Page 3324

Purines (adenine and guanine) and pyrimidines (cytosine, thymine, uracil) serve fundamental
roles in the replication of genetic mate- rial, gene transcription, protein synthesis, and cellular
metabolism. Disorders that involve abnormalities of nucleotide metabolism range from relatively
common diseases such as hyperuricemia and gout, in which there is increased production or
impaired excretion of a meta- bolic end product of purine metabolism (uric acid), to rare enzyme
deficiencies that affect purine and pyrimidine synthesis or degrada- tion. Understanding these
biochemical pathways has led, in some instances, to the development of specific forms of
treatment, such as the use of allopurinol and febuxostat to reduce uric acid production.

Purin ( adenin dan guanin ) dan pirimidin ( sitosin , timin , urasil ) melayani peran
mendasar dalam replikasi rial genetik pasangan- , transkripsi gen , sintesis protein , dan
metabolisme sel . Gangguan yang melibatkan kelainan nukleotida berbagai metabolisme
dari penyakit yang relatif umum seperti hyperuricemia dan asam urat , di mana ada
peningkatan produksi atau gangguan ekskresi produk akhir metabolik metabolisme purin
( asam urat ) , kekurangan enzim langka yang mempengaruhi purin dan sintesis
pirimidin atau degradasi . Memahami ini jalur biokimia telah menyebabkan , dalam
beberapa kasus , untuk pengembangan bentuk-bentuk khusus dari pengobatan, seperti
penggunaan allopurinol dan febuxostat untuk mengurangi produksi asam urat .
URIC ACID METABOLISM

Uric acid is the final breakdown product of purine degradation in humans. It is a weak diprotic
acid with pKa values of 5.75 and 10.3. Urates, the ionized forms of uric acid, predominate in
plasma, extra- cellular fluid, and synovial fluid, with ~98% existing as monosodium urate at pH
7.4.

Plasma is saturated with monosodium urate at a concentration of 405 μmol/L (6.8 mg/dL) at
37°C. At higher concentrations, plasma is therefore supersaturated—a situation that creates the
potential for urate crystal precipitation. However, plasma urate concentrations can reach 4800
μmol/L (80 mg/dL) without precipitation, perhaps because of the presence of solubilizing
substances.

The pH of urine greatly influences the solubility of uric acid. At pH 5.0, urine is saturated with
uric acid at concentrations ranging from 360 to 900 μmol/L (6–15 mg/dL). At pH 7, saturation is
reached at concentrations from 9840 to 12,000 μmol/L (158–200 mg/dL). Ionized forms of uric
acid in urine include monosodium, disodium, potassium, ammonium, and calcium urates.

Although purine nucleotides are synthesized and degraded in all tissues, urate is produced only in
tissues that contain xanthine oxidase, primarily the liver and small intestine. Urate production
varies with the purine content of the diet and with rates of purine biosynthesis, degrada- tion, and
salvage (Fig. 431e-1). Normally, two-thirds to three-fourths of urate is excreted by the kidneys,
and most of the remainder is eliminated through the intestines.

The kidneys clear urate from the plasma and maintain physiologic balance by utilizing specific
organic anion transporters (OATs), including urate transporter 1 (URAT1, SLC22A12) (Fig.
431e-2). In humans, OAT1 (SLC22A6), OAT2 (SLC22A7), and OAT3 (SLC22A8) are located
on the basolateral membrane of renal proximal tubule cells. OAT4 (SLC22A11), OAT10
(SLC22A13), and URAT1 are located on the apical brush-border membrane of these cells. The
latter transport- ers carry urate and other organic anions into the tubular cells from the lumen in
exchange for intracellular organic anions. Once inside the cell, urate must pass to the basolateral
side of the lumen in a process controlled by voltage-dependent carriers, including glucose
transporter 9 (GLUT9, SLC2A9). Uricosuric compounds (Table 431e-1) directly inhibit URAT1
on the apical side of the tubular cell (so-called cis- inhibition). In contrast, antiuricosuric
compounds (those that promote hyperuricemia), such as nicotinate, pyrazinoate, lactate, and other
aro- matic organic acids, serve as the exchange anion inside the cell, thereby stimulating anion
exchange and urate reabsorption (trans-stimulation). The activities of URAT1, other OATs, and
sodium anion transporters result in excretion of 8–12% of the filtered urate as uric acid.

Most children have serum urate concentrations of 180–240 μmol/L (3–4 mg/dL). Levels begin to
rise in males during puberty but remain low in females until menopause. The most recent mean
serum urate values for men and premenopausal women in the United States are 415 and 360
μmol/L (6.14 and 4.87 mg/dL), respectively, according to National Health and Nutrition
Evaluation Survey (NHANES) data for 2007–2008. After menopause, values for women increase
to approxi- mately those for men. In adulthood, concentrations rise steadily over time and vary
with height, body weight, blood pressure, renal function, and alcohol intake.

