ĐẠI CƯƠNG VỀ HÒA TAN

Trần Văn Thành

1
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

- CHẤT TAN

- DUNG MÔI

- DUNG DỊCH (THẬT/GIẢ)

2
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

- Nồng độ phần trăm: lượng chất tan có trong 100 phần dung
dịch : kl/tt, kl/kl, tt/tt, tt/kl.
Dung dịch nước muối sinh lý 0,9% (kl/tt).
- Nồng độ phân tử (nồng độ mol): số phân tử chất tan trong 1
lít dung dịch (mol/l). Nồng độ phân tử được ký hiệu là M hoặc
CM hoặc mol/l hoặc mol/L.
NaOH + HCl  NaCl + H20

- Nồng độ đương lượng (equivalence): Đương lượng (Eq) của 1

nguyên tố là số phần khối lượng của nguyên tố đó có thể thay
thế hay phản ứng vừa đủ với 1 phần khối lượng của hydro hoặc
8 phần khối lượng của oxi. Ví dụ: đương lượng của H là 1,008,
của O là 8,0, của C là 3,0, của Al là 9,0....
3
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

ĐỘ TAN (20 °C, 1 atm)

NaCl 1: 2,786

Cafein 1:50

HỆ SỐ TAN (100 ml)

4
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

Số ml dung môi hòa

ĐỘ TAN (20 °C, 1 atm)
ĐỘ TAN
tan 1 g dược chất
NaCl 1: 2,786
Rất dễ tan Dưới 1
Dễ tan Từ 1 đến 10 Cafein 1:50
Tan Trên 10 đến 30
HỆ SỐ TAN (100 ml)
Hơi tan Trên 30 đến 100
Khó tan Trên 100 đến 1.000
Rất khó tan Trên 1.000 đến 10.000
Thực tế không tan Trên 10.000

5
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

ĐỘ TAN (20 °C, 1 atm)

NaCl 1: 2,786

Cafein 1:50

HỆ SỐ TAN (100 ml)

ĐỘ HÒA TAN

VIÊN NÉN GLIBENCLAMID 6

 PHÂN LOẠI
DUNG MÔI – CHẤT TAN

7
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
QUÁ TRÌNH HÒA TAN

Tương tác

Dung môi – Dung môi

Phân loại dung môi/
Chất tan – Chất tan
chất tan?
Chất tan – Dung môi

8
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
BẢN CHẤT DUNG MÔI
Liên kết cộng hóa trị

Liên kết qua cầu hydro

Lực tĩnh điện

Lực Vander Waals

9
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
BẢN CHẤT DUNG MÔI
Liên kết cộng hóa trị
Dung môi bán phân cực

Liên kết qua cầu hydro

Dung môi phân cực

Lực tĩnh điện

Lực Vander Waals

10
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
QUÁ TRÌNH HÒA TAN

Chất tan không phân cực + Dung môi phân cực

Chất tan phân cực + Dung môi không phân cực

X X

11
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
DUNG MÔI PHÂN CỰC –
CHẤT TAN ION HÓA

Lực Coulomb giữa hai điện

tích đặt trong điện môi nhỏ
hơn lực tác dụng trong chân
không ε lần.

Đây là một hằng số phụ thuộc

vào tính chất của điện môi,
được gọi là hằng số điện môi
của môi trường, là đại lượng
không có thứ nguyên.

12
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
DUNG MÔI PHÂN CỰC –
CHẤT TAN KHÔNG ION HÓA

Do liên kết hydro, các hợp chất có nhóm hydroxyl càng nhiều
khả năng tan trong nước càng cao. Ví dụ: các hợp chất
đường, gôm, các glycozid, các poly ethylen glycol tan nhiều
trong nước.

Sự hòa tan của các ether, aldehyd, ceton, acid và anhydrid

trong nước và các dung môi phân cực khác cũng do sự hình
thành của các phức hợp qua cầu hydro.

13
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

14
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Các chất có tính chất tương tự thì tan vào nhau.

