Biosenalizacion

Comunicación intercelular: Señalización
Comunicación intercelular: Señalización
➢Señalización extracelular ➢Receptores acoplados a
Modos de comunicación proteínas G
Receptores y hormonas Transducción por proteínas G
ruta de AC/cAMP
➢Receptores nucleares ruta dePLC/IP3/Ca2+
Estructura de hormonas y receptores Ruta NO/cGMP
Mecanismos de acción
➢Receptores Tirosina-quinasas
➢Receptores de membrana Mecanismos generales
Transducción y Segundos mensajeros Receptor de EGF
Tipos y mecanismos generales Receptor de insulina
Para © Enrique Castro

Los trabajos de terceros
© 2010 Enrique Castro retienen su licencia original 1
Modos de comunicación intercelular
Modos de comunicación intercelular
Comunicación Comunicación por
citosólica directa contacto celular
Mol. señal Receptor
Enrique Castro, 2003
(intracelular, difusible, (extracelular, no difusible)

via gap junctions)
Mol. señal
Comunicación por hidrofóbica Proteína
transportadora
molécula secretada
(extracelular, difusible) Receptor
Nuclear Receptor
emisor
dianas
diana Receptor
mensajero,
receptor
molécula señal Receptor Mol. señal
de membrana hidrofílica
© 2010 Enrique Castro 2
Ciclo de las señales intercelulares
Ciclo de las señales intercelulares
➢1. Síntesis de la molécula señal por la célula emisora
➢2. liberación al medio de la molécula señal
➢3. Transporte de la señal hasta la célula diana
➢4. Detección por una proteína receptora específica
➢5. Accción (respuesta): cambio en el metabolismo intracelular, función o
programa de desarrollo por el complejo señalreceptor
➢6. Eliminación de la señal y terminación de la respuesta celular
Señalización: Regulación de la actividad celular
Señalización: Regulación de la actividad celular
 Señalización por
receptores de membrana
Quinasas / fosfatasas
• Segundo mensajero intracelular Proteínas G
cAMP / Ca2+
• Regulación
Enrique de la actividad enzimática
Castro, 2003
A
E B
D
C
H
F
G
Nuevas
proteínas • Factores de transcripción
controlados por hormonas
• Regulación de la expresión génica
Co-activadores
Co-represores  Señalización por receptores
HAC/HDAC nucleares
Tipos de señalización intercelular
Tipos de señalización intercelular
Acción local Acción a distancia
S. autocrina
S. endocrina S. neurocrina
neurona
emisora
glándula
S. paracrina endocrina
vasos
axón
• Lenta • Rápida
Cooperación • Baja [M] • Alta [M]

intercelular
Tejido célula
diana diana
Coordinación intratisular Coordinación intertisular

Mecanismos de especificidad
Mecanismos de especificidad
Com. hormonal
Células nAchR nAchR
endocrinas
Varios
mensajeros
Músculo esquelético Médula suprarrenal

contracción secreción
Receptores
específicos
de hormona mAchR mAchR
Células diana
Com. neurocrina Músculo cardíaco Glándula salivar

relajación secreción
neuro- Proyección
transmisor topográfica
Acetilcolina (Ach)

Señalización combinatoria
Señalización combinatoria
 Cóctel combinado
• No hay señales únicas
(master commander)
• Graduación
• Cooperación / integración
Características de las señales extracelulares
Características de las señales extracelulares
Propiedad Esteroides Tiroideas Péptidos y Neuro-
proteínas transmisores
Regulación de la Si Si Si Si
síntesis
Almacenamiento No Como proteína Gránulos de Vesículas de
secreción secreción
Mecanismo de Difusión pasiva a Proteolisis y Exocitosis Exocitosis
secreción través de membrana difusión
Unión a proteínas Si Si Muy raro No
plasmáticas
Vida media Horas Dias minutos segundos
extracelular
Mecanismo de Metabolización Metabolización Hidrólisis Recaptación,
eliminación enzimática enzimática extracelular inactivación
intracelular intracelular extracelular
Duración de la Horas a días Días Minutos- Segundos-
acción segundos milisegundos
Tipo de receptor intracelular nuclear De membrana De membrana
Mecanismo de Control directo de la Control directo 2º mensajero 2º mensajero
acción transcripción de la citosólico citosólico o
transcripción corrientes iónicas
Receptores Nucleares Receptores de membrana

Nombres, clases y tipos de mensajeros
Nombres, clases y tipos de mensajeros
Clase Síntesis Alcance Acción Estructura

Hormonas Glándula Circula en Variable Aminas (Adr)
endocrina sangre rápida (Adr) Esteroides (cortisol)
lenta (tiroideas) Proteínas (FSH, LH)
Péptidos (MSH, ACTH)
Neurotransmisores Terminales Hendidura Muy rápida, Aminas (NA, Ach, 5-HT)
presinápticos sináptica transitoria aa (Glutamato, GABA)
ms-min péptidos (opioides)
Neuromoduladores Neuronas, paracrino Sostenida, Adenosina
sinapsis varios minutos péptidos (NPY, endorfinas)
Factores de Células Autocrina/ Sostenida Proteínas
crecimiento inespecíficas paracrina horas-dias (EGF, IGF, NGF, TGF)
Mitogénesis,
diferenciación
Citoquinas Células Autocrina/ Sostenida horas-dias Proteínas, (Interferones,
inespecíficas paracrina proliferación, interleuquinas, IL, TNF)
leucocitos diferenciación
Autacoides diversas Autocrina/ variable Aminas,
paracrina péptidos
Señalización ultrarápida: transmisión sináptica
Señalización ultrarápida: transmisión sináptica
Neurona
motora
 Transmisión sináptica y neuromuscular
• Permeabilidades iónicas de la membrana
Enrique Castro, 2003 • Receptores ionotrópicos
Transmisión
nerviosa:
eléctrica intracelular
Placa
motora
Escala de tiempo
ultra-rápida
Fibra muscular
Respuestas rápidas: control de la glucemia
Respuestas rápidas: control de la glucemia
Ingestión de azúcar
Curva de tolerancia
a la glucosa
Hiperglucemia: Hipoglucemia:
hígado toma glucosa de la sangre hígado vierte glucosa a la sangre
Mecanismo hormonal:
Regulación de la
actividad enzimática
Respuestas lentas: ciclo menstrual
Respuestas lentas: ciclo menstrual

Receptores de membrana
Receptores de membrana
➢Cascadas de transducción
 Organización funcional
 Motivos comunes
➢Mecanismos de transducción
 R. ionotrópicos
 R. acoplados a proteínas G (7TM)
 R. RTK y similares (1TM)
 Actividad en zimática intrínseca
- Guanilato ciclasas / fosfatasas
- S/T-quinasas
- Y-quinasas
 Reclutan enzimas
- SF R. de citoquinas
- SF R. de TNF
Cascadas de transducción de señales
Cascadas de transducción de señales
señal agonista
 Especificidad
• Receptor-ligando antagonista
Enrique Castro, 2003 ⊕ A

señal
 Amplificación A* ⊕ B
x10
Receptor • Enzimático 10
B* ⊕ C
100
C*
Terminación
Transducción 1000

