Bagian ini mencakup beragam obat yang terutama digunakan dalam manajemen asma dan

penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), dengan pengecualian kortikosteroid, yang dibahas di
tempat lain.
(a) Bronkodilator antimuskarinik
Sistem saraf parasimpatis terlibat dalam regulasi tonus bronkomotor dan obat antimuskarinik
memiliki sifat bronkodilator. Ipratropium bromide dan bronkodilator antimuskarinik lain
yang digunakan dalam COPD terdaftar di 'Tabel 33.1', (p.1159). Berbagai macam obat
memiliki efek samping antimuskarinik (antikolinergik). Peningkatan antimuskarinik efek
terjadi ketika obat dengan sifat-sifat ini diberikan secara bersamaan, lihat Antimuskarinik +
Antimuskarinik’, hal.674. Namun, interaksi ini biasanya tidak terjadi dengan obat-obatan
seperti ipratropium, yang diberikan melalui inhalasi.
(b) Beta 2 bronkodilator -agonis
Salbutamol dan terbutalin adalah contoh agonis beta short-acting selektif merangsang beta 2
reseptor dalam bronkodilatasi bronkus. Mereka digunakan dalam pengobatan asma dan
manajemen COPD. Beta2 kerja panjang agonis seperti salmeterol digunakan pada pasien
dengan asma yang juga membutuhkan terapi anti-inflamasi. 'Tabel 33.1', (hal.1159)
mendaftar beta2 agonis tersedia. Beta 2 agonis mewakili a perbaikan signifikan pada
isoprenalin (isoproterenol), yang juga merangsang beta 1 reseptor di hati, dan pada efedrin,
yang juga menstimulasi reseptor alfa. Beta 2 agonis dapat menyebabkan hipokalemia, yang
dapat terjadi meningkat karena penggunaan bersamaan dari 'obat peningkat potasium'
lainnya, (hal.1162).
(c) Antagonis leukotrien
Montelukast dan zafirlukast memblokir efek cysteinyl leukotrienes, yang menyebabkan efek
seperti edema saluran napas, bronkokonstriksi dan peradangan. Antagonis leukotrien
digunakan dalam pengobatan asma, baik sendiri, atau dengan kortikosteroid inhalasi. Mereka
seharusnya tidak digunakan untuk meredakan serangan asma akut. Kedua obat dimetabolisme
di hati oleh isoenzim sitokrom P450 seperti CYP3A4 dan CYP2C9 (montelukast) dan
CYP2C9 (zafirlukast) .Zafirlukast dianggap menghambat CYP2C9 dan CYP3A4, dan ini
dianggap sebagai mekanisme untuk interaksinya dengan 'warfarin', (hal.423). Oleh karena itu
ada kemungkinan bahwa dalam interaksi dapat terjadi dengan obat lain yang mengalami
metabolisme oleh ini isoenzim tetapi bukti klinis ini bervariasi.
(d) Xanthines
Xanthines utama yang digunakan dalam pengobatan adalah theophylline dan aminophylline,
yang terakhir umumnya lebih disukai ketika kelarutan air yang lebih besar diperlukan (mis.
dalam formulasi suntikan). Xantin diberikan dalam perawatan asma karena mereka
mengendurkan otot polos bronkus. Dalam upaya untuk meningkatkan teofilin, berbagai
turunan yang berbeda telah dibuat, seperti diprophylline dan enprofylline. Daftar ‘Table
33.1’, (hal.1159). xanthines ini. Teofilin dimetabolisme oleh sitokrom P450 isoenzim di hati,
terutama CYP1A2, untuk produk demethylated dan hidroksilasi. Banyak obat berinteraksi
dengan theophilin dengan inhibisi atau potensiasi metabolismenya. Teofilin memiliki terapi
yang sempit. Kisaran, dan peningkatan kecil dalam kadar serum dapat menyebabkan
toksisitas. Bahkan, gejala toksisitas serius seperti kejang dan aritmia dapat terjadi sebelum
gejala minor yang menunjukkan toksisitas. Dalam konteks interaksi, aminofilin umumnya
berperilaku seperti teofilin, karena itu adalah kompleks teofilin dengan ethylenediamine.
Kafein juga merupakan xanthine dan pada prinsipnya digunakan sebagai saraf pusat stimulan
sistem, peningkatan kesadaran, dan aktivitas mental dan fisik. Ini paling sering diambil dalam
bentuk teh, kopi, minuman cola (‘Coke’) dan kakao. 'Tabel 33.2', (p.1159) daftar kandungan
kafein yang biasa minuman ini. Kafein juga termasuk dalam ratusan non-resep preparat
analgesik dengan aspirin, kodein dan / atau parasetamol, tetapiapakah itu meningkatkan efek
analgesik masih bisa diperdebatkan. Kafein juga digunakan untuk menilai aktivitas sistem
enzim hati (terutama sitokrom P450 isoenzim CYP1A2) dan dapat berguna menunjukkan
perubahan fungsi hati, terutama dari obat-obatan, serta kondisi penyakit. Kafein, seperti
teofilin, juga mengalami metabolisme hati yang luas, terutama oleh CYP1A2, dan
berinteraksi dengan banyak obat, tetapi memiliki rentang terapeutik yang lebih luas. Namun,
xanthin lain dapat bertindak berbeda (misalnya diprophylline tidak menjalani metabolisme
hati), jadi seharusnya tidak diasumsikan bahwa mereka semua berbagi interaksi umum.
Catat meskipun, bahwa semua xanthines dapat mempotensiasi hipokalemia yang disebabkan
oleh obat-obatan lain dan bahwa efek toksik dari xantina yang berbeda bersifat aditif.

