Journal Reading

Intervensi Farmakologi pada Nyeri Neuropati Diabetik

Oleh :

Devi Yunita Purba 1010312096

Preseptor :

Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S (K)

Dr. Restu Susanti, Sp.S, M.Biomed

KEPANITERAAN KLINIK NEUROLOGI

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF RSUP DR. M. DJAMIL

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG

2018
Sejarah dalam Ilmu Penyakit Dalam

Intervensi Farmakologi pada Nyeri Neuropati Diabetik

Sebuah Tinjauan Sistematis dan Perbandingan Keefektifan Network Meta-
analysis
Marcio L. Griebeler, MD; Oscar L. Morey-Vargas, MD; Juan P. Brito, MD; apostolos Tsapas, MD, PhD; Zhen Wang,
PhD; Barbara G. Carranza Leon, MD; Olivia J. Phung, PharmD; Victor M. Montori, MD; and M. Hassan Murad, MD,
MPH

Latar Belakang : Telah tersedianya terapi-terapi pada nyeri nueropati diabetik.

Tujuan : Untuk mengevaluasi perbandingan kefektifan analgetik oral dan topical

pada neuropati diabetik.
Sumber Data : Data-data elektronik antar Janurai 2007 dan April 2014, tanpa batasan
bahasa.
Seleksi Studi : Uji parallel acak atau uji silang acak, uji terkontrol untuk
mengevaluasi terapi farmakologi nyeri pada neuropati diabetic pasien dewasa.
Ekstraksi Data : Ekstraksi duplikat data penelitian dan penilaian resiko bias.
Sintesis Data : 65 uji coba acak, yang terkontrol melibatkan 12632 pasien dengan 27
intervensi farmakologi. Sekitar setengah dari penelitian ini memiliki resiko bias yang
tinggi atau bias yang belum jelas. Sembilan uji coba head-to-head menunjukan
pengurangan rasa sakit yang besar berkaitan dengan pemakaian serotonin-
norephinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) daripada antikonvulsan (standar mean
defference [SMD] 0,34 [95% interval kredibilitas {CrI}, -0,63 hingga -0,05) dan
dengan tricyclic antidepressants (TCAs) dai pada kapsaicin topikal 0,075%. Meta
analisis jaringan menunjukan bahwa SNRIs (SMD, -1,36 [CrI, -1,77 hingga -0,95]),
kapsaicin topical (SMD, -0,91 [CrI, -1,18 hingga -0,08]), TCAs (SMD, -0,78 [CrI,
-1,24 hingga -0,33]), dan antikonvulsan (SMD, -0,67 [CrI, -0,97 hingga -0,37]) lebih
efektif dari pada placebo pada control nyeri jangka pendek. Secara khusus,
karbamazepin (SMD, -1,57 [CrI, -2,83 hingga -0,31]), venlafaksin (SMD, -1,53 [CrI,
-2,41 hingga -0,65]), duloksetin (SMD, -1,33 [CrI, -1,82 hingga -0,86]), dan
amitriptilin (SMD, -0,72 [CrI, -1,35 hingga -0,08]) lebih efektif daripada placebo.
Efek samping dari berupa somnolen dan pusing dapat timbul pada penggunaan TCA,
SNRI, dan antikonvulsan; serostomia pada penggunaan TCA; dan edema perifer dan
sensai terbakar pada penggunaan pregabalin dan capsaicin.
Batasan : Keyakinan dalam temuan ini terbatas karena sebagian besar data berasal
dari perbandingan tidak langsung pada data yang diteliti dalam waktu singkat (≤3
bulan) dan dengan resiko bias yang tinggi.
Kesimpulan : Sebagian obat mungkin efektif dalam terapi nyeri neuopati diabetic
jangka pendek, meskipun perbandingan keefektifannya belum jelas.
Sumber Pendanaan Utama : Mayo Foundation for Medical Education and
Research
 Neuropati perifer pada diabetes merupakan komplikasi jangka panjang yang
sering terjadi pada diabetes mellitus yang berpengaruh pada fungsi dan kualitas hidup
orang yeng menderita penyakit tersebut(1). Beberapa jenis neuropati diabetic telah
diidentifikasi, yang paling sering terjadi yaitu polineuropati sensorimotorik distal
yang simetris. Nyeri neuropati terjadi pada 30% sampai 50% penderita diabetes(2-6).
Langkah pertama dalam penatalaksanaan nyeri akibat neuropati diabetic adalah
dengan cara mengoptimalkan kontrol gula darah(3); namun, pasien juga
membutuhkan obat-obatan untuk mengurangi nyeri. Obat-obat yang biasanya dipakai
adalah tricyclic antidepressant (TCAs) (contohnya, amitriptilin), antikonvulsan
(contohnya gabapentin dan pregabalin), serotonin-norephinephrine reuptake
inhibitors (SNRIs) (contohnya duloxetine dan venlafaxine), opioid, opioid sintesis,
dan obat-obat topical lainya (contohnya, krim capsaicin) (2,5,6).
Panduan berbasis bukti pada pemilihan analgetik dalam terapi nyeri neuropati
diabetik tidak pasti. Pendekatan dan algoritma Stepwise dapat digunakan, meskipun,
keefektifan terapi tersebut belum jelas, sebagian dikarenakan kelangkaan sampel uji
coba.Kami melakukan tinjauan sistematik dan meta-analisis untuk menyimpulkan dan
menilai berdasarkan data secara acak, yaitu obat-obat anti nyeri baik oral maupun
topical pada neuropati diabetik yang sering digunakan berdasarkan keefektifannya.