• Constitutiva, esencial señal
• GTPasa de proteínas G
⊕
Respuestas ⊗ receptor
 Regulación
respuesta
hiperbólica • Desensibilización/adaptación
Respuesta
graduada • Integración:
Sigmoidal T
T
interruptor  Sensibilidad
(switch-like) • graduada/sigmoidal convergencia divergencia
estímulo
Niveles de señalización
Hormona
(1 Mensajero)
er
Receptor de
membrana
GPCR
Proteínas G Y-quinasas
Transducción Grb, SHC
de señal Jak G pequeñas
AC PLC
ras Interacciones
proteína-proteína
NO
IRS
MEKKs Src
Segundo cAMP DAG IP3/Ca2+ cGMP
mensajero
MEK MEK MEK Y-quinasas
cross-talk
Quinasas
PKA PKC CaMPK PKG MAPK p38 SAPK
efectoras
S/T-quinasas
S/T-quinasas
Acciones
Segundos mensajeros
Segundos mensajeros
 Característicos
• Intracelulares
• Moléculas pequeñas (bajo Mr, no proteínas)
• Difusibles
• Unen a S/T-quinasas (u otros efectores)
 Especiales (indirectos)
• IP3: activa IP3R
• NO: intra/extracelular, activa GC

Esquemas comunes en vías de señalización (1)
• Heterotriméricas (GPCR)
 Proteínas G: GTPasas controladoras • GTPasa constitutiva
• Interruptor molecular
• Amplificación (ganancia) • Pequeñas (bajo Mr)
• GTPasa activable
• Multifunción
Factores GEF • Multiples familias
Intercambio GDP/GTP
(catalizado por receptor)
Forma Forma
inactiva activa
hidrólisis
(endógeno)
Factores GAP
actividad GTPasa intrínseca

(reloj molecular)
terminación de la señal
 Fosforilación de proteínas
• quinasas/fosfatasas
• actividad/unión
Proteína quinasa
•
Forma Forma
•
desfosforilada fosforilada
Proteína fosfatasa • Actividad enzimática

terminación de la señal • Capacidad de unión
•Reclutamiento
•Translocación

 Proteínas adpatadoras
• Dominios proteína-proteína
• Complejos de señalización
• Andamiajes moleculares
ligando
Cambio conformacional
receptor (inducido por ligando) acción
Proteína adaptadora
Complejo de
• Dos dominios P/P
• Andamio molecular
señalización
acción
enzimas (Signalosome
efectoras transductiosome)
Clasificación de receptores de membrana
Clasificación de receptores de membrana
 Canales activados por transmisor
• Varios TM (2-6)
• SF Receptores ionotrópicos • Oligómeros constitutivos (3-5)
• Canales iónicos transmembrana
 R. acoplados a proteínas G (GPCR)
• 7 TM
• Monómeros/dímeros constitutivos
• SF Receptores metabotrópicos
• Sin actividad enzimática (GEF)
 R. de segmento transmembrana único (1TM)

Con actividad enzimática intrínseca • 1 TM
• Oligomerización inducida por ligando
• F. Rec. guanilato-ciclasas (membrana)
• F. Rec. Tyr-fosfatasas (CD45)
• SF Receptor de TGF (S/T-quinasa)
• SF Receptores Tyr-quinasas (RTK)
Jak
Sin actividad, Reclutan enzimas Tyr-quinasas solubles Src
• SF Receptor de citoquinas Lck
• SF Receptor de TNF (dominios de muerte)
• SF Integrinas (contacto intercelular)
Receptores ionotrópicos
Receptores ionotrópicos
nAchR
 Estructura pentámeros
• Varios TM (2-6) 4 TM
• Oligómeros constitutivos (3-5)
6,5 nm
• Tres familias principales
iGluR
pentámeros ?
Bicapa lipídica
3+2 TM
 Función P2X (ATP)

• Unión cooperativa de 2 ligandos trimeros ?
• Canales iónicos transmembrana 2 TM
• Corrientes/potenciales eléctricos transmembrana
Na+,K+
Ach
• Transmisión sináptica rápida
• Transmisión neuromuscular
Corriente eléctrica nº iones / s

I= ⋅F
N av
Receptores acoplados a proteínas G
Receptores acoplados a proteínas G
• 7TM
➢ Estructura • N extracelular (unión ligando) ➢ Mecanismo
• C intracelular extracelular
N Unión de γ α GDP E
Enrique Castro, 2003 ligando β
e2 e3 extracelular R intracelular
e1
Unión de ligando
7TM
interacción con
i1 i2 i3 H proteína G
Unión a G C γ α GDP E
RH* β
Intercambio GTP
➢ Ligandos GDP/GTP
Disociación GDP
• Aminas
DA, NA, Adr, 5HT
E
• Péptidos γ α GTP
SP, BK, ACTH, glucagón β
• H. Polipeptídicas
FSH, LH Hidrólisis GTP Unión al efector
• Prostaglandinas reasociación activación
Pi
γ α GDP E γ E
GTP α
β β
RH* RH*
© 2010 Enrique Castro

Acción 22
Receptores Guanilatociclasa
Receptores Guanilatociclasa
ANP
 Estructura A B C D. extracelular
• 1 TM distintivo
EGF
• N extracelular
D. similar a Y-quinasa
(no funcional)
AC
D. ciclasa
(catalítico)
 Función GC soluble
• Guanilato ciclasa de membrana
Oligomerización?
• Receptores de:
ANP (péptido atrial natriurético)
PPi
(pérdida de Na+ por riñon) GC
F. quimiotácticos de esperma
Guanilina (enteropéptido)
(secreción de fluidos, intestino)
enterotoxinas
diarreas GTP cGMP
Receptores S/Tquinasas: SF Receptor de TGFβ
Receptores S/Tquinasas: SF Receptor de TGFβ
 Estructura Tipo II Tipo I
• 2 tipos de subunidades ligando
• 1 TM
Motivo GS
• N extracelular
Enrique Castro, 2003 TTSGSGSGLP
D. S/T-quinasa activador
• dominios S/T-quinasa
(activo) D. S/T-quinasa
• transfosforilación Transfosforilación
activadora (inactivo)
Tipo III (-glicano)

