Professional Documents
Culture Documents
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems
Dua prasyarat sistem pengiriman yang ideal. Pertama, menjadi dosis tunggal untuk durasi
pengobatan, apakah itu selama berhari-hari atau minggu seperti infeksi, atau untuk seumur hidup
pasien seperti pada hipertensi atau diabetes. Kedua, harus mengantarkan entitas aktif langsung ke
tempat tindakan, sehingga meminimalkan atau menghilangkan efek samping. Ini mungkin
memerlukan pengiriman ke reseptor spesifik, atau untuk lokalisasi ke sel atau ke area spesifik dari
tubuh.
Bentuk sediaan yang melepaskan obat
dalam waktu yang lama secara terus
Sustained Release
menerus selama periode tertentu
dalam sekali pemberian.
Sistem Difusi
Biological Half-Life
❑ Tujuan umum dari produk pelepasan berkelanjutan oral adalah untuk mempertahankan tingkat-
tingkat terapeutik darah selama periode yang panjang.
❑ Untuk ini, obat harus memasuki sirkulasi pada kira-kira tingkat yang sama di mana itu dihilangkan.
Tingkat eliminasi secara kuantitatif dijelaskan oleh waktu paruh (t1/2).
❑ Senyawa terapeutik dengan waktu paruh pendek adalah kandidat yang sangat baik untuk persiapan
pelepasan berkelanjutan, karena ini dapat mengurangi frekuensi pemberian dosis. Namun, ini
terbatas, dalam obat yang dengan waktu paruh yang sangat singkat mungkin memerlukan obat
dalam jumlah yang sangat besar di setiap unit dosis untuk mempertahankan efek berkelanjutan,
memaksa bentuk sediaan itu sendiri menjadi sangat besar.
Penyerapan
❑ Ciri-ciri penyerapan obat dapat sangat mempengaruhi kesesuaiannya sebagai produk pelepasan
berkelanjutan. Karena tujuan pembentukan produk pelepasan berkelanjutan adalah untuk
menempatkan kontrol pada sistem pengiriman, perlu bahwa laju pelepasan jauh lebih lambat
daripada tingkat penyerapan.
❑ Jika kita berasumsi bahwa waktu transit sebagian besar obat dan perangkat di daerah serap saluran
Gl adalah sekitar 8-12 jam, waktu paruh maksimum untuk penyerapan harus sekitar 3-4 jam; jika
tidak, perangkat akan lulus dari wilayah serap potensial sebelum pelepasan obat selesai.
❑ Konstanta laju absorpsi adalah laju pelepasan konstan dari obat dari bentuk sediaan. Senyawa-
senyawa yang menunjukkan konstanta laju penyerapan yang rendah mungkin akan menjadi
kandidat yang buruk untuk mempertahankan sistem.
❑ Penyerapan untuk agen terapeutik terjadi pada tingkat yang relatif seragam di seluruh panjang usus
kecil. Untuk banyak senyawa, ini tidak benar. Jika obat diserap oleh transpor aktif pada daerah
tertentu dari usus, persiapan pelepasan berkelanjutan mungkin merugikan penyerapan. Misalnya
penyerapan sulfat besi maksimalnya di jejunum atas dan duodenum, dan mekanisme pelepasan
berkelanjutan yang tidak melepaskan obat sebelum keluar dari daerah ini tidak bermanfaat.
❑ Salah satu metode untuk menyediakan mekanisme penahan yang berkelanjutan untuk senyawa
seperti ini adalah untuk mencoba mempertahankannya di dalam perut. Hal ini memungkinkan
pelepasan obat secara perlahan, yang kemudian berjalan ke situs absorpsi.
❑ Pendekatan lain adalah bahan bioadhesive. Prinsipnya adalah untuk mengelola perangkat dengan
polimer perekat yang memiliki afinitas untuk permukaan lambung, kemungkinan besar lapisan
mukosa. Bioadhesives telah menunjukkan utilitas di mulut, mata, dan vagina, dengan sejumlah
produk yang tersedia secara komersial. Sampai saat ini, penggunaan bioadhesives dalam
pengiriman obat oral adalah kemungkinan teoritis, tetapi tidak ada petunjuk yang menjanjikan
telah dipublikasikan.
