).
• MRK vrijednost nam daje koliko ppm (volumenski dijelovi na 1.000.000 volumenskih dijelova, ili
cm/m3) dijelova mješavine tokom 8-satnog dana i 5-dnevne radne sedmice se može podnijeti bez štete
na koži i sluznicama pri udisanju.
• Pogonske supstance moraju pri sobnoj temperaturi posjedovati visoki pritisak para i ne smiju imati
unakrsne reakcije sa materijalom spremnika, ventila ili aktivne supstance.
• Ne smiju goriti niti biti eksplozivni.

Pogonske supstance se dijele u komprimirane i tečne plinove.

Komprimirani gasovi
Prije svega su u upotrebi:

• dušik,
• karbondioksid,
• dušikov monoksid

Dušik ima velike prednosti a to su:

• indiferentnost,
• nema ukusa,
• ekonomičan je
• lako se puni u spremnike.

Mana je to da se gas u otapalu praktički ne otapa, te se teško postiže fino raspršivanje te se prilikom
raspršivanja limenka ne smije držati vodoravno.

Dušik se koristi za punjenja masti i pasti pod pritiskom.

Karbondioksid je također

• indiferentan,
• bez okusa i
• povoljan cijenom.

On posjeduje topivost u dosta otapala, te nema naglog opadanja pritiska plina unutar spremnika pri
korištenju. Efekat raspršivanja je povoljniji nego kod dušika.

Radi relativno male brzine otapanja, proces punjenja je nešto zahtijevniji.

47
Tečni plinovi
Ovdje se ubrajaju tečnosti sa jako niskom tačkom ključanja, koji su na sobnoj temperaturi u plinovitom
stanju, a u spremniku aerosola radi prisutnog povišenog pritiska djelomično su u tekućem stanju. Između
plinovitog i tečnog stanja u spremniku postoji određena ravnoteža tako da ukoliko pri jednom prskanju iz
aerosola ode dio gasa, on se nadoknadi putem faznog prelaza dijela tečnosti u gasno stanje da bi se izjednačila
ravnoteža. Na ovaj način se garantuje konstantan pritisak unutar spremnika, sve do njenog pražnjenja.

Ovdje se najviše koriste:

• Niskolančani ugljikovodici,
• Fluorirani hlor-ugljikovodici,
• Dimetil eter,
• Fluorugljikovodici ili hidrofluor alkan.

Niskolančani ugljikovodici

• n-propan (tačka ključanja -42C, pritisak pri sobnoj temperaturi 8bar)

• n-butan (tačka ključanja 0,5C, pritisak pri sobnoj temperaturi 2,5bar) su fiziološki indiferentni i jeftini
plinovi.

Mana im je zapaljivost i eksplozivnost.

• Također i vinilhlorid (tačka ključanja-13,9C, pritisak pri sobnoj temperaturi 2,5bar) daje eksplozivne
mješavine sa zrakom.

Ovi ugljikovodici su dobri u upotrebi sa fluoriranim ugljikovodicima jer tada ne pokazuju navedene mane.

Fluor ugljikovodici ili hidrofluoro-alkan

Oni su kao alternativa fluoriranim hlor-ugljikovodicima. Putem substitucije hlora oni ne doprinose
razgradnji ozona, ali doprinose efektu staklenika. Postoji već par aerosola sa ovim pogonskim plinom koji su na
tržištu. Postoje razlike u odnosu na fluorirane hlor-ugljikovodike tako da njihova substitucija nije bez problema.

Fluorirani hlor ugljikovodici

Prednost halogenih ugljikovodika su njihova nezapaljivost, nadalje mješljivost sa alifatskim i aromatskim

ugljikovodicima, i sa većinom organskih otapala te iz tih razloga oni danas dominiraju kao pogonske supstance.
Oni su fiziološki indiferentni te pokazuju nizak toksicitet. Sa porastom količine fluora i smanjenjem količine
hidrogena u molekuli, opada im moć otapanja.

Njihova najveća mana je šteta po okoliš, difuzijom dospijevaju do stratosfere, pod uticajem sunca nastaju
raspadom radikali koji postepeno uništavaju ozonski omotač koji štiti zemlju od štetnih UV zračenja i doprinose
efektu staklene bašte.

Radi ovih razloga je 1987 godine donešen 1. Montrealski protokol, koji predviđa smanjenje halogenih
ugljikovodika za 50% do 1999 godine. EU države su se složile da do 31.12.1995 izbace ih iz upotrebe i do danas
to nije ostvareno.

Obzirom da su količine za medicinske aerosol-preparate jako male u poređenju sa onima za tehnologiju te

se ne može zanemariti koje bi terapeutske posljedice bile ukoliko bi se izbacili iz upotrebe, dobijene su dozvole
izuzetka koje dopuštaju ograničenu upotrebu u farmaceutsko-medicinskom području.

48
 Dimetil eter

Iz navedenih razloga na značaju dobijaju niskolančani ugljikovodici uprkos njihovoj zapaljivosti. Kao
isprobana zamjena važi za okoliš povoljniji, sa vodom djelomično mješljiv dimetil eter koji je u čistoj formi
također zapaljiv, ali se dodatkom vode zapaljivost smanjuje.

FAZNI AEROSOLI
• dvofazni aerosoli
• trofazni aerosoli
• puderasti aerosoli
• pjenasti aerosoli

Dvofazni aerosoli
Ukoliko se pogonska supstanca miješa sa rastvorom AS, radi se o dvofaznim aerosolima.

Odlučujuće za finoću kapljica tokom raspršivanja je odnos količina pogonske supstance i rastvora, napon
para mješavine te topivost pogonske supstance u rastvoru.

Udio pogonske supstance koja se nalazi kao gasna faza pritišće kod dvofaznih aerosola tečnu fazu
pogonske supstance u kojoj se nalazi rastvorena AS, kroz ventil. Radi brzog isparavanja slijedi višestostruko
povećanje volumena i fino raspršivanje. Udio AS iznosi 5-15%. Za spremanje otopina su radi mješljivosti
upotrebljiva samo organska otapala, naročito etanol odnosno mješavine etanola i vode.

Kod suspenzija su čestice veličine 2-5μm u upotrebi a treba pratiti sve ostale kriterije (sedimentaciju,
vrhnjenje, povećanje promjera čestica itd), a može biti potreban i stabilizator, npr lecitin kao emulgator.

Trofazni aerosoli
Oni se dobiju kada rastvor AS nije u potpunosti ili nije nikako rastvorljiv u pogonskoj supstanci (gasna faza,
rastvor aktivne supstance, tečna pogonska supstanca). Ukoliko je gustoća tečne faze pogonske supstance veća
od rastvora AS, ona gradi fazu koja se nalazi na dnu. U ovom slučaju ne smije cjevčica koja ide iz ventila da ide
do dna spremnika. Laganije pogonske supstance se nalaze iznad faze rastvora aktivne supstance.

Pošto kod ovih aerosola pogonski gas daje samo pritisak te u momentu istiskivanja iz spremnika nema
uticaja na raspršivanje, koriste se specijalne glave ventila sa mehaničkim poboljšanjem raspršivanja.

Puderasti aerosoli
Sadrže često antibiotike ili antimikotike i imaju široku primjenu sprejevi za tijelo i stopala.

Njihovo formuliranje pravi probleme u više pogleda. Čvrsta supstanca uključujući i potrebne pomoćne
supstance (kao podloge za pudere služe modificirani škrob, talk, kaolin) moraju biti dovedeni na veličinu
čestica manju od 30-40μm i u tečnosti koja se miješa sa pogonskom supstancom, biti homogeno raspoređeni.

Koncentracija čvrste supstance iznosi općenito 10-15%, da bi se spriječila začepljenja ventila, te je udio
pogonske supstance samim tim jako visok (oko 90%). Daljnjim sitnjenjem čvrste supstnace se može njen udio
povećati. Kod jako visokog udjela čvrste supstance često se u spremnik stave i metalne ili staklene kugle da bi
poboljšale rastrešljivost.

49
Pjenasti aerosoli
Oni se općenito sastoje od O/W emulzije. Dispergirana faza je sagrađena od tečne pogonske supstance
koja je u lipoidnoj komponenti (biljno ulje ili tečni parafin) rastvorena. Kao emulgatori služe anjonski ili
nejonski tenzidi koji potpomažu širenje.

Emulzija se zapjeni tj raširi usljed ekspanzije u unutrašnjoj fazi rastopljene pogonske supstance,a sve to
nakon izlaska iz spremnika putem specijalnog ventila koji mora biti otporan na koroziju jer punjenje sadrži
vodu. Ovisno o sastavu dobiju se postojane ili nepostojane vodene pjene.

Koncentracija pogonske supstance je niža nego kod ostalih aerosolnih preparata (3-12%), a odabirom
emulgatora se mogu dobiti sve željene osobine pjene. Radi činjenice da iz pakovanja nema raspršivanja u fine
čestice, naziv pjenasti aerosoli nije ispravan.

PUNJENJE I ZATVARANJE SPREMNIKA

Komprimirani gasovi moraju pod pritiskom biti punjeni. Kod tečnih gasova postoje dvije mogućnosti:

1. Kod hladnog punjenja se pothlađeno pogonsko sredstvo i aktivna supstanca uvode u spremnik kao
tečnost te slijedi zatvaranje spremnika,
2. Kod punjenja pod pritiskom se prvo puni aktivna supstanca, odstrani zrak iz spremnika, i sa ventilom
zatvoren te se onda kroz ventil upumpapod pritiskom tečna pogonska supstanca.

DVOKOMORNI SPREMNIK POD PRITISKOM

U unutrašnjosti ovog spremnika se nalaze dvije komore, razdvojeme fliksibilnom plastičnom kesom. Ta
kesa se napuni aktivnom supstancom, a kroz dno se u drugu komoru upumpa komprimirani gas (zrak ili dušik).

Otvaranjem ventila gas pritišće kesu te istiskuje van ono što je u njoj. Ovisno o ventilu i pumpici može izaći
fina maglica, mlaz tečnosti ili pastozna faza. Tokom pražnjenja spremnika se smanjuje volumen kese te se
samim tim i pritisak u gasnom dijelu smanjuje.

Ovi spremnici imaju prednost da između punjenja i spremnika i/ili pogonske supstance neće doći do
inkompatibilnosti. Mana je veći utrošak materijala te komplicirana tehnologija punjenja, a ne mogu se koristiti
a pudere ili pjene.

NEBULATOR
Pravljenje sitnih kapljica od u vodi rastopljene aktivne supstance se naziva nebula, maglica, te može
uslijediti putem:

• Pritiska - nebulator sa mlaznicom,

• Ultrazvuka – ultrazvučni nebulator.

Radi širokog sprektra kapljica je ova vrsta aerosola prohodnija za pluća i samim tim nadmoćnija od
aerosola sa pogonskom supstancom i praškastih aerosola. Radi niske koncentracije AS potrebno je vrijeme
inhalacije 10-20minuta.

Ova vrsta inhalacije je pogodna za teške slučajeve astme, radi jednostavne tehnike inhaliranja, te za djecu i
pacijente koji imaju problema sa koordinacijom udisaja.

Postoje stacionarni uređaji ali i oni mobilni. Potrebna je visoka higijena pri radu sa ovim aparatima jer
postoji visoki rizik infekcije. AS koje se koriste se ograničavaju na mikrobiološki sigurne, vodene, izotonične te
pH neutralne otopine ili suspenzije.

50
 PRAŠKASTI INHALATORI
Oni oslobađaju aerosol putem postupka inhalacije – udisaja, pri čemu energija dispergiranja se dobije
inspiracijskim tokom. Ova vrsta pravljenja aerosola zahtijeva posebnu obradu praška, i da bi se postigla veličina
prohodna za prah on mora mikronizirati.

Ukoliko se previše usitni, time se povećava površina čestica te one teže aglomeraciji koji nemaju fin tok,
niti su prohodni za pluća te se moraju dezaglomerirati. To se vrši posebnim dijelovima praškastog inhalatora
(ventilator itd) te iz toga proizilaze njegove mane:

• Inhalacioni tok pacijenta, udisaj, mora da bude tako jak da bi napravio spektar čestica pogodnih za
pluća,
• Prah gubi vlažnošću na svojoj finoj raspodjeli i mora stoga bizi dobro zaštićen u pakovanju.

Poboljšanje doziranja se dobije na slijedeće načine:

• Interaktivna mješavina praškova, gdje postoji intertni prah tzv. nosač na koji se taloži mikronizirana
aktivna supstanca, i prilikom inhalacije on ostaje u usnoj šupljini dok aktivna supstanca biva unešena u
pluća,
• Kontrolirana aglomeracija prevodi mikronizirani prah u pelete koji ne teže daljnjoj aglomeraciji, a
prilikom doziranja se raspadaju na početne supstance.

Sistemi za pojedinačnu dozu uvijek sadrže samo jednu dozu koja se nalazi u kapsuli tvrde želatine. U
slučaju potrebe, kapsula biva probodena, prašak u inhalatoru dispergiran i zatim inhaliran. Ovisno o dozi je
potreban i nosač aktivne supstance. Doza koja izađe iz kapsule jako varira (30-60% punjenja kapsule), te time
utiče na tačnost doziranja

Sistemi sa više pojedinačnih doza mogu biti:

• višekratni sistemi (inhalator je napunjan sa više pojedinačnih doza u isto vrijeme) i

• jednokratni sistemi (inhalatori sa blister pakovanjima do 60 pojedinačnih doza, gdje se putem
transportnog mehanizma uklanja gornji sloj blistera i po jedna doza ide prema zračnom kanalu i nakon
što se blister isprazni, mora da se baci cijeli inhalator).

Sistemi za više doza su inhalatori koji sadrže količinu praška za 200 doza. Pri tome se on putem
pritiska dovodi na gornji dio kanala za inhaliranje ili jednostavnim okretanjem točka za doziranje na donjem
dijelu inhalatora dozira i ubacuje u zračni kanal.

MIKROBIOLOŠKI ZAHTJEVI ZA AEROSOLE

Aerosoli moraju ispunjavati visoku mikrobiološku čistoću. Za one koji se koriste u hirurgiji i oftalmologiji, te
za preparate za zbrinjavanje rana i opekotina se zahtijeva sterilnost.

Postizanje sterilnosti je komplikovano kod aerosola, te se mogu upotrijebiti dvije metode:

1. Pojedini sastavni dijelovi (ventil, limenka, supstance) se pojedinačno steriliziraju i onda u aseptičnim
uslovima pune, ili
2. Pakovanje može da se napuni pod visokim uslovima čistoće i onda da se steriliše (npr gama zracima).

Prilikom odabira metode se mora voditi računa o vrsti dihtunga, i zaštitnih materijala te stepen rezistencije
laka i aktivne supstance.

51
 ISPITIVANJA I ZAKONSKE ODREDBE ZA AEROSOLE
Za preparate pakovane pod pritiskom te za inhalaciju postoji dosta ispitivanja, od onih za pojedine
dijelove, do sadržaja spremnika i do gotovog produkta, a naročito je važno ispitivanje spremnika na dihtovanje
i na sadržaj stranih čestica.

Spremnici se ispituju na izdrživost pod untrašnjim pritiskom od 10 bar, na kvalitet te na potpunost

unutrašnjeg lakiranja, te se ispituju i ventili.

Ispunjeni spremnici se ispituju na unutrašnji pritisak, dešavanja nakon pada te kontrola dihtovanja.

Više ispitivanja ima za zapaljivost gotovog proizvoda, testovi prskanja koji osiguravaju funkcionalnost, te
daljnji testovi omogućavaju ispitivanje doziranja i finoće raspršivanja.

Na kraju slijede i ispitivanja na fiziološku podnošljivost.

Radi sprječavanja zapaljenja ili eksplozije sprej spremnika postoje odredbe o njihovom lagerovanju i
transportu te se radi toga mora naznačiti da su pod pritiskom, da se ne smiju izlagati temperaturama iznad
50˚C, da se ne otvaraju silom, da se ne izlažu direktnom suncu ili otvorenom plamenu niti koriste na vrelim
površinama, niti prazne da se ne bacaju u vatru.

52
 KAPSULE
Kapsule su u pravilu

• oblikovana,
• elastična,
• šuplja tijela.

Sadrže dozirane aktivne supstance u čvrstoj (prašak, granulat, pelet) ili tečnoj formi ili kao otopljene
materije. Takve se dozirane forme nazivaju kapsule u kojima je aktivna supstanca želatinom ili drugom
materijom hermetički zatvorena.

Kapsule od škroba danas ne igraju više nikakvu ulogu (capsulae amylaceae). One su se sastojale od
pšenicnog škroba i pšeničnog brašna. U suprotnosti njima, želatinske kapsule (capsulae gelatinosae) sve više
dobijaju na značaju.

Prednosti nad tabletama su u tome sto nemaju okus niti miris, lagane su za uzimanje jer vlaženjem u
ustima postaju glatke i klizave sto olakšava njihovo gutanje. Zahvaljujući njihovom bubrenju i topljivosti u vodi
aktivne supstance se brzo oslobadjaju u želucu.

Naročito su korisne kod supstanci koje se ne smiju opterećivati toplotom (koje ima pri tabletiranju) jer se
kapsule pune bez razvoja toplote, ili kod higroskopnih supstanci te kod supstanci čiji neugodan ukus ili miris
treba maskirati.

Kod čuvanja na suhom kapsule pokazuju dobro održavanje a sa modernim tehnologijama se lakše i brže
prave te imaju visoku tačnost pri doziranju.

Želatina se jako dobro podnosi. U visoko koncentriranoj formi ona daje tečni sistem (sol) koji pri hladjenju
reverzibilno prelazi u gel stanje.

Sastav kapsula je različit. Kapsule bez omekšivača su tvrdje konzistencije i označavaju se kao kapsule od
tvrde želatine. Ukoliko kapsule sadrže omekšivače (glicerol, sorbitol, PEG) onda nastaju kapsule od meke
želatine (npr zelatina 35% i glicerol 65%). Osim tehnologije proizvodnje izmedju mekih i tvrdih kapsula nema
razlike. Od količine omekšivača ovisi mekoća i elasticitet kapsula. Materijal za želatinozne kapsule često sadrži
konzervanse

KAPSULE OD TVRDE ŽELATINE

Proizvodnja praznih kapsula

Oblonge štek-kapsule (kapsule od tvrde želatine, Capsulae operculatae) su šuplja tijela. One se sastoje od
dvije polukugle, oblog dna, gornjeg i donjeg dijela koji se uklapaju jedan u drugi. Proizvodnja ovih kapsula ide
industrijski. Želatinski omotač se može ofarbati ili putem pigmenata napraviti neprozirnim tako da pruža
zaštitu od svjetla.

Proizvodnja se odvija uglavnom procesom uranjanja. Automatizirane mašine posjeduju desetine hiljada
olovaka od nehrdjajućeg željeza kao forme, koji se nazivaju dokovi, i u paralelnom radu proizvode gornju i
donju stranu kapsula.