 Función presentación 3. oligomerización
4. II fosforila I
• Proteína S/T-quinasa 5. I activado fosforila Smads
• Vía Smads (R, Co, I)
• Activador transcripcional R-Smad
• Diferenciación, Tipo I
antimitótico (p21) Tipo II tetrámero Co-Smad
activo
TGF
6. heterodimerización
BMP
GDF Fast-1
Activinas 8. heterotrímero
7. translocación
morfogenéticos 9. transcripción
Gen diana

Superfamilia de receptores Tyrquinasa
Superfamilia de receptores Tyrquinasa
 RTK
dimerización
• Un único segmento transmembrana
inducida por
ligando • Oligomerización inducida por ligando
• Dominio conservado Y-quinasa intracelular
(transfosforilación)
• Dominios extracelulares variables (clasificación)
• Señalización vía dominios SH2 y MAPKs
Y Y
Clase I
transfosforilación y N
activación D. rico
Clase II Clase III
en Cys D. similar
extracelular a Ig
extracelular
ss ss
ss
1TM
P-Y
fosforilación
de sustratos
SH2 P-Y Y -P
R. insulina NGF-R FGF-R

C VEGF-R
reclutamiento
via SH2
MAPK EGF-R
IGF-R PDGF-R
CSF-R
R. Factores de crecimiento
mitógenos 25
Receptor de citoquinas: γIFN
Receptor de citoquinas: γIFN
 Estructura  
1 1
• 2 tipos de subunidades
• 1 TM
• N extracelular
• Sin actividad enzimática 228 226
• Motivos de reclutamiento NRTK
23 aa 24 aa 1 TM
252 251
P
L 66 aa P
Unión de P I
K P
Jak1 S
316 L Unión de
Q
I Jak2
E
reclutamiento Y E
D 221 aa Y
de Stat K L
P 472
(fosfo-Y/SH2) H
unión señalización
Transfosforilación de señalización
STATs reclutadas
Señalización por citoquinas: Ruta Jak/STATs
Señalización por citoquinas: Ruta Jak/STATs
Basal: / disociadas Especificidad: uso de Jak/Tyk
Jaks unidas (Jak1,2, Tyk2) isoformas STATn
Reclutamiento y
activación de STATS
• Unión vía SH2/fosfo-Y
• Fosforilación en Y
Activación de Jaks y
Ensamblaje del tetrámero activo transfosforilación
• dimerización -L- • Activación Jak2
• reclutamiento  • Transfosforilación
• Sitio de unión STAT
p48 Translocación
nuclear
STATs= factores de transcripción ISRE
Activación de Dimerización de STATs
transcripción • Unión vía SH2/fosfo-Y
GAS
TNFα yy dominios
TNFα dominios de
de muerte
muerte (DD)
(DD)

GPCR y proteínas G
GPCR y proteínas G
➢ Receptores 7TM (GPCR) ➢ Proteínas G heterotriméricas
 Estructura  Estructura
 Clasificación  Ciclo vital de las proteínas G
Interacciones con Proteínas G  Regulación de la transducción
Regulación
Estructura de los GPCR
Estructura de los GPCR
N-terminal:
 Homo/heterodímeros funcionales
• Variable 6-400 S >1000 genes
• Glicosilado |
• Puentes SS S
• Unión de ligando NH2
e1 e2 e3 Fosforilación GRK
S-S desensibilización
P
1 2 3 4 5 6 7
i1 i2
i3
Motivo
DRY / ERW
i3: Interacción Bucle
Proteína G variable
Fosforilación PKA
desensibilización COOH
C-terminal:
• Variable 100-200
• fosforilación/regulación
• Ancla palmitoilo
Familias de receptores GPCR (homología)
Familias de receptores GPCR (homología)
 Familia A: Rodospsina/βAR Sitio de unión
interno
• R. de aminas biógenas: DA, NA, 5-HT, HA, mAchR)
DRY
• R. de péptidos
Ancla C (CCK, endotelinas, taquiquininas,NPY, TRH, bombesina y opsinas)
• R. de bradiquinina
N presenta
DRY / • R. de glicoproteínas y similares el ligando.
ERW (FSH, LH, TSH, GnRH, fMLP, ADH, oxitocina, ERW
somatostatina, opioides)
(Nucleótidos, eicosanoides, opioides)
N largo
(Activados por proteasa)
• R. olfativos y similares
SS (odorantes, adenosina, cannabinoides,melanocortina)
• R. de melatonina auto-ligando
No
ancla Familia B: péptidos tipo glucagón
• R. de Calcitonina, CGRP, CRF
• R. de PTH y PTHrP
• R. de Glucagón y similares
N extra largo (GIP, GHRH, PACAP, VIP, secretina)
• R. de latrotoxina
Dímeros obligatorios
Familia C: glutamato/Ca2+
• R. metabotrópicos de glutamato mGluR
• R. metabotrópicos de GABA, GABAB
• R. gustativos
No DRY • R. de feromonas
• R. de Ca2+ extracelular
C extra largo
>1000 tipos 31
Proteínas G heterotriméricas: Estructura
Proteínas G heterotriméricas: Estructura
e3 extra corto
Anclaje a la membrana
(esencial)
 N-terminal
miristoilado
 C-terminal
isoprenilado
C15: farnesilo
Enrique Castro, 2003 C20: geranil-geranilo
C=O
| |
NH S
G C-OMe  1-12 isoformas
 20 isoformas D. GTPasa pequeña, 7-9 KDa
hélice enrollada
mayor, 39-52 Kda
2 subdominios
 1-5 isoformas
mediana, 35-37 KDa
motivos WD, molinillo
D. helicoidal
Subunidad  Dímero 
•Unión GDP/GTP •Secuestro de G
•Actividad GTPasa •desensibilización
•Interacción con receptor •Interacción con receptor
•Interacción con efector •Interacción con efector

Ciclo de acción de proteínas G heterotriméricas
Ciclo de acción de proteínas G heterotriméricas
Alta afinidad
extracelular GTP
Unión de ligando,
interacción proteína G  Intercambio GDP/GTP,
α
β GDP Disociación
GDP
baja
afinidad anclaje a
membrana extracelular
 α γ
E α
β GDP Pi β GTP
- reloj molecular
Estado basal, - amplificación
E
en reposo Unión al efector,
activación
Hidrólisis GTP
reasociación Estado activo
E α GTP γ
Amplificación:
β
1 R → varias G
Gα activa Gβγ activa 1 G → varios E
varios
Acción efectores
Efectores: Dianas de proteínas G
Efectores: Dianas de proteínas G
↑ PLA2 (AA) ↑ PLC (IP3/DAG)
Enrique Castro, 2003 ↑ IK

↓ ICa ↓ AC (I)
G
Proteína G
s ↑ AC (cAMP)
G
↑ cGMP-PDE t
q
↓ AC (I,V,VI) i ↑ IK o ↑ PLC (IP3/DAG)
↓ ICa

