Effect of Probiotics on Diarrhea in Children With Severe

Acute Malnutrition: A Randomized Controlled

Study in Uganda

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek probiotik pada diare selama perawatan
rawat inap dan rawat jalan pada anak-anak dengan malnutrisi akut berat (SAM).
Metode: Sebuah penelitian acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan melibatkan 400 anak yang
dirawat bersama SAM. Pasien menerima 1 dosis harian campuran Bifidobacterium animalis subsp lactis
dan Lactobacillus rhamnosus (10 miliar unit pembentuk koloni, 50:50) atau plasebo selama rawat inap
diikuti oleh pasien rawat jalan 8 hingga 12 minggu masa pengobatan, tergantung pada tingkat pemulihan
pasien. Semua hasilnya dilaporkan untuk perawatan rawat inap dan rawat jalan secara terpisah. Outcom
utama jumlah hari dengan diare selama rawat inap. Hasil sekunder termasuk hasil diare lainnya,
pneumonia, berat badan, dan pemulihan.
Hasil: Tidak ada perbedaan dalam jumlah hari dengan diare antarakelompok probiotik (n200) dan
plasebo (n200) selama pasien rawat inappengobatan (perbedaan yang disesuaikan þ0,2 hari, interval
kepercayaan 95% 0,8menjadi 1,2, P¼0.69); Namun, selama perawatan rawat jalan, probiotik berkurang
hari dengan diare (perbedaan yang disesuaikan 2,2 hari 95% interval kepercayaan 3,5 hingga 0,3,
P¼0,025). Tidak ada efek probiotik pada diare insidens dan keparahan atau pneumonia, berat badan atau
pemulihan selama atau pengobatan rawat jalan. Dua puluh enam pasien meninggal di probiotik
dibandingkan 20 pasien kelompok plasebo (P¼0.38).
Kesimpulan: Bifidobacterium animalis subsp lactis dan Lactobacillus rhamnosus tidak berpengaruh pada
diare pada anak-anak dengan SAM selama rawat inap, tetapi mengurangi jumlah hari dengan diare di
pengobatan rawat jalan sebesar 26%. Probiotik mungkin memiliki peran dalam tindak lanjut anak-anak
yang dirawat di rumah sakit dengan SAM atau dalam perawatan berbasis komunitas anak-anak yang
kekurangan gizi, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hal ini.

Kata Kunci: diare, negara berpenghasilan rendah, probiotik, malnutriai akut berat, anak kecil

Malnutrisi akut berat (SAM) merupakan tantangan utama dalam rendah negara dan menghasilkan
0,5 hingga 1 juta kematian anak setiap tahun (1,2). Anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan SAM
sangat rentan dan tingkat kematian kasus di banyak rumah sakit sub-Sahara berada sering di atas 20% (3).
Diare merupakan komplikasi utama bagi SAM terkait dengan peningkatan morbiditas, rawat inap yang
lebih lama, dan kematian (4,5).
Pneumonia adalah penyebab kematian akibat infeksi yang paling sering pada anak-anak di bawah 5
tahun dan risiko kematian jika mengalami malnutrisi beratbeberapa lipatan lebih tinggi (11). Studi tentang
efek probiotik pada pneumonia langka; Namun, sejumlah studi telah mengindikasikan bahwa probiotik
dapat mengurangi risiko pernapasan atas infeksi (12). Selanjutnya, beberapa studi probiotik menunjukkan
peningkatan kecil dalam pertumbuhan (13). Beberapa penelitian yang disebutkan di atas termasuk sedikit
anak-anak kurang gizi menengah dari negara-negara berpenghasilan rendah, tapi kebanyakan penelitian
dilakukan pada anak-anak yang bergizi baik dari highincome negara-negara. Studi ProNUT besar (studi
intervensi menguji probiotik dan prebiotik yang disediakan di Plumpy'Nut untuk anak-anak dengan SAM)
menyelidiki efek campuran pro dan prebiotik pada anak-anak Malawi dengan SAM (14). Tidak ada efek
pada penyembuhan nutrisi, atau pada kematian, berat badan, atau waktu untuk menyembuhkan, tetapi
kecenderungan ke arah kematian yang lebih rendah (risiko relatif [RR] ¼0.65,P¼0.06) di antara pasien
yang menerima pro-dan prebiotik di periode rawat jalan diamati.
 Bifidobacterium animalis subsp lactis (BB-12) dan LGG adalah di antara strain probiotik yang
paling banyak dikonsumsi dan dipelajari. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa strain ini
mengurangi diare dan infeksi saluran pernafasan atas pada anak-anak yang bergizi baik (15–18) dan
bahwa LGG dapat mengurangi diare secara ringan hingga sedang kurang gizi anak-anak (19–21). Kami
bertujuan untuk menilai efek dari suatu kombinasi BB-12 dan LGG pada diare, pneumonia, dan
pertumbuhan pada anak-anak yang dirawat dengan SAM.

