16/9/2015 New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly :<b>Vishal Sehgal¹, Sukhminder Ji…

    

 
 
 

Year : 2013  |  Volume : 16  |  Issue : 3  |  Page : 193­­200

New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly

Vishal Sehgal1, Sukhminder Jit Singh Bajwa2, Anurag Bajaj3,  
1 Department of Internal Medicine, The Common Wealth Medical College, Scranton, PA 18510, USA
2 Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, Gian Sagar Medical College, Banur, Patiala, Punjab, India
3 Department of Internal Medicine, Wright Center, Scranton, PA, USA

Correspondence Address:
Vishal Sehgal
Commonwealth Health ­ Regional Hospital of Scranton, Clinical Assistant Professor of Medicine, The Commonwealth Medical College, Scranton, PA
18510 
USA

Abstract

With the adoption of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban into clinical practice, a new era has arrived in the practice of oral anticoagulants. Venous
thromboembolism (VTE) has traditionally been underdiagnosed and under treated in Asia. With increasing longevity, the diagnosis and the need for
management of atrial fibrillation (AF) and VTE is likely to increase significantly. The new orally active anticoagulants (NOACs) have reasonably filled the
lacunae that clinicians traditionally faced when treating patients with vitamin K antagonist (VKA). Unlike VKA, NOACs do not need frequent monitoring.
Therefore, more patients are likely to get therapeutic effects of anticoagulation and thus reduce morbidity and mortality associated with VTE and AF.
However, the clinicians need to be circumspect and exercise caution in use of these medications. In particular (in geriatric population), the clinicians should
look out for drug­drug interactions and underlying renal insufficiency. This would ensure therapeutic efficacy and minimize bleeding complications. Here,
it is important to note that the antidote for NOACs is not available and is a major concern if emergency surgical procedure is required in their presence.

How to cite this article:
Sehgal V, Bajwa SJ, Bajaj A. New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly.Ann Card Anaesth
2013;16:193­200

How to cite this URL:
Sehgal V, Bajwa SJ, Bajaj A. New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly. Ann Card Anaesth
[serial online] 2013 [cited 2015 Sep 17 ];16:193­200 
Available from: http://www.annals.in/text.asp?2013/16/3/193/114244

Full Text

 Introduction

Dabigatran, rivaroxaban and apixaban are the three new orally active anticoagulants (NOACs) which are likely to displace vitamin K antagonist (VKA)
from the clinical practice. [1],[2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9] As compared to warfarin (VKA), the major bleeding complications, particularly, intracranial
bleed is significantly lower with NOACs. [10] Moreover, routine monitoring is not required during their use. All three NOACs have been approved by
Food and Drug Administration for use in atrial fibrillation (AF); and rivaroxaban has also been approved for prophylaxis and treatment of venous
thromboembolism (VTE).

Baby boomer generation is coming of age in the US. Longevity is increasing even in the developing world. In US alone stroke occurs in about 795,000
patients each year. [11] With aging population we see more and more people with disease pathologies requiring anticoagulation [12] the notable
pathologies being AF and VTE. The VTE is not widely diagnosed or managed in Asia. This is secondary to misplaced notion that it is more common in
Caucasians. [13] With increasing longevity, clinicians in Asia are likely to come across increasing geriatric population requiring anticoagulation.
Furthermore, the dosing of VKA, which has been the gold standard until now, is pretty complex. The introduction of NOACs is likely to change the way
oral anticoagulation is practiced. [14] It would be prudent for physicians to be familiar with these medications. [15],[16] Physicians are likely to encounter
the bleeding complications associated with these medications. Also, prior to elective surgeries, the NOACs would need to be withheld without jeopardizing
anticoagulation for the underlying pathology. These concerns are all the more important for anesthesiologists involved in the care of cardiac surgery
patients as these patients often have pathologies requiring anticoagulation and are likely to bleed in the perioperative period. The same would be true for
physicians involved in the care of critically ill­patients. These drugs are great as they do not need monitoring like warfarin, but the pitfall being the absence
of a known reversal agent. [17] The present review aims to discuss the pros and cons of individual drugs so as to help the clinicians use their judgment in
choosing the right drug in the appropriate clinical setting. The review also cautions the clinicians about the pitfalls of these drugs. The search strategies for

http://www.annals.in/printarticle.asp?issn=0971­9784;year=2013;volume=16;issue=3;spage=193;epage=200;aulast=Sehgal 1/6
16/9/2015 New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly :<b>Vishal Sehgal¹, Sukhminder Ji…
the manuscript included search for full text articles and ongoing clinical trials related to NOACs. The literature search was performed from PubMed,
PubMed central, Science direct, Scopus, Wolters Kluwer, Medscape and Google.com.