Mutiplicidad de proteínas G y efectores
Mutiplicidad de proteínas G y efectores
Activación de proteínas G heterotriméricas
Activación de proteínas G heterotriméricas

D. D. GTPasa
helicoidal
Hélice switch II
Unión al efector 
Motivos WD
 Unión al efector 
reclutamiento GRKs
AC (adenilil-ciclasa)

s

Ciclo de las proteínas G: herramientas
Ciclo de las proteínas G: herramientas
Inhibición GDP
permanente GTP
Toxina pertussis
(ADP-ribosilación G)
GTP
Gi,Go
X Intercambio,
receptor 
GDP
  disociación
 + activo
Hidrólisis,
inactivo GTPasa intrínseca 
XToxina colérica
Pi (ADP-ribosilación G) Activación
Gs permanente
Análogos GTP no hidrolizables
(GTPS, GDPNHP)
NAD+ todas G
nicotinamida
Papeles de las proteínas G
Papeles de las proteínas G
 Amplificación
• R → G
• G → E
 Control temporal Difusión a otros receptores

• Reloj molecular Ciclos de
amplificación E2 E1 E3
G
 Control espacial
Difusión a efectores distantes
• Difusión en la membrana
R. exclusivos
 Integración
AR Gs s ↑AC ↑cAMP
• Convergencia / divergencia
Go  ↑ IK
 Modulación R. promiscuos
• Sitios de regulación mAchR Gi i ↓AC
• Proteínas RGS
• Desesibilización
Gq q ↑PLC

Desensibilización de receptores
Desensibilización de receptores
 Pérdida de respuesta: adaptación señal señal 2
• Exposición repetida
• Alta intensidad ⊕ ⊕
• Retroalimentación negativa
(seguridad) ⊗ receptor ⊗ receptor 2
D. Homóloga: respuesta respuesta 2
Perdida a si mismo
D. Heteróloga:
Perdida respuesta a
otras señales
 Mecanismos
transductor
endosoma Inhibidor
lisosoma
Internalización Internalización desacoplamiento Inactivación Inhibidor /
(secuestro) y degradación del transductor antagonista
(down-regulation) 39
Desensibilización heteróloga
Desensibilización heteróloga
 Pérdida de respuesta: adaptación AR R1
• Específico de vía (efector final)
⊗ ⊗
• Retroalimentación negativa por efector final Gs ⊗
• Desacoplamiento
Enrique Castro, 2003 del Receptor
• Inactivación de G?
R2
S
| NH2
s
S
S-S
AC
1 2 3 4 5 6 7
i3 cAMP
X
Fosforilación i3 (S/T) G
desacoplamiento
COOH PKA
fosforilación G? PKA
(PKC) PKA
R R  Cambio de función
• Específico de vía
Gs Gi Gs Gi
— —
Desensibilización homóloga
Desensibilización homóloga
Vía de acción
 Pérdida de respuesta: adaptación
• Específico de agonista
• Desacoplamiento por GRKs  α
• Internalización β
G
competencia Vía de
GRK desensibilización
Unión de
Basal, desocupado ligando
Exposición de i3 Reclutamiento
de GRK
i3,  (WD) GRK
GRK
• Constitutivamente activas
• Actividad por
 Cambio de función disponibilidad de sustrato Fosforilación
Bloqueada • Fosforilación C-terminal C-terminal
• Específico de vía
interacción con G
Src Unión Reclutamiento

Src arrestina de arrestina
P-C-term.
Cambio de señal Sitio de unión
MAPKs de arrestina
© 2010 Enrique Castro internalización 41
Desensibilización homóloga: internalización
Desensibilización homóloga: internalización
Receptor unido a
p-arrestina
Reclutamiento
de clatrina
Desfosforilación
de p-arrestina arrestina
Inserción en adaptador
membrana
dinamina
Endocitosis
resensibilización mediada
por clatrina
Receptor internalizado
denudación
reciclaje acidificación
Vesícula
endocítica
Desfosforilación del receptor endosoma
fosfatasa PP2A membrana
Liberación del ligando
acidificación
degradación proteasas
lisosoma
Regulación negativa
(down-regulation)
Vías de 2º mensajeros
➢ Vía Gs-cAMP-PKA ➢ Otros mensajeros
 Estructura  NO y vía cCMP-PKG
 Clasificación  A. Araquidónico, Pgs y LTs
 Acciones de la PKA
 Regulación
➢Vía Gq -IP3/Ca2+-PKC/CaMPK
 PLCβ y fosfoinosítidos
 DAG y PKC
 Acciones PKC
 Homeostasis del Ca2+
 Receptores de IP3 y RyR
 Calmodulina y sus acciones
 CaMPK: regulación y acciones
Hormona
(1er Mensajero)
Receptor de
membrana
GPCR
AC PLC
ras Interacciones
proteína-proteína
NO
IRS
MEKKs Src
Segundo cAMP DAG IP3/Ca2+
cGMP
mensajero
cross-talk
Quinasas
efectoras
S/T-quinasas
S/T-quinasas
Acciones
cAMP como 2º mensajero
cAMP como 2º mensajero
Complejo H-R-G-E
ΔGº=-33 KJ/mol
 α AC
β PPi 2Pi
Inicio de la señal
AC
síntesis Adenilil-Ciclasa
ΔGº=+6.7 KJ/mol
ATP
3',5'-cAMP
PDE
fosfodiesterasa
ΔGº=-50 KJ/mol otras
Metabolismo degradación acciones
PKA
Terminación Acciones
5'-AMP de la señal
Cinética de Segundos Mensajeros
Cinética de Segundos Mensajeros
Balance síntesis ↔ degradación
[cAMP]
sintesis degradación
Bajo recambio Alto recambio

Actividad AC basal baja Actividad AC basal alta
[cAMP] [cAMP]
10 µM 10 µM
1 µM 1 µM
↑AC ↑AC ↑AC ↑AC