METODE
Desain Penelitian dan Etika
Penelitian ProbiSAM adalah acak, double-blind, placebocontrolled, Studi kelompok paralel 2-
lengan pada anak-anak dengan SAM. Penelitian dilakukan di Unit Gizi Mwanamugimu (MNU),
Departemen Pediatri dan Kesehatan Anak, Mulago Rumah Sakit Rujukan Nasional, Kampala, Uganda.
Angka kematian di unit sekitar 20%.
Penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip dalam Deklarasi Helsinki. Persetujuan etis
diperoleh dari Universitas Makerere Komite Etika Penelitian Kedokteran di Uganda dan persetujuan
konsultatif diberikan oleh The National Komite Etika Penelitian Kesehatan di Denmark. Lisan dan tertulis
informasi tentang studi disediakan dan ditulis; diberitahukan persetujuan diperoleh dari semua pengasuh
sebelum pendaftaran di belajar. Sebuah papan pemantauan keamanan data independen (DSMB) adalah
didirikan untuk memantau keamanan pasien selama penelitian.

Peserta
Anak-anak usia 6 hingga 59 bulan mengaku dengan SAM (mid-upper-arm-circumference <11,5 cm
atau skor berat badan-untuk-tinggi / berat-untuk-panjang z (WHZ / WLZ) <3 atau bipedal pitting edema)
memenuhi syarat. Penderita syok atau berat kesulitan pernapasan saat masuk, berat badan di bawah 4,0
kg, jelas cacat atau penyakit kongenital atau ganas yang signifikan dan pasien yang dirawat dengan SAM
6 bulan sebelumnya dikeluarkan

Randomisasi , Kerahasiaan, Alokasi, dan Blinding

Produk penelitian diberi label dengan nomor 4-digit. Sana 4 nomor 4-digit berbeda, 2 untuk
plasebo dan 2 untuk probiotik. Hanya koordinator pasokan studi di Chr. Hansen A / S memiliki akses ke
kode yang membutakan. Daftar pengacakan dihasilkan oleh seseorang tidak terlibat dalam studi
menggunakan situs web Randomization.com (http://www.randomization.com, diakses 6 Februari 2014).
Pengacakan untuk perawatan probiotik atau plasebo dilakukan dalam rasio 1: 1: 1: 1 dalam blok 4 dan 8
dalam urutan acak. Itu daftar pengacakan disimpan oleh kepala MNU dan hanya dibuat tersedia untuk staf
yang bertanggung jawab untuk pra-pengemasan produk studi. Anggota staf ini tidak terlibat dalam
pendaftaran pasien atau pengobatan. Alokasi subjek dilakukan dengan menugaskan memenuhi syarat
subjek ke nomor pengacakan yang tersedia pertama secara berturut-turut memesan. Semua peserta,
pengasuh, penyelidik, dan staf yang terlibat dalam penelitian itu dibutakan sampai database terkunci. Itu
penampilan, rasa, dan bau dari produk itu identik, kecuali untuk nomor 4-digit.

