Referat

Behavioral and Psychological Symptoms of

Dementia

Disusun Oleh:

Wandi

112016131

Pembimbing:

dr. Safyuni Naswati Sahupala, Sp. KJ

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA

RUMAH SAKIT JIWA DR. SOEHARTO HEERDJAN

PERIODE 5 Februari – 10 Maret 2018

 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena rahmat
dan karunia-Nya yang memberikan kesehatan, keselamatan, dan membimbing penulis
sehingga dapat menyelesaikan referat ini dengan baik dan tepat pada waktunya.

Pada kesempatan ini penulis juga mengucapkan terima kasih kepada dr.
Safyuni Naswati Sahupulu, SpKJ selaku pembimbing. Tujuan pembuatan referat ini
merupakan salah satu syarat dari kepaniteraan klinik di RSJ dr. Soeharto Heerdjan.

Penulis menyadari bahwa pembuatan referat ini masih banyak kekurangan dan
masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu, penulis akan sangat terbuka dan dengan
senang hati menerima segala bentuk kritik dan saran yang bersifat membangun,
sehingga referat ini bisa berguna bagi semua pihak. Akhir kata penulis mengucapkan
banyak terima kasih.

Jakarta, 23 februari 2018

Penulis
 BAB I
PENDAHULUAN
Demensia ditandai dengan gangguan kognitif dan kehilangan ingatan, namun
beberapa gejala perilaku dan psikologis demensia (BPSD), khususnya agitasi, agresi,
dan psikosis, dapat lebih mengganggu atau melumpuhkan bagi pasien, dan dapat
secara signifikan membebani anggota keluarga dan perawat. Mengelola BPSD
seringkali membuat frustrasi para dokter dan anggota keluarga karena pilihan
pengobatan yang ada tetap tidak optimal. Meskipun obat antipsikotik sering
digunakan sebagai bagian dari armamentarium farmakologis yang lebih besar untuk
merawat pasien dengan BPSD, penggunaan ini kontroversial karena risiko morbiditas
dan mortalitas yang didokumentasikan disertai dengan bukti yang relatif lemah untuk
keefektifannya pada orang dewasa yang lebih tua dengan demensia. Sebaliknya,
strategi pengelolaan dan intervensi non-farmakologis yang tepat digunakan
menimbulkan risiko yang jauh lebih sedikit, dapat memperbaiki kesehatan dan
kesejahteraan pasien dengan BPSD, dan dapat meringankan beban anggota keluarga
dan perawat. Penggunaan bijaksana dari agen farmakologis terpilih untuk pengelolaan
gejala perilaku atau psikologis spesifik dan terdefinisi dengan baik dapat memberikan
manfaat sederhana. Obat psikoaktif, bagaimanapun, harus digunakan dengan sangat
hati-hati untuk meminimalkan efek samping berbahaya yang dapat menyebabkan
agen ini pada pasien usia lanjut yang rapuh dengan demensia.1
Referat ini merangkum literatur medis terkini yang relevan dengan BPSD dan
menawarkan strategi pragmatis untuk mengelola BPSD yang tidak muncul dan
muncul untuk membantu dokter secara aman dan efektif mengatasi gejala dan
memperbaiki kualitas hidup pasien.1

BAB II
Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
DEFINISI

Demensia didefinisikan sebagai penurunan fungsi kognitif yang cukup parah

sehingga cukup mengganggu kemampuan melakukan aktivitas pribadi sehari-hari.
Demensia mungkin melibatkan gangguan memori, penurunan fungsi sosio-pekerjaan,
gangguan fungsi eksekutif, defisit ucapan, perubahan kepribadian, dan gangguan
perilaku dan psikologis. Sindrom demensia dapat disebabkan oleh berbagai penyakit
yang mendasarinya, masing-masing ditandai oleh konstelasi tanda dan gejala tertentu
yang dikombinasikan dengan substrat neuropatologi yang diduga ada. Penyakit
Alzheimer (AD) adalah jenis demensia yang paling umum terjadi, sekitar dua pertiga
kasus demensia di atas 65 tahun didiagnosis sebagai AD. Tipe demensia lainnya
termasuk demensia vaskular atau demensia multi-infark (MID), demensia Lewy body
(DLB), penyakit Parkinson Demensia (PDD), Fronto demensia temporal. Gejala
perilaku dan psikologis merupakan bagian integral dari demensia. Mereka
meningkatkan morbiditas, mempengaruhi kualitas hidup dan merupakan sumber
utama pemberi perawatan.1,2

EPIDEMIOLOGI

Perkiraan prevalensi umum untuk demensia (kelainan neurokognitif) berbeda

dengan usia dan berkisar dari sekitar 1% - 2% populasi pada usia 65 sampai setinggi
30% pada usia 85,3. Perkiraan prevalensi gangguan neurokognitif ringan di antara
orang dewasa sangat bervariasi. karena sensitivitas perkiraan terhadap definisi istilah
demensia, tetapi berkisar antara 2% sampai 10% pada usia 65 dan 5% sampai 25%
pada usia 85 tahun.3

Perkiraan untuk prevalensi penyakit Alzheimer (AD), bentuk demensia yang

paling umum, menunjukkan bahwa antara 2,4 juta dan 5,1 juta orang Amerika
menderita AD, dengan jumlah orang dengan kondisi berlipat ganda setiap 5 tahun.
Selain jumlah korban manusia yang sangat besar, meningkatnya jumlah orang
dengan AD dan biaya yang terkait dengan penyakit ini juga memberlakukan beban
ekonomi yang berat. Biaya langsung dan tidak langsung untuk merawat orang dengan
AD diperkirakan lebih dari $ 100 miliar per tahun. Jika tren saat ini berlanjut, total
pengeluaran federal Medicare untuk merawat orang-orang dengan AD akan
meningkat dari $ 62 miliar di tahun 2000 menjadi $ 189 miliar pada tahun 2015.3

ETIOLOGI

Kelainan genetik dalam demensia yang berhubungan dengan BPSD. Studi

telah menunjukkan faktor genetik yang berbeda untuk dikaitkan dengan berbagai
gejala BPSD serta jenis demensia, walaupun beberapa temuan kontradiktif dan yang
lainnya tidak memiliki replikasi independen.1

Beberapa penelitian telah meneliti pengaruh genetik pada BPSD pada jenis
demensia lainnya. Dalam demensia dengan tubuh Lewy (DLB) dan demensia
Parkinson, delusi dikaitkan dengan APOE. Alel e2 (Engelborghs et al., 2006). Satu
studi menemukan asosiasi alel APOE e4 dengan agresi pada demensia frontotemporal
(FTD) namun tidak mengalami demensia campuran atau AD (Engelborghset al.,
2006). Diperlukan penyelidikan lebih lanjut untuk meningkatkan pengetahuan kita
tentang korelasi kelainan genetik dan simfomologi BPSD tertentu, namun gambaran
keseluruhan menekankan pentingnya sistem serotonergik (Aarsland et al., 2005).1

Neurotransmitter berubah dalam demensia yang berhubungan dengan BPSD.