1. Obat Anti Asma dan Buah Pinang

Mengunyah buah pinang dapat memperburuk gejala asma.

Bukti klinis
Sebuah studi tentang kemungkinan interaksi dengan buah pinang didorong oleh
pengamatan pada dua pasien Bangladesh dengan asma berat yang diperburuk dengan
mengunyah buah pinang. Satu dari 4 pasien asma lainnya yang secara teratur mengunyah
buah pinang mengalami bronkokonstriksi (penurunan 30% pada FEV1) dan 4 pasien
mengatakan bahwa mengunyah sirih berkepanjangan dapat menyebabkan batuk dan mengi.
Sebuah studi double-blind menemukan bahwa menghirup arecoline (konstituen utama dari
kacang) menyebabkan bronkokonstriksi pada 6 dari 7 penderita asma, dan 1 dari 6 subyek
kontrol yang sehat.
Sebuah penelitian pada pasien penderita asma yang secara teratur mengunyah buah pinang
ditemukan 4 pasien mengalami peningkatan rata-rata FEV1 mereka 10 hingga 25%,
sedangkan 11 pasien mengalami penurunan FEV yang signifikan 11 hingga 25%.
Menariknya, 5 dari pasien yang tidak mengunyah pinang mempengaruhi asma mereka
dengan penurunan FEV1.
Sebuah survei pada 61 pasien asma menemukan bahwa 22 dari 34 pasien yang
masih mengunyah buah pinang, baik untuk digunakan sesekali atau secara teratur,
melaporkan dapat memperburuk asma mereka.

Mekanisme
Pinang (Areca catechu) yang dibungkus dengan daun sirih (Piper betle) dan diolesi
dengan pasta kapur bakar (dipipihkan). Dikunyah untuk efek euforia dari konstituen utama,
arecoline, alkaloid kolinergik, yang tampaknya diserap melalui lendir membran mulut.
Arecoline memiliki sifat yang mirip dengan pilocarpine dan biasanya hanya memiliki sifat
kolinergik sistemik ringan; namun subyek asma tampaknya sangat sensitif terhadap efek
bronkokonstriktor dari alkaloid ini dan mungkin zat lain yang terkandung di dalamnya.