Asam Urat METABOLISME

Asam urat adalah produk pemecahan akhir dari degradasi purin pada manusia. Ini adalah
asam diprotik lemah dengan nilai pKa 5,75 dan 10,3. Urates, bentuk terionisasi asam urat,
mendominasi dalam plasma, cairan sel ekstra, dan cairan sinovial, dengan ~ 98% ada
sebagai monosodium urat pada pH 7,4.
Plasma jenuh dengan monosodium urat pada konsentrasi 405 umol / L (6,8 mg / dL) pada
37 ° C. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, plasma karena itu jenuh-situasi yang
menciptakan potensi curah hujan urat kristal. Namun, konsentrasi asam urat plasma dapat
mencapai 4800 umol / L (80 mg / dL) tanpa curah hujan, mungkin karena adanya zat
pelarut.
PH urine sangat mempengaruhi kelarutan asam urat. Pada pH 5.0, urin jenuh dengan asam
urat pada konsentrasi mulai 360-900 umol / L (6-15 mg / dL). Pada pH 7, saturasi tercapai
pada konsentrasi dari 9840 ke 12.000 umol / L (158-200 mg / dL). bentuk terionisasi asam
urat dalam urine termasuk monosodium, disodium, kalium, amonium, dan urat kalsium.
Meskipun nukleotida purin disintesis dan terdegradasi di semua jaringan, urat diproduksi
hanya pada jaringan yang mengandung xantin oksidase, terutama hati dan usus kecil.
produksi urat bervariasi dengan kandungan purin dari makanan dan dengan tingkat
biosintesis purin, degradasi, dan penyelamatan (Gambar. 431e-1). Biasanya, dua pertiga
sampai tiga perempat dari urat diekskresikan oleh ginjal, dan sebagian besar sisanya
dieliminasi melalui usus.
Ginjal urat jelas dari plasma dan menjaga keseimbangan fisiologis dengan memanfaatkan
transporter anion organik tertentu (oat), termasuk asam urat transporter 1 (URAT1,
SLC22A12) (Gambar. 431e-2). Pada manusia, OAT1 (SLC22A6), OAT2 (SLC22A7), dan OAT3
(SLC22A8) terletak pada membran basolateral sel tubulus proksimal ginjal. OAT4
(SLC22A11), OAT10 (SLC22A13), dan URAT1 terletak pada membran brush-border apikal
sel-sel ini. Ers transportasi-terakhir membawa urat dan anion organik lainnya ke dalam sel-
sel tubular dari lumen dalam pertukaran untuk anion organik intraseluler. Setelah berada di
dalam sel, urat harus lulus ke sisi basolateral dari lumen dalam proses dikendalikan oleh
operator tegangan tergantung, termasuk transporter glukosa 9 (GLUT9, SLC2A9). senyawa
uricosuric (Tabel 431e-1) langsung menghambat URAT1 di sisi apikal sel tubular (disebut-
cis penghambatan). Sebaliknya, senyawa antiuricosuric (orang-orang yang mempromosikan
hyperuricemia), seperti nicotinate, pyrazinoate, laktat, dan asam organik matic ter- cium
lainnya, berfungsi sebagai anion exchange di dalam sel, sehingga merangsang pertukaran
anion dan reabsorpsi urat (trans-stimulasi). Kegiatan URAT1, gandum lainnya, dan natrium
transporter anion menghasilkan ekskresi 8-12% dari urat disaring sebagai asam urat.
Kebanyakan anak memiliki konsentrasi urat serum 180-240 umol / L (3-4 mg / dL). Tingkat
mulai naik pada laki-laki selama masa pubertas namun tetap rendah pada wanita sampai
menopause. Terbaru rata-rata nilai serum asam urat untuk pria dan wanita premenopause
di Amerika Serikat adalah 415 dan 360 umol / L (6,14 dan 4,87 mg / dL), masing-masing,
menurut National Health dan Nutrition Evaluasi Survey (NHANES) data untuk 2007-2008 .
Setelah menopause, nilai-nilai bagi perempuan meningkat menjadi kira-kira orang-orang
untuk laki-laki. Pada usia dewasa, konsentrasi terus naik seiring waktu dan berbeda dengan
tinggi, berat badan, tekanan darah, fungsi ginjal, dan asupan alkohol.
HYPERURICEMIA

Hyperuricemia can result from increased production or decreased excretion of uric acid or from a
combination of the two processes. Sustained hyperuricemia predisposes some individuals to
develop clinical manifestations including gouty arthritis (Chap. 395), uroli- thiasis, and renal
dysfunction (see below).