Perubahan neurotransmiter yang signifikan dan multipel telah diidentifikasi di otak
orang-orang yang menderita demensia - apakah demensia tipe Alzheimer (AD),
demensia dengan Lewy Bodies (DLB), demensia frontotemporal (FTD), atau
demensia vaskular (VaD). Perubahan neurotransmiter semacam itu mungkin memiliki
efek langsung pada fungsi otak dan mungkin juga menyebabkan disfungsi
neuroendokrin dalam demensia, terutama dalam bentuk overaktivitas pada sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). Neurotransmiter yang terkena demensia adalah
sebagai berikut:

• asetilkolin

• dopamin

• norepinephrine

• serotonin

• glutamat

• asam gamma-aminobutyric
 Neurotransmitter berubah pada otak orang dengan penyebab demensia yang
paling umum, penyakit Alzheimer (AD), telah didiagnosis secara luas, dan dengan
demikian, sebagian besar teks berikut mengacu pada perubahan AD spesifik.1,2

GAMBARAN KLINIS

Gambar 1. Gejala BPSD1

DIAGNOSIS BANDING

Pasien yang mengalami demensia memiliki risiko lebih tinggi terkena

delirium. Pasien yang mengalami delirium mungkin mengalami gejala perilaku dan
psikologis yang terlihat pada demensia. Mendiagnosis delirium pada pasien kognitif
utuh cukup mudah, dengan onset mendadak dari gangguan global yang mudah
dikenali. Salah satu metode sederhana untuk mendeteksi delirium adalah Metode
Penilaian Kebingungan atau CAM (Inouye et al., 1990) yang mengharuskan seorang
klinisi untuk menilai empat gejala berikut:

1. Onset akut dan fluktuasi

2. Ketidakpercayaan

3. Berpikir tidak terorganisir

4. Perubahan tingkat kesadaran1

Untuk memenuhi kriteria dugaan diagnosis delirium, pasien harus memiliki

gejala 1 dan 2; dan salah satu gejala 3 atau gejala 4. Membuat diagnosis ini pada
orang yang otaknya telah rusak karena demensia seringkali sulit dilakukan, karena
delirium ditumpangkan pada pemikiran dan kebingungan yang tidak teratur. Di kedua
demensia dan delirium, melambat. Aktivitas EEG dicatat (kecuali delirium akibat
penarikan sedatif), seperti siklus tidur bangun dan variasi diurnal. Meskipun memiliki
kesamaan, biasanya mungkin untuk membedakan antara delirium dan demensia
karena delirium biasanya muncul dengan:

• Gejala akut atau subakut;

• Meningkat atau mengurangi perhatian pada pasien dengan demensia yang

sudah ada sebelumnya, atau gejala fluktuasi;

• halusinasi visual disertai agitasi;

• Aktivitas psikomotorik berubah.2

TATALAKSANA

Farmakoterapi

Antipsikotik

Ada dua kategori besar obat antipsikotik yang digunakan pada pasien
demensia dengan BPSD :

1. Antipsikotik atipikal memiliki efek spesifik obat yang luas terhadap reseptor
dopaminergik, serotonergik, dan reseptor lainnya dengan kecenderungan penurunan
EPS. Clozapine adalah antipsikotik atipikal pertama yang tersedia, namun sekarang
ada sejumlah agen yang tersedia termasuk risperidone, olanzapine, quetiapine,
aripiprazole, dan ziprasidone.1

2. Antipsikotik tipikal (konvensional): Tindakan terutama dimediasi melalui

antagonisme Dopamin D2 dan lebih cenderung menyebabkan gejala ekstrapiramidal
(EPS). Contoh dari agen tersebut adalah haloperidol, perphenazine, dan loxapine.1

Antipsikotik pernah menjadi obat psikotropika yang paling umum yang

diresepkan untuk pasien gelisah di panti jompo dan institusi jangka panjang (Ray et
al., 1980; Gilleard et al., 1983). Namun, hanya basis bukti sederhana yang ada untuk
mendukung penggunaannya, dan antipsikotik atipikal sekarang sering diresepkan
untuk populasi ini (Kamble et al., 2008).1

Antipsikotik atipikal ada beberapa penelitian double blind secara acak untuk
menunjukkan bahwa antipsikotik efektif dalam pengobatan BPSD dan mungkin
memiliki profil efek samping yang lebih baik bila dibandingkan dengan antipsikotik
tipikal (De Deyn et al., 1999; Chan et al., 2001). Secara khusus, antipsikotik atipikal
dikaitkan dengan EPS yang kurang dan kecenderungan yang lebih rendah
menyebabkan tardive diskinesia.1

Risperidone dengan dosis sekitar 1 mg / hari telah terbukti lebih unggul

dibandingkan plasebo dalam pengobatan BPSD, terutama untuk perilaku agresif pada
pasien demensia dan gejala psikotik (Katz et al., 1999; De Deyn et al., 1999 , Brodaty
et al., 2003; Chan et al., 2001). Risperidone pada dosis ini dapat ditoleransi dengan
baik dan memiliki profil EPS yang serupa dengan plasebo (Katz et al., 1999; De Deyn
et al., 1999; Brodaty et al., 2003) dan lebih unggul dari haloperidol (De Deyn et al.,
1999 ; Chan et al., 2001). Ada juga setidaknya satu percobaan acak terkontrol yang
tidak menunjukkan manfaat signifikan risperidone dibandingkan plasebo (Mintzer et
al., 2006). Percobaan lain yang membandingkan risperidone dosis fleksibel (0,5-2,0
mg) atau olanzapine (2,5-10 mg) terhadap plasebo tidak menemukan manfaat
signifikan dari obat aktif bila dibandingkan dengan plasebo (Deberdt et al., 2005).
Tingkat penghentian terendah pada kelompok plasebo, dan olanzapine memiliki
tingkat penghentian yang jauh lebih tinggi bila dibandingkan dengan plasebo dan
risperidone.1