↓PDE ↓PDE ↓PDE ↓PDE
forskolina IBMX
T. cólera cafeína
teofilina

Dianas del cAMP: PKA y otros
Dianas del cAMP: PKA y otros
 PKA inactivo
• Heterotetrámero R2C2 4 cAMP
•
•
4 sitios cAMP, cooperativos
S/T-quinasa Bucle Kd2<Kd1
+
• Diana RRpS/T inhibitorio Unión
cooperativa activo
Activación cooperativa
100%-
Actividad quinasa
proteína proteína
sigmoidal
-RRpS/T- -RRpS/T-
50%- ≈10 µM ATP ADP
OH O- Pi
Umbral de
activación Fosforilación de proteínas diana
(secuencia específica)
[cAMP]i
 Otras dianas
• Canales iónicos activados por cAMP (epitelio olfatorio)
• Rap1-GEF (proteínas G pequeñas)
Estructura de la holoPKA
Estructura de la holoPKA
 Estructura de R Bucle inhibidor
pseudosustrato
• homodimerización
• R-I citosólica / R-II membrana Subunidad -R-R-G-A-I
catalítica
Unión
Enrique aC
Castro, 2003 Bucle pseudosustrato
N C
Subunidades
reguladoras
Dimerización R-R Unión cAMP
 Estructura de C
• Bilobar con surco
N R inhibe constitutivamente a C
por bloqueo del centro catalítico
Lóbulo
catalítico
ATP
D. quinasa Unión ATP
Transferencia Pi Secuencia diana
conservado
Surco de unión
Unión de sustrato
Lóbulo de
C reconocimiento
Dianas de la PKA: efectos del cAMP
Dianas de la PKA: efectos del cAMP
Fosforilasa ↑ Glucogenolisis
Complejo H-R-G-E hepatocitos,
quinasa músculo esquelético
 Efectos
β
α AC
citosólicos ↑ Lipolisis
TG-lipasa adipocitos
cAMP
ATP CFTR ↑ Secreción de electrolitos
intestino, bronquios
ICa ↑ Fuerza contráctil

corazón
CREB
CBP/p300
Activación
transcripcional
Translocación
nuclear de C
HAT
AF
pC mediator
RNApol II
5' TGACGTCA 3' 49

Terminación de la señal: fosfodiesterasas (PDEs)
Terminación de la señal: fosfodiesterasas (PDEs)
Complejo H-R-G-E  α
β AC
3',5'-cAMP
Enrique Castro, 2003 ATP PPi
5'-AMP
PDE
fosfodiesterasa Inhibida por IBMX, cafeína
ΔGº=-50 KJ/mol
X xantinas teofilina (asma)
N
D. localización
membrana, citosol PDE 1 CaM/Ca2+ ↑ (muy abundante)
citoesqueleto Inespecíficas PDE 2 cGMP ↑
cAMP y cGMP PDE 3 cGMP ↓ reguladores
D. regulador PDE 10 cAMP ↓
unión reguladores
D. catalítico Específicas PDE 4

conservado cAMP PDE 7,8 no inhibida IBMX
D. regulador
unión PDE1 Específicas PDE 5,9 5 inhibida Sildenafilo
cGMP PDE 6 Gt ↑ (fotoreceptores)
C
Terminación de la señal: fosfatasas
Terminación de la señal: fosfatasas
Función esencial: P Prot Prot  Fam. PPP
desfosforilación • PP1: dimérica, espectro ≈ PKA
H2O Pi
• PP2A: trimérica, amplio espectro
 Estructura CaM • PP2B: dimérica, CaM/Ca2+
• diméricas N C
Auto Fam. PPM calcineurina
reguladora B A Unión B
inhibitorio • PP2C: monomérica
catalítica
Fam. PTP
 Regulación • Específicas Y-P (>30)
• por localización (B)
G: glucógeno
M: músculo PKA
PNUTS: núcleo + PP1
PR55: soma B PP1 B P
PR55: dendritas
Por proteínas inhibidoras

• reguladas por fosforilación B A
P
PPI PPI
PKA P
PPI
B A
Adenilil ciclasa (AC)
Adenilil ciclasa (AC)
 Estructura
• Duplicación interna: 2 x (6 TM+ catalitico)
• N y C citosólicos Sitio principal
1er clúster TM 2º clúster TM de glicosilación
Regulación
Regulación C1 por CaM/Ca2+
s ↑ 4,7 ↓ 1
por 
ATP·Mg
↑ 1,8 ↓ 5,6  i  i: ↓ 1,5,6,8
C2
CaMPK-II  o: ↓ 1
↓3 Unión de forskolina
PKA
 Regulacion PKC
↑ 1-3,7 ↓4 ↓ 5,6
• 9 isoformas de membrana
• Gs estimula todas
• 4 reguladores:  s,  i,  Ca2+ AC = integrador de señales
• fosforilable detector de coincidencias
Integración en la ruta del cAMP
Integración en la ruta del cAMP
Adrenalina (AR) Estimulantes Inhibidores noradrenalina ( 2AR)
DA (D1,D2) Acetilcolina (mAchR)
5-HT (5HT1, 5HT2) Adenosina (A1)
HA (H-2) Dopamina
PGE 5-HT
Adenosina (A2)
⊖
opioides
glucagón s
opioides ⊕ ⊖ Glutamato (mGluR)
⊖ AC i somatostatina
ACTH, CRH
FSH, LH,
TSH, PTH PKC
ATP
odorantes
gusto 3',5'-cAMP
(amargo,dulce) 5'-cAMP
PDE ⊖
⊕ ⊖
Ca 2+ ⊕⊖ ⊕
cGMP ⊕
Prot P Prot
PP
⊖
Pi
➢ Vía Gs-cAMP-PKA
 Estructura
➢ Otros mensajeros
 NO y vía cCMP-PKG
 Clasificación
 A. Araquidónico, Pgs y LTs
 Acciones de la PKA
 Regulación
➢Vía Gq -IP3/Ca2+-PKC/CaMPK
 DAG y PKC
 Acciones PKC

Señalización por Fosfolipasa C
Señalización por Fosfolipasa C
Unión de 1er mensajero
 Ruta
• Gq, Go, G extracelular
• Dos segundos mensajeros
noradrenalina ( 1AR)
Acetilcolina (mAchR) DAG
5-HT (5HT-1c) PIP2 PLC (membrana)
HA (H1) Gq Sustrato
ATP (P2Y) Go  lipídico Doble
Glutamato (mGluR) IP3
(membrana) acción
quininas: BK, AT citosol
CRH, TRH, oxitocina Dos 2º mensajeros
 Estructura Unión PIP2

• Dominios PH, C2 y catalítico Manos EF Unión PS/Ca2+ Unión G

Ca
PLC N PH cat cat C2 C
Gq X Y
Activadores No funcional Actividad GAP
PIP3 Ca
PLC N PH cat P SH2 SH2 SH3 H cat C2 C
Fosforilación Tyr
PIP3/PIP2/IP3BP Ca
PLC N PH cat cat C2 C
Ca /CaM
2+
Reciclaje de 2º mensajeros en la ruta PLC
Reciclaje de 2º mensajeros en la ruta PLC
CDP-DAG
PI-4- PIP-5- DAG
quinasa quinasa quinasa
DAG
DAG quinasa
ATP ADP PA
PLC CTP
Terminación
de la señal
IP3
reciclaje Ins-P IP3
5-fosfatasa quinasa
Inhibidor Li+ inositol-1,4,5-
Ins-P trisfosfato
Ins-P 1-fosfatasa
4-fosfatasa
X Ins-1,4-bisP Ins-1,3,4,5-
X Ins-P tetrakisfosfato
4-fosfatasa
X Ins-4-P
Ins-3-isP
Ins-3,4-P2 X Ins-1,3,4-P3
Efectores en la ruta PLC: DAG/PKC y Ca
Efectores en la ruta PLC: DAG/PKC y Ca2+2+/CaMPK
/CaMPK
Membrana plasmática
DAG
G Respuesta
PLC PKC
 celular
IP3 Acción dual