Dokovi se nalaze u redovima na štapićima i moraju biti izradjeni sa najvećom preciznošću da bi producirali
kapsule visokog kvaliteta. Više redova dokova se istovremeno umoči u termostatiziranu otopinu želatine i
odredjenom brzinom opet izvuče iz nje. Rotacijom po dužnoj osi se rastvor želatine rasporeduje po dokovina
te se prilikom hladjenja stvrdnjava. Ravnomjerno dovedeni klimatizirani zrak služi za zaostalu vlagu od nekih
10%.

53
 Primarne kapsule se onda skidaju sa dokova i sa rotirajućim noževima bivaju skraćeni na odgovarajuću
dužinu. Gornji i donji dio bivaju sastavljeni i to je prazna kapsula.

Potrebno je izvršiti ispitivanje na sadržaj, ton farbe itd. Ove mažine mogu proizvesti i do 40000 komada/h.

Ispuna kapsula

Kapsule su pogodne za uzimanje čvrstih supstanci. Da bi se osiguralo jednako doziranje, mora prašak da
ima jednaku veličinu čestica i dobru kliznost.

Dodatak sredstava za klizenje (aerosil) može biti neophodan. Pod ovim uslovima je moguća tačnost
doziranja ±5%. Kada nije propisan materijal za ispunu onda se preporučuje kao ispuna 99,5% manita i 0,5%
aerosila.

U kapsule se mogu puniti i lipofilne tečnosti. Vodeni rastvori nisu mogući jer oni otapaju želatinu. Takodjer
ni niski alifatski alkoholi se ne daju enkapsulirati, kao ni supstance koje su inkompatibilne sa želatinom (tanini
itd).

Punjenje i zatvaranje kapsula

Za punjenje i zatvaranje praznih kapsula postoje mašine koje se mogu koristiti i u apoteci, pa do onih
automatiziranih u industriji. Kapacitet mašina ovisno o principu njihovog rada iznosi 2000-180000 komada.

Moderne kapsule posjeduju na gornjem dijelu jedno udubljenje koje pri guranju na donji dio upadne u
usjek na istom (Snap-Fit Kapseln) ili slične mehanizme zatvaranja.

Želatinske kapsule su najbolje pri relativnoj vlažnosti od 40-50% i trebale bi biti čuvane u posudama sa
dobrim zatvaračem (plastičnim ili staklenim) na temperaturi do 25°C. Znatno veća vlaga od navedene dovodi
do stapanja želatinoznih kapsula a znatno niže temperature od navedene do otvrdnjavanja kapsula.

KAPSULE OD MEKE ŽELATINE

Aplikacione forme i ispuna kapsula

Za razliku od tvrdih kapsula u kojima su proizvodnja i punjenje dva različita procesa, kod kapsula od meke
želatine se to odvija u jednom procesu. Moguće je kapsule u različitim veličinama i formama proizvesti te se
njihova upotreba ne ograničava samo na peroralnu aplikaciju.

One za rektalnu aplikaciju su pokazale znatno veću biodostupnost nego jednako dozirane supozitorije.
Vaginalne kapsule su takodjer pozitivno ocijenjene. Postoje i kapsule za cuclanje za oralnu resorpciju, koje
imaju 3 puta deblji zid kapsule nego druge kapsule i aktivna supstanca je ugradjena u zid kapsula, dok s druge
strane postoje nitroglicerinske kapsule za zvakanje za brzu resorpciju putem sluznice usne duplje.

Općenito se u mekim kapsulama pune tečni i polučvrsti pripravci. Rijetke su grupe aktivnih supstanci koje
se ne mogu rastvoriti u uljanim nosačima, biti suspendirane ili emulgirane, u svrhu enkapsulacije. Direktno se
mogu puniti ulja koja sadrže vitamin A, otopine vitamina A, D, E i K u indiferentnim uljima i otopine hormona.

Čvrste supstance moraju biti otopljene ili suspendirane u odgovarajućim nosačima, većinom uljima, ili uz
pomoć nekih pomoćnih supstanci biti dovedene u stanje paste gdje nije moguća sedimentacija unutar kapsule.

54
 Proizvodnja

Metoda kapanja – Globex proces, radi automatski.

U redovnim rastojanjima kaplje lipofilna tečnost iz mlaznice. Uporedo s tim teče rastvor želatine iz cijevi
koja opkoljava mlaznicu, i hladeću tečnost (najčešće tečni parafin na 4°C) pri čemu se prilikom stvrdnjavanja
želatine stvara kapsula bez šavova. Poslije toga kapsule bivaju još oprane i osušene.

Promjenom glave mlaznice varira veličina kapsula. Proizvodnja je 5000kom/h pri čemu odstupanje mase
iznosi ±3%.

Metoda štancanja

Nakon polijeganja želatinozne folije na metalnu ploču odgovarajuće forme, želatina se prilagodjava obliku
(Colton proces) ili biva usisana vakuumom i na taj način deformisana (Upjohn proces). Nakon uvodjenja aktivne
supstance putem mlaznice i nakon nalijeganja druge folije one bivaju „zavarene“ i bivaju istisnute (ištancane) iz
folije.

Šerer proces

Nazvan po svom pronalazacu Scherer-u može se takodjer ubrojati u metode štancanjem. U potpunosti
automatizirane mašine mogu danas da proizvedu i do 100000 kapsula/h s variranjem mase ±1%.

Kapsule imaju jedan šav gdje su spojene dvije polovine i ne sadrže zrak unutar sebe. Moguća je proizvodnja
različitih formi (okrugle, ovalne, oblongne, u obliku kapi i ampula). Mogu sadržati volumen 0,8 – 30ml.

Princip rada je taj da izmedju dva rotirajuća točka idu beskrajne trake od želatine (40% želatina, 30%
glicerol i 30% voda). Točkovi štancaju kapsule iz traka a u isto vrijeme se ispuna za kapsule dozira izmedju dva
točka, a njihovi rubovi usljed djejstva toplote bivaju stopljeni. Gotova kapsula onda biva izbačena, ohladjena i
nakon pranja sa organskim sredstvima sušena na zraku sa 30% relativnom vlagom zraka i na 20°C. Kapsule
mogu biti u jednoj ili u dvije boje.

OBLAGANJE KAPSULA
Kapsule mogu biti otporne na želučanu kiselinu. Presvlačenje kapsula sa filmom otpornim na kiselinu je
jako zahtjevno jer je prelaz sa jedne na drugu polovinu jako težak.

Nekad je jednostavnije da se ispuna napravi otpornom na želučanu kiselinu nego kapsula. One se mogu
tako napraviti da brzina, vrijeme i mjesto liberacije u mnogome variraju.

ISPITIVANJA KAPSULA
Kapsule moraju odgovarati sljedećim parametrima prema Evropskoj farmakopeji:

Jednakost oslobađanja sadržaja

Jednakost sadržaja ispituje se na 10 primjeraka, uzetih metodom slobodnog odabira.

• Ona odgovara propisu ukoliko joj sadržaj leži izmedju 85-115% prosječnog sadržaja.
• Ne odgovara propisu ako više od 3 kapsule ne leži unutar ovih granica ili ako jedna leži van 75-
125%.
• Ukoliko 2-3 kapsule leži van prve i u drugoj granici tolerancije, onda se vadi 20 novih primjeraka.
• Propisu odgovara ukoliko do 3 od ovih 30 leži van 85-115% ali ne i van 75-125%.

55
Jednakost mase se ispituje kod svih kapsula, i procenat dopuštenog variranja ovisi o težini iste.

Uzima se 20 uzoraka, i izmjeri njihova srednja masa. Od te mase mora 18 kapsula da bude unutar prve
tolerancije a 2 smiju da se nalaze unutar druge (koja je duplo veca od prve). I to za kapsule do 300mg je prva
tolerancija 10%, od 300mg je 7,5%.

Vrijeme raspada se mjeri za obje vrste kapsula u vodi, u nekim izuzecima i u solnoj kiselini ili umjetnoj
želučanoj kiselini.

Kapsule od tvrde želatine moraju u roku 30min da se raspadnu.

One otporne na želučanu kiselinu ne smiju biti oštećene ni nakon 2h provedena u 0,1M solnoj kiselini. U
fosfatnom puferu se moraju otopiti do 60te minute.

Za kapsule sa modificiranim otpuštanjem aktivne supstance treba obaviti ispit da bi se dokazala količina
otpuštene supstance

MIKROKAPSULE
Mikroenkapsulacija podrazumijeva omotavanje finih kapljica tečnosti ili čvrste supstance sa želatinom,
prirodnim ili sintetičkim polimerima i drugim materijalima u mirkokapsule prečnika 1-5000µm. Debljina
vanjskog zida se da regulisati i najčešće iznosi 2-30% od ukupne mase kapsule. Ona može da bude nepropusna,
polupropusna ili propusna. Dakle mikrokapsule posjeduju zid koji oblaže aktivnu supstancu.

Pored njih postoje i mikrosfere koje se od mikrokapsula razlikuju po tome što nema kapsule nego je
aktivna supstanca difuzno ugradjena u polimer.

Postoji dosta načina kako se mikrokapsule mogu proizvesti a najčešće korištena je metoda koacervacije.

Koacervacija znači prevodjenje otopljenog polimera u fazu bogatu otopljenu polimerom, a koja jos sadrži
otapalo, i sve to posredstvom desolvatacije. Koacervat se taloži na graničnoj površini materijala koji treba
enkapsulirati pod izgradnjom zida kapsule i otvrdnjavanjem zida putem sušenja ili depolimerizacije.

Govori se o jednostavnoj koacervaciji kada se faze razdvajaju radi usoljavanja, mijenjanja pH, temperature
ili radi dodatka alkohola.

O kompleksnoj koacervaciji se govori kada se upotrebljavaju suprotno naelektrisani polimeri gdje usljed
izjednačenja naelektrisanja dolazi do odvajanja materijala kapsule.

U disperzionoj tečnosti koja sadrži i rastvoreni polimer za izgradnju zida kapsule raširi se i supstanca koju
treba enkapsulirati (dvofazni sistem).

Namještanjem pH vrijednosti tako da se smanji topivost polimera, dolazi do njegovog izbacivanja iz tečne
faze i taloženja na AS. Ovo mogu uraditi i različite soli te promjena temperature. Stalnim miješanjem se
sprječava aglomeracija čestica.

Liberacija aktivne supstance iz mikrokapsula se odigrava:

• Putem pritiska, gdje kapusla prsne,

• Putem toplote, gdje dolazi do pucanja zida kapsule ili njegovog topljenja,
• Putem difuzije, kroz zid kapsule,
• Putem otapanja zida u vodenom miljeu,
• Putem enzimatske razgradnje.

56
 PRESVUČENI ČVRSTI LJEKOVITI OBLICI
Presvlačenje ljekovitih formi, naročito pilula je po prvi put izvedeno od strane Razesa (850-923. godine) sa
izlučevinama iz biljnog sjemena.

Skupine recepata sa početka 20. stoljeća su pokazale da su se kao supstance za presvlačenje koristile

• čokolada,
• listovi srebra,
• listovi zlata,
• želatina,
• keratin i
• šećer.

Presvučene peroralne i oralne ljekovite forme (tablete, dražeje, pilule itd) se nazivaju compressi obducti
tabulettae obductae, ranije poznate i kao dražeje. One se gutaju ili zadržavaju u ustima (culaju se, odnosno
žvaću se).

Presvučene tablete se sastoje iz jezgra (tablete ili zrna granulata) koji se presvlače jednakim slojem bez
rupica, najčešće u određenoj boji.

Do sada se pod pojmom dražiranje podrazumijevalo poslojavanje sa šećerom (šećerno dražiranje). Sada se
sve više pojavljuju metode u kojima materijal za presvlačenje ne sadrži šećer. Pokrivni sloj se sastoji iz tankog
filma (film coating). Naročito značenje nadalje posjeduju takve presvlake koje su stabilne u želučanom soku
tako da ljekovita forma se najranije raspada tek u tankom crijevu. Određena difuzija aktivne supstance kroz
film u probavnom traktu, odnosno difuzija želučanog soka u jezgro je nepoželjna ali moguća.

„Klasično dražiranje“ slijedi u rotirajućem bubnju za oblaganje. Pri tome se manualno u porcijama dodaje
tečnost za dražiranje, preko jezgri ili se posprejava preko istih.

Razlozi za spravljanje obloženih tableta

Iako je produkcija presvučenih tableta zahtjevnija i samim tim skuplja, ova ljekovita forma stalno dobija na
značenju, te ima slijedeće prednosti:

• prekrivanje neugodnog okusa i mirisa (stari razlog dražiranja)

• zaštita supstanci od vanjskih uticaja (kisik od zraka odnosno vlaga iz zraka)
• jača otpornost mehaničkim uticajima
• dalekosežnija zaštita aktivnih supstanci od deaktivacije odnosno uništenja želučanom kiselinom
(želučano rezistentne tablete)
• zaštita pacijenata od aktivnih supstanci koje nagrizaju usnu ili želučanu sluznicu
• olakšavanje procesa gutanja putem glatke površine i nedostatka oštrih rubova
• psihološko djelovanje boje, sjaja i forme ka pozitivnom osjećaju pacijenta za lijekove (estetski razlozi)
• bolje mogućnosti za razlikovanje i identificiranje preparata kroz različite farbe vanjskog omotača
(smanjena mogućnost zamjene preparata)
• mogućnosti za proizvodnju obloženih tableta sa podešenim otpuštanjem aktivne supstance (odgođeno
ili stepenovanje oslobađanje kod depo aparata)
• prekrivanje nejednake površine nastale iz tehničkih razloga (šaren izgled jezgara radi upotrebe
granulata različite pigmentacije)
•

57
 Polazni materijal
Kao polazni materijal (ranije poznato kao jezgra za dražiranje) koriste se

• tablete,
• zrna granulata i
• peleti.

Za presvlačenje se upotrebljavaju samo ona jezgra koja posjeduju dovoljnu fizičku aktivnost da mogu
odoliti mehaničkom opterećenju u dražirnom bubnju (okretanje i trenje). Sa druge strane bi trebao biti
prisutan povoljan raspad u želučano-crijevnom traktu. Pošto jezgre usljed šećernog dražiranja, odnosno, kroz
oblaganje dobijaju znatno na volumenu, njihova veličina se mora držati u granicama koje ne bi otežale njihovu
upotrebu, odnosno uzimanje (masa jezgra ≤ 0.5 gr).

Prije svega je neophodno da se jezgre u bubnju dobro rolaju, i da se ne lijepe jedna na drugu, što znači da
ne smiju posjedovati nikakve ravne površine. Naročito su povoljne jezgre sa okruglim, jajastim ili bikonveksno
okruglim odnosno bikonveksno ovalinim formama. Zaobljene tablete lako roliraju i pokazuju malu
rastrošljivost. Nadalje, jezgre moraju biti slobodne od prašine. Ne smije doći do bubrenja zato što može
uslijediti prijevremeno pucanje jezgri. Slomljene jezgre se u svakom slučaju moraju i tokom odlaganja
odstranjivati.

Treba paziti i da nisu premekane, dok porozna površina povoljno utiče na neželjeno prodiranje tečnosti za
dražiranje u jezgro.

Dražiranje šećerom
Prije se pod pojmom dražiranje podrazumijevalo isključivo dražiranje šećerom. Značenje dražiranja
šećerom se radi visokih troškova produkcije i problematičnog automatiziranja jako smanjilo. Proizvodnja jedne
šarže može da traje čak i do 7 dana.

• Kod „hladnog dražiranja“ se sirup za dražiranje nanosi pri sobnoj temperaturi.

• Kod vrućeg ili toplog dražiranja se nanosi sirup koji je zagrijan na do 60 oC.

Bubanj za dražiranje
Presvlačenje jezgri sa slojem šećera se vršilo u bubnju za dražiranje. Manji su imali promjer 30-50 cm i
koristili su se za galenski razvoj i malu produkciju. Za šarže do 100 kg se koriste bubnjevi sa 100-120 cm
promjerom a max se u šarži može proizvesti 600kg.

Oni su napravljeni od bakra, jako često pocinčani ili mogu biti i od plastike. Općenito rotiraju u smijeru
kazaljke na satu, na kosoj osi čiji ugao može podesiv kod manjih bubnjeva. Tako da najčešće desnoruki majstor
dražiranja može lako zagrabiti u materijal unutra. Brzina okretanja se može podešavati.

Bubanj bi se trebao moći zatvoriti i zagrijati. U malim postrojenjima se to dešava putem fena ili IR lampe,
dok se u industriji koristi dovod vrelog zraka (na 60 oC). Prašina se uklanja putem usisnih aparata.Unutrašnja
površina može biti obložena npr. slojem šećera da bi se smanjila glatkoća unutrašnjeg zida, odnosno da bi se
poboljšalo roliranje jezgri. Punjenje se izvodi maksimalno do 2/3.

58
 Proces dražiranja se može podjeliti u 6 faza:
1. Impregniranje - Služi za zaštitu aktivnih supstanci osjetljivih na svjetlost, vlagu i oksidaciju te za
spriječavanje gorkih ili ofarbanih vodotopivih supstanci koje ne bi trebale prodrijeti ka vani te dovesti
do pojave flekova ili gorkog ukusa dražeja. Izvodi se npr. sa uljem kikirikija ili lak izolatorima (acetonska
silikonska smolna otapala) ili mješovitim polimerizatima vinil-derivata.
2. Prekrivanje (3-8 slojeva) – pokrivni sloj služi za mehaničku zaštitu jezgre, odnosno za zaštitu od
prodiruće vlage. Pokrivni sirup sadrži pored šećera i vezivne supstance (želetina, deriveti celuloze),
sredstva koja spriječavaju ljepljenje (npr talk) i sredstva za ispunu (npr kalcijum-karbonat). Nanošenje
pokrivnog sirupa se vrši u malim porcijama izmjenično sa pokrivnim puderom.
3. Nanošenje (do 40 slojeva) – nanosni sloj služi čini veći dio dražirane ovojnice. Putem nanošenja
dražeja dobija na težini i u isto vrijeme biva zaokruženja. Sirup za nanošenje posjeduje nisku viskoznost
i ima manje sredstva za vezivanje neko pokrivni sirup. Naizmjenično se koristi nanosni sirup i nanosni
puder, te se suši, dok masa omotača ne dostigne 30-50% mase jezgra.
4. Farbanje – Slijedi u većini sa nanošenjem uz dodatak 1-3% boje sirupu za nanošenje.
5. Gletovanje (3-5 slojeva) - dodaje se sirup za gletovanje a princip gletovanja se sastoji u tome da se
nakon nanošenja slojeva sirupa voda sporo isparava, nastaju neravnine i šećer putem kristalizacije na
površini daje dražeji glazuru. Nema dovoda toplote. Na kraju se pusti 10-30 minuta pri zatvorenom
poklopcu da se dražeje gletuju i osuše.
6. Poliranje - Slijedi nanošenje tečnosti za poliranje ili emulzije za poliranje, odnosno kugli od voska za
poliranje u specijalnim bubnjevima za poliranje (posude koje su sa unutrašnje strane obložene
materijalom ili filcom). Ni ovdje nema dovoda toplote a dražeje moraju imati dio zaostale vlage

Fizikalni procesi pri dražiranju

Od sredine XX stoljeća ulažu se napori da se razjasne fizikalni aspekti pri toku dražiranja. Tačna
saznanja o procesu oblaganja su od velikog ekonomskog značaja. Oni su uslov za automatsko upravljanje
industrijskim dražiranjem.

