‫‪Lecture 6‬‬

‫كلية الطب البشري‬

‫سبيل البنتوز فوسفات ‪HMP Shunt‬‬

‫تعريف‪ :‬إن السبيل البنتوزي الفوسفاتي (و المعروف أيضا ً بـ تحويلة {مسرب} الهكسوزات أحادية‬
‫الفوسفات ‪ )Hexose monophosphate (HMP) shunt‬أو سبيل االكسدة المباشرة هو‬
‫سبيل استقالبي للسكريات‪ ،‬تجري تفاعالته في العصارة الخلوية (السيتوزول ‪)cytosol‬في‬
‫أنسجة معينة لتخدم وظائف خاصة فيها ‪.‬وال يتم خالل هذا السبيل إنتاج ‪ATP‬‬
‫هذا السبيل مؤلف من طورين ‪،‬‬
‫األول تأكسدي غير قابل للعكس ذي تفاعلين‬
‫الثاني غير تأكسدي ‪:‬طور من عدة تفاعالت‬

‫أهميته‪ :‬لسبيل البنتوز فوسفات وظائف حيوية هامة و مميزة هي كالتالي ‪:‬‬

‫‪ .1‬أكسدة الغلوكوز بشكل تام وتشكيل سكاكر خماسية ‪ pentose‬تكون أساس تشكيل الحموض‬
‫النووية ‪ ،‬كما يمكن صنع السكاكر السداسية و السباعية‪.‬‬
‫‪ .2‬تشكيل ‪ ، NADPH‬حيث يُعد السبيل األمثل لتصنيعه‪.‬‬
‫‪ .3‬يقي الكريات الحمراء من االنحالل ‪،‬حيث يؤمن ‪ NADPH‬الذي يحافظ على الغلوتاتيون بالشكل‬
‫‪ GSH‬والغلوتاتيون بدوره ركيزة لبيروكسيداز الغلوتاتيون الذي يعتبروسيلة للتخلص من ‪H2O2‬‬
‫المؤذي للخلية ‪.‬‬

‫أطوار سبيل البنتوز فوسفات‬

‫الطور األول ‪( First Phase‬التأكسدي)‪:‬‬

‫في هذا الطور نحصل على ‪ )2(NADPH‬و ‪ CO2‬وريبوز ‪ 5‬فوسفات‪ ،‬انطالقا ً من جزيئة ‪G6P‬‬
 ‫المعادلة الكلية ‪( :‬الطور االول)‬ ‫‪‬‬

‫‪Glucose 6- phosphate + 2NADP+ +H2O  Ribose- 5phosphate + CO2 +‬‬

‫‪2NADPH + 2H+‬‬

‫‪ ‬أنّ األنزيمات التي ساعدت على تكوين ‪ NADPH‬هي‪:‬‬

‫‪ ،G6P dehydrogenase ‬وهو األنزيم المسؤول عن الخطوة ‪ 1‬على المخطط السابق‪.‬‬

‫‪ 6- phosphogluconate dehydrogenase ‬وهو األنزيم المسؤول عن الخطوة ‪ 3‬على‬

‫المخطط السابق‬

‫الطور الثاني ‪(:Second phase‬الطور الالتأكسدي)‬

‫‪ ‬يسمى هذا الطور ‪ :‬طور السبيل البنتوزي الفوسفاتي الالمؤكسد ‪ Non-Oxidative PPP‬أو طور‬
‫إعادة تحويل الغلوكوز المفسفر ‪. Recycling Glucose 6P‬‬

‫‪ ‬إنّ تفاعالت هذا الطور هي عبارة عن تبادالت سكر ‪ -‬فوسفات عكوسة ‪،‬‬

‫‪ ‬هذا السبيل يقوم بالتحويل من سكر لسكر آخر عن طريق ‪:‬‬

‫‪ .1‬التحول بالتماكب اإلبيميري و اإليزوميري‪:‬‬

‫يتم في هذه المرحلة تحويل الريبولوز ‪ 5‬ــ فوسفات إلى مماكباته اإليزوميرية أو اإليبيميرية‪.‬‬
‫إذاً يحصل التداخل بين هذا الطور والطور األول على مستوى مركب ريبولوز ‪ 5‬ـــ فوسفات‪.‬‬

