HÓA DƯỢC

TẬP 2
SÁCH ĐÀO TẠO Dược s ĩ ĐẠI HỌC
Mã sô: Đ.20. Z.03

Chủ biên: PGS. TS. TRẦN ĐỨC HẬU

NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC

HÀ NỘI - 2007
 MỤC LỤC

C h ư ơ n g 1. Thuốc ánh hướng chức năng dạ dày-ruột 9

PG S.TS. Trấn Đức H ậu

C h ư ơ n g 2. Hormon và các chất tương tự 32

DS. Nguyễn Văn Thục

P G S.TS. Trần Dức H ậu

C h ư ơ n g 3. Thuốc sát trùng, tẩy uế, sulfamic! kháng k huấn, các quinolon 80

DS. N guyễn Văn Thục

C h ư ơ n g 4. K háng sinh 102

DS. Nguyễn Văn Thục

DS. N guyễn Đ inh Hiên

C h ư ơ n g 5. Thuốc điều trị lao và phong 177

PG S.TS. Trần Đức H ậu

C h ư ơ n g 6 . Các thuốc điểu tr ị nấm 188

PG S.TS. Trần Đức H ậu

C h ư ơ n g 7. Thuốc điều trị bệnh do ký sinh trù n g 199

PG S.T S. Trần Đức H ậu

C h ư ơ n g 8 . Thuốc chống virus 222

PGS. TS. T hái D uy T hin

C h ư ơ n g 9. Các thuốc điều tr ị ung thư 238

PGS. TS. T hái D uy T hìn

C h ư ơ n g 10. Thuốc cản quang 257

D S. N guyễn Đ ình H iển

7
 C hương 4

KHÁNG SINH

MỤC TIÊU
1. Vỏ được công thức cấu tạo chung của các nhóm kh á n g sinh, công thức của các
chất đ ạ i diện. Vẽ mô hình p h ả n tử hoặc m ô tả cấu trúc, nêu thành phần chẽ
p h ẩ m đối với kháng sinh có cấu tạo phức tạp (như macrolid, polypepticỉ...).
2. T ừ công thức trinh bày được lý hoá tín h chung của mỗi nhóm, riêng của mỗi
chất và nêu các phép th ử ứng dụng trong kiểm nghiệm.
3. Trình bày được tương quan giữa cấu trúc và tác d ụ n g (nếu có); tác dụng (hoạt
phổ, tinh bị kháng, đặc điểm dược động học) và công d ụ n g của mõi chếphám .

N àm 1929, A lex a n d er F lem ing p h á t h iệ n r a k h à n ă n g k h á n g k h u á n của

n ấm P en icilliu m not a t u m . mở đ ầu cho n g h iê n cứu và sử d ụ n g k h á n g sinh.
N ăm 1938, F lorey và C h ain đã thự c ng h iệm p en icillin tro n g điều trị. Năm
19-12, W a k sm an (là người p h á t h iệ n ra strep to m y cin và được giải X obel) dã
địn h nghĩa:
“M ột c h ấ t k h á n g sin h h ay m ột hợp c h ấ t có tín h k h á n g s in h là m ột chất
do các vi s in h v ậ t s ả n x u ấ t ra , có k h ả n ă n g ức c h ế sự p h á t tr iế n hoặc th ậ m chí
tiê u diệt các v i k h u â n khác".
N ăm 1950, B aron bô su n g và giới h ạ n đ ịn h n g h ĩa n h ư sa u : “K h á n g sinh
là n h ữ n g ch ấ t được tạo ra bởi n h ữ n g cơ t h ể sông, có k h ả n ă n g ức chè s ự ph á t
triể n h a y s ự tồn tạ i của m ộ t h a y n h iề u ch ủ n g vi s in h vậ t ở n ồ n g độ th ấ p '.
N g h iên cứu, s ả n x u ấ t, sử d ụ n g k h á n g s in h đ ã p h á t tr iể n m ạ n h do tác
d ụ n g hơn h ắ n tro n g đ iểu trị các b ệ n h n h iề m k h u ẩ n so với các thuốc k h án g
k h u ẩ n khác.
H iện nay, giới y học q u a n niệm rằn g : K h á n g s in h là n h ữ n g c h ấ t tạo
th à n h do ch u yển hoá sin h học, có tác d ụ n g n g ă n cản s ự tồn tạ i hoặc p h á t triển
củ a vi k h u ẩ n ở n ồ ng độ thấp, được sả n x u ấ t b ằ n g s in h tổ n g hợp hoặc tô n g hợp
theo m ẫ u các k h á n g s in h tự nhiên.
* P h â n loại:
Nói chu n g k h án g sin h được p h â n loại dự a vào cấ u tạ o hoá học, gồm các nhóm sau

102
 1 K h á n g s i n h Bf*ia-lactam.
2. K h á n g s i n h A m i n o g l y c o s i d .

•'í. K h án g sinh T otracyclin.

1. O l o r a m p h e n i c o l v à d ẫ n c h ấ t .

5. K h án g sin h M acrolid.
6. K h á n g s i n h L i n c o s ỉ i m i d .

7. K h án g s in h P olypeptid.
8. Các k h á n g s in h khác: Rifam ycin.
* Đ ả n h g iá tá c d ụ n g :
ỉ. T heo đơn vị tác d ụ n g (IU ): Thườ ng d ù n g cho các s ả n p h am k h á n g sin h
th iê n n h iê n , k h ô n g n g u y ên ch ất.
2. T heo kh ô i lư ợ ng ch á t ch u ẩ n (g, m g ...ị: T hư ờ ng d ù n g cho các chẻ ph à
k h án g s in h b á n tô n g hợp, tin h k hiết.

1. KHÁNG S IN H BETA-LACTAM
C ấ u tr ú c :
L à các k h á n g sin h m à p h â n tử ch ứ a vòng f3-lactam. H ai nhóm lớn của
k h á n g s in h n ày là p en icillin v à cep h alo sp o rin (công th ứ c I và II, h ìn h 4.1).

1.1. K h á n g s in h p e n ic illin

1.1.1. C ô n g th ứ c c h u n g : Công thứ c I, h ìn h 4.1.

Các p en icillin k h ác n h a u bởi gốc R, n h ữ n g ca rb o n b ấ t đôi có cấu h ìn h ,
theo vị t r í là 2S, 5R, 6R.
T heo tê n th ư ờ n g gọi th ì acid đ ã bị th ê gốc acyl (R-CO) là acid 6-am ino
pen icillan ic (A6AP). V ậy các pen icillin là các acyl hoặc am id củ a A6AP. Tên
các c h ấ t lu ô n có vĩ từ “illin ”.

1.1.2. Đ iề u c h ế
a. S in h tổ n g hợp
Là p h ư ơ n g p h á p c h ủ yếu. N uôi cấy ch ủ n g n ấm P e n ic illiu m n o ta tu m hoặc
P e n ic illiu m ch ryso g en u m tro n g môi trư ờ n g v à điều k iệ n th íc h hợp. C h iế t x u ấ t
v à k ế t tin h d ạ n g m uối n a tri hoặc k ali. Đ ể cho h iệ u s u ấ t cao th ư ờ n g gây đột
b iến b ằ n g mù tạ t, tia X hoặc tia u v , rồi chọn lọc lấy c h ủ n g nấm tốt th e o ý
m uốn; đồng th ờ i th ê m vào m ôi trư ờ n g n u ô i cấy các tiề n c h ấ t th íc h hợp để đ ịn h
h ư ố n g cho q u á tr ìn h sin h tổ n g hợp. Ví d ụ k h i s ả n x u ấ t p en icillin G, tiề n c h ấ t
th ê m v ào là acid ph en y lacetic. T uy n h iê n k h ô n g p h ả i tiề n c h ấ t n ào c ù n g đ ịn h
h ư ớ n g được q u á tr ìn h lên m en. T ro n g m ôi trư ờ n g n u ô i cấy có tạ o r a các acid
a m in -» p e p tid -» polypeptid. P e n ic illin tạ o th à n h từ m ột trip e p tid , s a u đó
được acyl h oá bỏi m en.

103
b B a il tố n g h ợ p
C ác pen icillin b á n l õ n g h ộ p b à n g oách c h ẽ t ạ o rỏi a c v l h o n h a n g <•;»•
acid th ích hợp. Chò’ tạo AGAP b á n g h ai cách:

A ephem
(Kết hợp \ t '1 vòn
(The Iỉ= S O JD tỉih\d)<iiliui:in I

K|C()-HNv / ! L --~K:
/F-N -SO ;!!
o
(IV )
C ổ n g th ứ c c h u n g c ù a C ó n g th ứ c c h u n g c ù a C ó n g th ứ c c h u n g c ù a
k h ă n g s in h m o n o b a c ta m c á c p e n ic il lin v à
c á c C e p h a lo sp o rin
c á c a m id in o p e n ic illin

Loựi 2HIỚ2 và 3) . . . . 'í 1 =

enicillin ----- «. R -C O H N J___ | L o ạ i c, 1)R2 =IỈ:Cephalosporin
thực thụ (từ nấm mốc
ị ó
COOH
2)R2=O CH3:
Các Cephamycin
Penem (nguồn gòc Sỉrepionivccs)
(sultòpenem) 3)Thay bâng s o có
Oxacẹphẹm
T hay s b à n g c. 4)Thay ổ bàng có c
biến đói mạch Carbacephem
nhánh

COOH

Carbapenem(IlI)

Hình 4.1. Sơ đồ cấu trúc chung kháng sinh p-lactam

104
 1. X u Ó 1 c a y n ấ m p rn iciiliu m k h ô n g t h ê m t i ế n c h ấ t . K h i đ ó m ó i t r ứ ò n g <lổi
d à o A ( ỈA 1 \ c h i ế t l â y t r ụ c ti ếp .
2. T á c h p h a n p h o n y l a c e t y l ( C hH s - C H 2-C O - ) k h ỏ i p h á n tu p e n i c i l l i n (i
b á n g a e y l a s e t h í c h h ợ p r ồ i c h ló t l ấ y A 6 A P .

A c y l h ó a A 6 A P (I) với c l ơ r i d a c i d t r o n g m ỏ i t r ư ờ n g a c e t o n . c ó m ạ t
t i i e t h v l a m i n d ò h ấ p t h u HC1 g i ã i p h ó n g r a t r o n g p h a n ứ n g . clược p e n i c i l l i n (II):

(1) (II)

c. Tổng hợp hoá học: Đ ã có th à n h công, như ng chi m ang ý nghĩa lý thuyết.

1.1.3. P h ả n lo a i
Các p en icillin được ch ia th à n h 3 nhóm , tr ìn h bàv ỏ p h ẩ n 1.1.2

1.1.4. T ín h c h ấ t
o. V ề lý học
Đ a số ở d ạ n g bột k ế t tin h , có m ùi đặc trư n g ; d ạn g acid khó ta n tro n g
nước; d ạ n g m uôi n a tr i và kali dễ ta n tro n g nước.
- Các n g u y ên tử b ấ t đôi (đặc biệt ở A6AP) làm cho các p h â n từ pencilillin
hữu tu y ề n m ạn h . C hỉ s ố [cx]D20 là m ột tro n g các tiêu c h u ắ n kiếm nghiệm .
- Phổ IR được d ù n g phổ biến đê đ ịn h tín h .
- P hố h ấ p th ụ ƯV: Cực đ ại h ấ p th ụ ch ủ y ếu do n h â n phenyl. Các cấu trú c
k h ác làm cho d ạ n g phổ th a y đổi (đỉnh phụ, vai, sự dịch ch u y ể n sa n g bước
sóng n g ắ n h oặc dài).
- C á c p h ư ơ n g p h á p s ắ c k ý : T L C , H P L C . G C . C á c D ư ợ c đ i ể n t h ư ờ n g có
ch u n g m ộ t p h é p th ử TLC cho đa s ố các p en icillin (xem DĐVN III, phụ
lục 7.2).
b. Về hoá học
- Các penicillin là các acid, có (2)-COOH vói pK a = 2,5-2,75 (tuỳ theo gôc R).
D ạng acid khó ta n trong nước; d ạn g muối n a tri hoặc kali dề tan, dùng pha
thuốc tiêm . D ạng muối vối các base am in p h â n tử lớn r ấ t khó ta n trong
nưốc, được d ù ng với tác dụng kéo dài do giải phóng từ từ penilillin tro n g cơ
th ể, ví dụ: B enzathin penicillin G, procain penicillin G.
M ột sô”p en icillin tư ơ ng kỵ (k ết tủ a ) với các c h ấ t b ase am in , alcaloid.
- Độ b ến ch u n g c ủ a khu n g : K h u n g không b ền với sự th u ỷ p h â n , alcol p h â n
và am in p h ân .

105
 Tác <1ụnịị cua tác nhán (Iị n h a n :
K i ế m (C)H ). n m i n ( R - X -K, K - N H '), a l c o l ( R - 0 )...

- T rong mỏi trư ờ ng kiểm (pH > 8), do h ìn h th à n h tru n ^ tá m ái nhiin ớ

> (’(); OH sè p h á n ứng vào >CO:
Ụ ụ
R -C O -IIN -ị- ị - s y II

o ir
Acid pcnk'iMoic

V C Ỉb
irc c riiN rp m K )
cool I
A c i d p en a l d ic P e n ic illa m in XX )H
A c id p cnilloic (1

T hêm 12 th ừ a đê oxy hóa (2) và (3) rồi đ ịn h lượng iod th ừ a b ằn g dung

dịch th io su lfat, chi th ị hồ tin h bột (Xem qui trìn h ở Dược đ iên VN III. PL
6.3). P h ép đo iod chỉ d ù n g cho d ạn g bào chế.
- P h ả n ứ n g th u ỷ p h â n cũng là cơ sỏ của p h ép đ ịn h lượng đo th u ỷ ngân:
S au k h i th u ỷ p h â n , tru n g hoà và ổn đ ịn h pH rồi tiế n h à n h đ ịn h lượng.
M ột p h â n tử Hg(NO;,)2 tá c d ụ n g vừa đủ với 2 s ả n p h ẩm th u ỳ p h á n của
m ột p h â n tử penicillin. P hép đo th u ỷ n g â n c h ín h xác, để đ ịn h lượng
n g u y ên liệu.
c. P h ả n ứ n g với h yd ro xyla m in h a y d ũ n g đê đ ịn h tín h

R -C O -H T
H O-N Hj.HCl/NaOH
P e n ic illin
(H D -N H 1' 1)
ÒH ÒH O -C u- Ò
Acid hydroxamic Hydroxamat Cu (xanh)
N ếu d ù n g m uối F e3+, tạo h y d ro x a m a t s ắ t m àu đỏ.
* T ác d ụ n g của các tác n h ă n ái đ iệ n tử; s ự th u ỷ p h â n a cid
Góc giữ a h ai vòng 4 và 5 c ạ n h nhỏ (* 90°), n ê n có dịch ch u y ể n đ iệ n t ủ (a),
H* p h ả n ứ n g vào s, làm m ấ t vòng P -lactam :

106
 HOOC s Cl I
\
c II.
R c ( X )l I

(a) (b) A c id pom 1lie

P h án ứng xáy ra n h a n h khi pH < 5.

Tác d ụ n g của tác nhãn oxy hoá, định tính các penicillin bong phàn Itììg màu
Dược điên VN III qui đ ịn h định tín h các penicillin (và cà cephalosporin)
bàng p h ả n ứ ng (A), với H.,SO.| đặc hoặc (B), với hỗn hợp formol-H s o , dặc (ty
lệ 0,2 g formol tro n g 10 ml H L
, SOị đặc).

1.1.5. T á c d ụ n g
a. Cơ c h ế tác d ụ n g
N găn cản x ây dựng và giảm độ bền củ a m àng tê bào vi k h u â n nên chù
yêu kìm hãm sự tồ n tạ i và p h á t triể n của vi k h u án .
b. K h á n g th u ố c
Vi k h u â n sin h ra các P-lactam ase, là enzym có tá c dụng mỏ vòng p-
lactam , th eo p h ã n ứng ái n h â n vào > c = 0 , làm k h án g sinh m ốt tác dụng.
T ấ t cả các cách k h á n g không sinh ra p-lactam ase đê thự c hiện gọi là
kh án g g iá n tiếp (được ẹọi là k h án g m ethicillin). ơ Staphylococcus (tụ cầu)
cách k h á n g n à y p h á t triể n r ấ t n h an h .
c. Độc tín h
P en icillin là k h á n g sin h ít độc, ít tác d ụ n g không m ong m uốn, ngoại tr ừ
ph ản ứ ng dị ửng. P h ả i th ử (test) trước khi d ù n g thuốc. K hi th ử , dùng
penicilloylpolvlysin th ì an to à n hơn là dùng penicillin. Đặc biệt ch ú ý đối với
người có tiề n sử.
d. Đ ánh g iá tác d ụ n g k h á n g sin h
Theo đơn vị tác dụng: 1 IU là tác dụng của 0,6 fig penicillin G n atri tinh khiết
trên m ột chủng m ẫu tụ cầu. Tính ra, hoạt lực của 1 mg chất này là 1667 IU.
1 IU sẽ ứng với 0,627 |jg penicillin G kali tinh khiết, và 1 mg chất này ứng với
1585 IU.
e. T ương tác th u ố c

P robenecid là acid 4-[(dipropylam ino) sulfonyl] benzoic.

107
(lu ộ c d ù n í í p h ố i h ọ p vm n h i e u p c n i í i l l m đ õ d u y t r i n ô n g đ ộ T.K' litn iir I'liii c a r
chut này lâu hơn tro n g máu.

1.1.6. C á c c h é p h à m
a. P enicillin nhom 1
- ( ỉ ồ m c á c p e n i c il l i n t ụ n h i é n : P e n i c i l l i n ( ỉ . V v à c á c d a n c h á t c u a 'J k h á i)f í
sinh náy.
- Phô hẹp. chu yêu tác dụng trê n vi k h u â n g ram (+).
- Không k h án g acid (penicillin G) hoặc k h á n g acid (penicillin V).
- Không k h án g được (i-lactam ase (bị (M actam ase làm m ất tác dụng).

PENICILLIN G KALI (NATRI)

Tên khác: B enzylpenicillin kali (natri)
C ô n g th ứ c :

C (,H5- C I Ỉ ;- C O - H \<

/} N /
0 H COOK(Na)

C„.H,;N 2K 0 4S ptl: 372.50

Tên khoa học: K ali (2S ,õR ,6R )-3,3-dim ethyl-7-oxo-6-[(phenylacetvl) aminoỊ-
thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-2-carboxylat.
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g , hơi đắng, m ùi đặc biệt. Tương đôi bển khi khô;
dễ h ú t ẩm , khi ẩm th ì dễ p h â n huỷ và ho ạt tín h giảm n h an h .
Dễ ta n tro n g nước, m uôi kali dễ ta n và h ú t am m ạ n h hơn muối n atri.
K hông ta n tro n g aceton, e th e r, cloroform . Vì d u n g dịch tro n g nước m ất hoạt
tín h n h a n h n ên thường dùng đệm c itra t, p h o sp h at đê ôn đ ịn h pH ở 5,5-6.0 và
n h iệ t độ < 15° c , n h ư vậy có th ê còn dùng được s a u v ài ngày.

Đo phô IR.
Cho p h ả n ứ ng củ a ion K* (hoặc Na*): d ù n g dây p la tin .
Cho p h ả n ứng am in p hân, d ù n g hydroxylam in hydroclorid H 2N -OH . HC1
tro n g môi trư ờ ng N aO H và tạo phức m àu với C u S 0 4 hoặc F eC l3.

108
 D ung dịch tro n g nước tạo tủ a khi thòm HC1 1 0 V tu a ta n tro n g HCl
th ừ a , acid acetic, e th e r, cloroform .
- P h án ứng với formoI/HjjSO,: cho m àu n â u á n h đó sau khi đ u n cách thuy.
T iên h à n h làm TLC.
T h ứ t in h k h iế t:

- pH = 5,5-7,5 (dung dịch 2 g/2 ml nưỏc không có c o ,) .

- [«][,“" = +270° đẽn +300° (đo với dung dịch o.õ g benzvlpenicillin kali/25 ml
nưỏc không có co^).
- Đo h ấp th ụ UV: D ung dịch 94 mg/50 ml nước; đo ờ 325, 280 và cực đại
264 nm: độ h ấp th ụ ở 2 bước sóng đầu không quá 0,1; ở 264 nm là 0,8-0.88.
- M ất khôi lượng do sấy khô: < 1% (dùng 1 g; sấy ở 100-10õ°C).
- Độ vô k h u ẩ n , th ử ch í n h iệ t tôi’, độc tín h .
Đ ịn h lượng: B ằn g p h ép đo th u ỷ ngân.
C ông d ung:
- P h ổ hẹp, k h ô n g k h á n g acid, không k h á n g P-lactam ase.
T ác d ụ n g ch ủ y ế u trê n vi k h u ẩ n g ram (+), ưu điếm là tá c d ụ n g m ạnh:
trê n m ột sô' ít vi k h u ẩ n g ram (-) n h ư lậ u cầu, m à n g não cầu.
- BỊ acid dịch vị và p-lactamase phá huỷ.
Chỉ đ ịn h cho các nhiễm k h u ẩ n g ram (+) như: các ch ủ n g tụ cầu không sinh
P -lactam ase, liên cầu, phê cầu, các trự c k h u ẩn : bạch h ầu , uốn v án, th a n ,
trự c k h u ẩ n gây h o ại th ư sin h hơi..., tr ừ trự c k h u ẩ n lao; xoắn k h u ấ n n h ư
g ian g m ai.
- Nói c h u n g k h ô n g ch ỉ đ ịn h cho n h iễ m k h u ẩ n g ram (-) (trừ lậ u cầu, m à n g
n ão cầu ) n h ư th ư ơ n g h àn , lỵ, dịch hạch; k h ô n g tá c d ụ n g v à k h ô n g chỉ
đ ịn h cho n h iễ m v irus.
D ù n g đ ư ò n g t i ê m , v ì t h ờ i g i a n b á n t h ả i n g ắ n ( t 1/2 = 3 0 - 4 0 p h ú t ) n ê n t ô t
n h ấ t là tiêm b ắp (ký h iệ u IM) v à cần 1 lầ n tiêm /3-4 giò để duy t r ì liê n tụ c
n ồ n g độ tá c d ụ ng.
L iề u tr u n g b ìn h : 500.000-1.000.000 IU /lần, th ư ờ n g 3-4 lầ n /2 4 giờ.
Với n h iễ m k h u ẩ n n ặ n g (n h ư viêm m à n g não do m à n g n ão cầu) có th ê 20
tr iệ u IU hoặc hơn cho 24 giờ.
D ù n g ng o ài là m th u ố c nhỏ m ắ t, mỡ tr a m ắ t, h àm lượng 10.000 IƯ /g (ml).
D ạ n g thuốc: Lọ b ột 500.000 IU ; 1, 2, 5 và 10 triệ u IU .
B ả o q u ả n : T rá n h ẩ m v à n h iệ t độ cao.

109
 PENICILLIN G BENZATHIX

m ọ t dược: B if 'illin L -A . P e r m a p o n
C ô n g th ứ c : II

(C llH :,X ,O lS),. C 1(iH.,.X,. 4 H ,0 ptl: 981.19

Muối của penicillin G vỏi N .N -dibenzvlethylendiam in, ngậm 1 p h án tứ

nước. 1 mg th a y cho 1211 IU penicillin.
R ất ít ta n tro n g nude (1 g/5000 ml), n ên khi tiêm b ắp sâu chì giai phóng
d án (chậm ) r a p enicillin G và giữ được nồng độ tác d ụ n g tro n g m áu láu.
C óng dụng:
Penicillin chậm không th ê d ù n g điểu trị cho trư ờ n g hợp cán nòng độ
p enicillin cao. T ính ch u n g với ch ấ t n ày tác d ụ n g k h á n g k h u â n chỉ b àn g 1/2 tác
d ụ n g của p en icillin G.
- Chỉ d ù n g điểu trị các bệnh do vi k h u ẩ n rấ t n h ạy cảm vói penicillin G như
liên cầu k h u ẩ n nhóm A, xoắn k h u ẩn giang mai, vi kh u ân gây ghé cóc
(yaws).
- D ùng điêu tr ị giang m ai, lậu, nhiễm k h u ẩ n đường hô h ấ p trê n do liên cầu
nhóm A; phòng th ấ p khớp tá i p h át.
L iề u d ùng: T u ỳ trư ờ ng hợp: 600.000-2.400.000 IƯ /lần/1-4 tu ầ n .
D ạng thuốc:
D ạng hỗn dịch: 600.000 IU/1 ml; 900.000 IƯ /1,5 ml; 1.200.000 IU/2 ml và
2.400.000 IU /4 ml; viên n én 200.000 lư .
Khi cầ n có tá c d ụ n g sớm hơn: Phối hợp với p enicillin G procain.

PHENOXYMETHYL P EN IC IL L IN

Tên k h á c : P enicillin V
B iệt dược: V-cillin; V egacillin

110
 (■'ônỊỊ th ứ c :

cv.l I?—C J -C II2—C HN

li C O O I I (K )

ptl: 350.40

Tên khoa học: Acid (2S.5R.6R)-3,3-dirnethvl-7-0A0-6-(2-phen0xyacetamidc>) -1-

thia-1-azabicvclo [3.2,0]-heptan-2-carboxylic.
P h á t h iệ n n ă m 1948, đ ư a vào điểu trị n ăm 1953. D ạng m uôi K được d ù n g
tương tự.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g . K hó ta n tro n g nước (1/1200); dễ ta n tro n g e th an o l
96%; k h ô n g ta n tro n g d ầu, p a r a íìn lỏng.
D ịn h tín h :
- Đo phô IR và so s á n h với phô ch u ân .
- Làm p h ả n ứ n g với th u ố c th ử H C H O /H 2S O , đặc.
- T iến h à n h làm TLC.
- Xác đ ịn h [a]D211: +186° đ ến +200° (dung dịch 0.25 g/25 m l b u ta n o l-1).
- Độ h ấ p th ụ c ủ a d u n g dịch tro n g N aO H 0,1N có Â.in.lx= 306 nm (A của
d u n g d ịch 0,1 g/100 m l N aO H 0,1N k h ô n g q u á 0,36) v à c h ín h =
274 n m (A c ủ a d u n g d ịch lo ã n g đi 5 lầ n k h ô n g n h ỏ hơn 0,56).
- Xác đ ịn h acid phenoxyacetic b ằ n g TLC.
Đ ịn h lượng: B ằn g p h ép đo th u ỷ ngân.
C ông d ụng:
Phô tá c d ụ n g giông phổ tá c d ụ n g c ủ a p en icillin G, n h ư n g tá c d ụ n g trê n vi
k h u â n g ra m (+) có y ếu hơn.
Do có n g u v ê n tử 0 h ú t đ iện tử về p h ía nó (m ũi tê n cong), n g u v ên tử o
này ở chứ c e th e r n ê n H + k h ô n g th ể tá c d ụ n g theo p h ả n ứ ng th u ỷ p h â n acid. Vì
vậy p en icillin V b ển tro n g m ôi trư ờ n g acid, kê cả acid ỏ dịch vị. H ấp th u được
k h i uốn g , đ ạ t s in h k h ả d ụ n g tố i 60%; t 1/2 = 0,5-1 giờ.
C h i đ ịn h :
D ù n g th a y p en icillin G đối với các n h iễ m k h u ẩ n n h ẹ và tr u n g b ìn h do
các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm gây ra , ưu điểm là d ù n g đưòng uống vói s ố lầ n ít hơn.
L iề u d ù n g (uống):
200.000-800.000 IU /lầ n X 3-4 lần/24 giờ. K hi cầ n có th ể u ố n g tới
10.000.000 IƯ /24 giò.

111
b. P enicillin n hỏm II <\i)
Bao gổm các penicillin bán tống hợp với đặc điếm ch u n g sau:
- Có hoạt phó hẹp. chủ yếu trê n vi kh u ấn gram (+). tương lự penicillin (».
- K háng penicillinase, nhưng vẫn bị vi kh u ân kháng gián tiếp (kháng M )
- Kháng hoặc không kháng acid (dùng đường uông hoặc tiém, tuỳ trướng hợp).
- Được d ù n g điểu trị các nhiễm k h u ẩ n do vi k h u ắ n k h án g p enicillin nhỏm
I b àn g cách sinh ra p enicillinase.
G hi chú: Chữ M chỉ m elhicillin, c h ấ t đ ầu tiên củ a nhóm , nay ít dùng.
* CÁC ISOXAZOLYLPENICILLIN:
C ô n g th ứ c c h u n g : x Q

Y ° CH,

Bảng 4.1. Các isoxazolylpenicillin khác nhau ỏ gốc thế X và Y

X Y Tên (biệt dược)

H H Oxacillin (Bristopen)
Cl H Cloxacillin (Cloxypen, Orbenin)
Cl Cl Dicloxacillin (Diclocil)
Cl F Flucloxacillin (Floxapen)

C ấ u tr ú c c h u n g và c ô n g d ụ n g :
- Tác dụng cản trở không gian đốì với penicillinase là do n h â n isoxazol mang
2 nhóm 5-m ethyl và 3-phenyl ở vị trí ortho đôi với vị trí 4 - nối với -CO-.
- Do tá c d ụ n g h ú t đ iện tử của n h â n isoxazol (giống n h ư ng u y ên tử 0 trong
penicillin V), các k h á n g sin h này bền vối acid* và h ấ p th u tố t k h i uống
n ê n có th ể d ù n g cả đường uống hoặc đường tiêm .
- P h ổ tác d ụ n g tương tự phổ tác d ụ n g củ a p enicillin G, h o ạt lực kém hơn
n h ư n g đối vói các ch ủ n g tụ cầu tiế t r a p en icllin ase th ì h o ạt lực lại hdn
h ẳ n h o ạ t lực củ a penicillin G.
- Sự có m ặ t của các ngu y ên tử halogen có h ai tá c dụng:
+ T ăn g độ h ấp th u khi uống, tín h tru n g b ìn h độ h ấ p th u tă n g gấp hai
lần k h i th ê m m ột ng u y ên tử halogen.
+ T ăn g h o ạ t tín h , ví dụ cloxacillin tá c d ụ n g trê n cả tụ c ầ u k h án g
m ethicillin.
Chỉ đ ịn h chung:
Cho các nhiễm tụ cầu s in h p en icillin ase gây r a n h ư các n h iễ m k h u ẩ n
đường tiế t n iệu , đường hô h ấp, ỏ các mô m ềm , xương-khớp, da...

112
 T h ư ờ n g d ù n g t h e o d ư ờ n g u ô n ỊỊ. T h ứ c â n c ó a n h h ư ớ n g đ é n h â p t h u .

T ú -m (IM . IV ) d õ i VỚI các- t r ư ờ n g h ụ p b ệ n h n ặ n g , c á p t i n h , r ỏ t h ê p h ố i

h ọ p VỚI c á c k h á n g s i n h k h á c , đ ặ c b i ệ t l à a m p i c i l l i n . đ ỏ m ó r ộ n g p h ò t á c d ụ n g .

L iê u d ù n g (v i d ụ c u a c lo x a c i l li n ) :
U ố n f ĩ 0 .2 Õ - 0 .5 0 g / l ầ n X 4 l ầ n / 2 4 g iờ . T i ê m (I M . IV ) t ư ơ n g đ ư ơ n g li ể u
u ố n g . C h ấ t n à y đ ư ợ c d ù n g p h ô b iê n n h ấ t.

c. P enicillin nhóm III

* AMINOBENZYLPENICILLIN

AMPICILLIN’
B iệt dược. T o tap en : Polycillin: U ltra p en .
C ô n g th ứ c :
H II
c ....CO-H N
o
c H 'COOH

C 1GH 19N .,04S. 3 H ,0 ptl: 403.45

Tên kh o a học: A cid (2S,5R ,6R )-6-[(R )-2-am ino-2-phenvlacetam ido]3,3-dim e-
thy l-7 -oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxvlic.
Đ iê u chế:
Acvl h óa A 6A P với D(-) glycin (là acid D (-)- a -am inophenylacetic):
H
 N ế u d ù n g a c id L (-r)-(/-am inoj> henylac€?tic t h ì tỉvĩộc I ,-(/- a i m n c h i ti/y lp '- n ic illin .
là ( lạ n g a m p ic illin k é m h o ạ t t i n h h ơ n .

T ín h c h ấ t:
D ạng bột két tin h tra n g , ít ta n tro n g nước (1/90). d ạn g k h an Ít ta n hơn;
t h ự c t ố k h ô n g t a n t r o n g n h i ề u d u n g m ô i h ữ u cơ , đ à u t h ự c v ậ t . T a n t r o n ự cá c
(lung dịch acid loãng và hydroxyd kiểm (do có -X H , và -COOH tro n g p h ân tư).
Cho p h án ứng cua am ino acid với n in h v d rin (hoặc thuỏc th ú Kchling).
I) ịii /ì tinh'. Tiên h àn h các phép thử:
Đ o p h ố IR v à s o s á n h v ớ i p h ô c h u ẩ n . N ế u k h ô n g đ o p h ô IR t h ì t i ê n h à n h
các p h é p th ư sau :

- I .à m p h é p T L C .

P h án ứn g vói thuốc th ừ HCHO/H.^SOị, cho: không m àu. m àu vàng sảm.

T h ừ tin h khiết:
- p H ( d u n g d ịc h 0 .2 5 % t r o n g n ư ớ c k h ô n g có c o . , ) = 3 ,5 - 5 .5 .

- I(ÍI|>" = + 280” đến 350° (dùng dung dịch 0,25% nước).

- Xác địn h nước bàng thuốc th ử K arl • F ischer. (12-15%).
- T h ử tạp N .X -đim ethylanilin bằng sắc ký khí.
D inh lượng:
- B ằng p h ép đo th u ỷ ngân.
- D ùng HPLC.
C ông dụng:
T rong môi trư ờ ng nước, p h ân tử p h â n cực (do có m ặ t -N H 2) n h ư m ột acid
am in n ên H 4 chỉ tá c dụng vào -COCT th à n h - COOH và th à n h - N H ,+
H \ Vậy am picillin bên với acid, không bị dịch vị p h á huỷ. T uy n h iê n kiêm và
các tác n h â n ái n h â n k h ác phá huỳ dễ d àn g vòng p-lactam .
Sự p h â n cực củ a p h â n tử làm tả n g tín h th ấ m q u a m àng t ế bào vi kh u ẩn
g ia m (-), có tác d ụ n g trê n nhiều vi k h u ẩ n g ram (-).
C ấu trú c a-am ino-ct-phenyl không cản trở k h ô n g g ia n vối p -lactam ase.
- A m picillin có h o ạt phố rộng, tác d ụ n g trê n cả vi k h u ẩ n g ram (+) và
g ram (-), so với penicillin G th ì tác d ụ n g tr ê n vi k h u ẩ n gram (+) yếu hơn,
là ch ấ t duy n h ấ t tro n g nhóm am in o p en icillin có h iệ u lực đối với
S a lm o n ella , S h ig e lla . K hông có tác d ụ n g tr ê n trự c k h u ẩ n m ù xanh
(Ps. aeruginosa), Proteus indol, Bacteroides.
- K h án g acid (không bị dịch vị p h á huỷ) và h ấ p th u được theo đường uống
(30-50%), n ên có th ể d ù n g uống và tiêm .
- K hông k h á n g P-lactam ase.

114
 •Sau k h i H ỏ n g 2 Ịỉìò đ ạ t n ồ n g đ ộ c a o n h ấ t t r o n g m á u . B ị đ à o t h a i n h a n h ,
nfiuyi'-n vẹn q u a đương niệu. Thức: án có án h hướng đón hấp th u . D ạng
tr ih y d r a t dỗ ta n và h ấp th u n h a n h hơn d ạn g k h an . Thuốc tiêm dà p h a can
dùng nịỊny t r o n g k h o á n g 1 giờ .

C h i d in h : Có rh í định của k h án g sin h phô rộng:

Điếu trị nhiễm khuẩn do Str. pyogenes, Sir. p n e u m o n ia e ;
K. co/i; //. influenzae; Enterococci; N. m eningitidis; Salm onella gãy ra bệnh nhiễm
trù n g ở đưòng hô hấp trên, đường tiêu hóa, đường niệu.
Tiém : cho các trư ờ ng hợp cấp tín h , n ạ n g n h ư nhiễm trù n g m áu. viêm
m àng tro n g tim , viêm m àng não...
Liều dùng:
U ô n g 0 ,2 5 - 1 ,0 g / l ầ n X 4 l ầ n / 2 4 g iờ , u ổ n g t r ư ớ c b u a ă n 1 g iò h o ặ c s a u b ữ a
ăn 2 giò.
D ạng thuốc:
Viên nén, viên nhộng 250 và 500 mg; lọ bột pha tiêm 250 mg. 500 mg, 1 g và 2 g.
C ác p h ô i h ơ p th ư ờ n g g ặ p :
- A m picillin vói probenecid (tỷ lệ 3:5:1) đê kéo dài tác dụng: V iên
P ro b am p a cin h av d ù n g chữa lậu.
- Ampicillin-sulbactam (chất kháng p-lactamase), tỷ lệ 2:1. thuõc tiêm biệt
dược U nasyn, có tác dụng trê n cả các vi kh u ẩn sinh ra penicillinase.
- A m picillin với cỉoxacillin (tỷ lệ 2:1) hoặc am picillin với g en tam icin , với
clo ram phenicol tro n g m ột sô" trư ờ ng hợp cần th iết.

AMOXICILIN
B iệt dược: Clam oxvl; Hiconcil.
C ô n g th ứ c : C h ỉ k h ác am picillin là có -OH ở vị tr í para- củ a n h â n phenyl.
c 16H ,9N 30 5S. 3H 20 ptl: 419,40
Tên kh o a học: Acid (2S, 5R, 6R) - 6 - [(R) - 2 - amino-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido] - 3,3 - dim ethyl - 7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylic.
Được d ù n g cả d ạ n g acid k h a n v à d ạn g m uối n a tri.
Đ iê u ch ế:
Acyl hoá A 6AP b ằn g D (-)-2-(p-hydroxyphenyl) glycin.
T ín h c h ấ t:
D ạn g b ột tin h th ể m àu trắ n g , vị đắng, khó ta n tro n g nưốc (1/370) alcol
(1/2000); th ự c t ế k hông ta n tro n g eth er, cloroform , dầu ; ta n tro n g các d u n g

115
dịch acid hoặc hydroxyd kiếm l o ã n g (do lá một acid a m i n ) . Bị p h ân huy nh an h
ờ độ á m cao vã n h iệ t dộ trê n 37 c .
T rong kiếm nghiệm cũng tiên h àn h các phép th ủ và định lượng uiontí tự
n h ư ỏ am picillin.
C ônịỊ d u n g :
- H oạt phô giông như ở am picillin. n h u n g tác dụng trẽ n tụ cẩu. m ãng não
cầu {N. m eningitidis), C lostridium , S alm onella, Sh ig ella cỏ kém hơn
n m picillin.
C ũng bị p enicillinase p h á huỷ.
- Hồn hơn với acid, khi uóng h ấp th u n h a n h và gan n h ư hoàn toàn hơn. 75-
90% (iược h ấp thu. thức ã n không á n h hương đến h ấ p th u . đ ạt ùược nóng
độ tro n g m áu n h a n h và cao hơn. nên uống đế chữ a bệnh toàn th á n hoặc
đường niệu th ì tốt hơn am picillin. đẽ chữ a bệnh đường ruột th ì kém hờn
am picillin.
C h i địn h :
- Uống đế điểu trị các nhiễm khuẩn nhẹ và vừa do cầu khuẩn ruột
(Enterococcus), Sir. faecalis, Branham ella catarrhalis, Bacteroides fragilis.
- K ẻt hợp với probenecid để điều tr ị lậu; với c la v u la n a t k ali (là ch ấ t kháng
P -lactam ase; biệt dược A ugm entin) để điểu tr ị b ện h do tụ cầu. E. coli,
P asteurella m u ltic id a ; với m etronidazol hoặc clarith ro m y cin điếu trị
H. pylori.
L iều d ù n g : 0 ,2 0 g - 0 ,5 0 g / l ầ n X 3 l ầ n / 2 4 g iờ .
Tác d ụ n g p h ụ : ít gây tiêu chảy hơn am picillin.
D ạng thuốc: V iên nhộng 0,25 g và 0,50 g; lọ bột p h a tiêm 0,25 g và 0,50 g.
* CARBOXYBENZYLPENICILLIN: Xem ở bảng 4.2, các số 1, 2, 3.
* UREIDOPENICILLIN: Xem ở b ản g 4.2, các số 4, 5, 6.
1.2. A m id in o p e n ic illin : M ecillinam : Xem ở b ản g 4.2 số 7.
C ô n g th ứ c c h u n g :

H H

X = N a, K, H

116
 B an g 4.2. Tóm tát một số kháng sinh penicillin khác (ít sử dung)

Tèn R Hoạt phô Kháng |i- Khang Sừdụng

iactamase acid
Ròng nhãt. IM IV
(Geopeni gram(-f) Vd (-) Cac VK
ỉ' V e il Ps aerogtnosa. Ampicnlin khóng :
Proviơancia. Proieưs L'd
(x=Na) mdol. L.éj cao
»40 g/24 giơ

2 -Ticarcillin Tương lự IM, IV

(Ticar) carbemcillin + 0.5 g/kg/24 i
k ^ - 9 " - g-ớ
COONii
<x=Na)
j 3- Temocillin Phổ tương tự IV. IM
carbenicillin.
(cả trẽn VK
COONa kháng ticarcillin va
(x=Na) vá ampicillin).
6(x-0CHj
/----- \ H Phổ rộng: Gán

1 0 ?
... ...
H -N -C = C )
carbenicillin hơn
ampicillm.
Như trẽn. -> IV, bènh nàng
: N -V ! ỊPs aeruginosa) 4 g/lân/24 giờ.
Z = - nH - * Pseudomonas sp.
Ị o ị o^ nh

4-Azlocillin

5-Mezlocillin Như trèn: -> IV

— G Pseudomonas sp. - * 4 g/lán/6 giờ
bệnh nặng
" Ị ch.

6 - Piperacillin Như trèn Tiêm IV

Pseuơomonas sp. - Bệnh nặng
z = -r/ \ N Kết hợp với - Phòng nhiêm
y - i c 2»* tazobactam được khuẩn phẫu thuật
o 0 Tazocillin. -» 24 g/24 giờ/
(2 M -6 lán

7-Mecillinam Phổ hẹp, chỉ trên vi IM, IV:

(Amdinocillin) khuẩn gram (-) 5-15 mg
- * E.coli, /kg/6 giờ

ọ CH= A6 AP
Enterobacter,
Klebsiella,
Shigella,
Salmonella.
(x=Na)
(không có -CO ở
mạch nhảnh)

117
1.3. Kháng sinh cep halosporin

L ịc h sử, c á u tao:

Xiìm 1918. A braham và cộng sự p h á n lập từ môi trư ờ ng nuôi cấy nấm
Cephdỉosporium (icrvmoniurn được cephalosporin c có gốc R cù a penicillin N\
như n g cephalosporin c là dẫn ch ấ t acyl của acid 7-am inocephalosporanic (viết
tá t là A7AC). cũng có hoạt lực vếu.
Các k h án g sinh cephalosporin được dùng là k h án g sinh bán tông hợp có
công thức ch u n g (II)- (xem h ìn h 4.1), chúng là d ẫn c h ấ t acvl hoá cùa A7AC,
m ang cấu trú c A:i-cephem; A3 mới đủ liên hợp điện tử vỏi vòng p-lactam đế hợp
í hất có tác d ụ n g sin h học.
Trong A7AC. các carbon b ấ t đôi c ,6) và c ,7, đều có câu h ìn h R. và hầu như
là nguyên n h â n làm cho các cephalosp orin có tín h h ủ u tu y ể n k h á m ạnh.
Đ iê u c h ê :
Có h ai phương p h áp điểu chê cephalosporin:
ĩ. Bán tống hợp từ cephalosporin c , qua 3 giai đoạn:
a. Lên m en C ephalosporium aerem onium tro n g môi trư ờ ng và điéu kiện
th ích hợp đế tạo ra cephalosporin c .
b. Tạo r a A7AC: Là giai đoạn q u a n trọng, P ete r, Bickel và V ischer dùng
POCỊi v à e th a n o l tro n g môi trư ờ ng p yridin tá ch được A7AC với h iệu s u ấ t 75%.
c. Acyl h oá A7AC hoặc d ẫn ch ấ t R3 củ a A7AC: D ùng clorid acid thích hợp,
có m ặ t m ột b ase đê n h ậ n proton (hấp th ụ HC1) theo nguyên tắc tương tự acvl
hoá A6AP.
2. Bán tổng hợp từ penicillin:
3. B án tổng hợp cephamycin:
G ắn (7)-O C H 3 vào A7AC; hoặc nuôi cấy Streptom yces la c ta m d u ra n s để
có cepham ycin c (công th ứ c chỉ khác cephalosporin c là có (ĩí-O C H a) rồi tách
bỏ gốc acyl để có A7AC đã m ang (7)—OCH 3; biến đổi -CHjOCO -C H 3 th à n h R3
và acyl hoá để có Rj theo ý muốn.

118
T ín h chất:
T ín h ch ấ t vậ t lý và các phư ơng p h á p liên quan:
- Các cephalosporin thường ở dạng bột k ết tin h trắ n g hoặc trắ n g ngà, không
m ùi hoặc hơi có mùi, m ột sô' ch ấ t có m ùi lưu huỳnh (như cephalexin).
- Thư ờ ng là các c h ấ t hữ u tuyền.
- Đ iện tử 71 ở A3 cù n g với các crom ophor (n h ân thơm ) làm cho phô h ấ p th ụ
u v củ a cep h alosporin có cực đ ại xác định.
- Các p hư ơng p h á p sắc ký: TLC, H PLC, GC.
T ín h ch ấ t hoá học và ứng d ụ n g :
1. Độ bền của khung cephalosporin:
- Vòng P -lactam tro n g ce phalosporin kém bền do cộng hưởng am id không
tồ n tại.
- Cộng hưởng am id m ấ t đi ch ủ yếu còn do có cộng hưởng en -am in . Cộng
hưởng n ày m ạ n h lên k h i R3 h ú t điện tử.

Hn H ụ

- So với p en icillin th ì các ce phalosporin bền với acid hơn, tu y n h iê n do cộng

hư ởng e n -a m in m à p h ả n ứ n g cộng hợp ái đ iện tử v ẫn xảy r a tạ i tru n g
tâ m (-), kéo th e o c ắ t đ ứ t đường nôi am id. Đó là q u á trìn h th u ỷ p h â n acid.
C h ất đ ầ u tiê n tạo th à n h là acid cephalosporoic:

Ri-co -
Acid cephalosporoic

Tác d ụ n g c ủ a tá c n h â n ái n h ân : N (-)u = O H ” hoặc R -N (_)-R' hoặc R -0 (_)).

Do k h ô n g có cộng hư ỏng am id n ê n các tá c n h â n ái n h â n (kiềm , alcol,
am in ) tá c d ụ n g vào c ca rb o n y n tư ơ ng tự n h ư ỏ p en icillin , gây r a các
p h ả n ứ n g (th u ỷ p h â n kiềm , alcol và am in p h ân ), làm mở vòng P-lactam :

119
 P h á n ứ ng tư ơ ng tự n h ư ở penicillin.
- Các P -lactam ase mò vòng P -lactam ở k h á n g sin h p -la ctam th e o cơ chê
n êu trê n .
- Do th u ỷ p h â n (OH hoặc H*), cep h alo sp o rin không bền tro n g d u n g dịch.
- Do bị p h á h uỷ ở dịch dạ d ày và h ấ p th u q u a đường tiê u hoá h ạ n chẻ nên
đa số k h á n g sin h cep h alo sp o rin d ù n g đường tiêm .
2. Tính acid do (4)-COOH:
Các cep h alo sp o rin có tín h acid k h á m ạ n h củ a acid a , p k h ô n g no:
\P o
'C = C - C 0 0 H
/3 4

3. Tính ch ất và ảnh hưởng của các nhóm thê R], Rị, R3:
- K hi R2 = O C H 3, các tín h c h ấ t hoá-lý ả n h hưởng ít.
- Gốc R;,:
+ Có ả n h hưởng đ ến cộng hưởng en -am in (n h ư nói trê n ). N ếu R;j không
h ú t electro n và đồng thờ i ở Rj lạ i có -N H 2 ở Ca h ú t electro n , th ì mô
h ìn h p h â n tử g ần với am p icillin , đó là m ột sô ít c h ấ t bển với acid
(cephalexin, cephadroxil, ce p h ra d in ).
+ K hi là gôc k h ô n g bền, R3 = -C H 2-O CO -CH 3 (gốc ở A7AC) th ì gốc n ày có
th ể bị th u ỷ p h â n bởi enzym hoặc th u ỷ p h â n h o á học, làm m ấ t hoạt
tín h s in h học củ a ch ấ t. T ro n g tổ n g hợp th ì gốc n ày là tr u n g tâ m phản
ứ n g th ê ái n h â n để tạ o r a R3 th e o ý m uôn.
- Gốc Rj: Nói chung có vai trò giông n h ư ản h hưởng của R trong các penicillin,
đó là ản h hưởng tới độ bền chung của kh u n g và tác dụng sinh học.
4. Phản ứng oxy hoá:
L àm p h ả n ứng v à q u a n s á t m à u với các th u ố c th ử H 2S 0 4 và form ol/H 2S 0 4
đặc, n h ư ở pen icillin.
Đ ịn h lượng: Có th ể có các phư ơ ng p h á p s a u đây:
- P h ép đo iod: N g u y ên tắ c tư ơ n g tự n h ư ở p en icillin .
- P h ư ơ n g p h á p tr u n g hoà: D ự a vào (4)-CO OH : h o à c h ế p h ẩ m vào D M F rồi
c h u ẩ n độ b ằ n g d u n g d ịch n a t r i m e th y la t, d ù n g ch ỉ th ị m à u h oặc p h é p đo
điện t h ế đ ể xác đ ịn h điểm k ế t th ú c .
- Phương pháp quang phổ ƯV: Thường p h ải đo song song với c h ấ t chuẩn.
- Dùng HPLC, là phương pháp k h á phổ biến hiện nay.