❑ Sebuah alternatif untuk retensi GI untuk obat dengan karakteristik penyerapan yang buruk, adalah
menggunakan peningkat penetrasi kimia. Modifikasi membran melalui peningkat kimia telah
ditunjukkan dengan sangat baik untuk berbagai jaringan di tubuh, termasuk saluran pencernaan.
Metabolisme
❑ Obat-obatan yang secara signifikan dimetabolisme sebelum penyerapan, baik dalam lumen atau
jaringan usus, dapat menunjukkan penurunan bioavailabilitas dari bentuk sediaan yang melepaskan
lebih lambat.
❑ Ketika obat dilepaskan pada tingkat yang lebih lambat ke daerah-daerah ini, lebih sedikit total obat
yang disajikan ke proses enzimatik selama periode tertentu, memungkinkan konversi obat yang lebih
lengkap ke metabolitnya. Misalnya, aloprenolol lebih luas dimetabolisme di dinding usus ketika
diberikan sebagai persiapan rilis berkelanjutan. Konsentrasi tinggi dopa-dekarboksilase di dinding
usus akan menghasilkan efek yang sama untuk levodopa. Jika levodopa difraksulasi dalam bentuk
sediaan dengan senyawa obat yang dapat menghambat enzim dopa-dekarboksilase, jumlah
levodopa yang tersedia untuk penyerapan meningkat dan dapat mempertahankan efek
terapeutiknya.
Faktor-Faktor Fisikokimia yang Mempengaruhi Bentuk Sedian Oral Lepas Lambat
Ukuran Dosis
❑ Sebagian besar obat adalah asam atau basa lemah. Karena bentuk yang tidak berubah dari suatu
obat secara istimewa menembus membran lipid, penting untuk dicatat hubungan antara senyawa
pKa dan lingkungan serap.
❑ Tampaknya, tidak cocok, bahwa menyajikan obat dalam bentuk yang tidak bermuatan
menguntungkan untuk permeasi obat. Sayangnya, situasinya dibuat lebih kompleks oleh fakta
bahwa kelarutan berair obat pada umumnya akan menurun dengan konversi ke bentuk yang tidak
bermuatan.
❑ Sistem pengiriman yang bergantung pada difusi juga akan tergantung pada kelarutan obat dalam
media berair.
❑ Mempertimbangkan bahwa bentuk sediaan ini harus berfungsi dalam lingkungan perubahan pH,
lambung menjadi asam dan usus kecil lebih netral, efek pH pada proses pelepasan harus
ditentukan.
❑ Mempertimbangkan bahwa bentuk sediaan ini harus berfungsi dalam lingkungan perubahan pH,
lambung menjadi asam dan usus kecil lebih netral, efek pH pada proses pelepasan harus
ditentukan.
❑ Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (kurang dari 0,01 mg / ml) secara inheren
dipertahankan, karena pelepasan mereka selama waktu tertentu dari bentuk sediaan dalam saluran
Gl akan dibatasi oleh pelepasan obat. Contoh obat yang terbatas dalam penyerapan oleh tingkat
pelepasan mereka adalah digoxin, griseofulvin, dan salicylamide.
❑ Batas bawah untuk kelarutan obat yang akan diformulasikan dalam sistem pelepasan berkelanjutan
telah dilaporkan 0,1 mg / ml, sehingga jelas bahwa kelarutan senyawa akan membatasi pilihan
mekanisme yang akan digunakan di sistem pengiriman yang berkelanjutan.
Koefisien partisi
❑ Ketika obat diberikan ke saluran pencernaan, ia harus melintasi berbagai membran biologis untuk
menghasilkan efek terapeutik di area lain dari tubuh. Itu umum untuk mempertimbangkan bahwa
membran ini bersifat lipid; Oleh karena itu, koefisien partisi dari obat yang larut dalam minyak
menjadi penting dalam menentukan efektivitas penetrasi penghalang membran.