Dos sistemas efectores
[Ca2+]i ≈ 100 nM
Ca2+ CaMPK Respuesta

celular
IP3R
Canal de Ca 2+
Retículo endoplásmico
[Ca2+] ≈ 500 µM
Estructura y tipos de PKC
Estructura y tipos de PKC
 Familias de PKC
cPKC, convencional unión

ATP catalítico
Enrique Castro, 2003 C1 C1 C2 C3 C4 α, β, γ
Unión unión Ca2+ PS, DAG, Ca2+ / AA
forbol
DAG PS
pseudosustrato
nPKC, nueva
autoinhibidor
δ, ε, η, θ
nPKC, PS, DAG,
PS, no Ca2+ nuevas
ξ, ι, λ, ζ
aPKC,
PS, AA, PI3K?
atípicas

Regulación de la PKC
Regulación de la PKC
•Translocación
activa Regulación
•Activación
membrana
Unión DAG, Translocación

activación
desfosforilación
inactiva
Fosforilaciones
constitutivas
PKC en reposo (citosol,
citoesqueleto)
inactiva
PKC
quinasa autofosforilación
coloca autohibidor
alinea D. catalítico
N-pseudosustrato
Acciones de la PKC
Acciones de la PKC
Canales iónicos ↑↓ corrientes sinápticas
transportadores neuronas
 α DAG
β
GSK3 ↓ ↓ Glucogeno-síntesis
Glucógeno-sintasa Hepatocitos, músculo
-quinasa
Ca
Enrique Castro, 20032+
Calponina ↑ contracción
músculo liso
PKC atípicas
GLUT ↑ captura de glucosa
 intestino, músculo
raf1
MAPK
I B
IKK pp90rsk MAPK
pp90rsk P
Tranlocación
PKC TF SRF P Elk-1
nuclear SRF P (TCF)
Regulación
expresión génica
Degradación
I B NF-IB Fos
Jun
IL-2
↑ resp. inmune COX-2
linfocitos NOS-2
Genes pro-inflamatorios Genes de respuesta temprana

mitogénesis
Producción sostenida de DAG
Producción sostenida de DAG
 metabolismo fosforil-colina Colina + Pi
⊕
PC-PLC PKC, inducción
PI-PLC
PIP2 DAG Pi PC
•20-50% PL
•<0.1% PL colina
•memb. Plasmática
•memb. Plasmática IP3 PAPH PA PLD •memb. RE
⊕ •otras memb.
 Recambio temporal PKC, Tyr-quinasas

PC-PLC
PLD
PI-PLC
IP3 PA DAG ►Localización DAG
[señal] • plasmalema
• RE
• núcleo
►Isoforma PKC
0 • Ca2++ DAG → cPKC
0
s m h • DAG → nPKC
tiempo
cPKC nPKC
Homeostasis intracelular del Ca2+
Homeostasis intracelular del Ca2+
SMOCs GPCR ROCCs Ca2+
VOCCs 1-2 mM
Mecanismos de
PLC entrada por
membrana plamática subida de [Ca2+]i
Ca2+ Ca2+
IP3 Tampones
Ca 2+
Ca2+calbindina,
SERCA parvalbúmina
IP3R
Retículo
endoplásmico
Ca 2+
Ca2+
Ca 2+
0.5 mM acciones
Ca2+ 100 nM
Ca2+
cADPR
liberación de
reservorios
RyR Ca2+
intracelulares
SERCA Ca2+
Ca2+
Ca2+
uniportador Ca2+ Ca2+ Mecanismos de

mitocondrial
Ca2+
bajada de [Ca2+]i
Na+ Ca 2+
PMCA
Intercambiador
Na+/Ca2+
Tipos de señales de Ca
Tipos de señales de Ca2+2+
Señales de Ca
Señales de Ca2+2+: IP
: IP33, RyR y CICR
, RyR y CICR
Ca2+ IP3 Ca2+ cADPR
alta afinidad baja baja
(sat. a [Ca2+]r) afinidad afinidad alta afinidad
(saturado
inhibitorio
Enrique Castro, 2003 en reposo)
Moduladores
múltiples
IP3R RyR
controlado por IP3 controlado por Ca2+
➢CICR
● amplificación
●
extensión
● oscilaciones

Estructura de la Calmodulina
Estructura de la Calmodulina
Bisagra (x2)
Mano EF 4 repeticiones
Hélice E N C
apo-Calmodulina Ca2+-Calmodulina
Ca2+
Sitio de unión
de Ca2+
N
Hélice F
Met
Bolsillos expuestas
Kd región
hidrófobos,
Sitio de unión de Ca 2+ 0.5-1 µM bisagra
Met ocultas N
D
4 Ca2+
carbonilo Unión cooperativa
E parcialmente Met
expuesto expuestas
H2 O Ca2+
C
D nuevos sitios de unión por
N
“parches” hidrófóbicos
Dianas de calmodulina: baah
Dianas de calmodulina: baah
 Motivos de unión a calmodulina R H
K Cara básica
• Baah: basic amphipatic alpha helix A
W T

Motivo
baah V Baah de L
Cara espectrina
hidrófóbica
A T
(unión a
CaMPK-I calmodulina) S
V
M F
 Unión de calmodulina a baah

• Interacciones hidrofóbicas
bisagra
MLCK
Zona
Ca2+-calmodulina, hidrofóbica
conformación extendida
péptido MLCK
(diana)

Dianas y acciones del Ca
Dianas y acciones del Ca2+2+ citosólico
citosólico
Integración sináptica Canales iónicos S100 Proliferación celular
neuronas IK Cáncer y metástasis
Acciones
directas TnC ↑ Contracción
Exocitosis, Sinaptotagmina músculo estriado
liberación NT
neuronas
Ca2+
Acciones mediadas
por CaM
↑ Homeostasis
del Ca2+
↑ Ca-ATPasa
↓ IP3R
CaM MLCK ↑ ↑ Contracción
músculo liso
Modulación AC Fosforilasa↑ ↑ glucogenolisis

cAMP PDE quinasa músculo
↑ NO/cGMP ↑ NOS Calcineurina ↑ ↑ Respuesta inmune

fosfatasa linfocitos
↑ MAPK ↑ Pyk2 Proteína-quinasas
dependientes
de CaM Aprendizaje y memoria (neuronas)
Interacciones citosólica CaMPK-II
con otras rutas motilidad celular (fibroblastos, macrófagos)
nuclear CaMPK-IV
proliferación/apoptosis
Acciones nucleares del Ca
Acciones nucleares del Ca2+2+: expresión génica
: expresión génica
citosol
inmunosupresores
Ca2+
CaM
CaMPK-II