Intervensi dan Prosedur

Pasien menerima 1 sachet produk studi setiap hari sebagai tambahan untuk pengobatan standar
SAM. Produk studi diberikan dari masuk rumah sakit untuk keluar dan seluruh pasien rawat jalan masa
perawatan minimal 8 minggu dan maksimum 12 minggu, tergantung pada pemulihan nutrisi setiap anak.
Setiap sachet mengandung 1 g serbuk putih: maltodekstrin dengan atau tanpa kombinasi dari 2 strain
probiotik BB-12 dan LGG (dosis 10) miliar unit pembentuk koloni [CFU], 50:50). Produk studi adalah
diproduksi oleh Chr. Hansen A / S, Hørsholm, Denmark.
 Selama rawat inap, personel studi diberikan, terdaftar, dan pengawasan konsumsi produk belajar,
yang mana disediakan bersama dengan makanan pagi. Pengobatan standar SAM diberikan sesuai dengan
World Health Organization (WHO) rekomendasi (22) dan protokol nasional Uganda (23). Perawatan
standar melibatkan fase stabilisasi di mana anak-anak menerima formula F-75 (Nutriset, Malaunay,
Perancis) diikuti oleh fase rehabilitasi dengan transisi bertahap menuju siap-untuk-terapeutik-makanan
(RUTF; Plumpy’Nut, Nutriset) atau Formula F-100 (Nutriset) jika RUTF tidak ditoleransi dengan baik.
SEBUAH susu formula bayi berbasis kedelai, tanpa laktosa komersial (Isomil, Abbott, Chicago, IL)
digunakan jika pasien diduga memiliki laktosa intoleransi berdasarkan pH tinja asam dan diare hebat
dengan> 10 tinja per hari. Menyusui dianjurkan selama penelitian. Staf studi mengukur berat badan setiap
hari dan menilai anak-anak setiap hari untuk tanda-tanda vital, tanda-tanda radang paru-paru (tingkat
pernapasan, dada di-drawing, pernapasan auskultasi, saturasi oksigen), tingkat edema dan dehidrasi, dan
tanda-tanda penyakit atau kejadian buruk lainnya. Triple pengukuran berat dan panjang / tinggi dilakukan
setiap minggu dan pemeriksaan fisik menyeluruh dan antropometri dilakukan saat masuk dan keluar.
Antibiotik diberikan sebagai bagian dari perawatan standar selama minimal 5 hari. Ampisilin dan
gentamisin adalah antibiotik lini pertama, dan kedua dan ketiga antibiotik termasuk kloramfenikol,
ceftriaxone, cloxacillin, dan ciprofloxacin.

Data diare dikumpulkan menggunakan buku harian di mana pengasuh berdetak setiap kali anak
mereka buang air besar. Setiap bangku itu dikategorikan sebagai berair, longgar, longgar, atau normal
sesuai ke skala foto. Pengasuh dilatih secara menyeluruh tentang cara menggunakan buku harian dan ahli
gizi mendukung dan mengevaluasi pengasuh kemampuan untuk menilai konsistensi tinja dan mengisi
buku harian bangku benar. Muntah, demam, dan konsumsi produk studi juga dicatat dalam buku harian.
Pengembangan dan validasi dari buku harian bangku dijelaskan di tempat lain (24). Frekuensi tinja dan
penilaian k

Selama perawatan rawat jalan, anak-anak menerima RUTF di 200 kkal / kg berat badan per hari. Tindak
lanjut kunjungan dijadwalkan setiap minggu kedua untuk menilai anak-anak sehubungan dengan
antropometri, riwayat medis, pemeriksaan fisik, tindak lanjut pada tinja data buku harian, dan untuk
memberikan persediaan RUTF, produk studi, dan buku harian bangku. Staf studi tidak berusaha mengisi
buku harian bersama dengan pengasuh jika data hilang. Pengasuh dihubungi melalui telepon seminggu
sekali untuk bertanya tentang status anak mereka dan untuk mengingatkan mereka tentang prosedur studi
dan tanggal kunjungan. Jika pengasuh melewatkan kunjungan tindak lanjut yang dijadwalkan, mereka
dihubungi lagi oleh telepon atau kunjungan rumah dilakukan untuk menilai alasan kegagalan untuk
kembali untuk kunjungan tindak lanjut. Mempelajari kepatuhan produk selama pasien rawat jalan
perawatan diperkirakan berdasarkan kutu di buku harian bangku, kembali kosong atau sachet yang tidak
digunakan, dan perbedaan antara tanggal kunjungan dan jumlah sachet disediakan.

Hasil
Hasil utama adalah durasi diare selama rawat inap. Durasi didefinisikan sebagai ‘jumlah hari dengan
diare’ ’ setiap pasien. Diare didefinisikan sebagai 3 longgar atau berair tinja per 24 jam (25) berdasarkan
data buku harian stool. Diare episode dimulai ketika definisi diare terpenuhi dan dianggap telah berhenti
ketika anak melewati <3 longgar atau berair tinja per hari. Jika diare muncul kembali setelah <48 jam, itu
terjadi dianggap sebagai bagian dari episode diare yang sama, tetapi hanya beberapa hari 3 tinja yang
kendur atau berair dihitung sebagai hari diare. Itu protokol diubah selama studi klinis dan disetujui oleh
komite etika. Dalam protokol asli, hasil utama diutarakan sebagai 'durasi episode diare ’tanpa ada
spesifikasi perawatan dalam atau rawat jalan. Kami menganggap total jumlah hari dengan diare setiap
anak menjadi lebih banyak secara klinis penting dari durasi setiap episode. Selain itu, kami memutuskan
untuk membagi analisis dalam pengobatan rawat jalan dan rawat jalan sebagai populasi dan pengumpulan
data berbeda dalam 2 periode dengan lebih banyak pasien sakit kritis dan pemantauan pasien lebih dekat
selama perawatan rawat inap.

