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The human mobilome

Gran parte de nuestro ADN es una secuencia repetitiva. Esto incluye las amplias
matrices en tándem de repeticiones simples que componen los satélites
centroméricos y los extremos de los telómeros; repeticiones simples que se
distribuyen en el genoma, incluidos los VNTR; y secuencias de alto número de
copias más complejas. Las últimas repeticiones son densas en heterocromatina
pericentromérica y subtelomérica, pero también tienen un amplio intercalado
genómico. Se derivan de ADN móviles o elementos transponibles, y se conocen
coloquialmente como el mobilome.

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#. Como se correlaciona……

Promoter activity.
(LEER ES LA INTERPRETACION DE UNO MISMO)
La primera kilobase de una secuencia LINE-1 de longitud completa codifica un
promotor bidireccional interno de ARN polimerasa II rico en CpG (ARNpolII). La
metilación del ADN se considera un mecanismo importante para el silenciamiento
de los elementos genómicos transponibles, y la secuencia promotora de LINE-1 es
típicamente metilada. Los ARN que interaccionan PIWI expresados en la línea
germinal (piRNA) son cruciales para establecer esta metilación y una amplia gama
de proteínas con dedos de zinc (KZFP) que contienen Kruppel (KRAB) se unen a
elementos transponibles y promueven la metilación del ADN y la histona 3 lisina 9
trimetilación (H3K9me3) - formación de heterocromatina dependiente. La
metilación de LINE-1 está comprometida en la hipometilación del genoma que
caracteriza muchas formas de cáncer humano, y la hipometilación del promotor
LINE-1 genómico SE CORRELACIONA con la retrotransposición.

///adicionalmente, no creo que sea de mucha importancia

Pocos estudios se han enfocado en loci LINE-1 activos individuales en tumores

humanos, pero estos refuerzan un modelo mediante el cual la hipometilación del
promotor LINE-1 permite la expresión y retrotransposición. Otros estudios han
relacionado hipometilación del promotor LINE-1 colectivo o supuestamente
representativo en tumores con medidas clínicas. Por ejemplo, la hipometilación del
promotor LINE-1 se ha asociado con inestabilidad genómica y pronóstico precario
en cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP), el cáncer de colon y el carcinoma
escamoso esofágico son poco satisfactorios, la supervivencia global disminuida y
la resistencia a fármacos en pacientes jóvenes con cáncer de mama, recurrencia
del carcinoma hepatocelular después de la resección e histología agresiva,
intervalos sin progresión más pobres y peor supervivencia en el cáncer de ovario.

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`. Porque es difícil estudias los retrotransposones?

Retrotransposon RNA. El ARN LINE-1 es notoriamente difícil de estudiar. Debido a

que las secuencias de LINE-1 son omnipresentes en el genoma y son
componentes comunes de los intrones, se transcriben como "lectura directa" junto
con la expresión de muchos genes. También hay evidencia de que el ARN LINE-1
es un componente de larga vida de ARNs estructurales heterogéneos nucleares
(ARNnn) 80. Estas especies relativamente abundantes de ARN LINE-1 pueden
oscurecer la presencia del denominado transcrito unitario (es decir, el intermedio
de retrotransposón de longitud completa de 6 kb).

Solo muy recientemente se han utilizado estudios rigurosos de secuenciación de

ARN (ARN-seq) para identificar transcripciones de unidades de LINE-1; estos
requieren un análisis a medida, integrando estas lecturas con otros datos. Para
que se caracterice una muestra específica, se necesitan secuencias genómicas de
loci LINE-1 de longitud completa, potencialmente transcritas, ya que las variantes
de secuencias internas o las secuencias únicas que flanquean los sitios de
inserciones se usan en estos enfoques basados en RNA-seq.

line-1 RNp intermediate

MECANISMO MOLECULAR por el cual se moviliza retrotransposon lINE-1

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c. Dibuje y describa mecanismo……

<<<<<DIBUJEN>>>>>>

(LINE-1) es un retrotransposón, lo que significa que su ciclo de replicación implica

un ARN intermedio. LINE-1 también es un elemento autónomo, lo que significa que
codifica su propia maquinaria de proteínas para la transcripción inversa y la
integración de su secuencia en el genoma. La mayoría de las copias genómicas de
LINE-1 no tienen copias intactas de los marcos de lectura abiertos (ORF)
necesarios para la retrotransposición; sin embargo, alrededor de 100 copias tienen
secuencias de codificación ORF1 (ORF1p) y ORF2p y son retrotransposiciones
competentes.