Sebuah studi panti asuhan multikenter tentang olanzapine di BPSD telah

menunjukkan bahwa dosis olanzapine 5 dan 10 mg / hari secara signifikan lebih
unggul daripada plasebo dan dapat ditoleransi dengan baik dalam mengobati agitasi /
agresi. Anehnya dosis 5 mg menunjukkan kemanjuran yang lebih besar daripada dosis
10 mg (Street et al., 2000). Percobaan kedua olanzapine menemukan bahwa
olanzapine dalam dosis 5 dan 7,5 mg tidak menghasilkan perbaikan BPSD yang
signifikan bila dibandingkan dengan plasebo pada hasil utama penelitian (De Deyn et
al., 2004). Uji coba terkontrol secara acak dibandingkan kuetiapin 200 mg setiap hari,
100 mg sehari, dan plasebo untuk BPSD. Kelompok yang menerima 200 mg sehari
mengalami perbaikan dibandingkan kelompok plasebo pada hasil primer (Zhong et
al., 2007). Percobaan terkontrol acak quetiapine (dosis rata-rata 96 mg), haloperidol
(dosis rata-rata 1,9 mg), atau plasebo tidak menemukan perbedaan yang signifikan
diantara ketiga kelompok pada ukuran global BPSD, walaupun agitasi mungkin telah
diperbaiki dengan dua obat tersebut. kelompok bila dibandingkan dengan plasebo
(Tariot et al., 2006). Quetiapine cenderung lebih baik ditoleransi daripada haloperidol.
Percobaan ketiga quetiapine (50-100 mg) dibandingkan dengan rivastigmine dan
plasebo tidak menemukan bahwa pengobatan aktif lebih unggul daripada plasebo.
Penurunan kognitif yang lebih besar diamati dengan quetiapine bila dibandingkan
dengan plasebo (Ballard et al., 2005).1,2

Sebagian besar penelitian menemukan bahwa banyak individu dapat memiliki

antipsikotik yang aman dihentikan tanpa memburuknya gejala perilaku. Prediktor
antipsikotik penghentian yang berhasil mencakup dosis antipsikotik dosis harian yang
lebih rendah (van Reekum et al., 2002; Ruths et al., 2008) dan tingkat keparahan awal
yang lebih rendah gejala perilaku (Ballard et al., 2008). Sebagian besar penelitian
telah meneliti hasil perilaku jangka pendek, walaupun satu penelitian menemukan
tidak ada perbedaan bermakna dalam gejala perilaku setelah penghentian pengobatan
pada 6 bulan (Ballard et al., 2008).1

Sebagian besar atipikal dapat dikaitkan dengan dislipidemia, toleransi glukosa

terganggu, dan penambahan berat badan. Risiko kenaikan berat badan mungkin paling
besar pada wanita yang diobati dengan olanzapine atau quetiapine, dan olanzapine
mungkin dikaitkan dengan efek samping yang paling buruk pada kolesterol
(Schneider et al., 2009). Semua antipsikotik dikaitkan dengan peningkatan risiko
terjatuh dan fraktur. Selain itu, clozapine memiliki efek antiolinergik dan postur
hipotensi yang signifikan, dan dikaitkan dengan risiko agranulositosis yang
memerlukan pemantauan jumlah sel darah putih mingguan. Olanzapine, seperti
clozapine, juga memiliki aktivitas antikolinergik. Risperidone dapat dikaitkan dengan
munculnya EPS, hipotensi postural, dan sedasi pada dosis tinggi. Quetiapine dapat
dikaitkan dengan sedasi dan hipotensi postural. Ziprasidone juga dapat menyebabkan
perpanjangan interval QT, meskipun kemungkinan memiliki profil efek samping
metabolik yang paling jinak. Badan pengatur Eropa, Amerika, dan Kanada telah
mengeluarkan peringatan mengenai peningkatan risiko kejadian buruk pada pasien
demensia yang menerima obat ini untuk pengelolaan BPSD. Peringatan awal tahun
2005 yang dikeluarkan oleh Administrasi Pangan dan Obat-obatan A.S. (Administrasi
FDA, 2005) didasarkan pada meta-analisis dari 17 percobaan antipsikotik atipikal
pada pasien dengan demensia. Uji coba menunjukkan peningkatan risiko kematian
relatif sekitar 1,7, terutama karena penyebab vaskular atau infeksi (Schneider et al.,
2005). Risiko stroke iskemik pada khususnya ditekankan oleh FDA berdasarkan
penelitian yang mendahului meta analisis ini. Peringatan FDA kemudian diperluas
untuk mencakup semua antipsikotik (Administrasi, 2008) setelah penelitian berbasis
populasi retrospektif dari data American Shield et al. Antipsikotik khas itu juga
menunjukkan peningkatan risiko kematian serupa. Studi yang lebih baru bahkan
menyarankan bahwa risiko kematian dengan antipsikotik khas bahkan mungkin lebih
besar daripada yang atipikal (Liperoti et al., 2009; Hollis et al., 2007).2

Perlu dicatat bahwa, walaupun antipsikotik dikaitkan dengan peningkatan

risiko kematian, peningkatan mortalitas absolut adalah antara 1-2%. (Meeks dan Jeste,
2008). Rekomendasi yang bijaksana adalah bahwa antipsikotik harus digunakan lebih
bijaksana daripada sebelumnya. Studi yang meneliti tingkat pemberian antipsikotik di
Amerika Serikat setelah peringatan FDA menunjukkan bahwa resep obat-obatan ini
untuk pasien dengan BPSD telah menurun (Dorsey et al., 2010). Namun, beberapa
penulis percaya bahwa praktik resep saat ini masih belum cukup hati-hati (Rochon
dan Anderson, 2010), dan tentunya lebih banyak penelitian perlu segera dilakukan
mengenai masalah ini. Sementara itu, sebelum memulai penggunaan obat-obatan ini,
pasien dan pengambil keputusan pengganti harus diberitahu tentang peringatan
mengenai mereka dan data yang mendukung peringatan ini.1