120
 T á c d ụ n g , p h ả n lo a i và d ộ c tín h :
- Cơ c h ế tác d ụng tương tự n h ư ở các penicillin.
- P h án loại theo cấu trú c không thực d ụ n g và tiện lợi. D ựa vào đặc điểm
tác d ụ n g xếp ch ú n g vào các th ê hệ cephalosporin.
- K h án g thuốc: v ề cơ bản vi k h u ẩ n k h á n g cephalosporin giông n h ư kh án g
p enicillin, và có k h án g chéo.
- Độc tính-tác dụng không mong muôn: Tương tự penicillin và có dị ứng chéo.
Do làm tă n g độc tín h của m ột k h á n g sin h độc đốì vối th ậ n và th ín h giác
n ên không phôi hợp cephalosporin với các nhóm k h án g sinh này.
C ác t h ế h ệ c e p h a lo s p o r in v à c h ế p h ẩ m đ ạ i d iệ n :
H iện n ay bốn t h ế hệ cephalosporin được p h â n loại dựa trê n phổ tá c dụng
đối với vi k h u ẩ n g ram (-) và độ bền của ch ú n g đối với các P-lactam ase.
C ephalosporin mói có n h ữ n g ngoại lệ.
• CEPHALOSPORIN THẾ HỆ I
Gồm các c h ấ t có h ai đặc điểm sau:
- Tác d ụ n g m ạ n h n h ấ t trê n các vi k h u ẩ n g ram (+) và yêu n h ấ t trê n vi
k h u ẩ n g ram (-), cụ thể:
Tác d ụ n g tố t đối với h ầ u h ế t các tụ cầu (kế cả tụ cầu sin h ra
p en icillin ase, tr ừ tụ cầu k h án g m ethicillin) và h ầ u h ế t các ch ủ n g liên cầu
th ư ờ n g g ặp (Strep, pyogenes, virid a n s và pneum oniae), tr ừ các cầu k h u ẩ n
ru ộ t (Enterococci). Có tá c dụng tr u n g b ìn h đối với m ột số vị k h u ẩ n g ram
(-) n hư : lậ u cầu (N. gonorrhoeae), m àng não cầu (gây viêm m àng não -
m e n in g itid is ), E. coli, m ột vài H. influenzae, m ột vài ch ủ n g K lebsiella và
P roteus m ira b ilis không p h â n lập được ở b ện h viện, m ột vài ch ủ n g
S a lm o n ella và S h ig e lla .
Nói ch u n g trê n cầu k h u ẩ n th ì h o ạt tín h không hơn penicillin; trê n E.
coli, K lebsiella pn eum oniae, S a lm o n ella th ì tư ơ ng tự am picillin.
- K hông b ền v à dễ bị p -la ctam ase p h á huỷ:
Theo cấu tr ú c và m ột p h ầ n p h ù hợp với tín h c h ấ t tác dụ n g , th ế hệ I được
ch ia r a 3 nhóm , tro n g đó đều có R2 = H (bảng 4.3).
C hỉ đ ịn h ch u n g của các cephalosporin t h ế hệ I:
- Thư ờ ng th a y th ế các pen icillin để chống tụ cầu, th a y p enicillin G chống
n h iễ m t ụ cầ u hoặc liên cầu n ặn g , tr ừ trư ờ n g hợp b ệ n h do cầu k h u ẩ n ruột,
viêm m àng não do màng não cầu.
- Phòng nhiễm k h uẩn trong và sau phẫu th u ậ t ở một số trường hợp phẫu
thuật.

121
 Bảng 4.3. Tóm tắt cephalosporin thế hệ I

C hông tụ cầu và m ột số trự c k h u ẩ n ru ộ t g ram (-).

Nhóm Tên KS Ri Rj= Rj Đặc dièm,

H sừ dụng
1. Cephalothin -c h 2- o c o c h , IM. IV, ngản hạn.
Hoạt phổ kém
Rj
as c h 2- nhắt
không 1-4 g/4 giờ
bến
Cephapirin -c h 2- o c o c h 3 IM. IV, ngắn hạn.
n^ sch 2- 1-2 g/4 giờ

2. Cephazolin N-----N IM. IV(ít gảy đau)

R„ R3 Y =\ trung bình
n - c h 2-
là dị 1-1,5 g/6 giờ
N -N
vòng
Cephaloridin IM, IV.
- c h 2- n( 3

3. Cephalexin -CHj Oral, ngắn hạn.

Phản tử
có mô
o -n h 2 1 g/6 giờ

hình Cephradin -CHj IM, IV, Oral

ampi-
Ngắn hạn.
cillin O tnh-2
1 g/4-6 giờ
Cefradoxil -c h 3 Oral; trung bình
H O - /~ V - C H - 1 g/12 giờ
nh2

CEPHALEXIN
B iệt dược: K eflex; K eforal
C ô n g th ứ c :
/= \ r °

2 ^ NY ^ H 3 H*0
COOH

C16H 17N30 4S. H20 ptl: 365,40

122
 T ên kh o a học\ Acid 7-(a-am ino-a-phenylacetam ido)-3-m ethylcephem -4-
carboxylic m on o h ydrat
T ín h c h ấ t:
D ạng bột kết tin h trắng, hơi có m ùi lưu huỳnh. Tan ít trong nước (1/100);
tan tro n g các dung dịch kiềm loãng; thực tế không ta n trong ethanol 96%, ether.
Đ ịn h tín h :
- T iến h à n h TLC.
- P h ản ứ ng với thuốic th ử H C H 0 /H 2S 0 4 cho m àu v àn g n h ạ t, v àn g th ẫm .
- Độ h ấp th ụ củ a d u n g dịch 0,05% ở 330 nm : A < 0,05; củ a d u n g dịch
0,002% có i max = 262 nm với A (1%, 1 cm) là 220-245.
- T rị sô" [a]D20 = +149 đến +158° (đo từ d u n g dịch 0,5% tro n g dung dịch đệm
p h ta la t pH 4,4).
- T hử N ,N -d im ethylam in b ằn g GC.
- T ạp liên q u an: C hủ yếu là acid 7-am inodesacethoxy cephalosporanic và
D L -phenylglycin b ằn g TLC.
- H àm lượng nước: 4,0 - 8,0%, d ù n g thuốc th ử K arl-F ischer.
Đ ịnh lượng: B ằng H PLC.
C ô n g d ụ n g : Thuộc nhóm 3 của th ê hệ I; có phô tác d ụ n g của th ê hệ I.
C ep h alex in có cấu trú c theo mô h ìn h của am picillin n ên bên vối acid. Dễ
h ấp th u k h i u ô n g và không bị ản h hưởng bởi thứ c ăn n ên d ù n g theo đường
uống. Đào th ả i ch ủ yếu qua đưòng niệu, củng tó t cho n h iễ m trù n g đường niệu.
t 1/2 = 0,9 giờ, tá c d ụ n g n g ắ n hạn.
C h ỉ đ ịn h :
N h iễm k h u ẩ n đường hô h ấp (do p h ế cầu và liên cầu hoại h u y ế t b êta
nhóm A); viêm ta i giữa (do H. influenzae, B r a n h a m ella c a ta rrh a lis, phê cầu,
tụ cầu và liên cầu); viêm xương-khớp (do Pr. m ira b ilis và tụ cầu); viêm da và
các mô m ềm (do tụ cầu, liên cầu); nhiễm k h u ẩ n đường n iệ u (do E. coli,
K lebsiella, Pr. m ira b ilis).
L iều d ù n g : U ống 1 g /lần X 4 lần/24 giờ.
D ạn g thuốc: V iên (nang, nén) 0,25 g; 0,5 g.

* CEPHALOSPORIN THẾ HỆ II

Gồm các c h ấ t tá c d ụ n g m ạ n h hơn trê n vi k h u ẩ n g ram (-) và yếu hơn trê n

v i k h u ẩ n g r a m (+ ) s o v ố i t h ế h ệ I , t r o n g đ ó đ á n g c h ú ý l à t á c d ụ n g m ạ n h h ơ n
trê n H . in flu en za e v à m ột số c h ấ t (cefoxitin, cefotetan, cefm etazol) có h iê u lưc
hơn đối với vi k h u ẩ n yếm k h í (Bacteroides fragilis) và Proteus indol dương tín h .

123
 G iống nh ư th ê hệ I, các c h ấ t th ẻ hệ II không tác d ụ n g trê n trự c k h u â n
m ú x an h (Ps. aeruginosa).
C ác ch ấ t th ê hệ II bển với P -lactam ase (k h án g P -lactam ase). K ha nâng
này do các cấu trú c sau:
R2 = -OCH:t (ở các cepham ycin) hoặc R| = C6H6—CH — đều có tác d ụ n g làm
giám sự sin h ra [3-lactam ase của vi k h u ẩn . Q j_ ị

- Q u an trọ n g là cấu trú c s^n-a-alkoxyim ino (=N -0-R ), hay gập là syn-a -
m ethoxyim ino (=N-OCH3), cấu h ìn h lập th ế củ a =N -O C H j có vai trò
q u y ết định. Do có > c,a, = N- m à hợp c h ấ t sẽ có đồng p h â n z (s y n ) và đồng
p h ân E (anti). Đồng p h â n z cản trở không g ia n tố t hơn trướ c tác dụng
của P -lactam ase đối với vòng P-lactam ; đồng thời có ái lực m ạ n h hơn đối
với P B P s n ên tă n g ho ạt tín h đôi với các vi k h u ẩ n g ram (-); và ở th ê hệ III
đồng p h â n n ày tác d ụ n g m ạnh trê n P seudom onas.
C h í d ín h c h u n g :
- D ùng điều trị h ầu hết các nhiễm k h u ẩn n ặn g do tụ cầu và trự c khuán
gram(-) yếm khí, phòng nhiễm k h u ẩn trong m ột sô trư ờ ng hợp p h ẫu thuật.
- C ác c h ấ t th ê hệ I và II đều không đ ạ t nồng độ tác d ụ n g ở dịch não tu ỳ trừ
cefuroxim .

CEFUROXIM NATRI

B iệt dược: K efurox, Zinacef

C ô n g th ứ c :

II
NO C H j
COONa Ỏ

C 16H lsN 4N aO gS ptl: 446,37

Đ iề u ch ế: Theo sơ đồ p h ả n ứ n g sau:

PCU ,0 o HCN 1/NaỌH / ° V r # 0 H jN - q C H ,

^ O - CN COOH
Acid furan 2- Acid furyl 2-
carboxylic glyoxylic

124
 ò
T ín h c h ấ t:
D ạng bột k ế t tin h trắ n g , h ú t ẩm . T a n tro n g nước; r ấ t ít ta n tro n g
eth an o i; th ự c tê k h ô n g ta n tro n g eth er.
Đ ịn h tín h :
- T iến h à n h TLC.
- P h ản ứng vối thuốc th ử H CHO/H2SO, được các m àu n âu n h ạt, n âu đỏ.
- D ung dịch 10% p h ải tro n g su ố t và A450nm < 0,25.
- [a]D20 = +59 đ ến +60° (đo từ dung dịch 5 g/25 m l đệm a c e ta t pH 4,6).
- T ạp c h ấ t liên quan: D ùng H PL C (tiến h à n h n h ư đ ịn h lượng). Gồm các
c h ấ t sin h r a do th a y đổi ở R3.
Đ ịn h lư ợ n g : B ằn g phương p h áp H PLC.
C ông d ụng:
Có p h ổ k h á n g k h u ẩ n điển h ìn h củ a cephalosporin th ê hệ II, và tro n g th ê
hệ này, d u y n h ấ t là c h ấ t đ ạ t nồng độ tá c d ụ n g ở dịch não tuỷ.
C h í đ ịn h : Cho các trư ờ n g hợp:
- V iêm m à n g n ão (do H. influenzae, Strep, p n eu m o n ia e , m à n g não cầu, tụ
cầu vàng); b ệ n h lậ u (do tá c d ụ n g tố t vói lậ u cầu).
- Viêm đường hô hấp dưới, viêm phổi, viêm p h ế quản (do H. influenzae và
parainfluenzae, Klebsiella, E. coli, Str. pneum oniae và pyogenes, tụ cầu vàng).
- V iêm đư ờng tiế t niệu (do E. coli, Klebsiella)', có h ạ n c h ế sô" trư ờ n g hợp
được d ù n g so vối các c h ấ t th ế hệ II.
- N h iễm tr ù n g m á u , viêm xương (bởi các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm ).
- P h ò n g n h iễ m tr ù n g tro n g p h ẫ u th u ậ t.
U ống ít được h ấ p th u , d ù n g đường tiêm (IM, IV); t 1/2= 1,3-1,7 giò; th ả i tr ừ
85% q u a đư ò n g n iệu.
Liều tru n g bình: 0,75-1,5 g/lần X 3 lần/24 giờ.

125
D ạng thuốc: Lọ bột pha tiêm : 0,75 g; 1 g.
C e f u r o x im a c e ty l
E ste r acetyloxyethyl của cefuroxim : c -o o
Do th â n lipid hơn d ạn g m uối n a tri nên h ấp o ™ C- CH3
th u được theo đường uống (30-50%), vào cơ th ể giải CH', o
phóng cefuroxim p h á t huy tác dụng.
C h ỉ đ ịn h : Cho các nhiễm k h u ẩ n n h ẹ hơn, n h ấ t là các trư ờ ng hợp: viêm tai
giữa, viêm phôi, viêm đường tiế t niệu.
L iề u u ố n g : 0,5 g/lần X 2-3 lần/24 giờ. V iên 0,5 g.
C ủng có d ạn g C e fu ro x im a c e ty la m id vói các tín h c h ấ t và sử dụng
tương tự d ạn g ester.

LORACARBEF
B iệt dược: Lorabid
C ô n g th ứ c :

C 16H 16C1N30 4. H 20 ptl: 367,79

Được b án tổng hợp n ăm 1987. N guyên tử s được th a y b àn g c . Nếu
ng u y ên tử s được giữ nguyên ta có Cefaclor (biệt dược Ceclor, A lfatil) là chất
đ ầu tiên dùng đường uống (1975) của thuốc th ế h ệ II.
Là m ột carbacephem có tác d ụ n g giống và đư ợt xếp vào cephalosporin
th ê h ệ II. Có cấu tạo r ấ t giông với cefaclor là cấu tạ o tă n g độ bển với acid.
L o racarb ef k h án g P -lactam ase tố t và có h o ạt phổ tương tự cefaclor, cefprozil
hoặc cefuroxim . Được d ù n g uông; t 1/2 = 1 giờ; đào th ả i th e o đường th ậ n . Để
điều tr ị nh iễm k h u ẩ n đường hô h â p (trê n và dưới) do S tr. pneum oniae,
tì. in fuenzae hoặc B ra n h a m n ella c a ta rrh a lis ; hoặc n h iễ m k h u ẩ n đường niệu
k h ô n g biến chứ ng do E. coli, S ta p h . saporophyticus.
L iề u d ù n g : 0,2 - 0,4 g/lần, 2 - 3 lần/24 giò.
T ác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: H ay gặp là tiê u chảy v à tỷ lệ gây dị ứ n g cao, kể
cả sốc p h ả n vệ.
- Tác d ụ n g m ạ n h hơn trê n vi k h u ẩ n g ram (-).
- M ột số tác d ụ n g tố t với H . in flu en za e, hoặc các vi khuẩn kỵ khí.

126
 Bàng 4.4. Tóm tắt các cephalosporin thế hệ II khác
(Công thức chung ở hình 4.1).

Đặc diem,
Tên R, Rj Rj
sửdụng

1-Cephamandol nafat •H N ------ N -IM.IV;

(Mandol, Kefandol) T .,= 0.8 giờ
C H " -
OH - c H f j y - Ngán han
CH, 0,5-2 g/lắn X 4-6
lán/24 giờ

2-Cefoxitin natri -OCHj - IM.ỊV;

(Mefoxin)

u
X

6 = 0

2
T,a= 2/3-1 giờ

I
O - Ngắn hạn
% ; sA ; h 2-
Tốt đối với v/k kỵ khí.
1-2 g/lần X 4-6 lán/24
giờ

3-Cefaclor -H -Cl - Oral.T,,2=0 .7 giờ

(Ceclor, Alfatil) - Ngấn hạn
/ V c H - Tảc dụng H.influenzae
1 g/lấn x4lán/24 giờ

4-Cefonicid natri -H N ------N - IM,IV; Tia=4,4 giờ

(Monocid) - Td dài trung binh
W m OH - C H 2- S ^ x' n " N
2 g/lán/24 giờ
CH2SOjNa

5-Cefotetan dinatri -o c h 3 N ------ N - IM,IV; Tia=3.3 giờ

(Cefotan) H,N. yO - Kéo dài trung binh
- c h 2- s / ^ n " n - Tốt đối với vi khuẩn
> < > kỵ Khi.
COONa CHj

6-Ceforanid dinatri -H N ----- N - IM,IV; T1(ỉ=2.6 giờ

(Precef) - Kéo dái trung binh
- a ir A r *
c h 2- n h . I 1 g/lánx2 lấn/24giờ
CH2COONa

7-Cefmetazol natri -0 CH3 -IV.

N -------N
(Cepazon) N S C -C H 2-S -C H 2- - Tác dụng ngán hạn
-C H r s V - Tót đối với vi khuẩn
CHj kỵ khí.

8-Cefprozil ■H -CH=CH-CHj -Oral. ~

(Cefzil) H O -/ V cH -
- Ngắn hạn. -
nh2

127
• CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III
Đ ặ c d iê m :
- T rên vi k h u ẩ n gram (+), đặc biệt tụ cầu, tác dụng kém hơn cephalosporin
th ê hệ I, n h ư n g có phổ rộng, tá c d ụ n g m ạnh trê n vi k h u ấ n g ram (-).
- K háng P -lactam ase củ a vi k h u ẩ n g ram (-) m ạnh hơn (so với th é hệ II).
Cụ th ể như: R ất có tá c dụng đôi với vi k h u ẩ n g ram (-) kỵ khí; nói chung
có tác d ụ ng trê n họ vi k h u ẩ n đường ru ộ t (E . coli, Enterobacter,
Kl. p n eu m o n ia e), kê cả các ch ủ n g đa kháng.
- M ột số c h ấ t (ceftazidim , cefoperazon) có h o ạ t tín h cao với P seudom onas,
n h ư n g h oạt tín h yếu hơn trê n vi k h u ẩ n g ram (-); d ù n g trị nh iễ m trực
k h u ẩ n m ủ x anh, Ps. cepacia hoặc Ps. m altophilia.
- M ột sô" ch ấ t có ưu điểm hơn (thê hệ I, II) về dược động học n h ư th ấ m tốt
vào các tô chức (như dịch não tuỷ), hoặc có tá c d ụ n g kéo dài.
C h í d ịn h :

- Viêm m àng não do H. influenzae (n h ư cefuroxim ).

- M ột số (cefotaxim , ceftizoxim , ceftriaxon) điều trị nh iễ m k h u ẩ n n ặn g do
k h u ẩ n ru ộ t g ram (-) (như Enterobacter, P roteus indol, Providencia
stu a r tiỉ hoặc serratia).
- C hông n hiễm k h u ẩ n do H. influenzae (cefotaxim , ceftizoxim ), Proteus
indol, P rovidencia; S a lm o n ella không gây thư ơ ng h àn.

- Thuốc điều tr ị lậu chọn lọc: Ceftriaxon.

- Nói ch u n g m ột cephalosporin (thê hệ I, II, III) có th ể th a y m ột penicillin

phổ rộng để điều tr ị nhiễm k h u ẩ n do KI. p n e u m p n ia e , th a y các penicillin
để điều tr ị nhiễm k h u ẩ n do B ra n h a m ella ca ta rrh a lis v à n h iễ m k h u ẩn
n h ẹ hoặc vừa do tụ cầu, liên cầu, H . influenzae, E. coli và
N . m en in g itid is. N hư vậy, k ết hợp vối các ch ỉ đ ịn h trê n , th ì ỏ
cep h alo sp o rin t h ế hệ III có m ột sô”c h ấ t được coi là k h á n g s in h đ a trị, như
ceftazidim , cefoperazon.

C ấu trú c của R „ R3 r ấ t k hác n h a u , ở Rj h ầ u h ế t có syn- a -m ethoxyim ino,

hoặc n h ó m n ày n h ư n g các H ỏ - OCH 3 bị th a y th ế ; R3 b ền ( trừ cefotaxim ),
th ư ờ n g m an g dị vòng hoặc am in là m p h â n tử p h â n cực.

128
 C E F O T A X IM N A T R I

Biệt dược: C laforan

C ô n g th ứ c :

C 16H 16N 5N a 0 7S2 ptl: 477,44

T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩm có d ạn g bột m àu trắ n g hoặc tr ắ n g ngà, háo nưóc, dễ ta n tro n g
nưóc, ít ta n tro n g m e thanol, thực t ế không ta n tro n g eth er.
- Tiến h à n h TLC.
- Độ trong, độ acid và pH dung dịch: D ung dịch 10% phải trong và pH = 4,5-
6,5; dung dịch 1% trong CHgCOÒH có độ hấp th ụ A (ở 430 nm) < 0,20.
- [a]D20 = +58 đ ến +64°.
- P hổ h ấ p th ụ UV: Có Xmax ở 235 nm với A (1%, 1 cm) = 360-390 (đo với
d u n g dịch 0,002%).
- T hử d im eth y lan ilin : D ùng GC, n a p h ta le n làm c h u ẩ n nội.
- T ạp c h ấ t liên quan: K ết hợp với đ ịn h lượng (là các c h ấ t biến đổi ở R3,
đồng p h â n E).
Đ ịn h lượng: B ằn g H PLC.
C ông d ụ n g :
C efotaxim là c h ấ t đ ầu tiên củ a th ế hệ III được sử dụng. R 3 kh ô n g bển,
m ột p h ầ n ch u y ể n hoá ở R3 th à n h R3 = -CH 2OH ít tá c dụng. Có h o ạ t phổ điển
h ìn h củ a th u ô c th ê hệ III, với các đặc điểm riê n g sau:
- Tác d ụ n g tr ê n trự c k h u ẩ n g ram (-) tư ơ ng đương các k h á n g sinh
am in o sid , tr ừ trự c k h u ẩ n m ủ x an h , A cinebacterium và m ột số ch ủ n g
E n tero b a cter.
- Tác d ụ n g tr ê n trự c k h u ẩ n gram (-) đa k háng, hơn m oxalactam , ceftazidim
và cefoperazon.
- K h ả n ă n g k h á n g cao với n h iề u P-lactam ase.
- Tuy nhiên trên tụ cầu vàng thì tác dụng kém các cephalosporin th ế hệ I
hoặc II.
í t h ấ p th u th e o đường uống; d ù n g đường tiêm ; t m = 1-1,2 giờ. Thuốc
thấm được vào dịch não tuỷ.

129
C h ỉ đ ịn h :
- Viêm m àng não do vi k h u ẩ n gram (-), các nhiễm k h u ẩ n n ặ n g k hác ò ngoài
hệ th ầ n k in h tru n g ương do trự c k h u ẩ n gram (-) gáy r a (đường niệu, hô
h ấp , xương-khớp, da, m áu).
- D ùng p hòng nhiễm k h u ẩ n tro n g p h ẫ u th u ậ t, có th ê phối hợp với kháng
sin h am inosid khi cần.
L iều (IM , IV):
1-2 g/lần X 3-6 lần/24 giờ. B ệnh lậ u liều đơn 1 g (IM).
D ưng dịch đã p h a cần d ù n g ngay tro n g ngày. Đê’ ở tủ lạ n h (< Õ°C) có thể
d ù n g tro n g tu ầ n .
D ạng thuốc: Lọ bột p h a tiêm 0,5 g; 1 g và 2 g.

CEFIXIM
B iệt dược: S u p rax, O roken.
C ô n g th ứ c :

C16H 15N 50 7S2. 3H 20 ptl: 507,50

T ín h c h ấ t:
D ạn g bột tin h th ể trắ n g . D ạng k h a n chảy ở tr ê n 250°C; d ạ n g n gậm 3
H 20 (trih y d ra t) chảy ở » 220°c, kèm p h â n huỷ.
T an r ấ t ít tro n g nước, ít ta n tro n g alcol; ta n tro n g m e th an o l; không ta n
tro n g eth y lace tat.
C ông dụng:
C eíìxim b ền với acid và được h ấ p th u chậm , k h ô n g h o à n to à n th e o đường
uống, sin h k h ả d ụ n g 40-50%. T hức ă n k h ô n g ả n h h ư ỏ n g tó i tỷ lệ m à ch ỉ làm
ch ậm h ấ p th u . t Ư2 = 3-4 giờ.
D ùng th eo đưòng uống, có tác d ụ n g r ấ t tố t vói h ầ u h ế t E. coli,
H. influenzae, Klebsiella, B r a n h a m ella catarrhalis, N . m e n in g itid is và
gonorrhoae, kể cả các ch ủ n g sinh (3-lactamase. Có tác dụng trên các liên cầu
th ư ờ n g gặp, n h ư n g bị các tụ cầu k h án g . T ác dụng kéo dài tr u n g bình.

130
 Chí định:
Cho các nhiễm k h u ẩ n đường hô h ấ p dưới, n h iễ m k h u ấ n đường niệu
k h ô n g biến chứng, viêm ta i giữa.
D ạng thuốc:
H ỗn dịch uống hoặc viên nén; với cùng m ột liều lượng uống th ì d ạn g hỗn
dịch có th ế cho nồng độ cao n h ấ t tro n g m áu, cao hơn 20-50% so vối nồng độ cao
n h ấ t k h i d ù n g viên.

CEFTRIAXON NATRI

B iệt dược: Rocephin

C ô n g th ứ c :

✓ N ^O N a

C18H 160 7N a2S3 ptl: 598,53

B án tổ n g hợp n ăm 1980.
T ín h c h ấ t:
ở d ạ n g acid có pK,(.COOHI = 3; pK „ ,0H = 4,1 và pK„(-NH*3) = 3,2.
D ạn g m uối d in a tr i là bột tin h th ể có m àu từ tr ắ n g đến v à n g n h ạ t, chảy ỏ
155°c, kèm p h â n huỷ. Dễ ta n tro n g nưốc (40 g/100 m l ở 25°C), d u n g dịch nưốc
có m àu từ v à n g đ ến v àn g hổ p h ác h tu ỳ thờ i gian, pH (Cj) k h o ả n g 6,7; ít ta n
tro n g eth an o l.
Đ ịn h tín h :
- T iến h à n h TLC.
- P h ả n ứ n g vối th u ố c th ử H C H 0 /H 2S 0 4: cho các m àu v à n g x a n h v à vàng.
- [a]D20 = -155° đ ến -70° (đặc b iệ t tro n g s ố các cephalosporin).
- Tạp chất liên quan: Thử cùng phép định lượng bằng HPLC.
- Giối h ạ n nưóc: D ù n g thuốc th ử K ar-F isch er.
C ông dụng:
- Có phổ kháng k h uẩn của thuốc th ế hệ III, với tác dụng tốt trê n lâu cầu
tác dụng rộng trê n vi k h uẩn gram (-), không tác dụng trên cầu k h uẩn
r u ộ t (Enterococci). B ền với n h iề u P -lactam ase.

131
 - Có n h ữ n g ưu điểm mới vể dược động học: Do R3 m ang hệ th ô n g dị vòng có
c h ứ c e n o l- có t í n h a c id - l à m c h o t ỉ lệ k é t h ợ p c ủ a t h u ố c VỚI p r o t e i n h u y ế t
tương cao (83-96%), p h â n tá n tô’t tro n g cơ thể, thời gian tá i p h ả n bó dậi
(2 giờ), th ả i trừ chậm , thời gian bán th ả i lón ( tI/2 = 6-9 giờ ỏ ngưòi thiêu
n ăn g th ậ n có th ê tới 34 giờ). Do đó thuốc có tác dụng kéo dài. chỉ cần
d ù n g 1 lần/24 giờ.
C h í địn h :
- Là thuốic chọn lọc điều trị các nhiễm k h u ẩ n (không có biến chửng và
không p h á t tá n ) do lậu cầu. Ngoài ra:
- Viêm m àng não trẻ em (do H. in flu e n za e , m àng não cầu, Str.
p n eu m o n ia e); viêm m àng não và các nhiễm k h u a n n ặ n g khác (do trực
k h u ẩn gram (-)) kể cả khi có các biến chứng liên q u an đến b ện h Lyme.
- Các nhiễm k h u ẩ n ở: xương, khớp, ổ bụng, đường hô h ấp dưới, vùng chậu-
hông, da, đường niệu.
- P hòng nhiễm k h u ẩ n tro n g p h ẫu th u ậ t, tác d ụ n g tương đương cefazolin.
L iều dùng-.
Tiêm (IM, IV): 1-2 g/lần/24 giờ, viêm m àng não: 2 g/lần X 2 lần/24 giờ;
b ện h lậu: tiêm (IM) liêu đơn 0,25 g.
D ạng thuốc: Lọ bột pha tiêm 0,25 g; 0,5 g; 1 g; 2 g; 10 g.

Bảng 4.5. Tóm tắt các cephalosporin thế hệ III khác và một cephalosporin thế hệ IV
(công thức chung ở hình 4.1)

Tên «1 r2 Rj Đặc điểm

N---- 7T-C- -H T „ 2=2 giờ hạn;

1-Ceftazidim
A jl n Tốt với
H;N ^ O-QCHj);
(Fortaz, Pseudomonas. IM,
Tazidim.Tazicef) COOH 2 IV.
(4)-COO
(T.H. Ill) 1-2 g/lần X 2-3
Detain
lần/24 giờ

2-Ceftibuten
N----- Tl-C-
Oral, tưong tự
(Cedax) X Z T .c - c h 2 -H -H cefixim
(T.H. Ill) H’ N S H '

3-Cefdinir -H -CH=CH j Oral, tương tự

cefixim
(T.H. Ill)
..iỉ >~*ĩiồM 3 'ị

132
 Tên R, Đặc diêm

4-Cefpodoxim ,- -H -CH j-O-CH j Cefpodoxim proxetil

[proxetilj N ------- i r C -
là tién thuốc (este)-
(Vantin) í ( 4 ) - C -0 -C H -0 -C -0 -C Oral, tương tự
h 2n s och3
ìr I ìĩ ^C H cefixim
(T.H. Ill) 0 CH 0 n

5-Cefoperazon -H T 1)2 * 2 giờ; gần trung

natri bình,
7 NH N------N
(Cefobid) Tốt với
Pseudomonas. IM,
(T.H. Ill) IV; 1-2 g/lần X 2
CH j
° ^ 0 lần/24 giở (-»12
g/24 giò)

6 -Ceftizoxim natri -H -H T 1/2= 1.7 giờ, Nồng

độ cao ở dịch não
(Cefizox) tuỳ; Ngắn hạn. IM;
HN-----n—c —
thường IV.
(T.H. Ill)
J 7 v 1-2 g/lẳn X 2 lần/24
giờ.(-»12 g/24 giở)

7-Moxalactam -o c h 3 N------N Ngắn hạn. Tốt với:

họ vi khuẩn dường
(Moxam) ruột, gram (-) kỵ khí,
- C H 2- S / ^ N " N
" “ - O f " - I trưc khuẩn mủ xanh.
CO O Na
(T.H. Ill) là một CH, IM, IV;
oxacephem
Thay S(1J bằng 0 (1)
1-4 g/lần X 2-3
lần/24 giờ

8 -Cefepim -H T(c™,) * 1.5 giờ, (

IM, IV). Tốt với liên
(Maxipim) phế cấu, tụ cầu
N -------- r C -
X
I

vàng gram (-) kỵ khí;

(T.H. IV)
ở

ợ r hơn thuốc the hẹ ill.

h 2n s ^och 3 (4)-COO*
Betain 1-2 g/lần X 2 lần/24
giờ
I I

Hoạt phổ tốt hơn th ế hệ I và II lên vi khuẩn gram (-), kháng

P-lactamase, tác dụng yếu trên tụ cầu.

* CEPHALOSPORIN THẾ HỆ IV
Đ ặc điểm :
- v ẫ n giữ hoạt phổ của thuốc th ế hệ III đối với vi k h uẩn gram(-) nhưng tác
dụng m ạnh hơn; trên vi khuẩn gram (+) so vói thuốc th ế hệ III tác dụng
tốt hơn.

133
 - Kháng nhiều P-lactamase.

1.4. K h á n g s i n h c a r b a p e n e m ( h a y k h á n g s i n h t h i e n a m y c i n ) : X e m b ả n g 4 .6

Bảng 4.6. Tóm tắt các kháng sinh carbapenem (công thức chung ở hĩnh 4.1)

Tên R, Đặc điểm

1 -lmipenem -H -H + Phổ rộng nhất trong kháng sinh P-

lactam. Bển và ức ché thuản nghịch
(Primaxin) - s - c h 2- c h , nhiều p-lactamase Băng cephalosporin
I « trên tụ cầu, penicillin G trèn liên cầu,
N H - C H = NH ,
cephalosporin thế hệ III trẽn tn x khuẩn
gram (-) kỵ khi, clindamycin trèn vi
khuẩn gram (-) kỵ khi.
(2)-COO"
Betain + Bị DPH-1 phá huỷ, cấn phối hợp

+ IM, IV; T „ 2=1 giờ; liéu < 4 g/24 giò.

2 -Meropenem -H -CH3 + Hoạt phổ giống imipenem, kháng

tốt hầu hếl (ỉ-lactamase. tác đụng tốl
(Merrem) - s - trên tụ cẩu vàng. Chì định đạc biệt:
viêm phúc mạc, viém ruột thừa biến
chứng, viêm não ờ trẻ em.
H' II xc h 3 + IM, IV; T „ 2=1 giờ; 1 g/lán X 3 lán/24
giờ.
+ Không cần phối hợp với cilastatin.

1 .5 . K h á n g s i n h m o n o b a c t a m : X e m b ả n g 4 .7 .

Bảng 4.7. Kháng sinh monobactam (công thức chung ở hình 18.1)

Tên R, r 2 Rj Đặc diểm

Aztreonam -c h 3 -H + Chỉ có tác dụng và tác dụng mạnh

(Azactam) « trèn vi khuẩn gram(-) hiếu khi (tương
đưỡng penicilin phổ rộng).
h*>= n
Í> í" + Không làm vi khuẩn tảng tiết p-

\ O -C -C O O H lactamase, ức chế cephalosporinase.

(1 ) - S O s'
Bển với nhiều 3* lactamase.
h 3c CH3 B etain
+ Hiệp đổng với kháng sinh amĩnosid.

(IM,IV) Tia=1,7 giờ; 0,5-2 g/lán X 2-

Có cấu trúc syn a - 3 lần/24 giờ.
alkoxyimino
+ Khống dị ứng chéo với các kháng
sinh p-lactam khác.

134
 1.6. C ác c h â t ức c h ế p-lactam ase: Xem bảng 4.8.

Bảng 4.8. Tóm tắt về các chất ức chế p-lactamase

C ón g th ứ c c h u n g 1 T ác d ụ n g c h u n g

+ úc chế không thuận nghịch nhiéu p-

H H lactamase: HO-Serin ờ enzym gắn vào
>c=0 của các chất này (như gắn vào cơ
H ''' | *1 4 V R1 chất). Sau đó sinh các quá trình biến đổi
c f R> làm thay đổi cấu trúc, enzym không
H C O O N a(K ) hoạt động được và cũng không được giải
phóng trỏ l ạ i .

+ Dùng phối hợp với penicillin phổ rộng.

Tên X R, 1 Rj sử dụng
Clavulanat - p-lactamase của tụ cẩu vàng , các typ II
kali (3) = CH - CH, • OH và III, IV, V của một số vi khuẩn gram (-).
^C K.
( Cấu trúc z) - Augmentin (amoxicillin + kali clavulanat:
4:1): diều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn có
thể tiết [5-lactamase. Dạng bột tiêm, có tỳ
lệ 5:1.

Sulbactam - Mạnh với typ I (của tụ cấu vàng). Kém

Natri v ° - ch3 ...c h 3
trên p-lactam ase của vi khuẩn gram (-)
/ s\ so với kali clavulanat.
- Unasyn (am picillin natri + sulbactam natri
tỷ lệ 2 :1 ); 2 dạng thuốc, đ ể uống hoặc
tiêm.

Tazobactam - Một chất kháng p-lactamase mới nhất.

natri V , ch 2 n ...c h 3 - Tazocillin (Tazocin, Zocyn) gồm
N piperacillin natri + tazobactam natri tỷ lệ
W 8:1 ; (IV) cho các bệnh năng do vi khuẩn
gram (-).

2. KHÁNG S IN H A M IN O SID
K h án g sin h am inoglycosid, gọi tắ t là am inosid, gồm các c h ấ t p h â n lập từ
môi trư ờ n g n u ô i cấy các ch ủ n g vi sin h . C h ất đ ầ u tiê n được W a k sm an (Mỹ)
p h á t h iệ n n ă m 1943 là streptom ycin, từ môi trư ờ n g n u ô i cấy ch ủ n g
Streptom yces g riseu s. Lúc đó strep to m y cin r ấ t được ch ú ý v ì là c h ấ t k h á n g
sin h k iể u mới, tá c d ụ n g trê n vi k h u ẩ n g ram (-), bổ su n g cho p h ổ tá c d ụ n g củ a
p en icillin tr ê n vi k h u ẩ n g ram (+). Cho đ ên n ay đ ã có k h o ản g g ần 100 am in o sid
được b iế t tới, tro n g số’ đó trê n 10 c h ấ t đ ã được n g h iê n cứu đầy đ ủ v à đ ư a vào
đ iề u trị.

135
 T ừ m ột số am inosid th iê n n h iê n không sử dụng được, k h i tiế n h à n h th a y
đổi m ột vài chi tiế t cấu trú c đã tạo ra am inosid b án tổ n g hợp vói n h iê u ưu
điểm , đ áp ứng được yêu cầu điểu trị; ví dụ netilm icin là c h ấ t b án tỏ n g hợp từ
sisom icin, am ik acin từ k an a m y cin A ...
C ấu trú c :
Các am in o sid có cấu tr ú c h eterosid: “G e n in -O -O s e ” .
P h ầ n g e n in :
Là vòng cyclitol (polyalcol đóng vòng), tro n g đó h a i -OH ở vị tr í 1,3 hoặc
1,4 đ ã th a y b ằn g h a i nhóm am in (dẫn c h ấ t 1,3- hoặc 1,4-diam ino).
- D ẫn ch ấ t 1,3-diam inocyclitol:
Gồm 3 cấu trú c : S tre p ta m in , D eoxy-2 s tr e p ta m in và S tre p tid in (hai
nhóm g u an id in th a y cho h a i -OH ỏ các vị tr í 1,3):

ỎH
ÒH
R = OH : S tre p ta m in S tre p tid in
= H: D eo x y strep tam in
Các am inosid dẫn xu ất 2 - deoxystreptam in liên k ết glycosid vào các vị trí
4,5 hoặc 4,6 được gọi là dẫn chất th ê 4,5 hoặc 4,6 của 2 - d eoxystreptam in Ngoài
sự khác n h a u vê' vị tr í nối đường, h ai n h á n h dẫn ch ấ t này còn khác n h a u về độc
tính: loại th ê 4,6 có phổ tác dụng rộng trê n cả h a i g ram vi k h u ẩn , độc tín h thấp
hơn n ên có th ể tiêm ; loại th ê 4,5 độc tín h cao chỉ dùng ngoài.
- D ẩn ch ấ t 1,4-diam inocyclitol (fortam in):
Là loại am in o sid m ói được p h á t h iệ n , số lượng c h ấ t còn r ấ t ít, đ ại diện là
F o rtim icin A su lfa t (từ ch ủ n g M. olivoasterospora).
P h ầ n d ư ờ n g (ose):
L à các đường am in 6 cạ n h và đường 5 c ạ n h tr u n g tín h :
- Đ ường a m in 6 cạnh:

D-glucosam in-2 D -glucosam in-3 N eosam in c

136
 c h 2n h 2
•o.

NH2

G a ro s a m in P u rp u ro s a m in S is o s a m in

Đ ường 5 cạnh:

Streptamin streptidin 2- Deoxystreptamin

Thế 4,5 Thế 4,6

■ .g....
Aminosid S pe ctinom ycin Neom ycin K anam ycin
thiên S treptom ycin P arom om ycin G entam icin
nhiên Lividom ycin Tobram ycin
R ibostam ycin Sisom icin

Aminosid D ihydrostreptom ycin A m ikacin

BTH D ibecacin
N etilm icin

Hình 4.2. Sắp xếp các aminosid dẫn chất 1,3-diaminocyclitol

Đ iề u ch ế:
Các a m in o sid th iê n n h iê n được s ả n x u ấ t b ằ n g phư ơ ng p h á p n u ô i cấy các
ch ủ n g vi s in h S trep to m yces, M icrom onospora và B a c illiu s (bảng 4.9):

137
 B àn g 4. 9. A m inosid và chủng vi sinh tạo kháng sinh

T ên kh á n g sin h C h ủ n g v i s in h sàn xu ấ t
A pram ycin s. tenebrarius
Kanamycin s . kanam yceticus
Lividom ycin s . lividus
Neom ycin S. fradiae và albogriseolus
Parom om ycin s . rim osus và chrestom yceticus
R ibostam ycin S. ribosidificus
Spectinom ycin s . spectabilus
Tobram ycin s . tenebrarius
Streptom ycin s . griseus và oliraceus
Sisom icin M. inyoensis và cyaneogranulata
G entam icin M. purpurea và echinospora
Fortim icin M. olivoasterospora
Butirosin B. circulans

G h i chú: s. = S trep to m y ces; M. = M icrom onospora; B. = B acillu s

P h â n tử am inosid có tỷ lệ p h ần genin nhỏ so vói p h ầ n đường cồng kềnh
và th â n nước. Vì vậy, mặc dù có n hiều nhóm am in (tín h base), không th ể chiết
x u ấ t am inosid theo kiểu alcaloid; thường d ù n g giải p h áp tra o đổi ion qua
catio nit, sau đó p h ả n h ấp p h ụ bằng acid loãng; tin h c h ế b ằn g cách cho đi qua
th a n h o ạt hoặc c h ấ t h ấp phụ chọn lọc (thườ ng các chi tiế t được giữ bí m ậ t ở cơ
sở sản xuất), sau đó th u hồi am inosid b ase và tạo m uối với acid.

Dich nuôi Dich am inosid

Dịch lọc
cấy vi sinh sulfat thô

+ H2S 0 4 -► pH 2 + Q ua cationit
K huấy kỹ + Phản hấp Rhụ
+ NaOH -> pH 7 + Trung hòa bằng H 2S 0 4
+ Lọc + Q ua than hoạt

Dich am inosid + Làm đônq k h ò ^ Bôt am inosid

sulfat tinh sulfat tinh

chọn lọc.
+ Phản hấp phụ

Hình 4.3. Qui trình chiết xuất kháng sinh aminosid

Đ ặ c đ iể m lý - h ó a :
- A m inosid th â n nưóc do phần đường; tính base do các nhóm a min Dạng
b ase ta n tro n g dung môi hữu cơ, nhưng cũng ta n được trong nước.

138
 - Tạo muôi với acid, tro n g đó muôi su lfat dê ta n tro n g nước hơn ca.
- Bền ở pH gần tru n g tính; bị th ủ y p h â n chậm tro n g pH acid, kèm giảm
h i ệ u lự c k h á n g k h u ẩ n .

- T ạ o p h ứ c m à u tím vớ i n i n h y d r i n . P h ả n ứ n g n à y d ù n g đ ị n h t í n h am ĨR O sid .

Đ ịn h lư ơ n g :
Các c h ế phẩm dược dụng thư ờ ng là hỗn hợp các am inosid g ần n h au , do
một ch ủ n g vi sin h tạo ra , d ạn g m uối vối X H 2S 0 4 (x = sô p h â n tử H 2S 0 4). Việc
định lượng các ch ế ph ẩm này cần xác đ ịn h h ai chỉ tiêu:
1. H oạt lực kh á n g k h u ẩ n : B àng phương p h áp vi sin h hoặc HPLC.
2. Giới h ạ n sulfat: B àng phương pháp com plexon, qua dung dịch BaCl2
ch u ẩn q u á th ừ a tạo k ế t tủ a B a S 0 4:
B a 2+ + S 0 42" -> ịB a S O ,
P h ổ tá c d ụ n g :
K háng sin h am inosid đặc trư n g với phổ tác dụng trê n vi k h u ẩ n g ram (-);
m ột số chọn lọc trê n m ột số ch ủ n g vi k h u ẩ n gram (+). Tuy nhiên, mỗi ch ấ t lại
có h o ạt tín h nổi trộ i trê n m ột hay m ột vài ch ủ n g vi k h u ẩn , ví dụ:
- S trep to m y cin n h ạ y cảm với M ycobacterium (lao, phong...), kanam ycin
cũ n g n h ạ y cảm trê n các vi k h u ẩ n này n h ư n g yếu hơn streptom ycin.
- G en tam icin có h o ạ t tín h m ạnh trê n cả h ai g ram vi k h u ẩn , đặc b iệ t nhạy
cảm vối Ps. a eru g in o sa ; tu y n h iê n hoạt lực th ấ p hơn tobram ycin.
- Parom om ycin tác dụng trê n ký sinh trù n g : am ip, sán ruột.
Các am in o sid g ần n h ư không qua được m àng n h ầy niêm m ạc ru ộ t nên
không h ấp th u ở đường tiêu hóa. N hư vậy, k h i điều tr ị nhiễm k h u ẩ n toàn th â n
th ì p h ải tiêm ; còn n ếu chống nhiễm k h u ẩ n ru ộ t th ì th u ậ n lợi.
Đ ộc tín h :
K hi sử d ụ n g liều cao và thòi g ian kéo dài, k h á n g sin h am inosid th ể h iện
độc tín h ch ủ y ếu sau:
- Với th ín h giác: G ây hoại tử tổ chức dây th ầ n k in h th ín h giác, b iểu h iệ n ù
ta i, k h ó n g h e, có th ể d ẫn đến điếc khó hồi phục.
- Vối tiế t niệu: Kích ứng cầu th ậ n và ống th ậ n , n ặn g hơn gây hoại tử cấp ống
th ậ n . Độc tín h này r ấ t đáng quan tâm vì am inosid th ả i trừ qua nước tiểu.
- M ẫn cảm th u ốc h ay xảy ra , vì vậy n ên th ử trước k h i tiêm . Loại d ẫ n c h ấ t
th ế 4,5 deoxy-2 streptam in có độc tính cao nhất, không dùng đường tiêm.
S ự k h á n g a m i n o s ỉ d c ủ a vi k h u ẩ n :
N hìn chung kháng sinh aminosid dễ bị vi khuẩn kháng, có th ể ngay từ
đợt điều trị đầu; phổ biến hiện tượng kháng chéo giữa các aminosid.

139
 Vi k h u ẩ n k h án g am inosid b àn g tạo ra các enzym tác động vào vị tr í nào
đó của p h â n tử c h ấ t k h án g sinh làm m ất h iệu lực. T hay đổi nhóm th ẻ dé bị
enzym tác động sẽ tạo ra các am inosid b án tông hdp có k h ả n án g chòng vi
k h u ẩ n kháng.