In general, hyperuricemia is defined as a plasma (or serum) urate concentration >405 μmol/L
(>6.8 mg/dL). The risk of developing gouty arthritis or urolithiasis increases with higher urate
levels and escalates in proportion to the degree of elevation. The prevalence of hyperuricemia is
increasing among ambulatory adults and even more markedly among hospitalized patients. The
prevalence of gout in the United States more than doubled between the 1960s and the 1990s.
Based on NHANES data from 2007–2008, these trends continue, with an approximate prevalence
of gout among men of 5.9% (6.1 million) and among women of 2.0% (2.2 million). Mean serum
urate levels rose to 6.14 mg/dL among men and 4.87 mg/dL among women, with consequent
hyperuricemia prevalences of 21.2% and 21.6%, respec- tively (with hyperuricemia defined as a
serum urate level of >7.0 mg/ dL [415 μmol/L] for men and >5.7 mg/dL [340 μmol/L] for
women). These numbers represent a 1.2% increase in the prevalence of gout, a 0.15-mg/dL
increase in the serum urate level, and a 3.2% increase in the prevalence of hyperuricemia over
figures reported in NHANES- III (1988–1994). These rises are thought to be driven by increased
obesity and hypertension and perhaps also by better medical care and increased longevity.

hyperuricemia
Hyperuricemia dapat hasil dari peningkatan produksi atau penurunan ekskresi asam urat
atau dari kombinasi dari dua proses. Berkelanjutan hyperuricemia predisposisi beberapa
individu untuk mengembangkan manifestasi klinis termasuk gout arthritis (Chap. 395),
thiasis uroli-, dan disfungsi ginjal (lihat di bawah).
Secara umum, hiperurisemia didefinisikan sebagai plasma (atau serum) urat konsentrasi>
405 umol / L (> 6,8 mg / dL). Risiko mengembangkan arthritis atau urolitiasis gout
meningkat dengan kadar asam urat yang lebih tinggi dan meningkat secara proporsional
dengan tingkat elevasi. Prevalensi hiperurisemia meningkat di kalangan orang dewasa
rawat jalan dan bahkan lebih nyata di antara pasien dirawat di rumah sakit. Prevalensi gout
di Amerika Serikat lebih dari dua kali lipat antara tahun 1960 dan 1990-an. Berdasarkan
data NHANES dari 2007-2008, tren ini terus berlanjut, dengan prevalensi perkiraan gout
antara laki-laki dari 5,9% (6,1 juta) dan di antara perempuan dari 2,0% (2,2 juta). Berarti
kadar asam urat serum naik menjadi 6,14 mg / dL antara laki-laki dan 4,87 mg / dL pada
wanita, dengan prevalensi hyperuricemia akibat dari 21,2% dan 21,6%, masing-masing
(dengan hyperuricemia didefinisikan sebagai tingkat serum urat dari> 7,0 mg / dL [ 415
umol / L] untuk pria dan> 5,7 mg / dL [340 umol / L] untuk wanita). Angka-angka ini
mewakili peningkatan 1,2% dalam prevalensi gout, sebuah 0,15 mg peningkatan / dL di
tingkat serum urat, dan peningkatan 3,2% dalam prevalensi hyperuricemia lebih angka
yang dilaporkan di NHANES- III (1988-1994). kenaikan ini diperkirakan akan didorong oleh
peningkatan obesitas dan hipertensi dan mungkin juga oleh perawatan medis yang lebih
baik dan meningkatkan umur panjang.

CAUSES OF HYPERURICEMIA

Hyperuricemia may be classified as primary or secondary, depending on whether the cause is

innate or an acquired disorder. However, it is more useful to classify hyperuricemia in relation to
the underlying pathophys- iology—i.e., whether it results from increased production, decreased
excretion, or a combination of the two (Fig. 431e-1, Table 431e-2).

PENYEBAB hyperuricemia

Hiperurisemia dapat diklasifikasikan sebagai primer atau sekunder, tergantung pada apakah
penyebabnya adalah bawaan atau gangguan diperoleh. Namun, itu lebih berguna untuk
mengklasifikasikan hyperuricemia dalam kaitannya dengan mendasari pathophys- iology-mis.,
Apakah itu hasil dari peningkatan produksi, penurunan ekskresi, atau kombinasi dari dua
(Gambar. 431e-1, Tabel 431e-2).

Increased Urate Production Diet contributes to the serum urate con- centration in proportion to its
purine content. Strict restriction of purine intake reduces the mean serum urate level by ~60
μmol/L

431e-1 (~1 mg/dL) and urinary uric acid excretion by ~1.2 mmol/d (~200 mg/d). Foods high in
nucleic acid content include liver, “sweetbreads” (i.e., thymus and pancreas), kidney, and
anchovy.

Endogenous sources of purine production also influence the serum urate level (Fig. 431e-3). De
novo purine biosynthesis is a multistep process that forms inosine monophosphate (IMP). The
rates of purine biosynthesis and urate production are predominantly determined by
amidophosphoribosyltransferase (amidoPRT), which combines phosphoribosylpyrophosphate
(PRPP) and glutamine. A secondary regulatory pathway is the salvage of purine bases by
hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT). HPRT catalyzes the combination of the purine
bases hypoxanthine and guanine with PRPP to form the respective ribonucleotides IMP and
guanosine monophosphate (GMP).

Serum urate levels are closely coupled to the rates of de novo purine biosynthesis, which is driven
in part by the level of PRPP, as evidenced by two X-linked inborn errors of purine metabolism
(Table 431e-3). Both increased PRPP synthetase activity and HPRT deficiency are associated
with overpro- duction of purines, hyperuricemia, and hyperuric- aciduria (see below for clinical
descriptions).