Određivanje optimalne količine sirupa

• Općenito se mora količina sirupa tako odrediti da pri nanošenju nastane jednako poslojavanje dražeja.
• Previše sirupa vodi ka ireverzibilnoj koheziji dražeja jednih sa drugima i do građenja dublova, triplova
itd.
• Kod ispravnog doziranja količine sirupa je dovoljna kinetička energija rotirajuće mase jezgri da bi se
prevazišao kritični stadij ljepljenja.
• Sljepljivanje je izazvano isparavanjem tečnosti, što dovodi do kristaliziranja šećera.
• Debljina sloja svježe nanesenog šećernog filma iznosi 10-14 μm. Iz tog razloga ne smiju u sirupu biti
suspendirani pigmenti koji pokazuju veći promjer čestica, jer ne bi bila postignuta glatka ovojnica
dražeje koja predstavlja preduslov za sjaj sjaj nakon poliranja.

Procesi kretanja i mjesto dodavanja sirupa

Procesi kretanja dražeja u bubnju su pod uticajem velikog broja faktora (oblik bubnja, količina dražeja,
vlažnost dražeja, brzina okretanja bubnja i zakrivljenje bubnja). Tačnim posmatranjem su određene različite
zone pokretanja.

Zona I – kretanje dražeja u zoni vira je određeno kružnim rotacionim kretanjem oko sopstvene ose bez
zamjene gornje i donje strane.

Dražeje koje kruže idu ovom zonom u kretnjama zmije i ostaju u zoni I relativno dugo na površini rotirajuće
mase dražeja u poređenju sa ostalim zonama.

59
 Zona II – ona se nalazi oko zone I od koje je barem duplo veća i za proces dražiranja je iznimno važna.

Pojedine dražeje ostaju duže vremena u sređenom, prilično eliptičnom kolosijeku unutar rotirajuće mase.
Eliptični kolosijeci idu djelimično vidljivi na površini mase dražeja, a djelimično su sakriveni u dubini rotirajuće
mase. Pri svemu tome se dražeje konstantno preklapaju, što se vidi u izmjeni onih sa donje na gornju stranu i
obrnuto. Manji eliptični kolosijeci koji se nalaze u blizini zone I bivaju od strane dražeje ophođeni u isto vrijeme
za koje ophode dražeje vanjske eliptične kolosijeke, koji idu čak i do polovine visine bubnja.

Dražeja koja se pomjera unutar rotirajućeg bubnja biva pritisnuta uz zid bubnja od strane centrifugalne
sile. Na najvišem mjestu u bubnju dražeja posjeduje maksimalnu potencijalnu energiju i onda počinje sa
kretanjem u padu. Radi gravitacione sile, padajuća dražeja dobiva ubrzanje dok se ne odbije od susjednu
dražeju ili od zid bubnja, te pri tome upotrijebi najveći dio svoje energije. Dražeja se zatim kreće naprijed sa
zidom bubnja i čitav proces počinje iznova.

Zona III - je jako mala, ali iznimno važna i leži na površini mase dražeja okrenuta ka čovjeku koji vrši
dražiranje.

U zoni III dražeje posjeduju veliku kinetičku energiju i nesređeno kretanje u padu. Opasnost agregiranja
vlažnih dražeja je puno manja. Iz tog razloga je ova zona pogodno mjesto za dodavanje sirupa. Nakon
napuštanja zone III koja se nalazi na površini, vlažne dražeje zaranjaju u dubinu mase dražeja.

Dražeje sa greškom
Da bi se spriječili problemi pri proizvodnji šećernih dražeja, važna su slijedeća pravila:

a) Temeljno sušenje jezgri putem vrelog zraka ili IR zračenja prije nanošenja novog sloja je jako važno.
Ovdje se moraju odstraniti eventualni dublovi (a ne međusobno odvojiti), jer se inače njihov broj
povećava.
b) Treba obratiti pažnju da se nikada ne upotrebljava previše sirupa, te da isti treba na jezgra dodavati u
tankom mlazu.
c) Tokom nanošenja slojeva kod ukoso postavljene ose, preporučuje se da se poliranje dražeja izvodi pri
ravno postavljenoj osi.

Postizanje jednake nijanse boje često pripravlja poteškoće. Problemi koji nastaju su:

a) Kod upotrebe topivih pigmenata nastaju grudvice, a površina dražeja mora biti potpuno glatka prije
nanošenja narednog sloja.
b) Grudvice na površini nastaju i kao rezultat čestica prašine, što se izbjegava radom po GMP-u.
c) Upotreba topivih pigmenata može prouzrokovati da isti prodru kroz omotač i dospiju u jezgro, gdje
može doći do nepoželjnih interakcija.
d) Putem kretanja rotacije i kruženja dražeja u bubnju, centrifugalne sile djeluju i na suspendirane čestice
pigmenta, tako da ove prisilno vode promjeni dražeja. To vodi izgradnji „mjeseca“ - greške u dražiranju
koja se vidi po nakupljanju čestica pigmenta na rubu dražeja, a na sredini dražeja „proviruje jezgro“. Uz
brzo sušenje i povišenje viskoznosti nanosnog medija, ova se tendencija može smanjiti.
e) Napuknuća ukazuju na prodiranje vlage u jezgro te dolazi do bubrenja pomoćnih supstanci za raspad.

Brzo dražiranje
Napori da se konvencionalno dražiranje šećerima skrati je dovelo do razvoja procesa brzog dražiranja. Iako
se ovdje štedi na vremenu radi smanjenja debljine omotača dražeje (tankoslojna dražeja, gdje omotač iznosi
samo 10-30% težine dražeje), nisu uspjeli da zamjene klasično dražiranje. Pri ovom procesu se koriste emulzije
za dražiranje, koje se sastoje od saharoze, pšeničnog škroba, natrijumkarboksilmetil celuloze i vode sa
pigmentom. Na ovaj način može u roku 4-5h da nastane šarža dražeja.
60
 Značajna skraćenja vremena dražiranja su se postigla sa brzosušećim nanosnim tečnostima i putem
zamjene vodotopivih farbi pigmentima. Ako zanemarimo brojne prednosti vodonetopivih pigmenata (viša moć
pokrivanja, jednako farbanje) koji bivaju u nanosnom sirupu odmah suspendirani i spremni za upotrebu
(nanosni sirup = sirup za farbanje) mogu i poliranja biti izvedena bez prethodnog gletovanja.

Pigmentne suspenzije sadrže npr. PVP (Kollidon(R)25), natrijumkarboksilmetil celulozu, talk,

visokodisperzni silicijumdioksid (Aerosil), šećer u prahu, vodu i sirup škroba (ili sirup glukoze) iz djelimično
hidroliziranog škroba kukuruza. Dodatak bentonita može nadalje da stabilizira suspenziju

FILMOVANJE TABLETA
Proizvodnja šećernih dražeja je zahtjevna kako vremenski, tako i po pitanju materijala i kod nje jezgra
dobiva značajno na masi i volumenu (sa ovim su povezani i visoki troškovi pakovanja i transporta). Iz tih razloga
su proizašli napori da se jezgre oblažu na drugi način.

Ljekovite forme koje se nazivaju filmovane tablete (film dražeje, film coated tablets i filmtabs) su
okarakterizirane time da jezgre bivaju presvučene sa relativno tankim filmom pogodnog materijala. Ovojnica
ne mijenja početnu formu jezgri, takođe i gravure ostaju u potpunosti održane. Uprkos svemu tome, taj sloj
mora biti u stanju ne samo da prekrije moguć loš ukus i miris aktivnih supstanci i da poveća stabilnost
ljekovitog oblika prema vanjskim uticajima, nego čak mora i da priušti otpornost na mehanička opterećenja.

Važna prednost filmovanja u industriji je značajno skraćeno vrijeme proizvodnje.

Film-ovojnice, čija zadaća nije primarno modificiranje oslobađanja aktivne supstance nego se koriste za
pospješenje compliance-a. Ukus gorkih supstanci može biti maskiran film-ovojnicama. Proces gutanja je
olakšan glatkom površinom, a psihološko dejstvo izborom određene boje potpomaže i statistički osigurava
dejstvo aktivne supstance.

Želučano otporne film-ovojnice služe u zaštiti aktivnih supstanci osjetljivih na želučanu kiselinu, odnosno za
zaštitu želučane sluznice od nagrizajućih supstanci.

Putem otapanja zaštitnog filma u manje kiseloj ili alkalnoj sredini tankog crijeva se često poboljšava
bioraspoloživost. Protrahirano oslobađanje aktivne supstance ima za cilj da oslobađa aktivnu supstancu tokom
dužeg vremenskog perioda, da bi se postigao retardirani efekat. Ovojnica bubri u miljeu crijeva, a aktivna
supstanca biva oslobođena putem difuzije

Debljina sloja
Debljina sloja je ovisna o gradiocu filma i potrebna je da bi se postigla rezistentnost na želučanu kiselinu s
jedne strane i s druge strane, da bi se postiglo otapanje filma u tankom crijevu. Omekšivači i druge pomoćne
supstance (pigmenti, boje, aerosil, škrob, derivati celuloze, visokomolekularni makrogoli, PVP) mogu da
promijene propusnost. Mjera propusnosti ovisi o hidrofilnoj, odnosno hidrofobnoj prirodi supstance za
filmovanje.

U svakom slučaju se mora testirati ne samo osobina raspada filmovanih tableta, nego i količina
difundirajuće supstance kroz film. Podaci o debljini sloja trenutnih film-tableta se razlikuju i kreću se od 20-200
μm, ali mogu da budu i znatno veći, a općenito je ovojnica nastala filmovanjem značajno tanja nego šećerna
ovojnica.

61
MATERIJALI ZA FILMOVANJE
Oni se mogu podijeliti prema hemijskim i funkcionalnim osobinama.

1. Hemijski se osnovne strukture mogu podijeliti u slijedeće grupe:

a. derivati celuloze
b. kopolimeri metakrilne kiseline
c. polivinil derivate
d. prirodne mješavine

a) Derivati celuloze

Mogu se podijeliti u etere i estere celuloze. Eter celuloze pokazuje visoku otpornost na hidrolizu, veću
nego ester celuloze.

Modificirani postranični lanci polusintetskih spojeva određuju funkciju pomoćnih supstanci. Alkilirani i
hidroksialkilirani postranični lanci vode ka brzoraspadajućim gradiocima filma, koji bivaju naneseni radi
prikrivanja ukusa ili korekcije mirisa, odnosno iz estetskih razloga.

Topivost derivata celuloze je ovisna o strukturi i dužini lanca. Općenito su derivati celuloze topivi u
organskim otapalima (aceton, etanol, izopropanol, dihlormetan).

Radi potrebnih mjera sigurnosti i mjera odstranjivanja ulažu se napori da se pronađu sistemi bez otapala.
Za ovo se koriste gotove mješavine derivata celuloze, kao vodoredispergirajućih prašci ili vodene disperzije.
Ove sadrže često i daljnje dodatke, da bi se omogućila proizvodnja omotača bez organskih otapala.

b) Polimeri metakrilne kiseline i njenog estera

Oni predstavljaju Eudragit (R) filmove.

• Eudragit tip E pokazuje bazne grupe koje su topive u želučanom soku.

• Eudragit tipova L i S posjeduju kisele grupe koje se otapaju tek u miljeu crijeva dok kroz želudac
prođu neozlijeđeni.
• Eudragit tipa RL i RS posjeduju kvarterne grupe te se sa ovim tipovima dobiju oblici sa odgođenim
dejstvom.

Oznake brojeva koje dolaze uz tip Eudragita govore i kojem odnosu je napravljen taj rastvor, npr 12,5 znači
da se u rastvoru nalazi 12,5% čvrste supstance. Kao otapalo se koristi izopropanol sam ili u mješavini sa
acetonom.

Kada se govori o organskim otapalima mora se napomenuti da se ona isparavaju tokom rada i može doći
do eksplozija te se iz tog razloga pokušavaju iznaći gradioci filma koji ne trebaju upotrebu organskih rastvarača.

Kada se govori o vodenim disperzijama misli se na umjetne materije na bazi akrilne smole. Većinom su to
fine, stabilne, vodene disperzije submikroskopskih čestica lateksa, većinom oblika kugle promjera 10-100nm.

Izgrađivanje filma na jezgru ide u koracima i to prvo dolazi do isparavanja vode te se djelići lateksa
skupljaju u kugle koje se radi uticaja kapilarnih sila sve više deformišu da bi na kraju se stopile u zatvoreni,
istrajni polimerizacioni film.

Ove vodene disperzije su osjetljive na vanjske uticaje (pH itd) koji mogu voditi do koagulacije te ako dodje
do koagulacije oni se više ne mogu redispergirati, te se u svrhu sprječavanja dodaju emulgatori i stabilizatori.

62
 c) Polivinil derivati

To su spojevi polivinila koji se koriste kao brzoraspadajući i želučanorezistentni gradioci filma.

d) Prirodni spojevi

Od prirodnih spojeva koji se radi kompleksnosti hemijskih spojeva teško hemijski karakterišu je šelak važan
gradioc želučanorezistentnog filma.

2. Funkcionalno se gradioci filma dijele na:

a. brzoraspadivi gradioci filma, koji se dijele na lakotopive (derivati celuloze MC, HEC, HPC, HPMC i
NaCMC, i u koncentraciji 5-10%) te na teškotopive gdje spada etilceluloza. Ovdje još spadaju i
metakrilati, povidon (polivinilpirolidon) i kopovidon (polividonacetat – PVAc).

b. želučanorezistentni gradioci filma gdje spadaju celuloza acetatptalat (CAP), hidroksipropilmetil

celulozna ptalat (HPCMP), karboksi metiletil celuloza (CMEC), polivinil acetat ptalat (PVAP), šelak i
esteri metakrilne kiseline.

c. netopivi gradioci filma (koji bubre u probavnom soku te kroz njih aktivna supstanca difundira van)
i koriste se kao permeabilni omotači te tu spadaju etil celuloza i metakrilati.

OMEKŠIVAČI
Omekšivači su niskomolekularne visokoključajuće tečnosti. One povećavaju fleksibilnost inače tvrdih
polimerfilmova i smanjuju runjenost. Omekšivači se nakupljaju između lanaca polimera, gradioca filma. Time
polimeri ne mogu više tako jako da interagiraju jedni sa drugima. Povećava se pokretljivost lanaca polimera i
neka njihova svojstva se mijenjaju.

Kao omekšivači se koriste esteri citronske kiseline, esteri ptalne kiseline i esteri drugih organskih
polialkohola, te sami polialkoholi i polioksietilen derivati (PEG).

BOJE I PIGMENTI
Bojenje presvučenih tableta služi ne samo u estetske svrhe. Pored toga što sprječava zamjenu prilikom
proizvodnje, ono služi i za psihološki efekat kod pacijenata. Npr. kod formuliranja antidepresiva, žuta boja se
pokazala iznimno učinkovitom za pacijente.

Farbe mogu imati prirodno i sintetsko porijeklo, pri čemu prirodni spojevi mogu da se pojave takođe i u
formi sintetskih.

Prirodne boje dolaze u različitom voću, povrću i dijelovima biljaka, koji su dio svakodnevne ishrane.
Antocijani mogu iz mnogobrojnog voća da se izoliraju, karotinoidi dolaze u crvenom i žutom voću, te u povrću,
a hlorofil je prisutan kod svih zelenih dijelova biljaka. Hlorofil slabo farba i osjetljiv je na svjetlost.

Ukoliko centralni jon magnezijuma se zamijeni jonom bakra, nastaje spoj sa većim intenzitetom boje i
manjom osjetljivošću na svjetlost.

Pri proizvodnji šećernih smjesa za dražiranje, koristi se saharoza, invertni šećer (glukoza) sa ubrzavajućim
supstancama se zagrije na 120-160˚C i onda opet ohladi.Po vrsti upotrijebljene ubrzavajuće supstance (NaOH,
sulfit, amonijak) dobijemo četiri različita produkta: jednostavnu kolaturu, sulfitno-baznu kolaturu, amonijačnu
kolaturu i amonijumsulfitnu kolaturu.

63
 Pigmenti su supstance koje se u upotrijebljenoj tečnosti ne rastapaju. Da li je neka supstanca boja ili
pigment, ovisi o medijumu koji se nalazi oko nje, odnosno o topivosti te supstance u medijumu.

Anorganske boje su radi njihove netopljivosti u svim medijima pigmenti, dok vodotopive organske soli boja
se prevode u lak pigmente.

Titan-dioksid je najčešće upotrebljivani pigment. Toksikološki je potpuno bezopasan. Kod isto tako
netoksičnog oksida željeza, te hidroksida željeza se mogu razlikovati tri pigmenta: žuti željezni oksid, crveni
željezni oksid i crni oksid željeza.

Lakovi se dobijaju adsorpcije vodotopivih soli boja, najčešće na aluminijum hidroksidu. Tako dobivene
soli aluminija nisu vodotopive.

TEHNIKE PRESVLAČENJA

Dražiranje u konvencionalnom bubnju

Supstance za filmovanje nanose kao razblažene film otopine (5-10% suhe supstance) organska otapala
prilično brzo isparavaju i ovaj proces donosi neke probleme.

„Vlaženje“ zrna i sušenje zrakom moraju konstantno da su prisutni da bi nastao jednak sloj.

Za posprejavanje otopljenog filma, gdje se koriste male količine, upotrebljava se pištolj sa zrakom pod
pritiskom. Naročito se mora dobro podesiti mlaznica i dovođenje zraka, jer u suprotnom mogu nastati
izmaglice koje vode i do 20%-og gubitka filma. Mlaz spreja je uperen na padajuća zrna u gornjem dijelu bubnja,
dok se dovod toplog zraka nalazi nedaleko odatle.

Pare od isparavanja otapala se usisavaju kod gornjeg ruba bubnja.

Da bi se rolanje jezgara osiguralo, bubnjevi se opskrbljuju sa „ručicama“ unutar istog, koje prilikom rotacije
podižu jezgre.

Automatizacija ovog procesa dobiva na značaju, te se u industriji koriste potpuno automatizirani agregati
za prskanje.

Metoda uronjenje cijevi (bubanj sa imerzionim cijevima)

Da bi se spriječila izmaglica od sprejanja i racionalno iskoristio suhi zrak, uvedena je metoda sa uronjenom
cijevi u sredinu mase jezgara unutar bubnja uroni cijev koja je na svojoj donjoj strani zakrivljena i zakrivljenje
ide u suprot okretanja bubnja. Ona služi za dovod zraka za sušenje koji unutar mase dražeja pravi prazni
prostor. U ovom nastalom „mjehuru od zraka“ se suspenzija putem mlaznice, koja se nalazi na otvoru cijevi,
kontinuirano usprejava.