Scoring systems to assess the risk of VTE in AF

With increasing longevity and higher life span an increase in AF is known with a word­wide prevalence rate of 1% in the general population. [18] AF is
much more common in the elderly. The risk of a stroke may be reduced by about 2/3 rd with the use of VKA and by about 20% with the use of aspirin. [3]
Risk of stroke on an average is 4.5%, but may vary from 1% to 20% depending on the risk­factors. Multiple multivariate risk models have been developed
for risk stratification in AF patients. [19] CHADS2 scoring system is the most validated scoring system wherein one point each is given for the presence or
history of congestive heart failure, hypertension, diabetes and age more than 75 years; and 2 points are given for a history of stroke/transient ischemic
attack. A total score of 6 is highest; a score of 0 indicates low­risk; a score of 1 or 2 indicates intermediate risk and a score of > 3 indicates high risk. The
2012 focused update of the European society cardiology guidelines for the management of AF strongly recommends CHADS2­VASc scoring system for
risk stratification in AF. [20] This scoring system gives weightage to vascular disease and sex also in addition to CHADS2 score for the risk stratification;
history of vascular disease and female gender each is given one point. The age between 65­74 year is given one point whereas age above 75 year is given 2
points; a total score of 9 is highest. It lowers the threshold of initiating anticoagulation. Anticoagulation is strongly recommended with a score of 2 or more;
weakly recommended with a score of 1 and not indicated with a score of 0. Anticoagulation is cost­effective if there is a high­risk of stroke. [21] Aspirin
was not recommended. Until recently, VKA has been the standard of care. However, VKA has numerous food and drug­drug interactions and requires
repeated monitoring. Many times, it is difficult to maintain the VKA in therapeutic range. This is where the NOACs are expected to play a major role and
decrease the burden of AF related strokes. [3],[10],[22],[23]

Mechanism of action of NOACs

Rivaroxaban and apixaban reversibly inhibit factor Xa, whereas dabigatran reversibly inhibits both free and fibrin bound thrombin (Factor IIa) [Figure 1].
In contrast, warfarin acts on multiple vitamin K dependent clotting factors namely II, VII, IX and X. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics
of NOACs is similar to low molecular weight heparins. Their peak plasma levels are achieved in 2­4 h and half­lives are between 7 h and 14 h. The NOACs
differ primarily in their renal elimination. [24] Drug discontinuation is usually sufficient to control bleeding in most clinical settings, since their half­life is
relatively short in subjects with normal renal function.{Figure 1}

Factor IIa inhibitors

The NOAC dabigatran is a selective, reversible inhibitor of both free and clot bound thrombin. Time to peak plasma concentration after oral intake is 1.25­
1.5 h. Maximum anticoagulant effects are achieved within 1­2 h depending upon food intake with maximum effect in 2 h. [25] To prevent the product
breakdown from moisture and loss of potency, dabigatran capsules are stored in the original bottle supplied by the manufacturer. It comes as a pro­drug
which is converted to the active compound dabigatran by non­specific esterases in plasma and liver. It then binds directly to thrombin with high affinity and
specificity. Dabigatran has a half­life of approximately 12­14 h in adult volunteers with normal renal function. Renal excretion of unchanged drug is the
predominant elimination pathway, with about 90% of drug being excreted unchanged in the urine. [26] Dabigatran is not metabolized, induced or inhibited
by cytochrome p450 enzyme system. It has a low protein binding (30%) and is potentially dialyzable. However, because of its large volume of distribution
there is usually a rebound in the drug level; therefore, dialysis as a means of removing the drug from the body is impractical. [27] It can be dialyzed in
patients with renal impairment, with about 60% drug being removed after 2­3 h of dialysis. A randomized evaluation of long­term anticoagulation therapy
(RE­LY) comparing dabigatran with warfarin using its two doses, 150 mg or 110 mg twice a day, showed fewer strokes with 150 mg dose, but similar
major bleeds. With 110 mg dose, there were a similar number of strokes but lesser major bleeds. The findings has been similar in different clinical settings.
[28] In the RE­LY trial most common non­bleeding adverse effect with dabigatran was gastro­esophageal­reflux­disease like symptoms with dyspepsia
[29] and it was the most common non­bleeding cause for discontinuation of the medication. [30] Routine monitoring of the extent of anticoagulation is not
recommended for patients taking dabigatran. Thrombin clotting time and ecarin clotting time are sensitive for quantitating anticoagulation effect of
dabigatran. [25] Activated partial thromboplastin time (aPPT) is prolonged, but not in a dose dependent manner. The aPPT may serve as qualitative test, but
it is less sensitive to supratherapeutic concentration of dabigatran. There is no antidote for dabigatran. This should be taken into account before initiating
the drug. It would be appropriate to start reversible parenteral anticoagulants like intravenous heparin or enoxaparin prior to starting NOACs. Furthermore,
it needs to be kept in mind that dabigatran is predominantly excreted renally and its elimination in patients with underlying acute and chronic kidney
disease (CKD) is likely to be slower. This is especially true in the peri­operative settings in cardiac surgery. For control of active bleeding supportive care
and activated charcoal may be given if the patient is seen within 2 h of ingestion of dabigatran. [31] Prothrombin complex concentrate (PCC) and high dose
fresh frozen plasma have been suggested as possible reversal agents. [32] The dose of PCC needs to be titrated clinically. [33]