Accelerated purine nucleotide degradation can also cause hyperuricemia—i.e., with conditions of
rapid cell turnover, proliferation, or cell death, as in leukemic blast crises, cytotoxic therapy for
malignancy, hemolysis, or rhabdomyolysis. Hyperuricemia can result from excessive deg-
radation of skeletal muscle ATP after strenuous physical exercise or status epilepticus and in
glycogen storage disease types III, V, and VII (Chap. 433e). The hyperuricemia of myocardial
infarction, smoke inhalation, and acute respira- tory failure may also be related to accelerated
breakdown of ATP.
Peningkatan Urat Diet Produksi berkontribusi terhadap serum con- centration urat dalam proporsi
kandungan purin nya. pembatasan ketat asupan purin mengurangi tingkat serum urat dimaksud
dengan ~ 60 umol / L

431e-1 (~ 1 mg / dL) dan ekskresi asam urat urin oleh ~ 1,2 mmol / d (~ 200 mg / d). Makanan
tinggi kandungan asam nukleat termasuk hati, "roti manis" (yaitu, timus dan pankreas), ginjal,
dan ikan teri.

sumber endogen produksi purin juga mempengaruhi tingkat serum urat (Gbr. 431e-3). De novo
purin biosintesis adalah proses tahapan yang membentuk inosin monofosfat (IMP). Tingkat
biosintesis purin dan produksi asam urat yang dominan ditentukan oleh
amidophosphoribosyltransferase (amidoPRT), yang menggabungkan
phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) dan glutamine. Jalur peraturan sekunder adalah sisa dari
basa purin oleh hipoksantin fosforibosiltransferase (HPRT). HPRT mengkatalisis kombinasi dari
hipoksantin basa purin dan guanin dengan PRPP untuk membentuk ribonucleotides masing IMP
dan guanosin monofosfat (GMP).

kadar asam urat serum yang digabungkan erat dengan tingkat de novo purin biosintesis, yang
sebagian didorong oleh tingkat PRPP, sebagaimana dibuktikan oleh dua X-linked kesalahan
metabolisme bawaan purin (Tabel 431e-3). Kedua peningkatan aktivitas sintetase PRPP dan
kekurangan HPRT berhubungan dengan duction overpro- purin, hiperurisemia, dan aciduria
hyperuric- (lihat di bawah untuk deskripsi klinis).

Dipercepat degradasi purin nukleotida juga dapat menyebabkan hyperuricemia-mis., Dengan

kondisi omset cepat sel, proliferasi, atau kematian sel, seperti dalam krisis blast leukemia, terapi
sitotoksik untuk keganasan, hemolisis, atau rhabdomyolysis. Hyperuricemia dapat hasil dari
radation deg- berlebihan ATP otot rangka setelah latihan atau status fisik yang berat epileptikus
dan jenis penyakit penyimpanan glikogen III, V, dan VII (Chap. 433e). The hyperuricemia infark
miokard, menghirup asap, dan kegagalan pernapasan akut juga dapat berhubungan dengan
kerusakan dipercepat dari ATP.

Decreased Uric Acid Excretion More than 90% of individuals with sustained hyperuricemia have
a defect in the renal handling of uric acid. For any given plasma urate concentration, patients who
have gout excrete ~40% less uric acid than those who do not. When plasma urate levels are raised
by purine ingestion or infusion, uric acid excretion increases in patients with and without gout;
however, in those with gout, plasma urate concentrations must be 60–120 μmol/L (1–2 mg/ dL)
higher than normal to achieve equivalent uric acid excretion rates.

Diminished uric acid excretion could theo- retically result from decreased glomerular filtration,
decreased tubular secretion, or enhanced tubular reabsorption. Decreased urate filtration does not
appear to cause primary hyperuricemia but does contribute to the hyperuricemia of renal
insufficiency. Although hyperuricemia is invariably present in chronic renal disease, the
correlation among

serum creatinine, urea nitrogen, and urate concentrations is poor. Extrarenal clearance of uric acid
increases as renal damage becomes more severe.

Many agents that cause hyperuricemia exert their effects by stimu- lating reabsorption rather than
inhibiting secretion. This stimulation appears to occur through a process of “priming” renal urate
reab- sorption through the sodium-dependent loading of proximal tubular epithelial cells with
anions capable of trans-stimulating urate reab- sorption. The sodium-coupled monocarboxyl
transporters SMCT1 and 2 (SLC5A8, SLC5A12) in the brush border of the proximal tubular cells
mediate sodium-dependent loading of these cells with monocarboxylates. A similar transporter,
SLC13A3, mediates sodium- dependent influx of dicarboxylates into the epithelial cell from the
basolateral membrane. Some of these carboxylates are well known to cause hyperuricemia,
including pyrazinoate (from pyrazinamide treatment), nicotinate (from niacin therapy), and the
organic acids lactate, β-hydroxybutyrate, and acetoacetate. The mono- and divalent anions then
become substrates for URAT1 and OAT4, respectively, and are exchanged for uric acid from the
proximal tubule. Increased blood levels of these anions result in their increased glomerular filtra-
tion and greater reabsorption by proximal tubular cells. The increased intraepithelial cell
concentrations lead to increased uric acid reabsorp- tion by promoting URAT1-, OAT4-, and
OAT10-dependent anion exchange. Low doses of salicylates also promote hyperuricemia by this
mechanism. Sodium loading of proximal tubular cells also provokes urate retention by reducing
extracellular fluid volume and increasing angiotensin II, insulin, and parathyroid hormone
release. Additional organic anion transporters OAT1, OAT2, and OAT3 are involved in the
movement of uric acid through the basolateral membrane, although the detailed mechanisms are
still being elucidated.