Jezgre koje se nalaze na rubu ovog „mjehura“ bivaju pogođene suspenzijom i od strane oštrog mlaza
suhog zraka odmah osušene. Zrak za sušenja nadalje prolazi kroz masu jezgara te dalje doprinosi sušenju prije
nego što na otvoru bubnja bude isisan ka vani. Radi stalne izmjene jezgara na granici „mjehura“ tokom
vremena sva jezgra dobiju jednak omotač.

Ovaj proces reducira filmovanje na svega par sati.

Slična metoda je „uronjena sjekira“ koja je dvokomorni sistem koji biva unešen u masu jezgara te radi
perforiranog zida je omogućen intenzivan dovod i odvod zraka. Kod filmovanja se mlaznice nalaze i lijevo i
desno od „sjekire“, na oko 20cm od mase jezgara.

64
Fluidizacija
Fluidizatori se prave u različitim veličinama od 20 do 3.000 litara volumena. Prolaz zraka ide od 750 do
14.000 m3/h.

Fluidizator se sastoji od komore kroz koju struji zrak zagrijan u agregatu. Mlaznica može biti postavljena na
različite načine, da spreja odozgo prema dole („top-spray“), odozdo prema gore („bottom-spray“), te kod
uvođenja rotora gdje se komora okreće („tangential-spray“). Iz mlaznice biva sprej za filmovanje sprejan po
jezgrima, koja se nalaze u stanju lebdenja odnosno skakutanja radi zraka koji biva doveden sa donje strane. Taj
zrak u isto vrijeme zagrijava jezgra i na taj način se brže suši omotač, te zrak nadalje biva odveden kroz gornju
stranu fluidizatora.

U dnu komore se nalazi sito sa različitom veličinom rupica, od kojih su one bliže centru većeg promjera, a
one pri rubu manjeg, tako da više zraka struji kroz sredinu i taj zrak diže jezgra ka gore. Ona prolaze pored
mlaznice, bivaju posprejana i padaju sa strane, jer kroz rupice manjeg promjera prolazi manja količina zraka te
je i otpor manji. Jezgra moraju posjedovati dovoljnu čvrstoću da bi izdržala jako mehaničko opterećenje ovog
procesa.

Ovaj proces se ne može koristiti za dražiranje šećerima, ali se zato izuzetno upotrebljava za filmovanje
prašaka i granulata.

ISPITIVANJA

Jezgre
Ph.Eur ne propisuje ispitivanja za početni materijal, ali pošto kvalitet krajnjeg produkta prilično ovisi o
kvalitetu početnog materijala, oni moraju barem neke uslove zadovoljavati:

a) mehaničku čvrstoću (povodom lomljivosti i runjenosti) koja je potrebna jezgrama radi opterećenja
kojima biva izložena tokom procesa filmovanja i moraju biti čvršće od tableta
b) uprkos velikoj čvrstoći, jezgra moraju imati i dobre raspadne osobine
c) poroznost je važan kriterij kvaliteta. Niska poroznost osigurava čvrstoću jezgara i smanjuje prodiranje
tečnosti za dražiranje u jezgru, ali se istovremeno nepovoljno odražava na raspad. Kod jako male
poroznosti, čak ne mogu biti od koristi ni pomagači raspada.

65
 PERORALNI DEPO I RETARD OBLICI
Trajanje dejstva lijekova je različito ali općenito iznosi od par minuta do par sati. Nakon oralnog uzimanja
doze, dejstvo manje-više brzo nastupa, da bi nakon dosega maksimuma koncentracije opet opalo. Vrijednosti u
krvi bi pri tome trebale da ne pređu terapeutski optimalno koncentraciono područje da bi se isključila toksična
djelovanja. Postizanje dugotrajnog efekta tjera na to da je aplikacija potrebna više puta dnevno da bi se
kompenzirao pad koncentracije u organizmu kroz biotransformaciju i ekskreciju. Sve ovo predstavlja
opterećenje za pacijenta, liječnika i osoblje.

Iz tog razloga odavno postoji težnja sa liječničke strane da se dođe do oblika sa dugotrajnim dejstvom.
Održavanje konstantne koncentracije u krvi i u tkivu tokom dužeg vremena je poželjno kod mnogih bolesti,
npr. infekcionih bolesti, smetnji srčanog i krvno-žilnog sistema, alergija, bolnih stanja, hormonalnih smetnji kao
i kod supstitucione terapije i kod profilaktičkih mjera.

Takve forme sa produženim otpuštanjem aktivne supstance osiguravaju ne samo ravnomjerno dejstvo
izbjegavajući varijacije koncentracije u plazmi nego su često i u stanju da umanje nus-pojave lijeka. Takođe je
moguće uštediti na lijeku jer se ukupna količina aktivne supstance takođe reducira. Daljnja prednost se
pogotovo vidi u tome da pacijent u pravilu treba samo jednom (ili eventualno dva puta) dnevno da uzme
ljekoviti oblik. Pošto noću nije potrebno uzimanje lijeka, pacijent može da je prespava u potpunosti. Sve ovo
poboljšava compliance.

Naravno nije moguće kod svih supstanci dobiti forme sa produženim dejstvom. U obzir dolaze samo
supstance sa velikom širinom doziranja. Nadalje se mora paziti da fiziološki uslovi mogu jako individalno da
variraju tako da planirano dejstvo ne može uvijek biti zagarantovano. Trajanje dejstva se može i skratiti.
Ljekovite supstance se mogu dozirati u cijelim jedinicama (npr. 1 ili 2 tbl).

Žvakanje depo-preparata može, radi oslobađanja ukupne količine supstance odjednom, da vodi ka
toksičnim efektima.

Manje smisleno je koncipiranje takvih formi sa supstancama visokog biološkog vremena poluraspada i sa
supstancama čija je pojedinačna doza visoka (200 mg i više). U posljednjem slučaju, depo preparat bi imao
takve dimenzije da peroralna aplikacija ne bi više bila moguća.

Takođe nema smisla proizvoditi depo-preparate kada supstanca ne biva resorbirana čitavom dužinom
želuca i tankog crijeva nego samo u gornjem odjeljku. Supstanca mora biti stabilna u odnosu na pH uticaj i
biološku razgradnju u gastrointestinalnom traktu. Na kraju kod depo-formi mora se osigurati da se oslobađanje
aktivne supstance tokom skladištenja (radi starenja) ne usporava ili ubrzava.

Idealni hipotetički slučaj bi bio kontinuirani dovod aktivne supstance sa jedne strane i razgradnja i
eliminacija sa druge strane koji bi održavali ravnotežu ili vagu unutar terapeutski optimalne koncentracije. Kod
ljekovitih oblika sa produženim djelovanjem, može se postići samo približavanje ovim idealnim odnosima.

Kod razvoja formi sa produženim (ili ponavljanim) dejstvom dolazi do toga da aktivna supstanci po
mogućnosti bude oslobođena bez velikih fluktuacija nivoa, pri čemu oslobođena doza terapeutski optimalnu
koncentraciju niti prelazi niti bi trebala pasti ispod nje.

Depo-preparati su produkt dugog i strpljivog zajedničkog istraživanja farmaceutskih tehnologa, analitičara,

farmakologa i kliničara. Prije početka galenskih radova, moraju se prikupiti opsežna biokinetička i klinička
saznanja o supstanci koja će se obrađivati. Saznanje i prava interpretacija ovih podataka predstavlja za
farmaceutske tehnologe početak za uspješan rad.

66
 Iz predstavljenog se mogu izvući zahtjevi za idealni depo oblik:

• od pripravka se zahtjeva da nakon aplikacije brzo dosegne terapeutski optimalne koncentracije u

krvi;
• da osigura konstantan nivo u krvi;
• tokom željenog vremena mora jednako biološko dejstvo da bude održano;
• putem izbjegavanja vrhova u koncentraciji, dakle spriječavanjem prodiranja koncentracije
supstance u toksični odjeljak se intenzitet i učestanost neželjenih dejstava reduciraju;

Peroralni depo oblici sa produženim dejstvom su poznati već decenijama. U patentima iz 1930. godine se
opisuje da čestice supstance sa masnoćom ili obmotane masnim supstancama su teško topive u probavnom
traktu te da se tokom pasaže crijeva supstance jedva oslobađaju. Ovi preparati bi trebale jednake
koncentracije davati tako da statističkom vjerovatnoćom će toliko supstance biti dostavljeno koliko je putem
bio-transformacije bude eliminirano. Tek kada se 1952. godine D-amfetamin pojavio u formi peleta koji su
različito debelim slojem masnoće i voska prekriveni, počela je nova era koja je dovela do razvoja mnogobrojnih
ljekovitih formi

Broj retardnih preparata je u zadnjim decenijama znatno porastao. Sva dosadašnja nastojanja su išla
prema cilju da se postigne kontinuirano oslobađanja tokom što dužeg vremenskog perioda. Nije se obraćalo
pažnju na različite tačke hronofarmakologije da fiziološka i patofiziološka funkcija podliježu periodičnim
promjenama.

U prvom planu se ovdje misli na dnevni ritam od 24 sata. Poznato je da bolovi ili smetnje kod različitih
bolesti ujutro se pojavljuju kao jače a u slabijoj formi naveče. Takođe je i učestalost (npr za astmu) ujutro i
naveče naročito visoka.Dnevna odstupanja se vide i kod bolesti povišenog krvnog pritiska pri čemu ujutro
dolazi do porasta pritiska, noću on najčešće ima normalne vrijednosti koje ne zahtijevaju nikakvu
medikamentoznu terapiju.

Ovih par primjera pokazuju da se pomoću retard preparata postignuta kontinuirana koncentracija u krvi
tokom cijelog dana u pojedinim slučajevima uopšte nije potrebna. Mimo nepotrebnog opterećenja organizma
lijekom, može u slučaju dugotrajne upotrebe doći i do izgradnje tolerancije te do smanjenja djelotvornosti.

Iz ovih razloga ciljaju nove tendencije istraživanja na to da bioritam i moguću izgradnju tolerancije kod
retardnih preparata da to uzmu u obzir i da liberaciju iz ljekovitog oblika prilagode dnevnim terapeutskim
potrebama.Teži se ka ljekovitim sistemima koj omogućavaju pulsirajuće (dakle u valovima) oslobađanje
supstance.

MOGUĆNOSTI PRODUŽETKA DJELOVANJA

Produžetak djejstva neke supstance se u principu može kod svih ljekovitih oblika različitim principima
postići, naime:

• hemijskim putem,
• putem farmaceutsko-tehnoloških mjera i
• putem iskorištenja fizioloških odnosno farmakoloških mogućnosti.

Hemijske promjene na molekuli aktivne supstance najviše počivaju na tome da putem izgradnje soli,
estera i etera ili putem dodatka raznih aditiva, kompleksa ili molekularnih spojeva, će supstanca biti teže
topiva i time teže resorbiva ili da aktivni princip tek u tijelu polako biva oslobođen. Primjeri su protamin-
inzulin, cink-inzulin, prokain-penicilin itd. S druge strane ove „igrarije“ na molekuli aktivne supstance vode ka
smanjenju biotransformacije i eliminacije (npr sulfonamidi za dugu upotrebu). A promjene na samoj molekuli
se čak i ne mogu uvijek sprovesti, jer je s ovim najčešće povezana i promjena djejstva te supstance.

67
 Sa fiziološke odnosno farmakološke tačke gledišta, pojavljuju se već samim izborom mjesta
aplikacije mogućnosti za postizanje depo djelovanja. Impalntatima su čak i mjesečna djejstva moguća (npr
hormonalni implantati). Također i konstriktorima sudova (epinefrin u rastvoru lokalnih anestetika) kao i
zaustavljanjem enzima (kočenjem holin esteraze) je moguće produženje vremena za inaktiviranje aktivne
supstance. Bubrežna eliminacija se nadalje može poboljšati sa blokatorima iste (probenecid, tiosemi-karbazon,
itd).

Upotreba ovih jedinjena nije farmakološki irelevantna, tako da rijetko nalazi primjenu u praksi.
Produženjem djejstva aktivne supstance je farmaceutsko-tehnološkim mjerama u mnogostruko
elegantnijoj formi izvedivo. Ona u mnogome počiva na prolongiranju oslobađanja supstance putem smanjenja
brzine topivosti i (ili) brzine difuzije.

DEFINICIJE
Pojmovi za oblike sa produženim djelovanjem nisu internacionalno uniformni. Općenito se kod ovih
ljekovitih oblika podrazumijevaju oni oblici kod kojih je supstanca hemijski tako modifikovana da su njene
biotransformacija i eliminacija usporene i da time dolazi do produženja biološkog vremena poluraspada. Kod
retard-oblika se liberacija aktivne supstance farmaceutsko-tehnološkim mjerama do te mjere upravlja i
kontroliše da koncentracija u krvi bude prisutna tokom jednog dužeg vremenskog perioda.

Produženo dejstvo kod depo-oblika počiva na postepenom otpuštanju i resorpciji iz depoa

(rezervoara). Kod parenteralnih ljekovitih oblika je baš ovo slučaj, i kod implantata te kod i.m. aplikacije uljne
suspenzije ili kod apliciranja supstance kao estera odakle supstanca putem hidrolize biva oslobođena.

Peroralni depo ljekoviti oblici sadrže barem jednu inicijalnu i jednu depo dozu. Pojam depo ljekoviti
oblik se često koristi kao sveobuhvatna oznaka za ljekovite oblike sa produženim djelovanjem odnosno kao
sinonim za retardne ljekovite oblike.

Kod depo ljekovitih oblika se razlikuju 4 tipa:

1. postojano otpuštanje (eng. sustained release): iz ljekovitog oblika aktivna supstanca putem
inicijalne doze biva dostupna u organizmu i potom daje željeno farmakodinamičko djelovanje (onoliko
brzo koliko je brza resorpcija) i garantuje održanje ove farmakološki optimalne koncentracije određen
period koji prevazilazi vrijeme djelovanja pojedine doze;
2. prolongirano otpuštanje (eng. prolonged release); produženo ili protrahirano otpuštanje
supstance): iz ljekovitog oblika supstanca putem inicijalne doze biva dostupna u organizmu u
određenoj količini koja je dovoljno velika i izaziva željeni farmakodinamički efekat; prema tome bi ovaj
oblik trebao da otpušta supstancu kontinuirano što bi rezultiralo mjerljivim produženjem djelovanja u
odnosu na normalnu pojedinačnu dozu.
3. ponovljeno otpuštanje (eng. repeated release); stepenasto otpuštanje supstance): iz
ljekovitog oblika se od supstance prvo ispusti inicijalna doza i nakon nekog vremena ostale doze
pojedinačno; eventualno mogu uslijediti i dodatne doze;
4. odloženo otpuštanje (eng. delayed release): iz ljekovitog oblika se tek nakon dužeg vremena
nakon aplikacije supstanca pušta na slobodu

Označavanje se većinom koristi za gastro-rezistentne i ljekovite forme topive u tankom crijevu koje ne
moraju obavezno biti depo ljekoviti oblici.

Pošto ljekovite forme tipa prolongiranog i ponovljenog otpuštanja su u stanju djelovanje produžiti preko
određenog vremenskog perioda i stepenasto otpuštati ljekovitu supstancu to postojano otpuštanje čini idealni
tip depo ljekovitog oblika

68
 Ljekoviti oblici sa kontrolisanim otpuštanjem su forme koje su terapeutskim zahtjevima usklađene, čije
oslobođanje aktivne supstance biva regulisano mehanizmima koji nisu ili nisu u značajnoj mjeri pod uticajem
fizioloških uslova (pH, enzimi, vrsta ili količina hrane).

Prema upotrebljenim principima za regulisanje vidimo razliku između:

• difuzionog,
• matriks,
• nabubravajućeg,
• membranskog ili
• hemijski kontrolisanog otpuštanja.

Naravno da nije uvijek moguće striktno razdvojiti ove pojmove.

Prema definiciji FDA se pod proizvodima sa kontrolisanim otpuštanjem (eng. controlled released products)
podrazumijevaju formulacije koje su predodređene da aktivni dio oslobađaju u porcijama koji se signifikantno
razlikuju od odgovarajućih formi sa istovremenim otpuštanjem.

Ova definicija obuhvata sve tipove retard (depo) ljekovitih oblika kao i one sa vremenski fiksiranim
oslobađanjem (npr. gastrorezistentni preparati). Također pojam ljekoviti oblici sa modificiranim otpuštanjem
podrazumijeva sve ljekovite oblike koji namjenski posjeduju drugačije otpuštanje nego normalna brza
liberacija.

Kod retard formi mogu se nadalje uvidjeti sljedeće razlike:

• zasebne jedinke (eng. single units) su monolitni ljekoviti oblici, dakle pojedinačne forme kao što su
tablete, dražeje, itd. koje neraspadnute prolaze kroz želučano-crijevni trakt, putem razgradnje bivaju
sve manje (erozione tablete) ili tek u crijevima oslobađaju supstancu (gastro-rezistentne tablete)
• višestruke jedinke (eng. multiple units) su forme koje se raspadaju u želucu na podjedinke; ovo mogu
biti tablete koje se sastoje iz različito obrađenih granulata ili mikrokapsula dobijenih koacervacijom ili
fluidizacijom; u jednakoj mjeri se u njih ubrajaju i želatinske kapsule koje sadrže različito poslojene
pelete;
• Dok kod zasebnih jedinki boravak u želucu daje velike varijacije, kod višestrukih jedinki koje su najčešće
oko 1 mm velike mikročestice prolaze pylorus čak i njegovom zatvorenom stanju i raspoređuju se na
čitavom dijelu želučano-crijevnog područja.
• Ovo vodi uravnoteženom prolasku kroz GI-trakt što je potkrijepljeno studijama o koncentraciji u krvi.
• I ove forme su pod izraženim uticajem uzimanja hranje ali se sve više retard preparata pravi kao tip
višestrukih jedinki.

PROIZVODNI PROCESI

Proces umotavanja
Ovaj proces je odlikovan karakteristikom da dovoljno velike čestice aktivne supstance (veliki pojedinačni
kristali ili njihovi agregati) bivaju omotane sa masnim supstancama ili sintetičkim te polusintetičkim
izgrađivačima filma. Ovo omotavanje se tehnički izvodi putem nanošenja ili prskanja (bubanj za dražiranje) uz
pomoć mlaznice ili putem koacervacije. Postupak je našao široku primjenu kod tableta, kapsula i suspenzija.

69
Proces ugrađivanja
Supstance se homogeno dispergiraju sa pomoćnim supstancama koje odgađaju oslobađanje supstance.
Kao noseći materijal najčešće se koriste masti, voskovi , očvrsnuta ulja i hidrofilne makromolekularne
supstance poput dekstrana, derivata celuloze, PVP, želatin i sl. Često se koristi liofilizacija u svrhu postizanja
ugrađivanja supstance u hidrofilnim pomoćnim supstancama i sušenja raspršivanjem za ugrađivanje u lipofilne
pomoćne supstance. Mehanizam djelovanja može da počiva na usporavanju topivosti topljenja ili probavljanja,
ili na povišenju viskoznosti pri topljenju.

Za ugrađivanje bez nastanka pora u fiziološki podnošljive polimere postoje posebne tehnike.