Hasil
sekunder adalah, pertama, jumlah hari dengan diare selama pengobatan dan insiden rawat jalan dan
keparahan diare selama perawatan rawat inap dan rawat jalan. Diare Insiden didefinisikan sebagai
proporsi anak-anak dengan minimum 1 hari diare. Tingkat keparahan didefinisikan sebagai skor Vesikari
untuk pasien rawat inap dan skor Vesikari yang dimodifikasi untuk pasien rawat jalan (26). Skor Vesikari
adalah skor tingkat keparahan episode diare multidomain yang mencakup penilaian frekuensi tinja, durasi
diare, frekuensi muntah dan durasi, suhu, dehidrasi, dan kebutuhan rawat inap. Dehidrasi atau suhu
selama rawat jalan pengobatan tidak dinilai. Menjadi konservatif, anak-anak itu dianggap tidak
mengalami dehidrasi dan jika pengasuh dicentang '‘Demam’ di buku harian bangku, itu dianggap sebagai
yang terendah skor demam pada skala Vesikari. Skala Vesikari mengkategorikan episode diare menurut
rentang berikut: 7 ringan, 7 sampai 10 sedang, dan 11 berat. Kedua, insiden pneumonia, durasi dan
keparahan untuk pasien rawat inap, dan kejadian pneumonia untuk pasien rawat jalan. Pneumonia
didiagnosis berdasarkan klinis penilaian oleh dokter anak. Keparahan pneumonia dikategorikan sebagai ‘‘
ringan-sedang ’’ atau berat. Durasi dan tingkat keparahan tidak dapat dinilai selama pengobatan rawat
jalan sebagai anak-anak hanya diamati pada kunjungan tindak lanjut setiap minggu kedua. Ketiga,
pertambahan berat badan (g / kg berat badan per hari) untuk pasien rawat jalan dan rawat jalan, masing-
masing, dan pemulihan didefinisikan sebagai WHZ / WLZ> 2 saat belajar penghentian. Keempat, hasil
lainnya termasuk hari dengan demam atau muntah selama pengobatan dan durasi rawat inap rawat inap.

Hasil keselamatan termasuk kematian dan kejadian buruk lainnya. Karena tingginya tingkat morbiditas
dan mortalitas dalam penelitian populasi, hanya kondisi medis yang dinilai oleh suatu penelitian dokter
anak menjadi jarang dalam populasi ini dicatat sebagai efek samping lainnya.

Analisis statistik
Perhitungan Ukuran Sampel
Untuk memiliki kekuatan 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi 0,3 Pengurangan SD dalam
jumlah hari dengan diare, 178 anak-anak diperlukan per lengan studi. Untuk memperhitungkan mangkir,
200 anak direkrut per lengan. Asumsikan bahwa SD hari dengan diare di MNU adalah 3 hari, itu mungkin
untuk mendeteksi pengurangan 1 hari dalam beberapa hari dengan diare, yang mirip dengan apa yang
ditemukan di metaanalyses (6).