Factor Xa inhibitors

Rivaroxaban is a selective, reversible and direct inhibitor of factor Xa. It has bioavailability of 80 percent and its peak plasma concentrations occur within
2.5­4 h after oral administration. The half­life of the drug is 3­9 h. [34] It is metabolized by CYP3A4 in CYP450 system. It is predominantly excreted
through kidney and roughly 36% of the drug is excreted unchanged and 30% is excreted as inactive metabolites, the remaining drug is eliminated in feces.
[35] It does interact with CYP450 system with a specific interaction with CYP3A4 and CYP2J2. [36] It is a substrate for p­glycoprotein (p­gp) and thus
affected by drugs, which interfere with p­gp. Morbid obesity, age or gender does not significantly change the pharmacodynamics of the drug. The
ROCKET­AF clinical trial evaluated the efficacy of rivaroxaban in the management of AF. Rivaroxaban was associated with 12% reduction in the
incidence of stroke compared with warfarin. [37] With rivaroxaban, the patients remained in the therapeutic range for only 55% of the time, which is less
than RE­LY (64%) and ARISTOTLE (66%). This is the main criticism for the ROCKET­AF trial. [38] Rivaroxaban was slightly less effective than
dabigatran for prevention of stroke in AF, but there was no difference in all causes mortality. [39],[40] However, such indirect comparisons need to be
studied in randomized controlled clinical trials. Warfarin (VKA) reduces the incidence of AF related strokes by two­thirds. [41] These drugs are likely to
further increase the optimally anticoagulated patients and reduce the risk of stroke related to AF. [22],[42],[43] There is no specific antidote for
rivaroxaban. This is important especially in critical care settings where invasive procedures might be needed. In such situations, if possible sufficient time
should be given for spontaneous reversal of anticoagulant effect prior to invasive procedures. In perioperative settings, no bridging is necessary because of
short half­life.

Apixaban is a selective, reversible and direct inhibitor of factor Xa. Food does not interfere significantly with its absorption. Its half­life is 12 h. [44],[45]
Time to reach maximum plasma concentration is 0.5 h to 2 h. It is metabolized by the CYP3A4 in the CYP450 system. Apixaban is approximately 87%
protein bound; therefore, difficult to dialyze. Renal excretion of the active drug is 25%. [45],[46] Slower excretion is expected in the setting of CKD. There
is concern for cumulative toxicity in renal insufficiency; however, it has been used successfully with no major increase in bleeding complications in CKD
stage III patients. [47] Apixaban has minimal impact on INR and aPPT in therapeutic concentrations. Factor Xa inhibition is a sensitive marker to detect its
http://www.annals.in/printarticle.asp?issn=0971­9784;year=2013;volume=16;issue=3;spage=193;epage=200;aulast=Sehgal 2/6
16/9/2015 New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly :<b>Vishal Sehgal¹, Sukhminder Ji…
presence. Apixaban is superior to warfarin for prevention of stroke in AF. [48] It has been studied extensively in the AVERROES and ARISTOTLE trials.
In AVERROES as compared with aspirin it has been shown to reduce the incidence of VTE. [49],[50] It had similar relative risk of bleeding compared with
aspirin. [51] In ARISTOTLE, it showed lower gastrointestinal and major bleeds and decreased overall mortality. It was shown to be superior to VKA in
preventing VTE. [48],[50],[52],[53],[54] For deep vein thrombosis (DVT) prophylaxis in ADVANCE 2 TRIAL after total hip replacement (THR), it was
shown to be non­inferior to enoxaparin 40 mg daily. The dose of apixaban used in the trial was 2.5 mg twice daily. In ADVANCE 1 when 2.5 mg daily
dose was compared with 30 mg twice daily dosing of enoxaparin it did not meet the non­inferiority criteria. [55],[56] Among the NOACs, apixaban has the
best pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. It is minimally excreted through kidneys and is likely to have a rapid reversal. Meta­analysis and
indirect comparisons for the safety and efficacy of the three anticoagulants showed apixaban safer than others secondary to less major bleeds. [57]
Extended treatment with prophylactic or therapeutic doses of apixaban has been shown to reduce recurrent VTE when there is clinical equipoise regarding
continuation of anticoagulation. [58] However, increased incidence of major bleed is a concern as it is with VKA. This is especially important when used
concomitantly with antiplatelet therapy. [59],[60] These drugs May be used with caution in patients with higher risk for intracranial bleed such as patients
with a prior history of cerebral infarction, micro bleeds on magnetic resonance imaging or concomitant use of antiplatelets. [61]