‫‪CH2OH‬‬ ‫في الشكل نجد ان ريبولوز ‪ -5 -‬فوسفات‪:‬‬

‫‪Epimerase‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫جزء منه يعطي المماكب اإليبيميري له وهو الكزيلولوز ‪ 5‬ـ فوسفات‬ ‫‪‬‬
‫‪HO‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H‬‬

‫‪CH2OH‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫بتوسط أنزيم ريبولوز ‪ 5‬ـــ فوسفات إيبيميراز‪.‬و بالمالحظة تجد أن‬
‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪CH2OPO32‬‬
‫‪xylulose-5-‬‬ ‫التحول يتم على ‪ C3‬بعملية ‪ ،epimerization‬و موقع ‪OH‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪phosphate‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪HC‬‬ ‫‪O‬‬
‫من اليمين إلى اليسار فنحصل على المماكب اإليبيميري‪.‬‬
‫‪CH2OPO32‬‬
‫‪ribulose-5-‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪ ‬الجزء اآلخر من الريبولوز ‪ 5‬ــ فوسفات يعطي المماكب اإليزوميري‬
‫‪H‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪phosphate Isomerase‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫الريبوز ‪ – 5‬فوسفات بتوسط أنزيم ريبولوز ‪ -5‬فوسفات إيزوميراز‪.‬‬
‫‪CH2OPO 32‬‬
‫‪ribose-5-‬‬
‫‪phosphate‬‬

‫‪ .2‬التحول بنقل الكربون‪:‬‬

‫‪ ‬يتم هذا التحول بتبادل ذرات الكربون بين المماكبين {الكزيلولوز ‪ 5‬ـــ فوسفات} و {الريبوز ‪ 5‬ـــ فوسفات} ‪،‬‬
‫والحصول على سكاكر أخرى بتوسط أنزيمين هما ‪ :‬ترانس كيتوالز ‪ ،‬و ترانس ألدوالز ‪.‬‬

‫)‬
 ‫‪ ‬يمكن عند أي نقطة من هذا الحلقة أن يخرج سكر أو أن يتحول لشكل آخر ‪.‬‬

‫‪ ‬اعتمادأعلى هذا السبيل يمكن إعادة تصنيع السكر السداسي من جديد (إضافة لخسارة سكر سداسي كامل‬
‫على شكل ‪ 6‬جزيئات ‪.)CO2‬‬

‫‪ ‬هذه الحلقة هي حلقة هامة في الجسم ‪ ،‬ألنها تعطي عدداً كبيراً من السكاكر التي يحتاجها الجسم بتوسط‬
‫أنزيمين هما ترانس كيتوالز و ترانس ألدوالز‪.‬‬

‫* ترانس كيتوالز ‪(Transketolase‬ناقل ‪:)2C‬‬

‫‪ ‬يحفز هذا األنزيم نقل قطعة كربونية مؤلفة من ذرتي كربون ‪ 2C‬من معطي كيتوزي إلى مستقبل‬
‫ألدوزي (من هنا جاء اسمه كيتوالز) ليعطي سكرين جديدين‪.‬‬

‫‪ ‬إن الثيامين بيروفوسفات ‪(TPP‬الشكل الفعال لفيتامين ‪ )B1‬ضروري هنا ألنه عامل مساعد‪،‬‬
‫والنقص في ‪ Vit B1‬يؤدي إلى عدم حدوث هذه التفاعالت وبالتالي حاالت مرضية‬