- Các chất có cấu trúc tương tự sự hòa tan càng lớn:

Saccarose có nhiều nhóm -OH dễ tan trong nước (H-OH)
Lưu huỳnh dễ tan trong sulfur carbon (CS2)
Phenol rất tan trong glycerol (C6H5-OH và CH2OH-
CHOH-CH2OH).

15
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Hợp chất cao phân tử thường không tan hoặc chỉ tan rất ít.

- Chất có điểm chảy cao thường có độ tan thấp.

16
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Sự hiện diện các nhóm chức khác nhau trong công thức cấu tạo
một chất sẽ làm thay đổi đáng kể độ tan của chất đó.

17
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Sự hiện diện các nhóm chức khác nhau trong công thức cấu tạo
một chất sẽ làm thay đổi đáng kể độ tan của chất đó.

18
KỸ THUẬT HÒA TAN

19
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

20
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

- kích thước

Nguyen T. N., Tran V. T.; Improvement of Gliclazide Dissolution Rate Using In Situ Micronization Technique, 2015, Springerlink.

21
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

- kích thước

- dạng thù hình

- kết tinh/vô định hình

22
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Sự hiện diện của chất khác

- hiện tượng muối hóa (salting out, salting in)

23
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Nhiệt độ hòa tan

Calcium
glycerophosphate

Calcium citrat

Methylcellulose

24
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Sự khuấy trộn – nhiệt độ - độ nhớt

Noyes và Whitney

V: tốc độ hòa tan

S: diện tích tiếp xúc giữa chất lỏng và chất rắn
CS: nồng độ bão hòa của chất tan
Ct: nồng độ của dung dịch ở thời gian t
K: hằng số tốc độ hòa tan phụ thuộc các yếu tố như: hệ số khuếch tán của
chất tan trong dung môi (D), độ nhớt của dung dịch, bề dày lớp khuếch
tán ()...
25
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Chuẩn bị
• Làm mịn dược chất
• Dùng hỗn hợp dung môi hay dung môi trung gian

Thứ tự hòa tan

• Hòa tan chất ít tan trước, chất dễ tan sau.
• Hòa tan chất trung gian hòa tan, chất diện hoạt, chất chống oxy hóa, hệ
đệm, chất bảo quản…

Thông số quá trình

• Nhiệt độ: độ tan, bền nhiệt của dược chất
• Khuấy trộn
26
KỸ THUẬT HÒA TAN ĐẶT BIỆT

27
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Tạo dẫn chất dễ tan

Dùng các chất có khả năng tạo phức dễ tan trong dung môi
với điều kiện phức chất tạo thành vẫn duy trì nguyên vẹn tác
dụng sinh học của dược chất ban đầu.

Iod khó tan trong nước (1: 3500)

I2 + KI  KI3
khó tan dễ tan

Dung dịch Lugol

Iod 1g
Kali iodid 2g
Nước cất vđ 100ml

28
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng chất trung gian thân nước

Thuốc tiêm Cafein 7%

Cafein 7g
Natri benzoat 10g
Nước cất pha tiêm vđ 100ml

Thuốc tiêm Quinin

Quinin clorhidrat 30g
Uretan 30g
Nước cất pha tiêm vđ 100ml

29
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng chất diện hoạt

Vị
Tác dụng dược lý
Độc tính

30
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng hỗn hợp dung môi

phenobarbital (%)

A: glycerol – nước
B: cồn – nước
C: cồn – glycerol

phần trăm hỗn hợp

31
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng hỗn hợp dung môi

Dung dịch Bromoform 10%

Bromoform 10g
Glycerol 30g
Ethanol 90% 60g

Dung dịch Digitalin 0,1%

Digitalin Mười centigam
Cồn 90% 46g
Glycerol 40g
Nước cất vđ 100ml

32
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Tạo hệ phân tán rắn với dẫn chất cyclodextrin

33
pH của môi trường KỸ THUẬT HÒA TAN

pH ion hóa độ tan của dược chất.