METODE
Sumber Data dan Pencarian Data
Kami mengamati sebuah protocol yang diterbitkan (4) dan, pelaporan
tinjauan sistematik dilakukan berdasarkan PRISMA (Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analyses) (7). Kami menggunakan pendekatan
“umbrella” (8,9) untuk mengidentifikasi tinjauan sistematik yang relevan dan RCTs.
Kami mengidentifikasi tinjauan sistematis dengan cara membandingkan pilihan terapi
pada neuropati diabetic dengan placebo atau dengan pembanding lain dan menyusun
RCTs yang relevan pada tinjauan sistematis ini.
Kami membandingkan tinjauan sistematis yang telah diterbitkan antara
Januari 2007 dan April 2014 dan pencarian semua RCTs yang diterbitkan pada
Januari 2012 dan April 2014. Kami mencari di Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, dan
Cochrane Database of Systematic Review. Dua penelti dengan pengalaman tinjauan
sistematik dan ahli perkembangan referensi kepustakaan dengan strategi pencarian
dengan menggunakan kobinasi kosakata terkontrol (istilah Subjek Kedokteran) dan
kata kunci untuk konsep tatalaksana neuralgia atau neuropati diabetik.

Seleksi Studi
Berdasarkan rekomendasi dari 2 studi investigasi dengan ekspertise pada
Diabetic Care and Information in the American Diabetes association(3). Kami
mengembangkan daftar obat-obat yang sering digunakan di United States dan Eropa
pada terapi neuropati diabetic, dosis efektif minimum, dan range terapi (Tambahan 1,
dapat diakses di www.annals.org). Uji coba yang dimasukkan, dosis intervensi pada
penelitian ini setidaknya dengan dosis efektif minimum. Pendekatan ini dipilih untuk
mengurangi resiko bias yang berkaitan dengan perbandingan sautu agen dengan
pembanding yang tidak efektif. Ketika lebih dari 1 dosis dievaluasi dengan RCT, data
kemudian diekstraksi untuk dosis tertinggi yang diuji dalam kisaran terapi obat.
Tinjauan dikerjakan secara acak parallel atau crossover pada orang dewasa
(usia≥ 18 tahun) dengan nyeri neuropti diabetic tanpa batasan bahasa penerbitan,
jumlah pasien, atau pun tipe diabetes mellitus. Semua studi investigasi dengan
menggunakan kombinasi obat dieksklusi dari penelitian ini. Penolakan diselesaikan
dengan cara consensus atau arbitrasi pihak ketiga, jika dibutuhkan. Kami menilai
kesepakatan disesuaikan dengan peluang yang ada (k statistic) untuk setiap langkah
yang membutuhkan penilaian.
Hasil utamanya adalah berkurangnya ras nyeri, yang dinilai sebagai dikotomi
(proporsi pasien yang nyerinya menurun ≥ 30%) dan berlanjut ( dengan standardized
mean difference [SMD] pada skala nyeri). Ketika kedua data sudah dilaporkan,
kemudian dikumpulkan dan dianalisis secara terpisah. Meskipun data yang
dilaporkan mengalami nyeri adalah ekstremitas atas dan bawah, tetapi data yang
dievaluasi hanya data pada ekstremitas bawah. Ketika sebuah percobaan melaporkan
hasil dari beberapa domain nyeri, kami mengekstrak data dengan domain yang paling
relevan berdasarkan hirarki yang telah ditentukan (intensitas, keseluruhan rasa sakit,
kualitas, durasi, dan waktu berkurangnya) (4). Jika nyeri dilaporkan pada beberapa
titik waktu, kami menilai kemanjuran pada waktu terjauh dalam 3 bulan (efek jangka
pendek), lebih dari 3 bulan (efek jangka panjang), atau keduanya.

Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas

Ekstraksi peninjauan data independen dari RCTs diduplikat menggunakan
standard, penandaan, rumus data web standar. Kami mengekstraksi data pada pasien
dengan karakteristik demografi, karakteristik dasar diabetes (misalnya, durasi
penyakit dan level hemoglobin A1c), desain studi, ukuran sampel, jenis intervensi dan
skala nyeri, dan efek samping obat. Kami meminta data yang tertinggal atau data
tambahan untuk hasil utama melalui email penulis yang tercantum. Jika data tersebut
tidak tersedia, kami tidak mengikutsertakan penelitian tersebut dalam analisis hasil
primer. Kami juga mencatat obat-obat apa saja yang disetujui oleh U.S. Food and
Drug Administration dalam terapi neuropati diabetic dan meninjau Micromedex 2.0
(Truven Health Analytics; www.micromedex.com) dan Lexicomp (Wolters Kluwer
Health; www.lexi.com) untuk melengkapi informasi mengenai efek samping yang
mungkin terjadi. Dua pengulas yang menilai resiko bias dari pembuatan urutan acak,
alokasi tersembunyi; kebutaan pasien, pengasuh, atau hasul dari asesor; hasil data
yang tidak lengkap; pelaporan selektif; dan bias yang lain (sumber pendanaan dan
alam). Ketidaksepakatan diselesaikan dengan diskusi atau arbitrasi oleh pihak ketiga.
Kami merangkum resiko bias untuk semua domainuntuk menghasilkan resiko bias
secara keseluruhan untuk setiap percobaan (8). Resiko bias dianggap tinggi jika ada
keraguan pada setiap domain utama (alokasi penyembunyian atau penyamaran
pasien), rendah jika resiko bias didapatkan rendah untuk setiap kunci domain, dan
tidak jelas pada kasus-kasus lainnya. Kami memprioritaskan alokasi penyembunyian
dan penyamaran sebagai kunci kualitas domain karena pentingnya pencegahan seleksi
bias dan penilaian bias pada hasil subjektif, seperti pada nyeri.
Sintesis dan Analisis Data
Kami membakukan skala nyeri dengan menggunakan penelitian berdasarkan
perkiraan SMDs dengan metode Cohen d dan kredibel interval (CrIs) 95%. Karena
beberapa studi melaporkan hasil dikotom, kami mengkonversi logaritma odd ratio
dari uji tersebut ke SMDs melalui pembagian 1,81 dengan metode Chinn. Untuk
memasukkan uji coba pada variable yang tidak diukur, kami juga mengkonfirmasi
peneliti untuk mendapat data tambahan mengenai hal tersebut (12). Ketika langkah
ini tidak berhasil, kami memasukkan SDs dengan metode “leaving-1-out”(13), yang
juga digunakan secara berpasangan dan dengan Bayesian network meta-analyses. Uji
Crossover dianalisis sesuai dengan rekomendasi dari Cochrane Colaboration(8).
Network Meta-analysis
Network Meta-analysis telah dilakukan untuk mengkombinasikan bukti
langsung dan tidak langsung dan perbandingan obat dengan metode Bayesian
Markov-chain Monte Carlo. Meta-analysis tradisional membandingkan satu
intervensi dengan yang lain pada waktu yang sama secara langsung dari satu pasien
ke pasien yang lain. Meta-analysis mengkombinasikan efek untuk semua
perbandingan yang mungkin 9langsung dan tidak langusng), terlepas apakah data
tersebut sudah dibandingkan dalam uji coba sebelumnya atau tidak. Ini
memungkinkan peneliti untuk membandingkan beberapa intervensi secara simultan
dan mengevaluasi keefektifannya.
Model secara acak diukur karena faktor heterogenitas pada uji coba
disertakan. Distribusi semua parameter diperkirakan menggunakan prioritas non
informative untuk hasil data. Hasilnya didapatkan berdasarkan 100.000 iterasi setelah
50.000 iterasi dihapuskan. Kami mengevaluasi model pengukuran dengan deviasi
residual, dan model yang baik adalah dengan deviasi residual yang mendekati.
Metaregresi secara acak digunakan untuk mengukur perbedaan antara sub
grup dan untuk menguji interaksi signifikan antar subgroup sacara statistik. Kami
juga menganalisis subgroup berdasarkan resiko bias (resiko rendah, belum jelas, dan
resiko tinggi).
Analisis Sensitivitas
Untuk mengevaluasi pengimputan data yang kami lakukan, kami
membandingkan hasil dengan menginklusi dan mengeksklusikan peneltian dimana
yang dimputkan telah dibuat ukuran disperse (yaitu, SDs). Kami juga
membandingkan temuan pada Bayesian dengan berbagai prioritas yang berbeda
(distribusi seragam, distribusi normal, dan distribusi gama dengan jenis dan variasi
arti).
Kami menggunakan statistik I2 dan tes Cochrane Q untuk menilai
heterogenitas kurang dari 0,10, yang menunjukkan heterogenitas substansial.
Network Meta-analysis yang tidak konsisten dievaluasi dengan membandingkan
perkiraan dari perbandingan lasngsung dari perbandingan tidak langusng untuk
besarnya dan arah efeknya.Evaluasi terencana untuk publikasi bias tidak
memungkinkan karena beberapa studi memasukkan suatu kelas obat (n<10) dan
heterogenitas luas (10). WinBUGS 1.4.3 digunakan untuk mengukur model Bayesian
Markov chain Monte Carlo. Analisis statistic lainya menggunakan STATA, version
12.0 (StataCorp).

Peran Sumber Pendanaan

Studi ini ditemukan oleh Mayo Foundation for Medical Education and
Research. Sumber pendanaan tidak berperan dalam desain studi, perilaku, atau
analisis atau keputusan dalam publikasi naskah.