❑ Koefisien partisi secara umum didefinisikan sebagai rasio fraksi obat dalam fasa minyak dengan
fasa berair yang berdekatan. Dengan demikian, senyawa dengan koefisien partisi yang relatif tinggi
terutama larut dalam lemak dan, akibatnya, memiliki kelarutan berair yang sangat rendah. Lebih
lanjut, senyawa-senyawa ini biasanya dapat bertahan di dalam tubuh untuk waktu yang lama,
karena mereka dapat melokalisasi di dalam membran lipid sel. Fenotiazin mewakili jenis senyawa
ini.
Stabilitas
❑ Obat yang diberikan secara oral dapat dikenai baik hidrolisis asam basa dan degradasi enzimatik.
❑ Untuk obat-obatan yang tidak stabil di perut, sistem yang memperpanjang pengiriman selama
seluruh perjalanan transit di saluran pencernaan bermanfaat; demikian juga, untuk sistem yang
menunda pelepasan hingga bentuk sediaan mencapai usus kecil.
❑ Senyawa yang tidak stabil dalam usus kecil dapat menunjukkan penurunan bioavailabilitas ketika
diberikan dari bentuk sediaan lepas lambat. Ini karena lebih banyak obat yang diserap di usus kecil
dan, karenanya, mengalami degradasi. Propantheline dan probanthine merupakan contoh
representatif dari obat-obatan tersebut.
Produk Oral Sediaan Lepas Terkendali dan Lepas Terkontrol
Sistem difusi dicirikan oleh tingkat pelepasan obat tergantung pada difusi
dan penghalang membran inert. Biasanya, penghalang ini adalah polimer
yang dapat larut. Secara umum, dua jenis atau subkelas dari sistem
diffusional diakui: perangkat reservoir dan perangkat matriks. Ini akan
dipertimbangkan secara terpisah.
Perangkat Reservoir
dimana
dC
J = -D J = fluks obat (jumlah/luas-waktu)
𝑑𝑋
D = koefisien difusi (jumlah/luas-waktu)
C = konsentrasi
X = jarak
𝐶𝑚(0)
K= dimana x = 0
𝐶(𝑑)
𝐶𝑚(𝑑)
K= dimana x = d
𝐶(𝑑)
K = koefisien partisi
Cm = konsentrasi obat pada permukaan dalam membran
Cm(d) = konsentrasi pada permukaan luar
d = ketebalan lapisan difusi
Sistem difusi reservoir memiliki beberapa keunggulan dibandingkan bentuk sediaan konvensional. Mereka
dapat menawarkan pelepasan obat zero-order, kinetika yang dapat dikontrol dengan mengubah
karakteristik polimer untuk memenuhi obat tertentu dan erapikondisi. Kelemahan yang melekat adalah
bahwa, kecuali polimer digunakan larut, sistem entah bagaimana harus dikeluarkan dari tubuh setelah obat
tersebut telah dirilis.
Perangkat Matrix
Menyamakan persamaan diatas, mengintegrasikan dan memecahkan untuk memberi yang menunjukkan bahwa
M = [CsDm(2C0 – Cs)t]1/2
M = (CsDmC0t)1/2
Dengan cara yang sama, pelepasan obat dari matriks berpori atau granular dapat dijelaskan oleh
M= [ 𝑝
DsCa 𝑇 (2C0 – pCa)t ] 1/2
P = porositas matriks
T = tortuositas
Ca = kelarutan obat dalam media pelepasan
Ds = koefisien difusi dalam media rilis
Untuk keperluan pengolahan data, persamaan sebelumnnya dapat direduksi menjadi
Dengan model Higuchi, seseorang dapat mengontrol pelepasan obat dari sistem matriks homogen dengan
memvariasikan parameter berikut: (a) konsentrasi awal obat dalam matriks, (b) porositas, (c) tortuositas, (d) sistem
polimer yang membentuk matriks, dan (e) kelarutan obat.
❑ Sebenarnya, sistem terapi tidak akan tergantung pada disolusi saja atau difusi.