Pedoman pemberian resep antipsikotik di BPSD. Berdasarkan bukti dari

literatur, pedoman klinis penggunaan antipsikotik berikut direkomendasikan:

• Gunakan bersamaan dengan intervensi non-farmakologis;

• BPSD sedang sampai berat, terutama agitasi, agresi, atau psikosis;

• Diskusikan risiko efek samping yang umum (misalkan hipotensi postural, sedasi)

• Gunakan antipsikotik sesingkat mungkin dan cobalah untuk mengurangi dosis.

dan menghentikan antipsikotik bila memungkinkan.1

Dosis awal yang dianjurkan dan dosis maksimum tercantum pada gambar 1.
Secara umum, kenaikan dosis harus dilakukan maksimal seminggu sekali kecuali jika
titrasi dosis lebih cepat diperlukan. Pasien harus dipantau secara hati-hati untuk
pengembangan efek samping termasuk EPS, hipotensi postural, efek samping
antikolinergik, sedasi. Durasi pengobatan 12 minggu disarankan dan harus ditinjau
ulang. Jika uji coba 4 sampai 6 minggu satu agen dengan dosis yang memadai gagal
menurunkan frekuensi, tingkat keparahan, atau dampak dari gejala target, percobaan
agen kedua akan ditunjukkan.1
 Gambar 2. Obat antipsikotik1

Tiga tinjauan sistematis telah mengevaluasi efek antipsikotik tipikal khas

terhadap gejala BPSD. Kajian pertama mencakup 17 studi terkontrol plasebo, 7 di
antaranya memiliki kualitas yang cukup untuk disertakan dalam meta-analisis
(Schneider et al., 1990). Dosis obat dalam penelitian ini sederhana (chlorpromazine
equivalent 66-267 / mg day). Ada perbedaan kecil, namun signifikan secara statistik
antara semua antipsikotik dan plasebo dalam meta-analisis. Pada saat meta analisis
ini, haloperidol dan thioridazine adalah antipsikotik yang paling umum digunakan
untuk BPSD. Meta-analisis membandingkan thioridazin atau haloperidol menjadi
antipsikotik komparator tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara kedua
agen dan semua antipsikotik lainnya. Sebuah tinjauan terhadap lima studi yang
meneliti haloperidol untuk agitasi pada demensia menemukan bahwa haloperidol
efektif dalam mengurangi gejala agresi namun tidak secara keseluruhan tingkat agitasi
(Lonergan et al., 2002). Tidak ada perbedaan angka putus sekolah yang bermakna
untuk haloperidol bila dibandingkan dengan plasebo.2

Ada sedikit penelitian membandingkan antipsikotik khas dengan antipsikotik

atipikal. Sebagian besar percobaan telah menemukan kemanjuran yang serupa untuk
antipsikotik khas bila dibandingkan dengan antipsikotik atipikal, walaupun beberapa
penelitian telah menemukan khasiat atipikal yang lebih baik bila dibandingkan
dengan tipical. Antipsikotik atipikal tampaknya juga terkait dengan efek samping
ekstrapiramidal bila dibandingkan dengan antipsikotik biasa.2

Profil efek samping antipsikotik khas. Efek samping yang paling umum dari
antipsikotik adalah sebagai berikut:
• Efek samping ekstrapiramidal (EPS) (misalnya, bradikinesia, tremor, fasies seperti
topeng), terutama dengan agen konvensional dengan potensi tinggi seperti haloperidol
dan thiothixene, walaupun EPS dapat terjadi dengan potensi antipsikotik tipikal yang
rendah pula.

• Hipotensi postural dan efek samping antikolinergik (missal Mulut kering, sembelit,
retensi urin, dan delirium) lebih mungkin terjadi pada agen konvensional dengan
potensi rendah seperti chlorpromazine.

• Peningkatan risiko tardive dyskinesia dengan pengobatan jangka panjang.

Bila efek samping terjadi, dosis neuroleptik konvensional harus dikurangi atau
dihentikan, tergantung pada beratnya efek samping, dan agen alternatif
dipertimbangkan. Penggunaan agen antikolinergik untuk mengobati EPS yang
diinduksi obat tidak dianjurkan, karena hal itu cenderung meningkatkan efek samping
delirium dan antikolinergik lainnya.1

Efek antipsikotik khas pada kognisi dan fungsinya. Ada kemungkinan bahwa
paparan jangka panjang terhadap neuroleptik konvensional, sementara memperbaiki
gangguan perilaku, berakibat pada kemunduran pada kemampuan fungsional dan
perkembangan demensia. Pengobatan dengan haloperidol selama 6-8 minggu
dikaitkan dengan penurunan kognisi yang diukur dengan Mini-Mental State
Examination (Devanand et al., 1989).1

Sejumlah penelitian telah melaporkan adanya hubungan antara adanya gejala

psikosis atau psikiatri dan tingkat kemajuan yang lebih cepat (McShane et al., 1997).
Hubungan antara psikosis dan kemunduran kognitif yang lebih cepat juga dapat
dijelaskan dengan memburuknya kemampuan kognisi dan fungsional dengan
antipsikotik khas (McShane et al., 1997; Stern et al., 1987; Chui et al., 1994). Hal ini
juga telah menyarankan bahwa memburuk gangguan kognitif pada pasien dengan
penyakit Alzheimer dapat terjadi melalui efek samping antikolinergik sentral dari
antipsikotik konvensional dengan potensi rendah.2
Antidepresan

Trazodone. Serotonin memiliki peran penting dalam pengembangan gejala

perilaku pada demensia (Lawlor, 1990), dan sejumlah antidepresan telah digunakan
untuk BPSD. Kedua studi label terbuka (Pinner and Rich, 1988; Aisen et al., 1993;
Lawlor et al., 1994) dan tiga uji coba terkontrol plasebo (Lawlor et al., 1994; Sultzer
et al., 1997; Teri et al. ., 2000) menemukan bahwa trazodone mungkin memiliki efek
sederhana untuk pengobatan agitasi pada pasien dengan BPSD. Trazodone memiliki
sifat penenang dan karenanya juga berguna dalam mengobati gangguan tidur yang
terkait dengan demensia. Dosis bervariasi dari 50-250 mg / hari telah digunakan
dalam penelitian, dan kisaran dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan
BPSD berat umumnya tidak melebihi 300 mg / hari. Efek samping utama trazodone
adalah somnolen dan postural hypotension, dan lebih jarang trazodone dapat
dikaitkan dengan priapism.1