➢ Vía Gs-cAMP-PKA ➢ Otros mensajeros
 Estructura
 NO y vía cCMP-PKG
 Clasificación
 Acciones de la PKA  A. Araquidónico, Pgs y LTs
 Regulación
➢ Vía Gq -IP3/Ca2+-PKC/CaMPK
 DAG y PKC
 Acciones PKC
NO: Acción paracrina
NO: Acción paracrina
Ach (mAchR)
BK
SP
endotelio
músculo liso vascular
NO: mensajero intercelular (transitorio, local)

dianas: GC → cGMP
nitrosilación de proteínas (Hb, NF- B)

La ruta cGMP / PKG
La ruta cGMP / PKG
 Guanilato ciclasa
GC membrana
GC soluble
hemo
cGMP cGMP
GTP cGMP cGMP ↑ Secreción de fluidos
intestino, bronquios
NO PKG-II
PDE (membrana)
GMP cGMP
fosfolambano ↑ Relajación
músculo liso
 Guanilato ciclasa
Localización IP3R
(I: acetil, II: miristoil) cGMP cGMP
cGMP cGMP Activación
Leu B. pseudosustrato plaquetaria
zip PKG-I PLC?
NLS(I) (citosol)
N cG1 cG2 C
TF
Thr-P
D. dimerización unión cGMP Expresión génica
D. catalítico núcleo
Cooperativa
sigmoidal
Comunicación intercelular: vías de Tyrquinasas
Comunicación intercelular: vías de Tyrquinasas
➢Mecanismos generales ➢La ruta de PI3K y relacionadas
Tipos de Tyr-quinasas PI3K y PIPn de membrana
Receptores y transfosforilación Activación y efectos de PKB
Proteínas adaptadoras: Mecanismos de acción de la insulina
dominiós de interacción P-P
Otras enzimas reclutadas por RTK
Proteínas G pequeñas
➢Receptores de citoquinas
➢Receptores RTK
Tipos de receptores
Estructura de hormonas y receptores
Tyr-Quinasas solubles
Mecanismos de activación
➢Las rutas de MAPKs

Tipos y mecanismos generales
La ruta ras-raf-erk. Papel de ras.
Regulaciones en la ruta raf-ras-erk
Efectores y acciones de las MAPKs
Otras rutas de MAPKs
Hormona
(1 Mensajero)
er
Receptor de
membrana
GPCR
AC PLC
ras Interacciones
proteína-proteína
NO
IRS
MEKKs Src
Segundo cAMP DAG IP3/Ca2+ cGMP
mensajero
cross-talk
Quinasas
efectoras
S/T-quinasas
S/T-quinasas
Acciones
Señalización por fosforilación en Tyr
Señalización por fosforilación en Tyr
➢ Fosforilación en Tyr es rara
• Abundancia de proteínas fosfo-Y ~1% respecto a fosfo-Ser/Thr
➢ Mediada por Tyr-quinasas y Tyr-fosfatasas

• Balance de actividades
Fosforilación de proteínas en Tyr
quinasa es un mecanismo primario de
transducción de señales
fosfatasa
➢ Múltiples y diversas acciones fisiológicas

• Regulación de enzimas citosólicas Cáncer
• Regulación de citoesquelo Proliferación celular
• Regulación de tráfico de vesículas Apoptosis
• Regulación de la expresión génica Diferenciación celular
Respuesta inmune
Mensajeros y señalización Tyrquinasas
Mensajeros y señalización Tyrquinasas
Mitógenos Factores de supervivencia
(factores de crecimiento) (factores de crecimiento)
EGF Insulina
FGF IGFs
PDGF
vía PLC
●  [Ca2+]i
Vía Rho/Rac
Crecimiento celular
Tyr-proteína-quinasas ●
Reorganización citoesqueleto Síntesis DNA
y División celular
fosfoproteínas ●
 Síntesis de proteínas Proliferación
Vía PI3K Diferenciación
●
 Expresión génica
vía MAPKs
Citoquinas R. de antígenos
IL-2,3,4,5,6 TCR
F. Hematopoyéticos BCR
GH, PRL, Lep
Mecanismos GF/ras/MAPKs: proliferación
Mecanismos GF/ras/MAPKs: proliferación
Hormona EGF
(1 Mensajero)
er FGF
Factores de crecimiento
PDGF
Receptor de
membrana
Transducción Grb2
Sos ras
de señal
raf
Cascada
MAPKS MEK
Quinasas
ERKs
efectoras
Síntesis nucleótidos/DNA Proliferación

Factores de transcripción Diferenciación celular
(respuesta temprana)

Transducción de señales por RTK
Transducción de señales por RTK
 1. Transfosforilación RTK
extracelular • Inducido por ligando
 2. Reclutamiento de adaptadores
PLC • Unión D. SH2/SH3 etc.
SH2 P- Y Y -P SH2 • Asociación con proteínas G pequeñas
PI3K
5. G  3. Activación G pequeña

• Interruptor molecular
Activación otras rutas MAPKKK • Activación de quinasas iniciadoras
• Múltiples acciones
 4. Cascada 3 quinasas
MAPKK
• Fosforilación secuencial
 Andamiajes moleculares • Activación quinasas efectoras
• Reclutamiento/Localización (MAPKs)
MAPK
• Regulación
Activación de proteína G ras
Activación de proteína G ras
N SH3 SH2 SH3 PH GAP C
p130 GAP
 actividad GAP
• Reguladora (terminación)
Anclaje a • RasGAP (reclutable, fosforilable)
membrana
GAP
P P ras
Pi
ras
 efector de ras: raf
P P Grb2 Sos
• Ser/Thr quinasa
GDP GTP • Activación cascada MAPKs
GTP GDP
raf
 actividad GEF de sos

Cascada
• Intercambio GDP/GTP MEK
MAPKs
• Activación de ras
ERKs
 Ras controla:
• Duración
• Amplificación
• Localización
La cascada MAPK de ERK
La cascada MAPK de ERK
 Módulo MAPK
• Cascada 3 quinasas sucesivas
• Fosforilación múltiple Estequiometría 1:1
• Fosforilación dual: S/T - Y no amplificación
cinética “interruptor”
Inductor Activación compleja
proteína G pequeña ras Muy regulada
GTP ras Activación secuencial
P
P
en
GTP
MAPKKK raf raf complejo multiproteico
quinasa S/T
ATP ADP
raf
P P
S-xxxx-S/T S-xxxx-S/T MP1 MEK
MAPKK MEK MEK
DSK: doble especificidad ATP ADP ERKs
fosforila S/T y también Y P P
T-E-Y T-E-Y
MAPK ERK ERK
quinasa S/T Bucle de
activación
ATP ADP
Acciones de
(AL) Fosforilación las ERK
© 2010 Enrique Castro proteínas diana 79
Mecanismos IR/PI3K/PKB: crecimiento
Mecanismos IR/PI3K/PKB: crecimiento
Hormona
Insulina
(1 Mensajero)
er
IGF
Receptor de
membrana
Transducción SHC IRS PI3K

rho PLD
de señal
raf
Segundo 3'-PIP3 DAG
mensajero
PDK
Cascada
MAPKS
Quinasas PKB PKC
efectoras
Crecimiento celular
Supervivencia/antiapoptosis
Efectos metabólicos (GLUT, GSK)