* MỘT SỐ AMINOSID THIÉN NHIÊN

STREPTOM YCIN SULFAT

B iệt dược: C idan; S treptocidan.
C ô n g th ứ c :

\ l 7 N - m e th y l - L - g lu c o s a m in S tre p lid in

OH NHCH3 J 2

(C21H 39N 70 12)2 . 3H 2S 0 4 p tl : 1457,4

N g u ồ n g ố c v à đ iể u chế:
S trep to m y cin là am inosid đ ầu tiên được p h á t h iệ n từ môi trư ờ n g nuôi cấy
Streptom yces g riseu s. H iện n ay v ẫn được sản x u ấ t b ằ n g phương p h á p nuôi cấy
ch ủ n g vi sin h này. Các công đoạn tá ch lấy k h á n g sin h bao gồm:
- Lọc lấy dịch lên m en, cho chảy q u a cột ca tio n it để giữ k h á n g sin h , sau đó
p h ả n h ấp p h ụ th u streptom ycin base.
- H òa ta n streptom ycin b ase vào m ethanol; k ế t tủ a d ạ n g phức với dung
dịch calci clorid tro n g HC1: (strep. 3HC1)2 . C aC l2 ; lọc th u tủ a .
- Cho tủ a p hức p h ả n ứ ng với trim e th y ls u lfa t tro n g m ôi trư ờ n g nước, tạo
strep to m y cin su lfat, lọc loại C a S 0 4; k ế t tủ a strep to m y cin su lfa t trong
m ethanol, k h i đó p h ầ n lớn các c h ấ t đi kèm n h ư strep to m y cin B sẽ ỏ lại
dịch; lọc th u cặn, tin h c h ế n h iề u lầ n tro n g m e th a n o l th u streptom ycin
s u lfa t dược dụng.
T ín h c h ấ t:
B ột k ế t tin h m àu trắ n g , không m ùi, vị đắng, h ú t ẩm . Dễ ta n tro n g nưóc;
k h ó tro n g d u n g môi h ữ u cơ.
S trep to m y cin có tín h b a se v à tín h kh ử .

140
 Định tính:
- Đ un sỏi d u ng dịch streptom ycin su lfat tro n g dung dịch N aO H đặc sẽ có
am oniac bay ra, làm xanh giấy quì đò (p h ản ứng củ a guanidin).
H N=C(N H 2)2 + H ,0 -> NH3 + C 02
- T ín h k h ử do aldehyd ở đường L -streptose: Đ un streptom ycin vói thuốc
th ứ F eh lin g cho k ết tủ a C u20 m àu đỏ n âu.
- P h ản ứng tạo maltol: K hi đ u n nóng d u n g dịch streptom ycin với N aO H ,
đường L -streptose chuyển th à n h m altol; với FeCl3 cho m àu tím đỏ:

P h ản ứng n ày d ù n g tro n g phép th ử tin h khiết: Đo độ h ấp th ụ ở 525 nm.

so với strep to m y cin ch u ẩn .
- D ung dịch strep to m y cin su lfat tro n g nước cho p h ả n ứng của ion s o .,2’.
- Sắc ký lớp m ỏng được sử d ụ n g cho đ ịn h tín h và th ử tin h khiết.
T h ử tin h kh iết: M ethanol không quá 0,3%; streptom ycin B không q u á 3%.
Định lượng: B ằng phương pháp vi sinh. H oạt lực > 720 ƯI/1 mg ch ấ t thử.
C ông d ụ n g :
S trep to m y cin s u lfa t tác dụng chủ yếu trê n vi k h u ẩ n g ram (-). Trưốc đây
strep to m y cin được d ù n g điều trị nhiễm k h u ẩ n g ram (-). H iện n ay chỉ dùng
tro n g phác đồ phối hợp điều tr ị lao.
L iều d ù n g trị lao: Người lốn, tiêm bắp 1-2 g/24 giờ, chia 2 lần.
Để giảm độ độc còn sử dụng d ạn g m uối p en to ten at.
D ạng bào chế: Lọ bột p h a tiêm 0,5 và 1 g. Thuốc chỉ p h a k h i dùng.
B ảo q u ả n : T r á n h ẩm ; để ở n h iệ t độ dưới 15°c.

GENTAMICIN
N g u ồ n gốc:
G en ta m icin là hỗn hợp các c h ấ t cấu tr ú c g ần n h a u , được ch iế t x u ấ t từ
môi trư ò n g n u ô i cấy M . p u r p u re a và M. echinospora.

141
C ô n g th ứ c c h u n g :

RS\

Các g en tam icin khác n h a u ở các gốc R (1...6) (xem b ản g 4.10)

H ai đường am in gắn vào deoxy-2 stre p ta m in ở vị tr í 4 và 6.
G hi chú:
Theo thói quen, các am inosid nguồn gốc M icrom onospora ( M . ) , vần cuối
mycin" chữ "y" viết th à n h "i". T uy nhiên không p h ả i là qui tắ c b ắ t buộc.

Bảng 4.10. Nhóm thế R của các gentamicin

Gentamỉcin R. r3 R* R.
A -n h 2 -OH -OH -H -OH -H
B -OH -OH -OH -H -n h 2 -CH,
B, -OH -OH -OH
o o
X X -NH? -CH,
c, -n h 2 -H -H -NHCHj -CH,
-NHj -H -H -H -n h 2 -CH,
c2 -n h 2 -H -H -c h 3 -n h 2 -CHj
r,c 2. -n h 2 -H -H -c h 3 -n h 2 -CH,
X -n h 2 -OH -OH -H -OH -CH,

(,) Gentamicin C2a là đồng phân không gian của gentamicin C2 ỏ vị trí Rf

GENTAMICIN SULFAT
B iệt dược: Cidom ycin; G aram ycin.
Là muối sulfat của hỗn hợp gentamicin Cj, Cla, C2, C2a.
T ín h c h ấ t:

Bột k ế t tin h m àu trắ n g , h ú t ẩm . R ấ t ta n tro n g nước; khó ta n tro n g nhiều

du n g môi h ữ u cơ; [a]D20 = +107° đ ến +121°. Bền tro n g pH acid.
Hóa tính: Tính base (do có n hiều nhóm am in bậc I và II), tạo m uối ta n vối acid.
Đ ịn h tính:
- Sắc ký lớp mỏng: So với gentam icin suỉíat chuẩn phải có 3 vết tương đương
trên các sắc đồ thử và chuẩn. Phép thử này đồng thòi để thử tinh khiết.
- Tạo m àu tím vói n in h y d rin (chung c ủ a các am inosid).

142
 Đ ịnh lượng: Phương p h á p vi sinh, chủng vi k h u ân th ử là Bacillus p u m ilu s .
H o ạt lực k h á n g sinh: 590 UI/1 mg c h ấ t thử.
P h ô tá c d ụ n g :
Là k h án g sinh hoạt phổ rộng, nhạy cảm trê n nhiều vi k h u ẩn gram (-) và
gram (+); đặc biệt trê n Staph, aureus đã k h án g m ethicilin, trực kh u ẩn m ủ xanh.
H o ạt lực y ếu vối các ch ủ n g N eisseria và liên cầu.
C h ỉ d in h :
N hiễm k h u ẩ n đã k h á n g P -lactam ; d ù n g phối hợp điều trị và phòng nhiễm
trự c k h u ẩ n m ủ xanh.
N hiễm k h u ẩ n đường hô h ấp, đường tiế t n iệ u do vi k h u ẩ n g ram (-).
Liều dừng: Người lớn, tiêm bắp 1-1,5 m g/kg/8 giờ.
Bảo quản: Đ ể ở n h iệ t độ th ấ p ; trá n h ẩm.

TOBRAMYCIN
Tên khác: N ebcin.
N guồn gốc: T ừ môi trư ờ n g nuôi cấy Streptom yces tenebrarius hoặc b án tổng
hợp từ k an a m y cin B.
C ô n g th ứ c :

C 18H 37N 50 9 p tl : 467,5

L à d ẫn c h ấ t deoxy-3 của k an am y cin B.

T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m à u trắ n g . R ấ t dễ ta n tro n g nước; khó ta n tro n g alcol.
Đ ịn h tín h :
- D u n g dịch 5 m g to b ram y cin tro n g nước, th ê m n in h y d rin 0,1%; đ u n cách
th u ỷ : x u ấ t h iệ n m à u x a n h tím .
- Sắc k ý lớp m ỏng, so với tobram ycin ch u ẩn .
Đ ịn h lượng: B ằn g các phư ơ ng pháp:
- P h ư ơ n g p h á p vi sin h . H o ạ t lực không th ấ p hơn 930 U l/m g.
- H PL C , so vối to b ra m y cin ch u ẩn .

143
P h ô tá c d ụ n g :
Tác d ụ n g trê n hầu h ết các vi k h u ẩ n gram (-); với trự c k h u ẩ n mủ xanh
hiệu lực cao hơn gentam icin.
T rê n vi k h u ẩ n gram (+): N hạy cảm với tụ cầu vàng. K hông tác d ụ n g trên
n h iêu ch ủ n g liên cầu.
C h ỉ d ịn h :
T obram icin là thuốc lựa chọn điêu trị nhiễm trự c k h u a n m ủ xanh, được
d ù n g phòng nhiễm k h u ẩ n p h ẫu th u ậ t. Các chỉ đ ịn h k hác tương tự gentam icin.
Liều dùng: Người lớn và trẻ em, tiêm bắp 1-1,7 mg/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày.
G hi chú: Thuôc tiêm pha chê từ tobram ycin base, thêm acid sulfuric đe ôn định.
Bảo quản: Đê ở n h iệ t độ dưới 15°c.

NEOMYCIN

Tên khác: M ycifradin; F radiom ycin (N hật).

N guồn gốc:
Được W aksm an và Lechevalier p h á t hiện từ môi trư ờ ng nuôi cấy của
ch ủ n g Streptom yces fradiae năm 1949. Hỗn hợp 3 chất: neom ycin A, B và c,
tro n g đó neom ycin B chiếm khoảng 90%; neom ycin c là đồng p h ản lập th ê của
neom ycin B; neom ycin A được coi là sản phẩm th u ỷ p h â n của neom ycin B và c.
Cả 3 ch ấ t đêu có hoạt tính kh án g k h u ẩn . H iện nay, neom ycin v ẫn được sản
x u ất bằng lên m en chủng vi sinh này.
C ô n g th ứ c :

N eom ycin A

- Neom ycin B
R , = H; R2= -CH 2N H 2 NH2
- N eom ycin c
R, = -CH2N H 2; R2= H
urf)

144
 NEOMYCIN SULFAT
B iệt dược: Neom in; N ivem ycin
C ô n g th ứ c : C23H 46N6Oj3 . X H 2S 0 4 (Lấy đại diện là neom ycin B).
C h ế p h ẩ m dược dụng: Là hỗn hợp neom ycin A, B và c , dạng muổì sulfat.
T ín h c h ấ t:
Bột m àu trắ n g , không m ùi, vị đắng. Dễ ta n tro n g nước; ta n tro n g
ethanol; h ầu n h ư không ta n tro n g các d u n g môi h ữ u cơ.
Đ ịn h tính:
- P h ả n ứ n g tạo m àu tím với n in h y d rin (chung củ a am inosid).
- SKLM: T iến h à n h cùng neom ycin su lfa t ch u ẩ n , trê n các sắc đồ cho cả 3
vết tương ứ n g neom ycin A, B và c . P h ép th ử đồng th ò i là th ử tin h k h iết.
Đ ịnh lượng: Phương pháp vi sinh. H oạt lực không th ấ p hơn 680 Ưl/mg.
P h ổ tá c d ụ n g :
N hạy cảm vối h ầ u h ế t vi k h u ẩ n g ram (-); trê n vi k h u ẩ n g ram (+), n h ạy
cảm vối B. a n th ra cis, c . diphtheriae, S ta p h , a u reu s và Strep, faecalis. K hông
tác d ụ n g trê n trự c k h u ẩ n m ủ x an h (P s. aeruginosa).
C h ỉ đ ịn h : Phối hợp neom ycin với polym yxin B làm thuốc d ù n g ngoài.

PAROMOMYCIN SULFAT

B iệt dược: A m inoxidin; H u m atin .

C ô n g th ứ c :

P aro m o m y cin I:
Rị = H; R2= -C H 2N H 2
P aro m o m y cin II:
Rj = -CH 2N H 2; R2= H

NH2

C 23H 48N 5O u . X H 2S 0 4 ptl: 615,65 (base)

145
 Là hỗn hợp hai đồng phân parom omycin I và II, khác n h au cấu trú c không
gian của h ai nhóm th ế R,, R2 ở 5". Dạng dược dụng là parom om ycin suưat.
T ín h c h ấ t:
Bột vô địn h h ìn h m àu trắ n g á n h vàng, không m ùi, h ú t ẩm . Dễ ta n trong
nưóc; h ầ u n h ư k hông ta n tro n g e th an o l và các dung môi hữ u cơ.
P h ô tá c d ụ n g :
P hổ k h án g kh u ẩn của am inosid nói chung. Tuy nhiên, điểm khác biệt là tác
dụng diệt am ip lòng ruột. Vì vậy, parom omycin xêp vào nhóm thuôc tr ị amip.
C h ỉ đ ịn h : Lỵ am ip: Người lớn, tr ẻ em uống 25-35 m g/kg/24 giờ.
D ạng bào chế: V iên n a n g 250 mg.

SPECTINOMYCIN HYDROCLORID
B iệt dược: Togam ycin; Trobicin
N g u ồ n gốc: T ừ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces spectabilis.
C ô n g th ứ c :
H3C -

C14H 24N 20 7 .2H C 1. 5H 20 p tl : 495,35

T ên kh o a học: 4a,7,9-trihydroxy-2-m ethyl-6,8-òỉS (m ethylam ino) p y ran o [2,3-

b]; [1,4] p erhydro-(2,4a,5a,6,7,8,9,9a,10a) benzodioxin-4-on.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g ; k h ô n g b ền ngoài kh ô n g k hí, á n h sáng. Dễ tan
tro n g nước; ta n tro n g eth an o l, cloroform , aceton, ben zen ; khó ta n tro n g ether.
[a]D20 = + 15° đến + 21° (dung dịch 10% tro n g nưốc).
Đ ịn h tín h : P h ổ IR hoặc sắc ký, so với spectinom ycin hydroclorid ch u ẩ n .
P h ổ tá c d ụ n g :
N h ạy cảm đặc biệt trê n N . gonorrhoeae, vì v ậy h iệ n n a y spectinom ycin
hydroclorid được dùng điều trị lậu. Độ độc thấp; thời h ạn tác dụng trê n 24 giờ.
L iều điều trị lậu: Người lớn, tiêm b ắp sâu 2-4 g/lần/24 giờ. Lọ bột p h a tiêm 2 g.

* MỘT s ó AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

146
 NETILMICIN SULFAT
Biệt dược: N etillin; N etrom ycin
N guồn gốc:
Bán tổng hợp từ sisomicin, m ột chất kh án g sinh th u được từ môi trường
nuôi cấy M icromonospora inyonensis (1970); phô tác dụng giông như gentam icin.
Tuy nhiên do bị vi kh u ẩn kháng n h an h nên sisomicin không được sử dụng.
C ô n g th ứ c : (

Tên khoa học: N (1) - e th y l sisom icin

Đ iề u chế:
P h ản ứ n g sisom icin với ac etaldehyd quá th ừ a ở pH 5, có m ặ t cyanoboro-
hydrid, được n etilm icin base; k ế t tin h tạo m uối su lfa t với H 2S 0 4 tro n g alcol:

S iso m icin N e tilm ic in b a s e

T ín h c h ấ t:
Bột m àu trắ n g , dễ ta n tro n g nưóc; h ầ u n h ư không ta n tro n g n h iề u dung
môi hữ u cơ. [a]D20 = + 88° đến + 96° (dung dịch 30 m g/m l nước).
Đ ịn h tín h , đ ịn h lượng: Tương tự n h ư g en tam icin su lfat.
H o ạt lực: 1 m g n etilm icin su lfa t tư ơ ng đương 595 n etilm icin base.
P h ổ tá c d ụ n g : Tương tự tobram ycin và gentam icin.
Đặc điểm :
K hông bị enzym vi k h u ẩ n tá c động n ê n n etilm icin su tfa t được dùng
th a y các am in o sid k h ác k h i các thuốic n ày đ ã bị vi k h u ẩ n k h án g .
C h ỉ đ ịn h : Tương tự gentam icin.
L iều dùng: Người lớn, tiêm bắp hoặc tru y ề n 1,3-2,2 mg/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày.
D ạ n g bào chế: T h u ốc tiê m 20 và 50 mg/2 ml.

147
 AMIKACIN SULFAT
B iệt dược: A m ikin
N g u ồ n gốc: Bán tỏng hợp từ kanam ycin A. k h án g sinh chiết từ mói trường
nuôi cấy ch ủ n g S treptom yces kanam yceticus.
C ô n g th ứ c :
- K an a m ycin A :
R, = N H,; R, = OH
- K anam ycin B :
R, = N H , ; R, = N H,
- K a n a m ycin c : o —D - ghx'osamin-1
R, = O H ; R, = N H 2 (Kanosamin)

K anam ycin A. B. c : R;, = H

A m ik a c in : R,, R2 n h ư k anam ycin A

R= - C O - C H - C H 2C H 2N H 2
OH
(4-amino-2-hydroxybutyryl)
C22H.l3N 50 23 . 2H 2SO j p tl : 781,78
T ên kho a học: l-N -[L(-)-4-am ino 2-hydroxvbutyryl] k an a m y cin A
Đ iê u chế:
- A m id hóa nhóm -NH^(l) củ a k an a m v cin A với acid L(-)-4-amino-2-
hy d ro b u ty ric đã h o ạt hóa b ằn g tạ o e s te r vói N -hydroxysuccinim id, có
th a m gia củ a dicyclohexylcarbodiim id (DCCI) và benzyloxvcarbonyl
(CBz) để bảo vệ các chức -N H 2 của k an a m y cin A.
- H ydro hóa giải phóng nhóm bảo vệ CBz, cho am ik acin base.
- K ết tin h m uối am ik acin su lfa t tro n g d u n g dịch acid sulfuric.

-C H - C H 2 Kanamycin/fi- ? ” - ^
K anam ycin A + T DC C l o OH I _
OH
C B z -N H -C H :
N0 C B z -N H -C H 2

+ Ho A m ikacin + H ,S O . A m ikacin
base s u lfa t
T ín h c h ấ t:
B ột k ế t tin h m àu trắ n g ; nóng chảy ỏ 220-230°C. D ễ ta n tro n g nưỏc; khó
ta n tro n g n h iê u d u n g môi h ữ u cđ.

148
P h ó tá c d ụ n g :
Tương tự n h ư g en tam icin , n h ư n g h o ạt lực cao hơn.

Đặc biệt:
N h ạy cảm với m ột sô' ch ủ n g vi k h u ẩ n khó n h ư Ps. aeruginosa, tụ cầu
k h án g pen icillin , trự c k h u ẩ n lao và m ột số ch ủ n g M ycobacterium khác.
N hóm t h ế N-(4-am ino 2-hydroxybutyryl) có tá c d ụ n g bảo vệ chông lạ i tác
động của enzym vi k h u ẩ n (có tối 80% ch ủ n g vi k h u ẩ n đã k h á n g các am in o sid
khác v ẫn bị am ik acin d iệ t in vitro).
Vì v ậy th ư ờ n g d ù n g am ik acin n h ư m ộ t k h á n g s in h th a y th ế , k h i các
kh án g sin h c ù n g tá c d ụ n g đ ã bị k háng.
C h ỉ d ịn h : N h iễm k h u ẩ n n h ạ y cảm với am ik acin .
L iều d ù n g : Người lớn v à tr ẻ em , tiêm 5 m g/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày.

Không vượt q u á 1,5 g/24 giờ. N ên p h a tro n g dung dịch glucose đ an g trương.

D ạng bào chế: Ô n g tiê m 100 và 500 mg/2 ml.

Tác d ụ n g p h ụ , ch ô n g c h ỉ đ ịn h : C h u n g n h ư các a m in o sid khác.

3. KHÁNG S IN H T E TR A C Y C L IN

K h án g s in h b ao gồm các c h ấ t th iê n n h iê n c h iế t được từ m ôi trư ờ n g nuôi

cấy S trep to m y ces v à các c h ấ t b án tổ n g hợp từ các te tra c y c lin th iê n nhiên.

C ấ u t r ú c c h u n g : T ấ t cả đểu là d ẫ n c h ấ t c ủ a n h â n o cta h y d ro n a p h ta c e n .

OH u OH u

Các te tra c y c lin k h á c n h a u ở các nh ó m th ê R j ...R6 (b ản g 4.11).

149
 B ảng 4.11. Nhóm thế của các tetracyclin

Tên KS Ri r 2 r 3 R4 R, R, P hát h iện

C lotetracyclin' ' 1 -Cl -C H , -OH -H -N H 2 I -H 1948

O xytetracyclin1' 1 -H -c h 3 -OH -OH -NH 2 -H 1950

Tetracyclin1' 1 -H -c h 3 -OH -H -n h 2 -H 1953

D em eclocyclin' ' 1 -Cl -H -OH -H -n h 2 -H 1957

D em ecyclin1' 1 -H -H -OH -H -n h 2 -H 1957

Doxycyclin -H -C H , -H -OH -n h 2 -H 1958

M ethacyclin -H =ch2 -OH -n h 2 -H 1960

M inocyclin -N (C H 3)2 -H -H -H -n h 2 -H 1964

Sancyclin -H -H -H -H -n h 2 -H 1960

Am icyclin -H -H -H -H -N H j -n h 2

Terram ycin xn -H -C H , -OH -OH -c h 3 -H 1960

Lym ecyclin -H -c h 3 -OH -H -NHX -H 1962

Mepicyclin -H -c h 3 -OH -H -N H Z -H 1959

Rolicyclin -H -c h 3 -OH -H -NHY -H 1958

Ghi chú: ° = Các tetracyclin thiên nhiên

X = -CH2-NH-CH(COOH)-(CH2)3-CH2-NH2

Y= - c h 2- n z = - c h 2- n n - c h 2c h 2o h
- a
P h ăn loại:
Theo h iệ u lực tác dụng, các te tra c y c lin ch ia ra th ế h ệ I và II (b ản g 4.12).

M ục tiêu bán tổ n g hợp tetra cyclỉn :

- Mở rộ n g phổ; kéo d à i th ờ i h ạ n tá c d ụ n g v à tă n g h iệ u lực k h á n g k h u ẩ n .
- C ải th iệ n v ề dược động học: tă n g tỷ lệ h ấ p th u k h i uống; b ền với ac id ...

150
 B àn g 4.12. Phân loại tetracyclin

K h á n g sin h Hấp th u ở T,/2 K háng L iều d ù n g

ru ộ t (%) (g iờ ) a c id 24 g iờ

* T e tra c y c lin th ê h ệ 1

Tetracyclin 7 7 -8 0 6 -9 1 - 2 g

O xytetracyclin 5 8 -6 0 9 1 - 2 g

Clotetracyclin 2 5 -3 0 5 -6 Dùng ngoài

* T e tra c y c lin t h ế h ệ II

Methacyclin 58 7 -1 0 + 1 .2 - 1.4 g

D oxycyclin 9 0 -9 5 1 6 -2 2 + 0 .1 - 0 ,2 g

M inocyclin 9 0 -1 0 0 1 2 -2 0 + 0 ,2 g

Dem eclocyclin 1 0 -1 7 + 0 ,6 g

P h ổ tá c d ụ n g :
a. R ấ t n h ạ y cả m (M IC < 1 jụ g /1 m l h u yế t tương):
k h u ẩ n g ram (+)
Streptococcus pyogenes Liên cầu A
Strep to co ccus v irid a n s
Sta p h ylo co ccus pyogenes Tụ cầu
k h u ẩ n g ram (-)
N eisseria gonorrhoeae L ậu cầu
N eisseria m e n in g itid is M àng não cầu
H a e m o p h illu s influenzae
B a c illu s a n th ra cis TK th a n
Y ersin ia p e stis VK dịch h ạch
C lo strid iu m w elchii
C lo strid iu m teta n i TK uốn v án
C o ryn eb a cterium d iphteriae TK b ạch h ầ u
cả m (1 fjg ! 1 m l < M IC < 10 fjg ! 1 m l)
- Vi k h u ẩ n g ra m (+)
Streptococcus faecalis L iên cầu D
- Vi k h u ẩ n g ra m (-)
E sch e rich ia coli E. coli

151
 K lebsiella pn eu m o n ia e
S a lm o n ella TK th ư ơ ng hàn
S h ig ella TK lỵ
G hi chú: MIC = N ồng độ k h á n g sin h th ấ p n h ấ t ức c h ế vi k h u ẩ n in vitro.
L iê n q u a n c â u t r ú c - t á c d ụ n g :
Các nhóm th ế và cấu h ìn h p h â n tử có th ể làm tă n g hoặc giảm hiệu lực
k h á n g sin h . X ét cấu h ìn h d:
Ri Ri R2 ;N(CH3)2

Câu h ìn h "d"

- Các yếu tô 'd u y tr i hoặc là m tă n g hoạt tính:

+ H ai vòng A/B cấu hình cis; hai hệ thông điện tử 71 (1 và 2) p h án cách qua
C i2a g ắn OH a là b ắ t buộc để duy tr ì h o ạ t tín h .
+ Nhóm -N(CH3)2 (4) liên kết a th ì tetracyclin mới có h o ạt tính; nêu xảy ra
sự epi hóa (chuyến sang liên k ế t p) th ì ho ạt lực sẽ m ấ t đi khoảng 90%.
+ K hả n ă n g ch u y ể n d ạn g th u ậ n n ghịch giữ a đồng p h â n hỗ biên do cộng
hưởng vòng A là yếu tô' bảo tồ n h o ạ t tín h .
+ Các nhóm th ế làm tă n g h o ạ t tín h : -Cl, -N 0 2 (7); -OH (5).
- Các yếu t ố là m g iả m h o ạ t tính:
+ N hóm t h ế -C1 (9), -N H 2 (7).
+ C h elat giữa te tracy c lin vói các kim loại đ a h ó a t r ị M e+n (n > 2).
+ pH > 8, vòng c củ a m ột sô te tra c y c lin bị p h á huỷ; nhóm th ê -C1 (7)
th ú c đ ẩy n h a n h sự p h â n h u ỷ này.
Tác dụ n g khô n g m ong m uôn:
N h ìn ch u n g k h á n g s in h te tra c y c lin có độc tín h th ấ p , đa sô b ệ n h n h ân
chấp n h ậ n thuốc. T uy n h iê n có m ột s ố tá c d ụ n g b ấ t lợi c ầ n đ ề cập tói:
- Do ái lực vối C a++, k h á n g sin h liên k ế t kh ô n g th u ậ n n g h ịc h với tổ chức
xương, răn g ; làm ch u y ể n m à u ră n g , giảm liên k ế t răng-lợi, c ả n trở p h á t
triể n xương và ră n g ở tr ẻ em tro n g th ờ i kỳ p h á t triể n (< 8 tuổi).
- Tác d ụ n g k h ô n g th ư ờ n g xuyên: V iêm g an, tổ n th ư ơ n g ống th ậ n , s a i lệch
công th ứ c m á u do các s ả n p h ẩ m ch u y ể n h ó a c ủ a th u ố c gây ra .

mn

152
 T ín h c h á t lý -h ó a c h u n g :
C ù n g là d ẫn c h ấ t của o c tah y d ro n ap h ta cen n ên các te tra c y c lin có ch u n g
n h iề u tín h c h ấ t lý-hóa:
- Bột m àu vàng; p h á t h u ỳ n h qu an g vàng tro n g á n h sán g u v .
- H ấp th ụ u v với nhiều cực đại h ấp th ụ .
- N hóm -OH ở vòng D là phenol, cho phức m àu vối F eC l3.
- T ín h khử: BỊ biến m àu chậm k h i tiếp xúc lâ u với kh ô n g khí, á n h sáng;
kh ử th u ố c th ử F eh lin g cho k ế t tủ a C u20 m à u đỏ n âu.
- Lưỡng tín h : N hóm d im eth y lam in (4) tín h base; các nhóm -OH tín h acid.
- Tạo phức với các ion kim loại: F e3+, Zn2+, C u2+... Các c h e la t tạo th à n h có
m àu; vị tr í liên k ế t vói ion kim loại th a y đổi theo pH.
- Trong môi trư ờ n g acid, n h iệ t độ phòng, xảy ra h iệ n tư ợ ng chuyên cấu
h ình , gọi là "epi hóa": các nhóm -CH a(6) và -N (CH 3)2 (4) từ liên k ế t a
ch uyển sa n g liên k ế t p làm giảm h o ạt lực k h á n g k h u ẩ n . Ư rê, p h o sp h at,
c itra t, a c e ta t xúc tá c cho sự chuyển này. T uy n h iê n khi về pH th ích hợp,
cấu trú c v à h o ạ t tín h k h á n g sin h trở lại b ìn h thường:
H H. ,N ( C H 3>:
DH

òhT conh=

L)ạng epi

N hư v ậy các te tra c y c lin không bền tro n g k h ô n g k hí, á n h sáng; m ấ t h o ạ t

tín h ỏ pH q u á kiểm hoặc q u á acid.

TETRACYCLIN HYDROCLORID
B iệt dược: A chrom ycin; Econom ycin
C ô n g th ứ c :
H

Co„H „N ,0 8 . HC1 p t l : 480.90

153
Đ iề u ch ế:
Lên m en các ch ủ n g s . aureofaciens hoặc s . viridofaciens tro n g môi
trư ờ n g nghèo Cl" (giàu c r sin h ra clotetracyclin).
C h iết te tracy c lin từ môi trư ờ n g nuôi cấy:
C h iết te tracy c lin b ase từ dịch nuôi cấy ở pH 8,5 b ằn g b u ta n o l. Lẩc dịch
b u ta n o l vói d u n g môi không p h â n cực để k ế t tủ a te tracy c lin .
T inh c h ế b àn g cách hòa ta n tủ a vào d u n g dịch HC1 loãng, điểu c h ỉn h về
pH 6 tạo k ế t tủ a te tracy c lin hydroclorid. K ết tin h lạ i tro n g m e th an o l.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu vàng, vị r ấ t đ ắng, k h ô n g m ùi. T a n tro n g nước nhưng
d u n g dịch k h ô n g bền, ta n tro n g d u n g dịch acid v à kiềm loãng (lưỡng tín h ); khó
ta n tro n g eth an o l; h ầ u n h ư k h ô n g ta n tro n g aceton, cloroform , e th e r.

Đ ịn h tính:
- H òa ta n te tracy c lin vào H 2S 0 4 đ ậm đặc, cho m àu tím đỏ, ch u y ể n sang
v àn g k hi th ê m nưốc.
- Tạo m àu tím đỏ với FeC l3 (do có OH phenol);
- Vói th u ố c th ử F ehling cho k ế t tủ a C u20 m àu đỏ n â u (tín h khử).
- SKLM, so với te tracy c lin hydroclo rid ch u ẩn .
Đ ịn h lượng: B ằn g phương p h áp vi sin h hoặc H PLC.
T h ử tin h kh iết:
B ằng các p hương p h áp sắc ký xác đ ịn h giới h ạ n các tạ p c h ấ t độc với thận:
4-ep itetracy clin , an h y d ro te tra c y c lin và 4 -ep ian h y d ro tetracy clin .
Công dụng:
Nói ch u n g có th ể chỉ đ ịn h te tra c y c lin k h i n h iễ m các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm.
Tuy n h iên , do te tra c y c lin có m ột số tá c d ụ n g b ấ t lợi với ră n g , xương và th ậ n ;
hiệ n n ay chỉ n ê n d ù n g k h i n h iễ m k h u ẩ n m à te tra c y c lin là th u ố c đặc trị: dịch
hạc h , th a n , R ickettsia .
Người lớn, uống 0,25-0,50 g/6 giờ; tr ẻ em trê n 8 tuổi: 6-12 m g/kg/6 giò.
D ùng ngoài dạng kem , mỡ 1% điều trị đ au m ắ t n h iễ m đa k h u ẩn .
Chống chỉ địn h : T rẻ em dưới 8 tuổi; p h ụ n ữ m ang th a i v à thờ i kỳ cho con bú.
B ả o q u ả n : T rá n h á n h sáng.

154
 DOXYCYCLIN HYCLAT
T ên khác: V ibram ycin hydroclorid.
C ô n g th ứ c :

. HCI . 7 H 2 O . j c 2H5OH

C22H 24N 20 8 . HC1, 1/2 C2H 60 , 1/2 H 20 p tl : 512,90; 444,43 (base)

Là chê p h ẩm gồm m ột p h â n tử doxycyclin hydroclorid k ế t tin h với 1/2

p h ân tử e th a n o l và 1/2 p h â n tử nước.
Đ iê u chế:
Cho m eth acyclin p h ả n ứng với th io p h en y l (hoặc benzylthiol); các gổc n ày
gắn vào nhóm m e th y le n (6) củ a m ethacyclin, đ ịn h hư ống a ổn đ ịnh; hydro hóa
để giải phóng n h óm m eth y l (a) b ằn g Ni R aney, th u được doxycyclin base. K ết
tin h tro n g d u n g dịch H C l/ethanol-nước:

N(C H3)2 c'/hS _R

R~ SH-> í T TJ tH > D oxycyclin

Óh 0 OH
(R-SH, với R = - C6H 5 hoặc -CH 2-C6H 5)

M eth acy clin là c h ấ t b án tổng hợp từ oxytetracyclin, h iệu lực cao hơn, chịu
acid tố t hơn o xytetracyclin, n h ư n g h ấp th u kém ở đưòng tiê u hóa. K hi chuyển
m ethacyclin th à n h doxycyclin đã k h ắc phục được nhược điểm này. N hư vậy,
cũng có th ể coi doxycyclin là sản ph ẩm b á n tổng hợp từ oxytetracyclin.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m à u vàng, vị đắng. Dễ ta n tro n g nước, m e th an o l, eth an o l.
Đ ịn h tín h :
- T rộ n với H 2S 0 4 đậm đặc cho m àu v àn g b ền vững.
- D u n g d ịch tro n g nưóc cho p h ả n ứ n g củ a ion c r .
- Sắc k ý lớp m ỏng, so vối doxycyclin hydroclorid c h u ẩ n .
Đ ịn h lượng: B ằn g p h ư dng p h á p H PLC.

155
C óng dụng:
P hổ tác d ụ n g ch u n g củ a nhóm thuốc. Uu điểm so với te tracy c lin :
- T rê n vi k h u ẩ n g ram (+): H iệu lực m ạ n h hơn gấp đôi.
- Bền vối acid; thờ i h ạ n tá c d ụ n g dài hơn. H ấp th u tô't ở đường tiê u hoá.
C h ỉ đ ịn h :
Tương tự te tracy c lin , đặc b iệ t tr ị n h iễ m k h u ẩ n da, đường ru ộ t không rõ
ch ủ n g vi k h u ẩ n gây bệnh.
L iều d ù n g :
Người lớn, uống 50-100 mg/12 giò; trẻ em trê n 8 tuổi, uống 2-4 mg/kg/24 giờ.
C hông n h iễ m k h u ẩ n d a d ù n g kem 1%.
C hống c h ỉ đ ịn h : N hư các te tra c y c lin k hác (xem p h ầ n chung).
Bảo quản: T rá n h á n h sán g và ẩm .

MINOCYCLIN HYDROCLORID
B iệt dược: M inocin; M inom ycin
C ô n g th ứ c :

C23H27N30 7 . HC1 ptl : 493,94

Đ iề u ch ế:

Đi từ demecyclin là kháng sinh thiên nhiên chiết x u ất từ môi trường nuôi

cấy S trep to m yces a u r e o f a c i e n s . Demecyclin hấp th u kém ỏ đường tiêu hóa, thời
h ạn tác dụng ngắn nên không được dùng. Khi chuyển sang minocyclin đã khắc
phục được những nhược điểm này.
Nitro hóa demecyclin (DMT) bằng K N 0 3/ H F ỏ n h iệt độ -70°c, được hỗn
hợp hai đồng phân 7-nitro và 9-nitrodemecyclin; tách lấy đồng p h ân 7-nitro-
DMT bằng kết tinh phân đoạn trong m ethanol.
Khử hóa nhóm -N 0 2 th àn h amin; tiếp sau m ethyl hóa nhóm am in sẽ thu
được minocyclin; kết tin h muối hydroclorid tro n g dung dịch HC1:
xot> lòv oe ,8/lÓOT qíS;
CIH q à đ q anutjrfq

156
 Demecyclin 7-nitrodemecyclin (7-nitro-DMT)
(DMT = d em eth y ltetracyclin)

N 02 nh2 N(CH3)2

H2 /P d H2 / P d

/ HCHO
OH OH OH

7-nitro-DMT Minocyclin

T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu vàng, vị đắng, không mùi. T a n vừa tro n g nước, ethanol;
ta n tro n g các d u n g dịch kiểm (lưỡng tính); không ta n tro n g e th e r, cloroform.
Đ ịnh tín h , đ ịn h lượng: B ằng các phép th ử tương tự n h ư doxycyclin.
C ông d ụ n g : P hổ tá c dụng chung của nhóm ; so vói tetracyclin:
- H iệu lực cao hơn 2-4 lần; vì vậy liều d ù n g th ấ p hơn.
- Vi k h u ẩ n ít k h á n g và không có k h án g chéo với các te tracy c lin khác.
- Thòi h ạ n tác d ụ n g kéo dài hơn 2 lầ n n ên giảm được sô" lầ n uỐng/24 giờ.
- H ấp th u g ần n h ư hoàn toàn ồ đường tiê u hóa.
C hỉ đ ịn h : Tương tự te tracy c lin hydroclorid.
L iều d ù n g : Người lớn, uống 100-200 mg/12 giờ.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: C hung của k h á n g sin h tetracy clin .

4. CLORAMPHENICOL VÀ DAN CHAT

Loại kháng sinh này chỉ có cloramphenicol (kháng sinh thiên nhiên) và
các ester.
Thiamphenicol là chất tổng hợp theo mô hình cỉoramphenicol.

157
 CLORAMPHENICOL

Biệt dược: Clorocid; N evim ycin

N guồn gốc:
T ừ m ẫu đ ấ t vùng p h ụ cận C ara cas (th ủ đô V enezuela) J . E rlich, Q.
B artr, R. S m ith, D. Joslyn và p. B u rk h o ld e r (1947) p h á t h iện tro n g môi trường
nuôi cấy m ột ch ủ n g xạ k h u ẩn . S au đó ch ủ n g xạ k h u ẩ n n ày được đ ậ t tên là
Streptom yces venezuelae.
N ăm 1949, xác đ ịn h xong công th ứ c cấu tạo và tổ n g hợp to à n phần
cloram phenicol vói hiệu s u ấ t cao; từ đó k h á n g sin h n ày được sản x u ấ t bằng
tổ n g hợp hóa học.
C ấ u tr ú c : C ấu tạo p h â n tử cloram phenicol gồm 3 p hần:

(I) : p -nitrobenzen
(II): m ạch 2 -a m in opropandiol-l,3
(III): d icloacetyl
C u H i2C12N 20 5 p tl :323,14

Tên khoa học: D{-)-threo -2-dicloroacetam ido-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol hoặc

2,2 -dicloro- N- [2 -hydroxy-1-hy droxy m ethyl -2 -(4 -nitropheny 1) ethyl] ace ta mid.

L iê n q u a n c ấ u tr ú c - tá c d ụ n g :
C loram phenicol có 2 C*J 2 vì vậy sẽ tồ n tạ i 4 đồng p h â n q u an g học. Cách
gọi “threo” và “eryth.ro” các đồng p h â n n ày x u ấ t p h á t từ cách gọi các đồng phân
đưòng. H ai cặp đồng p h â n D(-), L(+)-erythro và D(-), L (+)-threo b iể u diễn như
h ìn h dưối đây. Chỉ D(-)-threo có đ ủ h o ạt lực k h á n g sirjh d ù n g tro n g điểu trị.

N 02 no2 no2 no2

-OH HO- -O H
-z z- —H
c h 2o h c h 2o h CH2OH
D (-)-erythro L (+)-erythro L(+)-threo
G hi chú: z = -N H CO -CH Cl2

158
 Đ iê u ch ế:
Có n h iề u qui tr ìn h tổng hợp cloram phenicol từ các n g u y ên liệu đ ầu khác
n h a u n h ư p -n itro aceto p h en o l; acetophenol; s ty re n ... S au đây là qui trìn h
Carlo e rb a đi từ styren:
B rom hóa trự c tiếp s ty ren , tro n g điều k iện bảo vệ, được co-brom ostyren
(I); n g ư n g tụ với 2 p h â n tử fo rm aldehyd tro n g acid được 5-brom o 4-
ph en yldioxan-1,3 (II); chuyển brom th à n h am in b ằ n g sục k h í am oniac; th u ỷ
p h â n giải p h ó n g OH alcol. T ách đồng p h â n b ằ n g k ế t tin h p h â n đoạn; n itro hoá
n h â n thơm và am id hóa am in bậc I ở m ạch th a n g được đồng p h â n D (-)-threo:
BrN
NH3
Ò

c h = ch 2 C H=CHBr
(I) (II)
S ty re n

D ẫn c h ấ t am in
c ÒH H

Đ ồng p h â n th re o (+)

C loram phenicol [D(-) threo )]

Tính chất:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h m à u tr ắ n g hoặc tr ắ n g hơi xám , k h ô n g m ùi, vị r ấ t đắng; bền
ngoài k h ô n g khí; nóng chảy ỏ 149-153°c. R ấ t khó ta n tro n g nưốc; k h ô n g ta n
tro n g e th e r; ta n tro n g eth an o l, e th y la c e ta t, propylen glycol (PEG).
- D u n g m ôi ả n h hưởng [a]D, ví dụ: + 19,5° (ethanol); - 25° (eth y lace tat).
- H ấp th ụ u v cho m ột cực đ ại h ấ p th ụ tro n g k h o ản g 276-278 nm .
H óa tín h :
- N hóm - N 0 2 s a u k h i k h ử hóa b ằn g H (Zn/acid) ch u y ể n th à n h am in thơ m
bậc I, cho p h ả n ứ ng đặc trư n g là tạ o p h ẩ m m à u nitơ:

Ar -N02 — -----> Ar -NHj + H20

(Zn/H+)

159
 * HNƠ2 + 2 -n a p h to l
A r -N H j ---------------^ [A r - N 's N ] Cl ■----------- -------- > Phẩm m àu m iơ (d ò )

- T ro n g p h ả n ứng k h ử hóa trê n , các n g u y ên tử clo h ữ u cơ sẽ ch u y ể n th à n h

c r , cho k ế t tủ a tr ắ n g x ám với d u n g dịch A g N 0 3.
- Alcol bậc I ở cuối m ạch th ẳ n g tạ o e s te r với các acid h ữ u cơ.
- Đ un sôi h ỗ n hợp clo ram p h en ico l tro n g d u n g dịch N aO H đ ặc cho m àu
ch u y ể n từ v àn g s a n g v à n g cam , cuối c ù n g m à u đỏ bên.
Đ ịn h lượng:
- Q u an g p h ổ h ấ p th ụ UV: D ự a vào cực đ ại h ấ p th ụ u v c ủ a cloram phenicol
tro n g k h o ản g 276-278 nm , với cường độ m ạn h .
- P h ư ơ n g p h á p đo n itrit: K hử hóa - N 0 2 th à n h a m in thơ m I b ằ n g H; chuẩn
độ b ằ n g N a N 0 2 0,1M tro n g m ôi trư ờ n g HC1 lo ã n g (p h ả n ứ n g tạ o muối
diazoni).
P h ô tá c d ụ n g :
- T rê n vi k h u ẩ n g ram (+):
S treptococcus A, B L iê n cầu A , B
Streptococcus p n e u m o n ia e L iê n cầ u p h ô i
Sta p h ylo coccus a u reu s T ụ cầu v à n g
C o ryn eb acterium
- T rê n vi k h u ẩ n g ram (-):
N eisseria gonorrhoeae L ậ u cầu
N eisseria m e n in g itid is M à n g não cầu
S a lm o n e lla Thương hàn
S h ig e lla L y trự c k h u ẩ n
V ib r io c h o le r a P h ẩ y k h u ẩn tả

Y ersin ia p e s tỉs T K d ịc h h ạ ch
H a e m o p h y lu s in flu en za e
- Các vi k h uẩn khác: Clostridium, R ickettsiae, Chlamydiae.
T á c d ụ n g k h ô n g m o n g m uốn:
Uống cloramphenicol liều cao và kéo dài sẽ gây suy tu ỷ khó hồi phục do
sản phẩm giáng vị ức chế tổng hợp ADN của tổ chức tu ỷ sống.
Khi dùng cloramphenicol điều trị thương h à n phải b ắt đầu liểu th ấp để
trá n h diệt nhiều vi khuẩn một lúc, nôi độc tố vi khuẩn giải phóng ồ ạ t nguy hiểm.

160
 C hỉ d in h :
Do độc tín h với tu ỷ xương, h iện n ay cloram phenicol chỉ d ù n g k h i nhiễm
k h u ẩ n đư òng ru ộ t n ặng, cần điểu trị cấp: tả , lỵ trự c k h u ẩ n , th ư ơ n g h àn . Phối
hợp điểu trị viêm m àng não cấp, b ện h do R ickettsiae.
L iều d ù n g : Người lớn, uổng 0,25-0,5 g/lần X 2-3 lần/24 giò.
D ù n g ng o ài làm thuốic tr a m ắ t d u n g dịch 0,4% hoặc thuốc mỡ.
Chống c h ỉ đ ịn h :
T iền sử th iể u n ă n g tu ỷ sống, tr ẻ em dưới 6 th á n g tuổi, p h ụ n ữ m ang th a i
và thời kỳ cho con bú.

*CÁC ESTER CỦACLORAMPHENICOL

N hóm -OH (3) củ a cloram phenicol tạo e s te r với các acid h ữ u cơ. Các chê
ph ẩm dược dụ n g : C loram phenicol p a lm ita t, cloram phenicol su c c in a t ...
C ô n g th ứ c c h u n g :

R-CO- : Gốc acid tạo e s te r vối cloram phenicol

E s te r v ẫn giữ h o ạ t tín h c h ấ t m ẹ do k h i vào cơ th ể th ủ y p h â n giải phóng
cloram phenicol p h á t h u y tác dụng; n h ư n g k hắc p h ụ c được nhược điểm củ a
cloram phenicol: k hó ta n tro n g nước, vị đ ắn g ... n ên dễ d ù n g hơn.
Thời h ạ n tá c d ụ n g d ài hơn; liều d ù n g tín h q u i r a cloram phenicol.

THIAM PHENICO L

B iệt dược: Flogotisol; H y razin

L à s ả n p h ẩ m b á n tổ n g hợp hóa học cải tiế n công th ứ c củ a
cloram phenicol, tro n g đó th a y nhóm th ế -N 0 2 b ằ n g - S 0 2C H 3 (m ethylsulfonyl).
C ô n g th ứ c :

C ^H ujCIjNO jjS p t l : 356,23

161
Tên khoa học: 2,2-dicloro-N-[2-hydroxy-l-hvdroxymethyl-2-(4-methylsulfonyl
phenyl) ethyl] acetamid.
Đ iê u ch ế:
?CHj
SCHj

CH 3CI L J CH 3 COCI
1
----- >
NaO H > Ã iẽ b > H ,C -C = o (III)
Thiophenol (I) (II)

iHl N
Ỉ Ị iHHCCO
O -C
-CHHC
Cbh // == \\ Hí* NfỊÍHHCCOO—CHCI2
-C H (

O - ( p - ^ - C H jO H

OH H
______ 1 2 _______ặ .