GLUT9 (SLC2A9) is an electrogenic hexose transporter with splic- ing variants that mediate co-
reabsorption of uric acid along with glu- cose and fructose at the apical membrane
(GLUT9ΔN/SLC2A9v2) as well as through the basolateral membrane (SLC2A9v1) and thus into
the circulation. GLUT9 has recently been identified as a high-capacity urate transporter, with
rates 45–60 times faster than its glucose/fruc- tose transport activity. GLUT9 may be responsible
for the observed association of the consumption of fructose-sweetened soft drinks with an
increased risk of hyperuricemia and gout. Genome-wide associa- tion scanning suggests that
polymorphisms in SLC2A9 may play an important role in susceptibility to gout in the Caucasian
population. The presence of one predisposing variant allele increases the relative risk of
developing gout by 30–70%, most likely by increasing expres- sion of the shorter isoform,
SLC2A9v2 (GLUT9ΔN). Notably, though, genetic polymorphisms explain only ~6% of the
differences in serum uric acid levels in Caucasians. Clearly, gout is polygenic and complex, and
at this time the utility of genetic testing for relevant polymor- phisms remains investigational and
of no clinical utility.

Alcohol promotes hyperuricemia because of increased urate pro- duction and decreased uric acid
excretion. Excessive alcohol consump- tion accelerates hepatic breakdown of ATP to increase
urate produc- tion. Alcohol consumption can also induce hyperlacticacidemia, which blocks uric
acid secretion. The higher purine content in some alcoholic beverages may also be a factor.
Consumption of beer confers a greater risk of gout than liquor, and moderate wine intake does not
increase gout risk. Intake of red meat and fructose increases the risk of gout, whereas intake of
low-fat dairy products, purine-rich vegetables, whole grains, nuts and legumes, less sugary fruits,
coffee, and vitamin C reduces the risk.

Penurunan Asam Urat Ekskresi Lebih dari 90% dari individu dengan hyperuricemia
berkelanjutan memiliki cacat dalam penanganan ginjal asam urat. Untuk setiap konsentrasi urat
plasma diberikan, pasien yang memiliki gout mengeluarkan ~ 40% lebih sedikit asam urat
dibandingkan mereka yang tidak. Ketika kadar asam urat plasma dibangkitkan oleh purin
konsumsi atau infus, urat meningkat ekskresi asam pada pasien dengan dan tanpa gout; Namun,
pada mereka dengan gout, konsentrasi urat plasma harus 60-120 umol / L (1-2 mg / dL) lebih
tinggi dari normal untuk mencapai tingkat ekskresi asam urat setara.

Berkurang ekskresi asam urat bisa secara teori hasil dari penurunan filtrasi glomerulus,
penurunan sekresi tubular, atau ditingkatkan tubular reabsorpsi. Penurunan filtrasi urat tidak
tampak menyebabkan hyperuricemia utama tetapi tidak berkontribusi pada hyperuricemia
insufisiensi ginjal. Meskipun hiperurisemia adalah selalu hadir dalam penyakit ginjal kronis,
korelasi antara

kreatinin serum, nitrogen urea, dan konsentrasi urat miskin. cukai extrarenal asam urat meningkat
sebagai kerusakan ginjal menjadi lebih berat.

Banyak agen yang menyebabkan hyperuricemia mengerahkan efek mereka dengan reabsorpsi
lating menstimulasi daripada menghambat sekresi. Stimulasi ini tampaknya terjadi melalui proses
"priming" ginjal serapan reab- urat melalui pemuatan natrium tergantung dari sel epitel tubulus
proksimal dengan anion mampu trans-merangsang urat penyerapan reab-. Natrium-coupled
monocarboxyl transporter SMCT1 dan 2 (SLC5A8, SLC5A12) di sikat perbatasan sel tubular
proksimal memediasi memuat natrium tergantung dari sel-sel ini dengan monocarboxylates.
Sebuah transporter yang sama, SLC13A3, memediasi masuknya tergantung sodium- dari
dicarboxylates ke dalam sel epitel dari membran basolateral. Beberapa karboksilat ini dikenal
juga menyebabkan hyperuricemia, termasuk pyrazinoate (dari pengobatan pirazinamid),
nicotinate (dari terapi niacin), dan asam organik laktat, β-hidroksibutirat, dan asetoasetat. Mono
dan divalen anion kemudian menjadi substrat untuk URAT1 dan OAT4, masing-masing, dan
dipertukarkan untuk asam urat dari tubulus proksimal. Peningkatan kadar anion ini
mengakibatkan peningkatan filtrasi glomerulus mereka dan reabsorpsi lebih besar oleh sel-sel
tubular proksimal. peningkatan konsentrasi sel intraepithelial menyebabkan peningkatan asam
urat reabsorpsi tion dengan mempromosikan URAT1-, OAT4-, dan OAT10 tergantung
pertukaran anion. dosis rendah salisilat juga mempromosikan hyperuricemia oleh mekanisme ini.
Sodium pemuatan sel tubulus proksimal juga memprovokasi retensi urat dengan mengurangi
volume cairan ekstraseluler dan meningkatkan angiotensin II, insulin, dan pelepasan hormon
paratiroid. Tambahan organik transporter anion OAT1, OAT2, dan OAT3 terlibat dalam gerakan
asam urat melalui membran basolateral, meskipun mekanisme rinci masih sedang dijelaskan.