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor. Uji coba cytopathy citalopram (Nyth

and Gottfries, 1990) dan sertraline (Finkel et al., 2004) telah menemukan beberapa
manfaat pada gejala BPSD sementara satu percobaan kecil fluoxetine negatif (Auchus
and Bissey-Black, 1997). Studi membandingkan fluoxetine (Auchus dan Bissey-
Black, 1997) dan sertraline (Gaber et al., 2001) terhadap haloperidol menemukan efek
yang serupa pada antidepresan dengan kecenderungan peningkatan tolerabilitas. Studi
terbaru tentang citalopram dibandingkan dengan perphenazine (Pollock et al., 2002)
dan risperidone (Pollock et al., 2007) juga menunjukkan bahwa efek citalopram
serupa dengan antipsikotik untuk BPSD.1

Efek samping yang terkait dengan SSRI dapat meliputi gangguan saluran
cerna, diare, akathisia, kegelisahan, gangguan tidur (insomnia / mengantuk),
hiponatremia, dan peningkatan risiko perdarahan, terutama pada pasien yang
memakai agen anti-platelet. SSRI juga terkait dengan kejatuhan dan patah tulang.
Antidepresan digunakan pada pasien demensia dengan depresi. Sebuah studi acak
terkontrol plasebo menemukan bahwa paroxetine efektif, dan lebih dapat ditoleransi,
daripada imipramine dalam mengobati depresi pada demensia (Katona et al., 1998).
Sebuah studi awal sertraline dalam mengobati demensia menemukan manfaat yang
signifikan atas plasebo (Lyketsos et al., 2000); Namun, replikasi percobaan skala
besar baru-baru ini gagal menunjukkan manfaat signifikan untuk sertraline mengenai
plasebo (Rosenberg et al., 2010). Uji coba sertraline terkontrol plasebo kedua juga
gagal menunjukkan manfaat yang signifikan (Magai et al., 2000). Studi placebo-
controlled fluoxetine untuk depresi pada demensia juga gagal menemukan manfaat
obat yang signifikan dibandingkan plasebo (Petracca et al., 2001).1

Antidepresan trisiklik dikaitkan dengan efek samping yang bermasalah dan

sering terjadi pada pasien demensia, dan harus digunakan dengan hati-hati.
Antidepresan trisiklik dapat menyebabkan efek samping termasuk hipotensi postural,
penglihatan kabur, keragu-raguan kencing dan defek konduksi intrakardiak, dan efek
samping antikolinergik sentral termasuk delirium dan turun. Jika antidepresan trisiklik
digunakan pada pasien demensia depresi, sekunder (misalnya, nortriptyline,
desipramine) daripada amina tersier (misalnya amitriptyline, doxepin) lebih disukai,
karena tolerabilitas yang lebih baik.1,2

Bila antidepresan dipilih, tolerabilitas keseluruhan serta efek menguntungkan

pada kecemasan, gangguan tidur, dan agitasi juga harus dipertimbangkan.
Mirtazapine mungkin juga merupakan pengobatan yang berguna untuk digunakan
pada pasien depresi dengan demensia, karena sifat penenang, anxiolitik, dan stimulasi
nafsu makan (Raji dan Brady, 2001; Cakir dan Kulaksizoglu, 2008). Rekomendasi
pemberian dosis depresan. Jika antidepresan harus diresepkan, inhibitor reuptake
selektif serotonin harus digunakan sebagai agen lini pertama. Seperti semua obat
dalam populasi ini, dosis harus mulai rendah dan ditingkatkan secara bertahap. Jadwal
dosis antidepresan yang dipilih ditunjukkan pada Tabel 6.3. Pasien dengan depresi
harus diobati selama satu sampai dua tahun untuk mencegah kambuh (Koalisi Kanada
untuk Kesehatan Mental Lanjut Usia, 2006a).1

Antidepresan berikut ini sebaiknya digunakan secara istimewa pada pasien

dengan demensia karena aktivitas antikolinergik menurun, penurunan potensi
interaksi obat-obat terlarang, dan kemungkinan penurunan akumulasi penyakit ginjal
atau hati: citalopram, escitalopram, sertraline, venlafaxine, atau mirtazapine.1

Peningkat Kognitif

Tiga penghambat cholinesterase (donepezil, galantamine, dan rivastigmine)

saat ini ditunjukkan untuk pengobatan gejala kognitif pada penyakit Alzheimer, di
mana mereka telah terbukti, namun secara klinis sederhana, berpengaruh pada
demensia pada berbagai tingkat keparahan (Birks, 2006). Obat ini digunakan "off-
label" untuk mengobati BPSD.1

Telah ada satu percobaan inhibitor cholinesterase untuk pengobatan BPSD.

Percobaan ini mempelajari efek donepezil 10 mg setiap hari pada gejala agitasi
selama percobaan 12 minggu. Penelitian ini gagal menunjukkan efek signifikan dari
donepezil dalam mengobati gejala agitasi pada individu dengan penyakit Alzheimer
(Howard et al., 2007b) yang diukur dengan perubahan gejala agitasi atau proporsi
individu dengan peningkatan agitasi yang signifikan.1

Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini terhadap 14 penelitian terkontrol

secara acak yang meneliti penggunaan penghambat cholinesterase di BPSD
menemukan 3 penelitian yang menunjukkan efek signifikan penghambat
cholinesterase pada pengurangan BPSD yang diukur pada nilai persediaan
neuropsikiatrik (Rodda et al., 2009). Namun, sebelas percobaan lainnya yang ditinjau
menunjukkan tidak ada penurunan yang signifikan dari berbagai BPSD untuk
inhibitor kolinesterase bila dibandingkan dengan plasebo. Termasuk di antara uji coba
negatif adalah satu-satunya percobaan prospektif untuk menguji pengaruh inhibitor
kolinesterase pada BPSD sebagai hasil utama (Howard et al., 2007a). Sebuah meta-
analisis dari sembilan uji coba acak menemukan bahwa penghambat cholinesterase
secara statistik signifikan terhadap plasebo dalam mengurangi nilai NPI, namun
besarnya efeknya adalah signifikansi klinis yang dipertanyakan (Campbell et al.,
2008). Para penulis mencatat bahwa hasilnya menjadi tidak signifikan ketika hanya
uji coba demensia sedang sampai parah yang dianalisis. Sebuah penelitian
observasional baru-baru ini terhadap 938 pasien Italia yang mulai mengidap
cholinesterase inhibitor untuk peningkatan kognitif gagal menunjukkan perbaikan
pada ukuran gejala BPSD pada 36 minggu, walaupun tidak adanya kelompok
pembanding berarti bahwa penelitian ini tidak dapat menjawab apakah pasien akan
memburuk lebih cepat jika tidak memakai obat-obatan (Santoro et al., 2010). Yang
penting, tidak ada perbedaan yang ditunjukkan di antara tiga jenis obat yang
berbeda.1,2

Pengamatan klinis menunjukkan bahwa inhibitor kolinesterase mungkin

berguna dalam menargetkan gejala BPSD tertentu. Analisis subkelompok terhadap
percobaan yang lebih besar, dan studi yang tidak terkontrol yang secara khusus
menyelidiki gejala spesifik di samping ukuran global BPSD, menunjukkan bahwa
sikap apatis, perilaku motorik yang menyimpang, halusinasi dan delusi, dan
kecemasan dan depresi semuanya dapat ditingkatkan secara spesifik dengan inhibitor
kolinesterase (Gauthier et al., 2002; Feldman et al., 2005; Holmes et al., 2004;
Aupperle et al., 2004; Cummings et al., 2004). Tinjauan yang disebutkan sebelumnya
melihat lebih banyak pada tindakan global dan mungkin tidak menangkap pola
respons gejala ini. Ada juga beberapa saran bahwa rivastigmine mungkin lebih
bermanfaat dalam mengurangi halusinasi pada penyakit tubuh Lewy dibandingkan
dengan penyakit Alzheimer, walaupun bukti untuk mendukung hal ini adalah
pendahuluan (Rozzini et al., 2007).1

Ketiga penghambat cholinesterase pada awalnya diberi resep pada dosis

subterapeutik, dengan rejimen eskalasi dosis lambat, untuk menghabisi pasien
terhadap efek samping potensial. Jadwal dosis memungkinkan pencapaian tingkat
pengobatan plasma stabil sebelum melanjutkan ke dosis yang lebih tinggi. Sebuah
patch transdermal rivastigmine baru-baru ini tersedia di beberapa negara yang setara
dengan rivastigmine oral dalam pengobatan gejala kognitif, dan pasien melaporkan
lebih sedikit efek samping gastrointestinal (Winblad et al., 2007).1

Efek samping yang umum dari inhibitor kolinesterase meliputi gejala

gastrointestinal seperti diare, gangguan saluran cerna, dan anoreksia. Efek
kardiomimetik jantung berpotensi untuk memperburuk aritmia yang sudah ada
sebelumnya, termasuk blok jantung. Beberapa klinisi menganjurkan untuk
mendapatkan elektrokardiogram sebelum resep obat ini.1

Memantine adalah antagonis reseptor glutamat NMDA yang sangat efektif

dalam pengobatan simtomatik gejala kognitif demensia. Seperti halnya inhibitor
kolinesterase, terdapat bukti yang sederhana tapi berkembang yang menunjukkan
bahwa pengobatan ini mungkin berguna untuk mengobati BPSD bersamaan. Masih
belum ada uji coba terkontrol acak prospektif yang meneliti penggunaan memantine
dalam merawat BPSD sebagai hasil utama. Data dari analisis retrospektif dan hasil uji
coba sekunder memberikan beberapa informasi mengenai potensi efek memantine
pada BPSD.2
 Dalam beberapa penelitian telah diamati bahwa memantine, bila dibandingkan
dengan plasebo, tampaknya menunda kemunculan BPSD, terutama agitasi, pada
pasien tanpa agitasi pada awal (Wilcock et al., 2008; Gauthier et al., 2008). Hal ini
juga telah diamati pada pasien yang secara bersamaan mengambil donepezil
(Cummings et al., 2006). Pengamatan ini berasal dari analisis post-hoc retrospektif,
dan perlu konfirmasi dalam uji coba terkontrol prospektif. Dengan demikian,
memantine mungkin efektif dalam menunda munculnya agitasi, walaupun obat ini
tidak boleh ditentukan hanya dengan tujuan ini.1

Memantine umumnya dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping

yang paling sering dilaporkan sebagai sembelit, mengantuk, pusing, hipertensi, sakit
kepala, dan anoreksia. Kebingungan 2dan kegelisahan juga bisa timbul sebagai efek
samping dari pengobatan ini. Dalam beberapa kasus, memantine dapat memicu
psikosis, terutama pada pasien yang mengalami demensia dengan tubuh Lewy (Ridha
et al., 2005; Menendez-Gonzalez et al., 2005). Dengan demikian, sementara
memantine berpotensi bermanfaat untuk pengobatan BPSD, namun juga berpotensi
mengendapkan gejala tersebut.1

Gambar 3. Peningkat kognitif1

Antikonvulsan

Antikonvulsan dapat mewakili alternatif yang berguna dalam kasus di mana

obat dari golongan obat lain ditemukan tidak efektif. Bukti terbatas untuk
kemanjurannya berasal studi label terbuka, serta beberapa uji coba terkontrol secara
acak seperti yang diulas dalam artikel lain (Konovalov et al., 2008; Amann et al.,
2009). Secara umum, antikonvulsan yang lebih tua, terutama karbamazepin, memiliki
banyak bukti dan pengalaman untuk digunakan di BPSD, namun bukti perlahan mulai
menumpuk untuk penggunaan beberapa antikonvulsan baru.1

Karbamazepin. Laporan penelitian prospektif (Gleason dan Schneider, 1990;