(acid peracetic)
H jCS0 2- < Í

—
y -^ -^ -O fc O H

on H

(III) T h iam p h e n ico l

M ethyl hóa th io p h en o l th à n h th io an iso l (I); p h ả n ứng tiế p với acetyl

clorid th à n h 4 -m e th y lth io ace to p h en o n (II). Q ua n h iề u giai đ o ạn ch u y ể n tiếp
cho hợp c h ấ t (III); oxy hóa (III) b ằ n g acid perac etic được th iam p h e n ico l.
T ín h c h ấ t:

Bột k ế t tin h m àu trắ n g á n h vàng; nóng chảy ở 163-167°c. T a n r ấ t ít trong

nưóc, eth er, ethylacetat; ta n trong m ethanol; ta n n h ẹ tro n g ethanol, aceton.
Đ ịn h tín h :
- P hô IR hoặc sắc ký, so với th iam p h e n ico l ch u ẩ n .
- H ấp th ụ UV: 2 cực đ ại h ấ p th ụ 266 và 273 nm (d u n g d ịch 0,02% /nưốc) với
độ h ấ p th ụ riê n g 28 và 22, tư ơ ng ứng. P h a loãng d u n g dịch tr ê n 20 lần,
cho cực đ ại h ấ p th ụ ở 224 nm với độ h ấ p th ụ riê n g 370-400.
Đ ị n h lư ợ n g :

- P hư ơng p h á p đo bạc: Đ u n th ia m p h e n ic o l tro n g d u n g dịch K O H 50%

k h o ản g 4 giò để giải phóng clo d ạ n g Cl“; th ê m H N O 3 loãng; c h u ẩ n độ
b ằ n g A g N 0 3 0,1M ; đo đ iện thế.
- P h ư ơ n g p h á p q u a n g phổ ƯV: Đo ỏ bước sóng 224 n m (d u n g d ịc h nước).
P h ô tá c d ụ n g v à c h ỉ đ ịn h :
N h ư cloram phenicol, h iệ u lực th ấ p h ơ n c h ú t ít. Có th ể d ù n g đ iể u tr ị
n h iễ m k h u ẩ n đư òng tiế t niệu.
T ác d ụ n g p h ụ : N h ẹ h ơ n cloram phenicol.
L iề u d ù n g : Người lón, u ố n g 0,5 g /lầ n X 2-3 lầ n /2 4 giờ.
Bả o q u ả n : T rá n h á n h sáng.

162
 5. KHÁNG SIN H M ACROLID
Cấu trúc: Các glycosid th â n lipid (lipophile): “ G e n in -O -O s e ” .
- P h ầ n g enin: Là vòng lacton lớn, với số nguyên tử từ 12 đến 17. Các nhóm
th ế trê n vòng lacton là alkyl và -OH; nhóm th ế aldehyđ đặc trư n g cho
macrolid 16 nguyên tử; nhóm th ế ceton đặc trư n g m acrolid 14 nguyên tử.
- P h ầ n đư ờ n g (Ose): Gồm đường tru n g tín h và đường th ế am in.
Các m acrolid có gạch dưới đã được ghi tro n g các dược điển.

14 15 16 17
ng. tử ng. tử ng. tử ng. tử

K.s M ethym ycin Picrom ycin L eucom ycin Lankacidin

thiên Erythrom ycin S piram ycin (genin)
nhiên
O leandom ycin Josam vcin
Lankacidin M idecam ycin
Tylosin

K.s Azithrom ycin

bán R oxithrom ycin R okitam ycin
tổng C larithrom ycin M iocam ycin
họp D irithrom ycin
F lurithrom ycin

Hình 4.2. Sơ đồ phân nhóm macrolid

Ghi chú: P h ân nhóm căn cứ vào sô' nguyên tử của vòng lacton lớn.
N h ậ n xét:
H ai n h ó m m acrolid 14 và 16 n g u y ên tử có số lượng th à n h v iên n h iề u hơn,
n hiều c h ấ t đ ã được đ ư a vào điều trị.
N g u ồ n g ố c:
Macrolid thiên nhiên được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy một số
ch ủ n g Strep to m yces.
Sự liên q u a n g iữ a cấ u trú c v à tá c dụng:
Macrolid bán tổng hợp được tạo th àn h bằng cách biến đổi một vài chi tiết
cấu trúc của macrolid thiên nhiên, để đạt được mục tiêu khắc phục những
nhược điểm của chất kháng sinh mẹ. Ví dụ từ erythromycin A, khi thay đổi mot
số nhóm th ế tạo ra các chất bán tông hợp bền hơn với ịịH dịch dạ dày, hiệu lực
kháng k huẩn cao hơn, thời h ạn tác dụng dài hơn nên liều 24 giờ giảm nhiễu:

163
 - T h ay nhóm ceton (10) b ằn g d ẫn ch ấ t oxim, được roxithrom ycin.
- T h ay -OH (7) bằng n h ó m -OCH3 (methoxy), được clarithrom ycin.
- Mở rộng vòng lacton ra 15 nguyên tử (có 1 N), được a zithrom ycin.
- T h ay -F vào (9) được flu rith ro m y cin bển vói acid.
M ô h ì n h c ả i tiế n c ô n g th ứ c e r y th r o m y c in A:

E rythrom ycin A = o - CH3

II
N
1
Ỹ
<fH2
OCH2 CH2
Roxithrom ycin H3C - 0 - CHj - OH

0
Erythrom ycin C larithrom ycin - OCH,

X
= 0
(14 nguyên tử) Flurithrom ycin =0 -F - OH

Đ ặ c d iê m lý -h ó a tín h :
- D ạn g b ase không th â n nước; dê ta n tro n g n h iê u d u n g môi h ữ u cơ, th u ậ n
lợi khi ch iết x u ấ t m acrolid từ môi trư ờ ng nuôi cấy vi sin h n h ư ch iết một
alcaloid. M uối với các acid ta n tro n g nước n h ư n g d u n g dịch k h ô n g bền, dễ
k ết tủ a lạ i d ạn g base. T ấ t cả các c h ế p h ẩm m acrolid đ ều là bột m àu
trắ n g , vị r ấ t đắng.
- H ấp th ụ UV: M acrolid với vòng lacton có n h iề u dây nối A sẽ h ấ p th ụ ánh
sán g u v cường độ cao, th u ậ n lợi p h â n tích b ăn g q u a n g phô u v .
- Vòng lacto n lón dễ bị mở tro n g môi trư ò n g pH kiềm hoặc acid.
- M acrolid tạo m àu với m ột số thuốic th ử : acid HC1, HoSO* đậm đặc,
xan th y d ro l, p-d im eth y lam in o benzaldehyd. N h ữ n g p h ả n ứ n g m àu này
được d ù n g đ ịn h tín h , n h ậ n biêt sơ bộ m acrolid.
P h ổ tá c d ụ n g :
- Vi k h u ẩ n g ram (+): T ụ cầu, p h ế cầu, liên cầu, trự c k h u ẩ n th a n , b ạch h ầu.
- Vi k h u ẩ n g ram (-): L ậu cầu, m à n g não cầu.
- M ột số v i k h u ẩ n y ế m k h í , Mycoplasma, Rickettsiae, C h la m yd ia e . . .
K hông n h ạ y cảm với p h ầ n lán vi k h u ẩ n g ra m (-), do k h á n g s in h khó
th â m n h ậ p vào nội bào vi k h u ẩn .
Vói phổ tác dụng trên, kết hợp đặc tín h phân bố, macrolid chỉ uống diều
trị nhiễm vi khuẩn g r a m ( + ) , vi khuẩn yếm khí ỏ các cơ quan sâu trong cở thể.

164
•MACROLID 14 NGUYÊN TỬ

E RYTH RO M YCIN
Biệt dược: E rym ax; Retcin
Là hỗn hợp 3 c h á t g ần n h au : E ry th ro m y cin A, B và c, tro n g đó chủ yếu
là ery th ro m y cin A, được ch iế t từ môi trư ờ n g nuôi cấy Streptom yces erythreus
và m ột sô”ch ủ n g Streptom yces khác.
C ô n g th ứ c :
R, R2

E rythrom ycin A - OH -c h 3
C37H67N 0 13 ptl : 733,92

Erythrom ycin B - H - ch3

E rythrom ycin c -OH - H
E rythrom ycin D - H - H

C h iế t x u ấ t e r y t h r o m y c i n t ừ m ô i tr ư ờ n g n u ô i cấy:
N guyên lý:
C h iế t b ằ n g d u n g môi h ữ u cơ, n h ư m ột alcaloid, từ dịch nuôi cấy s a u k h i
đã kiềm hóa. Còn có th ể d ù n g n h ự a tra o đổi ion để h ấ p p h ụ tá c h lấy m acrolid,
n h ấ t là ở giai đ o ạn tin h chê s ả n p h ẩm . Các bước tiế n h àn h :
- T ách dịch lên m en vi s in h khỏi bã m en b ằ n g ly tâ m hoặc lọc trông.
- K iềm h óa dịch lọc đ ến pH 9; ch iế t e ry th ro m y cin b a se b ằ n g e th y l a c e ta t;
cấ t loại d u n g môi, th u cặn.
- Hòa cặn vào dung dịch acid; kiềm hóa để k ế t tủ a erythrom ycin base; lại
ch iết b ằn g d u n g môi h ữ u cơ. T iến h à n h n h iề u lầ n th u s ả n ph ẩm dược dụng.
T ín h c h ấ t:
Bột m à u tr ắ n g hoặc trắ n g á n h vàng, vị r ấ t đắn g ; b ền ở pH 7-8, k h ô n g
bền ở pH < 4. T a n r ấ t í t tro n g nước; ta n tro n g alcol v à cloroform .
Đ ịn h tín h :
- H òa 5 m g c h ấ t th ử vào d u n g dịch x a n th y d ro l 0,02% p h a tro n g hỗn hợp
acid hydrocloric- acid acetic (1:9), đ u n tr ê n cách th ủ y : x u ấ t h iệ n m à u đỏ.
- H òa 10 m g v ào 5 m l HC1 đặc, để y ê n 10 p h ú t: x u ấ t h iệ n m à u v àng.
- S ắc kỷ b ả n mỏng, so v ố i e r y th r o m y c in chuẩn.

165
C hú ý: K hông d ù n g phô IR đ ịn h tín h vì chê ph ẩm là m ột hỗn hợp.
T h ử tin h kh iết: Xác đ ịn h tạ p ery th ro m y cin E, F; ery th ro m y cin A en o leth er...
Đ ịn h lượng: B ằng H PLC hoặc phương p h á p vi sinh.
C h ỉ d ịn h :
- N hiễm k h u ẩn tai, mũi, h ạ n h nhân, p h ế quản, da, răng, tiết niệu, sinh dục.
- U ống dự phòng tá i p h á t th ấ p khớp do vi k h u ẩ n n h ạ y cảm.
L iều d ù n g : Người lớn, uống 0,1-1 g/lần X 2 lần/24 giò.
Tác d ụ n g p hụ:
D ùng kéo dài, ery th ro m y cin làm giảm k h ả n ă n g ch u y ể n hóa v ậ t c h ấ t của
gan; tu y k h ô n g gây mức trầ m trọng.
T h ậ n trọng: Người th iể u n ă n g gan, m ẫn cảm với m acrolid.
Bảo q u ả n : Đ ể ỏ n h iệ t độ th ấ p .
C ác ch ê p h â m m u ô i và e s te r c ủ a e ry th ro m y c in
E ry th ro m y cin tạo muối với các acid ở vị tr í các nhóm a m in c ủ a đường; tạo
es te r ỏ nhóm -OH củ a đường d esozam in. Khi vào cơ th ể th ủ y p h â n giải phóng
ery th ro m y cin , p h á t huy tác d ụ n g chậm n h ư n g kéo d ài n h ư erythrom ycin
esto lat, ery th ro m y cin s te a ra t, ery th ro m y cin e th y ls u c c in a t, erythrom ycin
lacto b io n at.
T ừ ery th ro m y cin A đã b án tổng hợp ra roxy th ro m y cin , c la rith ro m y c in và
azith ro m y cin . Các chê p hẩm n ày có ưu th ê vượt trộ i v ề tín h chịu acid, thời hạn
tác d ụ n g kéo d ài hơn so với ery throm ycin.

AZITHROMYCIN
C ô n g th ứ c :
,.C H3 N(CH,>,

C38H 72N 2O 12. 2 H 20 p t l : 785,02

T ên kh o a học: M e th y l-aza-ll-d eso x o -1 0 homoerythromycin A

166
 M acrolid b án tổng hợp từ erythrom ycin A, tro n g đó đ ư a th ê m vào k h u n g
m ột N (m acrolid 15 nguyên tử chưa p h á t h iệ n th ấ y tro n g th iê n nhiên).
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắng; khó ta n trong nưóc; ta n tro n g m ột số dung môi hữu
cơ: m ethanol, ethanol... [a]D20 từ - 45° đến - 49° (dung dịch 20 mg/ml ethanol).
Phô tác dụng:
N h ư ery th ro m ycin, mở rộng s a n g vi k h u ẩ n g ram (-), ví dụ n h ạ y cảm với
m ột sô" ch ủ n g vi k h u ẩ n đường ruột.
C h ỉ đ ịn h : Tương tự erythrom ycin; có th ể điều trị nhiễm k h u ẩ n đường tiêu hóa.
L iều d ù ng : Người lón, uống 250 m g/lần/24 giờ.

CLARITHROM YCIN

C ô n g th ứ c : Xem sơ đồ b án tổng hợp từ ery th ro m y cin A.

Tên khoa học: 6 -O -m ethylerythrom ycin A
T ín h c h ấ t:
Bột m àu tr ắ n g đục; gần n h ư không ta n tro n g nước; ta n vừa tro n g
m ethanol, e th a n o l tu y ệ t đốì, a c eto n itril; ta n tro n g aceton. B ền ở pH acid.
P h ổ tá c d ụ n g : N hư erythrom ycin. M ột số ưu th ê hơn so với erythrom ycin:
- H iệu lực cao hơn với m ột sô" ch ủ n g tụ cầu và liê n cầu in vitro.
- N hạy cảm với m ột số ch ủ n g M ycobacterium (M.): M. a viu m , M. leprae...
- N ồng độ ức c h ế vi k h u ẩ n tối th iể u (M IC) th ấ p hơn 2-4 lần.
- S ản p h ẩm ch u y ể n hóa ch ín h là 14-hydroxyclarithrom ycin v ẫn h o ạ t tín h ,
làm tă n g h iệ u lực củ a clarith ro m y cin với H. influenzae.
H ấp th u n h a n h k h i uống, s in h k h ả d ụ n g chỉ đ ạ t k h o ả n g 55%.
C hỉ đ ịn h và ch ố n g c h ỉ đ ịn h : N h ư ery throm ycin.
Vượt trộ i h ơ n ery th ro m y cin k h i đ iều tr ị tì . p ylo ri n ê n được d ù n g phối hợp
điều tr ị viêm lo ét d ạ d ày -tá trà n g .
Liều dùng: Người lớn, uống 250-500 mg/lần X 2 lần/24 giờ; đợt 7-14 ngày.
Phối hợp điều trị phong: Người lón, uống 500 mg/24 giờ.
B ảo q u ả n : Đ ể ở n h iệ t độ th ấ p .

167
 ROXITHROMYCIN
Tên khác: R oxythrom ycin
C ô n g th ứ c : Xem sơ đồ b án tông hợp từ ery th ro m y cin A.
Tên kh o a học: E rythrom ycin-0-[(m ethoxy-2-ethoxy) m ethyl] oxim -10
E rythrom ycin 9-(E )-[0-[(2-m ethoxyethoxy) m ethyl] oxim -10
T ín h c h á t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g . Dễ ta n tro n g eth a n o l, aceton; ta n nhẹ trong
nước; ta n n h ẹ tro n g acid hydrocloric loãng.
T á c d ụ n g : Như erythrom ycin, nhưng thời h ạn tác dụng dài hơn. Uống dễ hấp thu.
C h ỉ đ ịn h : T h ay th ê erythrom ycin.
L iều d ù n g : Người lớn, uống 300 m g/lần/24 giờ.

Bảng 4.13. So sánh erythromycin (E.) và các dẫn chất

Chê’ ph ẩ m L iều 1 lẩn Liều 24 giờ Bển với acid Đường dùng
N L, (m g) NL, (m g)

E. base 1000 2000 Uống

E. stearat 500 1500 Uống

E. lactobionat 500 2000 Tiêm

Roxythrom ycin 300 + Uống

Clarithrom ycin 500 1000 + Uống

Azithrom ycin 250 250 ♦ Uống

* MARCROUD 16 NGUYÊN TỬ

Gồm: S p iram ycin, josam ycin, m idecam ycin; k h ác n h a u ở R j-R 3.

C ấ u tr ú c c h u n g :
 K h á n g sin h R, R; r 3

Spiram ycin 1 -H
-H
Spiram ycin II -CO-CH3

S piram ycin III -CO -C2H5

D-forosam in

Josam ycin -CO-CH3 -H -CO -C H 2CH(CH 3)j

Midecam ycin -C O -C jH 5 -H - c o - c 2h 5

SPIRAM YCIN
Tên khác: Rovam ycin
N guồn gốc: T ừ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces am bofaciens. H iện n ay vẫn
sản x u ấ t b ằn g lên m en ch ủ n g vi sin h này.
Chiết xuất: Áp dụng phương pháp chiết x u ất alcaloid (xem erythrom ycin).
S p ir a m y c i n d ư ợ c d ụ n g : D ạng base củ a hỗn hợp sp iram y cin I, II và III:
S piram ycin I; C43H 74N2O h : kho ản g 63%.
Spiram y cin II; C45H 76N 2O i5 : kho ản g 24%.
Spiram y cin III; C46H 78N 2O i5 : kho ản g 13%.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g á n h v àn g n h ạ t. T a n ít tro n g nưóc; dễ ta n tro n g
các dung môi h ữ u cơ: m e thanol, eth an o l, aceton...; ta n được tro n g acid. Góc
quay cực riê n g [a]D20 = - 80° đến - 85° (dung dịch 2% tro n g acid acetic 10%).
Đ ịnh tính:
- Hòa sp iram y cin vào acid sulfuric đậm đặc cho m àu nâu.
- H ấp th ụ ƯV: 1 cực đại h ấp th ụ ỏ 232 nm (dung dịch m ethanol).
Đ ịnh lượng: B ằn g phư ơ ng p h áp vi sinh;
H o ạt lực k h ô n g th ấ p hơn 3900 U I/1 mg c h ấ t thử .
C ô n g d ụ n g : P h ổ tá c d ụ n g n h ư đ ã nói ỏ p h ầ n chung.
Tuy cùng phổ tác dụng nhưng giữa spiramycin và các marcrolid khác
nhạy cảm không như nhau trên các vi khuẩn: Spiramycin tỏ ra tác dụng tốt
trong điểu trị viêm tủy răng và lợi, nhưng hiệu quả th ấp k hi điều trị viêm gân,
khốp, đường hô hấp, so với erythromycin.
M ộ t s ố ưu điểm :
G ần như không ảnh hưỏng tối hệ thống enzym chuyển hóa ở gan nên coi
là không độc với gan; chịu được pH acid dạ dày tốt hơn erythromycin.

169
C hỉ đ ịn h : V iêm tủ y răn g , lợi và các nhiễm k h u ẩ n khác.
Phôi hợp với m etronidazol điều tr ị nhiễm vi k h u ẩ n vếm khí.
L iều d ù n g : Người lớn uống 0,0-1,0 g/lần X 3 lần/24 giò.
Bảo q u ả n : T rá n h á n h sáng; để ở n h iệ t độ th ấ p .

6. LIN C O SA M ID
Gồm lincomycin, kh án g sinh th iên nhiên p h ân lập từ môi trư ờ ng nuôi cấy
Streptom yces lincolnensis (1962); clindam ycin, ch ấ t b án tông hợp từ lincomycin.
C ấ u tr ú c :
Lincom ycin có cấu trú c am id, tạo r a giữa acid 4-n-propyl hygric (acid 1-
m ethyl-4-propyl-2-pyrolidincarboxylic) với đường a m in có nhóm t h ế -SCH3
(m ethylthio).
A m ino acid đóng vòng có tín h base, tạo m uối với acid; d ạ n g m uổi với HC1
dễ ta n tro n g nước, d u n g dịch ổn đ ịnh, th u ậ n lợi cho p h a tiêm .
C lindam ycin được tạo th à n h khi thay nhóm OH (7) đường am in cùa linco-
mycin b ằn g Cl, kèm quay ngược cấu hình C(7); tín h base n h ư lincomycin.
C ô n g th ứ c :

Lincom ycin:
HO-CH
I
(ỊH ì
Clindam ycin:

N hóm OH (2) p h ầ n đường am in cho k h ả n ă n g tạo e s te r với các acid, ví dụ

vối acid palm itic, phosphoric...
T ín h c h ấ t:
- D ạn g m uổì vối acid hydrocloric r ấ t ta n tro n g nước.
- S au k h i th ủ y p h â n tro n g d u n g dịch HC1; tá c d ụ n g vói n a tr i n itro p ru sia t
và N a2C 0 3: x u ấ t h iệ n m à u đỏ tím (chung cho cả h a i chất).
Đ ịn h lượng:
- P h ư ơn g p h á p vi sin h , ch ủ n g th ử là S a r c in a lu tea .
- Phư ơng p h á p H PL C hoặc sắc ký khí.
P h ổ tá c d ụ n g :
Tương tự kháng sinh macrolid; một số đặc điểm riêng:
- N h ạy cảm vối C lostridium p e r f r i n g e n s nhưng không nhay cảm với chủng vi
khuẩn ruột C lostridium d ifficile , loại có độc tố gây viêm ruột kết m àng giả.

170
 - Staphylococcus aureus n h ạy cảm và ít k h á n g lại k h á n g sin h lincosam id.
th u ậ n lợi k hi d ù n g lincom ycin th a y th ê k h á n g sin h P-lactam .
- N h ạy cảm vói các ch ủ n g vi k h u ẩ n yếm k h í nói chung, loại nguồn gốc ru ộ t
và sin h dục nói riêng, th u ậ n lợi khi d ù n g lincosam id điểu tr ị nhiễm
k h u ẩ n v ù n g b ụ n g và vùng chậu.
C lindam ycin còn n h ạy cảm với ký sin h trù n g sốt rét. K hông n h ạy cảm với
N eisseria sp. và Strep, faecalis.
S ự k h á n g củ a vi kh u â n :
Vi k h u ẩ n cũ n g k h á n g lại lincosam id; k h á n g chéo giữ a lincosam id với các
k h án g sin h cù n g phô tác d ụ n g là m acrolid và s tre p to g ra m in (người ta còn nói
lincosam id, m acrolid và stre p to g ra m in là các k h á n g sin h đồng loại).
Tác d ụ n g p h ụ :
Viêm ru ộ t k ế t m à n g giả k h i d ù n g k h á n g s in h lincosam id. N guyên n h â n
không p hải trự c tiếp do k h á n g sin h m à do sự p h á t triể n th u ậ n lợi củ a ch ủ n g vi
kh u ẩn ru ộ t C lo strid iu m d iffic ile không n h ạ y cảm với lincosam id, giải phóng
lượng độc tô cao g ây viêm ru ộ t. C lindam ycin xảy ra th ư ờ ng x u y ên hơn.

LINCOMYCIN HYDROCLORID
Biệt dược: Lincocin; Lincogin
C ôn g th ứ c : C 18H 34N 20 6S . HC1 . H 20 p tl : 461,01
Tên khoĩI học: M ethyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S, 4R)-l-m ethyl-4-propylpyrrolidin-2-
yl]carbonyl]am ino]-1-thio-D-erythro-ữ-D-galacto-octopyranosid hydrochloric!.
Đ iê u chế:
B ằn g p hư ơng p h á p vi sin h , gồm các công đoạn sau:
- Lên m en ch ủ n g Streptom yces lin co ln en sis tro n g môi trư ờ n g th íc h hợp.
- Lọc lấy dịch lên m en; ch iế t lincom ycin b ase b ằ n g d u n g m ôi h ữ u cơ.
- T ách lincom ycin B (p h ân tử song sin h với lincom ycin, vị tr í 4 là nhóm th ế
eth y l) b ằ n g sắc ký.
- K ết tin h d ạ n g m uối hydroclorid tro n g d u n g dịch acid HC1.
T ỉn h c h ấ t:
Bột kết tin h m àu trắn g hoặc gần như trắng, vị đắng, h ú t ẩm. R ất tan
tro n g nưốc, d u n g dịch bền; ta n tro n g eth an o l, m e th an o l; khó ta n tro n g n h iề u
d u n g m ôi h ữ u cơ. [alu20 = + 135° đ ến + 150° (nước).
Đ ịn h tín h :
- P hản ứng m àu như đã nói ỏ phần chung.

171
 - s ắ c ký lớp mỏng, so vỏi lincom ycin và clindam ycin ch u ẩn .
- D ung dịch nưốc cho p h ả n ứng củ a ion Cl".
T h ử tin h kh iết: H àm lượng lincom ycin B không vượt q u á 5%.
Đ ịn h lượng: B ằng các phương p h áp đã nói ở p h ầ n chung.
C h ỉ đ in h :
- N hiễm k h u ẩ n yếm k h í ổ bụng, v ù n g ch ậ u , g ân và khớp.
- T h ay th ế k h á n g sin h p-lactam tro n g điều tr ị n h iễ m vi k h u ẩ n g ram (+); có
th ể phối hợp vối kh án g sinh am inosid để mở rộng điểu tr ị nhiễm khuẩn
g ram (-).
L iều d ù n g : Người lớn, tiêm bắp 0,5 g/lần X 2 lần/24 giờ.

CLINDAMYCIN PHOSPHAT
B iệt dược: Cleocin; D alacin.
C ô n g th ứ c :

C 18H 34C1N20 8P S p tl : 504,96

T ên kh o a học: M ethyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[2S,4R)-l-methyl-4-

propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]am ino]-l-thio-L-í/ireo-a-D -galacto-octopyranosid
2-(dihydrogen phosphat)
Đ iề u chế:
Cho lincom ycin tá c d ụ n g với hợp c h ấ t ch ứ a clo n h ư th io n y l clorid, Cl2
hoặc te tra c lo rid carbon; Cl sẽ th a y th ế -OH (7) k èm th e o sự th a y đổi cấu h ìn h
ở vị t r í này, được clindam ycin. Tạo e s te r vối acid phosphoric.
T ín h c h ấ t:
B ột k ê t tin h m àu tr ắ n g hoặc g ần n h ư trắ n g , vị đ ắ n g n h ẹ, h ú t ẩm. R ấ t ta n
tro n g nưốc; ta n n h ẹ tro n g ethanol; h ầ u n h ư không ta n trong dung m ôi hữu cơ.
[a ] Dz0 = + 115° đến + 130° (dung dịch 1% trong nước).
Đ ịn h tín h :
- P h ả n ứ n g m àu; sắc ký lóp m ỏng: Tương tự lincom ycin hydroclorid.

172
 - P h ản ứng ion P 0 43: T h u ỷ p hân clindam ycin p h o sp h at tro n g N aO H đặc;
ch iết loại bỏ các sản phẩm thuỷ p h ân bàng m ethylen clorid; dịch còn lại
cho kết tủ a m àu vàng với thuôc th ử am onim olypdat.
Đ ịnh lượng: B àng phương pháp HPLC.
C ông d ụ n g :
Khi vào cơ th ể thuỷ phân ester giải phóng clindam ycin tự do p h át huy tác
dụng. Uống h ấp thu tố t và ít bị thức ăn cản trở. Có th e pha dung dịch tiêm.
C hỉ địn h : N hư lincom ycin hydroclorid
Liều dùng: Người lớn, tiêm bắp hoặc tru y ề n chậm 0,6 - 2,7 g/24 giờ.
Tác d ụ n g phụ:
C lindam ycin gây viêm ru ộ t k ết m àng giả thư ờ ng xuyên hơn lincomycin.
Bảo quản: T rá n h ẩm và n h iệ t độ cao.

7. KHÁNG SIN H P O L Y P E P T ID
Là các c h ấ t cấu trú c peptid tác dụng k h án g k h u ẩn , chiết x u ất từ môi
trường nuôi cấy m ột sô chủng Streptom yces và B acillus. H iện dùng trong điêu
trị các ch ấ t polym yxin B, gram icidin, colistin...

POLYMYXIN B SULFAT
N guồn gốc: C h iết x u ấ t từ môi trư ờ ng nuôi cấy B a c illu s polym yxa.
C ấu trú c :
N -m onoacylat decapeptid, gồm m ạch 7 acid am in đóng vòng nối với mạch
3 acid am in k ế t th ú c bằng gốc N -acyl (R):

Dbu—Thr—Dbu—C O -R
ỉ
Dbu—Dbu—Thr — Dbu—Dbu— nPhe—Leu

(.Dbu = acid 2.4-diam inobutanoic)

P olym yxin B ị -. R = (+)-5-m ethylheptyl; C56H 98N 16Oj3
P olym yxin B 2: R = 5-m ethylhexyl; CssH^NjgOja
C h ế p h ẩm dược dụng là m uối su lfa t hỗn hợp polym yxin B, và B2.
Đ iế u chế:
N uôi cấy B a c illu s polym yxa tro n g điều k iện th íc h hợp; ch iết h o ạt chất:
Lọc lấy d ịch lên m en; th ê m p h ụ gia tạo phức k ẽ t tủ a vói polym yxin B, lọc
th u cặn và rứ a b ằn g nước;
 Hòa cặn vào dung dịch muối sulfat của m ột am in béo m ạch ngàn, trong
alcol: polym yxin B su lfat được tạo th à n h ; k ết tinh.
T ín h c h ấ t: Bột m àu trắ n g ngà; rấ t ta n tro n g nưỏc; ta n ít tro n g alcol.
P h ổ tá c d ụ n g : N hạy cảm chủ yếu với vi k h u ẩ n gram (-):
Aerobacter, E. coli, H aem ophillus, Klebsiella, Pasteurella, Pseudom onas,
Salm onella, S h igella, h ầ u h ế t Vibrio và Y ersinia.
H ầu n h ư không tác dụng trê n vi k h u ẩ n gram (+).
Uống không h ấp th u . Bị ch ấ t diện h o ạ t (xà phòng) làm m ấ t h o ạ t tính.
C h ỉ đ ịn h :
Phối hợp với neom ycin và gram icidin điều tr ị nhiễm k h u ẩ n da, ta i, m ắt.
T ru y ền tĩn h mạch hoặc tiêm bắp điều tr ị nhiễm k h u ẩ n g ra m (■) nhạy
cảm vói polym yxin B, đặc biệt do trực k h u ẩ n m ủ x a n h (th a y th ế các kháng
sin h cùng phổ tác dụng khi các k h á n g sinh này không còn hiệu quả).
L iều dùng: Người lớn tru y ề n 1,5-2,5 mg (15 000-25 000 ƯI)/kg/24 giờ.
C hú ý:
Đ iều tr ị viêm não do vi k h u ẩ n gram (-) p h ải tiêm tu ỷ sống, vì tiêm tĩnh
m ạch thuốc không vào được não.
Độc tín h : Liều cao hơn 3 mg/kg/24 giờ có th ể độc với th ầ n k inh, th ậ n và tim.

GRAMICIDIN
B iệt dược: Biom ydrin; G raneodin
N guồn gốc: C h iết được từ môi trường nuôi cấy B a c illu s brevis.
Là m ột k h án g sinh polypeptid hỗn hợp 4 đồng phân: gram icidin A, B, c,
D, cấu tạo từ 15 acid am in đóng vòng p h â n n h á n h lu â n phiên, d ạn g (L) và (D):
H OC -V al-Gly-Ala-Leu-A la-V al-Val-V al-[Trp-Leu]3-T rp-N H C H 2-CH 2OH
(L) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L)

G ra m ic id in A
C hế phẩm dược dụng: Gramicidin: A (87,5%); B (7,1%); c (5,1%); D (0,3%).
T ín h c h ấ t: Bột k ết tin h m àu trắ n g ngà, không m ùi.
K hông ta n tro n g nưóc, eth er, hydrocarbon; ta n được tro n g ethanol,
p yridin, acid acetic; tạo dịch keo với nước.
P h ổ tá c d ụ n g : N hạy cảm với n h iề u vi k h u ẩ n g ram (+).
Do dễ m ất h o ạt tính, độc tín h cao n ê n không d ù n g đ iều tr ị to à n th â n .
Thường phối hợp với các kháng sinh nhạy cảm vói vi khuẩn gram (-) như
polym yxin B, neom ycin điều tr ị nhiễm k h u ẩ n da và m ắt, ví dụ thuốc mỡ tra
mắt nồng độ gramicidin 0,0025% (trong th àn h phần phối hợp với polymyxin B).

174
 8. KHÁNG S IN H KHÁC
P h ần n ày đê' cập một sô' k h án g sinh có cấu trú c khác n h a u n h ư rifamycin.
vancomycin, clofazimin... các kháng sinh này có sô’ch ấ t còn h ạ n chế.
K h á n g s in h r if a m y c in
N g u ồ n gốc: T ừ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces m ed iterra n e i ch iết x u ấ t
được m ột sô' c h ấ t k h á n g s in h rifam ycin có h iệ u lực k h á n g k h u ẩ n th ấ p .
C h ế p h ẩm b án tổng hợp từ các k h á n g s in h th iê n n h iê n n ày là rifam vcin
s v v à rifam p icin có h o ạ t lực m ạ n h hơn và được d ù n g tro n g điêu trị.
C ô n g th ứ c :
R ifa m ycin S V :
R = -H
R ifa m p icin :

l-m ethylenam ino-4-m ethylpiperazin

R IFAM PIC IN
Tên k h á c : R ifam p in
C ô n g th ứ c : C43H 58N 40 12 p tl : 822,95
Là rifa m y cin s v g ắn nhóm th ế l-m e th y le n a m in o -4 -m e th y lp ip e ra z in vào
(3). Sự th a y đổi n à y cho s ả n p h ẩm có n h iề u ưu điểm hơn so với rifam ycin
SV: h ấp th u tố t k h i uống, ch ịu được pH acid dạ dày, kéo d ài hơn thờ i h ạ n tác
dụng. Vì vậy rifa m p icin là c h ế ph ẩm được d ù n g p h ổ biến.
T ín h c h ấ t:
B ột k ế t tin h m à u đỏ cam hoặc đỏ n â u , không bền k h i bị ẩm . D ễ ta n tro n g
cloroform ; ta n tro n g m eth an o l; ta n ít tro n g nước, e th a n o l, e th e r.
D un g dịch rifa m p icin k h ô n g bền, b iến đổi th e o pH và n h iệ t độ.
Đ ịn h tín h :
- Rifampicin đã sẵn màu đỏ; khi tác dụng với am onipersulfat trong đệm
pH 7,4 sẽ chuyển sang m àu đỏ tím.
- H ấp th ụ UV: Dung dịch rifam picin trong hỗn hợp dung môi methanol-
đệm phosphat pH 7,4 cho các cực đại hấp th ụ ỏ 237; 254; 334 và 475 nm .

175
 - s ắ c ký lớp mỏng, so với rifam picin chuẩn.
Đ ịn h lượng:
Phương p h áp H PLC hoặc q u a n g phổ u v , đo ở bước sóng 254 nm .
C ông dung:
R ifam picin n h ạ y cảm với h ầ u h ế t các vi k h u ẩ n g ram (+), m ạ n h n h ấ t trên
S ta p h , pyogenes, Strep, pyogenes và Strep, v ir id a n s ; tác d ụ n g trê n m ột sô" vi
k h u ẩ n g ram (-): H. influenzae, N eisseria. Tuy n h iê n , các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm
k h án g lại rifam picin r ấ t n h a n h . R iêng M ycobacterium tu b e rc u lo sis v à Myco.
leprae (trự c k h u ẩ n lao và phong) r ấ t n h ạ y cảm với rifa m p icin , k h á n g chậm . Vì
lẽ đó h iện n ay rifam picin chủ yếu d ù n g tro n g p h ác đồ phôi hợp đ iêu trị lao và
phong, ví dụ:
- Đ iêu tr ị lao: IN H + R ifam picin + P y razin am id
- Đ iều tr ị phong: R ifam picin + D apson
D ùng d ự p hòng viêm m àng não, viêm phổi do H. in flu e n z a e , m ột sô dạng
n h iễ m N eisseria .
L iề u dùng: Người lón, uống 600 mg/24 giờ, chia 1-2 lần.
D ạ n g bào chế: V iên n a n g 150 và 300 mg.
T ác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn:
Độc nhẹ với gan, làm giảm tiểu cầu. Trong điều trị lao và phong thường
d ù n g th u ố c kéo dài, n ên đ ịn h kỳ kiểm tr a công th ứ c m á u v à chức n ả n g gan.
T h ô n g báo cho b ện h n h â n b iế t khi u ấn g thuốc, nước tiể u sẽ có m à u đỏ.
B ảo q u ả n : T rá n h ẩm ; để ở n h iệ t độ th ấ p .

176
 C hương 5

THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO VÀ PHONG

MỤC TIÉU
1. Trinh bày được các nhóm thuốc dùng trong điều trị lao và phong, bao gồm tên
mỗi nhóm, tên các thuốc chính trong mỗi nhóm, nguyên tắc sử dụng thuốc trong
điều trị lao và phong.
2. Vẽ được công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo đ ể trình bày các tính
chất lý hoá và ứng dụng các tính chất đó trong định tính và định lương các
thuốc: Isoniazid; ethambutol; pyrazinam id; ethionam id; dapson; clofazimin.

1. CÁC THUỐC Đ IỂ U T R Ị LAO

Bệnh lao là một bệnh nhiễm khuẩn, chủ yếu do Mycobacterium tuberculosis
gây ra. Thường gặp nhất là bệnh lao phổi, ngoài ra còn có bệnh lao ở các cơ quan
khác ngoài phổi. Nếu được điều trị đúng, bệnh lại do các loại vi khuẩn nhạy cảm
với thuốc gây ra thì hầu hết các trường hợp bị bệnh lao đều có thể điều trị khỏi
hoàn toàn. Nếu không được điều trị thì chỉ sau 5 năm, một nửa sô" bệnh nhân sẽ
bị chết.
Vi khuẩn lao là vi khuẩn ái khí, hình que, không tạo bào tử. Thành tê bào
của vi khuẩn lao được tạo ra bồi các acid mycolic liên kết chéo vối nhau nên có
độ thấm rấ t thấp. Vì vậy, sau khi nhuộm Gram, màu không bị mất khi cho vào
dung dịch acid trong cồn nên được gọi là loại vi khuẩn kháng acid “acid-fast
bacilli” (AFB) và đại đa sô" kháng sinh không có tác dụng đối với vi khuẩn lao.
Một đặc tín h quan trọng của vi khuẩn lao là dễ sinh ra các chủng đột
biến kháng thuốc nên phải kết hợp nhiều thuốc trong điều trị, phải điều trị
đúng phác đồ.
Ngày nay, các thuốc dùng điều trị lao được chia làm hai nhóm:
+ Thuốc điều trị lao nhóm một “the first-line agents”: Nhóm này gồm 5
thuốc là isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, etham butol và
streptomycin, chúng được dùng trong mọi phác đồ điều trị lao. Các
thuốc nhóm này có chỉ số điểu trị cao, ít độc.
+ Thuốc điểu trị lao nhóm hai “the second-line agents”: Các thuốc nhóm
này hoạt lực th ấp hơn, độc hơn thuốc nhóm một và chỉ dùng khi bệnh

177
 n h â n không dung n ạp được thuốc nhóm m ột hoậc k h i V I k h u ẩ n lao
k h á n g th uốc nhóm một. Thuốc nhóm h ai gồm kan a m y cin . am ikacin,
capreom ycin là d ạ n g thuôc tiêm ; ethionam id, cycloserm . PAS ...dùng
đường uống.
ở nước ta , theo chương tr ìn h chông lao quốc gia n ăm 1999. p hác đồ điều
tr ị lần đ ầu cho b ệnh n h â n lao n h ư sau:
Người lớn 2 SHRZE/IHRZE/5 H 3R 3E 3 = 2 SIRPE/IIRPE/ÕI3R 3E 3.
Trẻ em 2HRZ/4HR = 2IRP/4IR
Hiện nay, trên th ế giới, phác đồ điểu trị lần đầu cho bệnh nhân bị lao ở
những nước có tỷ lệ mắc bệnh lao cao như ở nước ta là: 2IRPE/4IR.
Liều dùng: Liều dùng cho người lớn (tính theo mg/kg cân nặng) và được
trình bày ở bảng 5.1 và liều dùng cho trẻ em trìn h bày ở bảng 5.2.

Bảng 5.1. Liều dùng cho người lớn

Liều cách quãng

Tên thuốc Liều dùng hàng ngày
3 lán/tuẩn 2 lấn/tuán
Isoniazid (1) 5(5) 15(10) 15(15)

Rifam picin (R) 10(10) 10 (10) 10(10)

Pyrazinam id (P) 30 (25) 70 (35) 70 (50)
Etham butol (E) 15(15) 40 (30) 50(45)
Streptom ycin (S) 0(15) 0(15) 0(15)

(Những chữ số trong ngoặc là của Việt Nam)

Bảng 5.2. Liều dùng cho trẻ em tính theo mg/kg cân năng

Tên thuốc Dùng hàng ngày 3 lẩn/tuắn 2 lán/tuán

Isoniazid (I) 15 (300 mg) 30 (900 mg) 30 (900 mg)
Rifam picin (R) 15 (600 mg) 15 (600 mg) 15 (600 mg)
Pyrazinam id (P) 2 0 ( 2 g) 60 (3 g) 60(4 g)
Etham butol (E) 15 30 50
Streptom ycin (S) 30(1.0 g) 30 (1.5 g) 30 (1.5 g)

(Những chữ số trong ngoặc là liều tối đa).

1.1. T huốc đ iể u t r ị lao nhóm m ộ t (còn gọi là thuốc chống lao th iế t yếu; thuốc
điểu tr ị lao tuyến một; the first-line agents)
■ ;uiit 0*j í ‘jậb rtíữà qảriỉ 190Â ’fcfcn

178
 ISONIAZID
T ên khác: IN H
Biệt dược: Iso tam in e; L aniazid; N ydrazid; PM S Isoniazid; Rim ifon.
C ô n g th ứ c : o
/N H 2
'N

c 6h 7n 3o 3 ptl: 137,1
Tên kh o a học: H y d razid củ a acid isonicotinic.
Đ iề u ch ế:
Cho h y d ra z in tá c d ụ n g vối m eth y l isonicotinat:

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
B ột k ế t tin h tr ắ n g hoặc tin h th ể k h ô n g m àu, dễ ta n tro n g nước, hơi ta n
tro n g eth an o l, r ấ t khó ta n tro n g e th e r.
Hoá tín h :
H oá tín h củ a iso n ia zid là h o á tín h c ủ a n h â n p y rid in , c ủ a nhóm chức
hyd razid .
- Đ un ch ế p h ẩm vối n a tri ca rb o n a t k h a n giải phóng pyridin có m ùi đặc biệt.
- Tác dụng với d ung dịch bạc n itra t và đun nóng tạo tủ a đen củ a bạc kim loại.
ọ

- Dung dịch ch ế phẩm trong ethanol, khi tác dụng vói l-cloro-2,4-
dinitrobenzen trong môi trường kiềm tạo m àu đỏ nâu.
0 2N

R- N 02

179
 o
NaOH
•N O >=N -ONa
C 2 H 5O H

- D ung dịch c h ế p h ẩm tro n g nước, tá c dụng với d u n g dịch đồng su lfa t tạo
m àu x a n h da trờ i và có tủ a . Đ un nóng, dung dịch chuyển san g m à u xanh
ngọc th ạ c h và có bọt k h í bay ra.

- D ung dịch chê ph ẩm tro n g eth an o l, tá c d ụ n g với v a n ilin và đ u n nóng tạo

tủ a m àu vàng.

ÒH
ÒH

N goài các p h ả n ứng trê n , có th ể đ ịn h tín h isoniazid b ằ n g phư ơng p h á p so

sánh phổ hấp th ụ tử ngoại, hồng ngoại so với phổ chất chuẩn.
Đ ịn h lượng:
Bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan, bằng phương pháp đo
quang phô hấp th ụ vùng tử ngoại, bằng phương pháp đo brom hoặc iod.
T ro n g p h ư ơ ng p h á p đo brom , c h ấ t c h u ẩ n có th ể là d u n g d ịch brom ch u ẩn ,
d u n g dịch k a li b ro m a t c h u ẩ n và lượng brom dư được xác đ ịn h b ằ n g phương
pháp đo n a tri thiosulfat hoặc đo nitrit.
C ông dụng:
Isoniazid có tác dụng ức chế việc tổng hợp acid mycolic, th àn h p h ầ n cơ bản
của th à n h t ế bào vi k h u ẩ n lao, p h á vỡ th à n h t ế bào n ê n vi k h u ẩ n lao bị chết.
C hỉ địn h :
D ù n g ph ố i hợp các th u ố c k h á c để đ iề u t r ị t ấ t cả các d ạ n g lao, k ể cả lao
m à n g não. U ống hoặc tiê m b ắp , n g à y m ộ t lầ n , người lá n 300 m g; tr ẻ em
10 mg/kg cân nặng.

180
D ạng bào chế: Xirô; viên nén; thuốc tiêm.
Tác d ụ n g phụ:
Khi d ù n g có th ể gây viêm gan, viêm dây th ầ n k in h ngoại biên. Đê phòng
viêm dây th ầ n kin h ngoại biên, cần uông kèm v itam in B6.

PYRAZINAMID
Biệt dược: T ebrazid; pm s-P yrazinam ide.
C ô n g th ứ c : N
CONH2

C5H 5N 30 ptl: 123,1

Tên khoa học: P y razin-2-carboxam id
Đ iề u chế:
D ecarboxyl hoá acid 2,3-pyrazindicarboxylic tạo acid m onocarboxylic;
este r hoá acid n ày b an g m ethanol, s a u đó đem am id hoá bằng am oniac.

^ n\ ^ cooh ^ nw C 0 0 H ^ n^ cooch, , / N ^ conh,

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g , hơi ta n tro n g nước, khó ta n tro n g e th a n o l và diclo-
rom eth an , r ấ t khó ta n tro n g eth er.
Hoá tính:
Hoá tín h củ a py razin am id là hoá tín h của n h â n p y razin và của nhóm chức
amid. P y razin am id h ấ p th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, dễ bị th u ỷ p h â n k h i đ u n vối
dung dịch kiềm , có th ể tạo m uối khi tác dụng với các m uôi khác.
- D ung dịch c h ế ph ẩm 0,005% tro n g nước, ở v ù n g sóng từ 290 nm đến
350 n m có m ột cực đ ại h ấp th ụ ở 310 nm . D ung dịch c h ế p h ẩm 0,0001%
tro n g nước, ỏ v ù n g sóng từ 230 n m đ ến 290 nm có m ột cực đ ại h ấ p th ụ ở
268 nm với độ h ấ p th ụ riê n g từ 640 đ ến 680.
- Đ u n sôi c h ế p h ẩm tro n g d u n g dịch n a tr i hydroxyd, hơi bốc lên làm x an h
giấy q u ỳ đỏ.
- Tác dụng với dung dịch sắt (II) sulfat tạo m àu vàng, thêm dung dịch
n a tr i h y d ro x y d loãng, m àu b iến sa n g x a n h đen.

181
Định lượng:
B ằng phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ ng kh an ; bàng phương p h á p đo
q u an g phổ h ấp th ụ tử ngoại (thườ ng đo ở 268 nm , lấy giá trị A ( 1°0.1 cm) tại
bước sóng n ày là 650 để tín h k ế t quả); bằng phương p h áp đo am oniac giải
phóng sau k h i th u ỷ phân.
C ông dụng:
D ùng phối hợp vói các thuổic chống lao k h ác để điều trị b ện h lao.
P y razin am id có tác dụng kìm hoặc diệt vi k h u ẩ n lao tu ỳ theo nồng độ và độ
n h ạy cảm của vi k h u ẩ n đối với thuốc, ở pH th ấ p (n h ư tro n g các đ ại th ự c bào),
p y razin am id có tác dụng m ạ n h n h ấ t n ên được d ù n g để d iệ t các vi k h u ẩ n lao
ch uyển h oá chậm . Do độc với gan, dễ tạo các ch ủ n g đột b iến k h á n g thuốc và
không có tá c d ụ n g đối với vi trù n g lao không h o ạ t động ch u y ê n hoá nên
py razin am id không d ù n g điểu tr ị lao d ài ngày.
K hi d ù n g có th ể gây đ a u khớp, viêm khớp do g ú t, độc với gan.

ETHAMBUTOL HYDROCLORID
Biệt dược: Etibi; M yam butol.
C ô n g th ứ c :
R , C H 2OH H

'X '^ C H j - 2HCI

H c h 2o h

C 10H 24N 2O2.2H Cl ptl: 277,2

T ên khoa học: 2,2’-(ethylendiim ino)-dibutanol dihydroclorid.

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi, vị đắng; dễ ta n tro n g nưóc, ta n trong
ethanol, rấ t khó tan trong ether, cloroforra. Etham butol vững bền với nhiệt độ
và á n h sán g , dễ h ú t ẩm . Đ iểm chảy k h o ả n g 202°c.
H oá tín h :
Hoá tín h nổi bật của etham butol là tín h base. Khi tác dụng với các acid,
e th a m b u to l tạ o m uối. M uối hydroclorid dễ ta n tro n g nưốc v à là c h ế p h ẩ m dược
dụng. Dựa vào tín h base này, nhiều dược điển dùng phương pháp đo acid
tro n g môi trư ờ n g k h a n để đ ịn h lượng eth am b u to ỉ.
Khi tá c dụng với dung dịch đồng sulfat, ethambutol tạo muôi phửc có màu
x a n h đậm . P h ả n ứ ng n à y được d ù n g để đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng eth am b u to l.