HASIL
Hasil Pencarian
Kami menemukan 65 RCTs (15-79) yang termasuk 12.632 pasien dan
membandingkan 27 obat (Gambar Lampiran 1, dapat diakses di www.annals.org).
Sembilan uji coba dari pasien ke pasien diidentifikasi, termasuk 8 RCTs yang
membandingkan golongan obat yang berbeda. Suplemen 2 (dapat diakses di
www.annals.org) menyajikan karakteristik yang dipilih pada RCTs individual. Secara
umum, uji coba singkat (rata-rata follow-up, 14 minggu), dan mendaftarkan sebagian
pria paruh baya yang menderita diabete tipe 1 atau 2 selama lebih dari 5 tahun.
Gambar 1 dan Suplemen 3 (dapat diakses di www.annals.org) menunjukkan pola
perbandingan diantara perbedaan terapi pada nyeri jangka pendek sesuai dengan
golonga obat dan obat individual. Keduanya memiliki geometri bintang, dengan
placebo sebagai pembanding umum. Diantara semua analgetik yang digunakan,
amitriptilin merupakan obat yang paling sering dibandingkan dengan obat lainnya
(Suplemen 3).
Tiga puluh dari 65 termasuk RCTs yang dinilai memiliki resiko bias yang
rendah. Resiko bias yang tersisa dianggap sebagai resiko bias tinggi atau tidak jelas
karena kekurangan dalam uji acak, alokasi data-data yang tidak transparan, data yang
tidak lengkap, dan pelaporan selektif. Pembuatan dan alokasi urutan acak secara tepat
dijelaskan dalam 41 dan 25 masing-masing, dari 65 RCTs.

Gambar 1. Evaluasi RCTs dalam terapi nyeri pada neuropati diabetik, berdasarkan
golongan obat

Empat puluh delapan RCTs menggambarkan proses yang tidak jelas

(Lampiran Gambar 2, dapat diakses pada www.annals.org). Empat puluh empat RCTs
memiliki sejumlah besar data yang hilang atau proporsi tinggi data yang tidak di
follow-up, dan 58 memiliki pelaporan masalah secara selektif. Tujuh belas percobaan
menggunakan desain crossover , dan beberapa pelaporannya tidak jelas baik
keberadaan maupun durasinya. Studi yang disertakan adalah secara substansial
heterogen dalam sebagianbesar perbandingan golongan. Namun nilai deviasi residu
data tidak dibatasi dan sesuai dengan pengukuran berdasarkan model baik secara
langsung ataupun tidak langsung.
Tabel 1. Perbandingan Efek Analgetik, berdasarkan golongan
 Analisis subgroup dilakukan berdasarkan resiko bias (rendah atau tidak jelas
dan resiko tinggi) (Suplemen 4), diduga bahwa RCTs dengan bias yang rendah
menghasilkan perkiraan efek yang lemah; bagaimanapun, kredibilitas indeksnya
terjadi overlap. Oleh karena itu, meskipun bukti tidak mencukupi untuk diinklusi atau
dieksklusi dengan perkiraan resiko bias, bias dapat menerangkan berbagai
hetergonitas yang eterjadi.