Drug interactions

The NOACs have no major interaction with food but do have limited drug­drug interaction. Apixaban and rivaroxaban are metabolized through CYP3A4 a
subset of the cytochrome p450 system. [62] Dabigatran is neither a substrate nor an inhibitor or an inducer of CYP450 enzyme system and is not affected
by them. The p­gp (glycoproteins) prevent absorption and increase secretions of certain drugs known as p­gp substrates. All the NOACs serve as a substrate
for the p­gp transport system. Amiodarone, verapamil macrolides and even commonly used pain medication naproxen inhibit p­gp and therefore increase
bioavailability of NOACs [Table 1]. It is very important to be aware of this interaction for safe and effective anticoagulation. Amiodarone when used with
dabigatran have been shown to increase chances of bleeding. Dose reduction or stopping the drug should be considered in these scenarios. Atorvastatin is a
substrate for CYP3A4 and p­gp, but does not affect the NOACs in a clinically significant way. [63] Digoxin is a p­gp substrate, but does not affect
dabigatran in a clinically significant way. The RECORD trial in joint replacement surgery showed minimal increase in bleeding when rivaroxaban was used
with statins compared with enoxaparin with statin. [64] Ranitidine is a weak CYP3A4 inhibitor, but has no clinically significant effect on NOACs, [65]
human immunodeficiency virus ­ protease inhibitors and azoles are strong inhibitors of both CYP3A4 and p­gp. Rivaroxaban is contraindicated with these
medications. [64] Cytochrome CYP3A4 inducers [Table 2] are likely to decrease the bioavailability of rivaroxaban and apixaban and thus decrease the
efficacy. These drug interactions are especially important in elderly patients where underlying CKD may lead to inappropriate use of NOACs. In Beers
criteria NOACs figure as potentially inappropriate medications in patients with age > 75 years.{Table 1}{Table 2}

NOACs in Perioperative settings

NOACs are required to be stopped before elective surgery. The timing of discontinuation depends upon the risk of bleeding with the surgical procedure and
underlying renal insufficiency. [66] Factor Xa inhibitors need to be stopped 48 h before surgical procedures carrying high­risk for bleeding and 24 h before
surgical procedures with low­risk for bleeding. Holding time needs to be longer in patients with underlying renal insufficiency. Antifactor Xa activity can
give an idea of anticoagulant activity of Xa inhibitors. [66] With dabigatran if glomerular filtration rate (GFR) is > 50 ml/min it is recommended to stop it
24­48 h before surgery. If GFR is < 50 ml/min it is recommended to stop it 3­5 days before surgery. [67] Thrombin time may be used to detect the presence
of dabigatran before surgery. [66]

All three drugs have been studied extensively in the perioperative settings for DVT prophylaxis. NOACs have similar or improved efficacy for
thromboprophylaxis. [15],[68],[69] When used for thromboprophylaxis after hip and knee replacement surgeries apixaban has been associated with lesser
bleeds. [70] Dabigatran has been shown to be non­inferior and cost­effective to enoxaparin after TKR and THR surgeries in the dose of 150­220 mg daily.
[71] However, concerns regarding bleeding complications, asymptomatic renal disease and drug­drug interactions have limited their use. [72] When
compared with coumadin, there is no difference in efficacy or incidence of major bleeds in the perioperative settings during TKR and THR surgery.
Chances of increased bleeding remain a concern in patients with renal insufficiency and where drug­drug interactions remain a possibility. [73]