182
 N goài ra, tro n g phân tử etham buto l có hai nguyên tử carbon b ấ t đối xứng
nên có các đồng p h á n quang học. T ính ch ấ t này có th ể d ù n g để đ ịn h tín h và
địn h lượng eth am butol.
C ông dụng:
E th am b u to l là thuốc tổng hợp có tác dụng kìm k h u ẩ n chọn lọc đôi với các
loại M ycobacterium bằng cách khuếch tá n vào tro n g vi k h u ẩ n và ức c h ế quá
trìn h p h â n chia tê bào của chúng.
C hỉ định:
D ùng k ế t hợp với các thuốc chông lao khác để điều tr ị tấ t cả các d ạn g lao,
kể cả lao m àng não. Ngoài ra , eth am b u to l còn được dùng để điểu trị các bệnh
do nhiễm M ycobacterium không điển h ìn h n h ư MAC “M ycobacterium a viu m
co m p lex'.
D ạng bào chế: V iên n én 100 mg; 400 mg.
K hi d ù n g có th ể gây viêm khớp do g ú t (acute gouty ath ritis), viêm dây
th ầ n kin h th ị giác sau n h ã n cầu. Vì lý do này, trẻ em dưới 6 tuổi không được
chỉ địn h d ù n g eth am b u to l.

STREPTOM YCIN VÀ RIFAM PICIN (xem chưong 4)

1.2. T h u ố c đ iề u t r ị la o n h ó m h a i

ETHIONAMID
B iệt dược: T re cato r
C ô n g th ứ c :

C 10H 8 N2S ptl: 166,2

T ên k h o a học: 2-Ethylpyridin-4-carbothioamid.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :

Bột kết tin h màu vàng hoặc các tinh thể nhỏ màu vàng; thực tế không
tan trong nưốc, ta n trong methanol, hơi ta n trong ethanol, khó ta n trong
ether. Điểm chảy 158°c đến 164°c.

183
Hoá tính:
Hoá tín h của ethionam id là hoá tín h của n h â n pyridin. của nhóm chức
thioam id. E th io n am id h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, có tín h base, có tín h acid
yếu. ứng d ụ n g các tín h c h ấ t đó đê định tín h và định lượng eth io n am id .
- D ung dịch chê phẩm 0,001% trong methanol, ở vùng sóng từ 230 nm đẻn 350
nm có một cực đại hấp th ụ ở 290 nm với độ hấp th ụ riêng từ 380 đèn 440.
- D ung dịch chê phẩm tro n g m ethanol tạo tủ a m àu n âu đen với thuốc thử
bạc n itra t.
Đ ịn h lượng:
B ằng phương pháp đo acid tro n g môi trư ờ ng k h a n , d u n g mỏi acid acetic,
chỉ th ị đo điện th ê . T rong phép đ ịn h lượng này, m ột p h â n tử acid percloric
p h ản ứn g với m ột p h â n tử ethionam id.
C ông d ụ n g :
E th io n am id là thuốc kìm k h u ẩ n đối vối M. tuberculosis; có tác dụng ức
chê việc tổ n g hợp các peptid.
C h ỉ địn h :
D ùng phối hợp với các thuốc chông lao k h ác để điều trị tấ t cả các dạng
lao, kể cả lao m àng não k h i thuốc chông lao nhóm m ột không có tá c dụng; khi
bện h n h â n không dùng được các thuốc chông lao nhóm một. Ngoài ra,
eth io n am id còn được dùng phối hợp vỏi các thuốc chông lao k hác để điều trị
nh iễm M ycobacterium không điển h ìn h n h ư MAC (M ycobacterium avium
complex)-, k ế t hợp với các thuốc chông phong k hác để điểu tr ị b ện h phong.
L iều lượng:
Tro n g điều tr ị các loại M ycobacterium nêu trê n , uống mỗi lầ n 250mg,
ngày 2 đ ến 3 lần . D ạng viên n én 250 mg.
K hi d ù n g có th ể gây viêm gan hoặc v à n g da; viêm dây th ầ n k in h ngoại
biên, rốì loạn tâ m th ầ n , th iể u n ă n g tu y ế n giáp hoặc bưóu giáp, giảm đường
hu y ết, viêm d ây th ầ n k in h m ắt, p h á t b an da. Để phòng viêm dây th ầ n kinh
ngoại vi, d ù n g kèm v itam in B6.

2. CÁC TH U Ố C Đ IỂ U T R Ị PH O N G
B ệnh p hong là m ột b ện h n h iễ m k h u ẩ n do M ycobacterium leprae sinh ra.
H iện nay, trê n t h ế giới có kho ản g 2,4 triệ u người bị b ện h và h à n g n ăm có
kh o ản g 600.000 trư ờ ng hợp nhiễm mói. Các k h u vực có tỷ lệ b ệ n h n h â n cao là
các v ù n g hẻo lá n h th u ộ c ch â u Á, c h â u P h i, c h â u M ỹ L a tin h . T rê n 80% các
trư ờ n g hợp bị b ệ n h phong trê n t h ế giối thuộc m ột s ố nưóc n h ư Ấn Độ, T ru n g
Quốc, M yam ar, In donesia, B razil và N igeria.
Thuốc điểu tr ị b ện h phong gồm 3 thuốc chính: dapson, rifam picin và
clofazimin. Để làm giảm việc tạo th àn h các chủng đột biến kháng thuốc và

184
 tá n g h o ạt lực điều trị, tro n g điểu tr ị bệnh phong, luôn p h ải k ết hợp các thuốc
trê n với n h au .
Theo Tố chức Y t ế T h ế giới, có m ột sỏ' phác đồ điều trị phong n h ư sau:
B ệ n h p h o n g có ít v i k h u ẩ n : Uống dapson 100 m g/ngày; rifam picin 600
m g /th án g và d ù n g trong 6 th án g .
Đ ô i vớ i b ệ n h n h ả n có n h iê u vi k h u ẩ n : Uống, dapson 100 mg cùng
clofazimin 50 mg/ngày (không cần giám sát) và 600 mg rifam picin cùng 300 mg
clofazim in/tháng (phải giám sát) và kéo dài tối thiểu 2 năm , thường là 5 năm cho
đến khi kiểm tr a AFB âm tính.

D APSON
Tên khác: DDS.
Biệt dược: Avlosulfon.
C ô n g th ứ c :

H2N ^

C12H 12N20 2S ptl: 248,3

Tên khoa học: 4,4’-su lp h o n y ld ian ilin hoặc 4,4’-diam ino diphenyl sulfon.
Đ iề u ch ế:
B enzen tá c d ụ n g với acid sulfuric tạo phenyl sulfon. N itra t hoá phenyl
sulfon tạo d ẫ n c h ấ t 4,4’-dinitro. K hử hoá d ẫn c h ấ t này b ằn g th iếc và acid
hydrocloric hoặc các c h ấ t khử khác tạo dapson.

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
B ột k ế t tin h trắ n g hoặc trắ n g hơi vàng, khó ta n tro n g nước, dễ ta n tro n g
aceton, hơi ta n tro n g eth an o l. D apson ta n tro n g các acid vô cơ loãng.

185
Hoá tính:
Hoá tín h của dapson là hoá tín h củ a am in thơm bậc n h ấ t, của n h â n thơm
và của nhóm sulfon.
- Tác d ụ n g vói tác n h â n oxy hoá n h ư acid n itric hoặc hydro peroxyd và
đ u n nóng tạo ion su lfat. Xác đ ịn h ion su lfa t b ằn g th u ố c th ủ b a ri clorid.
- D ung dịch chê phẩm 0,0005% tro n g m ethanol, ở vùng sóng từ 230 nm
đến 350 nm có hai cực đại hấp th ụ ở 260 nm và 29Õ nm. Độ hấp thụ riêng
tạ i các cực đ ại này lầ n lượt là 700 đến 760 và 1150 đến 1250.
- Đ ịnh tín h dapson b ằn g p h ả n ứng tạo ph ẩm m àu azo và đ ịn h lượng
d ap so n b ằ n g phương p h á p đo n itrit.
- C ũng có th ể đ ịn h tín h dapson dựa vào điểm chảy. Đ iểm chảy của dapson
từ 175°c đến 18 1 °c.
C ông d u n g :
Là m ột sulfon, cơ chê tá c d ụ n g củ a dapson có lẽ là ức chê việc tông hợp
các folat n h ư các sulfonam id; n g h ĩa là có tác d ụ n g đổi k h á n g với acid para-
am inobenzoic.
C hỉ địn h :
D ùng phôi hợp với các thuốc chống phong k h ác để điều trị tấ t cả các loại
bệnh phong do M. leprae gây ra.
L iều lượng và cách dùng: N hư trìn h bày ở trê n .
Ngoài ra , dapson còn được d ù n g để đ iểu tr ị b ệ n h viêm d a d ạ n g herpes
“d e rm a titis h erp etifo rm is”; u n ấm tia “actinom ycotic m ycetom a”; phòng bệnh
số t ré t (phốỉ hợp p y rim eth a m in ); đ iểu trị viêm phổi do P n e u m o cy stis carinii...

CLOFAZIMIN
B iệt dược: L am p rene.
C ô n g th ứ c :

C H 3-C JH -C H 3

C27H22C12N4 ptl: 473,4

186
T ẻn khoa học: 3-(4-cloranilino)-10-(4-clorophenyl)-2,10-dihvdrophenazin-2-
ylideneisopropylamin.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột m ịn, m àu n âu hơi đỏ, không m ùi hoặc h ầ u n h ư không mùi; th ự c tê
không ta n tro n g nưốc, ta n tro n g cloroform , khó ta n tro n g eth an o l, r ấ t khó ta n
tro n g eth er.
Hoá tính:
Hoá tín h nổi b ậ t củ a clofazim in là hoá tín h củ a hệ dây nôi đôi lu â n phiên
tương đối dài. Vì vậy, c h ế p h ẩm có m àu, h ấ p th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại và cả
bức xạ v ù n g trô n g thấy.
- D ung dịch c h ế p h ẩm 0,001% tro n g d u n g dịch acid hydrocloric 0,01N
tro n g m e th an o l có h a i cực đ ại h ấ p th ụ ở 283 nm và 487 nm với độ hấp
th ụ tương ứ n g lầ n lượt là 1,30 và 0,64.
- T ác d ụ n g với acid hydrocloric tạo sản ph ẩm có m àu tím đậm , m àu
chu y ển s a n g đỏ v àn g khi kiểm hoá b ằn g n a tri hydroxyd.
- Dược điển A nh 2001 d ù n g phương p h áp sắc ký lỏng h iệu n ă n g cao để
đ ịn h tín h và đ ịn h lượng clofazim in, detecto r ƯV ở 280 nm.
C ông d ụ n g :
C lofazim in là thuốc chổng phong nhóm hai; có tác d ụ n g d iệ t M. leprae
chậm . C lofazim in được d ù n g điều trị b ện h phong kể cả k h i vi k h u ẩ n phong
k h án g d ap so n do M. leprae gây ra . K hi điều tr ị lần đ ầu loại b ện h phong có
nh iều vi k h u ẩ n , p h ải dùng k ế t hợp vối các thuốc chống phong k hác để n g ăn
ngừa p h á t tr iể n ch ủ n g k h án g thuốc.
D ạng bào chế: V iên n a n g 50 mg và 100 mg.
C hú ý:
K hi d ù n g clofazim in, nước tiểu, mồ hôi, p h â n , nưốc bọt... có m à u do
clofazim in hoặc sản p h ẩm chuyển hoá của nó đào th ả i ra.

187
 Chương 6

CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ NẤM

MỤC TIÊU
1. K ể tên và trình bày cơ ch ế tác dụng của các nhóm thuốc dùng trong điều trị
nấm; các thuốc thường dùng trong mỗi nhóm và chỉ định dùng của môi thuốc.
2. Trình bày được cóng thức cấu tạo, các tính chất lý hoá và ứng d ụ n g các tính
chất đó trong kiểm nghiệm các thuốc: Clotrimazol; ketoconazol; fluconazol;
naftifin hydroclorid; am photericin B; nystatin; griseofulvin.

Đ ại đa số nh ữ n g người bị bệnh n ấm là bị nhiễm ở ngoài da hoặc niêm

mạc các hốc cơ thể.
Về m ặ t b ện h căn, có th ể chia th à n h h ai nhóm b ện h nấm : (1) B ệnh nấm
da (derm atophytoses) do các loại n ấm biểu bì (.E p id erm o p h y to n), nấm
M icrosporium và T richophyton gây r a và (2) b ện h n ấm do các loại n ấm men
h oại sin h gây bệnh (pathogenic saprophytic yea sts) gây ra , nó cũ n g gây nhiễm
trê n da và niêm mạc. M ột sô loại n ấm m en hoại sin h n h ư A spergillus,
Blastom yces, C andida, Coccidioides, Paracoccidiodes, Cryptococcus,
H isto p la sm a , S p oro th rix và T orulopsis, tro n g n h ữ n g điều k iện xác đ ịn h có khả
n ă n g xâm n h ậ p vào các kho an g ổ sâu hơn tro n g cơ th ể và gây b ệ n h n ấ m toàn
th â n . B ệnh n ấm n ày khó đ iều tr ị và có khi đe doạ đ ến cuộc sống b ện h n hân.
T ro n g n h ữ n g n ăm g ần đây, việc điều tr ị b ệ n h n ấm n ày càng trở n ê n quan
trọ n g vì tỷ lệ n h ữ n g người bị nhiễm n ấm cơ hội n g ày càng tă n g . N h ữ n g người
bị nh iễm n ấm cơ hội là n h ữ n g người d ù n g th u ố c ức c h ế m iễn dịch s a u phẫu
th u ậ t ghép cơ q uan, người bị u n g th ư ; n h ữ n g người bị suy giảm m iễn dịch.
Ngoài ra , việc bội n h iễ m n ấm ở đường tiê u hoá, n h iễ m n ấm cục bộ do lạm
d ụ n g các k h á n g sin h phô rộng n h ư te tracy c lin ngày càng phổ biến.
Vì vậy, việc n g h iê n cứu sử dụng th u ố c điều tr ị n ấm không ngừ n g p h át
triể n và th u ố c điều tr ị n ấm ngày càng phong phú.
Đ ầu tiê n người t a p h á t h iệ n th ấ y rằ n g , các acid béo có tro n g m ồ hôi có
tác d ụ n g kìm n ấm , từ đó, các acid béo hoặc m uối củ a ch ú n g được d ù n g tro n g
đ iêu tr ị n h ư acid propionic, n a tr i ca p ry lat, acid undecylenic; s a u đó là các
m uôi kẽm v à đồng n h ư k ẽm pro p io n a t, k ẽm ca p ry lat. Các acid thơ m , đ ặc b iệ t
là acid salicylic và các dẫn ch ất của nó, do có tác dụng làm tróc lóp sừng trên
d a n ê n được đ ư a vào đ iều t r ị nấm . T ấ t cả các th u ố c n ê u trê n ch ỉ có tá c d ụ n g

188
tạ i chỗ để điểu trị n ấm ngoài da. K hi nhiêm n ấm ngoài da sâu , các thuôc trê n
k hông có tác d ụ n g và k h án g sinh griseofulvin được đưa vào sử d ụ n g với tác
d ụ n g to àn th â n . S au griseofulvin, các k h á n g sin h polyen n h ư n y sta tin ,
am p h o tericin B và pim aricin cũng được đưa vào điều trị. Vào n h ữ n g năm
1960, ở các p hòng th í nghiệm ở Bỉ đã kh ám p h á ra các d ẫn c h ấ t im idazol th â n
d ầu có phố' k h án g nấm rộng và từ đó các d ẫn c h ấ t im idazol và triazol có tác
d ụ n g tương tự cũ ng được đưa vào sử dụng. G ần đây, các thuốc k h án g n ấm mỏi
thuộc loại ally lam in n h ư n aftifin và te rb in a fin đã được đ ư a vào điêu trị bệnh
nấm . S au đây là các nhóm thuốc chính d ù n g đ iều trị b ện h n ấm hiện nay.

1. CÁC AZOL
Do cơ ch ế tác dụng giông n h au , các d ẫn c h ấ t im idazol và triazol được gộp
vào cùng m ột nhóm và gọi chung là các azol. v ề tác dụng, các azol có tác dụng
chông nhiễm n ấm bề m ặ t ở da và niêm mạc; có tác dụng chống các loại nấm gây
nhiễm to àn th â n . Ớ nồng độ cao (fam : micro mol), ch ú n g có tá c dụng diệt nấm . ơ
nồng độ th ấ p (nm: nano moi), chúng có tác dụng kìm nấm . Các thuổic kh án g
nấm azol ức chê các enzym cytochrom p 450 của nấm , các enzvm này r ấ t cần
th iết đế dem ethyl hoá các 14a-m ethylsterol th à n h ergosterol. Ergosterol là
sterol chủ yếu của m àng t ế bào nấm . Khi ergosterol không được tạo th à n h ,
m àng tê bào n ấm bị tổn thương nên làm th a y đổi chức n ăn g và độ th ấ m của
màng, d ẫn đến làm m ấ t các c h ấ t q u an trọ n g trong tê bào nấm n h ư ion kali, các
acid am in và n ấm bị tiêu diệt.
Các th u ố c k h á n g n ấm loại azol cũng ức c h ế các enzym cytochrom P450
oxydase ở người n ên ch ú n g ức chê việc sin h tổng hợp các horm on steroid, làm
tă n g nồng độ tro n g h u y ế t tương của các thuốc chuyển hoá th ô n g qua các
enzym n ày . v ề tá c d ụ n g này, các thuốc d ẫn c h ấ t triazo l ức chê cytochrom P450
kém hơn loại im idazol.
Đối với các C a ndida a lb ica n , các thuốc azol ức chê việc b iến đổi bào tử
chồi th à n h sợi n ấm gây bệnh.
T ro n g sô' các th u ố c điều trị n ấm th u ộ c d ẫn c h ấ t azol, có ba c h ấ t có tác
dụng to à n th â n là fluconazol, itraconazol và ketoconazol, các thuốic còn lại có
tác d ụ n g tạ i chỗ k ể cả ketoconazol.
Về cấu tạo hoá học, tấ t cả các hợp c h ấ t nhóm n ày p h ả i ch ứ a n h â n
im idazol hoặc 1,2,4-triazol và có tín h b ase yếu (pK a từ 6,5 đến 6,8). Các hợp
ch ấ t có tín h k h á n g n ấm m ạ n h p h ải chứ a h a i đ ến ba n h â n thơm , tro n g đó ít
n h ấ t m ột n h â n bị t h ế bởi halogen n h ư 2,4-diclorophenyl; 4-clorophenyl; hoặc
2,4-difluorophenyl. Các b ase tự do nói ch u n g không ta n tro n g nước, n h ư n g ta n
tro n g đ ại đ a s ố d u n g môi h ữ u cơ. Ngược lại, các m uối c ủ a acid n h ư n it r a t chỉ
hơi ta n tro n g nưóc, n h ư n g ta n tro n g các d u n g m ôi p h â n cực (ethanol). Các azol
dùng trong điểu trị bệnh nấm gồm clotrimazol, econazol n itrat, butoconazol
n itrat, sulconazol n itrat, oxiconazol n itrat, tioconazol, miconazol n itrat,
ketoconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol.

189
 CLOTRIMAZOL
B iệt dược: L otrim in; G yne-L otrim in; M ycelex; C an e sten ; Myclo.
C ô n g th ứ c :

C22H i7C1N2 ptl: 344,8

Tên kh o a học: l-[(2-clorophenyl) d ip h e n y lm e th y l]-l//-im id a z o l.
Đ iê u ch ế:
P h ả n ứ ng giữa im idazol và 2 -c lo ro trip h en y lm eth y l clorid, d ù n g trim e-
th y la m in làm c h ấ t n h ậ n proton.

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h tr ắ n g hoặc hơi vàng, th ự c t ế k h ô n g ta n ro n g nước, ta n trong
e th a n o l và d iclo ro m eth an , khó ta n tro n g e th e r; ta n tro n g các acid vô cd loãng.
Đ iểm chảy k h o ản g 141°c đến 145°c.
H oá tín h :
Hoá tín h của clotrimazol là hoá tín h của n h â n imidazol và của các góc phenyl.
C h ế p h ẩ m k h ô n g ta n tro n g nưốc, th ê m acid h y drocloric loãng, lắc, ta n
h o à n to àn .
Đ ị n h lư ợ n g :

B ằn g phương pháp đo acid trong môi trường khan, dung môi acid acetic
khan, chỉ th ị naphtholbenzein. Trong phương pháp này, một p h á n tử
clo trim azo l phản ứng với một phân từ acid percloric.

190
 - D ung dịch c h ế ph ẩm 0,04% tro n g d u n g dịch acid hydrocloric 0.01M tro n g
m e th an o l, ở vùng sóng từ 230 nm đến 350 nm có h ai cực đại h ấp th ụ ở
262 nm và 265 nm.
- Vô cơ hoá rồi xác định sự có m ặ t củ a ion clorid b ằn g th u ố c th ử bạc n itra t.
C ô n g d ụ n g :

D ùng ngoài đê điều tr ị n ấm ngoài da do C a n d id a albicans gây ra; điều

tr ị nấm ở th â n , h áng, b àn c h â n do T richophyton r u b ru m , T. m entagrophytes,
E p id erm o p h yto n floccosum và M icrosporum ca n is gây r a và n h iề u loại nấm
ngoài d a khác.
D ạng bào chế:
K em bôi 1%, d u n g dịch dùng ngoài 1%, d u n g dịch rử a 1%; viên n én đ ặ t
âm đạo 100 mg và 500 mg.
Để phòng v à điều tr ị n ấ m ở m iệng-hầu do các loại C a ndida gây r a dùng
dạn g viên h ìn h th o i “lozenge” 10 mg để ngậm .
Tác d ụ n g p h ụ :
Tuy thuôc có tác dụng kh án g nhiều loại nấm , uống hấp th u tốt, song do gây
rối loạn tiêu hoá n ặn g nên không được dùng để điểu trị nhiễm nấm toàn thân.

KETOCONAZOL
Biệt dược: N izoral.
C ô n g th ứ c :

C26H 28C12N 40 4 ptl: 531,4

T ên khoa l-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-diclorophenyl)-2-(li/-imidazol-l-
học:
ylmethyl)l,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] piperazin.
T ín h c h ấ t:
Bột kết tin h trắ n g hoặc hầu như trắng, thực tế không ta n trong nưốc; dễ
tan trong dicloromethan, tan trong methanol; hơi ta n trong ethanol. Nóng
chảy a 148°C-152°C.

191
Đ ịnh tính:
- So sá n h phổ hồng ngoại vói phổ của c h ấ t chuẩn. Xác đ ịn h clo b àn g cách
vô cơ hoá rồi dùng thuốc th ử bạc n itra t.
- D ùng phương pháp đo phổ h ấp th ụ tử ngoại.
- D ùng các thuôc th ử chung của alcaloid để định tín h .
Đ ịn h lượng:
- D ùng phương pháp đo acid tro n g môi trư ờ ng k h a n , d u n g môi là hỗn hợp
acid acetic k h a n và eth y l m ethyl ceton, chỉ th ị đo đ iện thê. 1 p h â n tử
ketoconazol p h ản ứng với 2 p h â n tử acid percloric.
- D ùng phương pháp đo phổ h ấ p th ụ tử ngoại.
C ôn g d ụ n g :

- Đ iều tr ị b ệnh nấm do các loài Blastom yces gây r a (giống itraconazol).
- Đ iều trị bệnh viêm phổi, viêm m àng bụng, viêm đường tiế t n iệ u , bệnh
n ấm m iệng-hầu, âm hộ-âm đạo do các loài n ấ m C a n d id a gây r a (giống
fluconazol).
- Đ iều trị nấm phối, nấm móng, nấm h uyết (giống fluconazol và itraconazol).
- Ngoài ra, ketoconazol còn d ù n g điều trị u n g th ư b iểu bì, hội chứng
C ushing; p h ụ nữ rậm râu.
Uống 200-400 mg/ngày.
Là thuốc k h á n g nấm phô rộng, dùng uống để điêu tr ị n h iễ m n ấm toàn
th â n . K etoconazol dễ ta n tro n g môi trư ờ ng acid củ a d ạ dày n ê n dễ h ấ p th u , vì
vậy k hông d ù n g đồng thời cùng các thuốc làm giảm pH dạ dày.
D ạng bào chế:
Kem bôi 2%; d ầu gội “sh am poo” 1%; hỗn d ịch u ố n g 100 m g/5 ml; viên
n é n 200 mg.

FLUCONAZOL
B iệ t dư ợ c: D iflucan.
C ô n g th ứ c :

C,3 H 12F 2N60 F ptl: 306,27

T ên k h oa học: a-(2,4-difluorophenyl)-a-(lơ-l,2,4-triazol-l-yl methyl)* 1H-1,2,4-
triazol- 1 -ethanol.

192
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
T inh thể’ hoặc bột k ết tin h trắ n g , khó ta n tro n g nước và eth an o l. N óng
chảy ở k h o ản g 139°c.
Hoá tính:
Hoá tín h của fluconazol chủ yếu là hoá tín h củ a n h â n thơm . T uy có 6
nguyên tử nitơ tro n g 2 dị vòng triazol, song fluconazol có tín h base r ấ t yếu
(pKa kh o ản g 1,76). Vì vậy, ngoài các phép th ử ch u n g n h ư xác đ ịn h điểm chảy,
đo phổ hồng ngoại hoặc sắc ký lớp m ỏng để định tín h fluconazol th ì m ột
phương p h áp h ay được dùng để định tín h và đ ịn h lượng fluconazol là đo phổ
hấp th ụ tử ngoại.
C ông dụng:
C hủ yếu đ ể điều tr ị các bệnh n ấm do C a ndida n h ư bệnh n ấm C a ndida ở
âm đạo, m iện g -h ầu, th ự c q uản, đường tiế t niệu, m àng bụng và nhiễm C a ndida
toàn th â n n h ư C a n d id a h u y ết, C a ndida p h á t tá n , viêm phổi. N goài ra,
fluconazol còn dược d ù n g điều tr ị viêm não do Cryptococcus.
D ạng bào chế:
Viên nén, hỗn dịch uống, dung dịch tiêm truyền tĩn h mạch. Do uống h ấp
th u n h a n h và h ầ u n h ư hoàn to à n n ên chỉ d ù n g d ạn g tiêm đôi với bệnh n h â n
không d u n g n ạp hoặc không th ể d ù n g được đường uống.

2. ALLYLAM IN VÀ CÁC H ộ p CH AT l iê n q u a n

C h ấ t đ ầu tiê n củ a nhóm là n aftifin được p h á t hiện m ột cách tìn h cờ là có

tác d ụ n g chông n ấm . K hi nghiên cứu liên q u a n cấu trú c và tá c d ụ n g củ a m ột
loạt d ẫn c h ấ t th ế naftifin, người ta đã tìm ra m ột hợp c h ấ t mới có tá c dụng
m ạnh hơn là te rb in a íìn và h ai thuốc này đã được chấp n h ậ n d ù n g điều tr ị nấm
kh u vực n h ư n ấ m b à n chân, n ấm ở đùi, n ấm ở th â n do T richophyton rubrum ,
T. m en ta g ro p h ytes, hoặc E p iderm ophyton floccosum gây ra . N goài ra,
to ln afta t, m ặc d ầ u không p h ả i loại allylam in, song cơ c h ế tá c d ụ n g và p h ổ tác
dụ n g tương tự các allylam in n ên cũng xếp vào nhóm này.
Cơ c h ế tá c d ụ n g :
Các ally la m in ức c h ế việc sin h tổ n g hợp erg o stero l ở giai đoạn đ ầ u tiên
tro n g việc tổ n g hợp nó, n g h ĩa là sự epoxy hoá sq u ale n th à n h sq u ale n epoxid.
S q u alen epoxid sau đó b iến th à n h la n so ste ro l-» 1 4 -d em e th y llan so stero l -»
ergosterol. S q u ale n không bị biến đổi sẽ tích tụ lạ i v à là m tổ n h ạ i m à n g t ế bào
nấm . K ết q u ả, n ấ m bị tiê u diệt.
Khác vôi các thuốc kháng nấm loại azol, các allylam in không ức chế các
enzym cytochrom P450, enzym tham gia sinh tổng hợp hormon steroid và
chuyển hoá thuốc.
Các aUylamin là các base yếu, dễ tạo muối hydroclorid hơi tan trong nước.

193
 NAFTIFIX HYDROCLORID
B iệt dược: N aftin .
C ô n g th ứ c :

C21H 21N.HC1 ptl: 323,86

T ên khoa học: N -m ethyl-N -(3-phenyl-2-propenyl)-l-naphtalen m ethanam in
hydroclorid.
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h trá n g , ta n tro n g các d u n g môi p h â n cực n h ư eth a n o l, diclo-
ro m e th an . N óng chảy ở 175°c đên 179°c.
Hoá tín h của n aftifin là tín h b ase củ a nhóm m e th y la m in , h ấ p th ụ bức xạ
tử ngoại củ a n h â n thơm , hoá tín h dây nối đôi và hoá tín h củ a acid hydrocloric
k ết hợp. Đê đ ịn h tín h , ngoài các phương p h á p n h ư đo phổ hồng ngoại, sắc ký
lỏng h iệu n ă n g cao n h ư tro n g U SP25, có th ể đ ịn h tín h và đ ịn h lượng bàng
phư ơng p h áp đo q u an g phô h ấ p th ụ tử ngoại; đ ịn h lượng b ằ n g phư ơ ng p h á p đo
acid tro n g môi trư ờ ng k h a n hoặc b ằn g phư ơ ng p h á p đo kiềm tro n g m ỏi trườ ng
eth an o l.
C ông dụng:
Đ iểu tr ị n ấm da chân, n ấ m da đùi, n ấ m d a th â n , n ấ m râ u , n ấm da đầu,
n ấm da n h iề u m àu “tin e a versicolor” h ay n ấm m ặ t trờ i “su n fu n g u s”.
D ạ n g d ù n g : K em 1%; gel 1%;

3. CÁC KHÁNG SINH CHỐNG NAM

M ột s ố k h á n g sin h chống n ấm có cấ u tạ o phức tạ p được p h â n lập từ vi
k h u â n tro n g đ ấ t đêu chứ a m ột vòng la cto n lớn với h ệ d ây nối đôi lu â n phiên.
Các c h ấ t n ày k h ác các k h á n g sin h m acrolid loại e ry th ro m y c in về kích thưóc
vòng lacto n v à sự có m ặ t c ủ a h ệ dây nối đôi liên hợp n ê n c h ú n g được gọi là các
polyen.
D ựa vào k ích thư ốc vòng lacton, các k h á n g s in h chông n ấ m được ch ia làm
h a i nhóm : C ác polyen có vòng 26 c a n h n h ư n a ta m y c in (p im aricin ) v à các
polyen có vòng 38 cạnh như n y statin và am photericin B. T ất cả các kh án g sinh
n à y đ ều c h ú a đường deoxyam inohexose liê n k ế t glycosid; k h á c n h a u về sô
lượng dây nối đôi trong vòng lacton: natam ycin là pentaen, n y statin là hexaen
và am photericin B là heptaen.

194
 Các k h án g sin h polyen là các thuốc k h á n g n ấm phổ rộng, tác d ụ n g m ạnh
trê n các n ấm m en sinh bệnh, mốc và n ấm da. T uy n h iê n , do độc, khó ta n tro n g
nước và k h ô n g vững bển về m ặ t hoá học n ên việc sử d ụ n g tro n g điều tr ị nhiêm
nấm to àn th â n bị h ạ n chế. C hỉ có am p h o tericin B là được d ù n g đê điểu trị
nhiễm n ấm to àn th â n n ặn g dưối d ạn g d u n g dịch tiêm tru y ề n tĩn h m ạch. Các
k h án g sin h polyen khác chỉ dùng điều tr ị n h iễ m n ấm bề m ặt.
Về cơ c h ế tác dụng, các k h án g sin h n ày liên k ế t vói các stero l trê n m àng
tê bào n ấm , làm th a y đôi độ th ấ m củ a m àng n ên các th à n h p h ầ n q u a n trọ n g
tro n g tê bào bị th o á t r a ngoài, đặc biệt là ion k ali và n ấm bị tiêu diệt. Tuỳ theo
nồng độ m à các k h á n g sin h polyen có tá c d ụ n g kìm n ấm hoặc d iệ t nấm .

AM PH OTERICIN B
B iệt dược: Fungizone; Am phocin.
C ô n g th ứ c :

A m p h o tericin được p h â n lập từ loài xạ k h u ẩ n Streptom yces n o d u su s có

tro n g m ẫu đ ấ t lấy từ V enezuela vào n ăm 1956 bởi Gold và cộng sự. v ề sau ,
người ta xác đ ịn h rằ n g , đây là h a i c h ấ t có cấu tạo r ấ t giông n h a u và đ ặ t tê n là
am p h o tericin A và B. A m photericin B có h o ạ t tín h m ạ n h hơn và được dùng
tro n g điều trị.
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h m àu v àn g hoặc v àn g d a cam , th ự c t ế không ta n tro n g nưóc
và eth an o l, ta n tro n g dim eth y lsu lp h o x id v à p ropylen glycol; khó ta n tro n g
dim eth y lfo rm am id , r ấ t khó ta n tro n g m ethanol.
H oá tín h :
H oá tín h c h ín h c ủ a a m p h o te ric in B là củ a h ệ d ây nối đôi lu â n p h iên , củ a
n h ó m a m in và n h ó m carboxylic tự do.

195
 - Vì có tín h lưỡng tín h n ên có tê n gọi là am photericin.
- Tạo m uôi hơi ta n tro n g nước khi tá c d ụ n g với acid hydrocloric hoặc các
d u n g dịch hydroxyd kim loại kiểm .
- Dễ m ất hoạt tính khi tiếp xúc với án h sáng, trong môi trường kiểm hoặc acid.
- D ung dịch chê phẩm 0,0005% trong m ethanol, ở vùng sóng từ 300 - 450 nm
có 3 cực đại hấp th ụ ở 362, 381 và 405 nm. Tỷ số độ hấp th ụ ở 362 nm so với
381 nm là 0,57-0,61; tỷ sô”độ hấp th ụ ở 381 so vối 405 nm là 0,87-0.93.
Các dược điển d ù n g phương p h áp vi sin h đê đ ịn h lượng am p h o tericin B.
C ông d ụng:
A m p h o tericin B có tác d ụ n g chông n ấ m và n g u y ên sin h động vật.
- Điều trị các bệnh nấm gây r a do A spergillus fu m ig a tu s, Blastomyces
d erm atitidis, C andida, Coccidioides im m itis, Cryptococcus neoformans,
viêm m àng trong tim do nấm (fungal endocarditis), viêm nội n h ã n do nấm
C andida, bệnh nấm do H istoplasm a capsulatum , viêm phúc m ạc do thâm
tách hoặc không phải do thẩm tách, điêu trị và n g ăn chặn viêm m àng não
do Cryptococcus neoform ans, Coccidiodes im m itis, C andida, Sporothrix
schenckii và các loại Aspergillus.
- Đ iếu tr ị các bệnh n ấm M ucor, b ện h n ấm h u y ế t (fungal cepticem ia), nấm
đường tiế t niệu, viêm não -m àn g não do các loại N aegleria.
D ạ n g bào chế:
Bột đông khô p h a tiêm gồm am p h o tericin B 50 mg, n a tr i deoxycholat 41
mg, n a tr i p h o sp h a t 20,1 mg. Kem bôi ngoài 3%, d u n g dịch d ù n g ngoài 3%;
th u ố c mõ 3%.

NYSTATIN

chỉ "

ptl: 926,08

196
 N y statin là k h án g sinh polyen được p h â n lập lần đ ầu tiên vào năm 1951
từ s . noursei bởi H azen và Brown.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
B ột k ế t tin h m àu vàng hoặc hơi vàng, dễ h ú t ẩm ; r ấ t khó ta n tro n g nước,
dễ ta n tro n g d im ethylform am id, khó ta n tro n g m ethanol; thực tê không ta n
tro n g e th an o l và e th e r. N y sta tin không bền với n h iệ t độ, độ ẩm và á n h sáng.
H oá tính:
- Hoá tín h của n y statin tương tự hoá tín h của am photericin B; nghĩa là tín h
base của nhóm am in, hoá tín h của nhóm chức acid tự do và hoá tín h của hệ
dầy nối đôi luân phiên (song hệ này không dài bằng hệ dây nốì đôi trong
am photericin). Vì vậy, phổ hấp th ụ tử ngoại của n y statin khác với phô hấp
th ụ tử ngoại của am photericin B.
- D ung dịch ch ế phẩm 0,001% trong m ethanol, ở vùng sóng từ 220-350 nm có
4 cực đại h ấp th ụ ở 230; 291; 305 và 319 nm và m ột vai ở 280 nm. Tỷ số độ
h ấp th ụ ở 291 và 319 nm so với độ hấp th ụ ỏ 305 nm lần lượt là 0,61 đến
0,73 và 0,83 đến 0,96. Tỷ sô' độ hấp th ụ ở 230 nm so với độ h ấ p th ụ ỏ 280
nm là 0,83 đ ến 1,25.
C ông d ụ n g :
D ùng để phòng và điều tr ị nấm m iệng-hầu, n ấm ngoài da, n ấm âm hộ-
âm đạo do các loại C an d id a gây ra. N goài ra , còn d ù n g để điều tr ị b ện h n ấm
râu, nấm da đầu.
D ạng bào chế:
Do u ố n g h ầ u n h ư không h ấ p th u nên d ạn g bào c h ế là d ạn g kem , bột pha
để súc, viên đ ặ t âm đạo...

GRISEOFULVIN

Biệt dược: Fulvicin; G rifulvin V; G risactin.

C ô n g th ứ c :

197
Tên khoa học: 7-cloro-2\4,6-trim ethoxy-6'-m ethylspiro [benzofuran-2(3//), 1'-
[2]-cyclohexen]-3,4'dion.
Đ iê u chế:
B ằng phương pháp vi sinh tổng hợp, thường dùng các chùng P enicillium
p a tu lu m đã chọn lọc.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột r ấ t mịn, m àu trắ n g hoặc trắ n g hơi vàng, kích thước th ô n g thường
dưối 5 um, không m ùi, không vị. G riseofulvin thự c t ế không ta n tro n g nước, dễ
ta n tro n g d im ethylform am id và te traclo ro eth a n ; khó ta n tro n g e th an o l và
m ethanol. Nóng chảy ở khoảng 220°c.
Hoá tính:
Hoá tín h của griseofulvin là hoá tín h củ a n h â n thơm , củ a nhóm methoxy
g ắn vào n h â n thơm, của vòng 2-cyclohexen-3,4-dion; n g h ĩa là h ấ p th ụ m ạnh
bức xạ tử ngoại, cho p h ả n ứng tạo m àu với thuốc th ử M arki (form aldehyd và
acid su lfu ric đặc); cho p h ản ứng của ion clor sau khi vô cơ hoá chê phẩm .
Để địn h tín h , các dược điển hay dùng p h ản ứ ng tạo m àu với kali
bicro m at v à acid sulfuric (tạo m àu đỏ vang):

Griseofulvin —
H2SO4

Đế’ địn h lượng, các dược điển dùng phương p h áp đo q u an g phổ h ấ p th ụ tử

ngoại (đo ở bước sóng 291 nm , lấy giá tr ị A (1%, 1 cm) là 686 để tín h k ế t quả).
Cóng dụng:
D ùng để điều t r ị n ấm da (derm atophytoses) 1^1ư n ấm d a trê n th â n , n ấm ở
háng, nấm b àn chân, nấm da đ ầu và tóc, n ấm râ u , n ấ m móng. G riseofulvin
không có tác d ụ n g đối với b ện h n ấ m do C a ndida gây ra.
D ạng bào chế: V iên n ang, viên nén, hỗn dịch uống.

198
 Chương 7

THUỐC ĐIỂU TRỊ BỆNH DO KÝ SINH TRÙNG

MỤC TIẺU
1. Trinh bày được các thuốc điều trị g iu n sán thường dùng bao gồm tên thuốc,
công thức cấu tạo, các tính chất lý hoá và ứng d ụ n g các tính chất đó trong kiểm
nghiệm; chỉ đ ịn h dừng của m ỗi thuốc.
2. T rình bày được các thuốc điều trị bệnh sốt rét thường dùng bao gồm tên thuốc,
công thức cấu tạo, p h â n tích công thức cấu tạo đ ể trình bày các hoá tín h chính
và ứng d ụ n g các hoá tín h đó trong p h a chế, kiểm nghiệm; chỉ định dùng của
mỗi thuốc.
3. Trình bày được các thuốc điều trị lỵ am ip và Trichom onas thường dừng bao
gồm tên thuốc, công thức cấu tạo, các tính chất lý hoá, mối liên quan giữ a các
tín h chất lý hoá với các phép th ử đ ịn h tính và đ ịn h lượng; chi đ ịn h dùng của
m ỗi thuốc.

T ro n g ch ư ơ n g n ày sẽ tr ìn h bày các thuốc sau:

- Thuốic đ iểu t r ị b ệ n h g iu n sán.
- Thuốc đ iề u t r ị b ệ n h số t rét.
- T h u ố c đ iề u tr ị b ện h lỵ am ip và T richom onas.

1. T H U Ố C Đ IỂ U T R Ị B Ệ N H G IU N SÁN
G iu n s á n k ý sin h th u ộ c động v ậ t đ a bào. B ệnh g iu n s á n ở người r ấ t phổ
biến tr ê n th ê giới. T rê n 2 tỷ người là v ậ t ch ủ c ủ a các loại g iu n s á n k h ác n h a u
và s ố lượng n à y n g à y c à n g tă n g do di d ân , du lịch, tă n g d iệ n tích đ ấ t c a n h tá c,
p h á t tr iể n ốc sên dưới nước...Vì vậy, th u ố c d ù n g để đ iề u tr ị g iu n s á n là vô cù n g
q u a n trọ n g .
S au đ ây là m ộ t s ố th u ố c chính.

199
 DIETHYLCARBAMAZIN CITRAT
B iệt dược: H etraz an .
C ô n g th ứ c :
ch 2- c o o h

ch 3- n H O -(j:-C O O H
C H í-C O O H
c i0h 21n 3o C'6eH8.0,
^7 ptl: 391,42

T ên kh o a h ọc: N ,N -d ieth y l-4 -m eth y lp ip era zin -l-c arb o x am id dihydrogen 2-

h y d ro x y p ro p an -l,2 ,3 -trica rb o x y lat.
Đ iề u chế:
P ip era zin tác d ụ n g vói die th y lc arb am o y l clorid, s a u đó đem m e th y l hoá ở
vị tr í 4 b ằn g hỗn hợp acid form ic và form aldehyd. S ản p h ẩm tạ o th à n h cho tác
d ụ n g với acid citric với tỷ lệ mol b ằn g n h a u th u được d ie th y lc a rb a m a z in citrat.

HN

Ọ
ìí
H -C -O H LI Ọ—ỵ/ A y d c im c Diethỵlcarbamaãn

T
Õ
3 \ / ^ C 2H5 citrat

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g , k h ô n g m ù i hoặc hơi có m ùi, h ú t ẩm . N óng chảy ỏ
k h o ản g 138°c với sự p h â n hu ỷ . D ie th y lc a rb a m a z in c itr a t r ấ t dễ ta n trong
nước, ít tan trong ethanol, thực tế không ta n trong aceton, cloroform và ether.
H oá tính:
S ự có m ặ t c ủ a n h â n p ip e razin , carb o x am id v à nh ó m d ie th y ỉa m in là m cho
d ie th y lc arb am a zin có tín h b ase, dễ bị th u ỷ p h â n ; các tín h c h ấ t đó được ứng
dụng trong định tính, định lượng và pha chế.
- D ạn g c h ế p h ẩ m dược d ụ n g là d ạ n g m uối d ie th y lc a rb a m a z in c i tr a t vì nó
vững bền, dễ ta n trong nưốc hơn diethylcarbam azin base.
- Đ ịn h lượng b ằ n g ph ư ơ n g p h á p đo acid tro n g m ôi trư ờ n g k h a n , d u n g m ôi
là hỗn hợp acid acetic và anhydrid acetic, chỉ th ị tím tin h thể. Trong
phương p háp định lượng này, chỉ một nitơ tham gia ph ản ứng.

200
 - D ung dịch c h ế ph ẩm tro n g nưóc cho p h ả n ứ n g tạo tủ a với các th u ố c th ử
ch u n g củ a alcaloid.
- Để đ ịn h tín h muối citrat, d ù n g th u ố c th ử calci clorid.
- Đ un sôi c h ế p hẩm tro n g d u n g dịch n a tr i hydroxyd 10%, hơi bốc lên làm
x a n h giấy quỳ đỏ. Acid hoá môi trườ ng, giải phóng k h í carbonic làm đục
nước vôi trong.

cH
C H i - N N - C - N v 2 5 Na(^ CH3- N N H + Na2C 03 » (CiHshNH
X C2H5 t

(C2H5)2N H +N a0 H - 1* 2C2H50H + NH3/ ; Na2C 0 3 + HC1 - L - ^ N a C l^ C C ^ H iO

C ông d ụ n g :
Thuốc chọn lọc điều tr ị b ện h g iu n chỉ. N goài ra , d ie th y lc a rb a m a z in c itra t
còn d ù n g điều trị chứng tă n g bạch cầu ưa eosin n h iệ t đới “T ropical
eosinophillia”.
D ạng bào chế: V iên n é n 50; 200 và 400 mg.

ALBENDAZOL

C 12H 15N 3 O 2 S ptl: 265,3

Tên kh o a học: M eth y l [5-(propylthio)-lií-benzim idazol-2-yl] ca rb a m a t.

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc hơi vàng; th ự c t ế k h ô n g ta n tro n g nưóc, dễ ta n
tro n g acid formic khan; ít ta n tro n g diclo ro m eth an ; th ự c t ế k h ô n g ta n tro n g
eth an o l.
H oá tín h :
H o á tín h của albendazol là tín h b ase; h o á tín h củ a nh ó m chức e s te r,
nhóm chức amid; hoá tín h của n h ân thơm, úng dụng:

201
 - Cho chê p h ẩm vào nước, lắc. K hông ta n . T hêm acid hydrocloric loãng.
Lắc. T a n h o àn toàn. D ung dịch này tạo m uôi k ế t tủ a với m ột sô acid n h ư
acid silicovolfram ic.
- Đ ịn h lượng alb en d azo l b ằ n g phư ơng p h á p đo acid tro n g môi trư ờ n g k h an ,
d u n g môi là hỗn hợp acid acetic v à acid form ic k h a n , chỉ th ị đo đ iệ n thế.
T ro n g p h ép đ ịn h lượng n ày, m ột p h â n tử alb en d azo l p h à n ứ n g với một
p h â n tử acid percloric.
- Đ u n sôi c h ế p h ẩm vói d u n g dịch n a tr i hyd ro x y d loãng. A cid hoá dung
dịch giải p h ó ng k h í carbonic làm đ ục nước vôi trong.

o
|t J H - C - 0 - C H 3 2Na° H » |-N H 2 + N a2C O j + CH 3OH

N a2C O , + 2HCI --------- * . CCV+ H20 + 2NaCl

- Đ ịn h tín h và đ ịn h lượng alb en d azo l b ằ n g phư ơ ng p h á p đo q u a n g phô hấp

th ụ v ù n g tử ngoại.
- Đ un sôi chê p h ẩm với d u n g dịch kiếm giải p h ó n g nh ó m am in thơ m . Có
th ể đ ịn h tín h và đ ịn h lượng alb en d azo l d ự a vào n h ó m a m in th ơ m này.
C ô n g d ụ n g :

Đ iêu t r ị g iu n đ ũ a, g iu n kim , g iu n móc, g iu n tóc; b ệ n h n a n g s á n “h y d atid

d ise a se ”; b ện h g iu n lươn; b ện h s á n lợn, s á n bò.
D ạ n g bào chế: V iên n é n 200; 400 mg; hỗn dịch uống 100 m g/5 ml.

M EBENDAZOL
B iệ t d ư ợ c: V erm ox; V erm oran.
C ô n g th ứ c :

C 16H 13N 3 0 3 ptl: 295,3

T ên kh oa học: M ethyl N -(5-benzoyl-l//-benzimidazol-2-yl) carbam at.