Meta-analisis berdasarkan Golongan Obat

Geometri ini asimetris, dengan kebanyakan studi membandingkan
antikonvulsan atau SNRIs dengan placebo (Gambar 1). Uji coba dari pasien ke pasien
membandingkan anatara antikonvulsan dengan TCAs. Intervensi yang hilang
mencerminkan kelangkaan perbandingan langsung.
Network Meta-analysis obat berdasarkan golongan yang diperkirakan baik
secara langsung dan tidak langsung menunjukkan bahwa, dalam 3 bulan pengobatan,
SNRIs (SMD, 1,36 [95% CrI, -1,77 hingga -0,95), capsaicin topical 0,075 % (SMD,
0,91 [CrI, -1,18 hingga -0,08), TCAs (SMD, -0,78 [CrI, -0,97 hingga -),37]) semua
menghasilan pengurangan yang signifikan dan secara statistik juga signifikan dalam
mengurangi nyeri dibandingkan dengan penggunaan plasebo (Tabel 1 dan Gambar 2).
Opioid, aldose reductase inhibitors, dekstromethorphan, golongan antiaritmia
mexiletin IB, dan obat antiepilepsi terbaru loksamid tidak menunjukkan perbedaan
yang signifikan secara statistic (Tabel 1). Golongan Serotonin-norephinephrine
reuptake inhibitor lebih efektif mengurangi nyeri daripada antikonvulsan (SMD,-0,67
[CrI, -1,17 hingga -0,21] dan opioid (SMD, -0,92 [CrI, -1,72 hingga -0,09]). Dari
pasien ke pasien menunjukkan bahwa SNRIs dan TCAs lebih efektif mengurangi
nyeri daripada antikonvulsan (SMD, -0,34 [CrI, -0,63 hingga -0,05]) dan capsaicin
topikal.
Pada analisis analgetik jangka panjang (>3 bulan) efek analgetik terbatas
akibat data yang langka. Beberapa uji coba yang meneliti aldose reductase inhibitors
memiliki periode intervensi yang paling lama (suplemen 2). Dibandingkan dengan
placebo, aldose reductase inhibitors (SMD,-0,86 [CrI, -1,58 hinga -0,14]) dan
antikonvulsan (SMD, -0,23 [CrI, -0,65 hingga -0,18) secara statistic signifikan
memiliki efek analgetik jangka panjang yang menguntungkan (Tambahan 5). Kami
tidak mencantumkan efek analgetik dari penggunaan capcaisin jangka panjang,
TCAs, opioid, dektrometorphan, atau mexiletine karena kurangnya studi yang
mencantumkan efek penggunaan obat tersebut dalam waktu lebih dari 3 bulan.
Meta-analisis berdasarkan Masing-masing Obat
Perbandingan beberapa obat dengan placebo memiliki konfigurasi, dan secara
keseluruhan berkontribusi baik secara langsung maupun tidak langsung dalam
perbandingan obat-obat tersebut secara spesifik (suplemen 3). Network meta-analysis
menggabungkan hasil dari perbandingan langsung dan tidak langsung analgetik
dengan placebo dalam waktu terapi 3 bulan dari penggunaan karbamazepin (SMD,
-1,57 [CrI, -2,83 hingga -0,31]), venlafaxine (SMD, -1,53 [CrI, -2,41 hingga -0,65]),
duloxetine (SMD, -1,33 [CrI, -1,82 hingga -0,86]), dan amitriptilin 9SMD, -0,72 [CrI
-1,35 hingga -0,08]) (Suplemen 6). Perbandingan yang paling relevan secara klinis
antara masing-masing obat menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan secara
statistic, meskipun pregabaline sengat jauh di bawah venlafaxine 9SMD, 0,99 [CrI,
0,02 hingga 1,96]) dan duloxetine (SMD, 0,79 [CrI, 0,20 hingga 1,38]). Data dari
beberapa studi yang tersedia yang dievaluasi dalam mengurangi efek jangka panjang
analgetik untuk nyeri pada neuropati diabetic diduga bahwa aldose reductase
inhibitors (SMD,-4,00 [CrI, -4,59 hingga -3,41]), duloxetine (SMD, -0,46 [CrI, -0,81
hingga -0,10]), dan oxcarbazepin (SMD, -0,45 [CrI, -0,68 hingga -0,21]) lebih efektif
daripada placebo (suplemen 6).