Lemke dan Stuhlmann, 1994; Tariot et al. 1994) mengemukakan bahwa
karbamazepin dapat digunakan untuk mengobati agresi, agitasi, dan gejala seperti
mania. Ada laporan kasus dari penggunaannya untuk mengobati disinhibisi seksual
(Freymann et al., 2005). Ada juga uji coba terkontrol acak yang lebih kecil yang
memeriksa obat ini yang menunjukkan efek pada agresi, namun ini adalah label
terbuka atau memiliki keterbatasan metodologi lainnya (Olin et al., 2001; Cooney et
al., 1996; Tariot et al., 1998). Yang penting, obat ini telah dipelajari pada pasien yang
gagal menanggapi neuroleptik, di mana terbukti bermanfaat dalam studi label terbuka
(Lemke dan Stuhlmann, 1994).1

Gleason dan Schneider, 1990) dan satu percobaan terkontrol secara acak (Olin
et al., 2001). Dengan demikian, ada bukti terbatas bahwa karbamazepin mungkin
berguna di BPSD, terutama dalam mengobati agresi dan agitasi. Namun, efek
samping dan interaksi obatnya terkadang dapat membatasi kegunaan obat ini.
Carbamazepine dapat dikaitkan dengan penurunan risiko kematian bila dibandingkan
dengan antipsikotik dalam setidaknya satu studi pengamatan besar (Holliset al.,
2007).2

Asam valproate. Laporan kasus menunjukkan bahwa asam valproat berguna

untuk mengendalikan agresi, agitasi, dan gejala mirip mania lainnya pada penyakit
Alzheimer (Sandborn et al., 1995; Takahashi dan Akagi, 1996) dan demensia vaskular
(Buchalter and Lantz, 2001). Pengamatan ini telah diulang dalam beberapa seri kasus
retrospektif yang lebih besar (Sival et al., 1994; Narayan dan Nelson, 1997; Kunik et
al., 1998; Meinhold dkk., 2005) dan uji coba open label kecil (Lott et al. , 1995; S. et
al., 1993; Haas et al., 1997; Porsteinsson et al., 1997; Sival et al., 2004; Forester et al.,
2007; Kasckow et al., 1997; Herrmann, 1998; Porsteinsson; et al., 2003), terutama
pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
pasien pada valproate memerlukan dosis antipsikotik yang lebih rendah (Narayan dan
Nelson, 1997; Meinhold et al., 2005). Namun, beberapa penelitian juga melaporkan
bahwa pasien mengalami efek samping dari valproate, terutama somnolen dan ataksia
(Forester et al., 2007).2

Tak satu pun dari ini telah menunjukkan efek yang signifikan secara statistik
asam valproik untuk mengurangi BPSD, meskipun satu menunjukkan kecenderungan
terhadap agitasi berkurang (Porsteinsson et al., 2001). Beberapa laporan kasus dan
seri kasus telah melaporkan keberhasilan menggunakan gabapentin untuk mengobati
BPSD (Kim et al., 2008). Pada kebanyakan pasien, sedasi adalah efek samping utama.
Sebagai catatan peringatan, telah ada laporan dua pasien demensia dengan mayat
Lewy yang mendemonstrasikan pemburukan penyakit mereka secara dramatis (Rossi
et al., 2002). Gabapentin dapat menyajikan alternatif yang berguna pada pasien
dengan agitasi, hiperseksual, atau gangguan tidur yang tidak menanggapi kelas
pengobatan lainnya, namun masih banyak penelitian yang diperlukan mengenai
penggunaannya. Topiramate telah dipelajari dalam satu studi retrospektif open label
terhadap 15 pasien demensia dengan BPSD (Fhager et al., 2003). Ini digunakan
sebagai monoterapi atau terapi adjunctive dalam dosis mulai dari 25-150mg per hari,
dan menyebabkan pengurangan agitasi yang signifikan.1

Antianxietas

Benzodiazepin adalah kelas obat yang umum diresepkan untuk BPSD.

Sejumlah penelitian terkontrol telah menunjukkan bahwa benzodiazepin mengurangi
perilaku gelisah dibandingkan dengan plasebo sampai batas yang sama dengan
antipsikotik khas selama penggunaan jangka pendek (Chesrow et al., 1965; Kirven
dan Montero, 1973; Covington, 1975; Coccaro et al., 1990). Ada satu studi yang
membandingkan olanzapine intramuskular, lorazepam, dan plasebo untuk pengobatan
akut agitasi pada demensia. Baik olanzapine (2,5 atau 5 mg) dan lorazepam (1 mg)
menghasilkan penurunan akut agitasi akut bila dibandingkan dengan plasebo. Efek
sampingnya serupa antara kedua pengobatan aktif dan plasebo (Meehan et al., 2002).
 Benzodiazepin kerja pendek seperti oxazepam atau lorazepam yang tidak
menumpuk lebih disukai, dan paling efektif jika digunakan untuk jangka pendek
dengan dosis rendah (misal Lorazepam 0,5-2,0 mg / hari). Lorazepam mungkin sangat
berguna sebagai premedikasi untuk gejala episodik periodik yang jarang terjadi atau
bila agitasi atau kesusahan dapat diantisipasi (misal prosedur bedah minor atau
kunjungan gigi). Efek sampingnya umum terjadi, dan paling sering termasuk sedasi
berlebihan (kantuk), ataksia, amnesia, dan kebingungan. Risiko terjatuh dengan
benzodiazepin sama dengan short-acting bila dibandingkan dengan obat setengah
lama dengan risiko terbesar terjatuh terkait dengan inisiasi pengobatan baru-baru ini
(Cumming and Couteur, 2003). Setelah pasien dipelihara pada benzodiazepin selama
lebih dari 4-6 minggu, lancip bertahap disarankan sebelum penghentian untuk
menghindari gejala penarikan.1

Buspirone adalah agonis parsial serotonin 5-HT1a yang telah ditemukan

bermanfaat pada pasien demensia yang gaduh gelisah dalam laporan kasus dan studi
label terbuka (Herrmann dan Eryavec, 1993; Levy et al., 1994). Uji coba double-blind
kecil menemukan bahwa buspirone dikaitkan dengan penurunan agitasi dan
ketegangan bila dibandingkan dengan haloperidol (Cantillon et al., 1996). Namun,
studi crossover terkontrol plasebo dari buspirone (pada dosis 30 mg / hari), trazodone,
atau plasebo menemukan bahwa buspirone dapat ditoleransi dengan baik, namun
memiliki efek terbatas pada agitasi (Lawlor et al., 1994).1