‫ترانس ألدوالز ‪(Transaldolase‬ناقل ‪)3C‬‬

‫‪ ‬يشبه الترانس ألدوالز تفاعل ألدوالز الذي يجري خالل التحلل السكري ‪، Glycolysis‬حيث يشطر‬
‫الفركتوز ‪ 6 ،1‬ثنائي فوسفات إلى غليسر ألدهيد وثنائي هيدروكسي االسيتون ‪.‬‬
‫‪ ‬أما الترانس ألدوالز فهو يحفز نقل قطعة كربونية مؤلفة من ‪ 3‬ذرات كربون ‪ 3C‬من مركب‬
‫سيدوهبتولوز – ‪ 7‬فوسفات ‪ ،‬وتضاف إلى مركب غليسر ألدهيد ‪ 3‬ـــ فوسفات لينتج فركتوز ‪ 6‬ـــ‬
‫فوسفات (سكر سداسي) و أريتروز ‪ 4‬ـــ فوسفات (سكر رباعي)‪.‬‬
 ‫الترابط بين سبيلي التحلل السكري ومسرب البنتوز فوسفات‬
‫* إنّ الرابط األساسي بين هذين السبيلين هو مركب ‪.G-6-P‬‬
‫* يقوم ‪ NADPH‬بآلية تلقيم راجع سلبي على تحويلة ‪،PPP‬‬
‫فنقصه ينشط اآللية وزيادته يثبطها‬
‫* في تفاعالت ‪Reducin Biosynthesis‬يرتفع مستوى‬
‫‪ NADP+‬ويقل ‪ .. NADPH‬مما يؤدي إلى تنشيط تفارغي‬
‫‪ allosteric‬ألنزيم ‪. G6PD‬الذي يزيد من تدفق ‪. G6P‬‬
‫* عندما يكون إنتاج ‪NADPH‬أسرع من الحاجة له في‬
‫التصنيع الحيوي وإرجاع الغلوتاتيون فإن ارتفاع ‪NADPH‬‬
‫يثبط أول أنزيم في السبيل البنتوزي الفوسفاتي {‪ }G6PD‬مما‬
‫يعطي كمية حرة من الغلوكوز ‪ 6‬ـــ فوسفات للتحلل السكري‬
‫وإنتاج ‪.)ATP‬‬
‫* جميع اآلليات محكومة بحاجة الجسم‪.‬‬
‫* إن تركيب أنزيم ‪ G6PD‬يتحفز عن طريق ارتفاع نسبة‬
‫(أنسولين ‪ /‬غلوكاغون )بعد وجبة غنية بالسكريات‪.‬‬
‫مالحظات هامة ‪:‬‬
‫‪ -‬تجري تفاعالت الطور التأكسدي في العضالت ‪،‬وتحصل الخاليا على الريبوز المفسفت من عكس تفاعالت‬
‫الطورالثاني انطالقا َ من الغلوكوز ‪.‬‬
‫ـ يختفي الطور الثاني من سبيل البنتوز في الكريات الحمراء ‪.‬‬
‫ـ يغلب الطور االول في الخاليا المشاركة في تخليق الحموض الدهنية والكوليسترول ومشتقاته ( الكبد والنسيج‬
‫الشحمي وغدد الثدي خالل االرضاع وقشر الكظر )‬
‫ـ ينشط المسرب البنتوزي في الغدة الدرقية والعين وينخفض النشاط في العضالت الهيكلية والغدد الثديية خارج‬
‫فترة االرضاع‪.‬‬

‫استخدامات ‪:NADPH‬‬
‫‪ .1‬سبل استقالبية بنائية ‪ ، Biosynthetic pathways‬وتتضمن‪:‬‬
‫‪ ‬تصنيع حموض دهنية (كبد‪ ،‬نسيج شحمي‪ ،‬غدد ثديية)‪.‬‬
‫‪ ‬تصنيع الكولسترول (كبد)‪.‬‬
‫‪ ‬تصنيع الهرمونات الستيروئيدية (الكظر‪ ،‬المبيضين ‪ ،‬الخصى)‪.‬‬
‫‪ .2‬نزع السمية ‪ ،Detoxification‬حيث يلعب دوراً في ‪:‬‬
‫‪ ‬نظام السايتوكروم ‪(P-450‬األوكسجيناز األحادية) في الكبد (يستخدم عند التخلص من‬
‫‪)Xenobiotics‬ويتطلب ‪NADPH‬‬
‫المرجع ‪( GSH reduced‬وبالتالي ‪) NADPH‬الضروري إلنزيم ميتا‬ ‫َ‬ ‫‪ ‬إنتاج الغلوتايتون‬
‫‪+2‬‬
‫هيموغلوبين ريدكتاز الذي يحفظ ذرة الحديد بالشكل الثنائي ‪.Fe‬‬
 ‫إرجاع بيروكسيد هيدروجين ‪. H2O2‬‬ ‫!‬
‫تحويل الريتنال إلى الريتينول في الشبكية (الرؤية)‪.‬‬ ‫!‬
‫تحويل حمض الفوليك إلى رباعي هيدرو حمض الفوليك( التميم الفعال )‬ ‫!‬
‫استقالب بعض الحموض االمينية ( الفنيل آالنين والتربتوفان )(غلوتامات ديهيدروجيناز)‬ ‫!‬