Na toploti deformisane umjetne supstance (termoplasti) omogućavaju da mješavina aktivne i umjetne

supstance bude prerađena u forme na jednostavan način putem špric-izlijevanja ili ekstruzije.

Kod biserne polimerizacije ili perl-polimerizacije aktivna supstanca se dodaje mješavini tečnih kapljica
umjetnih monomera. Kod polimerizacije dolazi do ugrađivanja aktivne supstance.

Ovim procesom se u ovisnosti o funkcionalnim grupama umjetnog polimera i o tome ovisnom ponašanju u
GI traktu mogu postići forme sa različitim karakteristikama oslobađanja ili otpuštanja. Bazne grupe na skeletu
polimera vode otapanju ili bubrenju u kiselom mediju želuca (inicijalna doza) dok kisele grupe dovode do
topljenja u slabo kiselom do neutralnom duodenalnom saftu (doza održavanja).

Proces presvlačenja
Dok se kod umotavanja i procesa ugrađivanja obrađuju aktivne supstance (ili granulati odnosno
međuprodukti formiranja ljekovitog oblika) proces presvlačenja se tiče same ljekovite forme.

Tablete, jezgra za dražiranje ili kapsule se većinom u bubanj za dražiranje ili fluidizacijom opskrbljuju
površinskim slojem. Koriste se makromolekulane pomoćne supstance (derivati celuloze i različite vrste
Eudragita ®). Proizvodnja gastro-rezistentnih dražeja se takođe izvodi ovim procesom.

Ovaj tri navedena procesa se jako često koriste naročito kod proizvodnje depo preparata.

Proces matriksa
Daljni aspekti za postizanje usporene liberacije aktivne supstance proizašli su iz uvođenja matriks tablet.
One pružaju kontinuirano otpuštanje.

Vodotopive aktivne supstance se presuju u tablete sa umjetnim supstancama ili direktno ili nakon
granuliranja. Za granuliranje se koriste uobičajene vezivne supstance ili se biraju takve tečnosti u kojima je
supstanca matriksa (skeletna supstanca) topiva ali aktivna supstanca nije. Kao vodo- i kiselinski-netopivi
umjetni materijali naročito su se pokazali polivinilhlorid, polivinilacetat i polietilen kao i polimeri te kopolimeri
akriliata i metakrilata.

Nakon presovanja oni grade porozno sa spužvom uporedivo skeletno tijelo u kojem se aktivna supstanca
nalazi suspendirana. Pošto kod kompresije umjetnih materijala dolazi do sljepljivanja matriksa, jedan dio
aktivne supstance biva okružen umjetnim materijalom.

Takođe i neki anorganski spojevi (barijum-sulfat, kalcijum-sulfat, titan-dioksid) su se pokazali uspješnim u

upotrebi kao podloga za skeletne supstance.

Matriks forme i forme ugrađivanja proizvodno-tehnološki pokazuju određene zajedničke tačke i prelaze iz
jedne forme u drugu te se često zajedno opisuju.

70
 SPECIJALNI OBLICI DEPO FORMI
Tu spadaju:

• Obložene tablete,
• Višeslojne tablete,
• Tablete mješovitih granulata,
• Duplex tablete.

Obložene tablete
Proizvodnja obloženih tableta (press-coated tablets / dry-coated tablets) se označava kao suho dražiranje
Jezgra bivaju obložena bez upotrebe tečnosti i toplote (u poređenju sa konvencionalnim filmovanjem, tj.
vlažnim dražiranjem) uz pomoć specijalnih mašina koje to vrše suhim putem. Oblaganje se vrši presovanjem
granulata u jezgro. Ovim načinom se mogu prerađivati aktivne supstance osjetljive na vlagu. Također se mogu i
nekompatibilne supstance odvojeno ugraditi u jezgru odnosno u granulatu za oblaganje. Nadalje postoji
mogućnost da se jezgro i obloga (ovojnica) odvoje međuslojem.

Naročit značaj imaju obložene tablete kod dobivanja depo formi. Putem ugrađivanja dijela aktivne
supstance u ovojnicu koja se lako raspada, a drugi dio u polako raspadajuće jezgro, može se terapeutsko
djelovanje značajno produžiti. Takođe se može postići i gastro-rezistencija upotrebom gastro-rezistentnih
ovojnica ili putem presovanja obloženih granulata otpornih na želučanu kiselinu.

Treba napomenuti da ukoliko je aktivna supstanca inkorporirana u ovojnicu, postiže se veća tačnost
doziranja nego kod obrade aktivne supstance u procesu vlažnog dražiranja.

Na koncu, vrijeme raspada obloženih tableta je općenito manje nego kod film tableta. Sve forme tableta se
mogu upotrijebiti kao obložene tablete (u odnosu na film tablete).

Poteškoće se javljaju kod vezivanja jezgra i ovojnice i kod povećanja koncentriranja jezgra. U poređenju sa
dražiranjem šećerima uočljive su prednosti prije svega u pogledu na male prostorne zahtjeve, vremensko
trajanje proizvodnje i manje potrebe za pomoćnim supstancama. U poređenju sa modernim filmovanjem je
pak kapacitet proizvodnje ograničen.

Za suho dražiranje se koriste dva tipa mašina. Ili se jezgre proizvode sa običnom presom za tablete, tako da
je samo za presovanje ovojnice potreban specijalni dio. ili se jezgro i ovojnica presuju u dvije uvezane prese pri
čemu se na jednoj mašini presuju jezgra a zatim specijalnim dijelom transportuju na drugu presu gdje se
utiskuju u ovojnicu.

Način rada jedne ovakve prese ima 6 koraka:

1. punjenje matrice sa donjom ovojnicom;

2. postavljanje jezgra;
3. gornji pečat pada u slobodnom padu i utiskuje jezgro u granulat donje ovojnice;
4. punjenje granulata za gornju ovojnicu;
5. predkompresija i krajnja kompresija tablete;
6. izbacivanje obložene tablete

71
Višeslojne tablete
Kod višeslojnih tableta (sendvič tablete / multilayer tablets) su zapravo dva ili tri sloja različitih granulata
ujedinjeni u jednu presovanu formu. Supstance koje su međusobno hemijski netolerantne se odvojeno
prerade u različite granulate i dopuštaju da se presuju u jednu formu ili eventualno da budu razdvojene putem
jednog sloja neutralnog granulata. Ove tablete su naročito pogodne za dobijavanje produženog djelovanja.

Ovo se postiže preparacijom jednog dijela supstance (npr. upotrebom lipida za presvlačenje granulata). Da
bi se postigla jasna razgraničenja slojeva unutar jedne tablete, mora veličina zrna granulata biti jednaka (0.15 –
1 mm) pri čemu bi veličina jezgre trebala biti manja od polovine debljine sloja. Mala količina supstance za
klizenje i primjena jednakog sredstva za vezivanje za sve granulate su preduslovi da takođe kod mehaničkog
opterećenja (otpakivanje i transport) ne dođe do pojedinog odvajanja slojeva.

Za proizvodnju višeslojnih tableta su potrebne specijalne mašine koje svojim načinom rada podsjećaju na
uobičajene rotacione prese ali se za pojedine slojeve potrebni granulat puni iz različitih lijevaka za punjenje u
šupljinu matrice. Za dobijanje jasno razdvojenih slojeva svaki sloj se predpresuje. Tek nakon punjenja svih
slojeva slijedi krajnja kompresija za cijelu tabletu.

Kod proizvodnje dvoslojnih tableta imamo naredne faze:

1. punenje za prvi sloj tablete;

2. pred-presovanje prvog sloja tablete;
3. punjenje za drugi sloj tablete;
4. presovanje drugog sloja tablete;
5. izbacivanje višeslojne tablete.

Maksimalni doprinos po satu za proizvodnju dvo- i trojslojnih tableta, ovisno o tipu mašine iznosi 35.000
do 90.000 tableta.

Tablete mješovitih granulata

Putem komprimiranja mješavine različito obrađenih granulata nastaju tablete mješovitih granulata. Ovdje
se npr. nalazi neobrađena aktivna supstanca (inicijalna doza) pored drugog dijela aktivne supstance koji je
omotan mastima ili lakom (doza za održavanje).

Duplex tablete
Pod ovim se podrazumijevaju dražeje sa depo dozom proizvedene procesom daljnjeg presvlačenja
slojevima koji sadrže inicijalnu dozu.

Usporeno otapanje supstance

Upotreba teško topivih supstanci

Dok se kod nekih ljekovitih oblika često ulažu napori da bi se osiguralo brzo otapanje supstance, kod
retardnih formi su te vrste mjera potrebne samo za inicijalnu dozu. Kod depo doze se usporeno otapanje
postiže sa suprotnim efektima (upotreba makro-kristala, različite modifikacije kristala i teško-topive soli).

Uvezivanje na smolu izmjenjivača jona –

Lagano oslobađanje se može postići vezivanjem supstance na izmjenjivače jona. Smola izmjenjivača jona
obogaćena aktivnom supstancom naziva se rezinat.

Aktivna supstanca vezana na kationski izmjenjivač se prilikom pasaže kroz želučano-crijevni trakt
izmjenjuje sa H+ jonima u želucu i Na i Ka jonima u crijevima. Naročito se sa alkaloidima (kodein) i drugim
bazičnim supstancama postiglo smanjenje otpuštanja supstance.

72
 Pokazalo se povoljnim upotrebljavati ili mješavinu od alkaloidne baze i alkaloidne soli ili upotrebljavati
alkalnu smolu samo djelimično. Na ovaj način se postiže balans između inicijalne i depo doze. Naročito kod
duge terapije se ne može isključiti promjena fiziološke ravnoteže elektrolita. Povoljne su samo supstance koje
se mogu jonizirati za preradu u tablete izmjenjivača jona pri čemu aktivna supstanca po tableti je ograničena
kapacitetom vezanja i jako je niska.

Postavljanje difuzionih barijera

Barijere mogu da se sastoje od materijala omotača i da čine membrane, ili od supstance matriksa u koji
supstanca biva ugrađena.

Membrane od materijala omotača – Ukoliko se supstanca kao takva ili u formi ljekovitog oblika
(granulat, pelet, tableta) obloži sa membranom od polimera koji štite supstancu u prisustvu enzima probavnog
trakta i kroz koju supstanca može permeirati dobijamo produženu odnosno odloženu liberaciju. Razlikuju se
dva tipa membrana:

• membrane bez pora

• membrane sa porama;

Membrane bez pora

Kod polimerske membrane koja nije topiva u vodi i ne posjeduje pore, mora biti omogućeno da supstanca
unutar nje bude topiva. Na graničnom sloju supstance i membrane, supstanca će se otopiti u membrani, te
kroz nju difundirati da bi dospjela u lumen crijeva. Ovaj mehanizam ima povoljan koeficijent raspodjele aktivne
supstance ka membrani. Mogućnosti upravljanja liberacijom proizilaze iz odabira materijala polimera
(promjena difuzionog koeficijenta), te kroz izbor debljine membrane. Ovom vrstom lipofilnih membrana mogu
se postići jako niske brzine liberacije.

Membrane sa porama

Ove membrane su danas od većeg interesa jer su permeabilne i za vodu kao i za otopljenu supstancu.

Dok se ranije pokušavalo dobiti porozne slojeve putem nepotpunog prevlačenja ljekovite forme sa
lipofilnim materijalima, danas se isključivo koriste lipofilni polimeri kojima su primješani vodotopivi dijelovi
(npr. polietilen-glikol). Pri kontaktu sa želučanom kiselinom otapaju se vodotopivi polimeri iz membrane te
nastaju pore. Mjera poroziteta se može putem hidrofilne komponente podesiti prema određenim zahtjevima.
Naredna mogućnost upravljanja liberacijom je takođe debljina membrane.

Kroz pore prolazi tečnost koja vodi topljenju ili otapanju aktivne supstance, pri čemu u unutrašnjosti
ljekovite forme nastaje koncentrisani rastvor tako da on biva kontrolisan samo difuzijom sa konstantnom
brzinom ka vani

Pucajuće membrane

Kod ljekovitih formi sa permeabilnim omotačima (najčešće peleti i granulati), tečnost struji kroz film
omotača, nastaji visoki unutrašnji pritisak koji djeluje na pucanje vanjskog omotača. Veličina za upravljanje
vremenom do prsnuća je debljina membrane. Ukoliko se oblici naprave sa različitim debljinama omotača i
pomješaju u određenom odnosu, slijedi jednaka liberacija tokom dužeg vremenskog perioda.

Najčešće dolazi do punjenja ljekovitih formi u želatinoznu kapsulu. Jednako tako, kao punjenje kapsula,
mogu da služe mikročestice, djelimično obrađene da budu gastrorezistentne ali topive u tankom crijevu, a
djelimično neobrađene. Ovaj neobrađeni dio oslobađa supstancu već u želucu, dok se obrađeni dio oslobađa
tek u tankom crijevu. Debljinom omotača i izborom polimera otvaraju se mogućnosti za vremenski odgođene
procese oslobađanja.
73
 Ugrađivanje u matriks

Matriks bez pora

Ukoliko se aktivne supstance ugrade u nerazgradive masti, voskove ili polimere koji nemaju pora, uslov za
liberaciju aktivne supstance iz matriksa je njena topivost u matriksu. Jednaka liberacija ovdje nije prisutna. Dok
se molekule na graničnoj zoni matriksa relativno brzo oslobađaju, dugački put difuzije spriječava molekule iz
unutrašnjosti matriksa da dođu na površinu.

Matriks sa porama
Tokom transporta matriks tablete kroz organizam, sokovi varenja otapaju na površini lokaliziranu
supstancu (inicijalna doza) dok se supstanca fiksirana u unutrašnjosti tek naknadno oslobađa (depo doza).
Matriks oslobođen od supstance se na kraju nesvaren izbaci putem stolice.

U suprotnošću sa drugim tipovima tableta brzina liberacije se ne da kontrolisati pokretljivošću želuca i

crijeva, količinom tečnosti, viskozitetom, niti pH vrijednošću. Količina liberacije ovisi o odnosu masa supstance i
matriksa, te o koncentraciji supstance i o broju i strukturi kapilara (pravolinijski ili krivolinijski), te o šupljinama
u matriksu

Hidrogel matriks
Ukoliko se supstance presuju sa neprobavljivim hidrofilnim (pomoćnim supstancama koje potpomažu
raspad tableta) bubrećim supstancama ali u visokim koncentracijama (20 – 25%) te sa drugim pomoćnim
supstancama mješaju i presuju u tablete, dolazi do kontakta sa vodom ili probavnim sokovima prvenstveno do
brzog oslobađanja supstance. U isto vrijeme slijedi hidracija i građenje gela na graničnoj površini tableta /
tečnost, te do izgradnje gel-barijere. Ona spriječava kontakt supstance koja se nalazi unutar gela i tečnosti.

Tokom vremena radi prirasta volumena tablete dolazi do vlaženja tablete sa vanjske strane ka
unutrašnjosti pri čemu se gradi nabubreni matriks.

Oslobađanje je ovisno jednako o ulazu tečnosti u sistem kao i brzini difuzije supstance kroz sloj gela.
Debljina sloja gela je u funkciji vremena tako da što više tečnosti prodire, više se gela i gradi. Iako je na početku
liberacija supstance visoka, ona se usporava radi sve većeg puta difuzije.

Tokom prolaska kroz tijelo, dolazi do oslobađanja i putem difuzije kao i putem trošenja vanjskih slojeva
gela mehaničkim trenjem. Po ovom principu se mogu tablete prilično jednostavno napraviti koje će imati
jednaku liberaciju neovisnu o pH i o odnosu enzima tokom 6-8 sati.

Preko količine i stepena polimerizacije bubrećih supstanci je moguće upravljanje oslobađanjem. Kao
gradioci gela se koriste derivati celuloze, kopolimeri akrilne kiseline, galaktomanani kao i alginati.

Biorazgradivi sistemi
Kod biorazgradivih ljekovitih formi dolazi do erozije, odnosno postepene razgradnje, te do otapanja forme.
Odavno su poznate ovom tipu pripadajuće tablete za cuclanje koje se ne raspadaju nego polako i kontinuirano
tope. Ovdje se takođe ubrajaju i peleti od masti u kojima je aktivna supstanca ugrađena u probavljivu mast.

Pošto enteralni odnosi enzima su relativno konstantni, aktivna supstanca se oslobađa u organizmu putem
vremenski procijenjene razgradnje masti.

Isključivo su u upotrebi sintetski trigliceridi kao nosači sa relativno visokim područjem topljenja. Ukoliko se
aktivna supstanca ugradi u definirani sintetski triglicerid (gliceridi kratkih lanaca se razgrađuju brži dok se oni
dugih lanaca razgrađuju kraće) tako da se može postići hemijski kontrolisano oslobađanje supstance u
određenim granicama.

74
Kod novih formi se aktivne supstance obrađuju sa polimerima čija erozija se odvija po tri principa:

1. hidrofilni polimeri putem umrežavanja postaju netopivi u vodi pri čemu je vezivanje hidrolitički
nestabilno;
2. putem hidrolize, jonizacije ili protoniranja određenih funkcionalnih grupa na lancu molekule se vodo-
netopivi polimeri prevode u vodotopive;
3. vodonetopivi polimeri se putem hidrolitičkog cijepanja polimernog lanca razbijaju na vodotopive
dijelove.

Proizvodnja biorazgradivih sistema, čija razgradnja se jednako odvija pod definisanim fiziološkim uslovima
(pH vrijednost, enzimi) je jednostavna. Supstanca i polimer se zajedno rastope u organskom otapalu. Nakon
odvajanja otapala, slijedi dalja prerada, npr. u tablete. Kao polimeri se upotrebljava polimliječna kiselina,
poliamidi, polianhidridi, poliglutaminska kiselina itd. kao i široki broj hidrofilnih polimera koji se umrežavaju i
čine hidrolitički nestabilne spojeve. Broj peroralnih retardnih preparata, pravljenih po ovom principu je mali.
Naročito kod monolitskih ljekovitih oblika (tablete) gdje jednak prolaz kroz želučano crijevni trakt nije osiguran
ali se biorazgradivi sistemi kod parenteralnih ljekovitih oblika (injekcije i implantati) pokazuju sve značajnijim.

OSTALE RETARD FORME

Veličina resorpcije je ograničena sa zadržavanjem retardnih formi u želucu i u gornjem dijelu tankog
crijeva. Ovaj zadnji dio važi za glavno mjesto resorpcije i naziva se resorpcioni prozor. Putem dužeg boravljenja
u želucu dolazi do većeg oslobađanja supstance, tako da samo male količine prolaze kroz resorpcioni prozor,
čija potpuna upotreba omogućava optimalnu resorpciju.

Na dva načina se pokušava produžiti boravak u želucu. Strijemi se jednodnevnom doziranju putem
„plutajućih“ kapsula koje bi trebale da daju jednake vrijednosti u krvi kao kod trostruke aplikacije u danu
neretardiranog preparata.