Analisis Statistik
Data dimasukkan dua kali dalam EpiData v.3.1 (EpiData,Odense, Denmark) dan dianalisis menggunakan
software R versi statistik 3.1.1 (2014-07-10) (27).
Hasil utama dan hasil sekunder keparahan diare, berat badan, rawat inap, demam, dan muntah dianalisis
menggunakan model linier campuran dengan subjek-spesifik acak efek. Sisa hasil sekunder dianalisis
baik menggunakan model regresi logistik (efek campuran) (kejadian diare dan pneumonia, demam,
pemulihan) atau model Poisson log-linear dengan penyesuaian untuk overdispersion (hari-hari diare pada
pasien rawat jalan, pneumonia durasi, dan keparahan pasien rawat inap). Semua model disesuaikan untuk
usia, jenis kelamin, status human immunodeficiency virus (HIV), baseline edema, dan WHZ / WLZ.
Kematian dianalisis menggunakan Coxregression disesuaikan untuk jenis kelamin dan usia hanya karena
data HIV hilang untuk sejumlah pasien yang meninggal. Selain itu, analisis pasien rawat inap data
termasuk penyesuaian untuk durasi rawat inap dan baseline diare atau pneumonia. Semua analisis data
rawat inap diare diulangi dengan penyesuaian tambahan untuk pengobatan Isomil dan pengurangan hari-
hari dengan diare selama perawatan rawat jalan adalah diulang dengan disesuaikan untuk durasi
pengobatan rawat jalan. Efek modifikasi juga diselidiki untuk usia, jenis kelamin, status HIV, durasi
rawat inap dan edema awal, WHZ / WLZ, dan diare. Pengecekan model didasarkan pada residual dan
prediksi acak efek, yang dievaluasi secara visual menggunakan residu (terakumulasi) plot dan plot
probabilitas normal.
Analisis intent-to-treat dilakukan pada semua pasien dengan data yang tersedia terkait dengan hasil
spesifik, dengan asumsi itu putus sekolah terjadi secara acak. Nilai hilang yang hilang pada pasien rawat
inap data diare diperhitungkan untuk mendapatkan episode lengkap, yang diperlukan untuk hasil utama
dan untuk perhitungan Skor Vesikari. Secara khusus, determinasi dek panas deterministik adalah
digunakan: celah dalam buku harian tinja diperhitungkan menggunakan data dari beberapa mencocokkan
pasien dengan data lengkap untuk hari-hari rawat inap yang sama sebagai kesenjangan terjadi dan pola
diare yang sama sebelum / setelah jeda saat pasien mengalami kesenjangan (28). Untuk yang utama hasil,
analisis per-protokol juga dilakukan dan subkelompok Analisis dilakukan untuk menyelidiki apakah
subkelompok anak-anak yang dibuang dan dianalisis dalam fase rawat jalan menunjukkan a hasil yang
berbeda dalam hasil utama dari total populasi.

Pada interval reguler yang telah ditentukan, DSMB dipantau keamanan dengan fokus khusus pada
kematian dengan mengevaluasi tanpa hambatan laporan kasus kematian individu, efek samping serius,
dan alasan pasien mangkir. Penelitian ini terdaftar di www.isrctn.com sebagai ISRCTN16454889.

HASIL
Dari 757 anak yang disaring, 400 anak diacak menerima probiotik (n = 200) atau plasebo (n =
200) (Gbr. 1). Pasien direkrut antara 10 Maret 2014 dan 8 Juli 2015 dan diikuti hingga Oktober 2015.
Karakteristik dasar yang sebanding antara 2 kelompok belajar (Tabel 1). Usia rata-rata adalah 17,0 bulan,
58% anak laki-laki, 66% mengalami kekurangan gizi, 14% adalah HIV seropositif, dan 34% memiliki ibu
HIV positif. Total kerugian yang harus ditindaklanjuti, termasuk pasien yang meninggal, adalah 18%
(n¼73 / 400) dan 12% (n¼38 / 327) selama perawatan rawat inap dan rawat jalan. Itu jumlahnya dibagi
rata antara 2 kelompok penelitian. Tidak pasien dipulangkan ke rawat jalan dengan edema, tetapi 44%
masih memiliki SAM tanpa komplikasi medis (lihat Tambahan Konten Digital 1, Tabel,
http://links.lww.com/MPG/A882). Durasi rawat inap rata-rata adalah 181.92 hari dan sebagian besar
pasien (> 80%) dipulangkan dari perawatan rawat jalan setelah 8 minggu. Jumlah pasien yang termasuk
dalam diare yang ingin diobati analisis selama pengobatan rawat jalan dan rawat jalan adalah n¼369
(probiotik n¼187, plasebo n¼182) dan n¼289 (probiotik n¼147, plasebo n¼145), masing-masing.
Alasan utama untuk pasien yang tidak termasuk dalam model statistik kurang data tentang status HIV
atau kurangnya buku harian kotoran di periode rawat jalan.