Choice of anti­coagulant: A difficult comparison

There is no head to head comparison among the three NOACs. [74],[75],[76] Dabigatran has been shown to be superior to VKA in 150 mg dose and non­
inferior with 110 mg dose. Rivaroxaban has been shown to be non­inferior to VKA and apixaban has been shown to be superior to VKA. However, these
results may not be translated into clinical practice as such. [77] The prescriber needs to be aware of potential drug­drug interaction, renal and hepatic
insufficiency and most of all need for anticoagulation depending on the risk factors. [78],[79] There is no data for their use in acute stroke and uncontrolled
hypertension; although, all three NOACs have proven to cause significantly less intracranial bleeds. [80] Clinicians should consider avoiding dabigatran in
patients who have pre­existing dyspepsia as it is one of the major non­bleeding cause of patient non­compliance. These drugs need to be used with caution
in patients with CKD. Stage 4 CKD is a contraindication for the use of NOACs. Dabigatran may be used with caution, but at a reduced dose of 75 mg twice
daily. Stage 3 CKD is one of the major risk­factor for VTE in patients with AF. The NOACs may be used in patients with stage 3 CKD, but slow renal
elimination is expected in the critical care and perioperative settings. [6] In the ARISTOTLE trial, apixaban was associated with decreased rate of major
bleed, stroke or death even in patients with CKD. In fact, the benefit was highest in patients with CKD as there were less major bleeds. [81],[82] All
NOACs are eliminated variably through the kidneys [Figure 2] and awareness about changing renal profile is important [83],[84],[85],[86] and need to be
considered along with close clinical monitoring to minimize any major bleeding. [83],[84],[87],[88] The clinician needs to pick up the drug based on
individual patient profile. [89] Lack of availability of reversal agent poses a medical conundrum in the critical care and perioperative settings. If chosen
judiciously these drugs are likely to be highly beneficial and an excellent alternative to warfarin for anticoagulation. [90] The decision should depend on the
benefit­risk profile and should be individualized. [91],[92],[93],[94] The NOACs are cost effective compared to warfarin and have ushered in a new era in
anticoagulation. [95],[96],[97] Further randomized trials are needed to refine the indications further. [98]{Figure 2}

 Conclusion

To conclude the NOACs could be good, the bad or ugly depending on the way physician uses them. They appear as a good alternative to VKA in AF
related stroke prophylaxis and VTE. However if drug interactions are not considered when NOACs are prescribed, they could turn bad. Also if renal
insufficiency is not taken into consideration along with drug interactions, they could turn ugly. The ramifications of this could be uncontrolled bleeding.
Apixaban appears superior because of better pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Its renal excretion is minimal compared with other two
NOACs, which is a big benefit in patients who have progressive renal insufficiency. It has been used in CKD stage 3 with excellent results.
http://www.annals.in/printarticle.asp?issn=0971­9784;year=2013;volume=16;issue=3;spage=193;epage=200;aulast=Sehgal 3/6
16/9/2015 New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly :<b>Vishal Sehgal¹, Sukhminder Ji…