Sedatif hipnotik untuk gangguan tidur, tidak ada penelitian spesifik tentang
penanganan farmakologis gangguan tidur pada pasien demensia, dan oleh karena itu
hanya ada sedikit bukti. Secara umum, agen sedatif hipnotik dengan paruh pendek
setengah dan beberapa metabolit aktif disukai (misalnya zopiclone 3,75-7,5 mg,
zolpidem 5-10 mg, lorazepam 0,5-1,0 mg, oxazepam 7,5-15 mg, temazepam 10 mg).
Hipnotik sedatif seharusnya hanya digunakan untuk penanganan gangguan tidur
jangka pendek di BPSD. Bila perawatan jangka panjang diperlukan, agen alternatif
dengan sifat peningkat tidur seperti trazodone dianjurkan. Bila gangguan tidur adalah
bagian dari depresi atau perilaku psikotik, antidepresan atau antipsikotik bisa
dipertimbangkan.1
Terapi Elektrokonvulsif untuk BPSD dan Depresi

Electroconvulsive Therapy (ECT) dapat menjadi pilihan dalam penanganan

depresi berat yang menyulitkan demensia. Penggunaan ECT pada individu dengan
demensia terbatas karena sering terjadi delirium setelah perawatan. Meningkatkan
interval waktu antara perawatan bisa mengurangi risiko ini. Kurangnya penurunan
kognitif akan diharapkan jika perawatan sepihak digunakan, namun seimbang
terhadap hal ini adalah perlunya lebih banyak sesi dengan perawatan sepihak
dibandingkan dengan pengobatan bilateral.1

Terapi Nonfarmakologis pada BPSD

Bukti menunjukkan bahwa pendekatan non-farmakologis terhadap BPSD yang
tidak muncul dapat menghasilkan hasil yang setara, dalam waktu yang jauh lebih
singkat dan dengan risiko dan biaya yang kurang keseluruhan, daripada terapi
farmakologis. Sebuah meta- analisis intervensi non-farmakologis berbasis masyarakat
untuk BPSD menemukan pengurangan gejala yang signifikan serta perbaikan reaksi
pemberi perawatan terhadap gejala-gejala ini.50 Perilaku yang lebih mungkin untuk
menanggapi intervensi tersebut adalah: agitasi, agresi, gangguan, bayangan, depresi ,
dan perilaku berulang. Intervensi non-farmakologis harus selalu disesuaikan dengan
kebutuhan dan kemampuan spesifik pasien, dan mereka dapat digunakan bersamaan
dengan terapi farmakologis yang mungkin digunakan.1

Strategi Manajemen Lingkungan

Gejala perilaku dan psikologis sering timbul sebagai respons terhadap
berbagai faktor yang dapat membuat hidup tidak nyaman, menakutkan,
mengkhawatirkan, menjengkelkan, atau membosankan bagi penderita demensia.
Dengan memperhatikan faktor lingkungan semacam itu, dan menghilangkan atau
memperbaikinya, harus menjadi prioritas pertama bagi pengasuh. Hal ini mungkin
memerlukan kesabaran, ketekunan, dan kemauan untuk melihat dunia melalui mata
dan indera lainnya dari orang yang perilakunya menantang. . Karena defisit sensorik
umum terjadi pada orang dewasa yang lebih tua, dan karena defisit penglihatan dan
pendengaran, khususnya, dapat meningkatkan rasa takut, cemas, dan agitasi, setiap
pasien yang menampilkan BPSD yang tidak muncul harus dinilai untuk defisit ini,
dan jika ada, mereka menemukan harus segera diperbaiki dengan kacamata,
pencahayaan yang disempurnakan, alat pembesar, alat bantu dengar, atau teknik
lainnya.1
Faktor lingkungan lain yang dapat meningkatkan agitasi antara lain: suhu
(terlalu panas atau terlalu dingin), kebisingan (di dalam atau di luar ruangan atau unit
hunian), pencahayaan (terlalu banyak, terlalu sedikit, atau berkualitas), ketidakbiasaan
(orang baru, perabotan baru, lingkungan baru), rutinitas terganggu, membutuhkan
bantuan namun tidak tahu bagaimana cara bertanya, merasa tidak nyaman duduk atau
berbaring terlalu lama, atau tidak mudah berkomunikasi dengan mudah karena
kesulitan bahasa.1

Penanganan Faktor Psikologis

Pasien dengan BPSD dapat mengambil manfaat dari intervensi psikologis
seperti psikoterapi individu, keluarga, atau kelompok, tergantung pada tingkat fungsi
kognitif mereka. Intervensi semacam itu dapat membantu pasien memahami atau
mengekspresikan perasaan mereka, memperbaiki atau mengatasi kesalahan kognitif
atau pola berpikir maladaptif, dan mengembangkan langkah-langkah praktis untuk
mengubah perilaku atau tanggapan terhadap situasi yang berbeda.1

BAB III
KESIMPULAN
Mengelola pasien dengan BPSD yang muncul dan tidak emergensi seringkali
dapat membuat frustrasi para dokter dan anggota keluarga karena tidak ada perawatan
optimal. Meskipun demikian, penggunaan strategi dan intervensi manajemen non-
farmakologis yang sesuai dapat memperbaiki kesejahteraan banyak pasien dengan
BPSD, dan dapat mengurangi beban anggota keluarga dan perawat. Pendekatan awal
pengelolaan BPSD harus selalu mencakup terapi non-farmakologis. Obat-obatan
mungkin juga memiliki peran, dan algoritma dalam dokumen ini dapat membantu
memandu klinisi mengidentifikasi situasi saat obat dapat ditunjukkan dan memilih
dosis dan lama pengobatan. Gejala perubahan BPSD berkali-kali, dan penilaian ulang
terhadap status klinis pasien dan perawatan aktif merupakan kunci untuk
membimbing pendekatan farmakologis dan non-farmakologis.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Cilag J, Organon. The IPA complete guides to behavioral and psychological

symptoms of dementia. International Psychogeriatric Association (IPA): New
York; 2012.p.58-74, 97-146.
2. Osser D, Fischer M. Management of the behavioral and psychological
symptoms of dementia. National Resource Center Acadenic for Detailling:
New York; 2013.p.8-32.
3. Yahya A, Chandra M, Anand KS, Garg J. Behavioral and psychological
symptoms in dementia and caregiver burden. Clinical Medicine Research
2015; 4(2-1): 8-14.