Kepatuhan untuk mempelajari konsumsi produk adalah 98% untuk keduanya kelompok selama perawatan
rawat inap berdasarkan pendaftaran staf studi. Selama fase rawat jalan, kepatuhan diperkirakan mencapai
93% dan 96% untuk probiotik dan plasebo, masing-masing, berdasarkan perbandingan dari jumlah
produk studi yang dikirim dan jumlah hari antara kunjungan lanjutan. Tidak ada perbedaan dalam hasil
utama antara kelompok probiotik dan plasebo dengan perbedaan rata-rata yang disesuaikan jumlah hari
dengan diare þ0,2 hari (kepercayaan 95% interval [CI] 0,8 hingga 1,2, P¼0,69) (Tabel 2). Selama rawat
jalan pengobatan, jumlah hari dengan diare lebih rendah di probiotik dibandingkan dengan kelompok
plasebo dengan perbedaan yang disesuaikan 2,2 hari (95% CI 3,5 hingga 0,3, P¼0,025). Tambahan
Konten Digital 2, Gambar, http://links.lww.com/MPG/A883, ditampilkan distribusi hari diare dalam
probiotik versus plasebo kelompok selama perawatan rawat jalan. Seperti yang terlihat, proporsi pasien
dengan diare selama 20 hari atau lebih berkurang dalam probiotik kelompok.
 Insiden diare adalah 89% dibandingkan 85% di kelompok probiotik versus plasebo selama rawat
inap, rasio odds (OR) 1,6 (95% CI 0,8 hingga 3,3, P¼0,17) dan 70% berbanding 76% pada periode rawat
jalan, OR 0,7 (95% CI 0,4 hingga 1,2, P¼0,17). Itu keparahan episode diare diukur dengan skor Vesikari
sebanding antara kelompok studi selama pasien rawat jalan dan rawat jalan pengobatan. Episode yang
diamati selama perawatan rawat inap lebih banyak berat (592 episode, skor rata-rata 10,0 (5-20))
dibandingkan denganepisode rawat jalan (752 episode, skor rata-rata 4.3 (3-13)).

Insiden pneumonia, durasi, dan tingkat keparahan tidak berbeda antara kelompok studi selama
perawatan rawat inap. Itu Insiden selama pengobatan rawat jalan adalah 5% (n¼8) dalam probiotik
kelompok dan 10% (n¼16) pada kelompok plasebo, tetapi perbedaan tidak signifikan (OR 0,5, 95% CI
0,2 hingga 1,3, P¼0.17). Pemulihan nutrisi, pertambahan berat badan total (g / kg berat badan) per hari),
demam, muntah, dan durasi rawat inap tidak berbeda secara signifikan antar kelompok. Empat puluh
enam pasien meninggal selama penelitian; 39 (23 probiotik, 16 plasebo) selama rawat inap dan 7 (3
probiotik, 4 plasebo) selama perawatan rawat jalan. Tidak ada perbedaan antara kelompok probiotik dan
plasebo selama seluruh penelitian (rasio hazard [HR] ¼1.3, 95% CI 0.7 hingga 2.3, P¼0.38). Lain efek
samping tidak dilaporkan.

Analisis per-protokol (probiotik n¼176, plasebo n¼169) menghasilkan selisih hasil utama yang
disesuaikan dari þ0,2 hari (95% CI 0,8 hingga 1,2, P¼0,68) dan analisis subpopulasi pasien rawat inap
yang termasuk dalam rawat jalan analisis menunjukkan perbedaan yang disesuaikan dari þ0.1 hari (95%
CI 1.1 hingga 1,2 hari, P¼0.91). Tidak ada efek pada modifikasi hasil utama oleh salah satu kovariat (data
tidak ditampilkan). Hari dengan diare selama perawatan rawat jalan menghasilkan hasil yang serupa
setelah penyesuaian untuk durasi pengobatan rawat jalan (data tidak ditampilkan).

DISKUSI
Probiotik tidak mengurangi jumlah hari dengan diare selama rawat inap, sedangkan hari dengan diare
berkurang oleh 2,2 hari sesuai dengan 26% dari jumlah rata-rata hari dengan diare dalam fase rawat jalan.
Hasil yang berbeda mungkin dijelaskan oleh penyakit yang lebih parah dan penghalang usus yang
terganggu pada anak-anak selama rawat inap. Anak-anak yang dirawat di MNU adalah sering sakit
dengan beberapa kondisi yang mengancam jiwa dan itu mungkin terjadi mempengaruhi kemampuan
mereka untuk menanggapi perawatan probiotik. Lebih secara khusus, fungsi usus mereka mungkin
terganggu di adhesi miskin dari probiotik ke mukosa.