La ruta Insulina/PI3K/PKB
La ruta Insulina/PI3K/PKB
 Basal  Complejo de señalización
1. Reclutamiento
adaptadores
3. Síntesis
mediador
lipídico
2. Reclutamiento
efector primario:
PI3K
 Reclutamiento de
 Acciones Q. efectora
•
4.
Translocación
de PKB
5.
Activación
de PKB
El complejo de señalización de InsR
El complejo de señalización de InsR
PI(4,5)P2
PH
SHC pY- -pY

PI3K Acciones principales
-pY
pY Metabólicas
Supervivencia
Grb2
Crecimiento
Grb2 pY-
Otros adaptadores
Acción ras SHP2 pY- Gab1-SHP2
mitogénica Cbl/APS/Crk Acciones
(pobre) en membrana

Vías de acción de Insulina
Vías de acción de Insulina
●
Bloqueado por wortmanina ●
Insensible a wortmanina
activación Rho/rac (membrane ruffling) activación PDH
translocación GluT insulina ● Parcialmente sensible
Activación PKB (todo lo demás) activación ras/MAPKs
proliferación
InsR
P
rho/rac ras
Membrane
ruffling Proliferación
PKB
Translocación GluT ??
rab
Expresión génica Supervivencia Síntesis de proteínas

Supervivencia antiapoptosis Crecimiento celular
ciclo celular
Efectos metabólicos 83
mTOR y crecimiento celular
mTOR y crecimiento celular
PKB
Regulación
Actividad P actividad PDK2
GAP TSC1
rheb
GTP TSC2
estimulación
raptor/rictor: Otras
Especificidad de sustratos
mTOR mTOR
GL raptor GL rictor acciones
actividad
PP P
quinasa 4E-BP
p70 S6K
P
P 4E-BP
eEF2-K eIF-4E
eIF-4A PAB
mRNA
X eIF-4A
P P P
rpS6 eIF-4E eIF-4E Mnk1 ERKs
eEF2 P
Subunidad  Complejo de iniciación (eIF3/mRNA)

Desfosfo-eEF2 activo 40S Ensamblaje de ribosoma funcional
 elongación de  Traducción de 5'cap-mRNAs
proteínas  Traducción 5'TOP mRNAs
Biogénesis de ribosomas (genes estructurales: proteínas )
InsR/PKB : supervivencia
InsR/PKB : supervivencia
PKB 14-3-3
P P
BAD
p53
FoxO
P P X
14-3-3 X
X Fas-L X
Bim
IKK
P P
CREB
CREB Bcl-2
BAD
CRE
P Cit C tBid
P
Bcl-xL Bax
p50
p65 p50 IAPs
p65
IB
B  Genes Caspasa 9
anti-apoptóticos
 Bad (proapoptótico)
 FoxO (FasL, Bim, proapoptóticos)
 p53 (proapoptóticos) Apoptosis
 CREB (Bcl-2, antiapoptótico)
 NF- B (Bcl-xL, IAPs, antiapoptótico)
Efectos metabólicos de InsR
Efectos metabólicos de InsR
glucosa  Captura de glucosa
 GSK3 PKB
 Trasporte Glu
Translocación GluT4 glucosa  Síntesis de
 GS
rab  HK/GK glucógeno
G6P G6P  PP1 Glucógeno
PKB
 PFK-2  G6PDH
 fosforilasa
 inducción
enzimas 6PGA
glucolíticas  GSK3 PKB
 Utilización  ATP:citrato
de glucosa Pyr liasa
Citrato Acetil-coA
 acetil-coA
??? OAA carboxilasa
Pyr
malonil-coA
Citrato
 FFA
sintetasa  PDE3
Acetil-coA FFA  cAMP
OAA
 -oxidación
 TG Lipasa
FFA  Síntesis de
TAG
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Comunicación intercelular: Señalización

Para © Enrique Castro

(intracelular, difusible, (extracelular, no difusible)

© 2010 Enrique Castro 3

Cooperación • Baja [M] • Alta [M]

Coordinación intratisular Coordinación intertisular

Músculo esquelético Médula suprarrenal

Com. neurocrina Músculo cardíaco Glándula salivar

© 2010 Enrique Castro 6

© 2010 Enrique Castro 7

Receptores Nucleares Receptores de membrana

Clase Síntesis Alcance Acción Estructura

© 2010 Enrique Castro 9

© 2010 Enrique Castro 11

Enrique Castro, 2003

© 2010 Enrique Castro 12

© 2010 Enrique Castro 13

Enrique Castro, 2003 ⊕ A

© 2010 Enrique Castro 16

actividad GTPasa intrínseca

© 2010 Enrique Castro 17

Proteína fosfatasa • Actividad enzimática

© 2010 Enrique Castro 18

© 2010 Enrique Castro 19

 R. de segmento transmembrana único (1TM)

 Función P2X (ATP)

Corriente eléctrica nº iones / s

© 2010 Enrique Castro

Tipo III (-glicano)

© 2010 Enrique Castro 24

R. insulina NGF-R FGF-R

Enrique Castro, 2003

© 2010 Enrique Castro 28

© 2010 Enrique Castro 29

© 2010 Enrique Castro 32

↑ PLA2 (AA) ↑ PLC (IP3/DAG)

Enrique Castro, 2003 ↑ IK

↓ AC (I,V,VI) i ↑ IK o ↑ PLC (IP3/DAG)

© 2010 Enrique Castro 34

© 2010 Enrique Castro 35

© 2010 Enrique Castro 36

 Control temporal Difusión a otros receptores

© 2010 Enrique Castro 38

Src Unión Reclutamiento

© 2010 Enrique Castro 43

© 2010 Enrique Castro 45

Bajo recambio Alto recambio

↑AC ↑AC ↑AC ↑AC

© 2010 Enrique Castro 46

© 2010 Enrique Castro 47

ICa ↑ Fuerza contráctil

5' TGACGTCA 3' 49

D. catalítico Específicas PDE 4

Por proteínas inhibidoras

© 2010 Enrique Castro 54

 Estructura Unión PIP2

© 2010 Enrique Castro 55

IP3 Acción dual