T ín h c h ấ t:

L ý tín h :

202
 Bột trắ n g hoặc hơi vàng; thực t ế không ta n tro n g nước, tro n g ethanol,
e th e r và tro n g diclorom ethan.
H oá tín h :
Hoá tín h của m ebendazol tương tự albendazol, song m ebendazol còn có
thêm h oá tín h củ a nhóm benzoyl.
- M ebendazol không ta n tro n g nước, n h ư n g ta n được tro n g các d u n g dịch
hydroxyd kim loại kiềm và acid hydrocloric loãng.
- Đ ịnh lượng m ebendazol b ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ ng
k h an , d u n g môi là hỗn hợp acid form ic và acid acetic, chỉ th ị đo điện thế.
T ro n g phương p h áp đ ịn h lượng này, m ột p h â n tử m ebendazol tá c dụng
với m ột p h â n tử acid percloric.
- Đ un sôi c h ế p h ẩm với dung dịch n a tr i hydroxyd loãng, tru n g hoà dung
dịch. T hêm d u n g dịch s ắ t (III) clorid. Tạo tủ a m àu hồng th ịt (khác vói
albendazol).

N aO H ^
to í - ONa 7 ^ ( C 6 H s C O O , 3 F e ị
Õ

- Đ ịnh tín h và định lượng mebendazol bằng phương pháp đo qu an g phổ hấp
th ụ vùng tử ngoại. D ung dịch ch ế phẩm 0,0008% trong 2-propanol, ở vùng
sóng từ 230 đ ến 350 nm có h ai cực đại hấp th ụ ở 247 và 312 nm . Độ hấp
th ụ riên g tạ i các bưóc sóng trê n lần lượt là 940-1040 và 485-535.
C ô n g d ụ n g : Đ iều t r ị g iu n đũa, giun móc, giun tóc, giun kim ; bệnh n a n g sán.
D ạng bào chế: V iên n h a i 100 mg.

PYRANTEL PAMOAT
B iệt dược: C o m b an trin ; A nthel; H elm intox.
C ô n g th ứ c :

COOH

OH

OH

COOH

c „ h 14n 2s ptl: 594,68

203
T ên kh o a học: L à sản ph ẩm cộng hợp củ a l,4 ,5 ,6 -tetrah y d ro -l-m eth y l-2 -[2 -(2 -
th ien y l) eth en y l] p y rim idin vói m eth y len bis[acid 3-h y d ro x v n ap h talen -2 -
carboxylic].
T ín h c h ấ t:
Bột m àu vàng, không m ùi, không vị; p h â n h u ỷ d ầ n k h i tiếp xúc với ánh
sáng. P y ra n te l p am o at không ta n tro n g nước, khó ta n tro n g eth an o l; không
h ú t ẩm ; k h á vững bền với n h iệ t độ. C hảy ở k h o ản g 2 4 7 ° c đ ến 261°c với sự
p h â n huỷ.
C ông dụng:
C hỉ đ ịn h d ù n g để điều tr ị b ện h g iu n đ ũ a, g iu n kim và g iu n móc.
D ạ n g bào chế:
H ỗn dịch uống 250 mg p y ra n te l base/5 ml; v iên n é n 62,5 m g và 125 mg
p y ra n te l base.

NICLOSAM ID
B iệ t d ư ợ c: Y om esan; Niclocide.
C ô n g th ứ c :

Ci3 H 8 C12N 20 4 ptl: 327,12

T ên k h o a học: 5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamid.
Đ iề u chế:
Cho từ từ PC13 vào dung dịch xylen đang sôi chúa acid 5-cloro-salicylic
và 2-cloro-4-nitroanilin vối tỷ lệ mol như nhau. Đ un nóng tiếp 3 giò. Để nguội,
niclosamid kết tinh. Kết tinh lại từ ethanol.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột tin h thế’ m ịn, m àu hơi vàng; chảy ở 225°C-230°C. N iclosam id h ầu
n h ư k h ô n g ta n tro n g nước, ít ta n tro n g eth an o l, cloroform , eth er; ta n được
tro n g aceton.
Hoá tính:
H oá tín h củ a niclosam id là hoá tín h củ a nhóm -O H phenol; của nhóm
chức am id và củ a n h â n thơm .
- N iclosam id ta n được tro n g các d u n g dịch kiềm ; tác d ụ n g với d u n g dịch
FeC13 tạo m uối phức có m àu; dễ th a m gia p h ả n ứng th ê vào vị tr í sô 3; dê
bị oxy hoá tạ o s ả n p h ẩm có m àu v à m ấ t tá c d ụ n g (đặc b iệ t tro n g môi
trư ờ n g kiêm và có á n h sán g xúc tác). Đ ịnh lượng niclosam id b ằn g phương
p h áp đo kiểm , d u n g môi là hỗn hợp aceto n và m e thanol, c h ấ t c h u ẩ n
te tra b u ty la m o n i hydroxyd, chỉ th ị đo điện thế.
- Đ un sôi chê p h ẩm với d u n g dịch n a tri hydroxyd 10% giải phóng acid 5-
clorosalicylic và 2-cloro-4-nitroanilin. H ai c h ấ t n ày cũng là h ai nguyên
liệu b an đ ầu tro n g việc tổng hợp niclosam id. Vì vậy, các dược điển quy
đ ịn h , niclosam id chỉ được chứ a các tạ p c h ấ t trê n ở m ột giới h ạ n n h ấ t
đ ịn h . D ựa vào các s ả n p hẩm th u ỷ p h â n này, có th ê đ ịn h tín h và định
lượng n iclosam id. Acid 5-clorosalicylic được xác đ ịn h b ằn g p h ả n ứng tạo
m àu với ion s ắ t (III); 2-cloro-4-nitroanilin được xác đ ịn h b ằn g p h ả n ứng
tạo p h ẩm m àu azo.

205
 - N hóm n itro thơm : K hử hóa th à n h nhóm am in thơ m rồi đ ịn h tín h băng
p h ả n ứ n g tạo p hẩm m àu azo; đ ịn h lượng b ằn g phép đo n itrit.
- Đ ịnh tín h v à đ ịn h lương niclosam id b ằ n g phương p h á p đo q u a n g phô hấp
th ụ v ù n g tử ngoại.
C ông dụng:
Đ iều tr ị các loại sán dây ở ru ộ t n h ư s á n cá (D ip h yllo b o th riu m latum ),
s á n bò (T a en ia sa g in a ta ), sán lợn (T . so liu m ). N goài ra , còn được d ù n g để điều
tr ị sán ch u ộ t (H ym enolepis d im in u ta ), s á n H ym en o lep is n a n a .
D ạ n g bào chế: V iên n én n h a i 500 mg.

PRAZIQUANTEL
B iệ t dư ợ c: B iltricid; Cesol; P yquiton.
C ô n g th ứ c :

C 19H 24N 20 2 ptl: 312,41

T ên kh o a học: 2-cyclohexylcarbonyl-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4//-pyrazino-[2,l-a]
isoquinolin-4-on.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ết tin h trắ n g hoặc h ầ u như trắ n g , h ú t ẩm , vị đắng. C hảy ỏ khoảng
136°C-140°C. P raziquantel dễ ta n trong cloroform, ethanol, r ấ t khó ta n trong nước.
H oá tín h :
P ra z iq u a n te l có tín h b ase r ấ t yếu do ả n h hư ở ng c ủ a nh ó m carbonyl; dễ
th a m gia p h ả n ứ ng ngư n g tụ với các am in ; có th ể d ù n g iso n ia zid là m th u ố c th ử
để đ ịn h tín h và đ ịn h lượng p ra z iq u a n te l. N h â n iso q u in o lin h ấ p th ụ m ạ n h bức
xạ tử ngoại. D ự a vào tín h c h ấ t n ày, có th ể đ ịn h tín h v à đ ịn h ỉượng
p ra z iq u a n te l. T ro n g đ ịn h lượng, p h a d u n g dịch ch ê p h ẩ m và d u n g d ịch c h u ẩ n
có n ồ n g độ k h o ản g 0,04% tro n g e th a n o l v à đo ở cực đ ạ i h ấ p th ụ 265 nm .
C ông dụng:
Đ iều tr ị s á n lá gan, s á n m án g , t ấ t cả các loại b ệ n h gạo s á n , b ệ n h s á n dây
(D ipylidiasis), s á n lợn, s á n bò. N gười lớn v à tr ẻ em tr ê n 4 tu ổ i, liề u 10-25
m g/kg c â n n ặ n g /lầ n . T u ỳ từ n g loại s á n m à n g à y d ù n g từ 1 đ ế n 3 lầ n .
D ạ n g bào chế: V iên n é n 600 mg.

206
2. T H U Ố C Đ IỂ U T R Ị BỆNH S Ố T RÉT
B ệnh số t ré t do ký sinh tr ù n g đơn bào P lasm odium gây ra . Có bôn loại
P lasm o d iu m gây bệnh sốt ré t ở người: p. fa lc ip a r u m ; p . uivax; p. ovale:
P. m a la riae.
S ơ lư ơ c vê c h u k ỳ p h á t tr iê n c ủ a k ý s i n h t r ù n g s ố t rét:
K hi muỗi A n ophen ch ứ a th o a tr ù n g ở tu y ế n nước bọt đốt người, th o a
trù n g vào m áu , s a u 30 p h ú t tới g an. T ại g an, th o a tr ù n g c h u i vào các tẻ bào
gan và p h á t tr iê n vô tín h , p h â n ch ia th à n h n h iê u m ả n h , từ m ột th o a tr ù n g có
th ê tạo r a 10.000 đ ến 30.000 m ả n h (tiể u th ể ) gây sư n g g an, p h á võ tê bào
gan. Đ ây là giai đ o ạn tiề n h ồ n g cầu và ký s in h tr ù n g tro n g giai đ o ạn n ày gọi
là th ể tiề n h ồ n g cầ u . S au k h i p h á vỡ t ế bào gan, t ấ t cả ký sin h tr ù n g n ày vào
m áu. Đối với p. v iv a x v à p. ovale, m ột p h ầ n kh ô n g p h â n ch ia n g ay m à ở d ạn g
ngủ (d ạn g k h ô n g h o ạ t động) h à n g th á n g đ ến h à n g n ăm , s a u đó mới h o ạt
động p h â n ch ia vô tín h (th ê n goài hồng cầu).
Tro n g m áu , ký sin h trù n g chui vào các hồng cầu và sin h sản vô tín h ,
phân ch ia r a n h iề u m ả n h , p h á vỡ hồng cầu gây cơn sốt ré t. Đ ây là th ê p h ân
liệt tro n g m áu . Các m ả n h này lạ i chui vào các hồng cầu k hác và lặp lại chu kỳ.
Đối với P. fa lcip a rum ', p . v iv a x ; p. ovale th ì chu kỳ n ày là 48 giờ (gây sốt cách
nhật); vói p. m a la ria e là 72 giò (gây sốt cách 2 ngày). M ột sô' m ả n h không chui
vào hồng cầu m à ch u y ế n th à n h các th ê h ữ u tín h là giao bào đực và giao bào
cái. T h ể n ày gọi là th ể giao tử. N hữ ng giao bào n ày, n ếu m uỗi A nophen h ú t
vào dạ d ày củ a ch ú n g th ì ở m uỗi cái, ký sin h tr ù n g p h á t triể n và sin h sản h ữ u
tín h tạo r a th o a tr ù n g và tậ p tru n g ở tu y ế n nước bọt củ a m uỗi. N ếu không bị
muỗi h ú t, các giao bào n ày d ần d ầ n bị tiê u huỷ.
T ro n g các loại ký s in h tr ù n g gây số t r é t kể trê n th ì ở nước ta , tỷ lệ người
bị số t r é t do p. fa lc ip a r u m là cao n h ấ t (k h o ản g 80%) và là loại dễ gây sốt ré t
ác tín h n h ấ t, tỷ lệ tử vong cao n h ấ t; s a u đó là do p. viva x (kh o ản g 20%).
N ếu n h iễ m p. fa lc ip a r u m m à không được điều tr ị sớm sẽ gây các biến
chứng k h ô n g hồi p h ụ c hoặc tử vong.
Thuốc đ iều tr ị số t r é t có th ể p h â n loại theo tá c d ụ n g c ủ a ch ú n g tr ê n các
th ể ký sin h trù n g .
- T huốc d iệ t t h ể p h â n liệt trong m á u - B lood schizontocides: T huốc n à y d iệ t
th ể vô tín h tro n g hồng cầu n ê n n g ă n c h ặ n được cơn sốt ré t. Thuốc tá c
d ụ n g n h a n h tro n g nhóm n à y là cloroquin, m efloquin, q u in in , a rte m is in in
v à d ẫ n ch ấ t; các th u ố c có tá c d ụ n g chậm là p y rim e th a m in , các
sulfonamid, các sulfon.
- T h u ố c d iệ t th ể g ia o tử tro n g m á u - G am etocytocides và thoa tr ù n g ■
Nhóm thuốic này có tác dụng n găn ngừa sự lan tru y ền của
S p o r o n to c id e s :
ký sinh trù n g sốt ré t sang muỗi. Prim aquin (đối vói p . f a l c i p a r u m );
cloroquin, quinin (đốỉ vối p . v i v a x ; p . m a l a r i a e ) . Thuốc diệt thoa trù n g có

207
 tác d ụ n g n g ăn cản việc tạo th à n h trứ n g và th o a trù n g ờ m uỗi. Đó là
prim aquin và cloroguanid.
- T huốc diệt th ể p h ả n liệt ở g a n (thê ngoài hồng cầu): Các th u ố c n ày có tác
dụng ngăn ngừa sự phát triển của bệnh do p . v iv a x và p . m a la n a e . Khi
k ết hợp với các th u ố c diệt th ể p h â n liệ t tro n g m áu, có th ê đ iểu tr ị khỏi
hoàn toàn bệnh sốt rét do hai loại ký sinh trù n g này gây ra. Đó là
prim aquin và pyrimethamin.
- T huốc d iệ t th ể tiền hồng cầu: Các th u ố c n ày n g ă n cản sự xâm n h ậ p vào
hồng cầu nên ngăn chặn được sự lan truyền tiếp theo của ký sinh trùng
sốt rét vào muỗi và ngăn chặn được cơn sốt. Đó là pyrimethamin.
Primaquin cũng có tác dụng này, song độc nên không dùng với mục đích
này.
Để phòng bệnh, thường uống thuốíc trước khi vào vùng có dịch sốt rét từ 1
đến 2 tuần, khi ở trong vùng có dịch, phải uống thuốc hàng tu ầ n và khi ra
khỏi vùng đó phải tiếp tục uống thuốc thêm 4 tu ần nữa.

CLOROQUIN
B iệ t d ư ợ c: Nivaquin; Aralen; Resochin.
C ô n g th ứ c :

H3C-CJH-CH2 -CH2 -CH2 -N < £ 2” 5

NH

T ên kh o a học: 7-cloro-4-[(4-diethylam ino-l-m ethylbutyl) am ino] quinoỉin.

Đ iề u chế:
Đ u n hỗn hợp 4,7-dicloroquinolin v à N ,N -d ieth y lam in o p en ty la m in tạo
cloroquin. Đe điều c h ế các m uối k h ác n h a u , h o à cloroquin b a se tro n g eth an o l
rồi cho tác d ụ n g vỏi các acid tư ơ n g ứng (H 3P 0 4; H 2S 0 4; HC1).

CH 3

+ H 2N - C H - ( C H 2) j - N < £ 2“ 5 - C lo ro q u in

208
 T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc hơi vàng, không m ùi, vị đắng; r ấ t khó ta n tro n g
nưóc, ta n tro n g các acid loãng, cloroform , eth er.
Hoá tín h :
Hoá tín h của cloroquin là hoá tín h củ a n h â n quinolin và củ a nhóm
d iethylam ino; n g h ĩa là có tín h b ase và h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, ứ n g
dụ n g các hoá tín h đó đê đ ịn h tín h , đ ịn h lượng và dùng tro n g p h a chế.
- C h ế p h ẩm dược d ụ n g củ a cloroquin là d ạn g m uối n h ư cloroquin p h o sp h at
(cloroquin.2H 3P 0 4); cloroquin s u lp h a t (cloroquin.H 2S 0 4) và cloroquin
hydroclorid (cloroquin. 2HC1). Các m uối n ày vững bền hơn và dễ ta n
tro n g nưóc hơn cloroquin base.
- D ung dịch cloroquin tro n g nước tạo tủ a vói m ột sô' thuốc th ử ch u n g của
alcaloid n h ư tạo tủ a m àu v àn g với acid picric; tủ a m àu tr ắ n g với acid
silicovolfram ic.
- Đ ịnh lượng cloroquin b ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ ng k h an ,
dun g môi acid acetic, chỉ th ị đo th ê hoặc tím k ế t tin h . T rong phương
pháp đ ịn h lượng n ày, 1 p h â n tử cloroquin p h ả n ứng với 2 p h â n tử acid
percloric. Dưới d ạn g muôi hydroclorid, p h ả i loại ion clorid b ằn g cách cho
th êm th u ỷ n g â n (II) a c etat; tro n g trư ờ ng hợp m uối s u lp h a t, p h ả i p h â n
lập riê n g cloroquin base b ằn g cloroform rồi mới tiế n h à n h đ ịn h lượng vì
các ion n ày cản trỏ q u á trìn h đ ịn h lượng; hoặc xác đ ịn h điểm k ế t th ú c
b ằn g p hương p h á p đo điện th ế , song 1 p h â n tử cloroquin s u lp h a t chỉ
p h ả n ứ n g với 1 p h â n tử acid percloric.
- D ung dịch chê p h ẩm 0,001% củ a các d ạn g m uối cloroquin tro n g nước, ỏ
v ù n g sóng từ 210 nm đ ến 360 nm có 5 cực đ ại h ấp th ụ ở 220; 235; 256;
329 v à 342 nm . Độ h ấp th ụ riê n g tạ i m ỗi cực đ ại th a y đổi tu ỳ theo d ạn g
muối.
- Để p h â n b iệ t các m uối, d ù n g p h ả n ứ n g đặc trư n g cho các anion. Đối với
d ạn g m uối p h o sp h at, d ù n g thuốc th ử am oni m o lypdat cho tủ a m à u vàng.
Đổì với d ạ n g m uối s u lp h a t, d ù n g thuốc th ử b a ri clorid cho tủ a m àu
trắ n g . D ạn g m uối hydroclorid, d ù n g th u ố c th ử bạc n it r a t tạo tủ a trắ n g
x ám , tủ a ta n tro n g am oniac.
C ông dụng:
Cloroquin có tác dụng diệt th ể phân liệt trong m áu của p. falciparum ;
p. vivax và th ể giao tử của p. vivax. Vì vậy, cloroquin được dùng để cắt chu kỳ cơn sốt.
C hỉ đ ịn h d ù n g để phòng và điều t r ị số t r é t do p . v iv a x ; p . ovale;
p . m a la ria e v à n h ũ n g ch ủ n g p . fa lc ip a ru m n h ạ y cảm vối cloroquin. D ù n g d ạn g
uống hoặc tiêm (tiêm bắp hoặc truyền tĩn h mạch). Ngoài ra, cloroquin còn

209
được d ù n g đê điêu trị áp xe gan do am ip, viêm khớp tu ổ i th a n h th ié u niên,
viêm th ấ p khớp, lupus ban đỏ.
D ạng bào chế: V iên nén 1Õ0; 300 mg. Thuốc tiêm 40 mg/ml.
C hú ý: Khối lượng mg ở đây là tín h theo d ạn g base.
D ùng lâu có th ê gây điếc và tổ n thư ơ ng th ị giác.

QUININ
C ô n g th ứ c :

C2ũH 24N20 2 ptl: 324,4

Tên kh o a học: (6-m ethoxyquinolin-4-yl) (5-ethenyl-l-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl)
m ethanol.
Là alcaloid chính p h â n lập từ vỏ cây c a n h ki n a. v ề cấu tạ o hoá học,
p h â n tử q u in in gồm n h â n quinolin gắn với n h â n q u in u c lid in q u a nhóm alcol
bậc hai. Vì vậy, q uinin có tín h base, hâ'p th ụ m ạ n h bức xạ tử ngoại. Ư ng dụng
các tín h c h ấ t n ày để:
- Đ iều c h ế các d ạn g muôi q uinin dược d ụ n g n h ư q u in in hydroclorid
(Q.HC1) q u in in dihydroclorid (Q.2HC1); q u in in s u lp h a t (Q 2.H 2S04)
q u in in b isu lp h a t (Q. H 2S 04). Các m uối n ày b ền vữ ng hơn v à dễ tan
tro n g nước hơn q u in in base.
- Đ ịn h lượng q uinin b ằn g phương p h á p đo acid tro n g môi trư ờ n g k han,
d u n g môi acid acetic, chỉ th ị tím k ế t tin h . T ro n g phương p h á p đ ịn h lượng
này, m ột p h â n tử q u in in p h ả n ứng với h a i p h â n tử acid percloric. Tuy
nh iên , trước k h i đ ịn h lượng, p h ải loại tr ừ ả n h hưởng củ a acid k ế t hợp.
- Có th ể đ ịn h tín h và đ ịn h lượng q u in in b ằ n g phư ơng p h á p đo q u a n g phổ
h ấ p th ụ v ù n g tử ngoại.
T ro n g công th ứ c q u in in có carbon b ấ t đối x ứ n g n ê n có các đồng p h ân
q u an g học. Q u in in là đồng p h â n quay tr á i (tả tu y ề n ); q u in id in là đồng p h ân
q u a y p h ải (hữu tuyền).
N hóm m ethoxy g ắn vào n h â n qu in o lin n ê n q u in in cho p h ả n ứ n g m à u đặc
trư n g p h ả n ứ n g T haleoquinin. Q u in in tá c d ụ n g vối nưốc brom , s a u đó th ê m
am o n iac ta o m àu x anh.
H qẾd nrèiĩ* ,\.

210
 Ngoài ra , d u n g dịch các muối q uinin tro n g nưốc, th ê m acid chứ a oxy n h ư
acid nitric, acid acetic, acid sulfuric... tạo h u ỳ n h q u an g m àu x anh. T ính ch ấ t
này được d ù n g để đ ịn h tín h và đ ịn h lượng các m uôi q u in in bằng phương p h áp
đo h u ỳ n h q uang.
Đe p h â n b iệ t các m uôi quinin, dựa vào pH của d u n g dịch và dựa vào các
p hản ứn g đặc trư n g củ a các anion.
C ông d ụ n g :
D ùng phối hợp với các thuốc khác n h ư doxycyclin, te tracy c lin ,
clindam ycin hoặc sulfad o x in /p y rim eth am in để điều tr ị b ện h sốt r é t chư a biến
chứng do P. fa lc ip a r u m , p. viva x k h án g cloroquin gây ra. D ùng d ạn g uổng
hoặc tiêm (tiêm tĩn h m ạch hoặc tiêm bắp sâu).
D ạng bào chế:
V iên n a n g q u in in su lp h a t 200; 300; 320 mg; viên n én q u in in s u lp h a t 260;
325 mg. Thuốc tiêm q u in in dihydroclorid.

M EFLOQUIN
B iệt dược: L a riam ; M ephaquin.

C17H16F6N20.HC1 ptl: 414,8

211
T ên kh o a học: [2,8-bis (triflu o ro m eth y l) quinolin-4-vl] (piperidin-2-yl)
m e th an o l hydroclorid.
T í n h c h ấ t:
L ý tín h :
B ột k ế t tin h tr ắ n g hoặc hơi vàng; r ấ t khó ta n tro n g nước, dễ ta n trong
m e th an o l, ta n tro n g eth an o l. C hảy ở k h o ả n g 2 6 0 °c với sự p h â n huỷ.
H oá tín h :
H oá tín h củ a m efloquin là tín h b a se và h ấ p th ụ bức xạ tử ngoại; hoá tính
củ a acid hydrocloric k ế t hợp. N goài ra , do cấ u tr ú c tư ơ ng tự q u in in nên
m efloquin cũ n g p h á t h u ỳ n h q u a n g tro n g d u n g môi có acid ch ứ a oxy. D ựa vào
các tín h c h ấ t n ày để đ ịn h tín h , đ ịn h lượng v à d ù n g tro n g đ iểu c h ế c h ế phẩm
dược dụng.
- C h ế p h ẩm dược d ụ n g là m efloquin hydroclorid, nó v ữ n g b ển hơn và dễ
ta n tro n g nước hơn m efloquin base.
- Cho acid su lfu ric vào chê p h ẩm , h u ỳ n h q u a n g m à u x a n h x u ấ t h iện dưới
đèn tử n goại 360 nm.
- Đ ịn h lượng m efloquin hydroclorid b ằn g phư ơng p h á p đo acid tro n g môi
trư ờ n g k h a n , d u n g môi acid form ic và a n h y d rid acetic, ch ỉ th ị đo điện
th ế. T ro n g phương p h á p đ ịn h lượng n ày, 1 p h â n tử m e floquin hydroclorid
p h ả n ứn g vói 1 p h â n tử acid percloric.
- Có th ể đ ịn h tín h và đ ịn h lượng m efloquin b ằ n g ph ư ơ n g p h á p đo quang
p h ổ h ấp th ụ tử ngoại.
- Vô cơ h o á rồ i xác đ ịn h ion ílu o rid b ằ n g th u ố c th ử calci clorid, tủ a calci
ílu o rid k h ô n g ta n tro n g acid acetic loãng.
- Ion clorid được xác đ ịn h b ằ n g th u ố c th ử bạc n itra t.

C ông dụng:
D ù n g đ ể p h ò n g v à điểu tr ị sốt r é t do p . fa lc ip a r u m và p. viva x\ kể cả
n h ữ n g ch ủ n g đ ã k h á n g cloroquin.
D ạ n g bào chế: V iên n é n 250; 274 m g m efloquin hydroclorid.
A rte m is in in v à d ẫ n c h ấ t
A rte m is in in được p h â n lập từ cây th a n h cao (hao) h o a v à n g {Ạ rtem isia
a n n u a ) v à có tá c d ụ n g d iệ t ký s in h tr ù n g số t ré t. T ừ a rte m is in in , đ ã b á n tổng
hợp r a a r te s u n a t, a rte m e th e r v à a rte e th e r , n h ữ n g c h ấ t có tá c d ụ n g m a n h hơn
a rte m isin in .
 A R T E M ISIN IN
C ô n g th ứ c :

C15H 220 5 ptl: 282,35

T ín h c h ấ t:

L ý tính:
Bột k ết tin h trắ n g hoặc tin h th ể hình kim không m àu, không mùi, vị hơi
đắng. A rtem isinin h ầ u n h ư không ta n trong nước, r ấ t dễ ta n trong diclorom ethan,
dễ ta n trong aceton, ethylacetat, ta n trong cloroform, m ethanol và ethanol.
H oá tín h :
Hoá tín h của artem isin in là hoá tín h của nhóm chức peroxyd, củ a nhóm
chức lacton. ứ n g d ụ n g các hoá tín h n ày để đ ịn h tín h và định lượng artem isinin.
- T ác d ụ n g với d u n g dịch k a li iodid tro n g m ôi trư ờ n g acid g iả i phóng iod.
- T ác d ụ n g với d u n g dịch kali b ic ro m at tro n g môi trư ờ n g acid su lfu ric tạ o
acid p ercro m ic; acid n à y ta n tro n g e th e r làm cho lớp e th e r có m à u x an h .
- T h u ỷ p h â n b ằ n g kiềm , acid hoá d u n g dịch, th ê m d u n g dịch s ắ t (III)
clorid. D u n g dịch có m àu tím .
- T h u ỷ p h â n chê p h ẩ m b ằ n g kiểm , d u n g dịch cho p h ả n ứ n g tr á n g gương
bạc h oặc tạ o tủ a oxyd đồng (I) m à u n â u đỏ.
- S ản p hẩm th u được sau khi đun nóng với kiềm có cực đại h ấp th ụ ở 292 nm.
- Tác d ụ n g vói h y d ro x y la m in tro n g m ôi trư ờ n g kiểm , acid h o á d u n g dịch,
th ê m d u n g d ịch s ắ t (III) clorid. Tạo m à u tím .
C ông dụng:
Có tác dụng diệt th ể phân liệt trong máu của tấ t cả các loại ký sinh trùng
sốt rét, kể cả các loại đã kháng cloroquin hoặc các thuổc chống sốt ré t khác.
A rtem isinin còn qua được hàng rào m áu não nên có tác dụng tốt đối với sốt rét
não. Uống, ngày đầu 1000 mg; những ngày sau 500 mg. Dùng trong 5 ngày.
Do tỷ lệ tá i p h á t cao khi chỉ dùng artem isinin hoặc các dẫn c h ất của nó;
hiện nay, để điều trị sốt rét, thường phối hợp artem isin in hoặc các d ẫn ch ất
của nó vối các thuốc chống sốt ré t khác.

213
 Một sô n g h iên cứu gần đây cho thấy, a rte m isin in có tác dụng diệt té bào
ung th ư tro n g h ầu hết các loại ung thư: tu y nhiên, tác dụng n ày chư a được
ứng d ụ n g tro n g điểu trị.
D ạng bào chế: Viên nang 250 mg; viên nén 250 mg; thuốc đạn; hỗn dịch uông.

PRIM AQUIN PHO SPH AT

Biệt dược: Prim aquine; Prim achin phosphate; P rim aquinin D iphosphate.
C ô n g th ứ c :

CH3-CH-CH2-CH2-CH2-NH2

C^HojNgO^HgPO., ptl: 455,34

Tên kh o a học: 8-(4-A m m o-l-m ethylbutylam ino)-6-m ethoxyquinolin diphosphat.

Đ iê u chế:
N gưng tụ 2-cloropentylam in với 8-am ino-6-m ethoxyquinolin. Mỗi phân
tử gam của p rim aq u in base tạo th à n h cho tác d ụ n g với h a i p h â n tử gam acid
p hosphoric được p rim aq u in phosphat.

L ý tính:
Bột k ế t tin h m àu vàng cam , k h ô n g m ùi, vị đ ắng. D ung dịch tro n g nước
acid với giấy quỳ. C hảy ỏ k h o ản g 200°c với sự p h â n huỷ. Prim aquin phosphat
ta n tro n g nước, th ự c t ế kh ô n g ta n tro n g eth an o l, cloroform , ether.
H oá tính:
Hoá tín h của prim aquin là hoá tính của nh ân quinoỉin, nhóm am in bậc
n h ấ t và hoá tín h của acid phosphoric kết hợp. úng dụng các hoá tín h đó trong
định tính và định lượng prim aquin.

214
 - C h ế phẩm dược dụng của prim aquin là muối prim aquin phosphat, nó
vững bển và dễ ta n trong nước hơn p rim aquin base.
- D ung dịch chê phẩm trong nưóc tạo tủ a với m ột sô’ acid như acid picric;
acid silicovolframic.
- Đ ịnh lượng prim aquin phosphat bằng phương pháp đo acid tro n g môi
trư ờng k h an , dung môi acid acetic khan, chỉ th ị đo điện thế. Trong
phương p h áp định lượng này, 1 phân tử p rim aquin phản ứng với 2 phân
tử acid percloric.
- T huỷ p h ân ch ế phẩm bằng dung dịch n a tri hydroxyd 10% giải phóng
nhóm am in thơm. D ựa vào nhóm chức này, có th ể định tín h prim aquin
bằng p h ả n ứng tạo phẩm m àu azo và định lượng prim aquin bằng phép đo
n itrit.

- D ung dịch chê phẩm 0,015% trong acid hydrocloric 0,01N, ở vùng sóng từ
310 nm đến 450 nm có h ai cực đại hấp th ụ ỏ 332 nm và 415 nm . Độ hấp
th ụ riê n g tương ứng là 45-52 và 27-35. D ung dịch ch ế phẩm 0,0015%
tro n g acid hydrocloric 0,01N, ở vùng sóng từ 215nm đến 310 nm có ba
cực đại h ấ p th ụ ở 225 nm ; 265 nm và 282 nm vói độ h ấp th ụ riêng tương
ứ ng là 495-515; 335-350 và 330-345.
C ông d ụ n g :
P rim a q u in p h o sp h a t được dùng để phòng tá i p h á t b ện h sốt r é t do
p. viưax v à P. ovale (diệt th ể ngoài hồng cầu); có tá c d ụ n g d iệ t th ể giao tử
của P. fa lc ip a ru m . N goài ra , còn dùng phôi hợp với clindam ycin để điều trị
viêm phổi do P n eu m ocystis ca rin ii gây ra.
D ạng bào chế:
V iên n é n bao film p rim aq u in p h o sp h at 26,3 mg, tương ứ n g 15 mg
p rim aq u in base.

215
 PYRIMETHAMIN

B iệt dược: D araprim ; P irim ecidan; T indurin.

C ô n g th ứ c :
C2H5

h 2n — ị \ ------ 1 V -C ,

N
C12H ]3C1N4 ptl: 248,71
Tên khoa học: 2,4-diam ino-5-(4-clorophenyl)-6-ethylpyrim idin.
Đ iê u chế:
N gưng tụ eth ylpropionat với 4-clorophenyl ac eto n itril với sự có m ặ t của
n a tri m eth y lat. a-propionyl-4-clorophenylacetonitril tạo th à n h tá c dụng với
alcol isoam ylic tạo ra bán acetal. D ehydrat hoá c h ấ t n ày tạo a-(4-clorophenyl)
p-ethyl-p-isoam yloxyacrylonitril (I). C h ất (I) p h ả n ứ ng vói gu an id in đóng vòng
do (a)- sự giải phóng alcol isoam ylic bởi sự ngư ng tụ củ a hydro im ino trong
g u an id in với nhóm isoam yloxy tro n g (I) và (b) là p h ả n ứ ng cộng củ a nhóm
am ino tro n g g u an id in và nhóm n itril của (I).

C H 3-C H 2-C < ^ ° ^ + N = C - C H 2- ^ ^ ~ CI N a Q M e > CH3- C H 2 - C - C H - ^ ^ -C l

(CH3)2-CH-CH2-CH2OH

CH3-CH2-C-0-CH2-CH2-CH(CH3)2

C=N / = x

JhO - Sn>=nh
C H 3- C H 2 - C - 0 - C H 2 - C H 2 - C H ( C H 3)2

(I)
T ín h c h ấ t:

L ý tính:
T in h th ể k hông m àu hoặc bột k ế t tin h h ầ u n h ư trắ n g , k h ô n g m ùi. N óng
chảy ỏ kh o ản g 239°c đ ến 243°c. P y rim e th a m in h ầ u n h ư k h ô n g ta n tro n g
nưốc, r ấ t khó ta n tro n g e th e r, khó ta n tro n g e th a n o ỉ v à cloroform .

216
 Hotí tính:
H oá tín h của p y rim eth a m in là hoá tín h củ a n h â n thơm và tín h b ase cua
•1 n g u y ên tứ nittí.
- P y rim iỉth am in không ta n tro n g nước, khi th è m acid hydrocloric. ta n .
- Đ ịnh lượng p y rim eth a m in b ằn g phương p h á p do acid tro n g mói trư ờ ng
k h an , d u n g môi acid acetic, chỉ th ị đo điện thế. T rong phương p h áp định
lượng này, m ột p h â n tử p y rim eth a m in p h á n ứng vói m ột p h â n tư acid
percloric.
- D ung dịch chê ph ẩm 0,0014% tro n g acid hvdrocloric 0, IX . tro n g vùng
sóng từ 250 n m đến 300 nm có m ột cực đ ại h ấp th ụ ở 272 nm và m ột cực
tiểu ở 261 nm . A (1%, 1 cm) ở 272 nm từ 310-330.
- Vô cơ h oá rồi xác đ ịn h ion clorid b ằn g thuốc th ử bạc n itra t.
Công dụng:
D ùng đê đ iếu tr ị b ện h sốt rét: Thườ ng d ù n g phối hợp với q u in in và
sulfadoxin; k ế t hợp với m efloquin và sulfadoxin đê điều trị b ện h sốt ré t do
P. fa lcip a ru m k h á n g cloroquin gây ra.
D ạng bào chế:
V iên n é n 25 mg; viên n é n “F a n s id a r” là hỗn hợp gồm 25 mg
p y rim eth a m in và 500 m g sulfadoxin.

3. TH U Ố C Đ IỂ U T R Ị LỴ A M IP VÀ TR IC H O M O N A S
B ệnh lỵ am ip do E ntam oeba hystolytica gây ra , nó là loại động v ậ t đơn
bào th u ộ c lớp c h â n g iả (R h izo p o d a ); còn T richom onas cũng là động v ậ t đơn
bào, th u ộ c lớp tr ù n g roi (F lagellata).
Am ip tồ n tạ i tro n g cơ th ê người dưới h a i d ạn g là th ê h o ạt động và th ể bào
nang. T h ể h o ạt động lạ i có h ai loại là th ể ă n hồng cầu gây b ện h (m agna) và
th ể ch ư a ă n h ồ n g cầ u , chư a gây b ện h gọi là tiê u th ê (m inuta).
K hi bào n a n g lọ t vào đư òng tiê u hoá c ủ a người (do ă n p h ả i, u ô n g p h ải,
tay b ẩn ...), dưối ả n h hư ở ng củ a pH v à dịch tiê u hoá, nó th o á t k én ở r u ộ t non
th à n h n h iề u a m ip n h ỏ ở th ể h o ạ t động (tiểu th ể ). T iểu th ể sông tro n g lòng
ru ộ t già, tr ê n bề m ặ t niêm m ạc ru ộ t. 90% sô" người n h iễ m am ip k h ô n g có
triệ u ch ứ n g , các tiể u th ể ch u y ể n sa n g d ạ n g bào n a n g rồ i th e o p h â n r a ngoài.
K hoảng 10% s ố người bị n hiễm , k h i sức chống đỡ củ a th à n h ru ộ t bị y ếu (do
nh iễ m k h u ẩ n , n h iễ m độc th ứ c ăn , do cảm lạ n h ...), th à n h ru ộ t bị tổ n thư ơ ng,
am ip ti ế t m en p h á h u ỷ n iê m m ạc, p h á th à n h m ao m ạch th à n h th ể ă n hồng
cầu ở ru ộ t già, g ây ch ả y m á u và gây r a hội c h ứ n g lỵ. H ội c h ứ n g lỵ x ảy r a từ
từ với các tr iệ u c h ú n g n h ư đ a u bụ n g , đ au m ót, ỉa chảy, tro n g p h â n có m á u và
dịch n h ầ y . A m ip có th ể xâm n h ậ p vào các tổ chức h ạ n iê m m ạc gây các ổ m ủ
áp xe, g ây loét, có th ể x u y ên q u a th à n h ru ộ t vào ổ b ụ n g , gây viêm m à n g b ụ n g
cấp, dễ g ây tử vong; có k h i nó th e o m á u x âm n h ậ p vào g an hoặc các tổ chức

217
k h ác gây nh iễm am ip ngoài ru ộ t, thư ờ ng n h ấ t là gây áp xe gan. M ột sỏ am ip
ở niêm m ạc ru ộ t v ẫn ở d ạn g tiểu th ể , ch u y ể n th à n h bào n a n g rồi th e o p h ân
ra ngoài.
B ệnh lỵ am ip có n h iề u ở châu P hi, ch â u Á, T ru n g và N am Mỹ. 0 Việt
N am , tỷ lệ mắc b ệnh kho ản g 2-6%.
Thuốc d ù n g điểu tr ị am ip gồm:
- Thuốc diệt am ip ở ru ộ t: D iloxanid fu ro a t và các d ẫ n c h ấ t k hác của
dicloacetam id; các d ẫn c h ấ t 8-hydroxyquinolin.
- Thuốc d iệ t am ip toàn th â n : E m etin, d eh y d ro em etin , cloroquin. Các thuốc
n ày d ù n g điều trị lỵ am ip cấp, á p xe g an do am ip. Do độc n ên nay ít
d ùng. Chỉ đ ịn h d ù n g các thuốc n ày k h i b ện h n h â n không d u n g n ạ p được
các th u ố c k hác hoặc k h i các thuốic k hác không có tá c dụng.
- Thuốc d iệ t am ip hỗn hợp: Là các d ẫ n c h ấ t củ a 5-nitroim idazol như
m etronidazol, tinidazol... C húng có tá c d ụ n g d iệ t cả am ip tro n g lòng ruột
và am ip ở các tổ chức khác. Các c h ấ t n ày dễ h ấ p th u k h i uông n ên nồng
độ tro n g ru ộ t không cao, h ạ n c h ế tác d ụ n g d iệ t am ip tro n g lòng ruột. Vì
vậy, cần phôi hợp với thuốc d iệ t am ip tro n g lòng ru ộ t để đ ạ t k ế t q u ả tốt
hơn. Ngoài ra, các k h á n g sin h n h ư parom om ycin, te tra c y c lin có th ê dùng
phôi hợp vỏi m etronidazol để điêu trị các d ạ n g lỵ am ip n ặng.
T richom onas có ba loại: T. buccalis ký sin h ỏ m iệng gây viêm quanh
răn g , chảy m ủ; T. in te stin a lis sống ở ru ộ t k ết, gây b ện h tiê u chảy, ít khi gây
hội chứng lỵ; T . v a g in a lis sõng ở âm đạo, tuyến tiền liệt, niệu đạo nam và nữ
gây viêm âm đạo, âm hộ, k h í hư hoặc viêm cả âm đạo lẫ n b à n g q u an g . Ở nam ,
gây viêm n iệu đạo. Loại ký sin h trù n g n ày la n tru y ề n q u a đưòng sin h dục.
H àn g n ăm trê n th ế giới có kho ản g 260 triệ u người bị n h iễ m . Để đ iều tr ị đ ạt
k ế t quả, p h ải điều tr ị cả vợ lẫ n chồng. Thuốc chọn lọc là m etro n id a zo l hoặc các
d ẫn c h ấ t k h ác củ a 5-nitroim idazol.

METRONIDAZOL

C6H9N303 ptl: 171,2

Tên khoa học: 2-(5-nitro-2-methylimidazol-l-yl) ethanol.

218
 Việc p h á t hiện ra azomycin (2-nitroim idazol) có tác dụng diệt T richo­
m onas đã d ẫn đến việc tổng hợp và th ử tác dụng của m ột loạt dẫn ch ấ t nitro-
im idazol. N hiêu hợp ch ấ t trong sô”đó (m etronidazol, tinidazol. nim orazol, orni-
dazol...) được d ù n g trong điều trị. Cấu trú c hoá học của chúng n h ư sau:

h 2c ỉ"
‘T- c h - c h : c i
o 2n - h 3
o 2n

u---------- N U---------- N
T in id a zo l N im o raz o l Omidazol

R o n id az o l SecnidazD l D im etrid azo l

Đ iề u chế:
Cho m ột lượng dư nhiều ethylen clorohydrin ngưng tụ với 2-m ethyl-5-
nitroim idazol bằn g cách đun nóng. Tách clorohydrin th ừ a , chiết cắn bằng
nước, kiểm hoá dịch chiết rồi chiết bằng cloroform. Bốc hơi dịch chiết
cloroform được m etronidazol thô. K ết tin h lại từ ethylacetat.
p H 2 - C H 2- O H

L ý tính:
Tinh th ể hoặc bột k ết tinh trắ n g hoặc hơi vàng, không mùi, vững bển ngoài
không khí, song sẫm m àu dần khi tiếp xúc với ánh sáng. Nóng chảy ở khoảng
159°c - 1 63°c. M etronidazol khó ta n trong nước, aceton, dicloromethan; rấ t khó
tan trong ether.
Hoá tính:
Hoá tín h của m etronidazol là hoá tín h của n h â n imidazol, của nhóm nitro
thơm, úng dụng các hoá tín h này để định tính, định lượng và p h a ch ế
metronidazol.
- Điều chế muối hydroclorid dễ ta n tro n g nước p h a dung dịch tiêm .
- Định lượng m etronidazol bằng p h ư ơ n g pháp đo acid trong môi trư ờ ng
khan, dung môi acid acetic, chỉ thị đo điện th ế (có thể dùng chỉ thị
naphtholbenzein hoặc xanh malachit). Trong phương pháp định lương
này, 1 phân tử metronidazol phản ứng với 1 phân tử acid percloric.

219
 - D ung dịch chê ph ẩm 0,002% tro n g acid hydrocloric 0,1M , ờ v ù n g sóng từ
230 nm đ ến 350 nm chỉ có m ột cực đại h ấp th ụ ở 277 nm với độ h ấ p th ụ
riê n g từ 365 đến 395 và m ột cực tiểu ở 240 nm .
- Khử hoá nhóm n itro thơm bằng hydro mói sinh th à n h nhóm am in thơm.
Đ ịnh tín h và định lượng m etronidazol dựa vào nhóm chức am in thơm này.
Ví dụ, tác d ụ n g với n a tri n it r it tro n g môi trư ờ n g acid, th ê m d u n g dịch P-
n a p h to l tro n g kiêm tạo m àu đỏ.

C ông dụng:
- M etro n id azo l là thuốic chọn lọc để đ iều trị t ấ t cả các d ạ n g am ip h o ạ t động
(trừ am ip não). T rong trư ờ n g hợp lỵ am ip, c ầ n phối hợp th ê m các thuốc
d iệ t am ip tro n g lòng ru ộ t n h ư iodoquinol, d iloxanid fu ro at. D ù n g dạng
uống, tiêm tru y ề n tĩn h m ạch.
- M etro n id azo l là thuốc chọn lọc d ù n g đ iều tr ị T. va g in a lis.
- Đ iều tr ị viêm loét d ạ dày tá tràn g do H. p y lo ri (xem chư ơ ng 1).
- N goài ra , m e tronidazol còn được d ù n g để p h ò n g và điều t r ị nhiễm khuẩn
kỵ k h í do các loại Bacteroides, k ể cả nh ó m B. fragilis gây r a n h ư nhiễm
tr ù n g xương khớp, n h iễ m tr ù n g hệ th ầ n k in h tr u n g ương, áp xe não,
viêm m à n g tro n g tim , n h iễ m tr ù n g tro n g b ụ ng, viêm phổi, n h iễ m trù n g
da và các mô m ềm ...
D ạ n g bào chế:
V iên n a n g 375 mg; 500 mg. V iên n é n 250; 500 m g. V iên n é n g iả i phóng
kéo d ài 750 mg. Thuốc tiêm 500 m g/100 ml. T ro n g p h ụ k h o a còn d ù n g dạng
kem , gel, viên đ ặt.

DILOXANID FU R O A T

B iệ t dược: F u ra m id e ; E n tam id e.
.< :> íi o x H r a ồ i ru .í :

220
C ô n g th ứ c :

CJ4H h C12N 0 4 ptl: 328,2

Tên khoa học: 4-(N -m ethyl-2,2-dicloroacetam ido) phenyl 2-furoat.
Trong việc tìm kiếm các d ẫn ch ấ t của acetanilid để điểu trị am ip, các n h à
khoa học đ ã tìm r a diloxanid có tác dụng tố t trê n th ể chưa gây b ện h của am ip,
song kém tá c d ụ n g trê n th ể ă n hồng cầu (thể gây bệnh) ở ruột.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc h ầu n h ư trắ n g , không m ùi hoặc h ầ u n h ư không
mùi. N óng chảy ở khoảng 114°c đến 116°c. D iloxanid fu ro at r ấ t ít ta n trong
nước, khó ta n tro n g e th an o l và eth er, dễ ta n tro n g cloroform.
Đ ịn h tín h và đ ịn h lượng:
- D ung dịch chê phẩm 0,0014% trong ethanol, ở vùng sóng từ 240 nm đên 350
nm có một cực đại hấp th ụ ở 258 nm với độ hấp th ụ riêng khoảng 705.
- Vô cơ hoá và xác đ ịn h ion clorid bằng thuốc th ử bạc n itra t.
- Định lượng diloxanid bằng phương pháp đo kiểm trong môi trường khan,
dung môi pyridin khan, chỉ thị đo điện thế, chất chuẩn tetrabutylam oni
hydroxyd hoặc bằng phương pháp đo quang phổ hấp th ụ tử ngoại (ở bước
sóng 258 nm).
C ôn g d ụ n g :
D ùng đơn độc để điều trị am ip th ể chưa gây b ện h ỏ ru ộ t. D ùng phối hợp
với các thuốíc diệt am ip toàn th â n hoặc hỗn hợp để điểu trị am ip th ể gây bệnh.
L iều dùng:
Uống, tr ẻ em trê n 12 tuổi và người lốn, mỗi ngày 3 lần, mỗi lầ n 500 mg.
D ùng tro n g 10 ngày. T rẻ em dưói 12 tuổi, uống mỗi ngày 20 m g/kg cân n ặng,
chia làm 3 lần.
D ạng bào chế: V iên n é n 500 mg.

221
 C hương 8

THUỐC CHỐNG VIRUS

MỤC TIÊU
1. Trình bày được đặc điểm cấu tạo chính của virus, các bệnh do virus gãy ra,
phân loại các thuốc chống virus.
2. Trình bày được công thức cấu tạo, tên khoa học tính chất lý hoá (hoặc định
tính, địn h lượng) cơ ch ế tác dụng của: Zidovudin, zalcitabin, lam ivudin,
acyclovir (và thuốc tương tự), am antadin (và thuốc tương tự).