Penggunaan antibiotik juga berbeda selama pasien rawat jalan dan rawat jalan pengobatan.
Antibiotik spektrum luas diberikan secara intravena sebagai bagian dari perawatan standar selama rawat
inap sedangkan antibiotik oral hanya digunakan ketika anak-anak mengembangkan pernapasan atau
infeksi lain selama pengobatan rawat jalan. Baik lisan maupun antibiotik intravena diketahui
menyebabkan diare pada beberapa pasien mungkin dengan mengganggu mikrobiota usus dan mengurangi
resistensi kolonisasi terhadap patogen. 2 probiotik strain sensitif terhadap sebagian besar antibiotik yang
digunakan dan antibiotik karena itu dapat mempengaruhi efektivitas probiotik. Sebaliknya, studi probiotik
termasuk LGG terbukti mengurangi risiko diare terkait antibiotik setelahnya administrasi antibiotik
spektrum luas (29).

Akhirnya, diare lebih parah dengan frekuensi tinja yang lebih tinggi, lebih banyak dehidrasi, demam, dan
muntah selama rawat inap dibandingkan pengobatan rawat jalan. Meta-analisis probiotik secara umum (6)
atau LGG sendiri (30) telah menunjukkan bahwa efek pada diare akut lebih tinggi dalam studi berbasis
komunitas dibandingkan dengan rawat inap. Hasilnya, bagaimanapun, bervariasi dan sebuah penelitian
dengan LGG pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan akut diare menunjukkan efek pada
pasien dengan diare hebat (19). Studi ProNUT menyelidiki kombinasi pro dan prebiotik pada anak-anak
dengan SAM dan juga mengamati perbedaan selama periode rawat inap dan rawat jalan (14). Mereka
menemukan lebih banyak muntah, diare berat (6 tinja per hari) dan batuk, dan kecil, peningkatan
kematian tidak bermakna pada pasien rawat inap, sedangkan mereka melaporkan kecenderungan
penurunan mortalitas dan lebih sedikit kasus yang parah diare pada pasien rawat jalan yang menerima
pro- dan prebiotik. Peningkatan diare berat di antara pasien rawat inap disarankan untuk dikaitkan dengan
asupan prebiotik.

Berdasarkan hasil kami, tidak mungkin menyimpulkan jika efeknya pada pasien rawat jalan
tergantung pada pemberian probiotik yang dimulai sebelum dibuang. Namun, studi tentang pengobatan
atau pencegahan diare baik mulai pengobatan probiotik bersama atau maksimal 2 hari sebelum terpapar
penyebab diare (15,16,31,32). Meta-analisis studi probiotik dengan LGG tentang pengobatan Diare akut
telah menunjukkan pengurangan durasi diare 1 hari (30) dan studi tentang diare persisten mengurangi
durasi hingga 4 hari (9). Meta-analisis pada diare akut menemukan bahwa LGG tampaknya memiliki efek
yang sedikit lebih tinggi dalam studi dengan dosis 10 miliar CFU / hari dibandingkan dengan studi
dengan dosis yang lebih rendah dan ada a kecenderungan terhadap efek yang lebih rendah di negara-
negara non-Eropa dibandingkan dengan negara-negara Eropa (30). Beberapa penelitian lama dengan BB-
12 ditemukan efek pada diare (33,34), tetapi 2 studi baru yang lebih besar di rumah sakit dan anak-anak
berbasis komunitas tidak menunjukkan efek pada diare (35,36).
 Diare pada fase rawat jalan biasanya ringan menurut ke skala Vesikari, tetapi sejumlah pasien telah
berkepanjangan periode diare, terutama pada kelompok plasebo (Tambahan Konten Digital 2, Gambar.
Http://links.lww.com/MPG/A883). Ini bisa dikaitkan dengan adanya disfungsi enterik lingkungan (EED),
yang melibatkan peningkatan permeabilitas usus, mengurangi kapasitas penyerapan dan peradangan (37).
Pengurangan pada jumlah anak dengan periode diare yang lama bisa membaik status gizi jangka panjang
dan mengurangi risiko rumah sakit penerimaan di anak-anak berbasis komunitas dengan SAM. Mengenai
probiotik infeksi saluran pernafasan terutama dilaporkan untuk mencegah infeksi saluran pernapasan atas
(12). Kedua BB- 12andLGGhavebeenmengeluarkantandauntukmengurangipenyisihan pernapasan (15-
17); Namun, terkadang dengan hasil yang bertentangan (18,35,36). Kami tidak menemukan perbedaan
dalam penambahan berat badan antara kelompok probiotik dan plasebo, baik selama rawat inap maupun
selama perawatan rawat jalan. Bukti keseluruhan tentang efek probiotik pada pertumbuhan langka (38).
Onubi dilakukan secara sistematis Ulasan efek probiotik terhadap pertumbuhan pada anak dan
mengevaluasi 12 studi (13). Lima studi dari negara-negara berpenghasilan rendah, termasuk 4 studi
dengan anak-anak kurang gizi, menunjukkan positif berpengaruh pada kenaikan berat badan sedangkan 7
studi dari negara-negara berpenghasilan tinggi tidak. Kedua studi pada BB-12 atau strain lain milik
subspesies yang sama BB-12 dan LGG dimasukkan dalam tinjauan.