Efek Samping
Tabel 2 dan Suplemen 7 menunjukkan efek samping dan intoleransi dalam
pengobatan yang dilaporkan dalama analisis RCTs. Tabel 2 juga menunjukkan obat
mana yang telah diakui oleh U.S Food and Drug Adminitration dalam terapi
neuropati diabetic dan daftar kontraindikasi dan juga efek samping yang dilaporkan
dalam Micromedex and Lexicomp. Xerostomia adalah gejala antikolinergik yang
paling sering dilaporkan dari penggunaan TCAs dalam uji coba yang dilakukan
(terjadi 89% dari pasien). Gejala system saraf pusat terkait penggunaan obat-obat ini
yaitu somnolen (mencapai hingga 69% pasien) dan pusing (5% hingga 16%0.
Kelelahan (11% hingga 34%0, insomnia (35%), dan sakit kepala (11% hingga 21%0.
Serotonin-norephinephrine reuptake inhibitors sangat berkaitan dengan efek samping
pada system saraf pusat dan gastrointestinal. Somnolen danpusing terkjadi pada 8%
hingga 28% dan 6% hingga 25% pada pasien dengan penggunaan SNRIs. Mual (10%
hingga 32%), konstipasi (7% hingga 19%), dan dyspepsia (9% hingga 18%). Pasien
dengan penggunaan gabapentin atau pregabine juga terjadi somnolen 95% hingga
48%0 dan pusing (5% hingga 38%). Eodem perifer (4% hingga 17 %) dan sakit
kepala (2% hingga 13%) juga terjadi akibat penggunaan pregabine. Lebih dari 50%
pasien pengguna capsaicin topical mengalami sensasi rasa terbakar pada tempat yang
dioleskan.