1. Đ Ạ I C Ư Ơ NG
V irus là n h ữ n g sinh v ật r ấ t nhỏ bé và có cấu tạo r ấ t đơn giản. C húng gây
ra n h iều loại b ện h nguy hiểm n h ư dịch cúm , viêm đường hô h ấp, đậu mùa,
th u ỷ đậu, zona, bệnh AIDS và có th ể là ngu y ên n h â n gây ung thư ...
V irus có cấu tạo gồm m ột n h â n acid nucleic được bao bọc bởi m ột lớp vỏ
có cấu tạo p ro te in gọi là capsid. N hư m ột loại ký sin h trù n g t ế bào, chúng phụ
thuộc vào t ế bào chủ (như t ế bào con người và động vật) cả về n ă n g lượng hoạt
động và các c h ấ t sinh học để đảm bảo cho ch ú n g p h á t triể n . Các v iru s sử dụng
bộ m áy h o á sin h của các t ế bào chủ để sin h tổng hợp các p ro te in , acid nucleic
đặc trư n g và đó là nguyên n h â n gây bệnh.
P h ân loai các virus:
K hác với v i k h u ẩ n và các động vật, tro n g n h â n mỗi loại v ữ u s chỉ có một
loại acid nucleic, hoặc là acid ribonucleic (ARN) hoặc là acid deoxyribonucleic
(ADN). Vì vậy người ta p h â n r a 2 nhóm v iru s d ự a vào đặc điểm acid nucleic
củ a ch ú n g là ADN v iru s và ARN v irus. N goài ra , có th ể p h â n loại các virus
theo h ìn h dáng, th eo các lớp bọc củ a v iru s hoặc theo b ệ n h m à ch ú n g gây r a . . .
P hòng và điêu trị bệnh do virus:
C hú ý là các thuốc k h án g sin h h ầ u n h ư không tá c d ụ n g đối với các virus.
Đe phòng chống các b ện h do v iru s gây ra th ì b iệ n p h á p h iệ u q u ả n h ấ t là
sử d ụ n g các loại vaccin. V accin là n h ữ n g y ếu t ố gây m iễn dịch, ch ú n g đ ã bị
làm m ấ t độc lực n h ư n g không m ấ t tín h k h á n g nguyên.
Người ta đã s ả n x u ấ t được các vaccin để phòng chống m ột số b ệ n h như:
bại liệt, vaccin b ện h dại, vaccin để chống lại bệnh viêm não, bệnh sỏi, bệnh sốt

222
phồng da, bện h h erp es sinh dục và n h ấ t là b ện h đ ậu m ùa, g ần đây đã sản
x u ấ t được vaccin phòng chông bệnh viêm gan.
Tuy n h iê n còn nhiều bệnh do v iru s gây ra chư a có được vaccin hữ u hiệu.
Vì vậy bên c ạ n h việc n ghiên cứu sản x u ấ t các vaccin, con người v ẫn p h ải
tìm các loại thuốc đê điểu trị bệnh do virus. Đ ã có m ột số thuốc đê điều tr ị các
bệnh n h ư b ện h cúm , bệnh do h erp es virus, bệnh AIDS h ay b ện h viêm g an B.
Bảng 8.1 và 8.2 trìn h bày một số loại virus theo 2 nhóm (các virus ADN và
các virus ARN), các bệnh do chúng gây r a và các vaccin đê phòng bệnh.

Bảng 8.1. Nhóm các virus ADN

Virus Bệnh Vaccin

Herpes simplex typ ,(HSV,) Sốt phổng da Có vaccin
Herpes simplex typ 2(HSV2) Herpes sinh dục Có vaccin
Herpes zoster (varicella) Thuỷ đậu Có vaccin
Adenovirus người Các triệu chứng đường hô hấp trên Không có
Variola Đậu mùa Vaccin (hiệu quả)
Virus hepatitis (HBV) Viêm gan cấp - mạn Có vaccin

Bảng 8.2. Nhóm các virus ARN

Virus Bệnh Vaccin

Enterovirus Bại liệt Vaccin sống và chết
Rhinovirus Cảm lạnh Không có
Alphavirus Viêm não Vaccin
Flavivirus Sốt vàng Vaccin
Rubivirus Sởi Rubella Vaccin
Virus dại Dại Vaccin (hiệu quả)
Parainfluenzavirus Viém đường hô hấp cấp Không có
Morbilivirus Sởi (measles) Vaccin
Pneumovirus Viêm đường hô hấp cấp trẻ em Vaccin
Các virus cúm Cúm, viêm đường hô hấp typ A, B, c Vaccin
Oncornavirus Bạch cẩu tế bào T ỏ người Không có
HIV Bệnh AIDS và các bệnh phức hợp Chưa có
liên quan

Q u á tr ìn h p h á t triể n n h â n lên của v iru s tro n g t ế bào ch ủ có th ể ch ia làm

5 giai đoạn, đó là : h ấ p phụ, cởi vỏ, tổ n g hợp, lắ p rá p và cuối cù n g là phóng
thích .

223
 Mỗi loại thuôc chống virus tác dụng lên từng giai đoạn trong quá trìn h trên.
Vê cấu tạo hoá học có th ể chia th à n h các nhóm thuốc sau:
- Các d ẫn c h ấ t kiểu nucleosid n h ư zidovudin, d idanosin, zalcitabin,
s tav u d in , lam ivudin, rib a v irin , idoxuridin, triflu rid in , v id a ra b in ...
- D ẫn c h ấ t củ a guanin: acyclovir, ganciclovir, penciclovir, fam ciclovir...
- Các d ẫn c h ấ t của a d a m a n ta n n h ư a m a n ta d in , rim a n ta d in ...
- M ột số ch ấ t khác như 9-cloro tibo, foscarnet, oseltam ivir, các interferon,
các ch ấ t k h án g protease n h ư indinavir, nelíĩnavir, rito n av ir, saq u in av ir...

2. M ỘT SỐ TH U ỐC

ZIDOVUDIN (AZT)
Tên khác: A zidothym idin.
B iệt dược: A po-Zidovudin; Novo-AZT; R etrovir.
C ô n g th ứ c : Ọ

Ci0H 13N5O 4 ptl: 267,2

T ên kh o a học: l-(3-azido-2,3-dideoxy-P-D-ribofuranosyl)-5 m ethyl pirimidin-2,4
(ltf,3//)-dion.
Đ iề u chế:
Được tổ n g hợp từ n ă m 1964. Sơ đồ tổ n g hợp zidovudin từ l(3-hydroxy-
2,3-didoxy-P-d-ribofuranosyl) 5-m ethyl pyrim idin-2,4-dion n h ư sau:

-CH3
s^CHa
(r'N (CeHsfcCCl/Pyridin H’ Ịj Qua một sổ gian đoạ
CHPH 10^0/30 phút 0 'H CH3S0 2 CI/pyridin
‘ o>
(C6H5>jCO (C(.Hs)5COI
0>
OH /

224
 Z idovudin ở dưới d ạ n g tin h th ể trắ n g hoặc hơi n â u , khó ta n tro n g nước,
tro n g eth an o l, n ó n g chảy ở k h o ản g 124°c. C h ế ph ẩm có n h iề u d ạ n g đ ịn h h ìn h
(polym orphism ). [oc]D25 = + 60,5°-* +63,0° (C = 1%, tro n g eth an o l) hoặc = +99°
(C = 0,5%, tro n g nước); A.max= 266,5 nm (tro n g nước).
Đ ịn h tín h :
- Xác đ ịn h p h ổ h ồ n g ngoại so với phổ c h u ẩ n củ a zidovudin.
- Xác đ ịn h b ằ n g sắc ký lớp m ỏng với c h ấ t h ấ p p h ụ là silicagel, p h a động là
h ỗ n hợp gồm 10 th ể tích m e th an o l + 90 th ể tích m e th y le n clorid, p h á t
h iệ n v ết b ằ n g đèn tử ngoại ở 254 nm .
- Đ ịn h tín h và th ử giới h ạ n các tạ p c h ấ t b ằn g phương p h á p sắc ký lớp
m ỏng hoặc b ằ n g H PL C (theo BP 1998).
Đ ịn h lượng:
- B ằn g p h ư ơ n g p h á p sắc ký lỏng h iệ u n ă n g cao (H PLC).
- B ằn g p h ư ơ n g p h á p đo phô tử ngoại.
C ông d ụng:
Z id ovudin là m ột ch ấ t chông v iru s m ạn h , đặc b iệ t chống lạ i các
re tro v iru s bao gồm cả HIV) và H IV 2. Thuốc được h ấ p th ụ vào t ế bào chủ, đ ầu
tiê n được p h o sp h o ry l hoá bởi enzym th y m id in k in a se c ủ a t ế bào th à n h
zidovudin m o n o p h o sp h at s a u đó cũ n g b ằ n g enzym n à y ch u y ể n th à n h
zidovudin d ip h o s p h a t và trip h o sp h a t. Zidovudin trip h o s p h a t c ạ n h tr a n h ức
chê enzym p h iê n m ã ngược với th y m id in trip h o s p h a t (TTP).
Z id ovudin m o n o p h o sp h at cũ n g c ạ n h tr a n h ức c h ế enzym th y m id in k in a se
củ a t ế bào g ây giảm m ức T T P tro n g t ế bào, tá c d ụ n g n à y là m tă n g tá c d ụ n g
chông v iru s c ủ a zid o v u d in trip h o sp h a t.
Thuốc có h o ạ t tín h k h á n g v iru s gây giảm m iễn dịch ỏ người (HIV) do đó
được sử d ụ n g đ ể đ iề u tr ị A ID S và các phức h ệ có liên q u a n đ ế n A IDS.
C h ỉ đ ịn h :
Đ iều tr ị n h iễ m H IV | k h i lượng CD4 < 500/m m 3, tro n g đ iể u t r ị A ID S và
phứ c hợp A ID S. Z id ovudin còn được d ù n g đ iều tr ị b ệ n h do m ộ t s ố v iru s k h ác .

225
L iều d ùn g : 500-600 m g/ngày đối với người lớn.
C hống c h ỉ đ ịn h :
B iến loạn về h u y ết học (tỷ lệ hem oglobin dưới 7,5 g/100 m l và bạch cầu
đa n h â n h ạ dưói 7 ,5 x l0 3/lit).
D ạng bào chế: Viên nang 100 mg, viên nén 300 mg, dung dịch tiêm 10 mg/ml.

ZALCITABIN
Biệt dược: H ivid; DDC.
C ô n g th ứ c :
NH2

T ên kh o a học: 2 \3'-dideoxycytidin
T ín h c h ấ t:
T in h th ể trắ n g , n h iệ t độ nóng chảy 115°c - 117°c (k ết tin h từ e th an o l +
benzen). [ a ]D28 = +81°(C = 0,635% tro n g nước). X,m, x = 280 n m (tro n g HC1
0,1N), Ầmax = 270 nm (tro n g N aO H 0,1N).
Đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng b ằn g các phương p h á p giống n h ư zidovudin.
C ông dụng:
Là d ẫn c h ấ t nucleosid có h o ạ t tín h chống cả H IV j và H IV 2 (kể cả nhữ ng
ch ủ n g đã k h á n g lại zidovudin).
C h ỉ đ ịn h :
Z alcitab in được d ù n g riê n g h ay k ế t hợp với zidovudin để đ iều tr ị nhiễm
H IV i v à b ện h A IDS k h i có lượng CD4 < 300/m m 3, tro n g trư ờ n g hợp b ệ n h n h â n
kh ô n g chấp n h ậ n hoặc b ện h x ấu đi k h i d ù n g zidovudin.
L iề u uống: 0,375 mg* 0,75 m g/lần x3 lần /n g ày .
Kết hợp với zidovudin 200 m g/lần 3x lần /n g ày .

226
 LAM IVUDIN

B iệt dược: Zeffix, E pivir, 3TC

C ô n g th ứ c :

C8H „ N 3 0 3S ptl: 229,3

Tên kh o a học: 4-am in o -l[2 -(h y d ro x y m eth y l)-l,3 -o x ath io lan -5 -y l]-2 (lH )
pyrim idinon.
N ăm 1991 J.A .V và các cộng sự ở Mỹ đã tông hợp được lam ivudin.
T ín h c h ấ t:
L am iv u d in là bột k ế t tin h trắ n g , nóng chảy ở n h iệ t độ 160°c - 162°c, ta n
tro n g cồn, n ă n g s u ấ t q u ay cực - 130° -» -140° (C= 0,38%, tro n g m ethanol).
Độ ta n : T a n tro n g kho ản g 70 m g/m l nước ở 20°c.
Đ ịn h tín h : B ằn g cách đo phổ hồng ngoại (so vối ch u ẩ n ), đo độ ch ả y ...
Đ ịn h lượng: B ằn g phương p h áp sắc ký lỏng h iệ u n ă n g cao (HPLC).
C ông d ụng:
L am iv u d in là th u ố c vừa có tá c d ụ n g đ iều tr ị b ện h A ID S vừa có tá c d ụ n g
điều tr ị b ệ n h viêm g an B m ạn tín h . Được phổi hợp với zidovudin (AZT) dưới
tê n “C om bivir”, được d ù n g r ấ t hiệu q u ả để chông H IV cho người lớn v à tr ẻ em
trê n 12 tu ổ i, d ù n g dưới d ạ n g thuốc uống.
M ột viên C om bivir có:
150 mg 3 CT
300 m g AZT
Người ló n n g ày uống 2 viên, 1 viên buổi sáng, 1 v iên buổi ch iều và uống
lâu dài. C om bivir được đ á n h giá là m ột tro n g n h ữ n g th u ố c tố t n h ấ t h iệ n n ay
tro n g đ iều tr ị A IDS.
Đ iều tr ị b ằ n g la m iv u d in k ế t hợp với AZT là m giảm n g u y cơ tru y ề n b ệ n h
từ m ẹ sa n g con.
L a m iv u d in còn được d ù n g cho b ệ n h n h â n n h iễ m v iru s viêm g a n B m ạn
tín h có b ằ n g c h ứ n g n h â n lê n c ủ a v iru s viêm g a n B (HBV). N gười lớn d ù n g
n g à y từ 100 m g đ ế n 150 rag (ví d ụ uống v iê n n é n Zeffix c h ứ a 100 mg
la m iv u d in ), đ iề u t r ị lâ u d ài th e o sự ch ỉ d â n c ủ a th ầ y thuốc.

227
C hống ch ỉ đ ịn h : Người bị dị ứng thuốc, bệnh th ậ n .
Tác d ụ n g ph ụ :
G ây đ au d ạ dày, nôn, tê, ngứa, bỏng r á t hoặc đ a u ỏ ch â n ta y , sốt, ón
lạ n h , đ au bụng, x u ất h u y ết, chảy m áu, m ệt mỏi, đ a u đ ầu, tiê u chảy, chán ăn,
đ ầy bụng, chóng m ặt, sô m ũi hoặc n g ạ t mũi.

RIBAVIRIN
B iệt dược: T rib av irin , V irazol.
C ô n g th ứ c : y

OH OH
C8H 12N 40 5 ptl: 244,21.
Tên kh o a học: 1 (p -D -rib o fu ran o sy l)-l//-l,2 ,4 -triazo l-3 -carb o x am id .
Đ iề u chế:
R ib av irin được J.T .W itkovski và các cộng sự tổ n g hợp n ăm 1972 (theo
J.M e d .ch em .l5 , 1150 - 1972) n h ư sau:
N gưng tụ m ethyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat với rib oíuranosyl brom id (loại
bỏ hydrobrom id) th ì được d ẫn c h ấ t tru n g gian, sau đó cho c h ấ t n ày tá c dụng với
hy d razin (N2H 4) và tiến h à n h p h ả n ứng loại bỏ gốc acetyl th ì được ribavirin:

T ín h c h ấ t:
Bột kêt tin h không màu, tồn tạ i dưới nhiều dạng riịnh hình
(polymorphic). Dạng kết tinh từ hỗn hợp nước-ethanol có độ chảy khoảng
167°C; dạng kết tin h từ ethanol có độ chảỳ ỏ khoảng 175°c.
Độ tan: Tan trong nưóc ỏ 25°c (142 mg/ml); hơi ta n tro n g ethanoỉ.

228
 C ông dụng:
R ibavirin chỉ định dùng để điều trị nhiễm virus cúm RSV và p h ế viêm do
nhiễm v iru s ở tr ẻ em.
Thuốc còn được dùng trong điều trị á cúm, sởi, nhiễm v iru s ở th ậ n , sốt
x u ấ t h u y ết, viêm g an m ạn tính.
Ngoài ra rib a v irin còn có tác dụng chông lại H IV ị .

IDOXURIDIN
Tên khác: IDƯ.
Biệt dược: D edrid, H erplex, Idoxen.

C9H n IN 20 5 ptl: 354,1

Tên khoa học: 5-iodo-l(2-deoxy-P-D -erythro-pentofuranosyl)-lH -3H -pyrim idin-
2,4-dion.
Id oxuridin được P rusoff tổng hợp năm 1959.
Có th ể điều chê bằng cách đun hồi lưu deoxuridin tro n g dung dịch acid
vô cơ vối sự có m ặ t của iod.
T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩm ở dưới d ạn g bột k ế t tin h trắ n g khó ta n tro n g nước và ethanol,
thực t ế không ta n tro n g eth er, ta n tro n g các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.
C h ế p h ẩm nóng chảy ở khoảng 180°c, sau đó p h â n huỷ.
Đ ịn h tính:
- Xác định bằng phổ hồng ngoại so với phổ củ a ido x u rid in chuẩn.
- Xác định bằng sắc ký lớp mỏng so với chất chuẩn.
- Đ u n nóng tro n g lọ th u ỷ tin h tr ê n ngọn lử a sẽ có hơi m àu tím b ay lên.
- Đun vối nước và dung dịch diphenylamin trê n nồi cách thuỷ sẽ xuất hiện
m àu x a n h n h ạ t.
- Đo n ă n g s u ấ t q u ay cực: [a]D = +28 -> +32°.

229
Đ ịn h lượng:
H oà c h ế p hẩm vào dim ethylform am id, rồi đ ịn h lượng b ằn g d u n g dịch
te trab u ty lam m o n i hydroxyd 0,1M , xác đ ịn h điểm k ế t th ú c bàng đo thế.
C ông dụng:
Thuốc chủ yếu dùng nhỏ m ắ t để điều trị viêm giác m ạc do HSV gây ra.
Cơ c h ế tác d ụ n g của c h ấ t n ày còn chưa rõ n h ư n g m ột tro n g n h ữ n g cách tác
d ụ n g của nó là ức chê sin h tổng hợp ADN củ a virus.
D ạng thuốc:
Thuốc nhỏ m ắt 0,1% (lọ 10 ml); thuốc mỡ hoặc gel tra m ắt 0,25-0,5% (ống 5 g).
L iều dùng:
Liều tấ n công, ngày đầu cứ mỗi giờ nhỏ 1 giọt, n g ày sau cứ 2 giò nhỏ 1
giọt. B an đêm tr a thuốc mô hoặc bôi gel. Đợt d ù n g từ 6 đên 10 ngày.
C hống ch ỉ đ ịn h : Giác mạc bị loét sâu do virus herpes, m ẫn cảm vói thuốc.

TRIFLU RID IN
T ên khác: T riílu o rothym idinum .
B iệt dược: Bephen, TFT, T rih erp in e, V irophta, V iroptic.

OH
C10H 11F3N2O5 ptl: 296,2
Tên kh o a học: 5 - trifluoro m eth y l - 2’ - deoxyuridin.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g , nóng chảy ỏ kh o ản g 188°c.
Độ hấp th ụ tử ngoại: Có cực đại hấp th ụ ỏ 260 nm (trong môi trường HC1
0,1N hoặc NaOH 0,1N)- Có th ể dùng tính chất này để định tính và địn h lượng.
C ông dụng:
Trifluridin có tác dụng chống lại HSV typ 1 và typ 2, CMV, VZV...
Với nồng độ 0,2 - 10 ^ig/ml nó ức ch ế sự sao chép của các virus herpes.
Tác dụng của nó là ức chế sinh tổng hợp ADN của t ế bào.

230
 Thuốc được d ù n g chủ yếu để điều trị viêm giác mạc do HSV ty p 1 và typ
2 g ây ra. Nó có h o ạt tín h cao hơn idoxuridin và v id a rab in . Thuôc còn có tác
dụ n g chống lại các HSV ngoài da đã k h á n g lại acyclovir.

ACYCLOVIR
Biệt dược: Aclova, Zovirax.
C ô n g th ứ c : Ọ 7
8

■N 9
I
3 CH2OCH2C H pH

ptl: 225,2
Tên kh o a học: 9[(2 - hydroxy ethoxy) m ethyl] - 9H - guanin.
Đ iề u ch ế:
A cyclovir được H .T .S haeffer tổng hợp n ăm 1974.
Có th ể đ iều c h ế b ằ n g cách alkyl hoá g u an in b ằn g 2-(clorom ethoxy) eth y l
bezoat, s a u đó th u ỷ p h â n e s te r tạo th à n h .
Sơ đồ p h ả n ứ n g n h ư sau:

CH2OCH2CH2OOCC6H5

Acyclovừ
T ín h c h ấ t:
Chế phẩm ỏ dưới dạng bột kết tinh trắng, nóng chảy ỏ khoảng 230°c, sau
đó phân huỷ, khó ta n trong nưốc, thực tế không ta n trong h ầu h ết các dung
môi hữu cơ, ta n trong các dung dịch loãng hydroxyd kiềm hoặc acid vô cơ.
Đ ịn h tín h :
- Định tín h bằng phổ hồng ngoại so vói phổ của acyclovir chuẩn.

231
 - Đ ịn h tín h và tìm tạ p c h ấ t b àn g sắc ký lớp m ỏng vói c h ấ t h ấ p phụ
silicagel G F 254, triể n k h a i b ằ n g hệ d u n g môi: A m oni su lfa t 5% - am oniac -
p ro p a n -l-o l (60:30:10).
Đ ịn h lượng:
- Phương p h áp môi trư ờ ng k han: H oà c h ế ph ẩm vào acid acetic k h a n , định
lượng bằn g acid percloric 0,1M.
- Phương p h áp đo phổ tử ngoại: Trong môi trườ ng acid, đo ở k max = 255 nm, so
vói ch ất chuẩn.
C ông dụng:
Acylclovir là m ột ch ấ t có tác dụng chống lại các h e rp e s v irus, đặc biệt với
HSV,. Khi vào t ế bào nó có tác dụng ức c h ế sin h tổ n g hợp ADN của virus. Nhờ
tác động của các enzym nó được chuyển th à n h acyclovir m onophosphat,
acyclovir d ip h o sp hat và acyclovir trip h o sp h a t. C h ất cuối cù n g ức chê các enzym
ADN polym erase của virus. Acyclovir trip h o sp h a t được th u n h ậ n vào ADN của
virus, ở đó nó tác động như là n h á n h cuối cùng vì tro n g cấu tạo củ a nó không có
nhóm 3’-hydroxy, do vậy làm gián đoạn h o ạt động củ a ADN polym erase.

H N 'V 'S
h 2n n I
^^
ho ch o

Ngoài tế bào

h 2n n

© -G H eJ-OCHjo ^ I
Acyclovir TP

Acyclovir có tác dụng chống lại các bệnh herpes do các virus gây ra cho
người như herpes simplex virus (HSV), cả HSV! và HSV2, varicella zoster
virus (VZV), eptein b arr virus (EBV), cytomegalo virus (CMV).
Nó có tác dụng ức chế chọn lọc cao với các virus gây bệnh.
Trong lâm sàng, acyclovir dùng để điều trị nhiễm v i m s herpes simplex da
và niêm mạc, bao gồm herpes sinh dục khởi phát và tái phát. Dùng để dự phòng
herpes virus ỏ các bệnh do varicella zoster ỏ trẻ em, bệnh viêm não do herpes...

232
 D ạng th u ố c và liều dùng:
- Thuốc viên: Người lớn uống 200 mg X 5 lần/24 giờ. Các bệnh n ặ n g có th ê
d ù n g liều cao hơn.
- Thuốc tiêm: Cho người lớn tiêm tĩn h m ạch chậm 5 - 10 mg/kg/24 giờ.
Người già d ù ng liều nhỏ hơn liều tru n g bình cho người lớn.
- Kem bôi ngoài da (5%): 5 lần/ngày, dùng từ 5 - 1 0 ngày để điều trị nhiễm
H erp es v iru s ở da, cơ q u an sinh dục.
- Thuốc tr a m ắt: Đế điều trị viêm giác mạc do h erp es virus.

GANCICLOVIR
B iệt dược: C ym evan; Cym evene; Cytovene.

Tên kh o a học: 9 -[(l’-3’-dihydroxy-2-propoxy) methyl] guanin.

T ín h c h ấ t:
T inh th ể k ế t tin h , d ạn g k ế t tin h từ m ethanol có n h iệ t độ nóng chảy
kho ản g 250°c.
D ạng tin h th ể m onohydrat k ế t tin h tro n g nưốc có n h iệ t độ nóng chảy là
248°c - 249°c.
P hổ tử ngoại tro n g m ethanol có A.max = 254 nm (ứng d ụ n g để đ ịn h tín h và
địn h lượng c h ế phẩm ).
Độ ta n tro n g nước ở 25°c là 4,3 mg/ml, pH của d u n g dịch = 7.
C ông d ụng:
G anciclovir có tác dụng n h ư acyclovir.
C hỉ đ ịn h :
- N h iễm cytom egalovirus.
- T ro n g các trư ò n g hợp suy giảm m iễn dịch như: A ID S, ghép cơ q u a n hoặc
tuỷ sống kèm điều trị gây m ất miễn dịch, giảm miễn dịch do ung thư
hoặc liệu pháp gây m iễn dịch.

233
 - T ro n g các b ện h như: V iêm võng mạc, viêm đại trà n g hoặc tổ n th ư ơ n g các
đường tiê u hoá, viêm phổi, viêm não.
C hống c h ỉ đ ịn h :
- G iảm bạch cầu đa n h â n tr u n g tín h từ 500/m m 3 m á u trỏ xuống.
- P h ụ nữ có th a i, cho con bú.
D ạng bào c h ế • cách d ừ n g - liều dùng:
- D ạng bào chế: Lọ bột đông khô tư ơ ng ứ n g với 500 m g ganciclovir.
- Liều dùng: Đ iều tr ị tấ n công 5 m g/kg tiêm tru y ề n 1 lần/12 giờ (truyền trong
1 giờ) đợt dùng từ 14 - 21 ngày, ở người lớn có chức n ă n g th ậ n bình thường.

Đ iều tr ị d u y trì: ở n h ữ n g người có n g u y cơ tá i n h iễ m CMV d ù n g liều

6 m g/kg/ngày X 5 n g à y /tu ầ n hoặc 5 m g/kg/ngày X 7 n g à y /tu ầ n .

PENCICLO VIR
B iệ t dược: D enavir.

c h 2o h

C 10H 16N6O3 ptl: 253,2

Tên kh o a học: 9-[(4-hydroxy-3-hydroxym ethyl) b u ty l-1] g u an in .
T ín h c h ấ t:
T in h th ể tr ắ n g đ ến v àn g n h ạ t, k h ô n g h ú t ẩm , n ó n g c h ả y ở k h o ả n g 275°c
(d ạn g m o n o h y d rat).
Độ ta n : T a n tro n g nước k h o ả n g 1,7 m g/m l ở 20°C; 0,2 m g/m l m ethanol;
1,3 m g/m l propylenglycol; 10 m g/m l d u n g dịch đệm p H 2.
C ông d ụng:
Penciclovir có tác dụng giống acyclovữ, có h o ạt tánh cao chông lại HSV và VZV.
Thuốc được d ù n g dưới d ạ n g u ố n g : người lớn u ố n g 500 m g X 3 lần /n g ày ,
uố n g tro n g 7 n g ày. Nó còn có tá c d ụ n g chống H BV n ê n đ a n g được n g h iê n cứu
để đ iề u t r ị b ệ n h do v ữ u s viêm g a n B.
N gười ta còn d ù n g c h ấ t fam ciclovir là d ie s te r a c e ty l c ủ a penciclovir. Việc
g ắ n 2 gốc ac ety l đ ã là m cho th u ố c có tá c d ụ n g tố t hơn.

234
 AMANTADIN HYDROCLORID
B iệt dược: S y n ad in ; Virofral.
C ô n g th ứ c : f~ \
. HCI

C10H 18C1N ptl: 187,7

Tên kh o a học: Tricyclo ( 3 .3.1.13,7) decan - 1-yl am in hydroclorid.
Đ iê u chế:
A m an tad in được S te ttle r và các cộng sự tổng hợp n ăm 1960 n h ư sau:
Bromid hoá a d a m a n ta n th à n h hợp c h ấ t 1-bromo a d a m a n ta n . S au đó tiế n h à n h
p h ản ứ n g với ac eto n itril với sự có m ặ t củ a acid sulfuric sẽ tạo ra N -(l-
ad a m an ta n y l) acetam id, cho c h ấ t n ày tác d ụ n g với d u n g dịch KOH th ì sẽ giải
phóng r a gốc acety l và tạo th à n h am an tad in . S au đó cho a m a n ta d in b ase p h ản
ứng vói d u n g dịch acid hydrocloric th ì được d u n g dịch m uối a m a n ta d in
hydroclorid. Sơ đồ p h ả n ứ n g n h ư sau:

-B r I ^ ^ -N H C O C h b
+ Br2 + CH3
CONO

H2 SO4
1-brom o-adam antan N - (1-adam antạnyl) acetam id

(+)
NH3

.c il
A m antadin hydroclorid

T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩm ở dưối d ạ n g bột tin h th ể trắ n g , r ấ t dễ ta n tro n g nưóc và
eth an o l, th ự c t ế k h ô n g ta n tro n g e th e r, th ă n g hoa k h i đ u n nóng, bền vói á n h
sán g v à k h ô n g k h í. pH (dung dịch 20% tro n g nưốc): 3,0 - 5,5.
Đ ịn h tín h : Theo B P có các phương p h áp sau:
- Phổ IR của chế phẩm phải khớp vói phổ IR củ a a m a n ta d in ch u ẩn .
- D ung dịch a m a n ta d in tro n g d u n g dịch HC1 loãng cho tủ a tr ắ n g vói dung
dịch n a tr i n it r it 80%.
- A cetyl h o á c h ế ph ẩm b ằ n g a n h y d rid acetic và py rid in , s a u đó th ê m dung
dịch HC1 loãng, để nguội, lọc lấy tủ a , rử a tủ a , sấy ỏ 6 0 °c tro n g 1 giờ va
đo n h iệ t độ n ó ng chảy th ì n h iệ t độ nóng chảy c ủ a tủ a là 147°c - 151°c.

235
 - C h ế ph ẩm ph ải cho p h ả n ứng của ion Cl".
Đ ịn h lượng:
B ằng phương p h áp sắc ký khí.
Có th ể địn h lượng bằng phương pháp tru n g hoà với dung dịch N aO H chuẩn.
C ông dụng:
A m an tad in có tác dụng chống lại sự cởi vỏ củ a v iru s cúm tro n g t ế bào
chủ. Nó n g ă n cản bước đầu sự sao chép củ a v iru s cúm . Thuốc không tác động
lên chức n ă n g củ a t ế bào chủ n ên ít độc. Thuốc n ày ức chê sự p h á t triể n của
các v iru s cúm ty p A ở nồng độ th ấ p , tá c d ụ n g tố t q u a đường tiê u hoá.
C hỉ đ ịn h : Đ ể phòng và điều tr ị b ện h cúm .
L iều người lớn uống 200 m g/ngày X 5 ngày.
Ngoài tác d ụng trên, am an tad in còn được dùng để điểu trị bệnh Parkinson.
Tác d ụ n g p h ụ :
Lo lắng, bồn chồn, choáng váng, trầ m cảm , ảo giác, rối loạn tiê u hoá, ản
m ấ t ngon, buồn nôn.

RIMANTADIN HYDROCLORID

B iệt dược: R em an ta d in ; Roflual; F lum adin.

C ô n g th ứ c :
CH3
CH -N H 2 • H ơ

C ,2H 21N . HC1 ptl: 215,8

T ên kh o a học: a - m eth y l -1- a d a m a n ta n m e th y la m in hydroclorid.
T ín h c h ấ t:
R im antadin hydroclorid ở dưới dạng tinh th ể trắng, nóng chảy ỏ 373°c - 375°c.
Đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng giống n h ư a m a n ta d in .
C ông dụng:
C ũng n h ư a m a n ta d in , r im a n ta d in có tá c d ụ n g n g ă n c ả n s ự sao ch é p củ a
v iru s cúm ở n ồ n g độ th ấ p . Vói nồng độ > 10 m g/m l tro n g h u y ế t tư ơ ng đ ã ức ch ế
lê n sự cởi áo c ủ a v iru s cúm .
R im a n ta d in có tá c d ụ n g gấp k h o ả n g 4 lầ n a m a n ta d in .

236
 R im an ta d in tậ p tru n g trong c h ấ t n h ầy của m ũi cao hơn 50% tro n g hu y êt
tương, nó bị hydroxyl hoá khi đào th ả i qua nước tiểu.
C hỉ đ ịn h : G iông n h ư am an tad in .

OSELTAMIVIR

c 16h 28n 2o 4

Tên kh o a học: E ste r ethylic của acid 4-acetylam ino 5-am ino-3-(l-ethylpropoxy)
1-cyclohexen 1-carboxylic.
Là th u ố c chông cúm đặc hiệu.
Cơ c h ê tá c d ụ n g :
Là m ột c h ấ t ức c h ế cực m ạnh và chọn lọc n eu ra m in id a se là m ột enzym
chu n g cho các v iru s cúm A và B. Vì vậy các virion bị cầm giữ tạ i chỗ không th ể
lan được ở tro n g cơ thể.
C h ỉ đ ịn h :
- Đ iều trị: C hỉ đ ịn h d ù n g cho người lớn và trẻ em trê n 1 tu ổ i có nh ữ n g
triệ u ch ứ n g đ iển h ìn h củ a cúm tro n g thờ i kỳ có dịch. P h ả i uống sốm, tố t
n h ấ t là tro n g 2 ngày sau k h i b ắ t đ ầu có triệ u chứng.
- D ự p hòng: Chỉ đ ịn h để dự phòng sau phơi nh iễ m d ù n g c h o người lón và
th a n h th iế u n iê n từ 13 tu ổ i trỏ lên, s a u khi có tiếp xúc với người bị cúm
đã được chuẩn đoán lâm sàng, trong thòi kỳ có dịch. Oseltamivir cũng
p h ải d ù n g cà n g sóm càng tố t, chậm n h ấ t là tro n g vòng 2 ngày s a u khi
tiếp xúc với người bị cúm .
L iề u lượng:
Người lón và thiếu niên từ 13 tuổi trở lên: 1 viên nang 75 mg sáng và tối
trong 2 ngày.

237
 Chương 9

CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ UNG THƯ

MỤC TIÊU
1. T rình bày được p h â n loại thuốc điều trị ung th ư và cơ c h ế tác d ụ n g của mỗi
nhóm thuốc đó.
2. T rình bày được công thức cấu tạo, điều c h ế (nếu có) tín h chất lý hoá (hoặc định
tính, đ ịn h lượng) và công dụng chính của các thuốc trong chương đá học.

Ư ng th ư là m ột loại b ện h do sự p h á t trể n k h ô n g b ìn h th ư ờ n g c ủ a tê bào.

Cơ th ể củ a con người được h ìn h th à n h từ r ấ t n h iề u loại tê bào. B ình thường
n h ữ n g t ế bào được p h á t tr iể n và p h â n ch ia k h i cơ th ể cầ n đ ến. T u y n h iê n đôi
k h i các tê bào tiế p tụ c p h â n chia kể cả k h i k h ô n g c ầ n th iế t là m h ìn h th à n h
n ê n n h ữ n g nhóm mô gọi là khối u.
- Ư là n h : Có th ể cắ t bỏ m à kh ô n g p h á t sin h th ê m nữ a.
- ư ác: L à u n g th ư , có th ể la n to ả và h ìn h th à n h u mói ở các vị tr í khác
tro n g cơ th ể.
U ng th ư là m ột b ện h có tỷ lệ tử vong cao. Cho đ ến n a y người ta v ẫ n chưa
tìm được th u ố c n ào điều t r ị đ ạ t được k ế t q u ả m ột cách tr i ệ t để.
Có 3 p hư ơng p h á p c h ín h để điều tr ị b ệ n h u n g th ư là:
- P h ư ơn g p h á p v ậ t lý tr ị liệu: D ù n g tia p h ó n g x ạ đ ể tiê u d iệ t các t ế bào ác
tín h .
- P h ư ơn g p h á p hoá t r ị liệu: D ù n g h o á c h ấ t để n g ă n c ả n hoặc d iệ t t ế bào
u n g th ư , k h ô n g cho p h á t triể n .
- P h ẫ u th u ậ t: C ắ t bỏ khối u, đặc b iệ t có g iá tr ị k h i được p h á t h iệ n sớm.
K ết hợp c h ặ t chẽ việc c h ẩ n đ o án sóm v à các p h ư ơ n g p h á p đ iề u t r ị sẽ th u
được k ế t q u ả k h á hơn, kéo d à i được sự sống cho người b ện h .
T ài liệu n à y ch ỉ tr ìn h b ày các th u ố c tứ c là các h o á tr ị liệu u n g th ư .
C h u k ỳ t ế bào gồm 4 giai đ o ạn (h ay 4 pha):
- Pha s (Synthes): Là giai đoạn tổng hợp acid nucleic ADN.
- Pha M (M itosis): T ê bào th ự c h iệ n sự p h â n bào.

238
 - P h a G, và G 2: Là giai đoạn trưóc và s a u p h â n bào, có các h o ạ t động vê
s in h hoá n h ư n g t ế bào không th a y đổi về m ặ t h ìn h th á i học.
- P h a G0: T ế bào không tham gia vào quá trìn h p h ân chia (nằm ngoài chu kỳ).
C ác th u ố c đ iểu trị u n g th ư có th ể tá c d ụ n g đặc h iệ u cho từ n g giai đoạn
hoặc k h ô n g p h ụ th uộc vào giai đoạn n ào củ a chu kỳ trê n .
Có n h iê u cách p h â n loại thuốc điều tr ị u n g th ư . C ăn cứ vào cơ chê tác
d ụ n g có th ế p h â n th à n h các nhóm : Các tá c n h â n alkyl hoá, các c h ấ t chống
chu y ển hoá, các k h á n g sin h chông u n g th ư , m ột sô" alcaloid, m ột sô" c h ấ t
horm on, enzym và m ột sô" th u ố c khác.
Các c h ấ t n ày có tá c d ụ n g ức c h ế sự p h á t triể n hoặc d iệ t t ế bào u n g th ư
nh ư n g cũ n g r ấ t độc vối cả tê bào thườ ng. C h ú n g gây r a n h iề u tá c d ụ n g p h ụ
n h ư là m r ụ n g tóc, gây viêm m iệng loét, độc vối m áu, gan, th ậ n ...
S au đ ây là m ộ t sô' thuốc.

1. CÁC TÁC N H Â N ALKYL HOÁ

T ro n g ch iến tr a n h th ê giới lầ n th ứ n h ấ t, người ta đã sử d ụ n g m ột c h ấ t
độc là ip erit:

CH2-C H 2-C1

CH2-C H 2-C1 (Iperit)

C h ấ t n ày có tá c d ụ n g kìm h ã m sự p h á t triể n củ a t ế bào (làm giảm bạch

cầu ...), do đó người ta n g h ĩ đến việc sử d ụ n g nó làm th u ố c đ iều tr ị u n g th ư . Để
giảm độc tín h m à v ẫ n có tác d ụ n g n h ư ip e rit, người ta đ ã đ iểu c h ế r a các d ẫn
ch ấ t az o tip erit.

CH2-C H 2-C1
R -N
xCH2-C H 2-C1

Azotiperit

Các d ẫ n c h ấ t a z o tip e rit còn được gọi là các c h ấ t P -clorethylam in. K hi tá c

d ụ n g vào t ế b ào th ì m ột n g u y ê n tử hydro củ a acid n h â n t ế bào được th a y th ế
b ằ n g m ột n h ó m alk yl. Ví dụ:

CH2 -C H 2 -C1 Nu-H _ CH2 —CH 2 —C1

h 3c - < — — *- h 3c - n ( _ _ + Ha
xCH2 -C H 2 -C1 CH2 -C H 2 -N u

Các chất CÓ tác dụng kiểu này gọi là những tác nh ân alkyl hoá. Một cách
tổng quát:

239
 N u -H + A lkyl-Y — ► A lk y l-N u + H<+,+ Y'
Các d ẫ n c h ấ t az o tip erit ít độc hơn ip e rit, ứng d ụ n g được tro n g điều trị,
nh iều c h ấ t loại n ày còn được sử d ụ n g đến ngày n ay ví dụ n h ư m e lp h alan .

C13H
i 3 l i l18C12N20-
8 ' - 12 rN2 u 2 Ptl: 305,2

M e lp h a la n : 4 bis[2 cloroethyl] am ino L -p h e n y lala n in .

M ột số thuốc không có cấu trú c kiểu az o tip e rit n h ư n g khi vào cơ th ể được
ch u y ển hoá th à n h các gốíc tự do và tá c d ụ n g n h ư m ột tá c n h â n alkyl hoá, ví dụ
p ro carb azin ...

PROCARBAZIN HYDROCLORID
Tên khác: Ibenzm ethyzin, N atu lan , M a tu la n a r.
C ô n g th ứ c :

C H 2 -N H -N H 2 -C H 3

Tên kh o a học: l-m ethyl-2-[p-isopropyl-carbam oylbenzyl] hydrazin hydroclorid.

Đ iề u chế:
P ro carb azin thuộc d ẫn c h ấ t củ a m ethyl h y d razin , được tổ n g hợp băng
cách ng ư n g tụ e s te r m ethylic của acid p-brom m ethylbenzoic (I) vói N -m ethyl-
N ,N '-bis benzyloxy carbonyl h y d razin (II) tro n g m ôi trư ờ n g d im ethyl
fo rm am id (có m ặ t N aH ) th u được m ột c h ấ t tr u n g g ia n (III), c h ấ t n à y s a u khi
th u ỷ p h â n cho p h ả n ứ n g vối thionylclorid rồi với isopropylam in, tạ o c h ấ t tru n g
gian (IV) v à (V). Loại các nhóm benzyloxy carbonilic b ằ n g acid hydrobrom ic
tro n g môi trư ờ n g acid acetic th u được p ro carb a zin h ydrobrom id (VI). K iểm
hoá, giải p h ó n g p ro carb a zin base, s a u đó k ế t tin h lạ i từ acid hydrocloric th ì
được p ro carb a zin hydroclorid. E ste r m ethylic củ a acid p-brom m ethylbenzoic
(I) được đ iều c h ế dễ d à n g theo sơ đồ sau:

:h3

CH3 ch 3 CH2-Br

240
 Còn N -m ethyl-N ,N '-bisbenzyloxy carbonyl h y d razin (II) th u được từ p h ản
ứng củ a m ethyl h y d razin với cloroform iat benzyl:
Cl COOCH2C6H5
H2N-NH-CH3 + 2 COOCH2 -C 6H5 —— ► HN-N-CH3
- 2HU COOCH2C6 H5 (II)
C ác p h ả n ứ n g tiếp theo xảy r a n h ư sau:

ỌOOCH3
> CpOCHỉC6H5 NaH
+ HN-N-CH3 — —
COOCH2C6H5 CpOCH 2C6 H5
CH2Br (II) CH2-iy-N-CH3
(I) (III) COOCH 2C6H5

< CH;

+ h 20 - HCl
+soc.r + h 3c -£ h -c h 3
ị C p O C H 2C 6H s n/h 2 I C p O C H 2C 6 H 5
C H 2 -N -N -C H 3 C H 2 -N -N -C H 3
C O O C H 2C6H 5 C O O C H 2 C 6H 5
(IV) (V)

ONH-Cp-CH 3
+ HBr ồh3 CH 3
+ C H 3C O O H

-C 6 H 5 C H 2 O H

-C O 2 w ci<->
tH 2-NH-NH2-CH3 CH2-NH-NH2-CH3
(VI) (VII)
Procarbazin hydroclorid
T ín h c h ấ t:

Procarbazin hydroclorid ở dạng bột kết tin h trắ n g hoặc trắ n g hơi vàng.
Chế phẩm dễ ta n trong nước, tan trong methanol, ít ta n trong ethanol, thực tế
không tan trong ether.
N hiệt độ nóng chảy khoảng 223°c (phân huỷ).
Đ ịn h tín h :

- Hoà chế phẩm trong đồng sulfat loãng (1/10) và thêm dung dịch NaOH, sẽ
xuất hiện ngay tủa xanh và màu chuyển dần từ xanh đến vàng rồi vàng cam.

241
 - Cho p h ả n ứng của ion C1 .
- Phổ h ấ p th ụ án h sáng củ a dung dịch 1/100.000 tro n g HC1 0 .IN' có một
cực đại ỏ giữa 229 nm và 233 nm.
Đ ịn h lượng:
Hoà c h ế ph ẩm vào nưóc, thêm d u n g dịch HC1 loãng, làm lạ n h . Thêm
cloroform rồi định lượng b àn g dung dịch k ali io d a t 0,05M cho đến khi x u ất
h iện m àu đỏ ở lớp cloroform.
C ông dụng:
Khi vào cơ th ể thuốc sẽ giải phóng r a n h ữ n g gốc tự do, các gốc n ày alkyl
hoá acid nucleic, gây đột biến, p h á vỡ nhiễm sắc th ể , làm cho q u á trìn h tông
hợp ADN bị sai lệch hoặc g ián đoạn.
Được chỉ đ ịn h tro n g b ện h H odgkin, sarcom lưới và các trư ờ n g hợp ung
th ư k h ác (n h ư u ng th ư gan, tu ỷ sông, u n g th ư biểu mô cuống phổi...).
L iề u dùng:
B ắt đ ầu uô’ng 50 mg/ngày, tro n g 5-6 ngày, sau đó tă n g liều d ần đến 250-
350 mg/ngày. Tổng liều mỗi đợt là 6 đến 8 g. Có th ể tiêm tĩn h m ạch hoặc tiêm
tru y ề n , liều h àn g ngày pha trong 250 ml dung dịch glucose tru y ề n tro n g 3-4 giờ.
D ạng thuốc: V iên n a n g 50 mg; ông tiêm 250 mg procarbazin.
C hống ch ỉ đ ịn h :
P h ụ n ữ có th a i, suy tuỷ, suy gan th ậ n n ặng. K hi bạch cầu giảm dưới
3.000, tiể u cầu dưới 100.000 th ì p h ải ngừng thuốc.

CISPLATIN
B iệt dược: A b ip latin, C ism aplat, P latin o l
C ô n g th ứ c : C1 NH3

c K n h 3

H 6Cl2N 2P t ptl: 300,0

Tên kh o a học: Cis- d ia rain dicloroplatin.
Chê phẩm được điều chê bằng cách cho kali cloro- platinat tác dụng với amoniac.
T ín h c h ấ t:

Bột m àu v àng h ay tin h th ể v àn g hoặc v à n g cam . ít ta n tro n g nưóc, hơi

ta n tro n g d im eth ylform am id (1:42). Thực t ế kh ô n g ta n tro n g eth an o l.
C h ế p h ẩm p h â n h u ỷ v à hoá đ en ở k h o ản g 270°c.
5v rfa M fJ titf

242
 Đ ịn h tính: Theo dược điển Anh 1998 và dược điển C hâu Âu 1997:
- P hổ h ấp th ụ hồng ngoại của ch ế phẩm phải phù hợp với phổ của cisplatin
chuẩn.
- Sắc ký lớp mỏng vói ch ấ t hấp phụ là m icrocristalin cellulose, hệ dung
môi là hỗn hợp dim ethylform am id và aceton, tỷ lệ (90:10). P h u n thuốc
hiện m àu là dung dịch thiếc II clorid trong acid hydrocloric. v ế t chính
trê n sắc ký đồ của ch ế phẩm ph ải tương ứng vối chuẩn về vị trí, m àu và
kích thước (Phương p h áp này còn được dùng để tìm tạ p ch ấ t liên quan).
- Thêm 50 mg ch ế phẩm vào 20 ml dung dịch NaOH loãng trong m ột đĩa
th u ỷ tin h , bốc hơi đến khô. Hoà cặn vào hỗn hợp gồm 0,5 ml acid nitric
và 1,5 ml acid hydrocloric loãng. Bốc hơi đến khô. Cặn có m àu da cam.
Hoà cặn vào 0,5 ml nước và thêm 0,5 m l dung dịch N H 4C1, x u ất hiện tủ a
k êt tin h m àu vàng.
Đ ịnh lượng:
Bằng phương pháp sắc ký lỏng và so sánh với chất chuẩn (Phương pháp này
còn dùng để định tính bằng cách so sánh thời gian lưu của pic chính với mẫu).
C ông d ụ n g :
Được chỉ đ ịn h điều trị u tin h hoàn, buồng trứ ng, cổ và m àng tro n g tử
cung, u n g th ư r a u th a i, u ở vòm họng và thực quản, ở tu y ế n tiên liệt và bàng
quang, u n g th ư phổi, xương và mô mềm. Còn được dùng cho các ung th ư ở dạ
dày, tu y ến giáp, u hắc tố ác tính.
Liều dùng:
Có n h iều p hác đồ, ví dụ tiêm tru y ề n vói liều 15-20 m g/m 2 da/ngày, mỗi
đợt 6 ngày cách n h a u 3-4 tu ầ n , hoặc tru y ề n 50-100 mg/m2 da/ ngày và cứ 3-6
tu ầ n m ột lần.
C hống ch ỉ địn h :
Loạn chức n ă n g th ậ n và th ín h giác, m ẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai...
Tác d ụ n g p h ụ :
Có th ể gây buồn nôn, nôn, thuốc có độc tín h ở th ậ n , ta i cũng n h ư ở gan
n ên trước k h i d ù n g p h ả i kiểm tr a th ín h lực và công thứ c m áu.
D ạng dùng: Lọ th uốc bột để p h a tiêm hoặc lọ dung dịch tiêm .
B ảo quản:
T rá n h á n h sáng, ở n h iệ t độ dưới +25°c v à không n ên lạ n h q u á dưới + 4°c.