Ljekovita forma sadrži hidrokoloide koji u kontaktu sa želučanim sokom bubre i specifičnu težinu manju od
1 dobiju tako da usljed toga one isplivaju na površinu želučanog soka. Npr, valijum CR ® koje su dopuštene u
Finskoj, sadrže vosak i gradioce gela. Takođe su se koristile i kapsule ispunjenje zrakom te plutajuće forme kod
kojih dolazi do razvoja gasova. Postoje neke kritične tačke, npr. efekat praznog želuca, da li pacijent sjedi, leži i
na kojoj strani. Takođe i adhezioni ljekoviti oblici koji bi trebali da se prihvate na mukozu želučane stijenke i
tako omoguće duži boravak u želucu još se ne mogu konkretno ocijeniti.

Oslobađanje aktivne supstance putem difuzije iz čvrstih tijela

Kod matriks tableta ovisi nakon oslobađanja inicijalne doze daljnje oslobađanje supstance (doza
održavanja) od dva faktora:

1. od količine tečnosti koja u jedinici vremena prodre u matriks i otopi aktivnu supstancu,
2. od količine otopljene supstance koja difundira ka vani iz matriksa

Difuzija otopljene supstance iz matriksa slijedi difuzioni zakon prema Fick-u, prema kojem količina difuzije
ovisi o difuzionom koeficijentu tog sistema, difuzionoj površini i koncentracionom gradijentu. Ukoliko se
supstanca nalazi u tijelu oblika kugle, oslobađanje u okolnu tečnost se odvija u više koraka:

• Aktivna supstanca mora preći u otopinu (fizikalna reakcija) ili se osloboditi iz veze (npr izmjenjivač jona
odnosno hemijska reakcija). Brzina se određuje brzinom otapanja, brzinom cijepanja ili brzinom
razmjene.
• Putem difuzije supstanca dolazi od mjesta A do mjesta B. Brzina se određuje brzinom difuzije kroz
matriks.Kroz difuziju dolazi supstanca od mjesta B do mjesta C, a brzina je određena brzinom difuzije u
srednjem sloju otapanja.
75
 Brzine difuzije od A prema B i od B prema C su različite.

Brzina procesa oslobađanja se određuje najsporijim od tri koraka i prema ovome se oslobađanje dijeli u:

• oslobađanje upravljano reakcijom oslobađanja i neovisno je o veličini tablete,

• oslobađanje upravljano kroz difuziju čestica dobija na brzini obrnuto proporcijalno porastu veličine
tijela, odnosno obrnuto proporcionalno kvadratu promjera tablete,
• putem difuzije kroz film, brzina oslobađanja je obrnuto proporcionalna promjeru tablete.

Ispitivanja depo preparata

Razumljivo je da je ispitivanje peroralnih ljekovitih formi sa produženim dejstvom naročito teško i
višestrano. Za određivanje oslobađanja aktivne supstance se radi sa vodom ili drugim tečnostima, takođe sa
umjetnim probavnim sokovima uključujući i dovod enzima pri temperaturi od 37 oC, i ukoliko je potrebno i
promjeni pH vrijednosti u „želučano-crijevnom traktu“. Ovdje se preferira disolucioni tester sa lopaticom ili
košaricom.

Half-change metoda
To je nastarija metoda za ispitivanje peroralnih pH-ovisnih depo preparata, kao i za želučano rezistentne i
crijevno topive ljekovite forme. Odražava se u tome da tokom trajanja pokušaja se tečnost u kojoj se ispituje
djelimično zamjenjuje sa tečnošću sa drugom pH vrijednošću. Na taj način se pokušava oponašati odnose u
želučano-crijevnom kanalu pri čemu se pH vrijednost mijenja od jako kisele do alkalne.

Metoda iz USP XXIII

Da bi se postigla dovoljna raspoloživost, farmakopeja zahtijeva kod normalnih tableta da nakon određenog
vremena minimalna količina aktivna supstance mora biti oslobođena. Kod depo preparata se mimo toga traži
gornja granica količine oslobađanja aktivne supstance koja ne smiji biti prekoračena. Time je količina
oslobađanja supstance i u isto vrijeme stepen retardacije određen gornjom i donjom granicom.

Ispitivanje bio-raspoloživosti i bio-ekvivalencije

Kod ispitivanja bioraspoloživosti se depo preparati karakterišu putem AUC, odnosno maksimalnom
koncentracijom i vremenom „platoa“.

Vrijeme platoa nam pokazuje vrijeme tokom kojeg koncentracija u plazmi mora da leži iznad određenog, u
pojedinim slučajevima jasno označenog, nivoa koncentracije u plazmi (npr. preko MEC). Kao vrijeme platoa se
najčešće uzima vrijednost direktna mjerljiva koncentracijom u plazmi, odnosno, vremenom poluraspada pri
kojoj se očita vremenska diferenca, gdje plazma opadne za više ili jednako od 50% maksimalne koncentracije u
plazmi.

76
 INKOMPATIBILNOST, STABILNOST I STABILIZACIJA LJEKOVITIH
OBLIKA
Inkompatibilnosti su različite nepodnošljivosti lijekova, tj. različite promjene lijekova koje smanjuju
vrijednost i/ili mijenjaju izgled Ijekovitog oblika zbog reakcija izmedu Ijekovitih supstanci, izmedu Ijekovitih i
pomoćnih supstanci, izmedu pomoćnih supstanci, kao i Ijekovitih ili pomoćnih supstanci i primarnog pakovnog
materijala.

Inkompatibilnost kod lijekova može da dovede do:

• gubitak ili smanjenje biološke aktivnosti lijeka,

• povećanje njegove toksičnosti,
• neki drugi neželjeni efekat.

Promjenena na lijeku koje nastaju kao posljedica inkompatibilnosti mogu biti vidljive i nevidljive.

Vidljive promjene lijeka uključuju:

• stvaranje teško topljivih reakcijskih produkata npr. izlučivanje taloga ili kristala bez hemijskih promjena
ili kao produkti hemijskih promjena,
• nastajanje različitih obojenih reakcijskih produkata,
• stvaranje plinovitih reakcijskih produkata.
• promjena agregatnog stanja.
• promjena koloidnog stanja,
• promjena viskoznosti odnosno konzistencije npr. skrutnjavanje ili omeksavanje Ijekovitog oblika,
• stvaranje eksplozivnih smjesa.
• odvajanje faza u disperznim sistemima.

Nevidljive promjene lijeka su:

• hidroliza
• neutralizacija
• oksidacija
• redukcija
• adicija
• esterifikacija odnosno saponiflkacija
• razgradnja (dekompozicija).

Nevidljive inkompatibilnosti mogu se ustanoviti jedino ispitivanjem aktivnosti Ijekovite supstance. Prema
uzroku inkompatibilnost može biti:

• fizička,
• hemijska.
• fizičko-hemijska i
• fizioločka inkompatibilnost

77
Fizička inkompatibilnost
Fizičke inkompatibilnosti najčešce se očituju promjenom rastvorljivosti, viskoznosti, agregatnog stanja i
disperzijskog sistema.

Promjene rastvorljivosti

Dodavanjem polarnih rastvarača i elektrolita vodenim pripravcima makromolekulskih tvari, dolazi do

dehidratacije, njihovog medusobnog grupisanja i flokulacije. Supstance koje su rastvorljive u etanolu vrlo brzo
se istalože, ukoliko se u rastvor doda voda ili ako dode do isparavanja i gubitka etanola. Adsorpcijom Ijekovite
supstance na mikrokristalnu celulozu dovodi do nekompletnog rastvaranja Ijekovite supstance iz Ijekovitog
oblika.

Promjene viskoznosti

Na viskoznost pripravaka može uticati promjena pH-vrijednosti. loni zbog hidratacijskog afiniteta dovode
do desolvatacije hidrokoloida što sprečava njihovo bubrenje. Zato se dodatkom elektrolita koji sadrže ione
kalcija ili magnezija, smanjuje viskoznost tvari sa sluzima. U maloj količini konzervansi mogu dovesti do
promjene viskoznosti hidrokoloida.

Promjena agregalnog stanja

Miješanjem nekih Ijekovitih supstanci nastaju eutekticke smjese, supstance reaguju medusobno, a taliste
nastalog produkta je nize od talista pojedinih sastojaka. Supstance sklone stvaranju eutekticnih smjesa su:
Aminopirin. Aspirin, Benzokain, Kamfor. Lidokain. Mentol. Paracetamol, Rezorcinol. Salicilna kiselina.

Promjena u disperzijskim sistemima

Promjene ovog tipa mogu nastati kod miješanja čvrsto-čvrsto, čvrsto-tečno i tečno-tečno.

Prilikom miješanja prašaka ili granulata može doći do njihovog razdvajanja kao posljedica različite gustine
i/ili veličine čestica. To za posljedicu ima neujednacenost sadržaja Ijekovite supstance i netacnost u odziranju
lijeka.

Suspenzije u tecnom i l i polucvrstom stanju mogu se razdvojiti zbog izrazene polidisperznosti rasprsenih
čestica i rasta kristala dispergirane faze, te male viskoznosti disperzijskog sistema.

U tecnim i polucvrstim emulzijskim oblicima odlaganjem Ijekovitih supstanci na granici faza moze se
razoriti sistem. Razlog tome moze biti reakcija emulgatora i Ijekovite supstance, pri cemu nastaje teško topljiva
sol. Isto se desava sa Ijekovitim supstancama tenzidnog obiljezja, koje na granici faza sa prisutnim
emulgatorom ometaju stvaranje emulgatornog sloja.

Hemijska inkompatibilnost
Hemijska inkompatibilnost nastaje usljed hemijske reakcije kod pomiješanih supstanci. Moze se
manifestovati taloženjem. promjenom boje, raspadanjem supstanci, ili stvaranjem nekih jedinjenja. Posebno je
znacajno sto usljed hemijskih reakcija moze doći do nastajanja zapaljivih i eksplozivnih smjesa.

Promjena boje

Reakcijom aldehidnih grupa šećera (najčešće laktoza) sa amino grupama drugih supstanci u istom
Ijekovitom obliku, dolazi do Mailardove reakcije koju karakterise promjena boje Ijekovitog oblika u tamniju.

78
 Stvaranje taloga

• Promjenom pH-vrijednosti otopina Ijekovitih supstanci koje su slabe baze ili slabe kiseline. dolazi do
njihovog taloženja. Postizanje kriticne pH-vrijednosti zavsi od koncentracije supstanci.
• Dodavanjem istovrsnih iona relativno zasicenim ili zasicenim otopinama Ijekovitih supstanci, zbog
prekoracenja produkta rastvorljivosti, moze nastupiti taloženje. Taloženje moze nastupiti i dodatkom
drugih. stranih iona zbog prekoracenja granice rastvorljivosti soli.
• Hemijske reakcije izmedu pojedinih ionogenih Ijekovitih supstanci ili ionogenih Ijekovitih supstanci i
pomoćnih supstanci često uzrokuje taloženje.

Oksidoredukcijske reakcije

• Antioksidansi za vodene sisteme reaguju sa morfinom stvarajući spojeve slabijeg terapijskog učinka.
• Prisustvo rezidua u pomoćnim supstancama može uticati na kvalitet usljed interakcije sa Ijekovitim
supstancama ili drugim važnim sastojcima Ijekovitog oblika.Tako redukujući šećeri, kao rezidue u
manitolu dovode do oksidativne degradacije cikličnih heptapeptida.
• Inkompatibilnosti uvjetovane oksidacijskim procesima mogu izazvati i enzimi prisutni u pomoćnim
supstancama. Redukcijske reakcije kao uzroci inkompatibilnosti su manje važne.

Ostale promjene

• Zbog inkompatibilnosti treba oprezno postupati pri miješanju kiselih i baznih supstanci ili njihovim
miješanjem sa solima. Miješanjem baza sa kiselinama ili estrima zbog pojave neutralizacije, odnosno
saponifikacije.
• Pri nekim hemijskim reakcijama stvaraju se plinovi. Na primjer karbonati sa kiselinama razvijaju
ugljendioksid, peroksidi u prisustvu kiselina otpustaju kiseonik, sulfide sa kiselinama daju
hidrogensulfide.
• Posljedica hemijskih reakcija može bit i stvaranje eksplozivnih smjesa. Npr. Srebro-nitrat sa fenolom,
krezolom i drugim aromatičnim alkoholima stvara eksplozivnu smjesu.

Fizičko-hemijske inkompatibilnosti
Makromolekulske tvari kao tenzidi i umjetni pakovni material, sa Ijekovitim i pomoćnim supstancama
stvaraju molekulske komplekse, uklopljene spojeve i micelarne asocijate. Molekulski kompleksi nastaju
vezanjem molekula Ijekovitih supstanci i pomoćnih tvari uglavnom ionskom asocijacijom, dipole-dipol vezama,
vodikovim mostovima i hidrofobnim vezama.

Uklopljeni spojevi, inkluzije, nastaju uklapanjem malih molekula Ijekovite supstance u šupljine ili pore
makromolekulskih tvari, najčešće pomoću mehanickih sila (ciklodekstrini).

Micelarni asocijati nastaju uključivanjem molekula lipofilnih Ijekovitih supstanci u micele pomoćnih tvari
centralno, palisadno ili površinski.

Ove inkompatibilnosti su iskorištene za oblikovanje različitih Ijekovitih pripravaka.

79
Farmakološke inkompatibilnosti
Farmakološke inkompatibilnosti zbivaju se u organizmu. Mogu dovesti do smanjenja djelovanja lijeka-
antagonizma ili pojačanja djelovanja lijeka- sinergizma. Djelovanje lijeka ovisi o apsorpciji, a na
gastrointestinalnu apsorpciju utiče peristaltika.

- Parasimpatolitici smanjuju peristaltiku želuca te lijekovi koji se istovremeno daju duže će se zadržavati
u želucu. To uzrokuje usporenu apsorpciju ili razgradnju lijekova osjetljivih na niže pH-vrijednosti.
- Laksativi ubrzavaju pasažu sadržaja želučano-crijevnog trakta te smanjuju apsorpciju drugih lijekova.
- Antacid smanjuju pH-vrijednost u želucu čime se smanjuje apsorpcija slabo kiselih lijekova, dok će se
slabe baze u ovim uslovima bolje apsorbirati.

Lijekovi se u organizmu metaboliziraju pod djelovanjem enzima. Aktivnost ovih enzima može se povećati
pod dejstvom drugih lijekova čime slabi dejstvo prvobitno apliciranog lijeka. U protivnom, lijekovi mogu
inhibirati enzime koji učestvuju u metabolizmu lijekova i time povećati djelovanje prvog lijeka. Promjenom pH-
vrijednosti urina može se postići promjena stupnja disocijacije, a lijekovi se bolje izlučuju u disociranom obliku.

Sprečavanje inkompatibilnosti
Da bi se spriječila pojava inkompatibilnosti u Ijekovitim oblicima, potrebno je uraditi detaljna
predformulacijska istraživanja kojima ce se ispitati kompatibilnost aktivne supstance sa ekscipijensima i
pakovnim materijalom.

STABILNOST LIJEKOVA
Stabilnost nekog lijeka predstavlja sposobnost zadržavanja njegovog identiteta, sadržaja, kvaliteta i čistoće
u predloženom roku trajanja. Spoljašnji faktori (temperatura, vlaga, kiseonik, mikroorganizmi, katalizatori.
Ambalaža, način i uslovi čuvanja) dovode do fizičko-hemijskih i mikrobioloških promjena lijeka, tj smanjuju
njegovu stabilnost. Unutrašnji faktori koji utiču na stabilnost lijeka su: osobine aktivnih i pomoćnih supstanci
(npr. rastvorljivost, fotosenzibilnost, pH vrednost, veličina čestica, itd). Na stabilnost lijeka mogu uticati i drugi
faktori kao što su izmjene u procesu proizvodnje, promjena mjesta proizvodnje, novi dobavljaci sirovina.

Stabilnost lijekova utvrđuje se kroz niz faza tokom razvoja svakog lijeka.
U predformulacijskoj fazi ispituje se stabilnost Ijekovite supstance i svih pomoćnih suspstanci koje ulaze u
formulaciju datog lijeka. Provode se studije forsirane degradacije ili „stres" studije, koje traju 4-6 sedmica. U
torn razdoblju učestalo se provode analize odredenih parametara u zavisosti od planiranog Ijekovitog oblika.
„Stres" uslovi podrazumijevaju izlaganje Ijekovitih supstanci, pomoćnih supstanci, kao i njihovih mješavina u
definisanom odnosu, ekstremno visokim/niskim temperaturama, vlagi i svjetlosti. „Stres" ispitivanja
obuhvataju i reakcije hidrolize (kisela i bazna). fotolize/fotodegradacije, oksidacije i redukciji Ijekovite
supstance.

- Uticajem jake baze (0,1 M, 2M i 5M rastvor NaOH), supstanca se testira na baznu hidrolizu na sobnoj
temperaturi.
- Uticajem jeke kiseline (0,1 M, 2M i 5M rastvor HCl), supstanca se testira na kiselu hidrolizu na sobnoj
temperaturi.
- Oksidacioni stres- uticaj H2O2 (3%- 30 % rastvor H2O2) na supstancu pri sobnoj/povišenoj temperaturi.
- Fotostabilnost- uticaj sunčeve svjetlosti.

Na osnovu dobivenih rezultata „stres" studija vrsi se odabir pomoćnih supstanci za izradu laboratorijskih
proba lijeka.

80
 Formulacijska faza podazumijeva izradu laboratorijskih proba gotovog lijeka. U ovoj fazi se definiše
formulacija i parametri tehnološkog postupka, primarni pakovni materijal te se razvijaju analitičke metode
kojim se kontrolišu parametri analize unaprijed postavljenim zahtjevima kvaliteta. Broj laboratorijskih proba
nije fiksan i zavisi od zahtjevnosti farmaceutskog oblika. formulacije i zahtjeva kvaliteta.

Na laboratorijskoj probi definiranog sastava i kvaliteta provodi se „stres" test stabilnosti i prate se
definisani kritični parametri. Procjenom i statističkom obradom dobivenih rezultata može se predvidjeti
stabilnost proizvoda čuvanog u kontrolisanim uslovima. Nakon definiranja sastava proizvoda, tehnološkog
postupka i primarnog pakovnog materijala na laboratorijskim probama, vrši se stabilitetna studija na pilot
serijama.

Veličina pilot serije odgovar 1/10 buduće proizvodne serije. Stabilitetna studija uključuje ispitivanje svih
parametara čija bi promjena mogla uticati na kvalitet samog lijeka. To su razgradnja i smanjivanje sadržaja
aktivne supstance, nastanak degradacionih produkata. promjena mikrobiološke slike, gubitak integriteta
primarnog pakovanja, promjena izgleda lijeka i dr.

Studije stabilnosti provode se pri uslovima:

- Normalnog (dugotrajnog) starenja lijeka. Uslovi: temperatura 25°C i vlažnost 60%

- Intermedijernog starenja Uslovi: temperatura 30°C i vlažnost 65%
- Ubrzanog starenja. Uslovi: temperatura 40°C i vlažnost 75 %
- Testiranje se vrsi u komorama u kojima su podeseni dati uslovi.
- Uobičajeni plan studija stabilnosti dat je u tabeli 1.