Gambar 2. Perbandingan obat dalam terapi neuropati diabetik dibandingkan dengan

plasebo

DISKUSI
Ulasan sistematis dan network meta-analysis ini menunjukkan bahwa
beberapa analgetik efektif dalam pengobatan jangka pendek nyeri pada neuropati
diabetic. SNRIs, capsaicin topical, TCAs, dan antikonvulsan signifikan secara
statistic mampu mengurangi rasa nyeri. Network meta-analysis menggabungkan
perbandingan langsung dan tidak langsung yang mendukung efektivitas dari
carbamazepine, venlafakxine, duloxetine, dan amitriptilin. Golongan SNRIs memiliki
efektifitas lebih besar dalam mengontrol rasa nyeri dibandingkan antikonvulsan dan
opioid.
Pasien yang menggunakan TCAs, SNRIs, dan antikonvulsan sering terjadi
somnolen dan pusing. Xerostomia adalah efek antikolinergik yang paling sering
akibat penggunaan TCAs. Mual, konstipasi, dan dyspepsia sering dikaitkan akibat
penggunaan SNRIs. Pasien yang menggunalan pregabalin efek samping yang sering
timbul adalah edem perifer, sementara penggunaan capsaicin topical dikaitkan dengan
sensasi rasa terbakar pada daerah yang diolesi obat.
Tabel 2. Efek samping dan kontraindikasi obat-obat yang digunakan dalam terapi
nyeri pada neuropati diabetik
 Pencarian literature yang komprehensif pada RCTs dan ulasan sebelumnya
dengan alusan-ulasan yang diterbitkan dari April 2014 mengidentifikasi ulasan
sitematik tentang topik ini. Studi-studi ini mendukung dalam pemberian informasi
mengenai perbandingan keefektifan intervensi farmakologi dalam terapi nyeri pada
neuropati diabetic (96,80-82). Wong dan rekan-rekannya (6) peneliti yang
membandingkan penggunaan parasetamol, antidepresan, opioid, obat anti-inflamasi
nonsteroid, antagonis asam N-methyl D-Aspartic, tramadol, capsaicin, dan
antikonvulsan dengan placebo. Mereka mengemukakan bahwa penggunaan
antikonvulsan dan TCAs lebih efektif dibandingkan dengan penggunaan
placebo.Quilici dan rekan-rekannya (80) membandingkan duloxetine, pregabaline,
dan gabapentin dan tidak menemukan perbedaan besar efektivitas sebagai anti
nyerinya. Chou dan rekan kerja (81) mengidentifikasi RCTs yang membandingkan
gabapentin dengan TCAs dalam terapi nyeri pada neuropati diabetic atau neuralgia
postherpetik dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan.
Snedecor dan rekan (82) melaporkan suatu meta analisis intervensi
farmakologi pada nyeri pada neuropati diabetic. Berdbeda dengan penelitian ini,
ulasan ini mengeksklusi data yang kurang dari 4 minggu dan memasukkan obat-obat
lain (seperti, nabiximols dan asam lipoc intravena). Secara keseluruhan, kesetaraan
pengobatan yang tersedia telah ditemukan. Dibandingkan dengan placebo,
pengurangan nyeri pada skala nyeri poin numeric 11 poin (0 hingga 10) berkisar dari
-3,29 untuk natrium valproate hingga -0,39 untuk duloxetine (82).
Ulasan kami juga menambahkan upaya-upaya dengan menyediakan