References

1 Blanco­Molina A. New advances in anticoagulation: Is it time to forget about heparin and vitamin K antagonists? Yes. Rev Clin Esp 2012;212
Suppl 1:3­7.
2 Deedwania P, Huang GW. An update on antithrombotic therapy in atrial fibrillation: The role of newer and emergent drugs. Rev Cardiovasc Med
2012;13:e89­104.
3 Cairns JA. Prevention of stroke and systemic embolization in atrial fibrillation: A Canadian perspective. Pol Arch Med Wewn 2012;122:428­36.
4 Cohen AT. Long­term benefits of preventing venous thromboembolic events. Curr Med Res Opin 2012;28:877­89.
5 Diener HC, Eikelboom J, Granger CB, Hacke W. The king is dead (warfarin): Direct thrombin and factor Xa inhibitors: The next Diadochian War?
Int J Stroke 2012;7:139­41.
6 Hart RG, Eikelboom JW, Ingram AJ, Herzog CA. Anticoagulants in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol
2012;8:569­78.
7 Mahan C, Spyropoulos AC. Improving prevention and treatment of venous thromboembolism: Clinical trial results. J Med Econ 2012;15:611­22.
8 Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta­analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran,
rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012;110:453­60.
9 Ranganathan RL, Venkatesh P. Atrial fibrillation and stroke prevention: Is warfarin still an option?­No. J Neural Transm 2012; [Epub ahead of
print]
10 Dentali F, Riva N, Crowther M, Turpie AG, Lip GY, Ageno W. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: A
systematic review and meta­analysis of the literature. Circulation 2012;126:2381­91.
11 Morales­Vidal S, Schneck MJ, Flaster M, Biller J. Direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors in patients with cerebrovascular disease.
Expert Rev Neurother 2012;12:179­89.
12 Liew A, Eikelboom JW, O'Donnell M. Randomized controlled trials of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. Curr Opin
Cardiol 2012;27:331­9.
13 Liew NC, Chang YH, Choi G, Chu PH, Gao X, Gibbs H, et al. Asian venous thromboembolism guidelines: Prevention of venous
thromboembolism. Int Angiol 2012;31:501­16.
14 Suárez Ortega S. Dabigatran: Transforming the management of oral anticoagulation. Rev Clin Esp 2012;212 Suppl 2:15­22.
15 Deitelzweig S. Preventing venous thromboembolic events after total hip arthroplasty: New developments in clinical practice. Hosp Pract (1995)
2012;40:79­87.
16 Mantha S, Cabral K, Ansell J. New avenues for anticoagulation in atrial fibrillation. Clin Pharmacol Ther 2013;93:68­77.
17 Baumann Kreuziger LM, Morton CT, Dries DJ. New anticoagulants: A concise review. J Trauma Acute Care Surg 2012;73:983­92.
18 Deftereos S, Tsounis D, Giannopoulos G, Kossyvakis C, Panagopoulou V, Raisakis K, et al. Oral IIa and Xa inhibitors for prevention of stroke in
atrial fibrillation: Clinical studies and regulatory considerations. Curr Clin Pharmacol 2012;7:166­74.
19 Stroke risk in atrial fibrillation working group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial
fibrillation. Stroke 2008;39:1901­10.
20 Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of
atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the
European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719­47.
21 Pisters R, Lane DA, Marin F, Camm AJ, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation. Circ J 2012;76:2289­304.
22 Alberts MJ, Eikelboom JW, Hankey GJ. Antithrombotic therapy for stroke prevention in non­valvular atrial fibrillation. Lancet Neurol
2012;11:1066­81.
23 Guo Y, Pisters R, Apostolakis S, Blann AD, Wang H, Zhao X, et al. Stroke risk and suboptimal thromboprophylaxis in Chinese patients with atrial
fibrillation: Would the novel oral anticoagulants have an impact? Int J Cardiol 2012 [Epub ahead of print].
24 Dempfle CE. Pharmacology of the new oral anticoagulants. Herz 2012;37:362­8.
25 Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral
direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292­303.
26 Stangier J, Stähle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy
elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008;47:47­59.
27 Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2013;61:487­9.
28 Barrios V, Escobar C. New evidences for old concerns with oral anticoagulation in atrial fibrillation: Focus on dabigatran. Expert Opin
Pharmacother 2012;13:2649­61.
29 Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, Ezekowitz M, Formella S, Reilly PA, et al. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given
dabigatran in the RE­LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:246­52.e1­5.
30 Michel J, Mundell D, Boga T, Sasse A. Dabigatran for anticoagulation in atrial fibrillation­early clinical experience in a hospital population and
comparison to trial data. Heart Lung Circ 2013;22:50­5.
31 Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Douketis JD, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor
Xa inhibitors. Am J Hematol 2012;87 Suppl 1:S141­5.
32 Dumkow LE, Voss JR, Peters M, Jennings DL. Reversal of dabigatran­induced bleeding with a prothrombin complex concentrate and fresh frozen
plasma. Am J Health Syst Pharm 2012;69:1646­50.
33 Spannagl M, Bauersachs R, Debus ES, Gawaz M, Gerlach H, Haas S, et al. Dabigatran therapy: Perioperative management and interpretation of
coagulation tests. Hamostaseologie 2012;32:294­305.
34 Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59­7939: An oral, direct
Factor Xa inhibitor: After multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873­80.
35 Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, Mueck W, Lang D. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and
humans. Drug Metab Dispos 2009;37:1056­64.
36 Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical
development. Thromb Haemost 2010;103:572­85.
37 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011;365:883­91.
38 Giorgi MA, Miguel LS. Rivaroxaban in atrial fibrillation. Vasc Health Risk Manag 2012;8:525­31.
39 Harenberg J, Marx S, Diener HC, Lip GY, Marder VJ, Wehling M, et al. Comparison of efficacy and safety of dabigatran, rivaroxaban and
apixaban in patients with atrial fibrillation using network meta­analysis. Int Angiol 2012;31:330­9.
40 Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost 2012;108:476­84.
41 Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation: A review of the