Tabela 1. ICH program studija stabilnosti 1 novog proizvoda

Uslovi Interval testiranja (mjeseci)
25 °C/60% RH 0,3,6,9,12,18,24,36
30°C/65%RH 0,6,9,12
40°C/75%RH 0,1,3,6
Podaci dobijeni nakon izvrsene studije stabilnosti koriste se za definisanje uslova čuvanja i roka upotrebe
proizvoda. Stabilnost se prati na 3 serije lijeka. U datim vremenskim intervalima vrši se analiza Ijekovitog oblika
i prate promjene koje nastaju. Ubrzane studije stabilnosti treba da sadrže informacije za najmanje 6 mjeseci
čuvanja, dok dugotrajna studija stabilnosti traje onoliko koliko je predviđen rok trajanja lijeka.

Za Ijekovite supstance ovi testovi su rađeni kako bi se ispitala sama stabilnost Ijekovite supstance. Stres
testiranja za Ijekovite oblike se provode kako bi se procijenio uticaj različitih usiova na stabilnost gotovog
lijeka.

Različite farmaceutske kompanije imaju različit prostup testiranja supstanci i Ijekovitih oblika u „stres“
uslovima. Pri izvođenju ovih studija potrebno je voditi računa koliko dugo supstance izlagati „stres“ uslovima,
jer nije poželjno dobiti degradacione proizvode koji se neće pojaviti u stanjima normalnog skladištenja i u roku
trajanja lijeka.

81
 STABILIZIRANJE LJEKOVITIH OBLIKA
Pri izboru Ijekovitih oblika i tehnike izrade, potrebno je u obzir uzeti stabilnost Ijekovite supstance. Da bi
lijek bio kvalitetan, Ijekovita supstanca mora ostati nepromijenjena tokom proces izrade i mora biti stabilna u
izrađenom Ijekovitom obliku roku trajanja lijeka. Da bi se povećala stabilnost osjetljivih supstanci, u Ijekovite
oblike mogu se dodati pomoćne supstance označene kao stabilizatori.

Kao stabilizatori djeluju:

• Konzervansi
• Antioksidansi
• Korigensi
• Polimeri
• Film-ovojnice

Konzervansi su mikrobiološki stabilizatori. Sprečavaju uticaj mikroorganizma na lijek. Oni moraju biti
širokog spektra djelovanja, brzog i trajnog djelovanja, bez sklonosti sorpcije na lijekove, bez okusa i mirisa.

Antioksidansi su hemijski stabilizatori. Sprečavaju ili odgađaju oksidativni raspad Ijekovitih supstanci i
pomoćnih supstanci. Oni se dodaju ili kao oksidacijska zaštita Ijekovitih supstanci u vodenim rastvorima ili za
odgađanje užeglosti masnog medija u kojem se nalazi Ijekovita supstanca. Najčešće su to askorbinska kiselina,
vinska kiselina ili limunska.

Stabilizatori polimeri su pomoćne tvari koje omogućuju dobru inkorporaciju aktivne tvari u polimernu
matricu koja može služiti i kao nosac aktivne supstance. Polimerni stabilizatori obično su polimeri topljvi u vodi
koji se koriste za stvaranje i održavanje viskoznog medija u farmaceutskim tekućinama . Obično se koriste za
polučvrste i tekuće oblike pripravaka koji najčešće sadrže disperziju polimera u vodi, etanolu, glicerolu.
Najčešće su to polimeri koji zadržavaju viskoznost u emulzijama/disperzijama, odnosno bubre i stvaraju gelove
kao npr. derivati celuloze. polietilen-oksid, polimetilmetakrilat, polietilen-glikol, škrob.

Film-ovojnice koje se koriste za kontrolu otpuštanja lijeka, obično na bazi modificiranih akrilata ili
modificirane celuloze, posebno su dizajnirane tako da omogućuju stabilne karakteristike filmova čija se
svojstva ne mijenjaju vremenom, predvidljiv i reproducibilan način otpuštanja lijekova te kinetiku optuštanja
neovisnu o pH okoline u kojoj se lijek otapa.

Za stabilizaciju Ijekovitih supstanci mogu se primjenjivati i različiti tehnoloski postupci. Jedan od takvih
postupaka je liofilizacija. Liofilizacija predstavija sušenje iz smrznutog stanja. Obavlja se na taj način da se vlaga
prisutna u preparatu zamrzne, odnosno prevede u led, a zatim u vakuumu led sublimuje i na taj način se
preparat osuši. Kod liofilizacije se koristi osobina vode odnosno leda da pod sniženim pritiskom tj. u vakuumu
ima osobinu sublimacije. Liofilizacija se primjenjuje za sušenje termolabilnih supstanci pa se na ovaj način
dobivaju neki antibiotici, serumi, vakcine, biljni ekstrakti i si.

Ovim postupkom se obezbeđuje očuvanje svih termolabilnih jedinjenja u početnoj sirovini, a nizak krajnji
sadržaj vlage obezbeduje mikrobiološku stabilnost i trajno konzervisanje.

82
 HOMEOPATIJA
Metoda tradicionalne medicine. Naziv od Grčkih riječi homois = slično i pathos = patnja, bolest.

ISTORIJAT
- st. p.n.e Hipokrat „bolest se suzbija sredstvom koje izaziva bolest“.
- 16. st. Paracelsus „bolest treba liječiti lijekovima koji izazivaju slične simptome“.
- 18. st. njemački ljekar Samuel Hahnemann postavio temelje homeopatije. Ispitao oko 100 lijekova.

Do danas ispitano oko 3 000 homeopatskih lijekova koji se primjenjuju u Njemačkoj, Francuskoj, Velikoj
Britaniji, Rusiji, Indiji, SAD, zemljama Južne Amerike. U većini ovih država socijalno osiguranje priznaje troškove
homeopatskog liječenja.

OSNOVNI PRINCIPI
Pojedinac se posmatra kao skup fizičkih, mentalnih i emocionalnih osobina. Vrši se individualizacija
terapije. Osnovni principi su:

• Zakon sličnosti,
• Primjena samo jednog lijeka,
• Minimalna doza lijeka,
• Eksperimentalno ispitivanje na zdravim osobama,
• Zakon pravca izlječenja.

Zakon sličnosti
Osnovni princip homeopatije. „Neka se slično sličnim liječi“ (similia similibus curentur).

Supstanca koja proizvodi specifične simptome kod zdravog čovjeka može se koristiti kao lijek za osobu čija
se bolest manifestuje sličnim simptomima.

Zakon primjene jednog lijeka

Prilikom liječenja treba uvijek dati samo jedan homeopatski lijek koji kod zdrave osobe izaziva najsličniji
totalitet simptoma, odnosno primjenjuje se tzv. koncept cjelokupnosti (sve bolesti jednog pacijenta, kao i svi
njihovi simptomi posmatraju se kao cjelina).

Zakon primjene minimalne doze

Lijek treba dati u minimalnoj dozi koja će biti efikasna. Arndt-Schultz-ov zakon „Male doze lijeka stimulišu,
srednje parališu, a velike ubijaju“.

Do malih doza homeopatskih lijekova dolazi se potenciranjem. Potenciranje je postupak postepenog

razblaživanja osnovnih homeopatskih preparata odgovarajućim vehikulumom uz sukusiju (potresanje), čime se
u preparat ugrađuje energija i stvara odgovarajuća potencija.

Zakon eksperimentalnog ispitivanja

Potvrđivanje djelovanja homeopatskog lijeka podrazumjeva ispitivanje na zdravim osobama i pažljivo
praćenje simptoma koji se pri tom javljaju. Cilj je dobijanje kompletne slike djelovanja homeopatskog lijeka,
kako bi on mogao da se upotrijebi kod bolesnika sa sličnim simptomima.

Rezultati ispitivanja objedinjeni su u knjigama Materia medica homoeopathica u kojima su redoslijedom

opisani simptomi.

83
 Repertorium je index simptoma Materiae medicae koji omogućava povezivanje simptoma sa
odgovarajućim homeopatskim lijekovima. Kada se za određene simptome pronađu sve homeopatske
supstance koje ih izazivaju, lijek izbora je onaj koji se u najvećoj mjeri uklapa u opštu sliku većine pacijentovih
simptoma. Repertorizacija je proces tokom kojeg homeopata, uzimajući u obzir sve tzv. ključne simptome
dolazi do zaključka koji lijek treba da propiše pacijentu.

Zakon pravca izlječenja

Pravilnosti u toku izlječenja. Simptomi se povlače od unutrašnjih (vitalnih) organa ka spoljnjim (vitalno
manje značajnim); od glave ka nogama i od novih ka starim simptomima. Ako se simptomi ne povlače na
opisani način to znači da lijek nije dobro izabran ili nije primjenjen u odgovarajućoj potenciji.

HOMEOPATSKI PREPARATI U FARMAKOPEJAMA

Homeopatski preparati su definisani u monografijama koje se nalaze u Ph.Jug. V i Ph. Eur. 7.0. Francuska
farmakopeja sadrži oko 300 pojedinačnih monografija. Njemačka homeopatska farmakopeja (HAB) sadrži oko
580 pojedinačnih monografija.

Homeopatski preparati – opšte karakteristike

Pripremaju se od tzv. osnovnih homeopatskih preparata u skladu sa homeopatskim načinom izrade.
Obilježavaju se latinskim nazivom polazne supstance uz oznaku stepena razblaženja.

Polazne supstance
Prirodnog ili sintetskog porijekla. Prirodne supstance (biljnog, životinjskog ili humanog porijekla) mogu se
koristiti u svježem ili osušenom stanju, a mogu se po potrebi i zamrznuti.

Biljne droge za homeopatske preparate - plantae medicinales ad praeparationes homoeopathicas su

čitave ili isječene biljke, dijelovi biljaka, alge, lišajevi, gljive najčešće svježe. Ne smiju biti onečišćene zemljom,
prašinom ili drugim kontaminantima ( plijesanj, insekti), niti da pokazuju znakove truljenja. Moraju odgovarati
zahtjevima farmakopeja.

Polazne supstance životinjskog porijekla

• Moraju da odgovaraju propisima farmakopeja.

• Životinje moraju da budu zdrave.
• Niže životinje se žrtvuju neposredno prije izrade homeopatskog preparata potapanjem u 94% etanol ili
izlaganjem karbon dioksidu u zatvorenom prostoru.
• Više životinje se anesteziraju hloroformom ili eterom.

Nozode - Produkti bolesti ljudi ili životinja, patogeni ili njihovi metabolički produkti ili produkti raspadanja
životinjskih organa. Hirurški odstranjeni dijelovi životinjskih ili ljudskih organa koji pokazuju patološke
promjene, mrtve kulture mikroorganizama, tjelesne tečnosti koje sadrže patogene kao što su krv,
cerebrospinalna tečnost ili druge tečnosti koje se dobiju punktiranjem. Suspenduju se u 85% glicerolu a zatim
sterilišu u autoklavu 20 min pri pritisku 300 kPa i temperaturi 133°C.

Polazne supstance mineralnog i sintetskog porijekla moraju da odgovaraju propisima farmakopeje.

Vehikulumi koji se najčešće koriste su prečišćena voda, etanol, glicerol i laktoza.

Osnovni homeopatski preparati – polazni materijal za izradu homeopatskog preparata.

Matična tinktura ili glicerolni macerat za supstance biljnog, životinjskoig ili humanog porijekla. Sama
supstanca u slučaju mineralnog i sintetskog materijala.

84
Potenciranje
Uzastopno razblaživanje i sukusija (potresanje) osnovnih homeopatskih preparata odgovarajućim
vehikulumom.

Izvodi se na 2 načina:

• 1 dio osnovnog homeopatskog preparata sa 9 dijelova vehikuluma pri čemu nastaju decimalne
potencije koje se označavaju sa D, DH ili X.
• 1 dio osnovnog homeopatskog preparata sa 99 dijelova vehikuluma pri čemu nastaju centezimalne
potencije koje se označavaju sa C ili CH.

Stepen razblaženja gotovog preparata predstavlja broj ponavljanja postupka potenciranja, npr. D3, 3DH ili
3X znači da je 3 puta izvršeno potenciranje primjenom decimalne skale.

Sukusija se izvodi ručno tako što se posuda sa razblaženjem zamahom iz lakta udari od čvrsto-elastičnu
podlogu najmanje 10 puta.

Hahnemannov sistem potenciranja podrazumjeva primjenu čiste posude za svaku narednu potenciju. U
tom slučaju se uz oznaku korištene skale piše i slovo H (DH, CH).

Korsakovljev sistem potenciranja koristi istu posudu sve do dobijanja poterbne potencije i obilježava se
slovom K (DK, CK).

• Niskim potencijama smatraju se one u kojima još ima tragova supstance (1-24D i 1-12C)
• Srednje potencije 12-30C.
• Visoke potencije od 30C pa naviše.

Hipoteza o „memoriji vode“

Pročavanjem molekulske strukture vode dokazano je postojanje kristala posredstvom električnog polja.
Pretpostavlja se da ove strukture „pamte“ strukturu molekule polazne homeopatske supstance. Sukusijom
dolazi do promjena u strukturi vode, čime molekuli vode imitiraju strukturu molekule aktivne supstance.

Osnovni homeopatski preparati – metode izrade

To su:

• matične tinkture,
• glicerolni macerati,
• otopine i
• triturati.

Matične tinkture za homeopatske preparate

Tincturae maternae ad praeparationes homoeopathicas (Ph. Eur. 7.0). Tečni preparati dobijeni
rastvaranjem polazne supstance najčešće etanolom određene koncentracije. Izrađuju se maceracijom,
perkolacijom, digestijom ili fermentacijom. Označavaju se sa „TM“ uz latinski naziv polazne supstance, čuvaju
zaštićene od svjetlosti.

Izrada matičnih tinktura cijeđenjem soka svježih biljaka – ako biljka sadrži više od 70% soka. Svježe
iscjeđeni sok se odmah pomiješa sa istom količinom 90% etanola, ostavi 5 dana u zatvorenoj posudi na 20°C i
zatim filtrira.

85
 Izrada matičnih tinktura maceracijom – najčešće korišten postupak. Usitnjenom biljnom materijalu se
doda etanol određene koncentracije i ostavi u zatvorenoj posudi da se macerira 10 dana na 20°C, nakon čega
se cijedi i filtrira.

Glicerolni macerati (Ph. Eur. 7.0, Ph. Fr.)

Označavaju se sa „GI“. Maceracija polaznih supstanci biljnog i životinjskog porijekla i nozoda glicerolom ili
smjesom glicerola i etanola 7 dana, odnosno 21 dan po Ph. Fr.

Rastvori
Rastvaranje neorganskih i organskih polaznih supstanci u odgovarajućem rastvaraču. 1 dio polazne
supstance rastvara se u 9 (D1) ili 99 (C1) dijelova rastvarača uz sukusiju. Rastvarači mogu biti: anhidrovani
etanol, etanol različite koncentracije (18% - 96%), prečišćena voda, voda za injekcije, 85% glicerol.

Triturati
Osnovni homeopatski preparati u obliku praška. Izrađuju se od čvrstih polaznih supstanci propisane
veličine čestica i laktoze monohidrata.

Ručna izrada triturata primjenjuje se do potencije D4/C4.

Ekscipijens se podijeli u 3 jednaka dijela. Jedan dio se kratko promiješa u porculanskom tarioniku, doda se
polazna supstanca i miješa 6 minuta. Zatim se porculanskom špatulom čestice praška skidaju sa zidova
tarionika 4 minute. Postupak se ponovi još jednom, a zatim isto i sa drugim i trećim dijelom ekscipijensa.
Ukupno miješanje traje 1 sat.

Mašinska izrada triturata se primjenjuje za količine veće od 1 kg i veće potencije od D4/C4.

Postupak traje također 1 sat.

Farmaceutski oblici homeopatskih lijekova

• Pilule (globule),
• Tablete,
• Supozitorije,
• Rastvori i kapi za peroralnu primjenu,
• Kapi za nos,
• Kapi za oči,
• Injekcije,
• Miksture,
• Vina

Moraju ispunjavati zahtjeve farmakopeja. Mogu da se izrađuju u apoteci kao magistralni lijekovi u
odgovarajućem prostoru odvojeno od drugih lijekova. Stakleno i porculansko posuđe određene hemijske i
mikrobiološke čistoće. Dostupni su i kao industrijski proizvedeni lijekovi.

Homeopatski lijek se upisuje u Registar homeopatskih lijekova.

Mora da ispunjava slijedeće uslove:

• Namijenjen je oralnu ili spoljnju upotrebu

• Na pakovanju ili bilo kojoj informaciji koja se odnosi na lijeknema navedenih terapijskih indikacija
• Prisutan je dovoljan stepen razblaženja koji garantuje terapijsku bezbijednost lijeka.

86
Pilule
Čvrsti farmaceutski oblici. Izrađuju se impregniranjem prethodno izrađenih pilula potenciranim tečnim
osnovnim homeopatskim preparatom. Namjenjene su za oralnu i sublingualnu primjenu.

Tablete
Dobijaju se komprimiranjem jedne ili više čvrstih aktivnih supstanci i ekscipijensa ili impregniranjem
prethodno izrađenih tableta tečnim osnovnim homeopatskim preparatom odgovarajuće potencije. Izrađuju se
prema zahtjevima Ph. Eur. za neobložene tablete.

Pomoćne supstance su laktoza i saharoza, a dozvoljeni su i škrob (do 10%) i magnezijev stearat (do 2%).
Ako se izrađuju postupkom vlažne granulacije, mogu se koristiti zasićen rastvor laktoze, škrobna pasta ili etanol
određene koncentracije. Oralna i sublingvalna primjena.

Supozitorije
Sadrže matične tinkture i tečne potencirane osnovne homeopatske preparate u odgovarajućoj podlozi,
najčešće Adeps solidus. PAM, konzervansi i boje nisu dozvoljeni. Moraju da odgovaraju zahtjevima Ph. Eur.
navedenim u monografiji Rectalia.

Kapi za nos
Vodeni razblaženi rastvori sa rezidualnim sadržajem etanola do 1%. Moraju da odgovaraju zahtjevima Ph.
Eur. propisanim u monografiji Nasalia.

Dozvoljene pomoćne supstance:

• sredstva za izotonizaciju,
• sredstva za povećanje viskoznosti,
• puferi,
• stabilizatori,
• konzervansi.

Kapi za oči
Sterilni vodeni razblaženi rastvori sa rezidualnim sadržajem etanola do 1%. Moraju da odgovaraju
propisima Ph. Eur. navedenim u monografiji Ophtalmica.

Dozvoljene pomoćne supstance:

• sredstva za izotonizaciju,
• puferi,
• stabilizatori,
• konzervansi.

87
Parenteralni preparati
Sterilni tečni preparati izrađeni potenciranjem ili miješanjem više tečnih osnovnih preparata odgovarajuće
potencije. Sadržaj etanola mora da bude što niži. Moraju da odgovaraju zahtjevima Ph. Eur. navedenim u
monografiji Parenteralia.
Dozvoljene pomoćne supstance:

• sredstva za izotonizaciju,
• sredstva za podešavanje pH,
• specijalnim slučajevima konzervansi.