GLUT9 (SLC2A9) adalah heksosa transporter electrogenic dengan varian ing splic- yang
memediasi co-reabsorpsi asam urat bersama dengan glukosa dan fruktosa pada membran apikal
(GLUT9ΔN / SLC2A9v2) serta melalui membran basolateral (SLC2A9v1) dan dengan demikian
ke dalam sirkulasi. GLUT9 baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai urat transporter berkapasitas
tinggi, dengan tarif 45-60 kali lebih cepat dari aktivitas transportasi tose glukosa / fruc- nya.
GLUT9 mungkin bertanggung jawab untuk hubungan yang diamati dari konsumsi fruktosa-manis
minuman ringan dengan peningkatan risiko hyperuricemia dan asam urat. Genome asosiasi tion
scanning menunjukkan bahwa polimorfisme di SLC2A9 mungkin memainkan peran penting
dalam kerentanan terhadap gout pada populasi Kaukasia. Kehadiran satu predisposisi varian alel
meningkatkan risiko relatif berkembang gout oleh 30-70%, kemungkinan besar dengan
meningkatkan ungkapan dari isoform pendek, SLC2A9v2 (GLUT9ΔN). Terutama, meskipun,
polimorfisme genetik hanya menjelaskan ~ 6% dari perbedaan kadar asam urat serum di
Kaukasia. Jelas, gout adalah poligenik dan kompleks, dan saat ini utilitas pengujian genetik untuk
phisms polimorfonuklear relevan tetap diteliti dan tidak ada utilitas klinis.

Alkohol mempromosikan hyperuricemia karena peningkatan urat duction pro dan penurunan
ekskresi asam urat. Berlebihan alkohol tion konsumsi mempercepat kerusakan hati dari ATP
untuk meningkatkan urat produksi tion. Konsumsi alkohol juga dapat menyebabkan
hyperlacticacidemia, yang blok sekresi asam urat. Semakin tinggi kandungan purin dalam
beberapa minuman beralkohol juga bisa menjadi faktor penyebab. Konsumsi bir memberikan
risiko yang lebih besar dari gout dari minuman keras, dan asupan anggur moderat tidak
meningkatkan risiko gout. Asupan daging merah dan fruktosa meningkatkan risiko gout,
sedangkan asupan produk rendah lemak susu, yang kaya purin sayuran, biji-bijian, kacang-
kacangan dan polong-polongan, buah kurang manis, kopi, dan vitamin C mengurangi risiko.

EVALUATION

Hyperuricemia does not necessarily represent a disease, nor is it a spe- cific indication for
therapy. The decision to treat depends on the cause and the potential consequences of
hyperuricemia in each individual.

Quantification of uric acid excretion can be used to determine whether hyperuricemia is caused
by overproduction or decreased excretion. On a purine-free diet, men with normal renal function
excrete <3.6 mmol/d (600 mg/d). Thus, the hyperuricemia of individu- als who excrete uric acid
above this level while on a purine-free diet is due to purine overproduction; for those who excrete
lower amounts on the purine-free diet, it is due to decreased excretion. If the assess- ment is
performed while the patient is on a regular diet, the level of 4.2 mmol/d (800 mg/d) can be used
as the discriminating value.

EVALUASI

Hyperuricemia tidak selalu mewakili suatu penyakit, juga bukan indikasi cific spe untuk terapi.
Keputusan untuk mengobati tergantung pada penyebab dan konsekuensi potensial dari
hyperuricemia di masing-masing individu.

Kuantifikasi ekskresi asam urat dapat digunakan untuk menentukan apakah hyperuricemia
disebabkan oleh kelebihan produksi atau penurunan ekskresi. Diet purin bebas, pria dengan yang
normal fungsi ginjal mengekskresikan <3,6 mmol / d (600 mg / d). Dengan demikian,
hyperuricemia dari als individu- yang mengeluarkan asam urat di atas tingkat ini saat diet purin
bebas adalah karena purin berlebih; bagi mereka yang mengeluarkan jumlah yang lebih rendah
dari diet purin bebas, itu adalah karena ekskresi menurun. Jika asesmen dilakukan saat pasien
berada pada diet biasa, tingkat 4,2 mmol / d (800 mg / d) dapat digunakan sebagai nilai
diskriminatif.