pemahaman yang lebih lengkap tentang perbandingan keefektifan analgetik dalam
terapi nyeri pada neuropati diabetik. Dengan menggunakan placebo sebagai kontrol
pembanding umum. Beberapa uji coba dari satu pasien ke pasien lain, hasil yang
heterogen, proporsi bias yang tinggi juga mempengaruhi hasil dari ulasan
perbandingan keefektifan masing-masing obat ini. Kami juga menemukan
keterbatasan pada data-data obat yang digunakan kurang dari 3 bulan dalam terapi.
Berbagai rekomendasi dalam terapi nyeri pada neuropati diabetic telah banyak
diusulkan (83-85). The European Federation of Neurologicsl Societes
merekomendasikan TCAs, gabapentin, prgabaline, dan SNRIS 9 termasuk duloxetine
dan venlafaxine) harus digunakan sebagai obat lini pertama. Tramadol atau golongan
opioid kuat digunakan sebagai terapi lini kedua atau ketiga (83). Pada tahun 2011, the
International Toronto Expert Panel on Diabetic Neurophaty juga merekomendasikan
hal yang smaa (84). The American of Neurology merekomendasikan pregabaline
sebagai obat lini pertama, meskipun venlafaxine, duloxetine, amitriptilin, gabapentin,
valproate, opioid juga digunakan (85).
Saat ini, hanya duloxetine dan pregabalin yang disetujui oleh U.S Food and
Drug Administration dan European Medicine Agency dalam terapi nyeri pada
neuropati diabetic (84). Hasil ulsanan yang kami buat mendukung penggunaan
analgetik ini tetapi juga menunjukkan bahwa analgetik lain (misalnya TCA atau krim
capsaicin) juga efektif dalam terapi. Tinjauan ini juga menyediakan informasi tentang
efek samping yang paling sering terjadi akibat penggunaan obat-obat ini pada
masing-masing pasien. Dan harus diketahui bahwa tinjauan sistematis ini terbatas
pada evaluasi RCTs dan akibat kekurangan data dari penelitian observasional
mungkin saja memberikan bukti yang kuat tentang efek samping yang jarang terjadi
namun serius. Selanjutnya, ulasan ini juga tidak mengevaluasi informasi tentang
biaya.
 Kami percaya meta analisis ini jelas menunjukkan keterbatasan bukti tentang
perbandingan keefektifan intervensi farmakologi dalam terapi nyeri pada neuropati
diabetic. Bukti-bukti sangat sedikit, kebanyak tidka lasngsung, dan berasal dari uji
coba singkat dengan resiko bias yang belum jelas atau yang resiko bias yang tinggi.
Oleh karena itu, analisis data ini berimplikasi pada upaya dan sorotan penelitian di
masa depan dibutuhkan RCTs yang dirancang dengan tepat dan lebih terarah pada
perbandingan golongan obat yang paling sering digunakan dalam terapi nyeri pada
neuropati diabetic (yaitu amitriptilin, gabapentin, pregabaline, duloxetine).
Kesimpulannya, beberapa analgetik dari golongan berbeda terlihat lebih
efektif pada tatalaksana jangka pendek dalam terapi nyeri pada neuropati diabetic.
Perbangingan efektifitas dari obat-obat terbatas akibat RCTs dari pasien ke pasien
kurang memadai dan pada resiko bias yang rendah.