‫دور ‪ NADPH‬في الكريات الحمر‬

‫** انتاج فوق االكاسيد‬

‫‪ ‬ينتج في الكريات الحمر مركبات فوق األكاسيد ( ‪ ، )H2O2 ، O2-‬و ذلك تابع لتغيرات متعددة‬
‫حيث يحصل أكسدة لحديد الهيموغلوبين ‪ ،‬فيشكل جذر األكسجين ‪:‬‬

‫‪Hb-Fe+2 + O2  Hb-Fe+3 + O2-‬‬

‫‪ ‬و لوحظ أن هذا التحول يتم بنسبة ‪ 1‬ـــ ‪ % 3‬في اليوم ‪ ،‬معطيا ً الميتاهيموغلوبين ‪.‬‬

‫‪ ‬كما يتشكل الماء األكسجيني ‪. O2- + 2H2O  2H2O2 :‬‬

‫‪ ‬إن كال من األوكسجين و الماء األوكسجيني يمكن أن يشكل جذوراً حرة متفاعلة تخرب غشاء‬
‫الخاليا وتسبب انحالل دم ‪ Hemolysis‬ألنها قادرة بدورها على تحويل شاردة الحديدي‬
‫الضرورية لنقل األوكسجين إلى شاردة الحديد (ميتاهيموغلوبين غير طبيعي) ‪.‬‬

‫‪ ‬إن سبيل ‪ PPP‬يحمي الخاليا من جميع االصناف االوكسجينية التفاعلية ‪reactive ( ROS‬‬
‫‪() oxygen species‬كفوق أكاسيد ‪}H2O2{superoxide Hydrogen Peroxide‬‬
‫وجذر هيدروكسيل ‪ )OH-( Hydroxyl Radical‬عن طريق أنزيم ‪Glutathione‬‬
‫‪ Peroxidase‬والسيلينيوم و الغلوتاتيون المرجع ‪GSH‬الذي يتحول إلى الشكل المؤكسد غير‬
‫الفعال ‪ GSSG‬وتتم إعادة تكوين ‪ GSH‬بواسطة ‪ Glutathione reductase‬التي تعتمدعلى‬
‫‪ NADPH‬اآلتي من سبيل الـ ‪.PPP‬وهذا أحد التفسيرات لزيادة نشاط هذا السبيل في الكريات‬
‫الحمراء وفي مرض الفوال ( عوز ‪)G6PD‬تختل هذه االلية ‪.‬‬

‫‪ ‬إذاَ ضمن سبيل التخلص من الجذور الحرة ‪ ،‬تتدخل عدة أنزيمات هي (انظر الشكل التالي)‪:‬‬

‫‪. Superoxide dismutase ‬‬

‫‪. Glutathione Peroxidase ‬‬

‫‪. Glutathione reductase ‬‬

 ‫**انتــــــــــاج الطـــــاقة ‪:‬‬
‫‪ ‬يتم إنتاج الطاقة في الكريات الحمراء من سبيل التحلل السكري الالهوائي ويتشكل فيها الالكتات‪.‬‬
‫‪ ‬يجري في الكريات الدم الحمراء سبيل البنتوزفوسفات‪.‬حيث يدخل الغلوكوز إلى الكرية الحمراء‬
‫ويتفسفر متحوالً إلى غلوكوز ‪ 6‬ـــ فوسفات ‪ ،‬وبوساطة ‪ G6PDH‬يدخل في السبيل البنتوزي‬
‫الفوسفاتي ‪ ..‬الذي ينتج مركبات تدخل في سبيل التحلل السكري وإنتاج الطاقة ‪ ،‬و بالتالي فسبيل‬
‫البنتوز فوسفات يساعد في إنتاج الطاقة نظراً لكونه أصالً ال يستهلك أو ينتج طاقة ‪.‬‬