COMPLICATIONS

The most recognized complication of hyperuricemia is gouty arthritis. NHANES 2007–2008

found a prevalence of gout among U.S. adults of 3.9%, with figures of ~6% for men and ~2% for
women. The higher the serum urate level, the more likely an individual is to develop gout. In one
study, the incidence of gout was 4.9% among individuals with serum urate concentrations >540
μmol/L (>9.0 mg/dL) as opposed to only 0.5% among those with values between 415 and 535
μmol/L (7.0 and 8.9 mg/dL). The complications of gout correlate with both the duration and the
severity of hyperuricemia. For further discussion of gout, see Chap. 395.

Hyperuricemia also causes several renal problems: (1) nephrolithia- sis; (2) urate nephropathy, a
rare cause of renal insufficiency attributed to monosodium urate crystal deposition in the renal
interstitium; and (3) uric acid nephropathy, a reversible cause of acute renal failure resulting from
deposition of large amounts of uric acid crystals in the renal collecting ducts, pelvis, and ureters.

Nephrolithiasis Uric acid nephrolithiasis occurs most commonly, but not exclusively, in
individuals with gout. In gout, the prevalence of nephrolithiasis correlates with the serum and
urinary uric acid levels, reaching ~50% with serum urate levels of 770 μmol/L (13 mg/dL) or
urinary uric acid excretion >6.5 mmol/d (1100 mg/d).
Uric acid stones can develop in individuals with no evidence of arthritis, only 20% of whom are
hyperuricemic. Uric acid can also play a role in other types of kidney stones. Some individuals
who do not have gout but have calcium oxalate or calcium phosphate stones have hyperuricemia
or hyperuricaciduria. Uric acid may act as a nidus on which calcium oxalate can precipitate or
lower the formation product for calcium oxalate crystallization.

Urate Nephropathy Urate nephropathy, sometimes referred to as urate nephrosis, is a late

manifestation of severe gout and is characterized histologically by deposits of monosodium urate
crystals surrounded by a giant-cell inflammatory reaction in the medullary interstitium and
pyramids. The disorder is now rare and cannot be diagnosed in the absence of gouty arthritis. The
lesions may be clinically silent or cause proteinuria, hypertension, and renal insufficiency.

Uric Acid Nephropathy This reversible cause of acute renal failure is due to precipitation of uric
acid in renal tubules and collecting ducts that obstructs urine flow. Uric acid nephropathy
develops following sudden urate overproduction and marked hyperuricaciduria. Factors that favor
uric acid crystal formation include dehydration and acidosis. This form of acute renal failure
occurs most often during an aggressive “blastic” phase of leukemia or lymphoma prior to or
coincident with cytolytic therapy but has also been observed in individuals with other neoplasms,
following epileptic seizures, and after vigorous exercise with heat stress. Autopsy studies have
demonstrated intraluminal precipitates of uric acid, dilated proximal tubules, and normal glom-
eruli. The initial pathogenic events are believed to include obstruction of collecting ducts with
uric acid and obstruction of the distal renal vasculature.

If recognized, uric acid nephropathy is potentially reversible. Appropriate therapy has reduced the
mortality rate from ~50% to practically nil. Serum levels cannot be relied on for diagnosis
because this condition has developed in the presence of urate concentrations varying from 720 to
4800 μmol/L (12–80 mg/dL). The distinctive feature is the urinary uric acid concentration. In
most forms of acute renal failure with decreased urine output, urinary uric acid content is either
normal or reduced, and the ratio of uric acid to creatinine is <1. In acute uric acid nephropathy,
the ratio of uric acid to creatinine in a random urine sample or a 24-h specimen is >1, and a value
that high is essentially diagnostic.

KOMPLIKASI

Komplikasi yang paling diakui hiperurisemia adalah gout arthritis. NHANES 2007-2008
menemukan prevalensi gout di kalangan orang dewasa AS dari 3,9%, dengan angka dari ~ 6%
untuk pria dan ~ 2% untuk perempuan. Semakin tinggi tingkat urat serum, semakin besar
kemungkinan seorang individu adalah untuk mengembangkan gout. Dalam satu studi, kejadian
gout adalah 4,9% di antara individu dengan konsentrasi serum asam urat> 540 umol / L (> 9,0 mg
/ dL) sebagai lawan hanya 0,5% di antara mereka dengan nilai antara 415 dan 535 umol / L (7,0
dan 8,9 mg / dL). Komplikasi gout berkorelasi dengan baik durasi dan tingkat keparahan
hyperuricemia. Untuk diskusi lebih lanjut dari gout, lihat Bab. 395.