❑ Perangkat bioerodible, bagaimanapun, merupakan sekelompok sistem yang deskripsi matematis dari
karakteristik rilis dapat sangat kompleks
Deskripsi Dispersi obat yang homogen dalam matriks yang bisa tererosi
Keuntungan Semua keuntungan dari penghapusan sistem disolusi matriks dari
situs implan tidak diperlukan
❑ Metode lain untuk persiapan sistem bioerodible adalah dengan melampirkan obat langsung ke polimer dengan ikatan
kimia. Umumnya, obat dilepaskan dari polimer oleh reaksi hidrolisis atau enzimatik. Ini membuat kontrol laju pelepasan
beberapa yang lebih mudah. Keuntungan lain dari sistem ini adalah kemampuan untuk mencapai pemuatan obat yang
sangat tinggi, karena jumlah obat yang ditempatkan dalam sistem hanya dibatasi oleh tempat yang tersedia di carrier.
❑ Jenis ketiga, yang dalam hal ini menggunakan kombinasi difusi dan disolusi, adalah matriks pembengkakan yang
dikendalikan. Di sini obat dilarutkan dalam polimer, tetapi bukan polimer yang tidak larut atau mengikis, seperti dalam
sistem sebelumnya, pembengkakan polimer terjadi.
Sistem Osmotis Terkendali
𝑑𝑉 𝐴𝑘 k = permeabilitas membran
=
𝑑𝑡 ℎ(Δ ς − Δ𝑃)
A = luas membran
h = ketebalan membran
Δ∏ = perbedaan tekanan osmotik
ΔP = perbedaan tekanan hidrostatik
Sistem ini umumnya muncul dalam dua bentuk yang berbeda.
Yang pertama berisi obat sebagai inti padat bersama dengan
elektrolit, yang dilarutkan oleh air yang masuk. Elektrolit
memberikan perbedaan tekanan osmotik yang tinggi. Sistem
kedua mengandung obat dalam larutan dalam membran kedap di
dalam perangkat. Elektrolit mengelilingi tas. Kedua sistem memiliki
lubang tunggal atau ganda yang bored melalui membran untuk
memungkinkan pelepasan obat.
Dalam sistem dengan kantong, atau jika lubang cukup besar di kedua sistem, perbedaan hidrostatik menjadi tidak
berarti
𝑑𝑉 𝐴𝑘
= menunjukkan bahwa laju aliran air ke dalam tablet diatur
𝑑𝑡 ℎ(Δς)
oleh permeabilitas, luas, dan ketebalan membran.
Tingkat obat yang meninggalkan orifice, dM/dt, setara dengan laju aliran air yang masuk dikalikan dengan
konsentrasi larutan obat
𝑑𝑉 𝑑𝑉
= C
𝑑𝑡 𝑑𝑡 s
Sebagian besar sistem osmotik yang diberikan secara oral adalah varietas ini. Variasi pada tema ini
adalah sistem osmotik dengan desain serupa tanpa lubang. Tekanan osmotik gedung
menyebabkan tablet meledak, menyebabkan semua obat dilepaskan dengan cepat. Desain ini
berguna untuk obat yang sulit dirumuskan dalam bentuk tablet atau kapsul.
Karakteristik Perangkat Osmotik Terkendali
❑ Sistem pertukaran-ion umumnya menggunakan resin yang terdiri dari polimer-polimer silang yang tidak larut dalam
air. Polimer-polimer ini mengandung gugus fungsi pembentuk garam dalam posisi berulang pada rantai polimer.
Obat ini terikat pada resin dan dilepaskan dengan bertukar dengan ion yang diubah secara tepat dalam kontak
dengan kelompok pertukaran ion di mana X- dan Y+ adalah ion di saluran pencernaan.
Resin+ - drug- + X- → resin+ - X- + drug-
sebaliknya,
Resin- - drug+ + Y+ → resin- - Y+ + drug+
❑ Tingkat penyebaran obat dari resin dikendalikan oleh area difusi, panjang jalur diffusional, dan kekakuan resin, yang
merupakan fungsi dari jumlah zat pengikat silang yang digunakan untuk menyiapkan resin.
❑ Tingkat penyebaran obat dari resin dikendalikan oleh area difusi, panjang jalur diffusional, dan kekakuan resin, yang
merupakan fungsi dari jumlah zat pengikat silang yang digunakan untuk menyiapkan resin.
❑ Sistem ini menguntungkan untuk obat yang sangat rentan terhadap degradasi oleh proses enzimatik, karena ia
menawarkan mekanisme perlindungan dengan mengubah substrat secara sementara.