El orden de los eventos durante la movilización de un elemento LINE-1, que resulta

en una inserción truncada en 5 'es:
paso 1, transcripción en el núcleo y exportación del ARN;
paso 2, ensamblaje de traducción y ribonucleoproteína (RNP) en el citoplasma;
paso 3, transcripción inversa del ARN mediante transcripción inversa cebada
objetivo (TPRT) mediada por ORF2p
paso 4, resolución del inserto de doble cadena. La transcripción de LINE-1 está
controlada por la ARN polimerasa II (ARNpolII) y está regulada por el estado de
metilación del promotor interno rico en CpG.

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5.
Retrotransposition in cancer
Las inserciones somáticas de LINE-1 ocurren en muchos tipos de cáncer humano,
y pueden ser mutágenos clínicamente significativos. El primer ejemplo de esto se
reconoció en 1992 en un paciente con cáncer colorrectal. En este paciente, una
inserción LINE-1 de 750 pb interrumpió un exón codificador de la poliposis coli
adenomatosa (APC) y la función APC crucial comprometida.

El gen APC está bien establecido para tener actividades supresoras de tumores en
el colon. Las mutaciones heredadas en APC causan poliposis adenomatosa
familiar (FAP) y "segundo golpe", así como las mutaciones adquiridas de novo son
eventos comunes en los tumores colorrectales esporádicos. Los métodos que
aprovecharon la secuenciación de próxima generación para el perfil genómico de
las inserciones LINE-1 en el ADN tumoral para comparar con el ADN normal
coincidente tomaron casi 20 años para establecerse.

[adicional]….

Para 2016, estos métodos habían madurado y se informó una segunda inserción
somática de LINE-1 en el mismo exón de APC en un paciente independiente con
cáncer de colon. Esta inserción se produjo en una posición diferente en el exón y
se extendió a 1,4 kb. Finalmente, la inserción LINE-1 en APC en este caso fue una
de las 27 inserciones LINE-1 adquiridas somáticamente que se identificaron en el
mismo tumor. Las otras inserciones se distribuyeron en espacios genéricos e
intergénicos de amplio espectro sin efectos funcionales obvios.

Las copias genómicas de LINE-1 que resultan de reacciones de retrotransposición

canónica tienen cinco características de secuencia.
-Primero, estos son casi universalmente miembros de familias 'jóvenes',
actualmente activas LINE-1 (L1PA1 y L1PA2); las antiguas secuencias LINE-1 no
son sustratos para la retrotransposición.
- En segundo lugar, LINE-1 y las secuencias dependientes de LINE-1 ORF2p para
la retrotransposición tienen secuencias 3 'poli (A) incorporadas en sus copias
genómicas, que reflejan sus precursores de ARN.
- Tercero, estas inserciones tienden a producirse en los sitios de reconocimiento
de endonucleasa ORF2p, 5 'TTTT-AA 3', donde la brecha es el enlace escindible
de la cadena cortada.
-Cuarto, las copias están flanqueadas por duplicaciones de sitios de destino de
longitud variable (TSD).
Quinto, las secuencias LINE-1 que están retrotranspuestas son típicamente 5
'truncadas, y también se ven inversiones del extremo 5'.

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6.

Tumores propensos a retrotransposicion (según yo)

– Tracto gastrintestinal
– Colorectal
– [prostata-cancer ovariano]
– Gastricas y pequenos intestinales “small bowel tumors”
– Ovarian (no estoy segura de esta)

*aparte pero estaba también en el párrafo

De cancer;?????
Carcinoma, hepatocelular, “PDAC”, NSCLs, cabeza y cuello (cancer)