Hyperuricemia juga menyebabkan beberapa masalah ginjal: (1) sis nephrolithia-; (2) urat
nefropati, penyebab yang jarang dari insufisiensi ginjal disebabkan deposisi kristal monosodium
urat dalam interstitium ginjal; dan (3) urat nefropati asam, penyebab reversibel dari gagal ginjal
akut akibat deposisi dalam jumlah besar kristal asam urat di ginjal saluran pengumpul, panggul,
dan ureter.

nefrolitiasis asam nefrolitiasis urat paling sering terjadi, tetapi tidak eksklusif, pada individu
dengan gout. Dalam gout, prevalensi nefrolitiasis berkorelasi dengan serum dan kadar asam urat
urin, mencapai ~ 50% dengan tingkat serum asam urat dari 770 umol / L (13 mg / dL) atau
ekskresi asam urat urin> 6,5 mmol / d (1.100 mg / d).

batu asam urat bisa berkembang pada individu dengan tidak ada bukti arthritis, hanya 20% di
antaranya adalah hyperuricemic. asam urat juga dapat memainkan peran dalam jenis lain dari batu
ginjal. Beberapa individu yang tidak memiliki gout tetapi memiliki kalsium oksalat atau batu
kalsium fosfat memiliki hyperuricemia atau hyperuricaciduria. asam urat dapat bertindak sebagai
nidus yang kalsium oksalat dapat memicu atau menurunkan produk pembentukan kalsium oksalat
kristalisasi.

Urat Nefropati urat nefropati, kadang-kadang disebut sebagai nephrosis urat, adalah manifestasi
akhir dari gout yang parah dan ditandai histologis dengan deposito kristal monosodium urat
dikelilingi oleh reaksi inflamasi raksasa-sel dalam interstitium meduler dan piramida. Gangguan
ini sekarang langka dan tidak dapat didiagnosis dengan tidak adanya arthritis gout. Lesi mungkin
diam klinis atau menyebabkan proteinuria, hipertensi, dan gangguan ginjal.

Penyebab reversible Asam Urat Nefropati ini gagal ginjal akut akibat hujan asam urat dalam
tubulus ginjal dan saluran pengumpul yang menghambat aliran urin. nefropati asam urat
mengembangkan berikut mendadak kelebihan asam urat dan ditandai hyperuricaciduria. Faktor-
faktor yang mendukung pembentukan asam kristal urat termasuk dehidrasi dan asidosis. Bentuk
gagal ginjal akut terjadi paling sering selama fase agresif "blastic" leukemia atau limfoma
sebelum atau bertepatan dengan terapi cytolytic tetapi juga telah diamati pada individu dengan
neoplasma lainnya, berikut serangan epilepsi, dan setelah olahraga berat dengan stres panas. Studi
otopsi telah menunjukkan endapan intraluminal asam urat, tubulus proksimal dilatasi, dan eruli
glom- normal. Peristiwa patogen awal yang diyakini termasuk obstruksi mengumpulkan saluran
dengan asam urat dan obstruksi dari pembuluh darah ginjal distal.

Jika diakui, nefropati asam urat berpotensi reversibel. terapi yang tepat telah mengurangi angka
kematian dari ~ 50% untuk praktis nihil. tingkat serum tidak dapat diandalkan untuk diagnosis
karena kondisi ini telah dikembangkan di hadapan konsentrasi urat bervariasi 720-4800 umol / L
(12-80 mg / dL). Ciri khas adalah konsentrasi asam urat urin. Dalam kebanyakan bentuk gagal
ginjal akut dengan output urine menurun, kandungan asam urat urin adalah normal atau
berkurang, dan rasio asam urat untuk kreatinin adalah 1 <. Dalam nefropati asam urat akut, rasio
asam urat untuk kreatinin dalam sampel urin acak atau 24-h spesimen adalah> 1, dan nilai yang
tinggi pada dasarnya diagnostik.

HYPERURICEMIA AND METABOLIC SYNDROME

Metabolic syndrome (Chap. 422) is characterized by abdominal obe- sity with visceral adiposity,
impaired glucose tolerance due to insulin resistance with hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia,
increased low-density lipoprotein cholesterol, decreased high-density lipopro- tein cholesterol,
and hyperuricemia. Hyperinsulinemia reduces the renal excretion of uric acid and sodium. Not
surprisingly, hyperuri- cemia resulting from euglycemic hyperinsulinemia may precede the onset
of type 2 diabetes, hypertension, coronary artery disease, and gout in individuals with metabolic
syndrome.

Hiperurisemia DAN METABOLIK SINDROM

sindrom metabolik (Chap. 422) ditandai dengan sity obe- perut dengan adipositas viseral,
gangguan toleransi glukosa karena resistensi insulin dengan hiperinsulinemia,
hipertrigliseridemia, peningkatan kolesterol low-density lipoprotein, penurunan high-density
lipopro- Tein kolesterol, dan hiperurisemia. Hiperinsulinemia mengurangi ekskresi ginjal asam
urat dan natrium. Tidak mengherankan, cemia hyperuri- dihasilkan dari hiperinsulinemia
euglycemic mungkin mendahului timbulnya diabetes tipe 2, hipertensi, penyakit arteri koroner,
dan asam urat pada individu dengan sindrom metabolik.