http://www.annals.in/printarticle.asp?issn=0971­9784;year=2013;volume=16;issue=3;spage=193;epage=200;aulast=Sehgal 4/6
16/9/2015 New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly :<b>Vishal Sehgal¹, Sukhminder Ji…
literature. Thromb Res 2012;129:392­400.
42 Banerjee A, Lane DA, Torp­Pedersen C, Lip GY. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no
treatment in a 'real world' atrial fibrillation population: A modelling analysis based on a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012;107:584­9.
43 Bommer WJ. Current and future alternatives to warfarin for the prevention of stroke in atrial fibrillation. Crit Pathw Cardiol 2012;11:45­54.
44 Frost C, Wang J, Nepal S, Schuster A, Barrett YC, Mosqueda­Garcia R, et al. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: Single dose safety,
pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013;75:476­87.
45 Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to
humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74­81.
46 Schellong SM, Haas S. Novel oral anticoagulants and their use in the perioperative setting. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther
2012;47:266­72.
47 Eikelboom JW, Connolly SJ, Gao P, Paolasso E, De Caterina R, Husted S, et al. Stroke risk and efficacy of apixaban in atrial fibrillation patients
with moderate chronic kidney disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429­35.
48 Littrell R, Flaker G. Apixaban for the prevention of stroke in atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012;10:143­9.
49 Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GY, et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous
stroke or transient ischaemic attack: A predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012;11:225­31.
50 Doggrell SA. More light at the end of the tunnel­apixaban in atrial fibrillation. Expert Opin Investig Drugs 2012;21:1235­9.
51 Flaker GC, Eikelboom JW, Shestakovska O, Connolly SJ, Kaatz S, Budaj A, et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in
patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: The apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who
have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment (AVERROES) trial. Stroke 2012;43:3291­7.
52 Deedwania P, Huang GW. An evidence­based review of apixaban and its potential in the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation.
Core Evid 2012;7:49­5.
53 Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, Wojdyla DM, Granger CB, Wallentin L, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation
and previous stroke or transient ischaemic attack: A subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012;11:503­11.
54 Lopes RD, Al­Khatib SM, Wallentin L, Yang H, Ansell J, Bahit MC, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to
patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: A secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1749­58.
55 Deeks ED. Apixaban: A review of its use in the prevention of venous thromboembolism after knee or hip replacement surgery. Drugs
2012;72:1271­91.
56 Imberti D, Gallerani M, Manfredini R. Therapeutic potential of apixaban in the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total
knee replacement surgery. J Thromb Thrombolysis 2012;34:208­13.
57 Schneeweiss S, Gagne JJ, Patrick AR, Choudhry NK, Avorn J. Comparative efficacy and safety of new oral anticoagulants in patients with atrial
fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:480­6.
58 Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J
Med 2013;368:699­708.
59 De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary
syndromes: ESC working group on thrombosis­task force on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413­25.
60 Hart RG, Benavente O, Pearce LA. Increased risk of intracranial hemorrhage when aspirin is combined with warfarin: A meta­analysis and
hypothesis. Cerebrovasc Dis 1999;9:215­7.
61 Yasaka M, Okada Y. Management of intracranial hemorrhage during anticoagulant therapy with warfarin or novel anticoagulants. Rinsho
Shinkeigaku 2012;52:1113­6.
62 Merli GJ. The new oral anticoagulants: A challenge for hospital formularies. Hosp Pract (1995) 2012;40:126­8.
63 Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Reseski K, Körnicke T, Roth W. Coadministration of dabigatran etexilate and atorvastatin: Assessment of potential
impact on pharmacokinetics and pharmacodynamics. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:59­68.
64 Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010;64:956­67.
65 Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59­7939
(rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006;46:549­58.
66 van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, et al. Dabigatran etexilate: A novel, reversible, oral direct thrombin
inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116­27.
67 Wysokinski WE, McBane RD 2 nd . Periprocedural bridging management of anticoagulation. Circulation 2012;126:486­90.
68 Bozzato S, Galli L, Ageno W. Thromboprophylaxis in surgical and medical patients. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:163­75.
69 Cohen A, Drost P, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Rublee D, et al. The efficacy and safety of pharmacological prophylaxis of venous
thromboembolism following elective knee or hip replacement: Systematic review and network meta­analysis. Clin Appl Thromb Hemost
2012;18:611­27.
70 Alves C, Batel­Marques F, Macedo AF. Apixaban and rivaroxaban safety after hip and knee arthroplasty: A meta­analysis. J Cardiovasc Pharmacol
Ther 2012;17:266­76.
71 Burness CB, McKeage K. Dabigatran etexilate: A review of its use for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee
replacement surgery. Drugs 2012;72:963­86.
72 Welle MK. Understanding the new emerging oral anticoagulants for venous thromboembolism prophylaxis. Orthop Nurs 2012;31:265­78; quiz 279.
73 Apixaban. After hip or knee replacement: LMWH remains the standard treatment. Prescrire Int 2012;21:201­2, 204.
74 Brand B, Graf L. New anticoagulants­direct thrombin inhibitors. Ther Umsch 2012;69:643­9.
75 Rasmussen LH, Larsen TB, Graungaard T, Skjøth F, Lip GY. Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs for stroke
prevention in atrial fibrillation: Indirect comparison analysis. BMJ 2012;345:e7097.
76 Lip GY, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke
prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;60:738­46.
77 Coccheri S, Orlando D. New oral anticoagulants in atrial fibrillation: A reappraisal of trial results looking at absolute figures. Intern Emerg Med
2013;8:115­22.
78 Carter KL, Streiff MB, Ross PA, Wellman JC, Thomas ML, Kraus PS, et al. Analysis of the projected utility of dabigatran, rivaroxaban, and
apixaban and their future impact on existing Hematology and Cardiology Anticoagulation Clinics at The Johns Hopkins Hospital. J Thromb
Thrombolysis 2012;34:437­45.
79 Haschke M. Clinical pharmacological aspects of new oral anticoagulants. Ther Umsch 2012;69:657­60.
80 van Dijk EJ, Koudstaal PJ, Roos YB, Brouwers PJ, Kappelle LJ. New oral anticoagulants for atrial fibrillation: A neurologist's view. Ned Tijdschr
Geneeskd 2012;156:A5283.
81 Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, Alexander JH, Amerena J, Hanna M, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to
renal function in patients with atrial fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012;33:2821­30.