Kod izrade kapi za oči, kapi za nos i parenteralnih preparata, posljednja dva decimalna ili posljednje
centezimalno razblaživanje se vrši vodom za injekcije ili rastvorom sredstva za izotonizaciju.

Farmaceutski oblici za primjenu na koži

Tečni i polučvrsti preparati.

Tečni preparati su uglavnom rastvori matičnih tinktura u etanolu određene koncentracije, a mogu da
sadrže i glicerol do 10%. Mogu da se izrađuju iz svježih biljaka kao dekokti. Mogu da se izrađuju kao ekstrakti sa
biljnim uljima (kikirikijevo, susamovo, maslinovo). Ekstrakcija se vrši na 60-70°C 4 sata.

Polučvrsti preparati sadrže matične tinkture ili potencirane rastvore i podlogu. Sastav podloge mora da
bude naveden. Ne smiju da sadrže konzervanse izuzev hidrogelova i hidrofilnih kremova. Moraju da
odgovaraju zahtjevima Ph. Eur. navedenim u monografiji Praeparationes molles ad usum dermicum.

Masti mogu da sadrže i čestice metala (1 dio u 9 dijelova podloge). 80% metalnih čestica mora da bude
manje od 10µm, a nijedna ne smije da bude veća od 50µm.

Pakovanje, čuvanje i primjena homeopatskih lijekova

Materijal za ambalažu najčešće neutralno tamno staklo, ali može i indiferentna plastika. Tablete u blister
pakovanjima.

Čuvanje na hladnom i suhom mjestu, zaštićeno od jakih mirisa, elektromagnetnog zračenja, direktne
sunčeve svjetlosti.

Homeopatski lijekovi se uzimaju pola sata prije ili poslije jela, pića, pušenja, pranja zuba pastom koja sadrži
mentol.

Tečni oblici se zadrže u ustima 20-30 sekundi prije gutanja. Čvrsti oblici se polako otapaju u ustima.
Resorbuju se sa sluzokože usne duplje.

88
 MATERIJALI I TEHNOLOGIJA ZA PAKOVANJE LIJEKOVA
Pakovanje - postupak koji će obezbjediti zaštitu i isporuku lijeka, omogućiti njegovu bezbjednost i pravilnu
upotrebu, pružiti informacije o identitetu, načinu upotrebe i drugim značajnim karakteristikama.

Ambalaža se dijeli na: primarnu, sekundarnu i tercijarnu

Primarna ambalaža dolazi u direktan kontakt sa lijekom i predstavlja najbitniju komponentu sistema
pakovanja, jer od nje zavisi zaštita ljekovitog proizvoda.

Seknudarna ambalaža ne dolazi u direktan kontakt s lijekom, već ima funkciju da objedini željeni broj
primarnih pakovanja, sa ciljem da obezbjedi dodatnu zaštitu ( mehaničku, od spoljnih uticaja – svjetlosti,
temperature, vlage ), pruži informacije o proizvodu i olakša dalju manipulaciju sa proizvodom

Tercijarna ambalaža služi da objedini više sekundarno zapakovanih proizvoda da bi se olakšalo skladištenje
i transport

Idealni pakovani materijal mora da ispuni sljedeće zahtjeve:

• ne smije doći do fizičke ili hemijske reakcije sa proizvodom

• ne smije mijenjati jačinu, kvalitet ili čistoću proizvoda
• ne smije uticati na ukus i miris proizvoda
• ne smije biti toksičan
• ne smije biti propustljiv za gasove, vodenu paru i mikroorganizme
• mora obezbjediti dobro zatvaranje (dihtovanje)
• pogodan za oblikovanje
• pogodan za obilježavanje
• prihvatljive cijene

Faktori koji utiču na izbor ambalaže mogu se klasifikovati u nekoliko grupa:

1. Osobine proizvoda (fizičke, hemijske, mikrobiološke osobine)

2. Osjetljivost proizvoda (mehanički i hemijski faktori, faktori okoline, biološki faktori)
3. Tržišni zahtjevi za ambalažu
4. Zdravstveni i bezbjednosni aspekti

Fizičke osobine (agregatno stanje i konzistencija, sastav preparata, oblik, relativna gustina i masa, reološke
osobine, prisustvo isparljivih komponenti)

Hemijska svojstva (pH vrijednost, prisustvo supstanci podložnih oksidaciji ili hidrolizi, termolabilnost,
eksplozivni potencijal...)

Mikrobiološka svojstva (ambalaža mora obezbjediti očuvanje mikrobiološkog kvaliteta do

upotrebe posljednje doze)

Zahtjevi za primarnu ambalažu za ljekovite preparate

Dihtovanje

Spriječavanje curenja sadržaja, odmah po izradi i posebno kod višedoznih pakovanja poslije otvaranja i
zatvaranja. Spriječavanje naknadne kontaminacije proizvoda djelovima ambalaže ili iz spoljne sredine.

89
 Permeabilnost

Nepropustljivost za gasove i paru iz spoljne sredine. Spriječavanje gubitka sadržaja iz pakovanja.

Zaštita od spoljašnjeg zagađenja, naročito od mikroorganizama.

Zaštita od svjetlosti

Spriječavanje fotohemijskih reakcija

Mehanička čvrstoća

Postojanost pri izradi, transportu i lagerovanju

Stabilnost

Spriječavanje migracije aditiva iz ambalaže u preparat. Očuvanje hemijske, fizičke i mikrobiološke

stabilnosti preparata. Spriječavanje mogućeg oštećenja ambalaže (korozija).

IZBOR PRIMARNE AMBALAŽE ZA TEČNE LJEKOVITE OBLIKE

Tečni ljekoviti proizvodi su u direktnom kontaktu sa unutrašnjom površinom ambalaže.

Tečni ljekoviti oblici mogu biti različitog mikrobiološkog kvaliteta (sterilni ili nesterilni), za različite načine
primjene (parenteralna, spolja na kožu i sluzokožu,za peroralnu upotrebu), različiti tipovi preparata (rastvori,
emulzje, suspenzije).

STAKLO
• Ampule
• Boce, bočice, špricevi
• Kontejneri za humanu krv i komponente krvi

Hemijska stabilnost staklene ambalaže za pakovanje lijekova izražava se pomoću hidrolitičke otpornosti.
Hidrolitička otpornost - otpornost na slobodno otopljene mineralne supstance u vodi koje su u kontaktu sa
unutrašnjom površinom ambalaže ili nakon sprašivanja stakla. Određuje se titracijom oslobođenih alkalnih
supstanci. Prema hidrolitičkoj otpornosti, stakleni kontejneri dijele se u 4 grupe :

1. Stakleni kontejneri tipa I – imaju visoku hidrolitičku otpornost, pogodni su za sve preparate koji se
koriste za parenteralnu primjenu, za humanu krv i derivate krvi
2. Stakleni kontejneri tipa II – obično od natron silikatnog stakla, imaju visoku hidrolitičku otpornost
zahvaljujući odgovarajućoj obradi površine; pogodni su za kisele i neutralne vodene otopine za
parenteralnu primjenu
3. Stakleni kontejneri tipa III – od natron silikatnog stakla i imaju umjerenu hidrolitičku otpornost;
pogodni su za preparate za parenteralnu primjenu, za praškove za parenteralnu primjenu i za
preparate koji nisu za parenteralnu primjenu.
4. Stakleni kontejneri tipa IV – niska hidrolitička otpornost; pogodni su za pakovanje čvrstih, polučvrstih i
nekih tečnih preparata koji nisu namjenjeni za parenteralnu primjenu

Preparati za parenteralnu primjenu pune se u kontejnere od bezbojnog stakla, osim za supstance koje su
osjetljive na svjetlost.

90
 PREDNOSTI staklene ambalaže :

• mogućnosti pranja i sterilizacije

• providnost
• nepropustljivost za gasove, vodenu paru i isparljive supstance
• postojanost na toploti

NEDOSTACI staklene ambalaže:

• lomljivost
• velika težina
• otpuštanje jona
• propustljivost za svjetlost

PLASTIKA
• ampule za injekcione preparate
• ampule za jednodozna pakovanja kapi za oči
• bočice za injekcione rastvore
• bočice za oftalmološke preparate
• boce za infuzione rastvore
• kese za infuzione rastvore
• bočice sa kapaljkom
• bočice sa plastičnim zatvaračem bočice sa dodatkom za raspršivanje
• boce raznih veličina
• kese za punjenje tečnih preparata
• folije za izradu kesica za jednodozna pakovanja

PREDNOSTI

• Fleksibilnost
• Nelomljivost
• mala težina
• niska cijena
• različitost oblika i veličina
• mogućnost formiranja u toku punjenja

NEDOSTACI:

• sorpcija supstanci iz preparata

• migracija aditiva iz plastike
• visoka propustljivost za gasove i vodenu paru
• termolabilnost
• deformisanje pri trajnom opterećenju
• čistoća
• dihtovanje

METAL/PLASTIKA
• Aerosol boce
• Zatvarači
• Bočice

91
GUMA
• Zatvarači
• Dihtunzi

IZBOR PRIMARNE AMBALAŽE ZA MASTI, KREME, GELOVE I PASTE

Velike količine polučvrstih preparata pakuju se u burad od nehrđajučeg čelika ili u plastične kante sa
poklopcem koji dobro dihtuje. Srednje količine polučvrstih preparata pakuju se u tegle ili kantice, najčešće
od plastike.

Najpopularniji oblik pakovanja za polučvrste oblike su tube, zbog dobre zaštite od kontaminacije,
i olakšane i primjerene aplikacije preparata. Za sterilne oblike ove tube su obavezne. U nekim slučajevima
(masti za oči, masti za rektalnu primjenu) imaju i odgovarajuće aplikatore. Što se tiče materijala od koga se
proizvode, to su najčešće razne vrste plastike, metal i kombinacija plastike i aluminijuma.

Metalne tube nude bolju zaštitu sadržaja, ali oznake na njima mogu lako da se izbrišu usljed upotrebe, a
postoji mogućnost korozije i što je izuzetno opasno otpuštanje metalnih djelića u preparat. Zbog toga se
uglavnom upotrebljavaju metalne tube, koje su sa unutrašnje površine zaštićene nekim inertnim materijalom.

Plastične tube imaju nižu cijenu, zadržavaju oblik i oznaku bolje nego metalne. Problem kod plastičnih
tuba je permeabilnost i mogućnost uklapanja vazduha po istiskivanju preparata.

Višeslojne tube su fleksibilnije od metalnih i manje su podložne deformacijama pri upotrebi ili kao rezultat
dejstva samog ljekovitog proizvoda. Kompatibilne su sa najvećim brojem sastojaka ovih preparata i pogodne za
bojenje i označavanje, kao i višekolorno bojenje. Zbog ovih prednosti ove tube su široko korištene u
farmaceutskoj industriji.

Novo pakovanje za polučvrste preparate je tuba sa aplikatorom – pumpom za istiskivanje određene

količine preparata pritiskom na ventil. Ovaj način pakovanja ima prednosti za korisnika i smanjena je
mogućnost kontaminacije preparata prilikom upotrebe.

Jednodozna pakovanja, kao što su vrećice ili kesice od plastičnih folija, su pogodna zbog nemogućnosti
kontaminacije, pogodnosti za korisnika da uvijek ima uz sebe neophodan lijek, ali su još uvijek skupe.

IZBOR PRIMARNE AMBALAŽE ZA ČVRSTE LJEKOVITE OBLIKE

Ambalaža za čvrste oblike zavisi od vrste preparata (prašak, granulat, tablete, kapsule, supozitorije,
vagitorije) ali i od količine ( jednodozna pakovanja ) i specifičnosti preparata ( efervescentni oblici, osjetljivi na
svjetlost ili temperaturu). Za pakovanje čvrstih ljekovitih preparata mogu se upotrijebiti ambalaže od različitih
materijala i raznih oblika i dimenzija.

Velike količine čvrstih oblika se uglavnom pakuju u burad od metala ili u višeslojne papirne vreće ili u veće
od jake plastike. Često se koristi “ vreća u buretu “ i to u kombinaciji sa vakumskim pakovanjem. Ovakav način
pakovanja štedi prostora, a uklanjanjem vazduha poboljšava se zaštita proizvoda. Poklopci buradi su od metala
ili plastike.

Manje količine se pakuju u boce, kartonske kutije ili metalnu ambalažu. U posljednja dva slučaja se često
koristi unutrašnji sloj od plastike da bi se prevazišli problemi inkopatibilnosti i obezbjedila zaštita od vlage.
Maksimalna količina koja se pakuje mora biti ograničena za neke čvrste oblike.

92
 Manje količine mogu se pakovati u plastične ili staklene bočice, ali postoji problem mehaničke abrazije
tableta. Ovo se izbjegava punjenjem praznog prostora iznad sadržaja pamučnim, poliuretanskim ili
poliesterskim vlaknom. Pamuk može biti izvor vlage u pakovanju, jer i takozvani pamuk niskog stepena
absorpcije može sadržavati do 8% vlage, što je dovoljno da na određenoj temperaturi utiče na lijek. Zato se
pamuk prije upotrebe mora sušiti ili u suprotnom treba koristiti plastične materije.

Blisteri – sastoje se od plastične folije u kojoj su oblikovana udubljenja za pojedinačni pripravak na koju se
zavaruje aluminijska folija na kojoj je označen naziv pripravka i količinski sadržaj.

STABILNOST AMBALAŽE
Obzirom na značaj ambalaže za stabilnost ljekovitog preparata, neophodno je još u fazi formulacije izvršiti
određena ispitivanja, koja omogućavaju procjenu stabilnosti i pogodnosti izabranog pakovanog materijala.
Ispitivanje stabilnosti zapakovanog proizvoda je izuzetno značajno jer se na osnovu tih rezultata određuje rok
upotrebe preparata i može se procjeniti adekvatnost izabrane primarne, a nekad i sekundarne ambalaže.

Ukoliko u toku proizvodnje nekog lijeka dođe do promjene ambalaže moraju se ponoviti svi testovi
stabilnosti da bi se potvrdila pogodnost pakovanja.

Prva ispitivanja koja se sprovode je provjera izgleda pakovanja. Na ovaj način se mogu uočiti oštećenja
ambalaže ili promjena kod ljekovitog preparata. Postoje ispitivanja koja se odnose na propustljivost pakovanja.
Suština testova je praćenje prolaska vlage ili gasova iz okolne sredine u pakovanje ili iz pakovanja u spoljašnu
sredinu. Procjenom kvaliteta ljekovitog oblika moguće je procjeniti zaštitnu funkciju ambalaže. Datum
isteka zaštitnih sposobnosti pakovanja nekog određenog lijeka je vezan samo za utvrđivanje datuma isteka
roka upotrebe upakovanog lijeka.

ISPITIVANJE AMBALAŽE
Ispitivanja ambalaže se mogu podjeliti u tri grupe:

1. ispitivanje materijala za ambalažu,

2. ispitivanje praznih ambalaža,
3. ispitivanje ambalaža u kome je zapakovan ljekoviti preparat.

Ispitivanje materijala za ambalažu značajna su za procjenu ispunjenosti uslova da se isti koriste za

izradu određene ambalaže. Od najvećeg su interesa kada je u pitanju plastika, obzirom da ima slučajeva kada
se u toku procesa punjenja formira i ambalaža. Zahtjeve za kvalitet pojedinih vrsta plastika, koja se koristi za
izradu ambalaže za farmaceutsku upotrebu, propisuje farmakopeja. Za sve ambalaže farmakopeja propisuje
ispitivanja koja daju procjenu kvaliteta sastava ambalaža.

Da bi se definisao kvalitet staklenih ambalaža prema željenoj upotrebi neophodno je uraditi jedan ili više
testova, koji utvrđuju hidrolitičku otpornost. Pored toga, farmakopeja za staklenu ambalažu propisuje
ispitivanje propustljivosti svjetlosti za obojene staklene ambalaže, otpornost na termički šok, otpornost na
centrifugiranje. Pored oficinalnih ispitivanja staklene ambalaže, proizvođači mogu vršiti i još neka ispitivanja,
ukoliko procjene da su od značaja za zaštitu proizvoda ili proces proizvodnje

93
 Za plastične ambalaže različitih vrsta Farmakopeja propisuje brojna isptivanja, sa svim neophodnim
detaljima za njihovo izvođenje.

Najznačajnija ispitivanja su:

• otpornost na centrifugiranje,
• otpornost na istezanje,
• curenje,
• propustljivost vodene pare,
• pražnjenje pod pritiskom,
• brzina punjenja,
• otpornost na variranja temperatura,
• transparentnost,
• ekstraktibilne materije,
• sterilnost,
• pirogeni,
• neškodljivost,
• otpornost na pritisak.

Ispitivanje ambalaže u koju je zapakovan ljekoviti preparat - ova ispitivanja se mogu

razlikovati u zavisnosti o kojoj vrsti ambalaže se radi, ali i koji je ljekoviti preparat u pitanju.

Iako su ova ispitivanja značajna, izdvaja se provjera hermetičnosti pakovanja. Teoretski zaptivenost
ili kvalitet pakovanja se može odrediti praćenjem prolaska vlage kroz ambalažu tokom određenog vremena pri
uslovima povećane vlage. Ako rezultati poslije toga vremena ne pokazuju porast sadržaja vlage može
se smatrati da je pakovanje nepropustljivo.

Ispitivanje u komori sa metilenskim plavim radi se na taj način da se uzorci zaranjaju u komoru sa
rastvorom metilenskog plavog. Po zatvaranju komore ostvaruje se vakuum u trajanju od 3 minute da bi se
u nekoliko narednih minuta pritisak vratio na atmosferski pritisak. Proizvod se osuši i u slučaju minimalnih
nezatopljenih pukotina može se uočiti prolazak tečnosti, što se jednostavno konstatuje po plavoj boji.

OZNAČAVANJE AMBALAŽE
Funkcija označavanja ljekovitih proizvoda je da korisniku omogući identifikaciju lijeka, jačinu, upustvo za
upotrebu, datum isteka roka upotrebe, kao najbitnije informacije i ostale podatke vezane za djelovanje,
neželjene efekte, način i uslove čuvanja.

Druga funkcija označavanja je vezana za proizvođača i treba da omogući praćenje ljekovitog proizvoda na
tržištu, u slučaju reklamacija i neželjenih grešaka

94
 SADRŽAJ

LEGISLATIVA U FARMACIJI 2

PREDFORMULACIJSKA ISPITIVANJA 6

VODA U FARMACIJI 10

MIKROBIOLOŠKA ČISTOĆA 15

ISPITIVANJE STERILNOSTI I ONEČIŠĆENJA MIKROORGANIZMIMA 23

PARENTERALIA 26

SPECIJALNI INJEKCIONI I INFUZIONI RASTVORI 37

INHALANDA, AEROSOLI 43

KAPSULE 53

PRESVUČENI ČVRSTI LJEKOVITI OBLICI 57

PERORALNI DEPO I RETARD OBLICI 66

INKOMPATIBILNOST, STABILNOST I STABILIZACIJA LJEKOVITIH OBLIKA 77

HOMEOPATIJA 83

MATERIJALI I TEHNOLOGIJA ZA PAKOVANJE LIJEKOVA 89

SADRŽAJ 95

95