HOCXS'1* ỉ-,£c., .

243
 CARBOPLATIN
T ên khác: C arboplat. o

C ô n g th ứ c : / ^ N / C _° n'P i/NH3
^ C - O ^ ' n H,
0
C6H 120 4N 2 ptl: 371,3
T ê n k h o a học: C is-diam in [cy clo b u tan -l.l-d ic arb o x y lato (2) o, o'] p la tin .
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h không màu, ta n ít trong nước. R ất ít ta n trong aceton và cồn.
N h iệt độ nóng chảy kh o ản g 200°c (p h ân huỷ).
Đ ịn h tính:
B ằng cách đo phô hồng ngoại, phổ n ày p h ải p h ù hợp với phô c h u ẩ n của
c a rb o p latin (Dược điên C hâu Au).
Đ ịn h lượng:
N ung 0,2 g (đã sấy khô) ở 800°c đến khối lượng không đổi, cân cận còn
lại. 1 mg cặn tương ứng với 1,903 mg C6H 12N 20 4P t.
C ông dụng:
C arb o p latin có tá c dụng tương tự c isp latin , được chỉ đ ịn h đ iều tr ị ung
th ư buồng trứ n g , phổi, đưòng hô h ấp, tiêu hoá...

2. CÁC TH U ỐC KHÁNG CH UY ÊN HOÁ

Các thuốc n ày tá c dụng lên các t ế bào có n h ịp độ p h á t triể n n h a n h cũng
n h ư các t ế bào u ng th ư . C húng chiếm chỗ các s ả n p h am tự n h iê n tư ơ ng ửng
n g ăn cản các p h ả n ứ ng sin h học, làm giảm sự ch u y ể n hoá các t ế bào.
Nhóm này bao gồm những chất có công thức tương tự acid folic (như
m ethotrexat), các dân chất pu rin (như 6-mercaptopurin) và pirim idin (như 5-FU)...

METHOTREXAT
Tên khác: M etotressato; MTX; M exate; A m bitrexat; E m thexat; M etrexan.
Công thức:

C2oH 22N 80 ptl: 454,4 COOH

244
 T ên kh o a học: Acid-4 -am ino- 4 - deoxy- 10- m ethylpteroyl- L -glutam ic
H o ặ c : A c id -N { 4 -[(2 ,4- d i a m i n o p t e r id i n y l - 6)m e th y la m in o ] b e n z o y l} - L - g lu ta m ic

C h ế p h ẩm được điều ch ế b ằn g phương p h á p tổ n g hợp hoá học, có công

thứ c cấu tạo g ần giống acid folic (thay nhóm -OH ở vị t r í 4 b ăn g nhóm -N H 2 và
thêm nhóm - CH3 ở nitơ vị tr í 10).
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu v àn g hoặc v àn g da cam . C h ế p h ẩ m không ta n tro n g
nưổc, tro n g 1,2 - d ich lo ro eth an , tro n g e th a n o l và e th e r; ta n tro n g các d u n g dịch
acid vô cơ loãng cũ n g n h ư các d u n g dịch hydroxyd và ca rb o n a t kiểm loãng.
N hiệt độ n ó n g ch ảy kho ản g 185°- 204°c (p h ân huỷ).
Đ ịn h tín h :
- Phổ h ấp th ụ án h sáng đo trong khoảng 230 đến 380 nm của dung dịch
0,001% trong NaOH 0,1M có 3 cực đại hấp th ụ ở 258 nm, 303 nm và 371 nm.
Tỷ lệ độ h ấp th ụ giữa cực đại 303 nm và cực đại 371 nm là từ 2,8 đến 3,3.
- Năng su ấ t quay cực đo vói dung dịch n atri carbonat 1,4% là +19° đến +24°.
Đ ịnh lượng: B ằn g phương p h á p sắc ký lỏng h iệu n ă n g cao, so s á n h với c h ấ t
chuẩn.
C ông dụng:
M e th o tre x a t n g ă n cản q u á trìn h tổng hợp acid nucleic ở n h â n tê bào (ức
chê q u á tr ìn h k h ử acid folic cần th iế t cho việc tổ n g hợp acid nucleic và acid
am in ở t ế bào u n g thư).
Được d ù n g để đ iểu trị b ện h bạch cầu lym pho cấp, carcinom b iểu mô
đường hô h ấ p v à đường tiêu hoá trê n , u n g th ư ra u , buồng trứ n g , vú, u n g th ư
tin h hoàn, u n g th ư gan...
D ạng thuốc:
Thuốic ucíng: V iên n é n 2,5 mg. L iều người lớn 3- 4 v iên m ột n g ày ch ia làm
2-3 lần.
Thuốc tiêm : O ng 5 m g m e th o tre x a t n a tri, tiê m tĩn h m ạch, cách 1 ngày
tiêm 1 ống.
C hông c h ỉ đ ịn h :
S u y g an th ậ n n ặn g , su y tuỷ, p h ụ n ữ có th a i hoặc nuôi con bú, lo é t d ạ dày
tá trà n g .
C hú ý:
K iểm t r a chức n ă n g g an th ậ n , công th ứ c b ạch cầu. Thuốc đối k h á n g là
acid folic.
B ảo q u ả n : T h u ố c độc b ả n g A.

245
 6-M ER CA PTO PU RIN
T ên khác: 6-MP; P urinethol, M ercaleukin; Ism ipur; O ncom ercapto p u n n a .
C ô n g th ứ c : SH H

C5H 4N 4S .H 20 ptl: 170,2

T ên kh o a học: P u rin - 6 thiol m o n o h y d rat.

Đ iề u ch ế : Cho h y p o x a n th in p h ả n ứ ng với p e n ta s u lfid p h o sp h o r
OH SH

T ín h c h ấ t:
6 -m e rcap to p u rin ở dưói d ạ n g bột k ế t tin h m àu v àng, k h ô n g m ùi. Thực tế
kh ô n g ta n tro n g nước và e th e r, ta n ít tro n g e th a n o l, ta n được tro n g các dung
dịch h y droxyd kiềm .
N h iệ t độ n ó n g chảy 313- 314°c (p h ân huỷ).
Đ ịn h tín h :
- Đ u n nóng d u n g dịch c h ế p h ẩm tro n g e th a n o l đ ến 60°c, s a u đó th ê m dung
dịch th u ỷ n g â n II a c e ta t tro n g e th a n o l sẽ x u ấ t h iệ n tủ a trắ n g .
- T h a y d u n g dịch th u ỷ n g â n II a c e ta t b ằ n g d u n g d ịch ch ì a c e ta t/e th a n o l
th ì có tủ a vàng.
- Người ta còn đ ịn h tín h c h ế p h ẩ m b ằ n g đo p h ổ tử ngoại.
- T ạp c h ấ t h y p o x a n th in được p h á t h iệ n b ằ n g sắc ký lốp m ỏng. S ử dụng
chất hấp phụ là silicagel GF 254 và hỗn hợp dung môi aceton, nước và
am o n iac 13,5M (tỷ lệ 90:7:3) là m p h a động, v ế t tạ p k h ô n g được đ ậ m hơn
m ột v ế t h y p o x a n th in m ẫ u (dưới á n h s á n g tử ngoại).
Đ ịn h lượng:
B ằn g p h ư ớ n g p h á p đ ịn h lượng tro n g m ôi trư ờ n g k h a n với d u n g dịch
tetrabutylam oni hydroxyd 0,1M trong dung môi là dim ethylform am id, xác
đ ịn h điểm k ế t th ú c b ằ n g đo th ế . 1 m l d u n g d ịch te tra b u ty lfo rm a m id 0,1M
tư ơ n g ứ n g vối 15,22 m g C5H 4N 4S.

246
 C ông dụng:
M ercaptopư rin là thuôc điểu trị bệnh bạch câu cáp hoặc b an câp, bẹnh
bạch cầu th ể tu ỷ m ạn, sarcom . Còn dùng đê làm m ấ t m iên dịch (đê điêu trị
m ột sô b ện h tự m iễn dịch). Thuôc uông dưói d ạn g viên n én 50 mg.
C hống ch ỉ địn h :
G iảm bạch cầu nặng, kèm hội chứ ng chảy m áu, tổn th ư ơ ng ở gan.
Thuốc độc bảng A, khi dùng p h ải theo dõi công thứ c m áu, chê độ ăn cho
chu đáo.

AZATHIOPRIN
Tên khác: Thioprin; Im uran; Azamun; Azanin; Azatox; B erkaprin; Imurex.
C ông th ứ c:

C9H 7Nv0 2S p tl 277,3

Tên kh o a học: 6 - [1 m ethyl- 4- (nitroim idazol) - 5- ylthio] p u rin .
Đ iề u chế:
Tổng hợp b ằn g cách ngưng tụ 5 cloro-1-m eth y l -4-nitroim idazol với 6
m ercap to p u rin . T inh chê bằng cách k ế t tin h lại từ hỗn hợp aceton- nước (1:1).
SH

Azathioprin
T ín h c h ấ t:
A zathioprin là một bột màu vàng nhạt; thực tế không tan trong nước,
ethanol và cloroform; tan một phần trong acid vô cơ loãng. Chế phẩm hoà tan
trong các dung dịch hydroxyd kiềm.

247
 Đem kh ử chê phẩm bàng bột kẽm tro n g môi trường acid rồi cho p h àn ứng
với d u n g dịch n a tri n itrit và dung dịch P- naphtol th ì sẽ có tủ a m àu hồng n h ạt.
Đ ịn h tín h : Bằng đo phố hấp th ụ ánh sáng và phổ hồng ngoại của chè pham
Đ ịn h lượng:
Hoà ta n chê phẩm tro n g d im ethyl form am id, đ ịn h lượng b ằn g d u n g dịch
te trab u ty lam o n i hydroxyd 0,1M. Xác đ ịn h điểm k ết th ú c b àn g phương pháp đo
thế. 1 ml d u n g dịch te trab u ty lam o n i hydroxyd 0,1M tương ứng với 27,73 mg
c 9h 7n 7o 2s .
C ông d ụng:
Có tác d ụ n g kìm h ãm t ế bào giống n h ư 6-m ercap to p u rin . Nó chuyển hoá
chậm n h ư n g ho àn toàn tro n g cơ thể. C h ế ph ẩm được d ù n g n h ư m ột thuốc làm
giảm miễn dịch (im m unosuppressive) và sử dụng k h i ghép các cơ q uan, đặc
biệt là ghép th ậ n .
Dùng dưói dạng uống hay tiêm tĩn h m ạch vói liều 2- 5 mg/1 kg cơ thể/ngày.

5-FLUOROURACIL
T ên khác: 5-FU; P h th o ru racilu m ; A drucil; A rum el; Effluderm ...
C ô n g th ứ c :

í T
0
C4H 3FN 20 2 ptl: 130,1

Tên khoa học: 5-fluoro pyrim idindion-2,4.

T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc gần n h ư trắ n g , h ầ u n h ư không m ùi, ta n tro n g 80
p h ầ n nước, 170 p h ầ n eth an o l, 55 p h ầ n m ethanol; th ự c t ế không ta n tron
cloroform , eth er, benzen.
Đ ịn h tín h :
B ằn g p h ổ hồng ngoại và sắc ký lớp m ỏng (cùng với p h ép th ử giói h ạ n các
tạ p c h ấ t liên quan).
Đ ị n h lư ợ n g :

Hoà chế phẩm vào dimethylíòrmamid, chuẩn độ bảng dung dịch

tetrabutylamoni hydroxyd với chỉ thị là thymol xanh (pha trong dimethylíòrmamid).

248
C ông dụng:
Chỉ định trong ung thư đường tiêu hoá (dạ dày, tuỵ, ruột kết), ung thư vú.
buồng trứng, bàng quang, ung th ư da (bôi tại chỗ) và m ột số chứng dày sừng.
D ùng đơn độc hay phối hợp với calcifolinat hoặc in terfero n tro n g điểu trị
ung th ư d ạ dày.
Liều dùng:
Tiêm tĩn h mạch 15 mg/kg/24-48 giò. Đ ợt d ù n g 3-5 ngày, nghỉ 1 th án g .
Tiêm tru y ề n tĩn h m ạch 500 m g/m 2 bê m ặt cơ th ể/ngày X 4 n g ày /th án g
(pha tro n g d u n g dịch glucose 5% để tru y ề n tro n g 1,5 giờ). Còn có th ể tiêm bắp
hoặc bôi.
Chông ch ỉ địn h :
Phụ n ữ có th a i, suy tuỷ, giảm bạch cầu và tiểu cầu, người m ẫn cảm.

3. CÁC CHẤT KHÁNG SINH CHỐNG ƯNG THƯ

Người ta đã th í nghiệm vói nhiều chất kháng sinh thông thường đê điều trị
ung thư như ng không th u được k ết quả. Hơn nữa độc tín h quá cao khi phải sử
dụng lâu dài. Tuy vậy qua nghiên cứu cấu trú c và tác dụng của chúng, đã chọn
lọc được m ột sô ch ất kháng sinh đặc hiệu cho việc điều trị một sô loại ung thư.

DACTINOMYCIN
Tên khác: M eractinom ycin, Cosm egen, Actinomycin.
C ô n g th ứ c :

---- L-lyfeVal L-NfeVal—

Sar Sar

o L Pro LPro 0

D-Val D-Val

L-Thr----- ^62^86^12^16 ptl • 1255,4

-----L-Thr

249
Đ iê u chế:
Actinom ycin là m ột hỗn hợp kh án g sinh được p h á t hiện n ám 1940 bởi
S.A. W aksm an và M. T ishler từ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces antibioticus
sau đó còn tìm thấy tro n g m ột số loài khác của S treptom yces và
M icrom onospora.
S au k hi ch iết x u ấ t từ môi trư ờ ng lên m en, tin h ch ế bằng phương pháp
sắc ký và k ết tin h lại.
D actinom ycin là actinom ycin D.
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu hồng. N hiệt độ nóng chảy ở khoảng 246 °c (p h ân huỷ).
C hế ph ẩm dễ ta n tro n g cloroform và benzen, ít ta n hơn tro n g aceton, khó ta n
tro n g nưóc và eth er. Không bển dưói tác d ụ n g củ a acid và kiểm .
A ctinom ycin là nhữ ng crom opeptid. K hi th u ỷ p h â n sẽ giải phóng ra các
am ino acid, am oniac và m ột cromofor.

Ví dụ: Actinocinin: R = -COOH, R' = H

Actinocin: R = R' = -COOH
B ằng cách ngưng tụ oxy hoá m ột sô" d ẫn c h ấ t mono, tri, te tra p e p tid của
acid 3-hydroxy-4-m ethyl an th ra n ilic người ta th u được các c h ấ t tương tự
actinom ycin.

P e p tid P e p tid p e p tid ị* e p tid

c=o c=o C -0 c=o

C ông dụng:
Actinomycin D là một loại kháng sinh đặc biệt, có tác dụng kháng ung
th ư theo cơ ch ế kìm h ãm u ác tín h p hát triể n . Dùng điều trị m ộ t s ố bệnh un g
th ư n h ư sarcom xương, u bào th ai thân, ung th ư tin h h o à n , u hắc tố.
D ạng dùng: Thuốc tiêm tĩn h m ạch, lọ 0,5 m g k èm 20 m l m annitol.

250
 L iêu d ù n g : 1 lọ/ngày, đợt dùng 5 ngày.
Thuốc độc b ảng A.

D AUNO RUBICIN HYDROCLORID

C ô n g th ứ c :

(D aunom icinon)

(D aunozam in)

C27H 29N O 10H Cl ptl: 564,0

Đ iê u chế:
D au n o ru b icin (d) là m ột k h á n g s in h thuộc nhóm a n th ra c y c lin , được
D ubost và cộng sự [1963] ch iế t từ môi trư ờ n g nuôi cấy Strcptom yces
coeruleorubidus v à cùng th ò i g ian đó A. D im arco và cộng sự ch iế t từ môi
trư ờng nu ô i cấy Streptom yces peucetius.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu đỏ da cam , p h â n h u ỷ ở k h o ản g 190°c. C hê p h ẩm dễ ta n
tro n g nước, tro n g m e th an o l và eth an o l, không ta n tro n g e th e r và cloroform .
D u n g dịch 0,5% có pH = 4,5- 6,5.
C ấu tr ú c củ a daunom ycin là m ột a-glycosid củ a d au n o z am in và
d aunom icinon.
Đ ịn h tín h :
- Đo p h ổ h ấ p th ụ á n h sáng: H oà 1 m g chê p h ẩ m tro n g e th a n o l để được 10
ml. Đo p h o h ấ p th ụ tro n g k h o ả n g bưỏc sóng từ 220 đ ế n 550 lim ; có 6 cực
đ ại h ấ p th ụ ỏ các bưốc sóng 234, 252, 288, 475, 495 v à 530 nm .
- P h ổ h ấ p th ụ h ồ n g ng o ại c ủ a c h ế p h ẩ m p h ả i p h ù hợp với p h ổ c ủ a c h ấ t
ch u ẩ n .
- Sắc k ý lớp m ỏng, sử d ụ n g silicagel H là m c h ấ t h ấ p p h ụ , h ệ d u n g m ôi là
h ỗ n hợp nưốc, a n h y d rit form ic, m e th a n o l và m e th y le n clorid (tỷ lệ
1:2:15:82). v ế t ch ín h tro n g sắc ký đồ củ a d u n g dịch th ử p h ả i tư ơ n g ứng
với m ẫu .

251
 - P h ả n ứ ng của ion C1 : H oà chê p hẩm vào dung dịch H N O , loãng và đun
nóng, đê nguội rồi th ê m d u n g dịch A g N 0 3 sẽ có tủ a trá n g .
Đ ịn h lượng:
B ằng phương p h áp sắc ký lỏng h iệu n ă n g cao (so vối c h ấ t chuan).
C ông d ụng:
D aunorubicin là một kháng sinh có tác dụng kháng kh u ẩn yếu như ng chống
ung thư m ạnh, nó ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp acid nucleic của tế bào.
Được chỉ địn h tro n g bệnh bạch cầu cấp tín h , bạch cầu tu ỳ m ạ n , bệnh
H odgkin, sarcom lưới, sarcom lym pho...
D ạng d ùng:
Ô ng ch ứ a 20 g bột vô trù n g , k h i d ù n g mới p h a vào d u n g dịch N aC l đảng
trư ơ n g để tiêm tru y ề n .
L iều dùng:
1-2 mg/kg/ngày. Thòi gian 2-8 ngày (tổng liều không quá 25 m g/kg cơ thể).
T ác d ụ n g ph ụ :
Có th ể gây m ột sô' biến chứng như: rụ n g tóc, b ấ t s ả n tuỷ, ta i biến tu ầ n
hoàn, viêm m iệng loét... K hi d ù n g nước tiể u có m àu đỏ.
D o x o r u b ic in là m ột sản p hẩm tương tự n h ư d a u n o ru b icin hydroclorid
được p h â n lập từ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces p eu c etiu s. C h ấ t n à y có cấu
tạo k hác vối d au n o ru b icin ở chỗ nhóm acetyl ở vị tr í 8 được th a y b à n g nhóm
hydroxy acetyl.
o
(— c - c h 2o h )

C ô n g th ứ c : C27H 29N O u . HC1 ptl: 580,0.

Tên khoa học: 10-[(3-am ino-2,3,6-trideoxy-a-L -lyxo-pyranosyl) oxy] 6,8,11-
trihy d ro x y -8 -(h y d ro x y acety l)-l-m eth o x y -7 ,8 ,9 ,1 0 -tetrah y d ro n ap h tacen -5 ,1 2 -
dion hydroclorid.
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu đỏ da cam, h ú t ẩm , ta n tro n g nưóc, hơi ta n trong
m ethanol, thự c tế không ta n trong cloroform, e th e r và các dung môi h ữ u cơ k h á c
D ung dịch 0,5% tro n g nước có pH k h o ản g 4,0-5,5.
Đ ịn h tín h và đ ịn h lượng: G iống n h ư d a u n o ru b icin hydroclorid.
C ô n g d ụ n g : G iống n h ư dau n o ru b icin .
C hống ch ỉ đ ịn h : B ệnh tim , p h ụ n ữ có th a i hoặc n u ô i con bú.

252
 4. CÁC CH ẤT ALCA LO ID Đ lỂ ư TR Ị ƯNG TH Ư
Người ta đ ã sử dụng m ột sô' ch ấ t ch iết được từ th ự c v ậ t tro n g điều trị ung
th ư . Lúc đ ầu người ta dùng c h ấ t colchicin có tro n g m ột s ố cây thuộc họ h à n h
tỏi, n h ư n g c h ấ t n ày độc.
Các c h ấ t alcaloid được d ù n g n h iề u n h ấ t cho đ ến n ay là các c h ấ t ch iế t
dược từ d ừa cạn, đặc biệt là 2 c h ấ t v in b la stin và v in c ristin .

VINBLASTIN SULFAT
Tên khác: V in caleu k o b lastin su lfat, V elban.
C ô n g th ứ c :

C46H 58N 40 9. H 2S 0 4 ptl: 909,1

Đ iề u ch ế:
V in b la stin được ch iế t từ lá, vỏ hoặc rễ củ a cây dừa cạn (Vinca rosea h a y
C a th a ra n th u s roseus). T inh c h ế b ằ n g phương p h á p sắc ký tr ê n oxyd nhôm rồi
cho tác d ụ n g với m ột lượng vừa đủ acid sulfuric (tỷ lệ p h â n tử 1:1). Nó cũ n g đã
được tổ n g hợp h oá học h ay s in h tổ n g hợp từ c a th a ra n th in và vindolin.
ỵOH

Ị COOCH3
H

C ath aran th in Vindolin

H ai c h ất th à n h phần này cũng đã được tìm th ấ y trong cây dừa cạn.

253
T ín h c h ấ t:
V in b la stin su lfat là bột k êt tin h trắ n g hoặc hdi vàng n h ạ t, r ấ t dẻ h ú t ấm .
Chê p h ẩm ta n tro n g 10 p h ầ n nước, thự c tê không ta n tro n g e th a n o l và e th e r.
D ung dịch 0,15% tro n g nước có pH từ 3,5 đến 5,0.
[a]D = -28°đến - 35° (trong m ethanol).
N h iệt độ nóng chảy = 284°-285°C (v in b lastin b ase nóng c h ả y ỏ 216 -
217°c, kh ô n g ta n tro n g nước, ta n tro n g eth an o l, aceton, cloroform ).
Hoà chê ph ẩm vào d u n g dịch mới p h a củ a v an ilin 1% tro n g acid
hydrocloric th ì có m àu hồng (p h ản ứng của n h â n indol).
T rộn m ột ít chê p hẩm vói d im eth y l am in o b en za ld eh y d và acid acetic kết
tin h rồi cho th ê m acid sulfuric th ì sẽ có m àu hồng.
Có th ể đ ịn h tín h b ằn g đo phổ hồng ngoại v à sắc ký lớp m ỏng (so vói chất
chuẩn).
T hường đ ịn h lượng c h ế ph ẩm b ằn g sắc ký lỏng h iệ u n ă n g cao (HPLC).
C ông dung:
Tác d ụ n g ức chê sự sin h sản củ a t ế bào u n g th ư , ít ả n h hư ờng đến hồng
cầu, tiêu cầu. D ùng điểu tr ị bệnh H odgkin, b ện h sarcom lym pho và sarcom
lưới, u tu ỷ m ạn tín h ...
D ạng dừng: Lọ 5 mg hoặc 10 mg c h ế phẩm đông khô kèm theo 1 ống d u n g môi.
L iều người lớn: 0,025-0,1 mg/kg th ể trọng/tuần, hoặc 5-7 mg/1 m 2 da/1 tuần.
C hống ch ỉ đ ịn h : Người có thai, nuôi con bú, giảm bạch cầu, nhiễm trù n g .
B ảo quản: Thuốc độc b ản g A.

V IN C R ISTIN SULFAT
T ên khác: V in ca leu k o cristin su lfat, O ncovin.
,O H
C ôn g th ứ c : - C 2Hj

c16hmn . o10. h, so . ptl: 923,1

254
 V in cristin cũng được tách chiêt từ dừa cạn (từ n ănỊ 1962). Ty lẹ tro n g la
khô k h o ản g 1/100.000, ít hơn v inblastin 10 lần. Nó có cấu trú c p h â n tử giống
v in b lastin (th ay nhóm m ethyl ở N cua n h â n ìndol b ăn g nhom aldehyd). T rong
công n g hiệp dược vincristin được b án tổng hợp từ v in b la stin b ằ n g p h ả n ứng
oxy hoá đặc hiệu.
T ín h c h ấ t:
V in cristin su lfat là m ột bột k ế t tin h trắ n g hoặc hơi vàng, r ấ t dễ h ú t ẩm .
C h ế ph ẩm dễ ta n trong nước, thự c t ế khô ng ta n tro n g e th a n o l và e th e r.
- P h ả n ứng với d im ethylam inoben zaldehyd cho m à u giông n h ư với
v in b lastin sulfat.
- Trộn d u n g dịch c h ế p hẩm vối d u n g dịch v a n ilin 1% (mới p h a) tro n g acid
hydrocloric sẽ cho m àu da cam.
Đ ịnh tín h và đ ịn h lượng tương tự với v in b la stin su lfat.
C ông d ụ n g :
Có tác d ụ n g tương tự n h ư v in b la stin n h ư n g m ạ n h hơn n ên d ù n g liều
th ấ p hơn.
Bảo quản: Độc bảng A. Đựng trong lọ kín, trá n h ánh sáng và ở nhiệt độ thấp.

PACLITAXEL
P aclitaxel lần đầu tiên được tá ch từ cây th u ỷ tù n g ở vùng bờ biển Thái
Bình Dương vào n ăm 1971. H iện nay paclitaxel và doxetaxel được bán tổng hợp
từ 10-desacetylbaccatin, m ột tiền c h ấ t có hàm lượng lớn tro n g lá cây th u ỷ tùng.
C ô n g th ứ c :

P aclitaxel

Doxetaxel

255
Cơ c h ê tá c d ụ n g :
P aclitax el liên k ế t đặc h iệu với các b e ta -tu b u lin của m icro tu b u les và
n g ăn cản sự p h â n ly của chúng. K ết quả là m icrotubules bị đông cứng d ẫ n đẽn
sự p h â n bào cũ n g bị ngư ng lại.
Công dụng:
P aclitax el được chỉ đ ịn h tro n g đ iều tr ị u n g th ư buồng trứ n g đả k h á n g
c isp latin . P aclitax el cũng có tác d ụ n g tố t tro n g điểu tr ị các loại u n g th ư vú,
phổi, thực q u ản , đ ầu và cổ. P hác đồ đ iều tr ị tối ưu củ a p ac litax el và k ế t hợp
paclitax el vói các th u ố c điều trị ung th ư k hác h iệ n ch ư a được th iế t lập.
Tác d ụ n g p h ụ : Suy tu ỷ là tác d ụ n g p h ụ phổ biến h ay gặp với p aclitax el.

256
 C h ư ơ n g 10

THUỐC CẢN QUANG

MỤC TIÊU
1. T rình bày nguyên lý ứng dụ n g tia X vào chụp chẩn đoán X quang. S ự khác biệt
giữa thuốc cản quang đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa.
2. T rình bày cấu tạo, phương p h á p đ ịn h tín h và đ ịn h lượng chung, tác dụng
không m ong m uốn và cách phòng tránh của thuốc cản quang gắn iod.
3. T ín h chất, công dụng, cách dừ ng và bảo quản các thuốc: B ari sulfat, acid
diatrizoic, m etriza m id và ethiodol.

1. N G U Y Ê N LÝ D Ù N G T H U Ố C C Ả N Q U A N G
T huốc cả n q u a n g thuộc nhóm th u ố c th ă m dò c h ẩ n đoán, là các th u ố c k h i
đưa vào cơ th ể có tá c d ụ n g h ấ p th ụ bức xạ R o en tg en (tia X) d ù n g ch iếu , ch ụ p
p h á t h iệ n các k h u y ế t t ậ t n ằ m s â u tro n g cơ th ể .
T ia X được n h à v ậ t lý học R o en tg en (Đức) p h á t h iệ n n ă m 1895, là bức xạ
n ă n g lượng d ạ n g sóng đ iện từ . T rê n th a n g sóng đ iệ n từ , tia X có bước sóng
n g ắn hơn tia u v x a, k h ả n ă n g đ âm x u y ê n m ạ n h ; ch ỉ bị h ấ p th ụ bởi các v ậ t
liệu được c ấ u tạ o từ các n g u y ê n tô' ho á học có k h ố i lư ợ ng n g u y ê n tử n ặ n g n h ư
Pb, Ag, Bi, C a, I... M ôi trư ờ n g ch ứ a các n g u y ê n tô"này với m ậ t độ cao được coi
là “đụ c”; còn c h ứ a các n g u y ên tô’ n h ẹ n h ư c , H, N, o , s ... th ì “tro n g su ố t” với
tia X.
T ro n g y học sử d ụ n g tia X để ch iếu , c h ụ p p h á t h iệ n xư ơ ng gẫy, g ai đốt
sống, s a i k h ớp , v ế t lo é t tro n g đường tiê u hoá, k h ố i u , các b ấ t th ư ờ n g ở đường
tiế t n iệ u ... Bộ x ư ơ n g được cấ u tạ o c h ủ y ế u từ C a v à p , các v iê n sỏi calci o x a la t
tro n g h ệ th ô n g ti ế t n iệ u có k h ả n ă n g h ấ p th ụ tia X n ê n k h i c h ụ p X q u a n g
k h ô n g p h ả i s ử d ụ n g th u ố c c ả n q u an g . P h ầ n còn lạ i c ủ a cơ th ể được c ấ u tạ o
ch ủ y ế u từ các n g u y ê n tố n h ẹ, tia X đi q u a dễ d à n g , k h i c h ụ p X q u a n g sẽ
k h ô n g th u được h ìn h ả n h c ủ a các bộ p h ậ n c ầ n c h ẩ n đ o án . T rư ờ n g h ợ p n à y p h ả i
đ ư a m ôi trư ờ n g c ả n q u a n g vào, v í d ụ bơm đ ầ y B a S 0 4 v ào d ạ d ày , s a u c h ụ p sẽ
th u được h ìn h ả n h đ ư ờ ng v iể n (ứ n g với n iê m m ạc) c ủ a th à n h d ạ dày.

257
2. TH U Ố C CẢN QUANG

2.1. P h â n lo ạ i
Các th u ố c d ùng chụp X q u an g gồm h a i loại:

2.1.1. T h u ố c c ả n q u a n g c h ụ p đ ư ờ n g tiê u h o á : B ari sulfat.

2.1 .2 . T h u ố c c ả n q u a n g c h ụ p n g o à i đ ư ờ n g ti ê u h o á
C ấ u tr ú c :
H iện n ay sử dụng ch ủ yếu các hợp c h ấ t h ữ u g ắn iod. Q ua chọn lọc, các
c h ấ t cản q u an g g ắn iod th ô n g d ụ n g thuộc 2 loại cấ u trú c :
tí. N h â n benzen g ắ n iod:
Thuốc loại n ày ph ải đ ạ t các tiê u ch í sau:
- G ắn b ền vững được n h iề u ngu y ên tử iod;
- Có nhóm th â n nưóc để dễ p h a d u n g dịch tiêm;
- Có tỷ lệ r giải phóng do chuyển hoá tro n g cơ th ể th ấ p (h ạn chê tối đa
nguy cơ gây ta i biến ngộ độc iod).
Công th ứ c chung:

Rj là nh ó m th â n nưỏc (-CO ON a hoặc cấu trú c khác).

C hụp X q u an g m ạch m áu, tiế t n iệ u , n ã o ... đ ều d ù n g th u ố c c ả n q u a n g có
cấu trú c k iểu này.
b. M ạch th ẳ n g g ắ n iod:
Lipiodol, ethiodol là trig ly ce rid hoặc acid béo ch ư a no g ắn iod. T a n tro n g
d ầu th ự c vật, k h ô n g ta n tro n g nước. D ùng để ch ụ p X q u a n g các hốc tự n h iê n
củ a cơ th ể v à đặc b iệ t tiêm b ắp d u n g dịch tro n g d ầ u ch ữ a b ệ n h bướu cổ.
Các p h é p th ử đ ịn h tín h chung:
- Đ ốt h ỗ n hợp c h ấ t g ắ n iod với N a2C 0 3 k h a n tro n g ch é n sứ, i o d n g u y ê n tố
giải p h ó n g b ay lê n cho hơi m à u tím .
- P h ả n ứ n g củ a nh ó m th ế : Các p h â n tử có nh ó m th ế k iể u Ar-NH-CO-R, s a u
k h i th u ỷ p h â n sẽ giải phóng am in thơ m bậc I v à cho p h ả n ứ n g đ ặc trư n g
tạo p h ẩm m à u n itơ (đỏ):
A r-N H -CO -R + H 20 -► A r-N H 2 + R-CO O H

258
 - P h ổ IR hoặc sắc ký th ư à n g được sử d ụ n g đ ịn h tín h các ch ất.
Đ ịn h lư ợ n g :
C ác hợp c h ấ t gắn iod được định lượng b ằn g phương p h áp đo bạc sau khi
chuyển iod hữ u cơ th à n h iodid, qua các bước:
1. Đ un sôi hỗn hợp ch ấ t th ử với Zn bột tro n g d u n g dịch N aO H đặc; H giải
phóng đẩy I r a khỏi n h â n thơm , d ạn g I " (iodid):
A r-I + H -> A r-H + r
2. C h u ẩn độ I giải phóng b ằn g A g N 0 3 0,1M:
AgNOg + I" -> ịA g l + N 03
P hép đo bạc được tiế n h à n h tro n g môi trư ờ ng acid, chỉ th ị đo điện thế.
Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n và cá c h đ ề p h ò n g :
Do sự chuyển hoá tro n g cơ th ể , lượng I ■ giải phóng quá mức gây ta i biến,
biểu hiện: cảm giác ấm nóng người, bồn chồn, to á t mồ hôi, cảm giác chèn ép ở
vùng bụng trê n , khó thở, nôn, n g ấ t do trụ y tu ầ n hoàn. N ếu không được cấp
cứu kịp thời sẽ tử vong. Vì vậy p h ải luôn có phương án đề phòng ngộ độc ngay
tại cơ sở ch ụ p X quang: tra n g bị bóng oxy và m ặ t n ạ thở, thuốc chông trụ y
tu ầ n hoàn, thuốic chống hen... S au k h i chụp X qu an g p h ải lưu b ện h n h â n tôi
thiểu 1 giờ, đề p h ò ng dị ứng x u ấ t h iện chậm .
C h ỉ đ ịn h :
Các bộ p h ậ n chụp X qu an g d ù n g loại thuốc gắn iod gồm: m ạch m áu, ống
dẫn n iệu , não, m ậ t và ống d ẫn m ật, các hốc tự nhiên.
Tuy n h iê n n gày nay m ột số bộ p hận, cơ q u an cơ th ể được c h ẩ n đ o án bằng
siêu âm , cho k ế t q uả n h a n h và an to à n hơn n ên có th ể không cần sử d ụ n g giải
pháp ch ụ p X q uang.

BARI SULFAT
Công thức: B aS04 ptl: 233,0
Đ iề u ch ế:
Cho dung dịch BaCl2 phản ứng với dung dịch ion S 0 42- (n atri sulfat hoặc
acid sulfuric) trong môi trường acid, tạo kết tủ a B aS 04; rửa sạch tủa, điểu
chỉnh cd h ạ t thích hợp.
BaCl2 + H 2 S 0 4 -> B aS 04 ị + 2HC1
T ín h c h ấ t:
Bột màu trắng, h ạ t mịn, không mùi, không vị. Không ta n trong nước,
dung dịch kiềm và acid loãng. Trong dung dịch kiềm carbonat đậm đặc, đun
sôi, một p hần B aS 0 4 sẽ trao đổi chuyển sang B aC 0 3 ta n được trong acid.

259
Đ ịn h tính:
Xác địn h th à n h p h ầ n là các ion Ba2* và s o / - :
Đ un sôi hỗn dịch B a S 0 4 tro n g dung dịch N a2C 0 3 đặc để chuyển BaSO.,
th à n h B a C 0 3:
B a S 0 4 + N a2C 0 3 —> BaCO gl + N a2S 0 4
Lọc tá ch riêng tủ a và dịch lọc.
- N a2S 0 4 ta n trong dịch lọc, sau khi tru n g hòa, p h á t hiện ion s o / " bằng
p h an ứng tủ a BaSO„ m àu trắ n g với thuốc th ử BaCl2.
- P h ần tủ a B a C 0 3 được hoà ta n vào dung dịch HC1 loãng, tạo m uôi tan
BaCl2; p h á t hiện ion Ba2+ bằng tạo tủ a B a S 0 4 vối H 2S 0 4:
B aC 0 3 +2HC1 BaCl2 + H 20 + C 0 2í
BaCl2 + H 2S 0 4 -> B a S 0 4ị + 2HC1
T h ử tin h khiết: Tạp c h ấ t đi kèm b a ri su lfat bao gồm :
- Các tạ p t h ô n g thường: c r , S 0 42-, P 0 43”, s 2", F e3+.
- Các tạ p có nguy cơ gây ngộ độc: A rsenic, kim loại n ặng; đặc biệt các muối
b ari hoà ta n được tro n g acid: BaS, BaCOg, n ếu có lẫn tro n g bột b ari
su lfa t sẽ gây ngộ độc cấp cho người uống. Vì lý do này, khi kiểm nghiệm ,
trọ n g tâ m là phải tiến h à n h th ử các tạ p m uối b a ri ta n được tro n g acid.
C ông dụng:
C hụp X q u ang đường tiê u hoá: d ạ dày, đ ại trà n g , thự c q uản.
L iều d ù n g : Người lón:
- Chụp dạ dày-tá trà n g : U ống 250 m l hỗn dịch chứ a 110-130 g B a S 0 4.
- Chụp đ ại trà n g dùng liều hơn gấp đôi liều ch ụ p d ạ dày.
D ạ n g bào chế:
- Gói bột d ù n g p h a hỗn dịch trước k h i uống.
- H ỗn dịch đặc B a S 0 4, p h a loãng trước k h i dùng.

ACID DIATRIZOIC
Tên khác: Acid am idotrizoic.
Công th ứ c : H ai dạng dược dụng: k h an v à ngậm 2 p h â n tử nước (dihydrat).

260
 Tên kh o a học: Acid 2,4,6-triiodo -3,5-bis (acetylam ino) benzoic
D iê u chế:
Đi từ acid benzoic, qua các công đoạn:
- N itro hóa th à n h acid 3,5-dinitrobenzoic (I);
- Khử hóa (I) th à n h acid 3,5-diam inobenzoic (II);
- G ắn iod vào n h â n b ằ n g p h ả n ứng với monoclorid iod, cho (III);
- Acetyl hóa các nhóm am in với a n h y d rid acetic:

(III)
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g hoặc gần n h ư trắng; bị biến m àu khi để tiếp xúc
ánh sáng, không khí. Tan r ấ t ít trong nước; ta n trong dung dịch hydroxyd kiềm.
Đ ịnh tính:
- T rộ n (50 mg) c h ấ t th ử với N a2C 0 3 k h a n tro n g chén sứ nhỏ, đốt hỗn hợp
trê n ngọn lửa: q u an s á t th ấ y hơi iod m àu tím bốc lên.
- Sắc ký lớp m ỏng, so sá n h với acid d iatrizoic ch u ẩn .
Đ ịn h lượng: B ằn g phép đo bạc (p h ần chung).
C ông d ụ n g :

N g uyên liệu p h a dịch môi trư ờ ng chụp X q u an g ngoài đường tiê u hóa.
D ung dịch tiêm là dung dịch hỗn hợp h ai m uối n a tri và m eglum in của acid
diatrizoic. Sự k ế t hợp này nh ằm mục đích tậ n dụng h àm lượng iod cao của muối
n a tri diatrizo at và độc tín h th ấ p của m uôi m eglum in diatrizoat. Công thức:

ON a COOH

r ; ____ Y Y H O H .c W j h *
HjCOCHN 'N H C O C H j h ,c o c h n ' NHCOCH3 NHCHj
i ị
D ia triz o a t n a tri D ia triz o a t m eglum in

261
Ví dụ:
N atri d iatrizoat 29% 35,0%
M eglum in d ia triz o at 28,5% 34,3%
Cách pha: Hoà ta n acid diatrizoic vào nước đã có lượng N aO H và
m eglum in tương ứng (mol). Thêm dung dịch đệm và d in a tri calci e d e ta t để ổn
địn h dung dịch; lọc trong, đóng lọ và tiệ t trùng.
L iều dùng: Theo chỉ định của bác sỹ, căn cứ vào tuổi và th ể trạ n g người bệnh.
Bảo quản: Đ ựng trong bao bì kín, trá n h án h sáng.

ACID IOTHALAMIC
Tên khác: Acid m ethalam ic; Acid iotalam ic.
C ô n g th ứ c :

3 lĩ
0 I
C n H9N20 , ptl: 613,94
Là đồng p h ân của acid diatrizoic.
Tên khoa học:
Acid 3-(acetylam ino)-2,4,6-triiodo-5-[(m ethylam ino) carbonyl] benzoic
T ín h ch ấ t:
Bột m àu trắ n g hoặc gần như trắ n g . T an ít tro n g nước và ethanol; ta n
tro n g dung dịch hydroxyd kiềm (tạo muối).
Công dụng.: Thuốc cản quang. Cách sử d ụ n g tư ơ ng tự acid diatrizoic.

METRIZAMID
B iệ t dư ợc: A m ipaque
C ô n g th ứ c:

C18H22I3Ns08 ptl: 789,10

262
Tên kh o a học: 2-[[3-(A cetylam ino)-5-(acetylm ethylam ino)-2,4,6-triiodo-
benzoyl] am in o ]-2-deoxy-D-glucose
Đ iề u ch ế: Arnid hoá D -glucozam in b ằn g clorid củ a acid m etrizoic.

T ín h c h ấ t:
Bột m àu trắ n g , dễ ta n tro n g nước.
Đ ịn h tính:
- Trộn chất th ử vối N a C 0 3 k h a n , ra n g trê n lửa: hơi iod m à u tím bay lên.
- P h ổ IR hoặc sắc ký lớp m ỏng, so với m e triz am id ch u ẩn .
Đ ịnh lượng:
Theo p h ư ơ n g p h á p chung. H àm lượng iod k h o ản g 48,2%.
C ông d ụ n g :
D ùng p h a d u ng dịch tiêm chụp X-quang tu ỷ xương; còn dùng cho chụp động
mạch não và ngoại vi. Thời điểm chụp phim tố t n h ấ t là sau tiêm 30 p hút.
D ạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 2,5 g/20 ml; 3,75 g/50 ml; pha trước khi tiêm.
C hống c h ỉ đ ịn h :
Người m ẫ n cảm th u ố c iod, có tiề n sử động k in h hoặc co cơ, s u y th ậ n ,
người n g h iệ n rượu. T h ậ n trọ n g với p h ụ n ữ m ang th a i.
Bảo q u ả n : T r á n h á n h sáng.

IOPAMIDOL
Biệt dược: Io p am iron; N iopam
C ô n g th ứ c :

HQ

H 0
C17H22I3N3Of
' 17n 22A3i>' 3 '- '8

263
 Tên khoa học: N,N-Bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethvl) ethyl]-5-[(2-hydroxy-
-1-oxopropyl) amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarboxamid.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g , không mùi. Đốt đến 300°c bị p h á n h u ỳ n h ư n g
kh ô n g chảy. Dễ ta n tro n g nước như n g không ion hoá; ta n tro n g m e thanol,
e th an o l sôi; h ầu như không ta n tro n g cloroform .
Đ ịn h tính:
- P hổ IR m ẫu th ử phải tương đương phô IR củ a iopam idol ch u ẩn .
- Góc qu ay cực riê n g [a]D= -4,6 đến -5 ,2 ° (dung dịch 1 g/25 ml nước).
Đ ịn h lượng:
B ằng phương pháp đo bạc (xem p h ần chung). H àm lượng iod khoảng 49%.
T h ử tin h kh iết:
- Iod tự do: D ung dịch 2 g tro n g 25 ml nước, th ê m 5 m l to lu en và õ ml acid
su lfu ric loãng, lắc kỹ và ly tâ m p h â n lốp: lớp trê n k h ô n g có m àu đỏ.
- Iodid tự do: < 10 p h ầ n triệ u (ppm); c h u ẩ n độ b ằ n g A g N 0 3 0,1M .
C ông dụng:
P h a th u ố c tiêm tạo môi trư ờ ng cản q u an g ch ụ p X q u a n g tu ỷ sống; động
m ạch n ão và ngoại vi.
L iều d ù n g : Theo chỉ đ ịn h củ a bác sỹ X quang.
D ạng bào chế: Lọ thuốic tiêm 20; 50 và 100 m l d u n g dịch 61%.
C hống ch ỉ đ ịn h : Cường dịch não tuỷ, bệnh tim -m ạch, co giật, quá già yếu.
Bảo quản: T rá n h ánh sáng.

LIPIODOL
Tên khác: Iodolipol
Đ iề u chế:
G ắn iod vào d ầu h ạ t a n h túc, d ầ u v ừ n g hoặc d ầ u hướng dương.
T ín h c h ấ t:

C h ất lỏng sá n h dầu, m ùi đặc trư n g , m à u từ v à n g đ ến n â u sán g ; đ ể n goài

kh ô n g k h í v à á n h sá n g sẽ đ ậm m à u d ầ n (giải p h ó n g iod).
Tỷ trọng khoảng 1,3. Không tan trong nước; ta n trong dung môi hữu cơ.
Đ ị n h tín h , đ ị n h lư ợ n g : Chung n hư các hợp c h ất h ữu cơ gắn iod khác.

264
C ông dụng:
Bơm 1-30 ml vào hốc tự n h iê n làm môi trư ờ n g ch ụ p X quang.
Tiêm sâu 0,5 m l/lần vào cơ lón chữ a bướu cổ.
C hống c h ỉ đ ịn h : Người m ẫn cảm thuốc iod; viêm nhiễm bộ p h ận cần chụp.
Bảo q uản: T rá n h án h sáng.

ETHIODOL
Là e s te r eth ylic củ a các acid béo gốic d ầu th ự c v ật, g ắn iod.
Đ iề u ch ế:
X à p h ò n g h o á d ầu h ạ t a n h túc, th u lấy các acid béo ch ư a no. Iod hoá các
dây = của các acid béo; e s te r hoá các nhóm carboxylic -COOH b ằ n g eth an o l.
T ín h c h ấ t:
C h ất lỏng d ầu m àu v àn g rơm , m ùi đặc trư n g n hẹ. K hông ta n tro n g nước;
ta n tro n g n h iề u d u n g môi h ữ u cơ: e th e r, cloroform ...
C ông d ụ n g :
Thuốc cản q u a n g chụp X q u a n g tử cung, vòi trứ n g , hệ bạch h u y ết.
L iều d ù n g : Theo chỉ đ ịn h củ a bác sỹ X quang.

265