pH của môi trường – chất tan acid yếu

AH ↔ H+ + A-
Ka = [H+] [A-]/ [HA]
logKa = log [H+] + log [A-] – log [HA]
-logKa = -log [H+] - log [A-] + log [HA]
pKa = pH + log [HA] - log [A-]
pKa = pH + log [HA]/[A-]
pH = pKa + log [A-]/[HA]
pH = pKa + log (S-So)/So
So: Độ tan của chất tan dạng không ion hóa [HA].
S: Độ tan bão hòa tổng cộng của chất tan.
34
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

AH ↔ H+ + A-
pH = pKa + log (S-So)/So

Cho biết khả năng phân ly của một chất khi pH = pKa + 1?
pH = pKa + 2 ?

35
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

AH ↔ H+ + A-
pH = pKa + log (S-So)/So

Cho biết khả năng phân ly của một chất khi pH = pKa + 1?
pH = pKa + 2 ?

36
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

Cho biết pH nào thì sulfadiazin (pKa = 6,48) bắt đầu tủa trong dung
dịch biết rằng nồng độ ban đầu của natri sulfadiazin là 0,04 mol/l và
độ tan của sulfadiazin dạng không phân ly là 0,000307 mol/l?

37
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

Cho biết pH nào thì sulfadiazin (pKa = 6,48) bắt đầu tủa trong dung
dịch biết rằng nồng độ ban đầu của natri sulfadiazin là 0,04 mol/l và
độ tan của sulfadiazin dạng không phân ly là 0,000307 mol/l?

38
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan base yếu

39
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan base yếu

Một chất có độ tan bão hòa ở nhiệt độ phòng theo pH như sau.
Hãy cho biết đây là chất có tính gì? Và pKa của chất này là bao
nhiêu?

40
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan base yếu

Một chất có độ tan bão hòa ở nhiệt độ phòng theo pH như sau.
Hãy cho biết đây là chất có tính gì? Và pKa của chất này là bao
nhiêu?

41
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan lưỡng cực

pH dưới giá trị điểm đẳng điện

pH lớn hơn giá trị điểm đẳng điện

42
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan lưỡng cực

43
LỌC

44
 LỌC

Lọc là một thao tác cơ học để tách riêng các

pha trong một hệ dị thể.

Mục đích của quá trình lọc là làm trong hoặc

vô khuẩn dung môi, dung dịch, khí.

45
Tốc độ lọc LỌC

Hagen-Poiseuille
r: Bán kính trung bình lỗ xốp.
S: Diện tích bề mặt lọc.
l: Độ dài các mao quản.
P-p: Hiệu số áp suất giữa hai mặt của lọc.
: Độ nhớt dịch lọc.

46
Vật liệu lọc

chất dẻo tổng hợp

giấy lọc – túi vải phễu thủy tinh xốp
– bán tổng hợp

47
Vật liệu lọc

48
Vật liệu lọc

Molecular Weight Cut Off (MWCO)

49
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

51
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

Aspirin

Procaine

52
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

Giải pháp

53
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

Giải pháp
Lựa chọn pH tối ưu

Thay đổi dung môi (alcol, glycerol, propylen glycol...)

Thêm các chất làm giảm độ tan (citrat, sorbitol, gluconate...)

Tạo phức hợp bền vững (caffein + benzocaine, procaine...)

54
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
OXY HÓA

55
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
OXY HÓA

Giải pháp
Loại bỏ oxy (môi trường khí trơ)

Hạn chế tiếp xúc kim loại khi pha chế (sắt, cobalt, nikel)

Hạn chế tác nhân có thể gây oxy hóa trong tá dược (hệ đệm, PEGs)

Nhiệt độ thấp

Chất chống oxy hóa

56
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
OXY HÓA

Giải pháp

57
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ÁNH SÁNG

carbonyl

nitroaromatic

N-oxide

aryl halides

alkenes

polyenes

sulfides
58
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ÁNH SÁNG

carbonyl

nitroaromatic

N-oxide

aryl halides

alkenes

polyenes

sulfides
59
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ÁNH SÁNG

60
THẮC MẮC, GÓP Ý

Email: thanhpharm@gmail.com

61