http://www.annals.in/printarticle.asp?issn=0971­9784;year=2013;volume=16;issue=3;spage=193;epage=200;aulast=Sehgal 5/6
16/9/2015 New orally active anticoagulants in critical care and anesthesia practice: The good, the bad and the ugly :<b>Vishal Sehgal¹, Sukhminder Ji…
82 Jones MM. ACP Journal Club. Apixaban reduced stroke or systemic embolism more than warfarin in AF regardless of renal function. Ann Intern
Med 2012;157:JC6­7.
83 Le Heuzey JY. Antithrombotic treatment of atrial fibrillation: New insights. Thromb Res 2012;130 Suppl 1:S59­60.
84 Ru San T, Chan MY, Wee Siong T, Kok Foo T, Kheng Siang N, Lee SH, et al. Stroke prevention in atrial fibrillation: Understanding the new oral
anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Thrombosis 2012;2012:108983.
85 Ruiz­Giménez Arrieta N.[Scope of the latest RE­LY substudies: Clinical implications]. Rev Clin Esp 2012;212 Suppl 2:4­14.
86 Hankey GJ. Anticoagulant therapy for patients with ischaemic stroke. Nat Rev Neurol 2012;8:319­28.
87 Táborský M, Heinc P, Hrèková Y. Dabigatran etexilate in clinical practice for prevention of thromboembolic events in patients with atrial
fibrillation. Vnitr Lek 2012;58:769­77.
88 Salmela B, Joutsi­Korhonen L, Armstrong E, Lassila R. Active online assessment of patients using new oral anticoagulants: Bleeding risk,
compliance, and coagulation analysis. Semin Thromb Hemost 2012;38:23­30.
89 Cabral KP, Ansell J. Oral direct factor Xa inhibitors for stroke prevention in atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol 2012;9:385­91.
90 Wooten JM. Comparing new anticoagulants. South Med J 2012;105:665­9.
91 Rosenberg DJ, Ansell J. Target­specific oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: Real­world considerations. Hosp
Pract (1995) 2012;40:50­7.
92 Arquizan C. Atrial fibrillation in elderly. Rev Prat 2012;62:1229­33.
93 Le Gal G, Mottier D. New anticoagulants in the treatment of VTE. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:191­8.
94 Haas S, Spannagl M, Schellong SM. Novel oral anticoagulants: Key messages for the angiologist. Vasa 2012;41:177­91.
95 Kamel H, Easton JD, Johnston SC, Kim AS. Cost­effectiveness of apixaban vs. warfarin for secondary stroke prevention in atrial fibrillation.
Neurology 2012;79:1428­34.
96 Lee S, Mullin R, Blazawski J, Coleman CI. Cost­effectiveness of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. PLoS
One 2012;7:e47473.
97 Deitelzweig S, Amin A, Jing Y, Makenbaeva D, Wiederkehr D, Lin J, et al. Medical cost reductions associated with the usage of novel oral
anticoagulants vs warfarin among atrial fibrillation patients, based on the RE­LY, ROCKET­AF, and ARISTOTLE trials. J Med Econ 2012;15:776­
85.
98 Augoustides JG. Breakthroughs in anticoagulation: Advent of the oral direct factor Xa inhibitors. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012;26:740­5.

 
Thursday, September 17, 2015
 Site Map | Home | Contact Us | Feedback | Copyright and Disclaimer

http://www.annals.in/printarticle.asp?issn=0971­9784;year=2013;volume=16;issue=3;spage=193;epage=200;aulast=Sehgal 6/6