‫التنظيم ‪Regulation‬‬
‫يتم التنظيم عبر عدة آليات ‪..‬‬
‫‪ .1‬أنزيم غلوكوز ‪ -6‬فوسفات ديهيدروجيناز‪:‬‬
‫* األنزيم المفتاحي لسبيل ‪.PPP‬‬
‫* عوزه يسبب توقف السبيل من بدايته ‪ ،‬فهو البادئ بالسبيل وهو الذي يحدد معدل إنتاج ‪NADPH‬‬
‫والبنتوزات‪.‬‬
‫‪ .2‬التنظيم التفارغي ‪:Allosteric Redulation‬‬
‫‪NADPH‬دور منظم تفارغي (بآلية التلقيم الراجع ‪. )feedback‬‬ ‫يمارس‬
‫عند زيادة ‪ NADPH‬أكثر من الحاجة ‪ ،‬يتثبط أنزيم غلوكوز ‪ 6‬ـــ فوسفات ديهيدروجيناز ويتوقف‬
‫السبيل حيث يحث االنسولين على زيادة تركيب االنزيم ‪.‬‬
 ‫ســـــــــــــريــريـــات‬
‫فقر الدم االنحاللي‬

‫‪ ‬ينجم عن عوز ‪( G6PD‬االنزيم االول في سبيل ‪) PPP‬‬

‫‪ ‬معظم مرضى عوز ‪ G6PD‬ال يعانون من أعراض ظاهرة‪.‬‬
‫‪ ‬تظهر أعراض هذا المرض في حاالت عدة منها‪:‬‬
‫‪ ‬تناول ‪( Antimalarials‬أدوية المالريا) والتي من بينها {البريماكين ‪ }Primaquine‬والتي‬
‫يتطلب عملها استخدام ‪ ، NADPH‬و بالتالي عند وجود عوز للـ ‪ G6PD‬قد يحصل انحالل خطير‬
‫للدم ‪.‬‬
‫‪ ‬تناول أنواع من األعشاب ‪. Herbicides‬‬
‫‪ ‬تناول المضادات الحيوية الحاوية على الكبريت ‪. sulfonamide antibiotics‬‬
‫‪ ‬األسبرين و الـ ‪( NSAIDs‬مضادات االلتهاب الالستيروئيدية) ‪.‬‬
‫‪ ‬الكينادين و الكينين ‪.‬‬
‫‪ ‬النفتالين (بشكله الذي يستخدم لمقاومة العث)‪.‬‬
‫‪ ‬تناول الحبوب ‪ ،‬و خاصة الفول الذي يعتقد أنه يحتوي مركبات مؤكسدة ‪ ،‬مما يؤدي النحالل الدم‬
‫عند من لديهم تأهب وراثي لذلك (أي األنزيمات ال تكون كافية لهضم واستقالب محتويات الفول مما‬
‫يؤدي للتحسس و انحالل الدم) ‪.‬‬
‫وهو السبب األشيع ‪ ،‬ونسبة إليه سمي فقر الدم االنحاللي بالفوال ‪ Favism‬بسبب المادة التي‬
‫يحويها و التي هي الفيسين ‪{ vicine‬المادة المؤهبة للنوبة}‪.‬‬
‫‪ ‬و يالحظ أن أعراض عوز ‪ G6PD‬تظهر عند عوز األنزيمات األخرى المساهمة في تقويض الجذور‬
‫الحرة {‪Glutathione Glutathione Peroxidase ، Superoxide dismutase‬‬
‫‪ ..} reductase‬و بالتالي فإن الخلل في أحد هذه األنزيمات ينتج عنه انحالل دم بسبب األكسدة (أو‬
‫ضعف في إرجاع بعض المركبات الحيوية داخل الجسم)‪.‬‬
‫عوز فيتامين ‪B1‬‬
‫قياس فعالية ترانس كيتوالز في الكريات الحمراء وتفعليها بـ ‪ TPP‬يفيد في تشخيص عوز فيتامين ‪.B1‬‬
‫متالزمة ورينك – كورساكوف ‪Werincke – Korsakoff Syndrome‬‬

‫تظهر هذه المتالزمة عند وجود عطل في أنزيم الترانس كيتوالز ( حيث تكون ألفة األنزيم المعطل‬
‫‪ 11/1‬من ألفته الطبيعية للـ ‪. )Thiamine pyrophosphate TPP‬‬
‫أعراضها‪ :‬نقص ذاكرة شديد ‪ ،‬اضطراب ذهني ‪ ،‬شلل جزئي‪.‬‬
‫إن هذه المتالزمة أكثر شيوعا ً عند الكحوليين (ألن تناول الكحول المزمن يؤدي إلى التأثير على‬
‫االمتصاص المعوي لبعض الفيتامينات بما فيها التيامين)‬