Keamanan probiotik dalam kekebalan tubuh dikompromikan dan kritis pasien sakit telah dibahas
terutama karena kekhawatiran tentang risiko sepsis probiotik (39). Tingkat mortalitas karenanya diikuti
dengan hati-hati selama periode penelitian oleh para peneliti dan DSMB. Dalam penelitian ini, ada yang
kecil, tidak signifikan jumlah pasien yang lebih tinggi yang meninggal dalam kelompok probiotik (26
pasien) dibandingkan dengan kelompok plasebo (20 pasien) (P¼0.38). Laporan kematian menunjukkan
beberapa penyakit berat komplikasi pada sebagian besar anak-anak, penilaian rumit penyebab pasti
kematian. Penyebab kematian yang paling umum, menurut laporan kematian, adalah kegagalan
pernafasan / parah pneumonia dan syok / dehidrasi terkait dengan diare berat. Keracunan darah dianggap
sebagai penyebab langsung kematian pada 4 pasien di setiap kelompok dan berkontribusi pada penyebab
kematian di 6pasien di masing-masing kelompok. Tidak ada tanda-tanda perbedaan yang konsisten antar
kelompok

Kekuatan penelitian termasuk acak, double-blind desain terkontrol, penggunaan buku harian
bangku yang divalidasi dan menyeluruh pelatihan dan pemantauan pengasuh ketika mereka mencatat
anak-anak pola tinja. Kurangnya data pada etiologi diare adalah keterbatasan belajar. Pada anak-anak
dengan SAM, diare dapat disebabkan oleh keduanya agen infeksi dan tidak menular. Ini termasuk infeksi
bakteri, virus atau parasit dan diare karena malabsorpsi, untuk contoh, intoleransi laktosa sekunder dan
enteropati. Probiotik cenderung memiliki efek yang berbeda pada etiologi diare ini, tetapi ini tidak dinilai.
Hilangnya tindak lanjut mungkin telah menghasilkan daya yang lebih rendah, perkiraan efek yang tidak
tepat, dan atrisi bias. Itu drop-out, bagaimanapun, merata di probiotik dan kelompok plasebo. Akhirnya,
hasilnya mungkin tidak dapat digeneralisasikan untuk semua anak-anak dengan SAM sebagai anak-anak
di bawah 6 bulan, anak-anak dengan berat badan masuk di bawah 4 kg dan anak-anak mengalami syok
atau berat gangguan pernapasan dikeluarkan dari penelitian. Anak-anak dengan salah satu kriteria ini
milik anak-anak yang paling rentan dengan SAM.

Hasil saat ini tidak mendukung penggunaan probiotik untuk pengobatan anak-anak yang dirawat di
rumah sakit dengan SAM dan medis yang parah komplikasi. Pengurangan hari-hari dengan diare pada
pasien rawat jalan fase, terutama di kalangan anak-anak dengan durasi diare yang panjang, mungkin,
Namun, menjadi penting dalam pengobatan berbasis komunitas di masa depan anak-anak dengan SAM
dan dapat mengurangi penerimaan dan kematian. Tapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
memperjelas efek potensial ini.

Ucapan Terima Kasih: Para penulis mengucapkan terima kasih kepada anak-anak dan pengasuh
untuk kontribusi mereka dalam studi, terutama untuk mengisi bangku buku harian dan menghadiri
kunjungan tindak lanjut. Penulis juga berterima kasih kepada tim belajar untuk komitmen gigih mereka
untuk studi dan pasien peduli. Pendanaan diterima dari Chr. Hansen A / S, Universitas Indonesia
Kopenhagen dan Inovasi Mendanai Denmark dengan rasa syukur.