Manajemen
Bukti langsung tampaknya terbatas pada laporan di atas, tetapi interaksi tampaknya
telah ditetapkan. Biasanya interaksi tidak tampak serius, tetapi penderita asma harus
diusahakan untuk menghindari buah pinang.

2. Obat Anti Asma dan NSAIDs

Aspirin dan banyak NSAID lainnya dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada beberapa
pasien asma. Celecoxib, etoricoxib dan meloxicam biasanya tidak menyebabkan
bronkospasma pada pasien sensitif aspirin atau NSAID. Aspirin, nimesulide dan piroxicam
tidak merubah farmakokinetik teofilin.

Bukti Klinis, Mekanisme, dan Manajemen

(A) NSAID pada asma

Sekitar 10% penderita asma hipersensitif terhadap aspirin, dan pada beberapa
individu dapat menyebabkan bronkokonstriksi yang mengancam jiwa. Mereka yang dikenal
sensitif terhadap aspirin juga mungkin bereaksi ke NSAID lainnya, terutama salisilat, indole
dan asam asetat indena, dan turunan asam propionat. Pada fenamates, oxicams, pyrazolones
dan pyrazolidinediones ditoleransi dengan lebih baik. Salisilat yang tidak terasetilasi (natrium
salisilat, salicylamide, choline magnesium trisalicylate) biasanya ditoleransi dengan baik.
Individu yang sensitif aspirin juga cenderung bereaksi dengan nimesulide.
Pada 60 pasien yang terbukti mengalami sensitivitas aspirin, celecoxib 100 mg pada
hari pertama dan 200 mg pada hari kedua tidak menyebabkan penurunan volume ekspirasi
paksa (FEV). Dua penelitian lain menemukan hasil serupa. Ini menunjukkan bahwa celecoxib
bisa menjadi alternatif pada pasien yang diketahui sensitif aspirin. Namun demikian,
produsen celecoxib mengkontraindikasikan penggunaannya pada pasien yang sensitif
terhadap aspirin atau NSAID.
Disebuah penelitian pada 21 pasien dengan asma, polip hidung, rinitis alergi atau
kombinasi dari ini, diberikan dengan meloxicam 7.5 mg, hanya satu pasien dengan riwayat
alergi aspirin yang mengalami bronkospasme dan eritema dengan meloxicam. Studi lain
menemukan tidak ada reaksi pada 24 pasien dengan riwayat hipersensitivitas pernapasan
NSAID yang diberikan meloxicam 7,5 hingga 15 mg setiap hari. Namun, produsen
meloxicam mengkontraindikasikan penggunaannya pada pasien yang sensitif terhadap aspirin
atau NSAID. Tujuh puluh tujuh pasien rheumatologi dengan riwayat asma yang disebabkan
oleh aspirin atau NSAID dan diberikan peningkatan dosis etoricoxib 60 ke 120 mg setiap hari
selama 3 hari tidak terjadi reaksi pernafasan atau kulit.

(B) NSAID dengan Theophylline

Piroxicam 20 mg setiap hari selama 7 hari tidak berpengaruh pada farmakokinetik
Teofilin (diberikan sebagai dosis tunggal tunggal 6 mg/kg intravena aminofilin) pada 6
subjek yang sehat. Tablet enterik aspirin 650 mg perhari untuk 4 minggu tidak berpengaruh
pada kadar serum teofilin terhadap 8 pasien usia lanjut (berusia 60 hingga 81 tahun) dengan
penyakit paru obstruktif kronik. Nimesulide 100 mg dua kali sehari selama 7 hari tidak
mempengaruhi fungsi paru-paru pada 10 pasien dengan penyakit saluran napas obstruktif
kronis, meskipun ada sedikit penurunan kadar teofilin secara klinis, mungkin karena induksi
enzim. Farmakokinetik nimesulide tidak berubah.
Selain memeriksa bahwa pasien tidak sensitif terhadap aspirin atau NSAID lainnya
(lihat (a) di atas), tampaknya tidak ada alasan untuk menghindari penggunaan piroksikam
atau aspirin pada pasien yang menggunakan teofilin.

Ada beberapa bukti terbatas untuk menyarankan bahwa eritromisin dapat terjadi
meningkatkan efek doxofylline, tetapi kepentingan klinis
ini tidak pasti. Awalnya digoksin, lalu menurunkan kadar doxofylline serum, tetapi efek
bronkodilator tampaknya tidak
terpengaruh secara signifikan. Allopurinol dan lithium karbonat muncul
tidak memiliki efek signifikan pada doxofylline.
3. Doxofilin dan Miscellaneous

Bukti Klinis, Mekanisme, Dan Manajemen

Subyek sehat diberi doxofilin 400 mg tiga kali sehari, baik sendiri, atau dengan
allopurinol 100 mg sekali sehari, eritromisin 400 mg tiga kali sehari atau lithium carbonate
300 mg tiga kali sehari. AUC doxofylline, yang dinaikkan sekitar 40% oleh allopurinol, 70%
oleh eritromisin, dan 35% oleh lithium karbonat. Hanya eritromisin hasilnya signifikan secara
statistik.
Dalam sebuah studi perbandingan pada 9 pasien yang memakai doxophylline 800
mg setiap hari, digoxin 500 mikrogram setiap hari diberikan kepada 5 pasien. Ditemukan
bahwa digoxin meningkatkan kadar serum doxofilin sebanyak 50% pada hari pertama
pengobatan, 3 jam setelah pemberian tetapi kemudian mengurangi tingkat doxofilin sekitar
30% pada kondisi tunak (hari ke 30).
Disimpulkan bahwa penggunaan bersamaan biasanya aman dan efektif, tetapi dosis
doxofilin awal harus dipilih untuk menghindari tingkat serum yang terlalu tinggi pada hari
pertama, dan fungsi paru harus dipantau dengan baik.

4. Ipratropium Bromida dan Salbutamol (Albuterol)

Glaukoma sudut tertutup berkembang pesat pada delapan pasien yang diberikan ipratropium
dan salbutamol nebuliser. Peningkatan tekanan intra-okular telah dilaporkan pada orang lain,
termasuk pada satu pasien yang menggunakan inhaler ipratropium dengan salbutamol
nebulisasi.

Bukti klinis
Lima pasien dengan eksaserbasi akut pada penyakit saluran napas obstruktif kronis
yang diberikan nebuliser ipratropium dan salbutamol, mengembangkan glaukoma, empat dari
mereka dalam 1 sampai 36 jam setelah memulai pengobatan. Dua dari pasien memiliki
riwayat glaukoma. Tiga kasus serupa lainnya terjadi glaukoma sudut tertutup karena
bersamaan penggunaan salbutamol dan ipratropium dilaporkan di tempat lain. Peningkatan
pada tekanan intra-okular juga telah dilaporkan pada pasien lain yang diberi keduanya
melalui nebuliser. Satu kasus glaukoma telah terjadi dilaporkan pada pasien yang diobati
dengan ipratropium inhalasi, melalui dosis terukur inhaler, dan salbutamol nebulisasi.

Mekanisme
Reaksi ini tampaknya terjadi karena aksi antimuskarinik dari Ipratropium
menyebabkan semi-dilatasi pupil, memblokir aliran sebagian akuos humor dari posterior ke
ruang anterior, dengan demikian menghalangi sudut drainase. Salbutamol meningkatkan
produksi akuos humor dan memperburuk keadaan. Faktor tambahan adalah bahwa tingkat
yang lebih tinggi dari kedua obat dicapai dengan menggunakan nebuliser, dan bahwa
beberapa obat dapat langsung bepengaruh pada mata.

Manajemen
Suatu interaksi terjadi terutama pada pasien yang menerima obat ini dengan nebuliser dan
mereka yang sudah cenderung untuk glaukoma sudut tertutup. Penghindaran penggunaan
bersamaan dengan nebuliser pada pasien yang memiliki kecenderungan untuk glaukoma
sudut tertutup.